JP2007516938A - アミロイド関連疾患を治療するための方法および組成物 - Google Patents

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Abstract

アミロイド-+関連疾患を治療または予防するための方法、化合物、薬学的組成物およびキットを開示する。

Description

関連出願
本出願は、すべてが「アミロイド関連疾患を治療するための方法および組成物（Methods and Compositions for Treating Amyloid-Related Diseases）」と題する、2004年6月18日に提出された米国特許出願第10／＿＿,＿＿号（弁理士整理番号NBI-162Aにより識別）、2004年6月18日に提出された米国特許出願第10＿＿,＿＿号（弁理士整理番号NBI-162Bにより識別）、2003年10月17日に提出された米国仮特許出願第60／512,047号、および2003年6月23日に提出された米国仮特許出願第60／480,906号に対する優先権を主張する。
これらの特許出願のそれぞれの内容は、それらの明細書、特許請求の範囲および要約書、さらにはあらゆる図、表または図面を非制限的に含むその全体が、参照として明示的に組み入れられる。
背景
アミロイドーシスとは、アミロイド線維の存在を特徴とする病的状態のことを指す。アミロイドとは、多数のさまざまな疾患で認められる、多様ではあるが特異な一群のタンパク質沈着物（細胞内または細胞外）を指す総称である。その出現様式は多様であるが、すべてのアミロイド沈着物は、特定の色素（例えば、コンゴーレッド）で染色されるという共通の形態学的特徴を有し、染色後に偏光下で特徴的な赤色-緑色の複屈折像を示す。また、それらは共通の超微細な特徴ならびに共通のX線回折スペクトルおよび赤外スペクトルも有する。
アミロイド関連疾患は、1つの臓器に限局することもあれば、いくつかの臓器に分布することもある。最初の事例は「局所性アミロイドーシス」と呼ばれ、二番目のものは「全身性アミロイドーシス」と呼ばれる。
アミロイド病は特発性のこともあるが、これらの疾患の大部分は既存の障害の合併症として出現する。例えば、原発性アミロイドーシス（ALアミロイド）は、他の病態を伴わずに出現することもあり、形質細胞異常または多発性骨髄腫に続いて起こることもある。
続発性アミロイドーシスは通常、慢性感染（結核など）または慢性炎症（関節リウマチなど）に伴ってみられる。家族型の続発性アミロイドーシスも、他の形態の家族性アミロイドーシス、例えば家族性地中海熱（FMF）などでみられる。この家族型のアミロイドーシスは遺伝的に受け継がれ、特定の集団群に認められる。原発性および続発性アミロイドーシスのいずれにおいても、沈着物は複数の臓器に認められ、このためこれらは全身性アミロイド病であるとみなされる。
「局所性アミロイドーシス」とは、単一臓器系が冒される傾向にあるもののことである。種々のアミロイドは、沈着物に存在するタンパク質の種類によっても特徴づけられる。例えば、スクレイピー、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルト-ヤコブ病などの神経変性疾患は、中枢神経系におけるプロテアーゼ耐性型のプリオンタンパク質（AScrまたはPrP-27と呼ばれる）の出現および蓄積を特徴とする。同様に、別の神経変性疾患であるアルツハイマー病は、神経突起斑および神経原線維変化を特徴とする。この場合には、実質中および血管内に認められるアミロイド斑は、線維性Aβアミロイドタンパク質の沈着によって形成される。成人発症型糖尿病糖尿病（II型糖尿病）などの他の疾患は、膵臓におけるアミロイド線維の局所蓄積を特徴とする。
ひとたびこれらのアミロイドが形成されれば、アミロイド沈着物を著しく溶解させる、または沈着物のその場での形成を防ぐ、広く受け入れられた既知の治療法も処置も存在しない。
それぞれのアミロイド生成性タンパク質は、コンフォメーション変化を起こし、β-シートを組織化して不溶性線維を形成する能力を有しており、これが細胞外または細胞内に沈着する。各アミロイド生成性タンパク質は、アミノ酸配列の点では異なるものの、線維を形成して、プロテオグリカン、アミロイドPおよび補体成分などの他の成分と結合するという共通の性質を有する。さらに、各アミロイド生成性タンパク質は、異なってはいるものの、プロテオグリカンのグリコサミノグリカン（GAG）部分（GAG結合部位）やβ-シートの形成を促進する他の領域と結合する能力のある領域との類似性を示すアミノ酸配列を有する。プロテオグリカンは、体内のほぼいたるところに分布している、サイズおよび構造の点でさまざまな高分子である。これらは、細胞内区画の内部、細胞表面上および細胞外マトリックスとして存在する。すべてのプロテオグリカンの基本構造は、コアタンパク質およびそのコアタンパク質と結合した少なくとも1つ、しかし一般的にはそれ以上の多糖鎖（GAG）から構成される。コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリンおよびヒアルロナンを含む、多くのさまざまなGAGが発見されている。
具体的な症例において、アミロイド線維は、ひとたび沈着すると周囲の細胞に対して毒性化する恐れがある。例えば、老人斑として組織化されたAβ線維はアルツハイマー病の患者における神経細胞死、異栄養性神経突起、アストロサイトーシスおよびミクログリオーシスとの関連性があることが示されている。インビトロで検査すると、オリゴマー性（可溶性）および線維性Aβペプチドがミクログリア（脳マクロファージ）の活性化プロセスを誘発しうることが示されており、これはアルツハイマー病の患者の脳内に認められるミクログリオーシスおよび脳炎症の存在の説明になると考えられる。また、オリゴマー性および線維性のAβペプチドはいずれもインビトロで神経細胞死を誘導することもできる。例として、MP Lambert, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 6448-54(1998)を参照されたい。
II型糖尿病の患者で認められるもう1つの型のアミロイドーシスでは、アミロイド生成性タンパク質IAPPが、オリゴマー形態または線維状に組織化された場合に、インビトロでβ膵島細胞毒性を誘導することが示されている。このため、II型糖尿病患者の膵臓におけるIAPP線維の存在は、インスリン血症を招く恐れのある、β膵島細胞（ランゲルハンス）の喪失および臓器機能障害の一因となる。
もう1つの型のアミロイドーシスは、β2ミクログロブリンと関係があり、長期血液透析患者でみられる。長期血液透析を受けている患者では、手根管において、さらにいくつかの関節内のコラーゲンの多い組織においてβ2ミクログロブリン線維が生じる可能性がある。これは激しい疼痛、関節硬直および腫脹の原因となる。
アミロイドーシスはまた、アルツハイマー病に特徴的でもある。アルツハイマー病は脳の廃疾性疾患であり、痴呆に至る進行性の記憶障害、身体能力障害および死亡が比較的長い期間をかけて起こる。先進国では人口の高齢化に伴い、アルツハイマー患者の数が流行病の割合に近づきつつある。
アルツハイマー病に罹患した人々は成人期に進行性痴呆を発症するが、これに伴って脳内では主に以下の3種類の構造変化が起こっている：脳の多くの部分でのニューロンのびまん性喪失；神経原線維変化と呼ばれる細胞内タンパク質沈着物の蓄積；および、形の崩れた神経終末（変性神経突起）および活性ミクログリア(ミクログリオーシスおよびアストロサイトーシス）によって囲まれたアミロイドまたは老人斑と呼ばれる細胞外タンパク質沈着物の蓄積。これらのアミロイド斑の主な成分はアミロイド-βペプチド（Aβ）であり、これはβ-アミロイド前駆体タンパク質（APP）の切断によって生成される39〜43アミノ酸のタンパク質である。アルツハイマー病におけるAβ沈着物の関与については詳細な研究が行われており、例えば、Selkoe, Trends in Cell Biology 8, 447-453 (1998)を参照されたい。Aβは自然下では小胞体（「ER」）、ゴルジ装置またはエンドソーム-リソソーム経路におけるアミロイド前駆体タンパク質（「APP」）の代謝プロセシングによって生じ、そのほとんどは通常、40（「Aβ1-40」）または42（「Aβ1-42」）アミノ酸のペプチドとして分泌される（Selkoe, Annu. Rev. Cell Biol. 10, 373-403 (1994)）。アルツハイマー病の主因としてのAβの役割は、アルツハイマー病の老人班における細胞外Aβ沈着物（「Aβ」）沈着物の存在、変異型アルツハイマー病関連遺伝子、例えば、アミロイド前駆体タンパク質、プレセニリンIおよびプレセニリンIIを有する細胞におけるAβの産生増加；ならびに培養下の細胞に対する細胞外の可溶性（オリゴマー性）または線維性Aβの毒性によって裏づけられている。例えば、Gervais, Eur. Biopharm. Review, 40-42 (Autumn 2001)；May, DDT 6, 459-62 (2001)を参照されたい。アルツハイマー病に対する対症療法は存在するが、本疾患は現時点では予防することも治癒させることもできない。
アルツハイマー病は、びまん性神経突起斑、脳アンギオパチーおよび神経原線維変化によって特徴づけられる。斑および血管アミロイドは不溶性Aβアミロイドタンパク質（びまん性または線維性と呼ばれることもある）の沈着によって形成されると考えられている。可溶性オリゴマー性Aβおよび線維性Aβはいずれも神経毒性および炎症性でもあると考えられている。
もう1つの種類のアミロイドーシスは、脳アミロイドアンギオパチー（CAA）である。CAAは、脳軟膜動脈および皮質動脈、細動脈ならびに毛細血管および静脈の壁における、アミロイドβ線維の特異的沈着のことを指す。これはアルツハイマー病、ダウン症候群および正常老化のほか、脳卒中または痴呆と関係のある種々の家族性疾患に高頻度に伴ってみられる（Frangione, et al., Amyloid: J. Protein Folding Disord. 8, Suppl. 1, 36-42 (2001)を参照）。
β-アミロイド病の治療のために現在利用しうる治療法はほぼすべて対症療法的であり、一時的または部分的が臨床的有用性が得られるに過ぎない。ある種の医薬品は症状をある程度緩和することが記載されているが、例えばアルツハイマー病の予防または治療のために利用しうる総合的な薬物療法は現時点では得られていない。
発明の概要
本発明は、アミロイド関連疾患の治療におけるある種の化合物の使用法に関する。詳細には、本発明は、対象におけるアミロイド関連疾患を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物の治療量を対象に投与することを含む方法に関する。本発明はまた、本明細書に記載する本発明の新規化合物のそれぞれにも関する。本発明に用いるための化合物の中には、投与された場合に、アミロイド線維形成、臓器特異的機能障害（例えば、神経変性）または細胞毒性が軽減または抑制されるような、以下の式によるものがある。
1つの態様において、本発明は、少なくとも一部には、式Iの化合物：
Figure 2007516938
式中、R1は置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、複素環式、アリール、アリールシクロアルキル、二環式もしくは三環式の環、二環式もしくは三環式の縮合環基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基である；
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される；
YはSO3 -X+、OSO3 -X+またはSSO3 -X+である；
X+は水素、カチオン基またはエステル形成基である（すなわち、プロドラッグなどにおける場合。これについては本明細書の別の箇所で述べる）；ならびに
L1およびL2のそれぞれは独立に置換型もしくは非置換型のC1-C5アルキル基であるか、または存在しない、
またはそれらの薬学的に許容される塩に関するが、ただし条件として、R1がアルキルである場合にはL1は存在しない。
もう1つの態様において、本発明は、少なくとも一部には、式IIの化合物：
Figure 2007516938
式中、R1は置換型もしくは非置換型の環式、二環式、三環式もしくはベンゾ複素環式基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基である；
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルである、またはR1と連結して複素環を形成する；
YはSO3 -X+、OSO3 -X+またはSSO3 -X+である；
X+は水素、カチオン基またはエステル形成性部分である；
mは0または1である；
nは1、2、3または4である；
Lは置換型もしくは非置換型のC1-C3アルキル基であるか、または存在しない、
またはそれらの薬学的に許容される塩に関し、ただし条件として、R1がアルキルである場合にはLは存在しない。
さらにもう1つの態様において、本発明は、少なくとも一部には、式IIIの化合物：
Figure 2007516938
式中、Aは窒素または酸素である；
R11は水素、塩形成性カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qである、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一体として天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよい；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルである；
xは0、1、2、3または4である；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である；
R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、それぞれ独立に水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルである、または隣接する環原子上の2つのR基が環原子とともに二重結合を形成するが、ただし条件として、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、式IIIa：
Figure 2007516938
である部分（moiety）であり、
式中、mは0、1、2、3または4である；
RA、RB、RC、RDおよびREは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリル基からなる群より独立に選択される；
ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルに関し、ただし条件として、前記化合物は3-(4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジル）-1-プロパンスルホン酸ではない。
さらにもう1つの態様において、本発明は、少なくとも一部には、式IVの化合物：
Figure 2007516938
式中、Aは窒素または酸素である；
R11は水素、塩形成性カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qである、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一体として天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよい；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルである；
xは0、1、2、3または4である；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である；
R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、それぞれ独立に水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルである、R4およびR5はそれらが結合している環原子とともに二重結合を形成する、またはR6およびR7はそれらが結合している環原子とともに二重結合を形成する；
mは0、1、2、3または4である；
R8、R9、R10、R11およびR12は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリル基より独立に選択される、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルに関する。
もう1つの態様において、本発明は、式Vの化合物：
Figure 2007516938
式中、Aは窒素または酸素である；
R11は水素、塩形成性カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qである、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一体として天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよい；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルである；
xは0、1、2、3または4である；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である；
aaは天然または非天然のアミノ酸残基である；
mは0、1、2または3である；
R14は水素または保護基である；
R15は水素、アルキルまたはアリールである、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含む。
もう1つの態様において、本発明は、式VIの化合物：
Figure 2007516938
式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である；
Aは酸素または窒素である；
R11は水素、塩形成性カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qである、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一体として天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよい；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルである；
xは0、1、2、3または4である；
R19は水素、アルキルまたはアリールである；
Y1は酸素、イオウまたは窒素である；
Y2は炭素、窒素または酸素である；
R20は水素、アルキル、アミノ、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルである；
R21は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルである、またはY2が酸素であれば存在しない；
R22は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルである；またはY1が窒素であればR22は水素、ヒドロキシル、アルコキシもしくはアリールオキシである；またはY1が酸素もしくはイオウであればR22は存在しない；またはY1が窒素であればR22およびR21が結合して環状部分を形成してもよい；
R23は水素、アルキル、アミノ、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルもしくはベンゾイミダゾリルである、またはY2が窒素もしくは酸素であれば存在しない；
またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
1つの態様において、本明細書に開示する化合物は、アミロイドタンパク質の不溶性線維（インビボでさまざまな臓器に沈着する）への集合を防止もしくは抑制する、またはすでに沈着物を有する対象における以前に形成された斑の排除に有利に働く、もしくは沈着を緩徐にする。もう1つの態様において、本化合物は、可溶性オリゴマー形態または線維性形態にあるアミロイドタンパク質が、細胞表面と結合または接着して細胞障害または毒性を引き起こすことも防止しうる。さらにもう1つの態様において、本化合物は、アミロイドにより誘導される細胞毒性またはマクロファージ活性化を阻止しうる。もう1つの態様において、本化合物は、アミロイドにより誘導される神経毒性またはミクログリア活性化を阻止しうる。もう1つの態様において、本化合物は、アミロイドにより誘導されるB膵島細胞に対する細胞毒性から細胞を保護する。もう1つの態様において、本化合物は、特定の臓器、例えば脳からの排除を増大させうる、または標的臓器におけるアミロイド線維形成が防止されるような様式でアミロイドタンパク質の濃度を低下させる。
本発明の化合物は、アミロイド線維の形成、凝集または沈着に伴う疾患を治療するために治療的または予防的に投与しうる。本発明の化合物は、以下の機構のいずれかを利用して、アミロイド関連疾患の経過を改善するように作用しうる（このリストは例示を意図しており、限定的ではない）：アミロイド線維の形成または沈着の速度を遅らせる；アミロイド沈着の程度を軽減する；アミロイド線維の形成を抑制、軽減もしくは防止する；アミロイドにより誘導される神経変性もしくは細胞毒性を抑制する；アミロイドにより誘導される炎症を抑制する；アミロイドの排除を増大させる；または、アミロイドタンパク質が線維状に組織化される前にその分解を促す段階。
本発明の化合物は、アミロイドβ線維の形成、凝集または沈着に伴う疾患を治療するために治療的または予防的に投与しうる。本発明の化合物は、以下の機構のいずれかを利用して、アミロイドβ関連疾患の経過を改善するように作用しうる（このリストは例示を意図しており、限定的ではない）：アミロイドβ線維の形成または沈着の速度を遅らせる；アミロイドβ沈着の程度を軽減する；アミロイドβ線維の形成を抑制、軽減もしくは防止する；アミロイドβにより誘導される神経変性もしくは細胞毒性を抑制する；アミロイドβにより誘導される炎症を抑制する；アミロイドβの排除を増大させる；または、アミロイドβタンパク質が線維状に組織化される前にその分解を促す段階。
本発明の治療用化合物は、脳内に入った後（血液脳関門の通過後）に、または末梢から、アミロイド-β沈着を抑制するのに有効であってよい。末梢から作用する場合、本化合物は、脳からのAβの排出を促すように脳と血漿との間のAβの平衡を変化させてもよい。それがニューロンAβの異化を増加させ、脳からの排出速度を変化させてもよい。脳からのAβの排出の増加はAβの脳および脳脊髄液（CSF）での濃度の低下をもたらし、それ故にAβ沈着の減少を促すと考えられる。または、脳へと浸透する化合物は、Aβに対して直接作用することにより、例えばそれを非線維性形態に保つこと、脳からのその排出を促すこと、またはAPPの処理を緩徐化することにより、沈着を抑制しうると考えられる。これらの化合物はまた、脳内のAβが細胞表面と相互作用することを防ぎ、それ故に神経毒性、神経変性または炎症を防止しうると考えられる。これらが、活性化ミクログリアによるAβ産生を低下させてもよい。また、本化合物がマクロファージまたはニューロン細胞による分解を増加させてもよい。
1つの態様において、本方法は、アルツハイマー病（例えば、孤発性、家族性または早期AD）を治療するために用いられる。また、本方法を、ダウン症候群の個体および脳アミロイドアンギオパチー（「CAA」）または遺伝性脳出血の患者などにおける、アミロイド-β沈着の他の臨床的発現（clinical occurrence）を予防的または治療的に治療するために用いることもできる。
もう1つの態様において、本方法は、軽度認知障害を治療するために用いられる。軽度認知障害（「MCI」）は、思考能力に軽度ではあるが計測可能な障害のある状態を特徴とする状態であるが、必ずしも痴呆の存在を伴うわけではない。MCIは高い頻度で（必ずとは言えないが）アルツハイマー病に先立って生じる。
さらに、筋線維におけるAPPおよびアミロイド-βタンパク質の異常な蓄積は、孤発性封入体筋炎（「IBM」）の病態と関連づけられている（Askanas, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1314-1319 (1996)；Askanas, et al., Current Opinion in Rheumatology 7, 486-496 (1995)）。したがって、本発明の化合物は、アミロイド-βタンパク質が非神経性の位置に異常に沈着している障害の治療に、例えば筋線維への化合物の送達によるIBMの治療などに、予防的または治療的に用いることができる。
さらに、Aβは、加齢性黄斑変性症（AMD）の個体で網膜色素上皮の基底面に沿って蓄積する、ドルーゼンとして知られる異常な細胞外沈着物とも関連性があることが示されている。AMDは高齢者における非可逆的な失明の原因の1つである。Aβ沈着は、網膜色素上皮の萎縮、ドルーゼンの生成およびAMDの発生の原因となる局所炎症イベントの重要な要素である可能性があると考えられている（Johnson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(18), 11830-5 (2002)）。
本発明は、したがって、特にアルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、軽度認知障害、封入体筋炎、ダウン症候群、黄斑変性症を含み、さらにはIAPP関連アミロイドーシス（例えば、糖尿病）、原発性（AL）アミロイドーシス、続発性（AA）アミロイドーシスおよびβ2ミクログロブリン関連（透析関連）アミロイドーシスのような他の種類のアミロイドーシスも含む、アミロイド関連疾患の予防または治療における、式I、II、III、IV、V、VIの化合物または本明細書に別に記載された化合物の使用法に関する。
II型糖尿病関連アミロイドーシス（IAPP）では、アミロイド生成性タンパク質IAPPが、オリゴマー形態または線維状に組織化された場合にβ膵島細胞毒性を誘導する。このため、II型糖尿病患者の膵臓におけるIAPP線維の出現は、インスリン血症を招く恐れのある、β膵島細胞（ランゲルハンス）の喪失および臓器機能障害の一因となる。
原発性アミロイドーシス（ALアミロイド）は通常、形質細胞異常および多発性骨髄腫に伴って認められる。これが特発性疾患として認められる場合もある。
続発性（AA）アミロイドーシスは通常、慢性感染（結核など）または慢性炎症（関節リウマチなど）に伴って認められる。家族型の続発性アミロイドーシスも家族性地中海熱（FMF）で認められる。
β2ミクログロブリン関連（透析関連）アミロイドーシスは、長期血液透析患者でみられる。長期血液透析を受けている患者では、手根管において、さらにいくつかの関節内のコラーゲンの多い組織においてβ2ミクログロブリン線維が生じる可能性がある。これは激しい疼痛、関節硬直および腫脹の原因となる。これらの沈着物は、透析患者の血漿中のβ2Mを低レベルに維持できないことに起因する。β2Mタンパク質の血漿中濃度が高いことは構造変化を誘導すると考えられ、これは改変されたβ2Mが関節内に不溶性線維として沈着することを招く可能性がある。
発明の詳細な説明
本発明は、アミロイド関連疾患の治療における、式I、II、III、IV、V、VIの化合物または本明細書に別に記載された化合物の使用法に関する。便宜を図るために、本明細書で言及している諸用語のいくつかの定義を以下に述べる。
アミロイド関連疾患
AA（反応性）アミロイドーシス
一般に、AAアミロイドーシスとは、持続的な急性期反応を誘発するさまざまな疾患の発現のことである。この種の疾患には、慢性炎症性障害、慢性の局所性または全身性の微生物感染症、ならびに悪性新生物が含まれる。最も一般的な形態の反応性または続発性（AA）アミロイドーシスは、長期にわたる炎症状態の結果としてみられる。例えば、関節リウマチまたは家族性地中海熱（これは遺伝病である）の患者はAAアミロイドーシスを発症する恐れがある。「AAアミロイドーシス」および「続発性（AA）アミロイドーシス」という用語は互換的に用いられる。
AA線維は一般に、IL-1、IL-6およびTNFなどのサイトカインに対する応答として肝細胞で主に合成される流血中アポリポタンパク質である血清アミロイドAタンパク質（ApoSAA）のタンパク質分解によって形成される8,000ダルトンの断片（AAペプチドまたはタンパク質）から構成される。ApoSAAはひとたび分泌されるとHDLと複合体を形成する。AA線維の沈着は体内の広範囲に及ぶ可能性があり、実質臓器に対する選好性がある。腎臓は一般的な沈着部位であり、肝臓および脾臓が冒されることもある。沈着が心臓、胃腸管および皮膚にみられる場合もある。
AAアミロイドーシスの発症を招く可能性のある基礎疾患には、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節症、ライター症候群、成人スチル病、ベーチェット症候群およびクローン病などの炎症性疾患が非制限的に含まれる。AA沈着物は、ハンセン病、結核、気管支拡張症、褥瘡、慢性腎盂腎炎、骨髄炎およびウィップル病などの慢性微生物感染症の結果としても生じる。ある種の悪性新生物もAA線維性のアミロイド沈着物を引き起こすことがある。これらには、ホジキンリンパ腫、腎癌、胃癌、肺癌、尿生殖路の癌、基底細胞癌および有毛細胞白血病が含まれる。AAアミロイドーシスを伴う可能性のある他の基礎疾患には、キャッスルマン病およびシュニッツラー症候群がある。
ALアミロイドーシス（原発性アミロイドーシス）
ALアミロイド沈着は一般に、形質細胞の悪性腫瘍（多発性骨髄腫）から良性単クローン性免疫グロブリン血症までの範囲にわたる、Bリンパ球系譜のほぼあらゆる異常に伴ってみられる。時には、アミロイド沈着物の存在が、基礎にある異常の主な指標となることもある。ALアミロイドーシスは、Current Drug Targets, 2004, 5159-171にも詳述されている。
ALアミロイド沈着物の線維は、単クローン性免疫グロブリン軽鎖またはその断片から構成される。より詳細には、この断片は軽鎖（κまたはλ）のN末端領域に由来し、その可変（VL）ドメインの全体または一部を含む。沈着物は一般に間葉組織に生じ、末梢ニューロパチーおよび自律神経ニューロパチー、手根管症候群、巨舌症、拘束型心筋症、大関節の関節症、免疫障害、骨髄腫、さらには潜在性障害の原因となる。しかし、ほぼあらゆる組織、特に腎臓、肝臓、脾臓および心臓などの内臓が冒される可能性があることに注目すべきである。
遺伝性全身性アミロイドーシス
遺伝性全身性アミロイドーシスには多くの形態がある。これらは比較的稀な病態であるが、症状が成人期に発症すること、およびその遺伝様式（通常、常染色体優性）が理由で、この種の障害は一般集団に存続している。一般に、これらの症候群は、変異型のアミロイド生成性ペプチドまたはタンパク質の生成をもたらす前駆体タンパク質における点変異に起因する。表1に、これらの障害の代表的な形態に関する線維組成をまとめた。
（表１）代表的なアミロイド関連疾患の線維組成
Figure 2007516938
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データはTan SY, Pepys MB.「アミロイドーシス（Amyloidosis）」. Histopathology, 25(5), 403-414(Nov 1994)、WHO／IUIS Nomenclature Subcommittee,「アミロイドおよびアミロイドーシスの命名法（Nomenclature of Amyloid and Amyloidosis）」. Bulletin of the World Health Organisation 1993; 71:10508；およびMerlini et al., Clin Chem Lab Med 2001; 39(11):1065-75に由来する。
表1に提示されたデータは代表的なものであり、本発明の範囲を限定することは意図していない。例えば、トランスチレチン遺伝子には40種を上回る別個の点変異が記載されており、これらはすべて臨床的に類似した形態の家族性アミロイド多発ニューロパチーを生じさせる。
一般に、すべての遺伝性アミロイド障害は孤発性にも起こる可能性があり、遺伝型および孤発型の疾患はどちらもアミロイドに関しては同じ特徴を呈する。例えば、続発性AAアミロイドーシスの主要な形態のほとんどは、進行中の炎症などの結果として孤発性に起こり、家族性地中海熱との関連性はない。このため、以下の遺伝性アミロイド障害に関する一般的な考察は、孤発性アミロイドーシスに対しても当てはまる。
トランスチレチン（TTR）は、14キロダルトンのタンパク質であり、プレアルブミンと呼ばれることもある。これは肝臓および脈絡叢によって産生され、甲状腺ホルモンおよびビタミンAの輸送に働く。それぞれ単一のアミノ酸変化を特徴とする少なくとも50種の変異型のタンパク質が、さまざまな形態の家族性アミロイド多発ニューロパチーの原因となる。例えば、55位のロイシンのプロリンへの置換は、特に進行性が高度な型のニューロパチーを引き起こす；111位のロイシンのメチオニンへの置換はデンマーク人患者で重症の心臓病を引き起こしていた。
全身性アミロイドーシスの患者の心組織から単離されたアミロイド沈着物から、沈着物がTTRおよびその断片（ATTRと総称される）の異種混合物から構成されることが判明しており、その完全長配列は明らかにされている。当技術分野で公知の方法に従って、この種の斑からATTR線維成分を抽出し、その構造および配列を決定することが可能である（例えば、Gustavsson, A., et al., Laboratory Invest. 73: 703-708, 1995；Kametani, F., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 125: 622-628, 1984；Pras, M., et al., PNAS 80: 539-42, 1983）。
アポリポタンパク質A1分子に点変異（例えば、Gly→Arg26；Trp→Arg50；Leu→Arg60）を有する個人は、タンパク質アポリポタンパク質AIまたはその断片（AApoAI）の沈着物を特徴とするアミロイドーシスの一形態（「オステルターク型」）を示す。これらの患者は低比重リポタンパク質（HDL）のレベルが低く、末梢ニューロパチーまたは腎不全を呈する。
酵素リゾチームのα鎖における変異（例えば、Ile→Thr56またはAsp→His57）は、英国の家系で報告されている別の形態のオステルターク型非ニューロパチー性遺伝性アミロイドの原因である。この場合には、変異型リゾチームタンパク質（Alys）の線維が沈着し、患者は一般に腎機能障害を呈する。このタンパク質は、本明細書に記載した線維形成性タンパク質の大部分とは異なり、通常は完全（非断片化）形態として存在する（Benson、M.D., et al. CIBA Fdn Symp. 199: 104-131, 1996）。
免疫グロブリン軽鎖は種々の形態の凝集物を形成する傾向があり、これには線維性（例えば、ALアミロイドーシスおよびAHアミロイドーシス）、顆粒性（例えば、軽鎖沈着病（LCDD）、重鎖沈着病（HCDD）および軽鎖重鎖沈着病（LHCDD））、結晶性（例えば、後天性ファンコニ症候群）および微小管性（例えば、クリオグロブリン血症）が含まれる。ALおよびAHアミロイドーシスはそれぞれ、免疫グロブリン軽鎖および重鎖ならびに／またはその断片の不溶性線維の形成によって示される。AL線維では、λVI鎖（λ6鎖）などのラムダ（λ）鎖の濃度がカッパ（κ）鎖よりも高い。λIII鎖も幾分多い。Merlini et al., CLIN CHEM LAB MED 39(11): 1065-75 (2001）。重鎖アミロイドーシス（AH）は一般に、IgG1サブクラスのγ鎖アミロイドタンパク質の凝集物を特徴とする。Eulitz et al., PROC NATL ACAD SCI USA 87: 6542-46 (1990)。
アミロイド形成性軽鎖とアミロイド非形成性軽鎖との比較により、前者はタンパク質のフォールディングを不安定化して凝集を促進するように思われる置換を含みうることが判明している。ALおよびLCDDは、抗体産生性B細胞の新生物性増殖によって生成される単クローン性軽鎖の割合が比較的少ないことから、他のアミロイド病とは区別されている。AL凝集物は通常、λ鎖の高度に秩序立った線維である。LCDD凝集物はκ鎖およびλ鎖の双方を有する比較的無定形な凝集物であり、その大半はκであるが場合によってはκIVである。Bellotti et al., JOURNAL OF STRUCTURAL BIOLOGY 13: 280-89（2000）。AHアミロイドーシスを有する患者におけるアミロイド生成性重鎖とアミロイド非生成性重鎖との比較により、欠損および／または変化している成分が判明している。Eulitz et al., PROC NATL ACAD SCI USA 87: 6542-46 (1990)（アミロイド非生成性重鎖よりも分子量が有意に低いことを特徴とする病的重鎖）；および、Solomon et al. AM J HEMAT 45（2）171-6（1994）（アミロイド非生成性重鎖のVH-D部分のみからなることを特徴とするアミロイド生成性重鎖）。
したがって、AH、LCDD、ARなどを有する、またはそれらを有するリスクのある対象の検出および治療のモニタリングの方法として可能性のあるものには、アミロイド生成性軽鎖または重鎖、例えば、アミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドγまたはアミロイドγ1の存在または沈着抑制に関して、血漿または尿のイムノアッセイを行うことが非制限的に含まれる。
脳アミロイドーシス
脳内で最も頻度の高い型のアミロイドは、孤発性（非遺伝性）アルツハイマー病に伴う痴呆を引き起こすAβペプチド線維から主に構成される。実際には、孤発性アルツハイマー病の発生率は、遺伝性であることが示された形態のものを大きく上回る。しかし、斑を形成する線維性ペプチドはいずれの型とも非常に類似している。脳アミロイドーシスには、その成分を含み、原因物質がアミロイドである、疾患、状態、病態、および脳の構造または機能のその他の異常が含まれる。アミロイド関連疾患において影響される脳の領域は、血管系を含む間質、機能的もしくは解剖学的な領域を含む実質、またはニューロンそれ自体のいずれのこともある。対象は必ずしも明確に認識されているアミロイド関連疾患の確定診断を受けていなくともよい。「アミロイド関連疾患」という用語には脳アミロイドーシスが含まれる。
アミロイド-βペプチド（「Aβ」）は、βアミロイド前駆体タンパク質（「βAPP」）として知られる大きなタンパク質からタンパク分解によって生じる、39〜43アミノ酸のペプチドである。βAPPにおける変異は、Aβ原線維および他の成分（以下でさらに詳細に説明する）から構成される斑の脳内沈着を特徴とする、家族型アルツハイマー病、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーおよび老年性痴呆を引き起こす。アルツハイマー病と関連性のあるAPPにおける既知の変異は、β-セクレターゼまたはγ-セクレターゼの切断部位よりも近位、またはAβ内部に存在する。例えば、717位はAPPがAβへとプロセシングされるγセクレターゼ切断部位に対して近位にあり、670／671位はβ-セクレターゼ切断部位に対して近位にある。これらの残基のいずれかにおける変異はアルツハイマー病を引き起こす可能性があるが、これはおそらくAPPから生成される42／43アミノ酸型のAβの量の増加を引き起こすためと考えられる。家族型アルツハイマー病はこの疾患集団の中の10％に過ぎない。アルツハイマー病の発生例のほとんどは、APPおよびAβに変異のない孤発例である。種々の長さのAβペプチドの構造および配列は当技術分野で周知である。このようなペプチドは当技術分野で知られた方法に従って作製することができ、または既知の方法に従って脳から抽出することができる（例えば、Glenner and Wong, Biochem. Biophys. Res. Comm. 129, 885-90 (1984)；Glenner and Wong, Biochem. Biophys. Res. Comm. 122, 1131-35 (1984)）。さらに、種々の型のペプチドが市販されてもいる。APPはほとんどの細胞で発現され、恒常的に異化されている。その主な異化経路は、α-セクレターゼと暫定的に呼ばれている酵素によるAβ配列内部でのAPPの切断であると思われ、これはAPPsαとして知られる可溶性細胞外ドメイン断片の遊離をもたらす。この切断によってAβの形成は防止される。この非アミロイド生成性経路とは異なり、APPはAβのN末端およびC末端でそれぞれβ-およびγ-セクレターゼとして知られる酵素によっても切断可能であり、この場合はその後に細胞外空間にAβの遊離が起こる。現時点では、BACEがβ-セクレターゼとして同定されており（Vasser, et al, Science 286 735-741, 1999）、プレセニリンがγ-セクレターゼ活性と関連づけられている（De Strooper, et al., Nature 391, 387-90 (1998)）。39〜43アミノ酸のAβペプチドが、酵素βおよびγセクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質（APP）の連続的タンパク分解切断によって生成される。生成される大多数の形態はAβ40であるが、全Aβの5〜7％はAβ42として存在する（Cappai et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. 31. 885-89 (1999)）。
Aβペプチドの長さはその生化学的／生物物理学的特性を顕著に変化させるように思われる。具体的には、Aβ42のC末端に付加された2アミノ酸は疎水性が非常に高く、これはおそらくAβ42が凝集する性質を高めると考えられる。例えば、Jarrett, et al.は、Aβ42がインビトロでAβ40よりも極めて急速に凝集することを示しており、このことは長い方の型のAβがアルツハイマー病における神経突起斑の初期播種に関与する重要な病的タンパク質であることを示している（Jarrett, et al., Biochemistry 32, 4693-97 (1993)；Jarrett, et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 695, 144-48 (1993)）。この仮説は、遺伝性の家族型アルツハイマー病（「FAD」）の症例における特定の型のAβの寄与に関する最近の分析によってさらに裏づけられている。例えば、FADとの関連性がある「London」変異型APP（APPV717I）は、Aβ42／43型の産生をAβ40に比して選択的に増加させ（Suzuki, et al., Science 264, 1336-40 (1994)）、一方、「Swedish」変異型APP（APPK670N／M671L）はAβ40およびAβ42／43の両方のレベルを高める（Citron, et al., Nature 360, 672-674 (1992)；Cai, et al., Science 259, 514-16 (1993)）。また、プレセニリン-1（「PS1」）遺伝子またはプレセニリン-2（「PS2」）遺伝子におけるFAD関連変異は、Aβ40ではなく、Aβ42／43産生を選択的に増加させると考えられることが観察されている（Borchelt, et al., Neuron 17, 1005-13 (1996)）。この所見は、PS変異体を発現し、脳内Aβ42の選択的増加を示すトランスジェニックマウスモデルによって裏づけられた（Borchelt, op cit.；Duff, et al., Neurodegeneration 5(4), 293-98 (1996)）。このように、アルツハイマー病の原因に関する有力な仮説は、Aβ42の生成および遊離の増加または排除の低下に起因する脳内Aβ42濃度の上昇が、疾患の病態における原因イベントであるというものである。
AβまたはAPP遺伝子には複数の変異部位が同定されており、これらは痴呆または脳出血と臨床的な関連性がある。CAA障害の例には、アイスランド型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（HCHWA-I）；オランダ型のHCHWA（HCHWA-D；Aβにおける変異）；Aβのフレミッシュ変異；Aβの北極地方（Arctic）変異；Aβのイタリア変異；Aβのアイオワ変異；家族性英国型痴呆（familial British dementia）；および家族性デンマーク型痴呆（familial Danish dementia）が非制限的に含まれる。CAAが孤発性である場合もある。
本明細書で用いる場合、「βアミロイド」「アミロイド-β」などの用語は、別に特記する場合をのぞき、アミロイドβタンパク質またはペプチド、アミロイドβ前駆体タンパク質またはペプチド、中間体、ならびにそれらの修飾物および断片のことを指す。詳細には、「Aβ」は、APP遺伝子産物のタンパク分解プロセスによって生成される任意のペプチド、特に、Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42およびAβ1-43を含む、アミロイド病態と関連性のあるペプチドのことを指す。命名の便宜上、「Aβ1-42」を、本明細書では「Aβ（1-42）」または単に「Aβ42」または「Aβ４２」と称することがある（本明細書で考察する他の任意のアミロイドペプチドについても同様）。本明細書で用いる場合、「βアミロイド」「アミロイドβ」および「Aβ」は同義である。
別に指定する場合を除き、「アミロイド」という用語は、アミロイド生成性のタンパク質、ペプチドまたはそれらの断片のことを指し、これらは可溶性（例えば、モノマー性またはオリゴマー性）であっても不溶性（例えば、線維性構造を有する、またはアミロイド斑の中にある）であってもよい。例えば、MP Lambert, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95, 6448-53 (1998)を参照されたい。「アミロイドーシス」または「アミロイド病」または「アミロイド関連疾患」とは、アミロイド線維の存在を特徴とする病的状態のことを指す。アミロイドとは、多数のさまざまな疾患で認められる、多様ではあるが特異な一群のタンパク質沈着物（細胞内または細胞外）を指す総称である。その出現様式は多様であるが、すべてのアミロイド沈着物は、特定の色素（例えば、コンゴーレッド）で染色されるという共通の形態学的特徴を有し、染色後に偏光下で特徴的な赤色-緑色の複屈折像を示す。また、それらは共通の超微細的特徴ならびに共通のX線回折スペクトルおよび赤外スペクトルも有する。
ゲルゾリンは、断片およびアクチンフィラメントと結合するカルシウム結合性タンパク質である。このタンパク質の187位での変異（例えば、Asp→Asn；Asp→Tyr）は、フィンランド出身の患者、ならびにオランダ系または日本系の人々に通常認められる形態の遺伝性全身性アミロイドーシスを引き起こす。罹患した個体には、通常はアミノ酸173-243（68kDaカルボキシ末端断片）からなるゲルゾリン断片（Agel）から形成される線維が血管および基底膜に沈着し、角膜ジストロフィーおよび脳神経ニューロパチー（これは末梢ニューロパチーへと進行する）、ジストロフィー性皮膚変化および他の臓器における沈着を引き起こす（Kangas, H., et al. Human Mol. Genet. 5(9): 1237-1243, 1996）。
変異型のフィブリノーゲンα鎖（AfibA）および変異型シスタチンC（Acys）などのその他の変異タンパク質も線維を形成し、特徴的な遺伝性障害を生じさせる。AfibA線維は、腎疾患を伴う非ニューロパチー性遺伝性アミロイドに特徴的な沈着物を形成する；Acys沈着物は、アイスランドで報告されている遺伝性脳アミロイドアンギオパチーに特徴的である（Isselbacher,「ハリソン内科学（Harrison's Principles of Internal Medicine）」、McGraw-Hill, San Francisco, 1995；Benson, et al）。少なくともいくつかの場合には、脳アミロイドアンギオパチー（CAA）の患者が、非変異型のシスタチンCを含むアミロイド線維をアミロイドβタンパク質とともに有することが示されている（Nagai, A., et al. Molec. Chem. Neuropathol. 33: 63-78, 1998）。
ある種の形態のプリオン病は、以前は大多数が感染性であると考えられていたものの、現在では、遺伝性のものがあり、症例の15％を占めるとみなされている（Baldwin、et al.,「アルツハイマー病および関連障害における研究の進展（Research Advances in Alzheimer Disease and Related Disorders）」中、John Wiley and Sons, New York, 1995）。遺伝性および孤発性のプリオン病では、患者には、正常プリオンタンパク質の異常アイソフォーム（PrPSC）から構成される斑が生じる。
主要な変異型アイソフォームであるPrPSC（これはAScrとも呼ばれる）は、プロテアーゼ分解に対する抵抗性があり、界面活性剤による抽出で溶解されず、二次リソソーム中に沈着し、翻訳後合成され、βプリーツシート含量が高い点で、正常な細胞タンパク質とは異なる。クロイツフェルト-ヤコブ病（CJD）、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー症候群（GSS）および致死性家族性不眠症（FFI）を引き起こす少なくとも5種類の変異に関しては遺伝的連鎖が確かめられている（Baldwin、前記）。スクレイピー線維からの線維性ペプチドの抽出、配列の決定およびこの種のペプチドの作製のための方法は当技術分野で公知である（例えば、Beekes, M., et al. J. Gen. Virol. 76: 2567-76, 1995）。
例えば、GSSの一つの形態はコドン102でのPrP変異と連鎖し、一方、終脳GSSはコドン117での変異とともに分離される。コドン198および217での変異は、Aβペプチドの代わりにPrPを含む、アルツハイマー病に特徴的な神経突起斑がみられるGSSの一形態を引き起こす。ある種の形態の家族性CJDはコドン200および210での変異と関連づけられている；コドン129および178での変異は家族性CJDおよびFFIの両方で見いだされている（Baldwin、前記）。
脳アミロイドーシス
アミロイドの局所沈着は脳にはよくみられ、特に高齢者ではそうである。脳で最も頻度の高い型のアミロイドは、痴呆または孤発性（非遺伝性）アルツハイマー病を引き起こすAβペプチド線維から主に構成される。脳アミロイドーシスのうち最も発生頻度が高いのは孤発性であり、家族性ではない。例えば、孤発性アルツハイマー病および孤発性CAAの発生率は家族性ADおよびCAAの発生率を大きく上回る。さらに、孤発性および家族性の疾患を互いに区別することはできない（それらは遺伝性の遺伝子変異の有無の点のみが異なる）；例えば、孤発性および家族性ADの臨床症状およびそれらにおいて形成されるアミロイド斑は、全く同一ではないにしても、極めて類似している。
脳アミロイドアンギオパチー（CAA）とは、脳軟膜動脈および皮質動脈、細動脈ならびに毛細血管および静脈の壁における、アミロイド原線維の特異的沈着のことを指す。これはアルツハイマー病、ダウン症候群および正常老化のほか、脳卒中または痴呆と関係のある種々の家族性疾患に高頻度に伴ってみられる（Frangione, et al., Amyloid: J. Protein Folding Disord. 8, Suppl. 1, 36-42 (2001)）。CAAは孤発性に起こる場合も遺伝性の場合もある。
老年性全身性アミロイドーシス
アミロイド沈着は、全身性にせよ限局性にせよ、年齢とともに増加する。例えば、野生型トランスチレチン（TTR）の線維は、高齢者の心組織中に一般的に認められる。これらは無症候性で臨床的に変化がみられないこともあれば、心不全を引き起こすこともある。無症候性の線維性限局性沈着物は、脳（Aβ）、前立腺デンプン様小体（β2ミクログロブリン）、関節および精嚢にも存在する。
透析関連アミロイドーシス（DRA）
長期的な血液透析または腹膜透析を受けている患者では、β2ミクログロブリン（β2M）線維から構成される斑が高頻度に生じる。β2ミクログロブリンは、11.8キロダルトンのポリペプチドであり、これはすべての有核細胞に存在するクラスI MHC抗原の軽鎖である。正常な環境ではβ2Mは通常、細胞外間隙に分布しているが、腎機能障害がある場合には、β2Mは組織中に輸送されてそこで重合化してアミロイド線維を形成する。腎機能障害の場合のような排除の不全は、手根管および他の部位（主として関節のコラーゲンに富む組織）における沈着をもたらす。他の線維性タンパク質とは異なり、β2M分子はより長い前駆体タンパク質の切断によって生じるのではなく、線維状の非断片化形態として一般に存在する（Benson、前記）。このアミロイド前駆体の保持および蓄積は、DRAの基礎を成す主な病的過程であることが示されている。DRAは末梢関節骨関節症（例えば、関節硬直、疼痛、腫脹など）を特徴とする。組織中のβ2Mのアイソフォーム、糖化β2Mまたはβ2M重合体は非常にアミロイド生成性の高い形態である（元のβ2Mとは対照的に）。他の型のアミロイドーシスとは異なり、β2Mのほとんどは骨関節部位に限局している。内臓沈着は稀である。時に、これらの沈着物が血管および他の重要な解剖学的部位に影響することもある。
β2Mの除去に関する透析方法の改良にもかかわらず、患者の大半では血漿中β2M濃度が正常よりも著しく高いままである。これらの高いβ2M濃度は一般に、糖尿病関連アミロイドーシス（DRA）、および死亡の原因となる合併症を招く。
膵島アミロイドポリペプチドおよび糖尿病
膵島ヒアリン症（アミロイド沈着）は、重症高血糖の患者の膵臓中の線維性タンパク質凝集物として一世紀前に最初に記載された（Opie、EL., J Exp. Med. 5: 397-428, 1901）。今日では、膵島アミロイドポリペプチド（IAPP）またはアミリンから大部分が構成される膵島アミロイドは、II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病またはNIDDMとしても知られる）の全症例の90％超にみられる特徴的な組織病理学的標識となっている。これらの線維性蓄積物は、プロIAPPと呼ばれるより大きな前駆体ペプチドに由来する37アミノ酸のペプチドである膵島アミロイドポリペプチド（IAPP）またはアミリンの凝集に起因する。
IAPPはβ-細胞分泌刺激物質に対する応答としてインスリンとともに分泌される。この病的特徴はインスリン依存性（I型）糖尿病にはみられず、NIDDM（II型糖尿病）と診断される多様な臨床的表現型に一致する特徴である。
ネコにおける縦断的研究およびサルでの免疫細胞化学的検討により、膵島アミロイドの累進的な増加は、インスリン分泌性β細胞集団の劇的な減少および疾患の重症度の増加と関連があることが示されている。さらに最近では、トランスジェニック研究により、IAPP斑の形成とβ-細胞のアポトーシスおよび機能障害との間の関連が強く裏づけられ、このことからアミロイド沈着がII型糖尿病の重症度を増大させる主要な因子であることが示されている。
IAPPはインビトロでもβ-膵島細胞毒性を誘導することが示されており、このことは、II型またはI型の糖尿病患者（膵島移植後）の膵臓におけるIAPP線維がβ-細胞島（ランゲルハンス）の減少および臓器機能障害の一因となりうることを示している。II型糖尿病の患者において、膵臓IAPPの蓄積はオリゴマー性IAPPの蓄積を招き、IAPP-アミロイドの不溶性線維性沈着物としての付着を招いて、これが最終的には膵島のインスリン産生性β細胞を破壊し、β細胞の枯渇および不全をもたらす（Westermark, P., Grimelius, L., Acta Path. Microbiol. Scand., sect. A. 81: 291-300, 1973；de Koning, EJP., et al., Diabetologia 36: 378-384, 1993；およびLorenzo, A., et al., Nature 368: 756-760, 1994）。線維性沈着物としてのIAPPの蓄積は、血漿中に通常認められるプロ-IAPPとIAPPとの比に対しても、IAPPを沈着物中に捕捉することによってこの比を上昇させることにより、影響を及ぼしうる。β細胞量の減少は高血糖およびインスリン血症として発現しうる。このβ細胞量の減少のためにインスリン療法が必要になる可能性がある。
特定の1つまたは複数の種類の細胞の死滅または機能異常によって引き起こされる疾患は、当該種類の細胞の健常細胞を患者に移植することによって治療することができる。このアプローチはI型糖尿病患者に対して用いられている。移植の前にドナー由来の膵島細胞を、単離処置から回復させるため、またはその免疫原性を低下させるためにインビトロで培養することが多い。しかし、多くの場合には、膵島細胞移植は、移植細胞の死滅のせいで成功には至らない。このように成功率が低いことの一つの理由は、毒性オリゴマーへと組織化されるIAPPにある。毒性作用は線維オリゴマーの細胞内および細胞外への蓄積に起因する可能性がある。IAPPオリゴマーはインビトロで線維を形成して細胞に対する毒性を獲得しうる。さらに、IAPP線維は細胞が移植された後も増殖し続けて、細胞の死滅または機能障害の原因となる可能性が高い。これは、細胞が健常ドナーに由来し、しかも移植を受ける患者が線維の存在を特徴とする疾患を有していなくても起こる恐れがある。例えば、本発明の化合物を、国際特許出願（PCT）WO 01／003680号に記載された方法に従った移植のための組織または細胞を調製するために用いてもよい。
本発明の化合物を、プロ-IAPP／IAPP、プロ-インスリン／インスリンの濃度比およびC-ペプチドレベルを安定化するために用いることもできる。さらに、有効な生物マーカーとして、アルギニン-インスリン分泌検査、耐糖能検査、インスリン耐性および感受性検査などの種々の検査の結果はいずれも、β細胞量の減少／アミロイド沈着物の沈着に関するマーカーとして用いることができる。このような種類の薬剤を、インスリン抵抗性、肝グルコース産生およびインスリン分泌を標的とする他の薬剤とともに用いることも可能と考えられる。このような化合物は、β細胞機能を保たせることによってインスリン療法を阻止しうる可能性があり、移植膵島を保たせるために利用しうる可能がある。
ホルモン由来アミロイドーシス
内分泌器官にアミロイド沈着物が付く可能性もあり、これは特に高齢者でそうである。ホルモン分泌性腫瘍がホルモン由来アミロイド斑を含むこともあり、その線維はカルシトニン（甲状腺髄様癌）および心房性ナトリウム利尿ペプチド（孤立性心房アミロイドーシス）などのポリペプチドホルモンから構成される。これらのタンパク質の配列および構造は当技術分野で周知である。
その他のアミロイドーシス
アミロイドの局所性沈着物として通常呈する発現される他の形態のアミロイド病にはさまざまなものがある。一般に、これらの疾患はおそらく、特定の線維前駆体の局所性産生もしくは異化の欠如、特定の組織（関節など）の線維沈着に関する素因の結果であると考えられる。このような特発性沈着の例には、結節性ALアミロイド、皮膚アミロイド、内分泌アミロイドおよび腫瘍関連アミロイドが含まれる。その他のアミロイド関連疾患には、表1に記載されたもの、例えば、家族性アミロイド多発ニューロパチー（FAP）、老年性全身性アミロイドーシス、腱鞘炎（Tenosynovium）、家族性アミロイドーシス、オステルターク型非ニューロパチー性アミロイドーシス、脳神経ニューロパチー、遺伝性脳出血、家族性痴呆、慢性透析、家族性クロイツフェルト-ヤコブ病；ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー症候群、遺伝性海綿状脳症、プリオン病、家族性地中海熱、マックル-ウェルズ症候群、腎症、難聴、蕁麻疹、肢痛、心筋症、皮膚沈着物、多発性骨髄腫、良性単クローン性免疫グロブリン血症、マクログロブリン血症（maccoglobulinaemia）、骨髄腫関連アミロイドーシス、甲状腺髄様癌、孤立性心房アミロイドおよび糖尿病が含まれる。
本発明の化合物は、臨床状況にかかわらず、アミロイド線維の形成、凝集または沈着を伴う疾患を治療するために治療的または予防的に投与することができる。本発明の化合物は、以下の機構のいずれかを利用して、アミロイド関連疾患の経過を改善させるように作用することができる（このリストは例示を意図しており、限定的ではない）：アミロイド線維の形成もしくは沈着の速度を低下させる；アミロイド沈着の程度を軽減する；アミロイド線維形成を抑制、軽減もしくは防止する；アミロイドにより誘導される炎症を抑制する；アミロイドの排除、例えば脳からの排除を増大させる；またはアミロイド（オリゴマーまたは線維）により誘導される毒性から細胞を保護する。
1つの態様において、本発明の化合物は、アミロイド-β線維の形成、凝集または沈着を伴う疾患を治療するために治療的または予防的に投与することができる。本発明の化合物は、以下の機構のいずれかを利用して、アミロイド-β関連疾患の経過を改善させるように作用しうる（このリストは例示を意図しており、限定的ではない）：アミロイド-β線維の形成もしくは沈着の速度を低下させる；アミロイド-β沈着の程度を軽減する；アミロイド-β原線維形成を抑制、軽減もしくは防止する；アミロイド-βにより誘導される神経変性もしくは細胞毒性を抑制する；アミロイド-βにより誘導される炎症を抑制する；または脳からのアミロイド-βの排除を増大させる；またはAβの異化を促す。
本発明の化合物は、脳内に入った後（血液脳関門の通過後）に、または末梢から、アミロイド-β沈着を抑制するのに有効であってよい。末梢から作用する場合には、化合物は、脳からのAβの排出が促されるように、脳と血漿との間のAβの平衡を変化させてもよい。脳からのAβの排出の増加はAβの脳内濃度の低下をもたらし、それ故にAβ沈着の減少を促すと考えられる。または、脳に浸透する化合物は、脳Aβに対して直接作用することにより、例えばそれを非線維性形態に保つこと、または脳からのその排出を促すことにより、沈着を抑制しうると考えられる。化合物が、APPプロセシングを緩徐化する；マクロファージもしくは神経細胞によるAβ線維の分解を増加させる；または活性化ミクログリアによるAβ産生を減少させてもよい。これらの薬剤がまた、脳内のAβが細胞表面と相互作用することを防ぎ、それによって神経毒性、神経変性または炎症を防止しうることも考えられる。
好ましい態様において、本方法は、アルツハイマー病（例えば、孤発性または家族性AD）を治療するために用いられる。また、本方法を、ダウン症候群の個体、および脳アミロイドアンギオパチー（「CAA」）、遺伝性脳出血または早期アルツハイマー病の患者などにおける、アミロイド-β沈着のその他の臨床的発現を予防的または治療的に治療するために用いることもできる。
もう1つの態様において、本方法は、軽度認知障害を治療するために用いられる。軽度認知障害（「MCI」）は、思考能力に軽度ではあるが計測可能な障害のある状態を特徴とする状態であるが、必ずしも痴呆の存在を伴うわけではない。MCIは高い頻度で（必ずとは言えないが）アルツハイマー病に先立って生じる。
さらに、筋線維におけるAPPおよびアミロイド-βタンパク質の異常な蓄積は、孤発性封入体筋炎（「IBM」）の病態と関連づけられている（Askanas, V. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1314-1319 (1996)；Askanas, V. et al., Current Opinion in Rheumatology 7:486-496 (1995)）。したがって、本発明の化合物は、アミロイド-βタンパク質が非神経性の位置に異常に沈着している障害の治療に、例えば筋線維への化合物の送達によるIBMの治療などに、予防的または治療的に用いることができる。
さらに、Aβは、加齢性黄斑変性症（ARMD）の個体で網膜色素上皮の基底面に沿って蓄積する、ドルーゼンとして知られる異常な細胞外沈着物とも関連性があることが示されている。ARMDは高齢者における非可逆的な失明の原因の1つである。Aβ沈着は、網膜色素上皮の萎縮、ドルーゼンの生成およびARMDの発生の原因となる局所炎症イベントの重要な要素である可能性があると考えられている（Johnson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(18), 11830-5 (2002)）。
もう1つの態様において、本発明は、対象（好ましくはヒト）におけるアミロイド関連疾患の治療または予防の方法であって、以下の式による、または本明細書に別に記載された化合物の治療量を、アミロイド線維の形成もしくは沈着、神経変性または細胞毒性が軽減または抑制されるように、対象に投与することを含む方法にも関する。もう1つの態様において、本発明は、対象（好ましくはヒト）におけるアミロイド関連疾患の治療または予防の方法であって、以下の式による、または本明細書に別に記載された化合物の治療量を、脳アミロイドーシス、例えば、アルツハイマー病、ダウン症候群または脳アミロイドアンギオパチーの患者における認知機能が改善もしくは安定化される、または認知機能のさらなる低下が防止、緩徐化もしくは阻止されるように、対象に投与する方法に関する。これらの化合物は、これらの対象における日常生活の質を向上させることもできる。
本発明の治療用化合物は、例えば、血糖症を安定化すること、β細胞量の減少を防止または軽減すること、β細胞量の減少に起因する高血糖を軽減または防止すること、およびインスリン産生を調節すること（例えば、増加させることまたは安定化すること）により、II型糖尿病に関連したアミロイドーシスを治療することもできる。本発明の化合物が、プロ-IAPP／IAPPの濃度比を安定化してもよい。
本発明の治療用化合物は、腎機能を安定化すること、タンパク質尿を減少させること、クレアチニンクリアランスを増加させること（例えば、少なくとも50％またはそれ以上、または少なくとも100％またはそれ以上）、慢性下痢の緩解もしくは体重増加（例えば、10％またはそれ以上）を導くこと、血清クレアチニンを減少させること、または、例えばSAPシンチグラフィーによって決定される内臓アミロイド含有量を減少させることにより、AA（続発性）アミロイドーシスおよび／またはAL（原発性）アミロイドーシスを治療することもできる。
本発明の化合物
本発明は、少なくとも一部には、特にアルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、封入体筋炎、ダウン症候群、糖尿病関連アミロイドーシス、血液透析関連アミロイドーシス（β2M）、原発性アミロイドーシス（例えば、λまたはκ鎖関連）、家族性アミロイド多発ニューロパチー（FAP）、老年性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイドーシス、オステルターク型非ニューロパチー性アミロイドーシス、脳神経ニューロパチー、遺伝性脳出血、家族性痴呆、慢性透析、家族性クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー症候群、遺伝性海綿状脳症、プリオン病、家族性地中海熱、マックル‐ウェルズ症候群、腎症、難聴、蕁麻疹、肢痛、心筋症、皮膚沈着物、多発性骨髄腫、良性単クローン性免疫グロブリン血症、マクログロブリン血症（maccoglobulinaemia）、骨髄腫関連アミロイドーシス、甲状腺髄様癌および孤立性心房アミロイドを含む、アミロイド関連疾患の予防または治療における、ある種の化合物（およびその医薬製剤）の使用法に関する。
本明細書中の化学構造は、当技術分野で知られた従来の基準に従って描かれている。このため、描写された炭素原子などの原子が飽和されていない原子価を有するように思われる場合には、水素原子が必ずしも明示的に描写されていなくても、その原子価は水素原子によって飽和されていると想定される。本発明のいくつかの化合物の構造は、立体異性体を生じる炭素原子を含む。このような非対称性によって生じる異性体（例えば、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー）は、別に指示する場合を除き、本発明の範囲に含まれることが理解される必要がある。すなわち、別に規定する場合を除き、任意のキラル炭素中心は（R）型または（S）型立体化学配置でありうる。このような異性体は、古典的な分離法により、および立体化学的に制御された合成により、実質的に純粋な形態で入手しうる。さらに、アルケンにはE型およびZ型幾何配置のいずれも適宜含まれうる。さらに、本発明の化合物は、溶媒和していない形態、さらには水、THF、エタノールなどの許容される溶媒により溶媒和された形態として存在しうる。一般に、本発明においては溶媒和形態は非溶媒和形態と等しいと判断される。
「低分子量分子」とは、それ自体が遺伝子の転写または翻訳の産物（例えば、タンパク質、RNAまたはDNA）ではなく、低分子量である、例えば約2500amu未満である、化合物のことを指す。
一般に、「求核基」という用語は、単分子（「SN1」として知られる）反応または二分子（「SN2」）反応などの脂肪族化学反応でよくみられるような、脱離基（一般的には別の求核基）を移動させることによって化合物と反応する反応性電子対を有する化学基のことを意味すると当技術分野では認識されている。求核基の例には、アミン、メルカプタンおよびアルコールなどの非荷電化合物、ならびにアルコキシド、チオラート、カルボアニオンおよび種々の有機および無機アニオンなどの荷電基が含まれる。アニオン性求核基の例には、特に、アジド、シアニド、チオシアネート、アセテート、ホルメートまたはクロロホルメートおよび亜硫酸水素基などの単純なアニオンが含まれる。有機銅、有機亜鉛、有機リチウム、グリニャール試薬、エノラートおよびアセチリドなどの有機金属試薬は、適切な反応条件下では適した求核基となると考えられる。
同様に、「求電子薬」とは、求電子置換反応の際に通常みられるような、電子対、特に求核基からの電子対を受容しうる原子、分子またはイオンのことを意味する。求電子置換反応では、例えば、芳香族基質（例えば、ベンゼン）上でのニトロニウムイオンなどの別の求電子薬によるプロトン置換などのように、求電子薬が基質と結合して別の求電子薬が追い出される。求電子薬には、エポキシド、アジリジン、エピスルフィド、環状スルフェート、カーボネート、ラクトンおよびラクタムなどの環状化合物が含まれる；非環状求電子薬には、スルフェート、スルホネート（例えば、トシレート）、塩化物、臭化物およびヨウ化物が含まれる。一般に、求電子薬は、脱離基と結合した飽和炭素原子（例えば、メチレン基）であってよい；しかし、求電子薬が、求核基と反応して付加物を形成する、アルデヒド、ケトン、エステルまたはその共役（α、β-不飽和）類似体などの不飽和基であってもよい。
「脱離基」という用語は一般に、求核基（例えば、アミン、チオール、アルコールまたはシアニド）によって容易に移動または置換される基のことを指す。このような脱離基は周知であり、カルボキシレート、N-ヒドロキシスクシンイミド（「NHS」）、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、アルコキシドおよびチオアルコキシドが含まれる。イオウを基にした種々の脱離基が合成化学ではルーチン的に用いられており、これには、アルカンスルホニルオキシ基（例えば、C1-C4アルカン、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシおよびブタンスルホニルオキシ基など）およびハロゲン化類似体（例えば、ハロゲノ（C1-C4アルカン）スルホニルオキシ基、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ（すなわち、トリフラート）、2,2,2-トリクロロエタンスルホニルオキシ、3,3,3-トリブロモプロパンスルホニルオキシおよび4,4,4-トリフルオロブタンスルホニルオキシ基など）、ならびにアリールスルホニルオキシ基（例えば、C6-C10アリールが1〜3個のC1-C4アルキル基によって任意に置換されたもの、例えばベンゼンスルホニルオキシ、α-ナフチルスルホニルオキシ、β-ナフチルスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ（すなわち、トシレート）、4-tert-ブチルベンゼンスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシおよび6-エチル-α-ナフチルスルホニルオキシ基など）が含まれる。
「活性化エステル」は、式-COLによって表すことができ、式中、Lは脱離基であり、その代表的な例には、N-ヒドロキシスルホスクシンイミジルおよびN-ヒドロキシスクシンイミジル基；アリールオキシ基が電子求引基（例えば、p-ニトロ、ペンタフルオロ、ペンタクロロ、p-シアノ、またはp-トリフルオロメチル）による置換を受けたもの；ならびにカルボジイミドにより活性化されて無水物または混合無水物を形成したカルボン酸、例えば、-OCORaまたは-OCNRaNHRb（式中、RaおよびRbは独立にC1-C6アルキル、C5-C8アルキル（例えば、シクロヘキシル）、C1-C6ペルフルオロアルキルまたはC1-C6アルコキシ基である）が含まれる。活性化エステルは、その部位で生成されてもよく、または分離しうる試薬でもよい。スルホスクシンイミジルエステル、ペンタフルオロチオフェノールエステルおよびスルホテトラフルオロフェノールは好ましい活性化エステルである。しかし、エステル脱離基は、例えば、以下のものであってもよい：置換型もしくは非置換型のC1-C6アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシルなど）または置換型もしくは非置換型のC6-C14アリールもしくは複素環基、例えば2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、2,2-ジブロモエチル、2,2,2-トリクロロエチル、3-フルオロプロピル、4-クロロブチル、メトキシメチル、1,1-ジメチル-1-メトキシメチル、エトキシメチル、N-プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、N-ブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、1-エトキシエチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-（イソプロポキシ）エチル、3-メトキシプロピル-4-メトキシブチル、フルオロメトキシメチル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、bis（2-クロロエトキシ）メチル、3フルオロプロポキシメチル、4-クロロブトキシエチル、ジブロモメトキシエチル、2-クロロエトキシプロピル、フルオロメトキシブチル、2-メトキシエトキシメチル、エトキシメトキシエチル、メトキシエトキシプロピル、メトキシエトキシブチル、ベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、α-ナフチルメチル、β-ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、9-アントリルメチル、4-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、3,4,5-トリメチルベンジル、4-メトキシベンジル、4-メトキシフェニルジフェニルメチル、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジル、4-クロロベンジル、4-ブロモベンジル、4-シアノベンジル、4-シアノベンジルジフェニルメチルまたはbis（2-ニトロフェニル）メチル基。
「電子求引基」という用語は当技術分野で認知されており、置換基が価電子（例えば、π電子）を隣接原子から引き寄せる能力、例えば、置換基が隣接原子電気陰性度が大きいこと、または同じ位置にある水素原子よりもそれが電子を自らに引き寄せることを述べている。ハメットシグマ値（σ）は、基の電子供与能および電子求引能に関して一般に受け入れられている指標であり、特にシグマパラ値（σp）はそうである。例えば、「高度有機化学（Advanced Organic Chemistry）」、J. March, 5th Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, pp.368-75（2001）を参照のこと。ハメット定数値は一般に電子供与基に関しては負であり（NH2のσp＝-0.66）、電子求引基に関しては正であり（ニトロ基のσp＝0.78）、ここでσpはパラ置換のことを示す。電子求引基の例には、例えば、ニトロ、アシル（ケトン）、ホルミル（アルデヒド）、スルホニル、トリフルオロメチル、ハロゲノ（例えば、クロロおよびフルオロ）およびシアノ基が含まれる。これに対して、「電子供与基」は、水素が分子中の同じ位置を占める場合よりも電子を付与するような置換基のことを指す。その例には、例えば、アミノ（アルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む）、アリール、アルコキシ（アラルコキシを含む）、アリールオキシ、メルカプトおよびアルキルチオならびにヒドロキシル基が含まれる。
本明細書で用いる場合、「アルキル」基には、1つまたは複数の炭素原子を有する飽和炭化水素が含まれ、これには、直鎖状アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）、環状アルキル基（または「シクロアルキル」基もしくは「脂環式」基もしくは「炭素環式」基）（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど）、分枝鎖状アルキル基（イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソブチルなど）およびアルキル置換型アルキル基（例えば、アルキル置換型シクロアルキル基およびシクロアルキル置換型アルキル基）が含まれる。「脂肪族基」という用語には、代表的には1〜22個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖を特徴とする有機部分が含まれる。複雑な構造の場合、鎖が分枝、橋かけ（bridge）または架橋することもある。脂肪族基にはアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基が含まれる。
ある種の態様において、直鎖状または分枝鎖状アルキル基は、骨格内に30個またはそれ未満の炭素原子を有しうる、例えば、直鎖状の場合はC1-C30、または分枝鎖状の場合はC3-C30であってよい。ある種の態様において、直鎖状または分枝鎖状アルキル基は、骨格内に20個またはそれ未満の炭素原子を有しうる、例えば、直鎖状の場合はC1-C20、または分枝鎖状の場合はC3-C20であってよく、さらに、好ましくは18個またはそれ未満であってもよい。同様に、好ましいシクロアルキル基は、環構造内に炭素原子4〜10個を有する、およびより好ましくは環構造内に炭素原子4〜7個を有する。「低級アルキル」という用語は、鎖内に炭素1〜6個を有するアルキル基、および環構造内に炭素3〜6個を有するシクロアルキル基のことを指す。
炭素数を別に指定する場合を除き、本明細書において使用される「低級脂肪族」、「低級アルキル」、「低級アルケニル」等における「低級」は、その部分が少なくとも1個かつ約8個未満の炭素原子を有することを意味する。ある種の態様において、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基は6個またはそれ未満の炭素原子をその骨格内に有し（例えば、直鎖状の場合はC1-C6、分枝鎖状の場合はC3-C6）、および、好ましくは4個またはそれより少ない。同様に、好ましいシクロアルキル基は環構造内に炭素原子3〜8個、および好ましくは環構造内に炭素5個または6個を有する。「C1-C6アルキル」における「C1-C6」という用語は、アルキル基が炭素原子を1〜6個有することを意味する。
さらに、別に指定する場合を除き、アルキルという用語には「非置換型アルキル」および「置換型アルキル」の両方が含まれ、このうち後者は、炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素上の1つまたは複数の水素を置換した置換基を有するアルキル基のことを指す。このような置換基には、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルカンスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリールまたは芳香族（複素環式芳香族）の各基が含まれる。
「アリールアルキル」基とは、アリール基による置換を受けたアルキル基のことである（例えば、フェニルメチル（すなわち、ベンジル））。「アルキルアリール」部分とは、アルキル基による置換を受けたアリール基のことである（例えば、p-メチルフェニル（すなわち、p-トリル））。「n-アルキル」という用語は、直鎖（すなわち、非分枝）非置換型アルキル基のことを意味する。「アルキレン」基とは、対応するアルキル基の二価類似体のことである。「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、アルキルに類似しているが、それぞれ炭素-炭素二重結合または三重結合を少なくとも1つ含む不飽和脂肪族基のことを指す。適したアルケニル基およびアルキニル基には、2個〜約12個の炭素原子、好ましくは2個〜約6個の炭素原子を有する基が含まれる。
「芳香族基」または「アリール基」という用語には、不飽和性および芳香族性の環状炭化水素、ならびに1つまたは複数の環を含む不飽和性および芳香族性の複素環が含まれる。アリール基が、多環を形成するような芳香族性ではない脂環または複素環と縮合していてもよい（例えば、テトラリン）。「アリーレン」基とは、アリール基の二価類似体である。同じくアリール基は、多環を形成するような芳香族性ではない脂環または複素環と縮合していてもよい（例えば、テトラリン）。
「複素環基」には、環内の炭素原子の1つまたは複数が炭素以外の元素、例えば、窒素、イオウまたは酸素である、炭素環式基に類似した閉鎖環構造が含まれる。複素環基は飽和性でも不飽和性でもよい。さらに、複素環基（ピロリル、ピリジル、イソキノリル、キノリル、プリニルおよびフリルなど）が芳香族の性質を有しても 、その場合にはそれらを「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」基と呼んでもよい。
別に明記する場合を除き、アリール基および複素環基（ヘテロアリールを含む）が、1つまたは複数の成分原子による置換を受けてもよい。複素環式芳香族基および複素環式脂環基の例は、それぞれが3員〜約8員の環である1〜3個の別個の環または縮合環、および1つまたは複数のN、OまたはSヘテロ原子を有しうる。一般に、「ヘテロ原子」という用語には、炭素および水素以外の任意の元素が含まれ、その好ましい例には、窒素、酸素、イオウおよびリンが含まれる。複素環基は飽和性でも不飽和性でもよく、芳香族性であってもよい。
複素環の例には、以下のものが非制限的に含まれる：アクリジニル；アゾシニル；ベンズイミダゾリル；ベンゾフラニル；ベンゾチオフラニル；ベンゾチオフェニル；ベンゾキサゾリル；ベンズチアゾリル；ベンズトリアゾリル；ベンズテトラゾリル；ベンズイソキサゾリル；ベンズイソチアゾリル；ベンズイミダゾリニル；カルバゾリル；4aH-カルバゾリル；カルボリニル；クロマニル；クロメニル；シンノリニル；デカヒドロキノリニル；2H,6H-1,5,2-ジチアジニル；ジヒドロフロ［2,3-b］テトラヒドロフラン；フラニル；フラザニル；イミダゾリジニル；イミダゾリニル；イミダゾリル；1H-インダゾリル；インドレニル；インドリニル；インドリジニリル；インドリル；3H-インドリル；イソベンゾフラニル；イソクロマニル；イソインダゾリル；イソインドリニル；イソインドリル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；メチレンジオキシフェニル；モルホリニル；ナフチリジニル；オクタヒドロイソキノリニル；オキサジアゾリル；1,2,3-オキサジアゾリル；1,2,4-オキサジアゾリル；1,2,5-オキサジアゾリル；1,3,4-オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；オキサゾリル；オキサゾリジニル；ピリミジニル；フェナントリジニル；フェナントロリニル；フェナジニル；フェノチアジニル；フェノキサチジニル；フェノキサジニル；フタラジニル；ピペラジニル；ピペリジニル；ピペリドニル；4-ピペリドニル；ピペロニル；プテリジニル；プリニル；ピラニル；ピラジニル；ピラゾリジニル；ピラゾリニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリドオキサゾール；ピリドイミダゾール；ピリドチアゾール；ピリジニル；ピリジル；ピリミジニル；ピロリジニル；ピロリニル；2H-ピロリル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；4H-キノリジニル；キノキサリニル；キヌクリジニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロイソキノリニル；テトラヒドロキノリニル；テトラゾリル；6H-1,2,5-チアジアジニル；1,2,3-チアジアゾリル；1,2,4-チアジアゾリル；1,2,5-チアジアゾリル；1,3,4-チアジアゾリル；チアントレニル；チアゾリル；チエニル；チエノチアゾリル；チエノオキサゾリル；チエノイミダゾリル；チオフェニル；トリアジニル；1,2,3-トリアゾリル；1,2,4-トリアゾリル；1,2,5-トリアゾリル；1,3,4-トリアゾリル；およびキサンテニル。好ましい複素環には、以下のものが非制限的に含まれる：ピリジニル；フラニル；チエニル；ピロリル；ピラゾリル；ピロリジニル；イミダゾリル；インドリル；ベンズイミダゾリル；1H-インダゾリル；オキサゾリジニル；ベンゾトリアゾリル；ベンズイソキサゾリル；オキシインドリル；ベンゾキサゾリニル；およびイサチノイル（isatinoyl）基。例えば以上の複素環を含む、縮合環およびスピロ化合物も同じく含まれる。
一般的な炭化水素アリール基は、1つの環を有するフェニル基である。二環式炭化水素アリール基には、ナフチル、インデニル、ベンゾシクロオクテニル、ベンゾシクロヘプテニル、ペンタレニルおよびアズレニル基、ならびにそれらの部分的水素化類似体、例えばインダニルおよびテトラヒドロナフチルなどが含まれる。三環式炭化水素アリール基の例には、アセフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルおよびアントラセニル基が含まれる。
アリール基にはまた、ヘテロ単環式アリール基、すなわち単環式ヘテロアリール基、例えばチエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル基など；ならびにそれらの酸化類似体、例えばピリドニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、イソキサゾリニルおよびチアゾリニル基なども含まれる。対応する水素化（すなわち、非芳香族性）ヘテロ単環式基には、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジルおよびピペリジノ、ピペラジニルならびにモルホリノおよびモルホリニル基が含まれる。
アリール基にはまた、縮合した二環式ヘテロアリール、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロメニル、イソクロメニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノロニル、キノロニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基、ならびに部分的水素化類似体、例えばクロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニルおよびテトラヒドロインドリル基も含まれる。アリール基にはまた、縮合した三環式基、例えばフェノキサチジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびジベンゾフラニル基も含まれる。
いくつかの代表的なアリール基には、置換型または非置換型の五員環式および六員環式の単環基が含まれる。もう1つの面において、各々のAr基は、置換型または非置換型のフェニル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアオゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニル基からなる群より選択されうる。さらに別の例には、置換型または非置換型のフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリルおよび6-キノリル基が含まれる。
「アミン」または「アミノ」という用語は、本明細書で用いる場合、式-NRａRｂである非置換型または置換型の部分のことを指し、式中、RａおよびRｂはそれぞれ独立に水素、アルキル、アリールまたは複素環である、またはRａおよびRｂはそれらに結合した窒素原子とともに、環内に3〜8個の原子を有する環状部分を形成する。したがって、アミノという用語には、別に指定する場合を除き、ピペリジニル基またはピロリジニル基などの環状アミノ部分が含まれる。したがって、本明細書で用いる「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基が結合したアルキル基のことを意味する。適したアルキルアミノ基には、1個〜約12個の炭素原子、好ましくは、1個〜約6個の炭素原子を有する基が含まれる。アミノという用語には、窒素原子が少なくとも1つの炭素またはヘテロ原子と共有結合している化合物または部分が含まれる。「ジアルキルアミノ」という用語には、窒素原子が少なくとも2つのアルキル基と結合している基が含まれる。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」という用語には、窒素がそれぞれ少なくとも1つまたは2つのアリール基と結合している基が含まれる。「アルキルアリールアミノ」という用語は、少なくとも1つのアルキル基および少なくとも1つのアリール基と結合したアミノ基のことを指す。「アルカミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基のことを指す。「アミド」または「アミノカルボニル」という用語には、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素と結合した窒素原子を含む化合物または部分が含まれる。
「アルキルチオ」という用語は、スルフヒドリル基が結合したアルキル基のことを指す。適したアルキルチオ基には、1個〜約12個の炭素原子、好ましくは1個〜約6個の炭素原子を有する基が含まれる。
本明細書で用いる「アルキルカルボキシル」という用語は、カルボキシル基が結合したアルキル基のことを意味する。
本明細書で用いる「アルコキシ」という用語は、酸素原子が結合したアルキル基のことを意味する。代表的なアルコキシ基には、1個〜約12個の炭素原子、好ましくは1個〜約6個の炭素原子を有する基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert-ブトキシなどが含まれる。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が含まれる。アルコキシ基がまた、以下のような基による置換を受けていてもよい：アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくは複素環式芳香族性の部分。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ基など、ならびに過ハロゲン化アルコキシ基が非制限的に含まれる。
「アシルアミノ」という用語には、アミノ部分にアシル基が結合している部分が含まれる。例えば、アシルアミノ基には、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基が含まれる。
「アルコキシアルキル」「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」という用語には、炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素を置換した酸素、窒素またはイオウ原子をさらに含む、上記のようなアルキル基が含まれる。
「カルボニル」または「カルボキシ」という用語には、炭素が二重結合によって酸素原子と結合している化合物および部分が含まれる。カルボニルを含む部分の例には、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが含まれる。
「エーテル」または「エーテル性」という用語には、2つの炭素原子と結合した酸素を含む化合物または部分が含まれる。例えば、エーテルまたはエーテル基には「アルコキシアルキル」が含まれ、これはアルコキシ基による置換を受けたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基のことを指す。
「スルホネート」基とは、炭素原子と結合した-SO3H基または-SO3 -X+基のことであり、式中、X+はカチオン性対イオン基である。同様に、「スルホン酸」化合物は、炭素原子と結合した-SO3H基または-SO3 -X+基を有し、式中、X+はカチオン基である。本明細書で用いる「スルフェート」という用語は、炭素原子と結合した-OSO3H基または-OSO3 -X+基のことであり、「硫酸」化合物は炭素原子と結合した-SO3H基または-OSO3 -X+基を有し、式中、X+はカチオン基である。本発明によれば、適したカチオン基は水素原子であってもよい。いくつかの場合には、カチオン基は実際には、生理的pHで正に荷電している、治療用化合物上の別の基、例えばアミノ基であってもよい。
「対イオン」は電気的中性を維持するために必要である。アニオン性対イオンの例には、ハロゲン化物イオン、トリフラート、硫酸イオン、硝酸イオン、水酸イオン、炭酸イオン、重炭酸イオン、酢酸イオン、リン酸イオン、シュウ酸イオン、シアンイオン、アルキルカルボキシルレート、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、アルコキシド、チオアルコキシド、アルカンスルホニルオキシ、ハロゲン化アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、硫酸水素イオン、シュウ酸イオン、吉草酸イオン、オレイン酸イオン、パルミチン酸イオン、パルミチン酸イオン、ラウリン酸イオン、ホウ酸イオン、安息香酸イオン、乳酸イオン、クエン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、ナフチレート、メシレート、グルコヘプタン酸イオンまたはラクトビオネートが含まれる。アニオン基と共有結合したカチオン基を含む化合物を「分子内塩」と呼ぶこともできる。
「ニトロ」という用語は、-NO2を意味する；「ハロゲン」または「ハロゲノ」または「ハロ」という用語は、-F、-Cl、-Brまたは-Iのことを指す；「チオール」「チオ」または「メルカプト」という用語は、SHのことを意味する；「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、-OHのことを意味する。
「アシル」という用語は、その炭素原子を介して、水素（すなわち、ホルミル）、脂肪族基（例えば、アセチル）、芳香族基（例えば、ベンゾイル）などと結合したカルボニル基のことを指す。「置換アシル」という用語には、1つまたは複数の炭素原子上の水素原子のうち1つまたは複数が、例えば以下の部分によって置換されたアシル基が含まれる：アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリニル、アルキルアリール、または芳香族性もしくは複素環式芳香族性の部分。
別に指定する場合を除き、以上に考察した基を含む、本発明の化合物の化学基は「置換型または非置換型」のいずれでもよい。いくつかの態様において、「置換された」という用語は、その部分に、分子がその意図した機能を遂行しうるようにする水素以外の置換基（すなわち、ほとんどの場合には水素が置換される）が配置されて存在することを意味する。置換基の例には、以下のものより選択される部分が含まれる：直鎖状または分枝状アルキル（好ましくはC1-C5）、シクロアルキル（好ましくはC3-C8）、アルコキシ（好ましくはC1-C6）、チオアルキル（好ましくはC1-C6）、アルケニル（好ましくはC2-C6）、アルキニル（好ましくはC2-C6）、複素環式、炭素環式、アリール（例えば、フェニル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラールキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラールキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルまたは他のそのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリール基、ならびに(CR'R")0-3NR'R"（例えば、-NH2）,(CR'R")0-3CN（例えば、-CN）、-NO2、ハロゲン（例えば、-F、-Cl、-Brまたは-I）,(CR'R")0-3C（ハロゲン）3（例えば、-CF3）、(CR'R")0-3CH（ハロゲン)2、(CR'R")0-3CH2（ハロゲン）、(CR'R")0-3CONR'R"、(CR'R")0-3(CNH)NR'R"、(CR'R")0-3S(O)1-2NR'R"、(CR'R")0-3CHO、(CR'R")0-3O(CR'R")0-3H、(CR'R")0-3S(O)0-3R'（例えば、-SO3H）、(CR'R")0-3O(CR'R")0-3H（例えば、-CH2OCH3および-OCH3）、(CR'R")0-3S(CR'R")0-3H（例えば、-SHおよび-SCH3）、(CR'R")0-3OH（例えば、-OH）、(CR'R")0-3COR'、(CR'R")0-3（置換型または非置換型フェニル）、(CR'R")0-3（C3-C8シクロアルキル）、(CR'R")0-3C02R'（例えば、-CO2H）および(CR'R")0-3OR'基、式中、R'およびR"はそれぞれ独立に水素、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニルまたはアリール基である；または任意の天然アミノ酸の側鎖。
もう1つの態様において、置換基を、以下のものより選択することもできる：直鎖状または分枝状のアルキル（好ましくはC1-C5）、シクロアルキル（好ましくはC3-C8）、アルコキシ（好ましくはC1-C6）、チオアルキル（好ましくはC1-C6）、アルケニル（好ましくはC2-C6）、アルキニル（好ましくはC2-C6）、複素環式、炭素環式、アリール（例えば、フェニル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラールキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラールキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルまたは他のそのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロアリール基、(CR'R")0-10NR'R"（例えば、-NH2）、(CR'R")0-10CN（例えば、-CN）、NO2、ハロゲン（例えば、F、Cl、BrまたはI）,(CR'R")0-10C（ハロゲン）3（例えば、-CF3）、(CR'R")0-10CH（ハロゲン）2、(CR'R")0-10CH2（ハロゲン）、(CR'R")0-10CONR'R"、(CR'R")0-10（CNH）NR'R"、(CR'R")0-10S(O)1-2NR'R"、(CR'R")0-10CH0、(CR'R")0-10O(CR'R")0-10H、(CR'R")0-10S(O)0-3R'（例えば、-SO3H）、(CR'R")0-10O(CR'R")0-10H（例えば、-CH2OCH3および-OCH3）、(CR'R")0-10S(CR'R")0-3H（例えば、-SHおよび-SCH3）、(CR'R")0-10OH（例えば、-OH）、(CR'R")0-10COR'、(CR'R")0-10（置換型または非置換型フェニル）、(CR'R")0-10（C3-C8シクロアルキル）、(CR'R")0-10CO2R'（例えば、-CO2H）もしくは(CR'R")0-100R'基、または任意の天然アミノ酸の側鎖；式中、R'およびR"はそれぞれ独立に水素、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニルもしくはアリール基である、またはR'およびR"は一体としてベンジリデン基もしくは-(CH2)2O(CH2)2-基である。
「置換」または「により置換された」には、置換される原子および置換基が許容される原子価の点で合致すること、および置換によって安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変換が自然に生じないものが生じることという暗黙的な条件が含まれることが理解されると考えられる。本明細書で用いる場合、「置換された」という用語は、有機化合物の許容されるすべての置換基が含まれることを意味している。幅広い面において、許容される置換基には、有機化合物の環状および環状、分枝状および非分枝状、炭素環式およびヘテロサイクリック、芳香族および非芳香族性の置換基が含まれる。許容される置換基は、1つでも複数でもよい。
いくつかの態様において、「置換基」は、例えば、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C1−C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アリールチオ、複素環、アラルキルおよびアリール（ヘテロアリールを含む）の各基からなる群より選択される。
1つの態様において、本発明は、式Iの化合物：
Figure 2007516938
式中、R1は置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、複素環式、アリール、アリールシクロアルキル、二環式もしくは三環式の環、二環式もしくは三環式の縮合環基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基である；
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される；
YはSO3 -X+、OSO3 -X+またはSSO3 -X+である；
X+は水素、カチオン基またはエステル形成基である（すなわち、プロドラッグなどにおける場合。これについては本明細書の別の箇所で述べる）；ならびに
L1およびL2のそれぞれは独立に置換型もしくは非置換型のC1-C5アルキル基であるか、または存在しない、
またはそれらの薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関するが、ただし条件として、R1がアルキルである場合にはL1は存在しない。
さらにもう1つの態様において、本発明は、式IIの化合物：
Figure 2007516938
式中、R1は置換型もしくは非置換型の環式、二環式、三環式もしくはベンゾ複素環式基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基である；
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルである、またはR1と連結して複素環を形成する；
YはSO3 -X+、OSO3 -X+またはSSO3 -X+である；
X+は水素、カチオン基またはエステル形成性部分である；
mは0または1である；
nは1、2、3または4である；
Lは置換型もしくは非置換型のC1-C3アルキル基であるか、または存在しない、
またはそれらの薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関するが、ただし条件として、R1がアルキルである場合にはLは存在しない。
さらにもう1つの態様において、R2は水素である。もう1つのさらなる態様において、R1は直鎖アルキル、例えば、エチル、n-ペンチル、n-ヘプチルまたはn-オクチルである。もう1つの態様において、R1はt-ブチルである。さらにもう1つの代替的な態様において、R1はC7-C10ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル、例えばトリシクロ［3.3.1.03,7］デシル（またはアダマンチル）、ビシクロ［2.1.2］ヘプチルまたはインドリルなどである。もう1つの代替的な態様において、R1はテトラヒドロナフチルである。
1つの態様において、L2は-(CH2)3-である。もう1つのさらなる態様において、L2は-(CH2)4-または-(CH2)5-である。なおもう1つのさらなる態様において、L2は-(CH2)2-である。なおもう1つのさらなる態様において、L2は置換アルキル、例えば、-CH2-(CHOH)-CH2-である。
もう1つの態様において、L1はCH2CH2である、または存在しない。
さらにもう1つの態様において、R1は分枝アルキル、例えば、t-ブチルである。もう1つの態様において、R1はアダマニルである。もう1つの態様において、R1は環状アルキル、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ-オクチルなどである。シクロアルキル部分がさらに、例えば別のアルキル基、または分子が意図した機能を遂行することを可能にする他の基によって置換されてもよい。もう1つの態様において、R1はプロパルギル部分（例えば、HC≡C-）によって置換されたアルキルである。もう1つの態様において、R1は1つまたは複数のメチルまたはプロパルギル基によって置換されたシクロヘキシルである。
いくつかの態様において、R1はシクロプロピルまたはシクロヘキシルである。いくつかの態様において、シクロプロピルまたはシクロヘキシル基は、エーテル基またはアルキル基によって置換されている。さらにいくつかの態様において、エーテル基はベンジルエーテル基である。
もう1つの態様において、R1がアルキルである場合、それはフェニルまたはヒドロキシなどの基によって置換されている。
また別の態様において、本発明の化合物は以下のもの：
Figure 2007516938
Figure 2007516938
Figure 2007516938
およびそれらの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグからなる群より選択される。
もう1つの態様において、本発明は、式IIIの化合物：
Figure 2007516938
式中、Aは窒素または酸素である；
R11は水素、塩形成性カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qである、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一体として天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよい；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルである；
xは0、1、2、3または4である；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である；
R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、それぞれ独立に水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルである、または隣接する環原子上の2つのR基が環原子とともに二重結合を形成するが、ただし条件として、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、式IIIa：
Figure 2007516938
である部分（moiety）であり、
式中、mは0、1、2、3または4である；
RA、RB、RC、RDおよびREは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリル基からなる群より独立に選択される；
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよびエステルに関するが、ただし条件として、前記化合物は3-(4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジル）-1-プロパンスルホン酸ではない。
さらにもう1つの態様において、nは2、3または4である。
もう1つの態様において、R11は塩形成性カチオンである。塩形成性カチオンの例には、本明細書に記載した薬学的に許容される塩、ならびにリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、鉄およびアンモニウムが含まれる。もう1つの態様において、R11はエステル形成基である。エステル形成基には、結合した場合にエステルを形成する基が含まれる。このような基の例には、置換型または非置換型のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルが含まれる。もう1つの態様において、Aは酸素である。
もう1つの態様において、R3およびR4はそれらが結合している炭素原子とともに二重結合を形成する。もう1つの態様において、RA、RB、RC、RDおよびREはそれぞれ水素である。RA、RB、RDおよびREはそれぞれ水素であり、RCはフッ素、塩素、ヨウ素または臭素などのハロゲンである。
もう1つの態様において、R3またはR5aは式IIIaである部分である。
もう1つの態様において、R4、R5、R6およびR7はそれぞれ水素である。もう1つのさらなる態様において、R4a、R5a、R6aおよびR7aはそれぞれ水素である。
もう1つにおいて、R3aはヒドロキシル、シアノ、アシルまたはヒドロキシルである。
もう1つのさらなる態様において、R11およびAは一体として天然または非天然のアミノ酸残基またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルである。アミノ酸残基の例には、フェニルアラニンおよびロイシンのエステルおよび塩が含まれる。
もう1つの態様において、mは0、1または3である。
式IIIの化合物の例には、以下のもの：
Figure 2007516938
およびそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよびエステルが非制限的に含まれる。
もう1つの態様において、本発明は、式IVの化合物：
Figure 2007516938
式中、Aは窒素または酸素である；
R11は水素、塩形成性カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qである、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一体として天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよい；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルである；
xは0、1、2、3または4である；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である；
R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、それぞれ独立に水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルである、R4およびR5はそれらが結合している環原子とともに二重結合を形成する、またはR6およびR7はそれらが結合している環原子とともに二重結合を形成する；
mは0、1、2、3または4である；
R8、R9、R10、R11およびR12は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリル基より独立に選択される、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよびエステルに関する。
もう1つの態様において、R11は塩形成性カチオンである。塩形成性カチオンの例には、本明細書に記載した薬学的に許容される塩、ならびにリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、鉄およびアンモニウムが含まれる。もう1つの態様において、R11はエステル形成基である。エステル形成基には、結合した場合にエステルを形成する基が含まれる。このような基の例には、置換型または非置換型のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルが含まれる。もう1つの態様において、Aは酸素である。
もう1つの態様において、mは0または1である。もう1つのさらなる態様において、nは2、3または4である。もう1つのさらなる態様において、R4、R5、R6およびR7はそれぞれ水素である。R4a、R5a、R6aおよびR7aは水素であってもよい。R8、R9、R10、R11およびR12の例には水素が含まれる。もう1つの態様において、R8、R9、R11、R12はそれぞれ水素であり、R10はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ニトロまたはアルキル（例えば、メチル、エチル、ブチル）である。もう1つの態様において、A-R11はアミノ酸の残基、例えば、フェニルアラニン残基であってよい。もう1つの態様において、R9、R10、R11およびR12はそれぞれ水素であり、R8は水素でない、例えば、ハロゲン、例えばフッ素、臭素、塩素またはヨウ素である。
もう1つの態様において、化合物は：
Figure 2007516938
ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグである。
もう1つの態様において、本発明は、式Vの化合物：
Figure 2007516938
式中、Aは窒素または酸素である；
R11は水素、塩形成性カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qである、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一体として天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよい；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルである；
xは0、1、2、3または4である；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である；
aaは天然または非天然のアミノ酸残基である；
mは0、1、2または3である；
R14は水素または保護基である；
R15は水素、アルキルまたはアリールである、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグに関する。
もう1つの態様において、R11は塩形成性カチオンである。塩形成性カチオンの例には、本明細書に記載した薬学的に許容される塩、ならびにリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、鉄およびアンモニウムが含まれる。もう1つの態様において、R11はエステル形成基である。エステル形成基には、結合した場合にエステルを形成する基が含まれる。このような基の例には、置換型または非置換型のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルが含まれる。もう1つの態様において、Aは酸素である。
1つの態様において、nは2、3または4である。いくつかの態様において、mは0である。いくつかの態様において、A-R11は天然アミノ酸の残基、またはその塩もしくはエステルである。アミノ酸残基の例には、ロイシンまたはフェニルアラニン残基ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルが非制限的に含まれる。考えられるエステルの例には、メチル、エチルおよびt-ブチルが含まれる。
もう1つの態様において、mは1である。aaの例には、天然および非天然のアミノ酸残基、例えばフェニルアラニン、グリシンおよびロイシンが含まれる。
もう1つの態様において、（aa）mは、phe-phe残基；および薬学的に許容される塩または適切な保護基である。
いくつかの態様において、R15は水素または置換アルキル、例えば、アリールアルキルである。
「非天然アミノ酸」という用語は、D型ならびにα-およびβ-アミノ酸誘導体を含む、天然アミノ酸の任意の誘導体のことを指す。本明細書において非天然アミノ酸として分類されるある種のアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリンは、ある種の生物内または特定のタンパク質中に天然に認められる可能性があることに注意すべきである。ペプチドの固相合成に直ちに用いるために適した、多くの種々の保護基を有するアミノ酸が販売されている。最も一般的な20種類の天然アミノ酸のほかに、非天然アミノ酸およびアミノ酸誘導体の以下の例を、本発明に従って用いることができる（一般的な略号を括弧内に付記している）：β-アラニン（β-ALA）、γ-アミノ酪酸（GABA、2-アミノ酪酸（2-Abu）、α,β-デヒドロ-2-アミノ酪酸（8-AU）、1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸（ACPC）、アミノイソ酪酸（Aib）、2-アミノ-チアゾリン-4-カルボン酸、5-アミノ吉草酸（5-Ava）、6-アミノヘキサン酸（6-Ahx）、8-アミノオクタン酸（8-Aoc）、11-アミノウンデカン酸（11-Aun）、12-アミノドデカン酸（12-Ado）、2-アミノ安息香酸（2-Abz）、3-アミノ安息香酸（3-Abz）、4-アミノ安息香酸（4-Abz）、4-アミノ-3-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン酸（Statine、Sta）、アミノオキシ酢酸（Aoa）、2-アミノテトラリン-2-カルボン酸（ATC）、4-アミノ-5-シクロヘキシル-3-ヒドロキシペンタン酸（ACHPA）、パラ-アミノフェニルアラニン（4-NH2-Phe）、ビフェニルアラニン（Bip）、パラ-ブロモフェニルアラニン（4-Br-Phe）、オルト-クロロフェニルアラニン］（2-Cl-Phe）、メタ-クロロフェニルアラニン（3-Cl-Phe）、パラ-クロロフェニルアラニン（4-Cl-Phe）、メタ-クロロチロシン（3-Cl-Tyr）、パラ-ベンゾイルフェニルアラニン（Bpa）、tert-ブチルグリシン（TLG）、シクロヘキシルアラニン（Cha）、シクロヘキシルグリシン（Chg）、2,3-ジアミノプロピオン酸（Dpr）、2,4-ジアミノ酪酸（Dbu）、3,4-ジクロロフェニルアラニン（3,4-Cl2-Phe）、3,4-ジフルオロフェニルアラニン（3,4-F2-Phe）、3,5-ジヨードチロシン（3,5-I2-Tyr）、オルト-フルオロフェニルアラニン（2-F-Phe）、メタ-フルオロフェニルアラニン（3-F-Phe）、パラ-フルオロフェニルアラニン（4-F-Phe）、メタ-フルオロチロシン（3-F-Tyr）、ホモセリン（Hse）、ホモフェニルアラニン（Hfe）、ホモチロシン（Htyr）、5-ヒドロキシトリプトファン（5-OH-Trp）、ヒドロキシプロリン（Hyp）、パラ-ヨードフェニルアラニン（4-I-Phe）、3-ヨードチロシン（3-I-Tyr）、インドリン-2-カルボン酸（Idc）、イソニペコチン酸（Inp）、メタ-メチルチロシン（3-Me-Tyr）、1-ナフチルアラニン（1-Nal）、2-ナフチルアラニン（2-Nal）、パラ-ニトロフェニルアラニン（4-NO2-Phe）、3-ニトロチロシン（3-NO2-Tyr）、ノルロイシン（Nle）、ノルバリン（Nva）、オルニチン（Orn）、オルト-ホスホチロシン（H2P03-Tyr）、オクタヒドロインドール-2-カルボン酸（Oic）、ペニシラミン（Pen）、ペンタフルオロフェニルアラニン（F5-Phe）、フェニルグリシン（Phg）、ピペコリン酸（Pip）、プロパルギルグリシン（Pra）、ピログルタミン酸（PGLU）、サルコシン（Sar）、テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸（Tic）、チエニルアラニンおよびチアゾリジン-4-カルボン酸（チオプロリン、Th）。さらに、N-アルキル化アミノ酸、ならびにアミンがアシル化またはアルキル化されているアミン含有側鎖（LysおよびOrn）を有するアミノ酸を用いることもできる。
本発明の化合物の例には、以下のもの：
Figure 2007516938
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグが非制限的に含まれる。
もう1つの態様において、本発明は、少なくとも一部には、式VIの化合物：
Figure 2007516938
式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である；
Aは酸素または窒素である；
R11は水素、塩形成性カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qである、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一体として天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよい；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルである；
xは0、1、2、3または4である；
R19は水素、アルキルまたはアリールである；
Y1は酸素、イオウまたは窒素である；
Y2は炭素、窒素または酸素である；
R20は水素、アルキル、アミノ、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルである；
R21は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルである、またはY2が酸素であれば存在しない；
R22は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルである；またはY1が窒素であればR22は水素、ヒドロキシル、アルコキシもしくはアリールオキシである；またはY1が酸素もしくはイオウであればR22は存在しない；またはY1が窒素であればR22およびR21が結合して環状部分を形成してもよい；
R23は水素、アルキル、アミノ、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルもしくはベンゾイミダゾリルである、またはY2が窒素もしくは酸素であれば存在しない；
またはそれらの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグに関する。
もう1つの態様において、R11は塩形成性カチオンである。塩形成性カチオンの例には、本明細書に記載した薬学的に許容される塩、ならびにリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、鉄およびアンモニウムが含まれる。さらにもう1つの態様において、塩はナトリウム塩である。さらにもう1つの態様において、Aは酸素である。
もう1つの態様において、Y1は酸素またはイオウであり、R22は存在しない。
もう1つの態様において、Y2は酸素であり、R21は存在しない。R20の例には、ベンジル、アリール（例えば、フェニル）、アルキル、シクロアルキル（例えば、アダマンチル）などが含まれる。また別の態様において、Y2は窒素であり、R21は水素である。また別の態様において、R21はベンジルである。もう1つのさらなる態様において、R20およびR21は結合してピリジル環を形成する。もう1つの態様において、Y1はイオウである。
本発明の他の化合物には、以下のもの：
Figure 2007516938
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグが含まれる。
本発明の他の化合物には、以下のもの：
Figure 2007516938
Figure 2007516938
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよびエステルが含まれる。
本発明は、本発明の化合物の塩形態および酸／塩基形態のいずれれにも関する。例えば、本発明は、本明細書中に塩として示された化合物の特定の塩形態に関するだけでなく、本発明は、その化合物のその他の薬学的に許容される塩ならびに酸および／または塩基の形態も含む。本発明はまた、本明細書中に示された化合物の塩形態にも関する。
本発明の化合物は以下の表2にも示されている。
Figure 2007516938
Figure 2007516938
Figure 2007516938
Figure 2007516938
Figure 2007516938
Figure 2007516938
Figure 2007516938
Figure 2007516938
Figure 2007516938
Figure 2007516938
Figure 2007516938
以上の表において、および本出願の全体を通じて、原子が水素を伴わずに示されているものの、安定な化合物を形成するために水素が必要である、または化学的に必要である場合には、水素をその化合物の一部として類推すべきであることに注意が必要である。
1つの態様において、本発明は、WO 00／64420号およびWO 96／28187号に記載された化合物には関しない。この態様において、本発明は、本明細書に記載された疾患または障害の治療のために、WO 00／64420号およびWO 96／28187号に記載された化合物を用いる方法には関しない。さらにもう1つの態様において、本発明は、本出願に記載された方法のために、WO 00／64420号およびWO 96／28187号に記載された化合物を用いる方法（これらはWO 00／64420号およびWO 96／28187号には記載されていない）に関する。WO 00／64420号およびWO 96／28187号はいずれもその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
本明細書または「関連出願」の項に特定された出願に記載された化合物の任意のものの使用は、本発明の範囲に含まれ、本発明に包含されることを意図しており、少なくともこれらの目的において本明細書に明示的に組み入れられ、さらにすべての他の目的においても明示的に組み入れられることが、理解される必要がある。
対象および患者集団
「対象（subject）」という用語には、アミロイドーシスが起こりうる、またはアルツハイマー病、ダウン症候群、CAA、透析関連(β2M)アミロイドーシス、続発性(AA)アミロイドーシス、原発性(AL)アミロイドーシス、遺伝性アミロイドーシス、糖尿病などのアミロイド病に対して易罹病性である、生きた生物が含まれる。対象の例には、ヒト、ニワトリ、アヒル、ペキンダック、ガチョウ(geese)、シカ、サル、ウシ、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラットおよびそれらのトランスジェニック種が含まれる。治療しようとする対象に対する本発明の組成物の投与は、本明細書にさらに述べるような、アミロイド凝集またはアミロイドにより誘導される毒性を調節するのに有効な投与量および期間で、既知の手順を用いて行われる。治療効果を得るために必要な治療用化合物の有効量は、対象の臨床部位にすでに沈着したアミロイドの量、対象の年齢、性別および体重、ならびに治療用化合物が対象におけるアミロイド凝集を調節する能力といった要因に応じて異なると考えられる。投薬レジメンは、最適な治療反応が得られるように調整することができる。例えば、いくつかに分けた用量を毎日投与してもよく、治療状況の必要性によって指定される通りに調整して用量を減らしてもよい。
本発明のいくつかの態様において、対象は本発明の方法による治療を必要としており、この必要性に基づいて選択される。治療を必要とする対象は当技術分野で認知されており、これには、アミロイド沈着またはアミロイドーシスに関連した疾患もしくは障害を有することが特定された、このような疾患もしくは障害の症状を有する、またはこのような疾患もしくは障害のリスクを有する対象であって、診断、例えば医学的診断に基づき、治療による利益を得ると考えられる（例えば、疾患もしくは障害を、疾患もしくは障害の症状を、または疾患もしくは障害のリスクを、治癒させる、治す、予防する、緩和する、軽減する、変化させる、矯正する、回復させる、改善する、またはそれに影響を及ぼす）対象が含まれる。
本発明の1つの例示的な面において、対象はヒトである。例えば、対象は30歳以上のヒト、40歳以上のヒト、50歳以上のヒト、60歳以上のヒト、70歳以上のヒト、80歳以上のヒト、85歳以上のヒト、90歳以上のヒト、または95歳以上のヒトであってもよい。対象は、ヒトの閉経後女性を含む、ヒトの女性であってもよく、ホルモン（エストロゲン）補充療法を受けていてもよい。対象がヒトの男性であってもよい。もう1つの態様において、対象は40歳未満である。
対象が、アルツハイマー病のリスクのあるヒト、例えば、年齢が40歳以上である、またはアルツハイマー病に対する素因を有するヒトであってもよい。科学文献で同定または提唱されているアルツハイマー病の素因には、特に以下のものが含まれる：対象がアルツハイマー病になりやすくなる素因となる遺伝子型；対象をアルツハイマー病になりやすくなる素因となる環境要因；対象がアルツハイマー病になりやすくなる素因となるウイルス性および細菌性病原体による感染の既往歴；ならびに対象がアルツハイマー病になりやすくなる素因となる血管因子。また、対象が、心血管疾患（例えば、冠動脈のアテローム性動脈硬化、狭心症および心筋梗塞）または脳血管疾患（例えば、頭蓋内または頭蓋外動脈のアテローム性動脈硬化、脳卒中、失神および一過性虚血発作）に対する1つまたは複数の危険因子、例えば、高コレステロール血症、高血圧、糖尿病、喫煙、ならびに冠動脈疾患、脳血管疾患および心血管疾患の家族歴または既往歴を有してもよい。高コレステロール血症は一般に、血清総コレステロール濃度が約5.2mmol／L（約200mg／dL）を上回るものとして定義される。
いくつかの遺伝子型は、対象がアルツハイマー病になりやすくなる素因となると考えられている。これらには、家族性アルツハイマー病と関連性のあるプレセニリン-1、プレセニリン-2およびアミロイド前駆体タンパク質（APP）のミスセンス変異、ならびに孤発性（晩発性）アルツハイマー病になるリスクを高めると考えられているα-2-マクログロブリンおよびLRP-1の遺伝子型などの遺伝子型が含まれる。E.van Uden, et al., J. Neurosci. 22(21), 9298-304 (2002)；J.J.Goto, et al., J. Mol. Neurosci. 19（1-2）, 37-41 (2002)。アルツハイマー病の発症に対するもう1つの遺伝的な危険因子は、低比重リポタンパク質粒子の成分であるアポリポタンパク質Eをコードする遺伝子であるApoEのバリアント（特にapoE4遺伝子型）である。WJ Strittmatter, et al., Annu. Rev. Neurosci. 19, 53-77 (1996)。種々のApoEアレルによってアルツハイマー病を発症する可能性が変化する分子的機序は不明であるが、コレステロール代謝におけるApoEの役割は、コレステロール代謝をアルツハイマー病と結びつける、蓄積されつつある一連の証拠との整合性がある。例えば、最近、スタチン系薬剤などのコレステロール低下薬の長期的使用はアルツハイマー病の発生率の低さと関連づけられており、コレステロール低下薬はAPPトランスジェニックマウスにおける病変を軽減することが示されている。上記およびその他の研究は、コレステロールがAPPプロセシングに影響を及ぼす可能性があることを示唆している。ApoEがAβの輸送(脳への出入り）を変化させ、また脳内でのAβの保持を支持することが示唆されている。ApoEはまた、Aβ形成に向かうAPPプロセシングを支持することも示唆された。アルミニウムに対する曝露を含む環境要因は、対象がアルツハイマー病になりやすくなる素因となることが提唱されているが、疫学的証拠は明確ではない。また、単純ヘルペスウイルスおよびクラミジア肺炎病原体を含むある種のウイルス性または細菌性病原体による感染の既往歴も、対象がアルツハイマー病になりやすくなる素因となる可能性がある。さらに、アルツハイマー病に対するその他の素因には、喫煙、高血圧および糖尿病を含む、心血管疾患または脳血管疾患に対する危険因子が含まれる。「アルツハイマー病に対するリスクがあること」には、以上に挙げていない、またはまだ同定されていない任意の他の素因も含まれ、これには頭部損傷、薬物療法、食事内容または生活様式に起因するアルツハイマー病のリスク増加が含まれる。
本発明の方法は、以下の1つまたは複数を目的として用いることができる：アルツハイマー病を予防するため、アルツハイマー病を治療するため、またはアルツハイマー病の症状を改善するため、アミロイドβ（Aβ）ペプチドの産生またはレベルを調節するため。1つの態様において、ヒト個体は、β-アミロイド前駆体タンパク質、プレセニリン-1またはプレセニリン-2をコードする遺伝子に1つまたは複数の変異を有する。もう1つの態様において、ヒト個体は、アポリポタンパク質ε4遺伝子を有する。もう1つ態様において、ヒト個体は、アルツハイマー病または痴呆性疾患の家族歴を有する。もう1つの態様において、ヒト個体は、トリソミー21（ダウン症候群）を有する。もう1つの態様において、対象の血中総コレステロールレベルは正常または低値である。もう1つの態様において、血清総コレステロールレベルは約200mg／dL未満または約180mg／dL未満であり、約150〜約200mg／dLの範囲でありうる。もう1つの態様において、総LDLコレステロールレベルは約100mg／dL未満または約90mg／dL未満であり、約30〜約100mg／dLの範囲でありうる。血清総コレステロールおよび総LDLコレステロールを測定する方法は当業者に周知であり、これには例えば、WO 99／38498号のp.11（これは参照として本明細書に組み入れられる）に開示されているものが含まれる。血清中の他のステロールのレベルを決定する方法は、H. Gylling, et al.,「軽度高コレステロール血症集団におけるスタノールエステル摂取時の血清ステロール（Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population）」、J. Lipid Res. 40：593-600 (1999)に開示されている。
もう1つの態様において、対象の血清総コレステロールレベルは高値である。もう1つの態様において、血清総コレステロールレベルは少なくとも約200mg／dL、または少なくとも約220mg／dLであり、約200〜約1000mg／dLの範囲でありうる。もう1つの態様において、対象の総LDLコレステロールレベルは高値である。もう1つの態様において、総LDLコレステロールレベルは約100mg／dLを上回る、またはさらに約110mg／dLを上回り、約100〜約1000mg／dLの範囲でありうる。
もう1つの態様において、ヒト個体は少なくとも約40歳である。もう1つの態様において、ヒト個体は少なくとも約60歳である。もう1つの態様において、ヒト個体は少なくとも約70歳である。もう1つの態様において、ヒト個体は少なくとも約80歳である。もう1つの態様において、ヒト個体は少なくとも約85歳である。1つの態様において、ヒト個体は約60歳から100歳までの間である。
さらにもう1つの態様において、対象は、脳画像診断法（例えば脳活動、斑沈着または脳萎縮を測定するもの）により、リスクがあることが示されている。
さらになおもう1つの態様において、対象は、臨床的痴呆尺度（「CDR」）、アルツハイマー病-認知機能評価尺度（「ADAS-Cog」）またはミニメンタル検査「MMSE」）などの認知検査により、リスクを有することが示されている。対象は、同程度の年齢および学歴を有する過去の対照（historical control）と比較して、認知検査で平均を下回るスコアを示してもよい。対象はまた、同一または類似した認知検査によるその対象の以前のスコアと比較して、スコアの減少を示してもよい。
CDRの決定に際しては、通常、以下の6種類の認知および行動カテゴリーのそれぞれに関して対象を評価し、評点を付ける：記憶、見当識、判断および問題解決、社会性の問題、家庭および趣味、ならびに身のまわりの動作。評価には、対象、または好ましくはその対象をよく知る確証者（corroborator）によって提供される過去の情報を含めてもよい。これらの領域のそれぞれに関して対象を評価して評点を付し、総合的な評点（0、0.5、1.0、2.0または3.0）を決定する。評点0は正常とみなされる。評点1.0は軽症痴呆に相当する。CDRが0.5である対象は、軽度でばらつきのない物忘れ、出来事の部分的な想起、および「良性」健忘を特徴とする。1つの態様において、対象はCDRの評点で0を上回る、約0.5を上回る、約1.0を上回る、約1.5を上回る、約2.0を上回る、約2.5を上回る、または約3.0を上回ると評価される。
もう1つの検査は、Folstein「ミニメンタルステート．臨床医が患者の認知状態を等級付けるための実践的な方法（Mini-mental state. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician）」. J. Psychiatr. Res. 12: 189-198, 1975に記載された、ミニメンタル検査（MMSE）である。MMSEは全体的な知能衰退の存在を評価する。Folstein「痴呆の鑑別診断．臨床的プロセス（Differential diagnosis of dementia. The clinical process）」. Psychiatr Clin North Am. 20: 45-57, 1997も参照されたい。MMSEは、アルツハイマー病および多発梗塞性痴呆でみられるような、痴呆の発現および全体的な知能衰退の存在を評価するものである。MMSEは1〜30までにスコア化される。MMSEは、例えばいわゆるIQテストのように、基礎的な認知能力を評価するものではない。そうではなくて、これは知的技能を評価する。「正常な」知的能力を有する個人はMMSE客観検査のスコアは「30」であると考えられる（しかし、MMSEスコアが30未満の個人がIQテストで「正常」にはるかに満たないスコアである可能性はある）。例えば、Kaufer, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 10: 55-63, 1998；Becke, Alzheimer Dis Assoc Disord. 12: 54-57, 1998；Ellis, Arch. Neurol. 55: 360-365, 1998；Magni, Int. Psychogeriatr. 8: 127-134, 1996；Monsch, Acta Neurol. Scand. 92: 145-150, 1995を参照されたい。1つの態様において、対象はMMSEで少なくとも1回、スコアが30未満である。もう1つの態様において、対象はスコアが約28未満、約26未満、約24未満、約22未満、約20未満、約18未満、約16未満、約14未満、約12未満、約10未満、約8未満、約6未満、約4未満、約2未満または約1未満である。
認知を評価するためのもう1つの手段（特にアルツハイマー病において）は、アルツハイマー病評価尺度（ADAS-Cog）、または標準化アルツハイマー病評価尺度（SADAS）と呼ばれるその変法である。これはアルツハイマー病および認知機能低下を特徴とするその関連障害に関する薬物臨床試験において有効な指標として一般的に用いられている。SADASおよびADAS-Cogはアルツハイマー病を診断する目的にはデザインされていない；それらは痴呆の症状を特徴付けるのに有用であり、痴呆の進行に関する比較的感度の高い指標である（例えば、Doraiswamy, Neurology 48: 1511-1517, 1997；およびStandish, J. Am. Geriatr. Soc. 44: 712-716, 1996を参照）。未治療アルツハイマー病患者における年間の悪化は年にほぼ8ポイントである（例えば、Raskind, M Prim. Care Companion J Clin Psychiatry 2000 Aug；2(4): 134-138を参照）。
ADAS-cogは、質問票を用いることにより、ADで70ポイント尺度で見ているように、認知機能低下の進行および重症度を計測するためにデザインされている。ADAS-cog尺度は、誤った回答の数を定量する。その結果として、この尺度での高スコアは認知機能低下がより重度の症例であることを示す。1つの態様において、対象は、0を上回るを、約5を上回る、約10を上回る、約15を上回る、約20を上回る、約25を上回る、約30を上回る、約35を上回る、約40を上回る、約45を上回る、約50を上回る、約55を上回る、約60を上回る、約65を上回る、約68を上回る、または約70のスコアを呈する。
もう1つの態様において、対象はアルツハイマー病の症状を全く呈しない。もう1つの態様において、対象は、少なくとも40歳のヒトであり、アルツハイマー病の症状を全く呈しない。もう1つの態様において、対象は少なくとも40歳のヒトであり、アルツハイマー病の1つまたは複数の症状を呈する。
もう1つの態様において、対象は軽度認知障害を有する。さらにもう1つの態様において、対象のCDRの評点は約0.5である。もう1つの態様において、対象は早期アルツハイマー病を有する。もう1つの態様において、対象は脳アミロイドアンギオパチーを有する。
本発明の方法を用いることにより、対象のプラズマまたは脳脊髄液(CSF)アミロイドβペプチドのレベルを、治療前のレベルよりも約10〜約100パーセント、またはさらには約50〜約100パーセント低下させることができる。
1つの代替的な態様において、本方法による治療の前の、対象の血液中およびCSF中のアミロイドAβ40およびAβ42ペプチドのレベルは、約10pg／mLを上回る、または約20pg／mLを上回る、または約35pg／mLを上回る、またはさらには約40pg／mLを上回る高値でありうる。もう1つの態様において、アミロイドAβ42ペプチドのレベルは、約30pg／mL〜約200pg／mL、またはさらには約500pg／mLまでの範囲にわたる高値でありうる。当業者は、アルツハイマー病が進行するに伴い、CSF中のアミロイドβペプチドの測定レベルが、疾患の発症前にみられた高いレベルよりも低下する場合があることを理解していると考えられる。この作用は、沈着の亢進、すなわち、Aβペプチドが脳からCSF中に正常に排出される代わりに脳内に捕捉されることに起因するものとされている。
1つの代替的な態様において、本方法による治療の前の、対象の血液中およびCSF中のアミロイドAβ40ペプチドのレベルは、約5pg Aβ42／mLを上回る、または約50pg Aβ40／mLを上回る、または約400pg／mLを上回る高値である。もう1つの態様において、アミロイドAβ40ペプチドのレベルは約200pg／mL〜約800pg／mL、さらには約1000pg／mLまでの範囲にわたる高値でありうる。
もう1つの態様において、本方法による治療の前の、対象のCSF中のアミロイドAβ42ペプチドのレベルは、約5pg／mLを上回る、または約10pg／mLを上回る、または約200pg／mLを上回る、または約500pg／mLを上回る高値である。もう1つの態様において、アミロイドβペプチドのレベルは約10pg／mL〜約1,000pg／mL、さらには約100pg／mL〜約1,000pg／mLまでの範囲にわたる高値でありうる。
もう1つの態様において、本方法による治療の前の、対象のCSF中のアミロイドAβ40ペプチドのレベルは、約10pg／mLを上回る、または約50pg／mLを上回る、またはさらには約100pg／mLを上回る高値である。もう1つの態様において、アミロイドβペプチドのレベルは、約10pg／mL〜約1,000pg／mLの範囲にわたる高値でありうる。
対象の脳内、CSF中、血液中またはプラズマ中のアミロイドβペプチドの量は、当業者に周知の、固相酵素免疫アッセイ（「ELISA」）もしくは定量的イムノブロット検査法によって、または定量的SELDI-TOFによって評価することができ、これらは例えば、Zhang, et al., J. Biol. Chem. 274, 8966-72 (1999)およびZhang, et al., Biochemistry 40, 5049-55 (2001)に開示されている。また、A.K.Vehmas, et al., DNA Cell Biol. 20(11), 713-21 (2001)、P.Lewczuk, et al., Rapid Commun. Mass Spectrom. 17(12), 1291-96 (2003)；B.M.Austen, et al., J. Peptide Sci. 6, 459-69 (2000)；およびH.Davies, et al., BioTechniques 27, 1258-62 (1999)も参照されたい。これらの検査法は、当業者に周知の様式で調製された脳または血液の試料に対して行われる。アミロイドβペプチドのレベルを測定するために有用な方法のもう1つの例は、ユーロピウムイムノアッセイ（EIA）によるものである。例えば、WO 99／38498号のp.11を参照されたい。
本発明の方法は、アルツハイマー病もしくは痴呆を有する対象に対する治療法として適用することもでき、または本発明の方法を、アルツハイマー病もしくは痴呆に対する予防法として、例えばAPP遺伝子、ApoE遺伝子またはプレセニリン遺伝子にゲノム性変異を有する対象などのようにこの種の素因を有する対象に対して適用することもできる。対象は血管性痴呆または老年性痴呆、軽度認知障害、または早期アルツハイマー病を有してもよい（またはそれらを発症する素因を有してもよく、もしくはそれらを有する疑いがあってもよい）。アルツハイマー病に加えて、対象が脳アミロイドアンギオパチーなどの別のアミロイド-β関連疾患を有してもよく、または対象が、脳内にアミロイド沈着物、特にアミロイド-βアミロイド沈着物を有してもよい。
アミロイド関連疾患の治療
本発明は、化合物およびその薬学的組成物をアミロイド関連疾患の治療および予防に用いる方法に関する。本発明の薬学的組成物は、アミロイド（例えば、ALアミロイドタンパク質（λまたはκ鎖関連、例えばアミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドλVI、アミロイドγ、アミロイドγ1）、Aβ、IAPP、β2M、AAまたはAHアミロイドタンパク質）線維の形成、凝集または沈着を伴う疾患を治療するために治療的または予防的に投与することができる。
本発明の薬学的組成物は、以下の機構のいずれかを利用して、アミロイド関連疾患の経過を改善するように作用しうる（このリストは例示を意図しており、限定的ではない）：アミロイド線維の形成または沈着の速度を遅らせる；アミロイド沈着の程度を軽減する；アミロイド線維の形成を抑制、軽減もしくは防止する；アミロイドにより誘導される神経変性もしくは細胞毒性を抑制する；アミロイドにより誘導される炎症を抑制する；脳からのアミロイドの排除を増大させる；脳におけるAβ分解を増大させる；または、アミロイドタンパク質が線維状に組織化される前にその分解を促す。
アミロイド沈着の「調節（modulation）」には、以上に定義した抑制とともに、アミロイド沈着または原線維形成の増強も含まれる。したがって、「調節すること（modulating）」という用語は、アミロイド形成または蓄積の防止または阻止、アミロイドーシスが進行中の（例えば、すでにアミロイド沈着物を有する）対象におけるそれ以上のアミロイド形成または蓄積の抑制または緩徐化、およびアミロイドーシスが進行中の対象におけるアミロイド形成または蓄積を軽減または逆行させること；ならびに、アミロイド沈着を増強すること、例えば、インビボまたはインビトロでのアミロイド沈着の速度または量を増大させること、を含むものとする。アミロイド増強性化合物は、アミロイドーシスの動物モデルにおいて、例えば動物におけるアミロイド沈着物の発生をより短期間で可能にするため、または指定された期間におけるアミロイド沈着物を増やすために、有用な可能性がある。アミロイド増強性化合物は、インビボでアミロイドーシスを抑制する化合物に関するスクリーニングアッセイ、例えば、アミロイドーシスに関する動物モデル、細胞アッセイおよびインビトロアッセイにおいて有用な可能性がある。このような化合物は、例えば、化合物に対するより迅速またはより高感度なアッセイを提供するために用いることができる。アミロイド沈着の調節は、未治療対象と比較して、または治療前の治療対象と比較して決定される。
アミロイド沈着の「抑制（inhibition）」は、アミロイド形成、例えば原線維形成を防止または阻止すること、アミロイドの除去、例えば可溶性Aβを脳から、アミロイドーシスを有する（例えば、すでにアミロイド沈着物を有する）対象における脳からの可溶性ADの排除、それ以上のアミロイド沈着を抑制または遅らせること、およびアミロイドーシスが進行中の対象におけるアミロイド原線維形成または沈着を軽減または逆行させることを含む。アミロイド沈着の抑制は、未治療対象と比較して、もしくは治療前の治療対象と比較して決定される、または例えば、臨床的に意味のある改善、例えば、脳アミロイドーシスの対象、例えばアルツハイマーもしくは脳アミロイドアンギオパチーの対象の場合には、認知機能の安定化もしくは認知機能のそれ以上の低下の予防（すなわち、疾患の進行の防止、緩徐化もしくは阻止）、またはCSF中のAβもしくはタウの濃度といったパラメーターの改善によって決定される。
本明細書で用いる場合、対象の「治療（treatment）」には、疾患しくは状態を、疾患もしくは状態の症状を、または疾患もしくは状態に対するリスク（もしくは易罹病性）を、治癒させる、治す、緩和する、軽減する、変化させる、矯正する、回復させる、改善する、または影響を及ぼすことを目的とした、アミロイド関連性の疾患もしくは状態を有する、このような疾患もしくは状態の症状を有する、またはこのような疾患もしくは状態に対するリスクがある（もしくは易罹病性がある）対象に対する、本発明の組成物の適用もしくは投与、またはこのような対象からの細胞もしくは組織に対する、本発明の組成物の適用もしくは投与が含まれる。「治療すること（treating）」という用語は、損傷、病態または状態の治療または改善における成功の任意の表示のことを指し、これには以下のような任意の客観的なまたは主観的なパラメーターが含まれる：寛解；緩解；症状の軽減、または損傷、病態もしくは状態を対象にとってより忍容しうるものにすること；変性もしくは退行の速度を緩徐にすること；変性の最終点での廃疾の度合いを軽減すること；対象の身体的もしくは精神的な満足度を向上させること；または、状況によっては、痴呆の発症を防止すること。症状の治療または改善は、客観的または主観的なパラメーターに基づくことができる；これには身体診察または精神医学的評価、またはCDR、MMSE、ADAS-Cogまたは当技術分野で既知の他の検査の結果も含まれる。例えば、本発明の方法は、認知機能低下の速度を遅らせるまたは程度を低くすることによって対象の痴呆を首尾よく治療する。
1つの態様において、「治療すること」という用語は、対象のCDR評点をそのベースライン評点または0に維持することを含む。もう1つの態様において、治療することという用語は、対象のCDR評点を約0.25もしくはそれ以上、約0.5もしくはそれ以上、約1.0もしくはそれ以上、約1.5もしくはそれ以上、約2.0もしくはそれ以上、約2.5もしくはそれ以上、または約3.0もしくはそれ以上減少させることを含む。もう1つの態様において、「治療すること」という用語は、対象のCDR評点の増加速度を過去の対照に比して低下させることも含む。もう1つの態様において、この用語は、対象のCDR評点の増加速度を、過去の対照または未治療対照の増加の、約5％もしくはそれ以上、約10％もしくはそれ以上、約20％もしくはそれ以上、約25％もしくはそれ以上、約30％もしくはそれ以上、約40％もしくはそれ以上、約50％もしくはそれ以上、約60％もしくはそれ以上、約70％もしくはそれ以上、約80％もしくはそれ以上、約90％もしくはそれ以上、または約100％、低下させることを含む。
もう1つの態様において、「治療すること」という用語は、MMSEでの対象のスコアを維持することも含む。「治療すること」という用語は、対象のMMSEスコアを約1、約2、約3、約4、約5、約7.5、約10、約12.5、約15、約17.5、約20または約25ポイント増加させることを含む。この用語はまた、対象のMMSEスコアの減少速度を過去の対照に比して低下させることも含む。もう1つの態様において、この用語は、対象のMMSEスコアの減少速度を、過去の対照または未治療対照の減少の、約5％もしくはそれ未満、約10％もしくはそれ未満、約20％もしくはそれ未満、約25％もしくはそれ未満、約30％もしくはそれ未満、約40％もしくはそれ未満、約50％もしくはそれ未満、約60％もしくはそれ未満、約70％もしくはそれ未満、約80％もしくはそれ未満、約90％もしくはそれ未満、または約100％もしくはそれ未満、低下させることを含む。
さらにもう1つの態様において、「治療すること」という用語は、ADAS-Cogでの対象のスコアを維持することを含む。「治療すること」という用語は、対象のADAS-Cogスコアを、約1ポイントもしくはそれ以上、約2ポイントもしくはそれ以上、約3ポイントもしくはそれ以上、約4ポイントもしくはそれ以上、約5ポイントもしくはそれ以上、約7.5ポイントもしくはそれ以上、約10ポイントもしくはそれ以上、約12.5ポイントもしくはそれ以上、約15ポイントもしくはそれ以上、約17.5ポイントもしくはそれ以上、約20ポイントもしくはそれ以上、または約25ポイントもしくはそれ以上、減少させることを含む。この用語はまた、対象のADAS-Cogスコアの増加速度を過去の対照に比して低下させることも含む。もう1つの態様において、この用語は、対象のADAS-Cogスコアの増加速度を、過去の対照または未治療対照の増加の、約5％もしくはそれ以上、約10％もしくはそれ以上、約20％もしくはそれ以上、約25％もしくはそれ以上、約30％もしくはそれ以上、約40％もしくはそれ以上、約50％もしくはそれ以上、約60％もしくはそれ以上、約70％もしくはそれ以上、約80％もしくはそれ以上、約90％もしくはそれ以上、または約100％、低下させることを含む。
もう1つの態様において、例えばAAまたはALアミロイドーシスに関して、「治療すること」という用語は、血清クレアチニンの増加、例えば、クレアチニンクリアランスの10％もしくはそれ以上、20％もしくはそれ以上、50％もしくはそれ以上、80％もしくはそれ以上、90％もしくはそれ以上、100％もしくはそれ以上、150％もしくはそれ以上、200％もしくはそれ以上の増加を含む。「治療すること」という用語はまた、ネフローゼ症候群（NS）の緩解も含みうる。これはまた、慢性下痢の緩解、および／または、例えば、10％もしくはそれ以上、15％もしくはそれ以上、または20％もしくはそれ以上の体重増加も含みうる。
理論に拘束されることは望んでいないが、いくつかの面において、本発明の薬学的組成物は、脳もしくは関心対象の他の臓器において（局所的に作用する）、または全身を通じて（全身性に作用する）、アミロイド線維の形成を防止または抑制する、化合物を含む。本発明の薬学的組成物は、脳内に入った後（血液脳関門の通過後）に、または末梢から、アミロイド沈着を抑制するのに有効であってよい。末梢から作用する場合、薬学的組成物の化合物は、脳からのアミロイド生成性ペプチドの排出を促すように脳と血漿との間のアミロイド生成性ペプチドの平衡を変化させてもよい。これが、アミロイドタンパク質（可溶性）の排除（または異化）を促して、特定の臓器、例えば、肝臓、脾臓、膵臓、腎臓、関節、脳などにおけるアミロイドタンパク質プールの減少によってアミロイド線維の形成および沈着を防止してもよい。脳からのアミロイド生成性ペプチドの排出の増加はアミロイド生成性ペプチドの脳内濃度の低下をもたらし、それ故にアミロイド生成性ペプチドの沈着の減少を促すと考えられる。特に、薬剤が、アミロイドβペプチド、例えばAβ40およびAβ42の両者のCSFおよび血漿中でのレベルを低下させてもよく、または薬剤が、アミロイドβペプチド、例えばAβ40およびAβ42のCSF中のレベルを低下させ、血漿中のそれを上昇させてもよい。または、脳へと浸透する化合物は、脳のアミロイド生成性ペプチドに対して直接作用することにより、例えばそれを非線維性形態に保つこと、脳からのその排除を促すこと、または脳内でのその分解を増加させること、または脳細胞をアミロイド生成性ペプチドの有害な影響から保護することにより、沈着を抑制しうる可能性がある。薬剤がまた、アミロイドタンパク質の濃度の低下（すなわち、特定の臓器における濃度。それによってアミロイド線維の形成または沈着を誘発するのに必要な決定的濃度に達しないように）を引き起こすこともできる。さらに、本明細書に記載した化合物が、アミロイドと細胞表面成分、例えば基底膜のグリコサミノグリカン成分またはプロテオグリカン成分との間の相互作用を阻害または低下させ、この相互作用の阻害または低下によって観察される神経保護効果および細胞保護効果が生じてもよい。例えば、化合物が、細胞障害性または毒性を引き起こすことが知られているプロセスであるアミロイドペプチドの細胞表面との結合または付着を防止してもよい。同様に、化合物が、アミロイドにより誘導される細胞毒性もしくはミクログリア活性化またはアミロイドにより誘導される神経毒性を阻止するか、またはアミロイドにより誘導される炎症を抑制してもよい。化合物がまた、アミロイド凝集、線維形成もしくは沈着の速度もしくは量を低下させてもよく、または化合物がアミロイド沈着の程度を軽減してもよい。このような情報がなくても本発明を実施しうる限り、以上の作用機構は本発明を限定するものとみなされるべきではない。
「アミロイド-β病」という用語（または「アミロイド-β関連疾患」、本明細書で用いる場合、これらの用語は同義に用いられる）は、軽度認知障害；血管性痴呆；早期アルツハイマー病；孤発性（非遺伝性）アルツハイマー病および家族性（遺伝性）アルツハイマー病を含むアルツハイマー病；加齢性認知機能低下；脳アミロイドアンギオパチー（「CAA」）；遺伝性脳出血；老年性痴呆；ダウン症候群；封入体筋炎（「IBM」）；または加齢性黄斑変性症（「ARMD」）に対して用いうる。本発明のいくつかの面によれば、アミロイド-βは39〜43アミノ酸を有するペプチドである、またはアミロイド-βはβAPPから生成されるアミロイド生成性ペプチドである。
軽度認知障害（「MCI」）は、思考能力に軽度ではあるが計測可能な障害のある状態を特徴とする状態であるが、必ずしも痴呆の存在を伴うわけではない。MCIは高い頻度で（必ずとは言えないが）アルツハイマー病に先立って生じる。これは、診断である。これは軽度の記憶障害と結びつけられることが最も多い診断名であるが、これはまた、言語または計画の能力といった他の思考能力における軽度障害も特徴とする。しかし一般的に、MCIの個体はその年齢または教育背景から予想されるよりも顕著に記憶力が衰えている。この状態が進行するに伴い、医師は診断名を「軽度ないし中等度の認知障害」に変更することがあるが、これは当技術分野では十分に理解されている。
脳アミロイドアンギオパチー（「CAA」）とは、脳軟膜動脈および皮質動脈、細動脈ならびに毛細血管および静脈の壁における、アミロイド原線維の特異的沈着のことを指す。これはアルツハイマー病、ダウン症候群および正常老化のほか、脳卒中または痴呆と関係のある種々の家族性疾患に高頻度に伴ってみられる（Frangione, et al., Amyloid: J. Protein Folding Disord. 8, Suppl. 1, 36-42 (2001)）。CAAは孤発性に起こる場合も遺伝性の場合もある。AβまたはAPP遺伝子における複数の変異部位が同定されており、これらは痴呆または脳出血と臨床的な関連性がある。CAA障害の例には、アイスランド型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（HCHWA-I）；オランダ型のHCHWA（HCHWA-D；Aβにおける変異）；Aβのフレミッシュ変異；Aβの北極地方（Arctic）変異；Aβのイタリア変異；Aβのアイオワ変異；家族性英国型痴呆（familial British dementia）；および家族デンマーク型痴呆（familial Danish dementia）が非制限的に含まれる。脳アミロイドアンギオパチーは脳出血（または脳卒中）と関連があることが知られている。
さらに、筋線維におけるAPPおよびアミロイド-βタンパク質の異常な蓄積は、孤発性封入体筋炎（「IBM」）の病態と関連づけられている（Askanas, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1314-19 (1996)；Askanas, et al., Current Opinion in Rheumatology 7, 486-96 (1995)）。したがって、本発明の化合物は、アミロイド-βタンパク質が非神経性の位置に異常に沈着している障害の治療に、例えば化合物の筋線維への送達によるIBMの治療などに、予防的または治療的に用いることができる。
さらに、Aβは、加齢性黄斑変性症（ARMD）の個体で網膜色素上皮の基底面に沿って蓄積する、ドルーゼンとして知られる異常な細胞外沈着物とも関連性があることが示されている。ARMDは高齢者における非可逆的な失明の原因の1つである。Aβ沈着は、網膜色素上皮の萎縮、ドルーゼンの生成およびARMDの発生の原因となる局所炎症イベントの重要な要素である可能性があると考えられている（Johnson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(18), 11830-5 (2002)）。したがって、本発明は、加齢性黄斑変性症の治療または予防にも関する。
また、本発明は、対象におけるアミロイド沈着を防止または抑制するための方法にも関する。例えば、このような方法は、アミロイド（例えば、ALアミロイドタンパク質（λまたはκ鎖関連、例えばアミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドλVI、アミロイドγ、アミロイドγ1）、Aβ、IAPP、β2M、AAもしくはAHアミロイドタンパク質、または他のアミロイド）の濃度を低下させうる化合物の治療的有効量を、アミロイドの蓄積または沈着が防止または抑制されるように、対象に投与することを含む。
もう1つの面において、本発明は、対象におけるアミロイド沈着を防止、軽減または抑制するための方法に関する。例えば、このような方法は、アミロイド（例えば、ALアミロイドタンパク質（λまたはκ鎖関連、例えばアミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドλVI、アミロイドγ、アミロイドγ1）、Aβ、IAPP、β2M、AAもしくはAHアミロイドタンパク質、または他のアミロイド）を抑制しうる化合物の治療的有効量を、アミロイド沈着が防止、軽減または抑制されるように、対象に投与することを含む。
本発明はまた、細胞に対するアミロイド関連障害を調節する、例えば最小限に抑えるための方法であって、アミロイド（例えば、ALアミロイドタンパク質（λまたはκ鎖関連、例えばアミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドλVI、アミロイドγ、アミロイドγ1）、Aβ、IAPP、β2M、AAもしくはAHアミロイドタンパク質、または別のアミロイド）の濃度を低下させうる化合物を、細胞に対する前記アミロイド関連障害が調節されるように投与する段階を含む方法にも関する。本発明のいくつかの面において、細胞に対するアミロイド関連障害を調節するための方法は、アミロイドの濃度を低下させうる、またはアミロイドと細胞表面との相互作用を低下させうる化合物を投与する段階を含む。
本発明はまた、対象における細胞死を直接的または間接的に防止するための方法であって、細胞死を直接的または間接的にもたらすアミロイド（例えば、ALアミロイドタンパク質（λまたはκ鎖関連、例えばアミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドλVI、アミロイドγ、アミロイドγ1）、Aβ、IAPP、β2M、AAもしくはAHアミロイドタンパク質、または他のアミロイド）媒介性イベントを防止しうる化合物の治療有効量を対象に投与することを含む方法も含む。
1つの態様において、本方法は、アルツハイマー病（例えば、孤発性または家族性AD）を治療するために用いられる。また、本方法を、ダウン症候群の個体および脳アミロイドアンギオパチー（「CAA」）または遺伝性脳出血の患者などにおける、アミロイド-β沈着の他の臨床的発現を予防的または治療的に治療するために用いることもできる。
本発明の化合物を、アミロイド-βペプチドが非神経性の位置に異常に沈着している障害の治療に、例えば筋線維への化合物の送達によるIBMの治療、または網膜色素上皮の基底面に対する本発明の化合物の送達による黄斑変性の治療に、予防的または治療的に用いることもできる。
本発明はまた、細胞に対するアミロイド関連障害を調節するための方法であって、Aβの濃度を低下させうる、またはAβ（可溶性オリゴマー性または線維性）と細胞表面との間の相互作用を最小限に抑制しうる化合物を、細胞に対する前記アミロイド関連障害が調節されるように投与する段階を含む方法も提供する。本発明のいくつかの面において、細胞に対するアミロイド関連障害を調節するための方法は、Aβの濃度を低下させうる、またはAβと細胞表面との間の相互作用を低下させうる化合物を投与する段階を含む。
本発明によれば、対象における細胞死を防止するための方法であって、直接的または間接的に細胞死をもたらすAβ媒介性イベントを防止しうる化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む方法もさらに提供される。
本発明はまた、細胞に対するアミロイド関連障害を調節するための方法であって、IAPPの濃度を低下させうる、またはIAPP（可溶性オリゴマー性または線維性）と細胞表面との間の相互作用を最小限に抑制しうる化合物を、細胞に対する前記アミロイド関連障害が調節されるように投与する段階を含む方法も提供する。本発明のいくつかの面において、細胞に対するアミロイド関連障害を調節するための方法は、IAPPの濃度を低下させうる、またはIAPPと細胞表面との間の相互作用を低下させうる化合物を投与する段階を含む。
本発明によれば、対象における細胞死を防止するための方法であって、直接的または間接的に細胞死をもたらすIAPP媒介性イベントを防止しうる化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む方法もさらに提供される。
本発明はまた、アミロイドーシスの治療に有用な方法および組成物も提供する。本発明の方法は、アミロイド沈着を抑制する治療量化合物を対象に投与することを含む。したがって、本発明の組成物および方法は、アミロイド沈着が起こる障害におけるアミロイドーシスを抑制するために有用である。本発明の方法は、アミロイドーシスを治療するために治療的に用いることができ、または、（遺伝性）アミロイドーシスに対する感受性のある対象、もしくはアミロイドーシス（例えば、遺伝性）を発症するリスクがあることが特定された対象、もしくはアミロイドーシスを発症するリスクがあることが特定された対象において予防的に用いることもできる。いくつかの態様において、本発明は、アミロイド沈着を抑制するためにアミロイド生成性タンパク質と基底膜の成分との間の相互作用を阻害する方法を含む。基底膜の成分は糖タンパク質またはプロテオグリカン、好ましくはヘパラン硫酸プロテオグリカンである。本方法に用いられる治療用化合物は、基底膜成分とアミロイド生成性タンパク質上の標的結合部位との結合を妨げ、それによってアミロイド沈着を抑制する。
いくつかの面において、本発明の方法は、アミロイド沈着を抑制する治療用化合物を対象に投与することを含む。「アミロイド沈着の抑制」は、アミロイド形成の予防、アミロイドーシスが進行中の対象におけるそれ以上のアミロイド沈着の抑制、およびアミロイドーシスが進行中の対象におけるアミロイド沈着物の減少を含む。アミロイド沈着の抑制は、未治療対象と比較して、もしくは治療前の治療対象と比較して決定される。アミロイド沈着は、アミロイド生成性タンパク質と基底膜の成分との間の相互作用を阻害することによって抑制される。「基底膜」とは、ラミニン、コラーゲンIV型、フィブロネクチン、パールカン、アグリン、デルマタン硫酸およびヘパラン硫酸プロテオグリカン（「HSPG」）を含む、糖タンパク質およびプロテオグリカンを含む細胞外マトリックスのことを指す。1つの態様において、アミロイド沈着は、アミロイド生成性タンパク質と、HSPG、デルマタン硫酸、パールカンまたはアグリン硫酸などの硫酸化グリコサミノグリカンとの間の相互作用を妨げることによって抑制される。硫酸化グリコサミノグリカンはあらゆる種類のアミロイドに存在することが知られており（Snow, et al. Lab. Invest. 56, 120-23 (1987)を参照）、アミロイド沈着およびHSPG沈着はアミロイドーシスの動物モデルで同時に認められる（Snow, et al. Lab. Invest. 56, 665-75 (1987)およびGervais, F. et al. Curr. Med. Chem, 3, 361-370(2003)を参照)。アミロイド生成性タンパク質におけるHSPGのコンセンサス結合部位モチーフが記載されている(Cardin and Weintraub Arteriosclerosis 9, 21-32（1989）を参照）。
化合物がアミロイドの形成または沈着を防止または阻止する能力は、それ非線維性の可溶性アミロイドタンパク質と結合してその溶解性を維持するという点にあってよい。
本発明の治療用化合物がアミロイド生成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質成分またはプロテオグリカン成分との間の相互作用を抑制する能力は、米国特許第5,164,295号（その内容は参照として本明細書に組み入れられる）に記載されたようなインビトロ結合アッセイを用いて評価しうる。または、化合物がアミロイド生成性タンパク質と結合する能力、または基底膜成分（例えば、HSPG）とアミロイド生成性タンパク質（例えば、Aβ）との結合を阻害する能力を、可溶性タンパク質、例えばAβ、IAPP、β2Mを化合物とともにインキュベートする質量分析アッセイによって計測することもできる。例えばAβと結合する化合物は、そのタンパク質の質量スペクトルを変化させると考えられる。AβおよびIAPPを用いる質量分析アッセイのプロトコールの例は実施例3に記載されており、その結果は表3に提示されている。プロトコールは、例えば、用いるタンパク質および／または化合物の量を調整することにより、データの特異性を調整するために容易に改変することができる。このようにして、例えば、より感度の低い試験プロトコールを用いたのでは結合を検出できないと記録されるような被験化合物の結合を検出することができる。
化合物のスクリーニングのための代替的な方法も存在し、被験化合物が例えば線維性Aβと結合する能力の指標を得るために当業者によって容易に用いられうる。このようなスクリーニングアッセイの一つは紫外吸収アッセイである。例示的なプロトコールでは、被験化合物（20μM）を50μMのAβ（1-40）線維とともに、Tris緩衝食塩水（20mM Tris、150mM NaCl、pH 7.4、0.01アジ化ナトリウムを含む）中にて37℃で1時間インキュベートする。インキュベーション後に、溶液を21,000gで20分間遠心し、Aβ（1-40）線維を、結合した被験化合物とともに沈降させる。続いて、上清中に残った被験化合物の量を、吸光度を読み取ることによって決定する。続いて、結合した被験化合物の割合は、Aβとのインキュベート物の上清に残った量とAβ線維を含まない対照インキュベート物で残った量とを比較することによって算出しうる。チオフラビンTおよびコンゴーレッド（いずれもAβ線維と結合することが知られている）を、陽性対照として各アッセイ試験に含めるとよい。アッセイを行う前に、被験化合物を最終試験における濃度の2倍である40μMに希釈した上で、吸光度が十分に検出されるか否かを判定するためにHewlett Packard 8453 UV／VIS分光光度計によりスキャンする。
もう1つの態様において、本発明は、アミロイド関連疾患に罹患した対象における認知を改善するための方法に関する。本方法は、本発明の治療用化合物の有効量を、対象の認知が改善されるように投与することを含む。対象の認知は、臨床痴呆尺度（「CDR」）、ミニメンタル検査（「MMSE」）およびアルツハイマー病-認知機能評価尺度（「ADAS-Cog」）などの当技術分野で公知の方法を用いて検査することができる。
もう1つの態様において、本発明は、対象をアミロイド関連疾患に関して治療するための方法に関する。本方法は、本発明の化合物の投与前に対象に認知検査を施すこと、本発明の化合物の有効量を対象に投与すること、および化合物の投与後に対象に認知検査を施すことを含み、それにより、対象がアミロイド関連疾患に関して治療され、前記認知検査による対象のスコアが改善されるようにすることを含む。
認知に関する「改善」「改善した」または「改善すること」は、本発明の文脈において、本発明の方法を用いて治療された対象の成績と、プラセボ群のメンバー、過去の対照とを比較して、または同じ対象に対して行われたその後の検査との間に、正常な方向への統計学的な有意差があるならば、存在する。
1つの態様において、対象のCDRは0に維持される。もう1つの態様において、対象のCDRは、約0.25もしくはそれ以上、約0.5もしくはそれ以上、約1.0もしくはそれ以上、約1.5もしくはそれ以上、約2.0もしくはそれ以上、約2.5もしくはそれ以上、または約3.0もしくはそれ以上、減少（例えば、改善）する。もう1つの態様において、対象のCDR評点の増加の速度は、過去の対照または未治療対照の増加の、約5％もしくはそれ以上、約10％もしくはそれ以上、約20％もしくはそれ以上、約25％もしくはそれ以上、約30％もしくはそれ以上、約40％もしくはそれ以上、約50％もしくはそれ以上、約60％もしくはそれ以上、約70％もしくはそれ以上、約80％もしくはそれ以上、約90％もしくはそれ以上、または約100％もしくはそれ以上、低下する。
1つの態様において、MMSEでの対象のスコアは維持される。または、MMSEでの対象のスコアが、約1、約2、約3、約4、約5、約7.5、約10、約12.5、約15、約17.5、約20または約25ポイント増加してもよい。さらに代替的には、対象のMMSEスコアの減少の速度は過去の対照に比して低下する。例えば、対象のMMSEスコアの減少の速度は、過去の対照または未治療対照の減少の、約5％もしくはそれ以上、約10％もしくはそれ以上、約20％もしくはそれ以上、約25％もしくはそれ以上、約30％もしくはそれ以上、約40％もしくはそれ以上、約50％もしくはそれ以上、約60％もしくはそれ以上、約70％もしくはそれ以上、約80％もしくはそれ以上、約90％もしくはそれ以上、または約100％もしくはそれ以上、低下してもよい。
1つの態様において、本発明は、本発明の治療用化合物の有効量を対象に投与することによって、認知障害を伴うアミロイド関連疾患を治療、緩徐化または阻止するための方法であって、ADAS-Cogによって計測される対象の認知の年間の悪化が、年に8ポイント未満、年に6ポイント未満、年に5ポイント未満、年に4ポイント未満、または年間3ポイント未満であるような方法に関する。さらにもう1つの態様において、本発明は、本発明の治療用化合物の有効量を投与することにより、認知障害を伴うアミロイド関連疾患を治療、緩徐化または阻止するための方法であって、ADAS-Cogによって計測される対象の認知が1年以上にわたって一定に保たれるようにする方法にも関する。「一定」には、2ポイントを上回らない変動が含まれる。一定に保たれることには、両方向への2ポイントまたはそれ未満の変動が含まれる。さらにもう1つの態様において、対象の認知は、ADAS-Cogによる計測で、年に2ポイントまたはそれ以上、年に3ポイントまたはそれ以上、年に4ポイントまたはそれ以上、年に5ポイントまたはそれ以上、年に6ポイントまたはそれ以上、年に7ポイントまたはそれ以上、年に8ポイントまたはそれ以上など、改善する。さらに代替的には、対象のADAS-Cogスコアの増加の速度は、過去の対照に比して低下する。例えば、対象のADAS-Cogスコアの増加の速度は、過去の対照または未治療対照の増加の、約5％もしくはそれ以上、約10％もしくはそれ以上、約20％もしくはそれ以上、約25％もしくはそれ以上、約30％もしくはそれ以上、約40％もしくはそれ以上、約50％もしくはそれ以上、約60％もしくはそれ以上、約70％もしくはそれ以上、約80％もしくはそれ以上、約90％もしくはそれ以上、または約100％、低下しうる。
もう1つの態様において、対象のCSF中または血漿中でのAβ42：Aβ40の比は、約15％もしくはそれ以上、約20％もしくはそれ以上、約25％もしくはそれ以上、約30％もしくはそれ以上、約35％もしくはそれ以上、約40％もしくはそれ以上、約45％もしくはそれ以上、または約50％もしくはそれ以上、低下する。もう1つの態様において、対象の脳脊髄液中のAβのレベルは、約15％もしくはそれ以上、約25％もしくはそれ以上、約35％もしくはそれ以上、約45％もしくはそれ以上、約55％もしくはそれ以上、約75％もしくはそれ以上、または約90％もしくはそれ以上、低下する。
本明細書中に、例えば、対象集団の年齢、投与量および血中レベルなどに関して、値および範囲が提示される場合には常に、これらの値および範囲によって包含されるすべての値および範囲は、本発明の範囲に含まれることを意味することが理解される必要がある。さらに、これらの値および範囲におけるすべての値は、範囲の上限または下限であってもよい。
さらに、本発明は、本明細書に記載したあらゆる新規な化合物にも関する。すなわち、本発明は、本明細書に開示した式の範囲に含まれ、しかも言及した特許および特許出願には開示されていない、新規な化合物、およびそれらを本明細書に記載したように用いる新規な方法に関する。
本発明の化合物の合成
一般に、本発明の化合物は、例えば、以下に記載した一般的な反応スキームに示された方法、またはそれらの改良法により、容易に入手可能な出発材料、試薬および従来の合成手順を用いて調製することができる。これらの反応において、それ自体は知られているが言及されてはいない変法を利用することも可能である。薬剤の本質的な性質または有用性に悪影響を及ぼさない置換基の1つまたは複数の単純な差異が加えられた、本明細書に記載した薬剤の機能的および構造的な等価物であって同じ一般特性を有するものも同じく含まれる。
本発明の化合物は、提示した具体的な手順に示されているような、本明細書に記載した合成スキームおよびプロトコールに従って容易に調製することができる。しかし、当業者は、本発明の薬剤を形成させるために他の合成経路を用いることもでき、以下のものは単に例示的に提供されるのに過ぎず、本発明を限定するものではないことを認識していると考えられる。例えば、「総合有機変換（Comprehensive Organic Transformations）」、R. Larock, VCH Publishers (1989)を参照されたい。さらに、当技術分野で標準的なさまざまな保護および脱保護の戦略が用いられることも認識されていると考えられる（例えば、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、Greene and Wutsを参照されたい）。関連分野の当業者は、具体的な保護基（例えば、アミン保護基およびカルボキシル保護基）の選択はその後の反応条件に対する点保護部分の安定性に依存すると考えられることを認識していると考えられ、適切な選択を理解していると考えられる。
当業者の知識をさらに示したものには、広範な化学文献から抽出された以下のものがある：「アミノ酸化学（Chemistry of the Amino Acids）」、J.P. Greenstein and M. Winitz, John Wiley & Sons, Inc., New York (1961)；「総合有機変換（Comprehensive Organic Transformations）」、R. Larock, VCH Publishers (1989)；T.D. Ocain, et al., J. Med. Chem. 31, 2193-99 (1988)；E.M. Gordon, et al., J. Med. Chem. 31, 2199-10 (1988)；「ペプチド合成の実践（Practice of Peptide Synthesis）」、M. Bodansky and A. Bodanszky, Springer-Verlag, New York (1984)；「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、T. Greene and P. Wuts (1991)；「不斉合成：アミノ酸を用いたキラル分子の構築（Asymmetric Synthesis: Construction of Chiral Molecules Using Amino Acids）」、G.M. Coppola and H.F. Schuster, John Wiley & Sons, Inc., New York (1987)；「ペプチドの化学合成（The Chemical Synthesis of Peptides）」、J. Jones, Oxford University Press, New York (1991)；および「ペプチド化学序論（Introduction of Peptide Chemistry）」、P.D. Bailey, John Wiley & Sons, Inc., New York (1992)。
本発明の化合物の合成は溶媒中で行われる。適した溶媒は、室温および大気圧にある液体、または反応に用いられる温度および圧力の条件下で液体に保たれるものである。有用な溶媒は、それが反応自体の妨げとならず（すなわち、それは好ましくは不活性溶媒である）、ある程度の量の反応物を溶解させる限り、特に限定されない。環境によっては、溶媒を蒸留または脱気してもよい。溶媒は、例えば、以下のものであってよい：脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテル、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン）およびハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼン）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロナフタレン、エチルベンゼンまたはキシレン）；エーテル（例えば、ジグリム、メチル-tert-ブチルエーテル、メチル-tert-アミルエーテル、エチル-tert-ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテル）；ニトリル（例えば、アセトニトリル）；ケトン（例えば、アセトン）；エステル（例えば、酢酸メチルまたは酢酸エチル）；ならびにそれらの混合物。
一般に、反応の完了後には、標準的な手法に従って反応混合物から生成物を単離する。生成物が固体であるならば、例えば、溶媒を蒸発または濾過により、任意には減圧下で除去する。反応の完了後に、水層を酸性または塩基性にするために残留物に水を加えて、沈降した化合物を濾過してもよいが、感水性化合物を取り扱う場合には注意を払うべきである。同様に、標的化合物を抽出するために、反応混合物に水を疎水性溶媒とともに加えてもよい。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムによって乾燥させ、溶媒を蒸発させて標的化合物を得る。このようにして得られた標的化合物を、必要に応じて、例えば、再結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーによって精製してもよく、または酸もしくは塩基の添加によってそれを塩に変換させてもよい。
本発明の化合物は、適切な溶媒による溶液として、または溶媒を含まない形態（例えば、凍結乾燥状態）として供給することができる。本発明のもう1つの面において、本発明の方法を実施するために必要な化合物および緩衝液を、任意に容器を含む、キットとしてパッケージ化することもできる。キットは、本明細書に記載した方法に従ってアミロイド関連疾患を治療または予防するために商業的に用いることができ、本発明の方法に用いるための指示書を含んでもよい。補足的なキット成分には、酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、抗酸化薬、保存料または金属キレート剤が含まれうる。これらの補足的なキット成分は、純粋な組成物として、または1つもしくは複数の補足的なキット成分を組み入れた水溶液もしくは有機溶液として存在する。キット成分の任意のものまたはすべてが、任意にさらに緩衝液を含んでもよい。
「容器」という用語には、治療用化合物を収容するためのあらゆる入れ物が含まれる。例えば、1つの態様において、容器は、化合物を含むパッケージである。また別の態様において、容器は化合物を含むパッケージではなく、すなわち、容器は、パッケージ化された化合物またはパッケージ化されていない化合物、および化合物の使用に関する指示書を含む、箱またはバイアルなどの入れ物である。さらに、パッケージ化の手法は当技術分野で周知である。治療用化合物の使用に関する指示書は治療用化合物を含むパッケージ上に含まれてもよく、それにより、指示書はパッケージ化された製品に対する高い機能的関連性を形づくる。
医薬製剤
もう1つの態様において、本発明は、アミロイド-β関連疾患の治療のための、本明細書の式のいずれかによる薬剤を含む薬学的組成物、ならびにこのような薬学的組成物を製造する方法に関する。
一般に、本発明の薬剤は、例えば、本明細書で言及した特許または特許出願における一般的な反応スキームに示された方法、またはそれらの改良法により、容易に入手可能な出発材料、試薬および従来の合成手順を用いて調製することができる。これらの反応において、それ自体は知られているが言及されてはいない変法を利用することも可能である。薬剤の本質的な性質または有用性に悪影響を及ぼさない置換基の1つまたは複数の単純な差異が加えられた、本明細書に記載した薬剤の機能的および構造的な等価物であって、同じ一般特性を有するものも含まれる。
本発明の薬剤は、適切な溶媒との溶液として供給してもよく、溶媒を含まない形態（例えば、凍結乾燥）として供給してもよい。本発明のもう1つの面において、本発明の方法を実施するために必要な薬剤および緩衝剤をキットとしてパッケージ化してもよい。キットは、本明細書に記載した方法に従って商業的に利用することができ、これは本発明の方法に用いるための指示書を含みうる。そのほかのキット成分には、酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、抗酸化薬、保存料または金属キレート剤が含まれうる。補足的なキット成分は、純粋な組成物として、または1つまたは複数の補足的なキット成分が混入された水性もしくは有機性溶液として存在する。キット成分のいずれかまたはすべてが任意にさらに緩衝剤を含んでもよい。
治療薬を、非経口的、腹腔内、脊髄内または脳内に投与することもできる。グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物ならびに油中にある分散剤を調製することができる。通常の保存および使用条件下で、これらの調製物は微生物の増殖を防止するための保存剤を含んでいてもよい。
治療薬を非経口的投与以外によって投与するためには、その失活を防止するための材料で薬剤をコーティングすること、または薬剤をそれとともに投与することが必要な場合がある。例えば、治療薬を、適切な担体、例えばリポソームまたは希釈剤中にある状態で対象に投与してもよい。薬学的に許容される希釈剤には、食塩水および水性緩衝液が含まれる。リポソームには、水中油中水型CGFエマルションおよび従来のリポソームが含まれる（Strejan et al., J. Neuroimmunol. 7, 27 (1984)）。
注射用途に適した薬学的組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散物、および注射可能な滅菌溶液または分散物の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。いずれの場合にも、組成物は滅菌されていなければならず、容易に注入することができる程度の流体でなければならない。これは製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に抗して保存されなければならない。
薬学的に許容される適した媒体には、リン酸緩衝食塩水（PBS）などのように、経口的、非経口的、経鼻的、経粘膜的、経皮的、静脈内（IV）、動脈内（IA）、筋肉内（IM）および皮下（SC）の投与経路に適した任意の非免疫原性医薬アジュバントが含まれる。
媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適した混合物、および植物油を含む溶媒または分散物媒質であってよい。適した流動性の維持は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散物の場合必要な粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤を使用することにより、行うことができる。微生物の作用の阻止は、さまざまな抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって行える。多くの場合には、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどのポリアルコールを組成物中に含有させることが好ましい。注射可能な組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物に含有させることによって達成しうる。
滅菌注射液は、必要量の治療薬を、上記の成分の1つまたは組み合わせを有する適当な溶媒中に組み入れ、必要に応じてその後に濾過滅菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散物は、治療薬を、基本の分散媒質および上記成分からの必要とされる他の成分を含む滅菌媒体中に組み入れることにより調製される。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥および凍結乾燥であり、活性成分（すなわち、治療薬）に滅菌濾過溶液からの任意の追加の所望の成分が加わった粉末が得られる。
治療薬は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体とともに経口投与することができる。治療薬および他の成分は硬性または軟性のゼラチンカプセルに封入してもよく、圧縮して錠剤としてもよく、対象の食事に直接組み込んでもよい。経口治療投与のためには、治療薬を添加剤と組み合わせてもよく、内服可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用してもよい。組成物および製剤中の治療薬の割合は、当然ながらさまざまであってよい。そのような治療上有効な組成物における治療薬の量は適した投薬量が得られるようなものである。
投与の容易さおよび投薬量の均一性のためには、単位投薬式剤形として非経口組成物を製剤化すると特に好都合である。本明細書で用いる単位投薬式剤形とは、治療しようとする対象に対する単位投薬量として適した、物理的に分かれた単位のことを指す。各単位は必要な薬学的媒体とともに所望の治療的効果を生み出すように計算されたあらかじめ決められた量の治療薬を含む。本発明の単位投薬式剤形の詳細は（a）治療薬の特有の性質および実現しようとする特定の治療効果、ならびに（b）対象におけるアミロイド沈着の治療のためにそのような治療薬を合成する技術分野において特有の制限事項によって決定され、それらに直接依存する。
したがって、本発明は、エアロゾル、経口および非経口投与のための薬学的に許容される媒体中に、本明細書に記載した式の薬剤およびその薬学的に許容される塩を含む薬学的製剤を含む。また、本発明は、凍結乾燥され、再構成することによって静脈内、筋肉内または皮下注射などによる投与用の薬学的に許容される製剤が形成されるような化合物またはその塩も含む。
本発明によれば、本明細書に記載した式の薬剤およびその薬学的に許容される塩は、経口でまたは固体として吸入により投与してもよく、または溶液、懸濁液もしくはエマルジョンとして筋肉内または静脈内投与してもよい。また、化合物もしくは塩を、リポソーム懸濁液として、吸入により、または静脈内もしくは筋肉内に投与してもよい。
吸入によってエアロゾルとして投与するのに適した薬学的製剤もまた提供される。これらの製剤は、本明細書中の任意の式の所望の薬剤またはその塩の溶液もしくは懸濁液、またはその化合物もしくは塩の複数の固体粒子を含む。所望の製剤を小さなチャンバー内に入れて噴霧させてもよい。噴霧は、圧縮空気により、または超音波エネルギーにより、化合物または塩を含む複数の液滴または固体粒子を形成することによって達成しうる。液滴または固体粒子の粒径は約0.5μm〜約5μmの範囲であるべきである。固体粒子は、本明細書中の任意の式の固体薬剤、または塩を微粉化などの当技術分野で周知の任意の適した様式において処理することにより得ることができる。固体粒子または液滴のサイズは、例えば約1μm〜約2μmであると考えられる。この点に関して、この目的を達成するための噴霧器が販売されている。
エアロゾルとして投与するのに適した薬学的製剤は液体の形態であってよく、このような製剤は、水を含む担体中に、本明細書に記載した任意の式の水溶性薬剤またはその塩を含むと考えられる。噴霧された場合に所望のサイズの範囲内の滴が形成されるように、製剤の表面張力を十分低下させる界面活性剤が存在してもよい。
経口用組成物には溶液、乳剤、懸濁液なども含まれうる。この種の組成物の調製のために適した薬学的に許容される媒体は当技術分野で周知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または懸濁剤のための担体の一般的な成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液糖、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁剤のための一般的な懸濁化剤には、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる；一般的な湿潤剤にはレシチンおよびポリソルベート80が含まれる；ならびに、一般的な保存料にはメチルパラベンおよび安息香酸が含まれる。経口用の液体組成物は、以上に示した甘味料、着香料および着色剤などの1つまたは複数の成分を含んでもよい。
薬学的組成物を従来の方法によってコーティングしてもよく、これは一般に、対象薬剤が、所望の局所適用部の近傍にある胃腸管内で、または所望の作用を延長させるために種々の時点で放出されるように、pH依存的または時間依存的なコーティングによって行われる。このような剤形には一般に、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、蝋状物質およびシェラックのうち1つまたは複数が非制限的に含まれる。
対象薬剤の全身送達を達成するために有用なその他の組成物には、舌下用、口腔用および鼻用剤形が含まれる。このような組成物は一般に、ショ糖、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性充填剤；ならびにアラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤のうち1つまたは複数を含む。以上に示したグライダント、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化薬および着香料を含んでもよい。
本発明の組成物を、例えば対象の表皮または上皮組織に直接重層もしくは塗布することによって対象に対して局所的に投与すること、または「パッチ」によって経皮的に投与することもできる。このような組成物には、例えば、ローション剤、クリーム剤、液剤、ゲル剤および固形剤が含まれる。これらの局所用組成物は、本発明の薬剤を有効量として、通常は少なくとも約0.1％、またはさらに約1％〜約5％として含みうる。局所投与のために適した担体は通常、皮膚の上に連続した被膜として同位置に残り、発汗または水中への浸漬による除去に対する抵抗性がある。一般に、担体は有機性であり、その内部に治療薬が分散または溶解されて存在する。担体が、薬学的に許容される皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤、溶媒などを含んでもよい。
1つの態様において、活性薬剤は、対象におけるアミロイド沈着を阻害するのに十分な治療的有効量として投与される。「治療的有効」量は、アミロイド沈着を、未治療対象または同じ対象の治療前と比較して、例えば、少なくとも約20％、少なくとも約40％、さらには少なくとも約60％、または少なくとも約80％抑制する。アルツハイマーの対象の場合には、「治療的有効」量は、認知機能を安定化する、または認知機能のそれ以上の低下を防止する（すなわち、疾患の進行を防止、緩徐化または阻止する）。本発明はしたがって治療薬を提供する。「治療薬」または「薬物」は、生きているヒトまたは非ヒト動物における特定の疾患または状態に対して有益な改善的または予防的な効果を有する薬剤のことを意味する。
AAまたはALアミロイドーシスの場合には、薬剤は、特定臓器の機能を改善または安定化しうる。一例として、腎機能は、10％もしくはそれ以上、20％もしくはそれ以上、30％もしくはそれ以上、40％もしくはそれ以上、50％もしくはそれ以上、60％もしくはそれ以上、70％もしくはそれ以上、80％もしくはそれ以上、または90％を上回って、改善または安定化されうる。
IAPPの場合には、薬剤は、インスリン濃度またはプロ-IAPP／IAPP比によって判定されるようなβ膵島細胞の機能を、維持または高めうる。さらにもう1つの態様において、プロ-IAPP／IAPP比は、約10％もしくはそれ以上、約20％もしくはそれ以上、約30％もしくはそれ以上、約40％もしくはそれ以上、または約50％、高まる。さらにもう1つの態様において、この比は最大50％高まる。さらに、薬剤の治療的有効量は、血糖症またはインスリンレベルを改善するのに有効であってもよい。
もう1つの態様において、活性薬剤は、腎機能を安定化すること、タンパク質尿を減少させること、クレアチニンクリアランスを増加させること（例えば、少なくとも50％またはそれ以上、または少なくとも100％またはそれ以上）、慢性下痢の緩解、または体重増加（例えば、10％またはそれ以上）により、AA（続発性）アミロイドーシスおよび／またはAL（原発性）アミロイドーシスを治療するのに十分な治療的有効量として投与される。さらに、薬剤を、ネフローゼ症候群を改善するのに十分な治療的有効量として投与してもよい。
さらに、活性薬剤は、対象におけるアミロイドタンパク質、例えばAβ40またはAβ42の沈着を減少させるのに十分な治療的有効量として投与されてもよい。治療的有効量は、アミロイド沈着を、未治療対象と比較して、例えば少なくとも約15％、または少なくとも約40％、またはさらには少なくとも60％、または少なくとも約80％の割合で阻害する。
もう1つの態様において、活性薬剤は、対象の血液中、CSF中、またはプラズマ中のアミロイドタンパク質、例えばAβ40またはAβ42を増加または増大させるのに十分な治療的有効量として投与される。治療的有効量は、その濃度を、未治療対象と比較して、例えば少なくとも約15％、または少なくとも約40％、またはさらには少なくとも60％、または少なくとも約80％低下させる。
さらにもう1つの態様において、活性薬剤は、対象のCDR評点をそのベースライン評点または0に維持するのに十分な治療的有効量として投与される。もう1つの態様において、活性薬剤は、対象のCDR評点を約0.25もしくはそれ以上、約0.5もしくはそれ以上、約1.0もしくはそれ以上、約1.5もしくはそれ以上、約2.0もしくはそれ以上、約2.5もしくはそれ以上、または約3.0もしくはそれ以上減少させるのに十分な治療的有効量として投与される。もう1つの態様において、活性薬剤は、対象のCDR評点の増加速度を過去の対照または未治療対照に比して低下させるのに十分な治療的有効量として投与される。もう1つの態様において、治療的有効量は、対象のCDR評点の増加速度を（未治療対照に比して）約5％もしくはそれ以上、約10％もしくはそれ以上、約20％もしくはそれ以上、約25％もしくはそれ以上、約30％もしくはそれ以上、約40％もしくはそれ以上、約50％もしくはそれ以上、約60％もしくはそれ以上、約70％もしくはそれ以上、約80％もしくはそれ以上、約90％もしくはそれ以上、または約100％、低下させるのに十分である。
さらにもう1つの態様において、活性薬剤は、MMSEでの対象のスコアを維持するのに十分な治療的有効量として投与される。もう1つの態様において、活性薬剤は、対象のMMSEスコアを約1、約2、約3、約4、約5、約7.5、約10、約12.5、約15、約17.5、約20または約25ポイント増加させるのに十分な治療的有効量として投与される。もう1つの態様において、活性薬剤は、対象のMMSEスコアの減少速度を過去の対照に比して低下させるのに十分な治療的有効量として投与される。もう1つの態様において、治療的有効量は、対象のMMSEスコアの減少速度を、過去の対照または未治療対照の減少の、約5％もしくはそれ未満、約10％もしくはそれ未満、約20％もしくはそれ未満、約25％もしくはそれ未満、約30％もしくはそれ未満、約40％もしくはそれ未満、約50％もしくはそれ未満、約60％もしくはそれ未満、約70％もしくはそれ未満、約80％もしくはそれ未満、約90％もしくはそれ未満、または約100％もしくはそれ未満、低下させるのに十分である。
さらにもう1つの態様において、活性薬剤は、ADAS-Cogでの対象のスコアを維持するのに十分な治療的有効量として投与される。もう1つの態様において、活性薬剤は、対象のADAS-Cogスコアを、約1ポイントもしくはそれ以上、約2ポイントもしくはそれ以上、約3ポイントもしくはそれ以上、約4ポイントもしくはそれ以上、約5ポイントもしくはそれ以上、約7.5ポイントもしくはそれ以上、約10ポイントもしくはそれ以上、約12.5ポイントもしくはそれ以上、約15ポイントもしくはそれ以上、約17.5ポイントもしくはそれ以上、約20ポイントもしくはそれ以上、または約25ポイントもしくはそれ以上、減少させるのに十分な治療的有効量として投与される。もう1つの態様において、活性薬剤は、対象のADAS-Cogスコアの増加速度を過去の対照または未治療対照に比して低下させるのに十分な治療的有効量として投与される。もう1つの態様において、治療的有効量は、対象のADAS-Cogスコアの増加速度を（未治療対照に比して）約5％もしくはそれ以上、約10％もしくはそれ以上、約20％もしくはそれ以上、約25％もしくはそれ以上、約30％もしくはそれ以上、約40％もしくはそれ以上、約50％もしくはそれ以上、約60％もしくはそれ以上、約70％もしくはそれ以上、約80％もしくはそれ以上、約90％もしくはそれ以上、または約100％もしくはそれ以上、低下させるのに十分である。
もう1つの態様において、活性薬剤は、対象のCSF中または血漿中でのAβ42：Aβ40の比を、約15％もしくはそれ以上、約20％もしくはそれ以上、約25％もしくはそれ以上、約30％もしくはそれ以上、約35％もしくはそれ以上、約40％もしくはそれ以上、約45％もしくはそれ以上、または約50％もしくはそれ以上、低下させるのに十分な治療的有効量として投与される。
もう1つの態様において、活性薬剤は、対象のCSF中または脳脊髄液中のAβのレベルを、約15％もしくはそれ以上、約25％もしくはそれ以上、約35％もしくはそれ以上、約45％もしくはそれ以上、約55％もしくはそれ以上、約75％もしくはそれ以上、または約95％もしくはそれ以上、低下させるのに十分な治療的有効量として投与される。
このような薬剤の毒性および治療的有効性は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、LD50（集団の50％に致死的な用量）およびED50（集団の50％で治療的に有効な用量）を決定するためのものによって決定しうる。毒性作用と治療効果との用量比が治療指数であり、これはLD50／ED50として表され、通常は治療指数が高いほどより有効である。有害な副作用を示す薬剤を用いることもできるが、罹患していない細胞が障害される可能性を最小限に抑え、それによって副作用を軽減するために、このような薬剤を罹患組織部位に向かわせるための送達システムを設計するように注意を払うべきである。
適切な投与量が、当技術分野の医師、獣医または研究者の理解の範囲内にある数多くの要因に依存することは認識されている。低分子の投与量は、例えば、治療しようとする対象またはサンプルの素性、サイズおよび状態に依存して、さらには組成物を投与しようとする経路に依存して（該当する場合）、ならびに従事者が希望している、低分子が対象に及ぼす効果に依存して異なると考えられる。投与量の例には、対象またはサンプルの重量1kg当たりmgまたはμg単位の量の低分子が含まれる（例えば、約1μg／kg〜約500mg／kg、約100μg／kg〜約5mg／kgまたは約1μg／kg〜約50μg／kg）。さらに、適切な投与量が、効力に依存することも認識されている。このような適切な投与量は、本明細書に記載するアッセイを用いて決定することができる。これらの化合物の1つまたは複数を動物（例えば、ヒト）に投与する場合には、医師、獣医または研究者は、例えば、比較的低用量をまず処方した後に、適切な反応が得られるまで投与量を増やしてもよい。さらに、任意の特定の動物対象に関する具体的な用量レベルは、用いる特定の化合物の活性、対象の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事内容、投与時間、投与経路、排出速度、任意の薬剤の配合を含む、種々の要因に依存することも認識されている。
化合物がアミロイド沈着を抑制する能力は、ヒト疾患におけるアミロイド沈着を抑制する有効性を予測しうる動物モデル系、例えば、ヒトAPPを発現するトランスジェニックマウスまたは、Aβ沈着が認められる他の関連動物モデル、例えばAAアミロイドーシスの動物モデル中、で評価することができる。同様に、薬剤がモデル系における認知障害を防止または抑制する能力は、ヒトにおける有効性の指標になる可能性がある。または、薬剤の能力を、薬剤がアミロイド沈着を抑制する能力をインビトロで、例えば、ThT、CDまたはEMアッセイを含む、本明細書に記載したような原線維形成アッセイを用いて検査することによって評価することもできる。また、薬剤とアミロイド原線維との結合を本明細書に記載するようにMSアッセイを用いて測定することもできる。薬剤が、アミロイドにより誘導される毒性から細胞を保護する能力は、アミロイドタンパク質によって誘導された細胞死のパーセンテージを決定するための生化学アッセイを用いてインビトロで決定される。薬剤が腎機能を調節する能力を、適切な動物モデル系において評価することもできる。
本発明の治療薬を、アミロイド沈着を抑制するため、またはある種のアミロイド関連疾患、例えばβ2Mアミロイドーシスおよび透析に関係する他のアミロイドーシスなどを治療するために、エクスビボで投与することもできる。本発明の治療薬のエクスビボ投与は、治療用化合物がその意図する機能を発揮するように、体液（例えば、血液、血漿など）を本発明の治療用化合物と接触させること、およびその体液を対象に投与することによって行いうる。本発明の治療用化合物は、その機能をエクスビボ（例えば、透析フィルター）、インビボ（例えば、体液とともに投与される）またはその両方で発揮することができる。例えば、本発明の治療用化合物は、エクスビボ、インビボまたはその両方で、血漿β2Mレベルを低下させるため、および／またはβ2Mをその可溶性形態に維持するために用いることができる。
血液脳関門
化合物がその生物学的効果を発揮する具体的な機序にかかわらず、本化合物は、例えばアルツハイマー病、CAA、糖尿病関連アミロイドーシス、ALアミロイドーシス、ダウン症候群またはβ2Mアミロイドーシスなどのアミロイド関連疾患を予防または治療する。化合物が、斑の排除を促すか、または沈着を緩徐化してもよい。例えば、化合物が、対象の脳内でのアミロイド濃度を未治療対象に比して低下させてもよい。化合物が、血液脳関門（「BBB」）を通過することによって脳内に浸透し、そこでその生物学的効果を発揮してもよい。化合物が、可溶性アミロイドを非線維性形態に維持してもよく、または、化合物が、対象の脳からの可溶性アミロイドの排除の速度を未治療対象に比して高めてもよい。また、化合物が、脳内Aβが線維状に組織化される前にその分解速度を高めてもよい。また、化合物が末梢で作用し、2つの区画（すなわち、全身性と中枢性）におけるアミロイドタンパク質の濃度の平衡の変化を引き起こしてもよく、この場合には、化合物は脳内のAβの濃度を低下させるために脳内に浸透することは必ずしも必要でない（「シンク」効果）。
インビボの脳内で生理的作用を発揮する本発明の薬剤は、それらが脳内の標的細胞に到達するならば、より有用な可能性がある。脳細胞の非制限的な例には、ニューロン、グリア細胞（アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリア）、脳血管細胞（筋細胞、内皮細胞）、および髄膜を構成する細胞がある。血液脳関門（「BBB」）は一般に、脳実質を全身循環と分離する生理的および機能的な障壁として作用することにより、脳細胞への到達を制限する（例えば、Pardridge, et al., J. Neurovirol. 5(6), 556-69 (1999)；Rubin, et al., Rev. Neurosci. 22, 11-28 (1999)を参照）。流血中の分子は通常、以下の2つのプロセス：自由拡散によってBBBを通過する脂質媒介輸送、または能動（または触媒）輸送、のいずれかによって脳細胞に到達することができる。
本発明の化合物は、例えば、経口投与用の粉末状もしくは液体状の錠剤もしくは溶液として、または鼻内噴霧薬、点鼻薬、ゲルもしくは軟膏として、チューブもしくはカテーテルにより、シリンジにより、パックテイル（packtail）により、綿球により、または粘膜下注入により、インビボでの分布が改善されるように製剤化することができる。例えば、血液脳関門（BBB）は、親水性の高い多くの化合物を遮断する。本発明の比較的親水性の高い化合物が確実にBBBを通過するようにするために、それらを例えばリポソーム中に製剤化することができる。リポソームを製造する方法に関しては、例えば、米国特許第4,522,811号；第5,374,548号；および第5,399,331号を参照されたい。リポソームは、特定の細胞または臓器に選択的に輸送され、それにより標的指向的な薬剤輸送をもたらす1つまたはそれ以上の部分（「ターゲティング部分」または「ターゲティング基」または「輸送ベクター（transporting vector）」）を含みうる（例えば、V.V. Ranade, J. Clin. Pharmacol. 29: 685 (1989)を参照）。同様に、薬剤を、血液脳関門の通過を容易にするターゲティング基と結合させてもよい。1つの態様において、本発明の方法は、低分子であって、例えばAβ沈着を抑制するのに有用な薬剤と結合した天然ポリアミンを用いる。
BBBを通過しての、本発明の薬剤の輸送を促進するために、それらをBBB輸送ベクターと結合させてもよい（BBB輸送ベクターおよび機序の総説については、Bickel, et al., Adv. Drug Delivery Reviews 46, 247-79 (2001)を参照のこと）。輸送ベクターの例には、カチオン化アルブミン、またはトランスフェリン受容体に対するOX26モノクローナル抗体が含まれる；これらのタンパク質は、BBBを通過する、それぞれ吸収および受容体を介したトランスサイトーシスを受ける。ターゲティング基として用いうる天然の細胞代謝産物には、特に、プトレッシン、スペルミジン、スペルミンまたはDHAが含まれる。ターゲティング部分のその他の例には、葉酸またはビオチン（例えば、米国特許第5,416,016号を参照）；マンノシド（Umezawa, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 153, 1038 (1988)）；抗体（P.G. Bloeman, et al.,FEBS Lett. 357, 140 (1995)；M. Owais, et al., Antimicrob. Agents Chemother. 39, 180 (1995)）；サーファクタントタンパク質A受容体（Briscoe, et al., Am. J. Physiol. 1233, 134 (1995)）；gp120（Schreier, et al., J. Biol. Chem. 269, 9090 (1994)）が含まれる；K. Keinanen and M.L. Laukkanen, FEBS Lett. 346, 123 (1994)；J.J. Killion and I.J. Fidler, Immunomethods 4, 273 (1994)も参照のこと。
脳内への受容体を介した輸送系を標的とする他のBBB輸送ベクターの例には、インスリン、インスリン様成長因子（「IGF-I」および「IGF-II」)、アンジオテンシンII、心房性および脳ナトリウム利尿ペプチド（「ANP」および「BNP」）、インターロイキン（「IL-1」）、およびトランスフェリンなどの因子が含まれる。これらの因子に結合する受容体に対するモノクローナル抗体もBBB輸送ベクターとして用いうる。吸収を介したトランスサイトーシスに対する機序を標的とするBBB輸送ベクターには、カチオン化LDL、ポリリシンと結合したアルブミンもしくは西洋ワサビペルオキシダーゼ、カチオン化アルブミンまたは陽イオン化免疫グロブリンなどのカチオン部分が含まれる。ダイノルフィン類似体E-2078およびACTH類似体エビラチドなどの小さな塩基性オリゴペプチドも吸収を介したトランスサイトーシスを介して脳を通過することができ、輸送ベクターとしての可能性がある。
また別のBBB輸送ベクターは、脳内に栄養分を輸送するための系を標的とする。このようなBBB輸送ベクターの例には、ヘキソース部分（例えばグルコース）、モノカルボン酸（例えば乳酸）、中性アミノ酸（例えばフェニルアラニン）、アミン（例えばコリン）、塩基性アミノ酸（例えばアルギニン）、ヌクレオシド（例えばアデノシン）、プリン塩基（例えばアデニン）および甲状腺ホルモン（例えばトリヨードチリジン）が含まれる。栄養輸送体の細胞外領域に対する抗体も輸送ベクターとして用いうる。可能性のある他のベクターには、BBB透過性の調節にかかわる可能性のある、アンジオテンシンIIおよびANPが含まれる。
場合によっては、治療用化合物と輸送ベクターを結びつけている結合が、脳内に輸送された後に開裂し、生物活性のある化合物が放出されてもよい。リンカーの例には、ジスルフィド結合、エステルを基本とする結合、チオエーテル結合、アミド結合、酸に不安定な結合、およびシッフ塩基結合が含まれる。アビジン／ビオチンリンカー（この場合、アビジンはBBB薬物輸送ベクターに共有結合される）を用いてもよい。アビジン自体も薬物輸送ベクターとなりうる。
トランスサイトーシス（血液脳関門を通過しての、組成物の受容体を介した輸送が含まれる）も、本発明の薬剤に適する可能性がある。トランスフェリン受容体を介した送達は、米国特許第5,672,683号；第5,383,988号；第5,527,527号；第5,977,307号；および第6,015,555号に開示されている。トランスフェリンを介した輸送も知られている。P.M. Friden, et al., Pharmacol. Exp. Ther. 278, 1491-98 (1996)；H.J. Lee, J. Pharmacol. Exp. Ther. 292, 1048-52 (2000)。EGF受容体を介した送達は、Y. Deguchi, et al., Bioconjug. Chem. 10, 32-37 (1999)に開示されており、トランスサイトーシスはA. Cerletti, et al., J. Drug Target. 8, 435-46 (2000)に開示されている。インスリン断片を、血液脳関門を通過する送達のための担体として用いることもできる。M. Fukuta, et al., Pharm. Res. 11. 1681-88 (1994)。中性アビジンおよびカチオン化ヒトアルブミンの結合物を介する薬剤の送達も記載されている。Y.S. Kang, et al., Pharm. Res. 1, 1257-64 (1994)。
血液脳関門を通過しての本発明の薬剤の浸透性を高めるためのその他の修飾は、当技術分野で知られた方法および誘導体を用いて行いうる。例えば、米国特許第6,024,977号は、脳および中枢神経系へのターゲティングのための極性脂質の共有結合物を開示している。米国特許第5,017,566号は、類脂質形態のジヒドロピリジン酸化還元ターゲティング部分の包接複合体を含むシクロデキストリン誘導体を開示している。米国特許第5,023,252号は、神経学的活性のある薬剤、および大環状エステル、ジエステル、アミド、ジアミド、アミジン、ジアミジン、チオエステル、ジチオエステル、チオアミド、ケトンまたはラクトンを含む、脳血液関門を通過する薬剤輸送を促進するための化合物を含む、薬学的組成物の使用を開示している。米国特許第5,024,998号は、非水溶性薬剤のシクロデキストリン誘導体との非経口用溶液を開示している。米国特許第5,039,794号は、血液脳関門を通過しての化合物の輸送を促進する転移性腫瘍由来の流出因子の使用を開示している。米国特許第5,112,863号は、血液脳関門を通過しての送達のための抗精神病薬としてのN-アシルアミノ酸誘導体を開示している。米国特許第5,124,146号は、脳病変に伴う増加性増大部位への血液脳関門を通過しての治療薬の送達のための方法を開示している。米国特許第5,153,179号は、細胞膜の透過性を高めるための医薬品におけるアシル化グリセロールおよび誘導体を開示している。米国特許第5,177,064号は、血液脳関門を通過しての送達のためのヌクレオシド系抗ウイルス薬の類脂質ホスホネート誘導体の使用を開示している。米国特許第5,254,342号は、血液脳関門の受容体を介したトランスサイトーシス（トランスフェリン受容体と、このプロセスを増強または加速する医薬化合物との併用による）を開示している。米国特許第5,258,402号は、抗てんかん薬スルファメートのイミダート誘導体によるてんかんの治療を開示している。米国特許第5,270,312号は、中枢神経作動薬としての置換型ピペラジンを開示している。米国特許第5,284,876号は、ドーパミン薬の脂肪酸結合物を開示している。米国特許第5,389,623号は、血液脳関門を通過しての送達のための抗炎症性ステロイドまたはステロイド系性ホルモンの脂質ジヒドロピリジン誘導体の使用を開示している。米国特許第5,405,834号は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンのプロドラッグ誘導体を開示している。米国特許第5,413,996号は、神経学的活性のある薬剤のアシルオキシアルキルホスホネート結合物（この種の薬剤の脳組織中でのアニオン吸着のため）を開示している。米国特許第5,434,137号は、頸動脈に注入したブラジキニンを用いて異常な脳組織毛細血管を選択的に開かせるための方法を開示している。米国特許第5,442,043号は、生物活性を有するが血液脳関門を通過できないペプチドと、生物活性は示さないが受容体を介したエンドサイトーシスによって血液脳関門を通過しうるペプチドとのペプチド結合物を開示している。米国特許第5,466,683号は、てんかんの治療のための抗てんかん薬の水溶性類似体を開示している。米国特許第5,525,727号は、血液脳関門を通過して取り込まれると全身循環へと戻るような分配を阻止するレドックス塩を形成する、麻薬性鎮痛薬およびそのアゴニストおよびアンタゴニストと脂質型のジヒドロピリジンとの結合物を含む、脳組織中での差異を伴う取り込みおよび保持のための組成物を開示している。
一酸化窒素は体内の正常組織における末梢血管の血管拡張物質である。一酸化窒素シンターゼによる一酸化窒素の生成が増加すると血圧低下を伴わない血管拡張が起こる。脳組織を通過する血流の血圧非依存的な増加は、血液を介する組成物の脳での生物学的利用能を高める。一酸化窒素のこの増加は、L-アルギニンを投与することによって誘発することができる。一酸化窒素の増加に伴って、脳血流が結果的に増加し、血流中の薬剤はこの増加した血流に乗って脳組織に運ばれる。したがって、L-アルギニンは、L-アルギニンの血流増強量と実質的に同時に、対象の血流中に薬学的組成物を導入した後の脳組織への薬剤の送達を増強する目的で、WO 00／56328号記載のように本発明の薬学的組成物中に用いることができる。
血液脳関門の透過性を高める修飾のさらに別の例は、国際（PCT）出願公報WO 85／02342号に記載されており、これはグリセロ脂質またはその誘導体を含む薬剤組成物を開示している。PCT公報WO 089／11299号は、別に投与された神経学的活性のあるプロドラッグを活性化するための、脳病変部位に特異的に送達される抗体と酵素との化学結合物を開示している。PCT公報WO 91／04014号は、輸送特異的受容体リガンドまたは抗体を用いた脳組織を標的とするリポソーム中に薬剤を封入することにより、治療薬および診断薬を血液脳関門を通過して送達するための方法を開示している。PCT公報WO 91／04745号は、血管内皮における密着結合の透過性を高めるために細胞接着分子およびその断片を用いる、血液脳関門を通過しての輸送を開示している。PCT公報WO 91／14438号は、血液脳関門を通過しての物質の輸送を促進するための改変キメラモノクローナル抗体を開示している。PCT公報WO 94／01131号は、抗体を含む、脂質化タンパク質を開示している。PCT公報WO 94／03424号は、血液脳関門を通過しての輸送を促進するための薬剤結合物としてのアミノ酸誘導体の使用を開示している。PCT公報WO 94／06450号は、神経学的活性のある薬剤と、アミノ酸結合および脂肪族残基を含むジヒドロピリジン型レドックス性ターゲティング部分との結合物を開示している。PCT公報WO 94／02178号は、血液脳関門を通過しての送達のための抗体ターゲティング性リポソームを開示している。PCT公報WO 95／07092号は、血液脳関門を通過して薬剤を送達するための薬剤-増殖因子結合物の使用を開示している。PCT公報WO 96／00537号は、中枢神経系の内部の部位に生体活性物質を送達するための注射用薬剤送達媒体としてのポリマー性ミクロスフェアを開示している。PCT公報WO 96／04001号は、脳組織への送達のための、神経学的活性のある薬剤のω3-脂肪酸結合物を開示している。PCT WO 96／22303号は、脳組織送達のための、神経学的活性のある薬剤の脂肪酸およびグリセロ脂質結合物を開示している。
一般に、本発明の薬剤のエステル、アミドまたはヒドラジド誘導体を、例えば対応するカルボン酸および適した試薬から調製することは、当業者の通常の技能の範囲内にある。例えば、カルボン酸を含む化合物またはその反応性等価物を、対応するエステルを得るために、ヒドロキシル含有化合物またはその反応性等価物と反応させることができる。例えば、「総合有機合成（Comprehensive Organic Transformations）」、第2版、R.C. Larock, VCH Publishers John Wiley & Sons, Ltd.(199989)；「マーチ高等有機化学（March's Advanced Organic Chemistry）」、第5版、M.B. Smith and J. March, John Wiley & Sons, Ltd.(2000)を参照のこと。
プロドラッグ
本発明はまた、本明細書に開示した式の薬剤のプロドラッグにも関する。プロドラックは、インビトロで活性型に変換される化合物である（例えば、R.B.Silverman, 1992, 「薬剤設計および薬剤作用の有機化学（The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action）」、Academic Press, Chp.8を参照）。プロドラッグは、特定の化合物の体内分布（例えば、プロテアーゼの反応部位に一般的には入らない化合物を許容する）または薬物動態を変化させるために用いることができる。例えば、カルボン酸基をメチル基またはエチル基などによってエステル化し、エステルを得ることができる。エステルが対象に投与されると、エステルが酵素的もしくは非酵素的に、還元的に、酸化的に、または加水分解により切断され、陰イオン基が現れる。陰イオン基は、切断されて中間体が現れ、その後に分解して活性化合物が得られる部分（例えば、アシルオキシメチルエステル）によりエステル化することができる。プロドラッグ部分がインビボでエステラーゼまたは他の機序によって代謝されてカルボン酸となってもよい。
プロドラッグの例およびその使用は当技術分野で周知である（例えば、Berge et al.「医薬品用の塩（Pharmaceutical Salts）」、J. Pharm. Sci. 66: 1-19（1977）を参照のこと）。プロドラッグは、化合物の最終単離時および精製時にその場で、または遊離酸形態にある精製薬剤を適した誘導体化剤と別個に反応させることにより、調製することができる。カルボン酸は触媒の存在下でアルコールによって処理することにより、エステルに変換されうる。
切断可能なカルボン酸プロドラッグ部分の例には、置換型および非置換型、分枝状または非分枝状の低級アルキルエステル部分（例えば、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、ペンチルエステル、シクロペンチルエステル、ヘキシルエステル、シクロヘキシルエステル）、低級アルケニルエステル、二低級アルキル-アミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール-低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換型（例えば、メチル、ハロまたはメトキシ置換基による）アリールおよびアリール-低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、二低級アルキルアミドおよびヒドロキシアミドが含まれる。
薬学的に許容される塩
本発明の化合物のある種の態様は、塩基性官能基、例えばアミノまたはアルキルアミノを含むことができ、このため、薬学的に許容される酸とともに薬学的に許容される塩を形成することができる。この点で「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の薬剤の比較的毒性のない無機酸付加塩および有機酸付加塩のことを指す。これらの塩は本発明の薬剤の最終単離時および精製時にその場で、、または遊離塩基形態にある本発明の精製薬剤を適した有機酸または無機酸とともに別個に反応させ、このようにして形成された塩を単離することにより、調製することができる。
代表的な塩には、ハロゲン化水素酸塩（臭化水素酸塩および塩酸塩を含む）、硫酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸、2-ヒドロキシエチルスルホン塩、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる。例えば、Berge et al., 「医薬品用の塩（Pharmaceutical Salts）」、J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977)を参照のこと。
また別の場合に、本発明の薬剤は、1つまたは複数の酸性官能基を含んでもよく、このため薬学的に許容される塩基とともに薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例において「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の薬剤の比較的毒性のない無機塩基付加塩および有機塩基付加塩のことを指す。
これらの塩は同様に、薬剤の最終単離時および精製時にその場で、または遊離酸形態にある精製薬剤を適した塩基、例えば薬学的に許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩とともに、アンモニアとともに、または薬学的に許容される有機第一、第二もしくは第三アミンとともに別個に反応させることにより、調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩を形成するのに有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。
「薬学的に許容される塩」にはまた、例えば、さらに以下また本出願の別の箇所で記載しているように、その酸塩基塩を作製することによって改変された薬剤の誘導体も含まれる。薬学的に許容される塩には、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機酸塩などが非制限的に含まれる。薬学的に許容される塩には、毒性のない無機酸または有機酸から生成される、親化合物の通常の非毒性塩または第四アンモニウム塩親化合物が含まれる。例えば、このような通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、塩基部分または酸部分を含む親物質から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と水中もしくは有機溶媒中またはこの2つの混合液中で反応させることによって調製しうる。
記載された化合物のすべての酸、塩、塩基ならびにその他のイオン性および非イオン性形態が、本発明の化合物として含まれる。例えば、化合物が本明細書に酸として示されているならば、その化合物の塩形態も同じく含まれる。同様に、化合物が塩として示されているならば、酸および／または塩基の形態も同じく含まれる。
当業者は、本明細書に記載された特定の手順、態様、特許請求の範囲および例に対するさまざまな等価物を認識しうる、またはルーチン的な範囲にとどまる実験を用いて確認しうると考えられる。このような等価物は以下の特許請求の範囲内にあり、本明細書に添付の特許請求の範囲によってカバーされるものと考えられる。本明細書で引用したすべての引用文献、特許、および特許出願、その全体が参照として本明細書に明示的に組み入れられる。本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は限定的なものであると解釈されるべきではない。
実施例
結合および抗線維形成アッセイ
いくつかの化合物を販売元から購入したことを除き、被験化合物は合成し、質量分析（「MS」）アッセイによってスクリーニングした。MSアッセイにより、化合物が、タンパク質、この実施例ではβ-アミロイドおよびIAPP、と結合する能力に関するデータが得られる。
Aβ40に関するMSアッセイでは、試料を、200μMの被験化合物および20μMの可溶化Aβ40、または400μMの被験化合物および40μMの可溶化Aβ40を含む水溶液として調製した（水に溶解させるために必要な場合には20％エタノールを添加した）。各試料のpH値は、0.1％水酸化ナトリウム水溶液の添加によって7.4（±0.2）に調整した。続いて溶液を、Waters ZQ 4000質量分析計を用いるエレクトロスプレーイオン化質量分析法によって分析した。試料は、試料の調製後2時間以内に流速25μL／分で直接注入することによって導入した。すべての分析に関して、線源の温度は70℃に保ち、コーン電圧は20Vとした。データはMasslynx 3.5ソフトウエアを用いて処理した。MSアッセイからは化合物が可溶性Aβと結合する能力に関するデータが得られ、一方、ThT、EMおよびCDアッセイからは線維形成の阻害に関するデータが得られる。Aβとの結合に関するアッセイによる結果を表3にまとめている。表3では、ボックスが空である場合、それはそのアッセイでのその化合物に関する値を意味する。
IAPPに関するアッセイは、200μMの被験化合物および20μMの可溶化IAPPを用いた点を除き、同じ条件下で行った。以下の凡例は吸収の強度に基づく結合の定量化のために表3で用いた記号を示している。
表3に関する凡例
Figure 2007516938
(表３)本発明の化合物の相対的結合親和性
Figure 2007516938
βAPPを過剰発現する成体トランスジェニックCRND8マウスにおける短期的治療の効果
ヒトアミロイド前駆体タンパク質（hAPP）を発現するトランスジェニックマウスTgCRND8は、アルツハイマー病に類似した病態を発症する。詳細には、8〜9週齡の時点でこれらのマウスの血漿および脳では高レベルのAβ40およびAβ42が記載されており、その後にAD患者で観察される老人斑に類似したアミロイド斑の早期蓄積が起こる。これらのマウスはまた、変性変化の出現に並行して、進行性の認知機能低下も呈する。例えば、（Chishti, et al., J. Biol. Chem. 276, 21562-70 (2001)を参照されたい。
本発明の19種の化合物の短期治療効果について検討した。これらの化合物を14日間または28日間にわたって投与し、その終了時に、TgCRND8マウスの血漿中および脳内のAβペプチドのレベルを決定した。
方法
本実施例には第三および第四B6C3F1世代からの雄性および雌性トランスジェニックマウスを用い、一連の化合物のいずれか1つの皮下または経口投与を14日間または28日間にわたって毎日行った。以下の略号を、本プロトコールにおける第三および第四世代の戻し交雑による個体を命名するために用いた：TgCRND82.B6C3F1（N3）；TgCRND8-2.B6C3F1（N4）。
ベースライン個体（第1群）は、11±1週齡の未処置TgCRND8-2.B6C3F1（N3）からなった。これらのマウスは、治療開始時点での未処置トランスジェニック動物の血漿中および脳内のAβレベルを決定するために用いた。
11週齡（±1週）の時点から開始して、マウスに対してそれぞれの治療薬の毎日の投与を14日間または28日間行い（第2〜21群）、用量は10ml／kgで250mg／kgまたは媒体のみ（水；第2群）もしくは1％メチルセルロースのみ（第21群）とした。投与の経路は水溶性化合物に関しては皮下とし、メチルセルロース1％（MC 1％）中に溶解した化合物に関しては経口とした。治療期間の終了時に、血漿および灌流処置を行った脳を、Aβレベルの定量のために採取した。
(表４)試験系
Figure 2007516938
本試験に用いたマウスは、Institut Armand Frappierの繁殖コロニーに由来し、試験の開始前に動物施設環境に十分に順応させた。マウスは齢数および性別に従って以下の実験群に割り付けた：
（表５）マウスの群
Figure 2007516938
動物の健康状態のモニタリング
すべてのマウスを、毎日の投与のために朝に処理する際に健康障害の徴候に関して毎日検査し、生存に関して1日2回チェックした（週末および休日は1日1回）。詳細な検査を治療開始時、試験中毎週、および最終処置の前に行った。妥当と判断された場合には、より頻回の観察を行った。死亡およびすべての個体の臨床徴候を個別に記録した。個々の体重は無作為化の時点、試験中週1回、および最終処置の前に記録した。
試料の採取
ベースライン群に関しては11±1週齡の時点、第2〜21群に関しては治療期間（14日または28日）の終了時に、最後の化合物の投与から24時間後にマウスを屠殺し、試料を採取した。おおよその血液量として500μlを眼窩洞から採取し、氷上に保った後に、4℃で最低速度3,000rpmにより10分間の遠心処理を行った。血漿試料を直ちに凍結し、分析時まで-80℃で保存した。脳は摘出し、凍結した上で分析時まで-80℃で保存した。
Aβレベルの測定
脳を凍結状態で秤量し、4倍容量の氷冷50mM Tris-Cl pH 8.0緩衝液（プロテアーゼ阻害薬混合物を含む）（脳湿重量1gにつき緩衝液4mL）とともにホモジナイズ化した。試料を15000gで20分間遠心し、上清を新たなチューブに移した。各上清からの150μlを250μlの8MグアニジンHCL／50mM Tris-HCL pH 8.0（上清の容積0.6：8Mグアニジン／Tris-HCL 50mM pH8.0の容積1の比）と混合し、400μLの5Mグアニジウム／Tris-HCL 50mM pH8.0を添加した。チューブのボルテックス処理を30秒間行い、-80℃で凍結した。これと並行して、ペレットを7倍容量の5MグアニジンHCL／50mM Tris-HCL pH 8.0（脳湿重量1gにつきグアニジン7mL）によって処理し、ボルテックス処理を30秒間行った上で-80℃で凍結した。試料を室温で融解させ、超音波処理を80℃で15分間行った上で再び凍結した。均質性が確実に得られるようにこのサイクルを3回繰り返し、試料を-80℃に戻して分析時まで保存した。
血漿および脳試料中のAβレベルは、Biosource社のヒトAβ40およびAβ42 Fluorometric ELISAキット（カタログ番号89-344および89-348）を製造元の推奨手順に従って用いるELISAによって評価した。手短に述べると、試料を室温で融解させ、超音波処理を80℃で5分間行い（超音波処理は脳ホモジネートに対してのみ；血漿試料に対しては超音波処理は行わない）、氷上に保った。Aβペプチドを100μlの希釈試料を用いてプレートに捕捉し、振盪せずに4℃で一晩インキュベートした。試料を吸引し、ウェルをBiosource ELISAキット付属の洗浄バッファーで4回洗浄した。抗Aβ40または抗Aβ42ウサギポリクローナル抗血清（Aβ40またはAβ42ペプチドに対して特異的）を添加し（100μl）、プレートを室温で2時間、振盪下でインキュベートした。ウェルを吸引し、4回洗浄した上で100μlのアルカリホスファターゼ標識抗ウサギ抗体を添加し、室温で2時間、振盪下でインキュベートした。続いてプレートのすすぎ洗いを5回行い、蛍光基質（100μl）をプレートに添加した。プレートを室温で35分間インキュベートし、プレート読み取り器を用いて励起波長460nmおよび発光波長560nmでプレートを読み取った。
化合物を、Aβペプチドの血漿中および脳内の可溶性／不溶性レベルを調節する能力に基づいてスコア化した。投与マウスの血漿中および脳内で観察されたAβのレベルを、媒体を投与した（水）またはメチルセルロースを投与した対照群による値を用いて標準化し、薬理効果の強さに応じてランク付けした。結果は表3〜11に示されている。Aβペプチドのレベルの上昇は「+」記号を用いて示されており、一方、Aβペプチドのレベルの低下は「-」記号を用いて示されている。最も強い効果は「+++」または「---」として記録され、最も弱いものは「+」または「-」として示されている。
具体的には、（未治療対照との比較による）Aβのレベルの20〜39％の上昇は「+」としてスコア化される；40〜69％の上昇は「++」としてスコア化される；70％またはそれ以上の上昇は「+++」としてスコア化される。Aβのレベルの5〜19％の低下は「-」としてスコア化される；20〜38％の低下は「--」としてスコア化される；39％またはそれ以上の低下は「---」としてスコア化される。
データは表6〜11に提示されている。これらの化合物による治療は、14日および／または28日後に、Aβ40および／またはAβ42の脳内レベルに有意な変化をもたらした（表8〜11）。さらに、これらの化合物による治療により、例えば、化合物BX（3-(t-ブチル)アミノ-1-プロパンスルホン酸）は、14日および28日後に（表6〜7）、血漿中のAβペプチドのレベルの有意な上昇をもたらした。このことは、これらの化合物のいくつかは、抗Aβモノクローナル抗体m266を用いた受動免疫処置による治療に関して以前に示唆されているように（DeMattos et al., Science 295(5563): 2264-7）、血漿中のAβペプチドを隔離させ、それによってCNSからの排除を促進することにより、末梢シンク効果を介して作用しうることを示唆する。
これらの表は、本発明の化合物による14日および28日間の治療を受けたTgCRND8マウスの血漿中および脳内のAβペプチドのレベルを示している。
表6Aおよび6Cはそれぞれ、血漿媒体群に関する第14日および第28日のデータを示している。表6Bおよび7は、それぞれ第14日および第28日の時点での血漿メチルセルロース群に関するデータを示している。表8および10はそれぞれ、脳ホモジネート媒体群に関する第14日および第28日のデータを示している。表9および11はそれぞれ、第14日および第28日の時点でのメチルセルロース群に関する脳ホモジネートのデータを示している。
（表６Ａ）血漿媒体群、第14日
Figure 2007516938
(表６Ｂ)血漿メチルセルロース群、第14日
Figure 2007516938
(表６Ｃ)血漿媒体群、第28日
Figure 2007516938
(表７)血漿メチルセルロース群、第28日
Figure 2007516938
(表８)脳ホモジネート媒体群、第14日
Figure 2007516938
** 脳におけるこの化合物の効果に関しては、可溶性レベルおよび不溶性レベルを独立に測定するのではなく、Aβ40およびAβ42ペプチドの総合レベルを調節する能力に関する試験のみを行った。
(表９)脳ホモジネートメチルセルロース群、第14日
Figure 2007516938
(表１０)脳ホモジネート媒体群、第28日
Figure 2007516938
** 脳におけるこの化合物の効果に関しては、可溶性レベルおよび不溶性レベルを独立に測定するのではなく、Aβ40およびAβ42ペプチドの総合レベルを調節する能力に関する試験のみを行った。
(表１１)脳ホモジネートメチルセルロース群、第28日
Figure 2007516938
実施例11：質量分析による化合物とNACペプチドとの結合の評価
最近の知見により、アルツハイマー病（AD）患者では高い比率でレヴィ小体も形成されており、扁桃核に最も多いことが示されている（Hamilton. 2000. Brain Pathol, 10: 378；Mukaetova-Ladinska, et al. 2000. J Neuropathol Exp Neurol 59: 408）。興味深いことに、α-シヌクレインの高疎水性非アミロイド成分（NAC）領域が、AD患者の脳内で、Aβに次いで二番目に多いアミロイド斑の成分であることも記載されている。α-シヌクレインはインビトロで線維を形成することが示されている。さらに、これはAβと結合してその凝集を促進する（Yoshimoto, et al. 1995. Proc Natl Acad Sci USA 92: 9141）。実際、これは当初、AD斑の非アミロイドβ（Aβ）成分（NAD）の前駆体として同定された（Ueda, et al. 1993. Proc Natl Acad Sci USA 90: 11282；Iwai. 2000. Biochem Biophys Acta 1502: 95；Masliah, et al. 1996. Am JPathol 148: 201）。NACは疎水性の高い連鎖を有する35アミノ酸長ペプチドであり、インビトロで自己凝集して線維を形成することができる。さらに、これらの線維はインビトロでAβ線維の効率的な種となることができる（Han, et al. 1995. Chem Biol.2: 163-169；Iwai, et al. 1995. Biochemistry 34: 10139）。実際に、α-シヌクレインがその線維形成特性を保つのはそのNACドメインによってである。このため、本発明の化合物によってNACの特性を変化させること、またはNACを標的とすることは、α-シヌクレイン性病態に伴うタンパク質凝集物および封入体の形成、さらにはβ-アミロイドペプチドとα-シヌクレインのNACとの凝集物の形成を抑制するための有効な治療手段となりうる。
本発明の化合物が水溶液中のNACペプチドと結合する能力を評価した。その結合能は、エレクトロスプレー質量分析法によって観察されるペプチド化合物複合体ピークの強度と相関する。すべての水溶液の調製にはミリポア蒸留脱イオン水を用いた。pH測定には、Corning社のSemi-Micro Combination pH Electrodeを装着したBeckman Φ36 pHメーターを用いた。
20μMのNAC（MW 3260.6Da）をまずpH 7.40で分析したところ、通常のナトリウムクラスターが、m／z 1335.5、1116.7および843.4のそれぞれで+2、+3および+4として観察された。最適なコーン電圧は20Vと決定した。
質量分析法-質量分析は、Waters 2795サンプルマネージャーを装着したWaters ZQ 4000質量分析計を用いて行った。データの処理および解析にはMassLynx 4.0（以前はMassLynx 3.5による）を用いた。被験化合物を、脱凝集させたペプチドと、水性媒質（6.6％EtOH）中に5：1の比で混合した（20μM NAC：100μMの被験化合物または40μM NAC：200μMの被験化合物）。混合物のpHは、0.1％ NaOH（3〜5μL）を用いて7.4（±0.2）に調整した。20μMまたは40μMのNACペプチド溶液を同じように繰り返し調製して対照として分析した。スペクトルは、シリンジポンプを25μl／分の流速で用いる直接注入によって溶液をエレクトロスプレー源に導入して、正モードで100から2100Daまでのスキャニングを行うことによって入手した。スキャン時間は1回のスキャン当たり0.9秒とし、スキャン間のディレイ時間は0.1秒、動作時間はそれぞれの試料に関して5分間とした。質量スペクトルはすべて300回のスキャンの合計とした。脱溶媒およびソースの温度は70℃とし、コーン電圧およびキャピラリー電圧はそれぞれ20Vおよび3.2kVに保った。
結合したNAC-化合物複合体に関するピーク下総面積を、非結合性NACに関するピーク下総面積で除算したものを、それぞれの被験化合物に関して求めた。その結果は以下の表12に示されている。
(表１２)NACペプチドの結合データ
Figure 2007516938
*+++＝強い；全結合量が120％およびそれ以上の場合
++＝中等度；全結合量が120％〜70％の場合
+＝弱い；全結合量が70％〜30％の場合
-＝なし；全結合量が30％〜0％の場合
本発明はまた、新規化合物およびその合成にも関する。したがって、以下の実施例は、そのような化合物のいくつかをいかにして調製しうるかを例示している。
本発明の化合物の合成
3-(4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)-1-プロパンスルホン酸（化合物O）の調製
Figure 2007516938
塩酸4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（2.51g、12.8mmol）を1N NaOH（20mL）で処理し、水性混合物をCH2Cl2（20mL）を用いて抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した上で溶媒を減圧下で除去した。
4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（1.95g、12.2mmol）のアセトン溶液（20mL）に対して、1,3-プロパンスルトン（1.66g、13.5mmol）を添加した。この混合物を環流しながら2時間攪拌した。その結果得られた懸濁液を室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、アセトンで洗浄し（2×25mL）、真空乾燥させた。生成物を50％ MeOH／アセトン（75mL）中に懸濁させた。この懸濁液を環流しながら5分間攪拌した。固体材料を濾過してアセトンで洗浄した（2×25mL）。これにより、化合物O、1.74g（51％）が単離された。
3-トリプタミノ-1-プロパンスルホン酸（化合物BT）の調製
Figure 2007516938
1,3-プロパンスルトン（16.5g、130mmol）の2-ブタノン溶液（総容積100mL）を、加温したトリプタミン（20.65g、129mmol）の2-ブタノン溶液（150mL）に対して滴状に添加した。この混合物を環流しながら1時間加熱して、室温に冷却した。固体を濾過により収集し、2-ブタノン（60mL）で3回洗浄した。湿性の粗生成物（34g）を500mLフラスコに移し、室温で真空乾燥させ、遮光下に置いた。ベージュ色の固体（18g）が得られた。水（160mL）およびメタノール（300mL）を添加した。この混合物を攪拌しながら環流下で加熱した。活性炭（1g）を添加し、その結果得られた混合物を30分間攪拌した。不溶性材料をセライトパッドの濾過によって除去した。セライトパッドを温メタノールにより洗浄した（4×30mL）。濾液および洗浄液を合わせ、濃縮して粘性ペーストとした。純エタノール（100mL）およびメタノール（10mL）を添加した；この混合物を環流下で15分間加熱した。混合物を氷浴中で冷却した。固体を濾過により収集し、90％エタノール（30mL）、純エタノール（3×30mL）で洗浄し、10分間風乾させた上で真空乾燥させた。この固体を純エタノール（100mL）中に懸濁させた；さらにこの混合物を環流下で加熱した。このアルコール性混合物に水（65mL）を滴下することにより、固体を完全に溶解させた。この溶液を窒素中で攪拌しながら一晩かけてゆっくりと冷却した。さらに混合物を氷浴中で冷却した。固体を濾過により収集し、90％エタノール（30mL）、純エタノール（3×30mL）で洗浄し、10分風乾させた上でさらに真空乾燥させた；これにより、化合物BTがクリーム色の結晶性固体（11.88g、収率33％）として得られた。1Hおよび13C NMRはこの構造に一致した。
3-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチル)]アミノ-1-プロパンスルホン酸（化合物BU）の調製
Figure 2007516938
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン（24.8g、0.168mol）および1,3-プロパンスルトン（20.58g、0.168mol）のトルエン溶液（300mL）を80℃に3時間加熱した。この混合物を室温に冷却した；さらにヘキサン（500mL）を添加した。沈殿物を収集し、ヘキサン電洗浄した（2×200mL）。湿性固体を60℃の真空オーブンで乾燥させた（40gに乾燥）。固体を水（80mL）およびエタノール（800mL）の混合物から再結晶化させた。生成物を濾過によって収集し、エタノールで洗浄して（3×50mL）、70℃で乾燥させた；これにより、化合物BUが白色固体（26g、57％）として得られた。1Hおよび13C NMR、MSおよび元素分析はこの構造に一致した。
3-[(dl)-1-ヒドロキシ-2-ペンチル]アミノ-1-プロパンスルホン酸（化合物CA）の調製
Figure 2007516938
DL-2-アミノ-1-ペンタノール（10g、94mmol）を、1,3プロパンスルトン（12.6g、100mmol）の2-ブタノン溶液（95mL）に添加した。この混合物を環流下で3.5時間加熱した。混合物を室温まで一晩かけて冷却させ、さらに氷浴中で冷却した。固体を濾過によって収集し、冷THFですすぎ洗いした。この材料を20分間風乾させた（15g）。固体を純エタノール（80mL）中に懸濁させ、この混合物を環流下で1時間加熱した。さらに混合物を氷浴中で冷却した；固体を濾過により収集し、冷エタノールですすぎ洗いした。この材料を15分間風乾させ、続いて60℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。化合物CAは、白色の微粉末（14.49g、68％）として得られた。1Hおよび13C NMRはこの構造に一致した。

Claims (203)

  1. 式Iの化合物：
    Figure 2007516938
    式中、R1は置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、複素環式、アリール、アリールシクロアルキル、二環式もしくは三環式の環、二環式もしくは三環式の縮合環基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基である；
    R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される；
    YはSO3 -X+である；
    X+は水素またはカチオン基である；ならびに
    L1は独立に置換型もしくは非置換型のC1-C5アルキル基であるか、または存在しない；
    L2は非置換型のC1-C5アルキル基であるか、または存在しない、
    またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、ただし条件として、R1がアルキルである場合には、L1は存在しない；条件としてR2がベンジルであり、L1はメチレンであり、R1はフェニルであり、L2は-(CH2)3-である場合には、YはSO3 -X+ではなく、条件としてR2が水素であり、L2は-(CH2)3-であり、L1はメチレンであり、R1は1,3-ベンゾジオキソール-5-イルまたは3,4-メトキシベンジルである場合には、YはS03-X+ではなく、条件としてR2が水素であり、L2は-(CH2)3-であり、L1は存在せず、R1はt-ブチル、イソブチル、ペンチル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、シクロヘキシル、イソプロピル、イソアミル、1-ヒドロキシ-2-プロピル、3,5-ジメチル-1-アダマンチル、1-ヒドロキシ-2-ペンチル、3-メチル酪酸、-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルまたは2,2-ジフェニル-エチルである場合には、YはSO3 -X+ではない。
  2. 式IIの化合物：
    Figure 2007516938
    式中、R1は置換型もしくは非置換型の環式、二環式、三環式もしくはベンゾ複素環式基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基である；
    R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルである、またはR1と連結して複素環を形成する；
    YはSO3 -X+、OSO3 -X+またはSSO3 -X+である；
    X+は水素、カチオン基またはエステル形成性部分である；
    mは0である；
    nは1、2、3または4である；
    Lは置換型もしくは非置換型のC1-C3アルキル基であるか、または存在しない、
    またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、ただし条件として、R1がアルキルである場合には、Lは存在しない。
  3. R2が水素である、請求項1または2記載の化合物。
  4. R1が直鎖アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
  5. R1がエチル、n-ペンチル、n-ヘプチル、n-オクチルまたはn-ノニルである、請求項4記載の化合物。
  6. R1がt-ブチルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
  7. R1が単素環である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
  8. R1がC7-C10ビシクロアルキルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
  9. R1がトリシクロアルキルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
  10. R1がトリシクロ［3.3.1.03,7］デシルまたはアダマンチルである、請求項9記載の化合物。
  11. R1がビシクロ［2.1.2］ヘプチルである、請求項9記載の化合物。
  12. 該二環式縮合環基がインドリルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
  13. L1がCH2CH2である、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
  14. R1がテトラヒドロナフチルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
  15. L1が存在しない、請求項1〜12または14のいずれか一項記載の化合物。
  16. 以下のもの：
    Figure 2007516938
    Figure 2007516938
    またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはエステルである、請求項1または2記載の化合物。
  17. 式IIIの化合物：
    Figure 2007516938
    式中、Aは窒素または酸素である；
    R11は水素、塩形成性カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qである、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一体として天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよい；
    Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルである；
    xは0、1、2、3または4である；
    nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である；
    R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、それぞれ独立に水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルである、または隣接する環原子上の2つのR基が環原子とともに二重結合を形成するが、ただし条件として、R4は、式IIIa：
    Figure 2007516938
    である部分（moiety）であり、
    式中、mは0、1、2、3または4である；
    RA、RB、RC、RDおよびREは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリル基からなる群より独立に選択される；または、
    R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは水素であり、R3は式IIIaである部分である；
    またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはエステル、ただし条件として、該化合物は3-(4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジル)-1-プロパンスルホン酸ではない。
  18. nが2、3または4である、請求項17記載の化合物。
  19. R11が塩形成性カチオンである、請求項17または18記載の化合物。
  20. 該塩形成性カチオンがリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、鉄またはアンモニウムである、請求項19記載の化合物。
  21. R11がエステル形成基である、請求項17または18記載の化合物。
  22. 該エステル形成基が置換型または非置換型のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルである、請求項21記載の化合物。
  23. R3およびR4が一体として二重結合を形成する、請求項17〜22のいずれか一項記載の化合物。
  24. R4、R5、R6およびR7がそれぞれ水素である、請求項17〜22のいずれか一項記載の化合物。
  25. RA、RB、RC、RDおよびREがそれぞれ水素である、請求項17〜25のいずれか一項記載の化合物。
  26. R11およびAが一体として天然または非天然のアミノ酸の残基またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、請求項17〜25のいずれか一項記載の化合物。
  27. mが0または1である、請求項17〜26のいずれか一項記載の化合物。
  28. mが3である、請求項17〜26のいずれか一項記載の化合物。
  29. Aが酸素である、請求項17〜2828のいずれか一項記載の化合物。
  30. R3が式IIIaである部分である、請求項17〜30のいずれか一項記載の化合物。
  31. 以下のもの：
    Figure 2007516938
    またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項17記載の化合物。
  32. 式IVの化合物：
    Figure 2007516938
    式中、Aは窒素であり、R11と一体として天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルである；
    nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である；
    R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、それぞれ独立に水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルである、R4およびR5はそれらが結合している環原子とともに二重結合を形成する、またはR6およびR7はそれらが結合している環原子とともに二重結合を形成する；
    mは0、1、2、3または4である；
    R8、R9、R10、R11およびR12は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリル基からなる群より独立に選択される；
    またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはエステル。
  33. mが0である、請求項32記載の化合物。
  34. nが2、3または4である、請求項32または33記載の化合物。
  35. R4、R5、R6およびR7がそれぞれ水素である、請求項32〜34のいずれか一項記載の化合物。
  36. R8、R9、R10およびR12がそれぞれ水素である、請求項32〜35のいずれか一項記載の化合物。
  37. 以下のもの：
    Figure 2007516938
    またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項36記載の化合物。
  38. 式Vの化合物：
    Figure 2007516938
    式中、Aは窒素であり、R11と一体としてロイシン残基またはその塩もしくはエステルである；
    nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である；
    aaは天然または非天然のアミノ酸残基である；
    mは0、1、2または3である；
    R14は水素または保護基である；
    R15は水素、アルキルまたはアリールである；
    またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  39. nが2、3または4である、請求項38記載の化合物。
  40. nが3である、請求項38記載の化合物。
  41. mが0である、請求項38のいずれか一項記載の化合物。
  42. （aa）mがグリシン残基を含む、請求項38記載の化合物。
  43. R15が水素または置換アルキルである、請求項38記載の化合物。
  44. R15がアリールアルキルである、請求項38記載の化合物。
  45. 以下のもの：
    Figure 2007516938
    またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項38記載の化合物。
  46. 式VIの化合物：
    Figure 2007516938
    式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である；
    Aは酸素または窒素である；
    R11は水素、塩形成性カチオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qである、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一体として天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよい；
    Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルである；
    xは0、1、2、3または4である；
    R19は水素、アルキルまたはアリールである；
    Y1は酸素、イオウまたは窒素である；
    Y2は炭素、窒素または酸素である；
    R20およびR21は結合して芳香環を形成する；
    R22は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルである；またはY1が窒素であればR22は水素、ヒドロキシル、アルコキシもしくはアリールオキシである；またはY1が酸素もしくはイオウであればR22は存在しない；またはY1が窒素であればR22およびR21が結合して環状部分を形成してもよい；
    R23は存在しない；
    またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、ただし条件として、nが3であり、Y1は酸素であり、Y2は酸素であり、R21はベンジルであり、Aは酸素である場合には、R19は水素ではない；条件として、nが3であり、Y1は酸素であり、Y2は炭素であり、R20、R21およびR23のそれぞれはメチルである場合には、R19は水素ではない。
  47. R11が塩形成性カチオンである、請求項46記載の化合物。
  48. Aが酸素である、請求項46記載の化合物。
  49. Y1が酸素またはイオウであり、R22が存在しない、請求項46〜48のいずれか一項記載の化合物。
  50. 該芳香環がピリジルである、請求項46記載の化合物。
  51. Y1がイオウである、請求項46記載の化合物。
  52. 以下のもの：
    Figure 2007516938
    またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグからなる群より選択される、請求項46記載の化合物。
  53. 以下の式の化合物：
    Figure 2007516938
    またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  54. 式Iの化合物：
    Figure 2007516938
    式中、R1は置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、複素環式、アリール、アリールシクロアルキル、二環式もしくは三環式の環、二環式もしくは三環式の縮合環基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基である；
    R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される；
    YはOSO3 -X+またはSSO3 -X+である；
    X+は水素またはカチオン基である；ならびに
    L1およびL2のそれぞれは独立に置換型もしくは非置換型のC1-C5アルキル基であるか、または存在しない、
    またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  55. 式IIの化合物：
    Figure 2007516938
    式中、R1は置換型もしくは非置換型の環式、二環式、三環式もしくはベンゾ複素環式基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基である；
    R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルである、またはR1と連結して複素環を形成する；
    YはSO3 -X+、OSO3 -X+またはSSO3 -X+である；
    X+は水素、カチオン基またはエステル形成性部分である；
    mは1である；
    nは1、2、3または4である；
    Lは置換型もしくは非置換型のC1-C3アルキル基であるか、または存在しない、
    またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  56. 式IIの化合物：
    Figure 2007516938
    式中、R1は置換型もしくは非置換型の環式、二環式、三環式もしくはベンゾ複素環式基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基である；
    R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルである、またはR1と連結して複素環を形成する；
    YはOSO3 -X+またはSSO3 -X+である；
    X+は水素、カチオン基またはエステル形成性部分である；
    mは0である；
    nは1、2、3または4である；
    Lは置換型もしくは非置換型のC1-C3アルキル基であるか、または存在しない、
    またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  57. 式IIの化合物：
    Figure 2007516938
    式中、R1はR2と結合して複素環を形成する；
    YはSO3 -X+、OSO3 -X+またはSSO3 -X+である；
    X+は水素、カチオン基またはエステル形成性部分である；
    mは0または1である；
    nは1、2、3または4である；
    Lは置換型もしくは非置換型のC1-C3アルキル基であるか、または存在しない、
    またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  58. 請求項1〜57のいずれか一項記載の化合物、および本発明の方法に用いるための指示書を含む、アミロイド関連疾患の治療に用いるためのキット。
  59. 対象におけるアミロイド関連疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に対して、請求項1〜57のいずれか一項記載のまたは表および図に示された化合物を、アミロイド関連疾患を治療または予防するために有効な量として投与することを含む方法。
  60. アミロイド関連疾患がアルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、封入体筋炎、黄斑変性症、MCIまたはダウン症候群である、請求項59記載の方法。
  61. 該化合物の投与により、アミロイド線維の形成もしくは沈着、神経変性または細胞毒性が軽減または抑制される、請求項59または60記載の方法。
  62. 該アミロイド関連疾患が糖尿病、AAアミロイドーシス、ALアミロイドーシスまたは血液透析関連アミロイドーシス（β2M）である、請求項59記載の方法。
  63. 該対象がヒトである、請求項59〜62のいずれか一項記載の方法。
  64. 該対象がアルツハイマー病、軽度認知障害または脳アミロイドアンギオパチーを有していて、投与により、該患者における認知機能の安定化、認知機能のさらなる低下の防止、または疾患の進行の防止、緩徐化もしくは阻止が生じる、本明細書の請求項のいずれか記載の方法。
  65. 対象におけるアミロイド沈着を抑制するための方法であって、請求項1〜57のいずれか一項記載のもしくは表および図に示された治療用化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、該治療用化合物がアミロイド生成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質成分またはプロテオグリカン成分との間の相互作用を阻害してアミロイド沈着を抑制するように、対象に投与することを含む方法。
  66. 対象におけるアミロイド沈着を抑制するための方法であって、請求項1〜57のいずれか一項記載のもしくは表および図に示された治療用化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、該対象に経口投与することを含む方法。
  67. アミロイド沈着物を有する対象におけるアミロイド沈着物を減少させるための方法であって、請求項1〜57のいずれか一項記載のもしくは表および図に示された治療用化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を該対象に投与することを含む方法。
  68. 治療用化合物が経口投与される、請求項59〜67のいずれか一項記載の方法。
  69. 該治療用化合物が薬学的に許容される媒体（vehicle）中にある状態で投与される、請求項59〜68のいずれか一項記載の方法。
  70. 対象におけるアミロイド沈着を抑制するための方法であって、請求項1〜57のいずれか一項記載のもしくは表および図に示された治療用化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、アミロイド沈着が抑制されるように、対象に投与することを含む方法。
  71. 治療用化合物が経口投与される、請求項70記載の方法。
  72. 該治療用化合物が薬学的に許容される媒体中にある状態で投与される、請求項70または71記載の方法。
  73. 対象におけるアミロイド沈着を抑制するための方法であって、請求項1〜57のいずれか一項記載のもしくは表および図に示された化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、化合物の活性を維持しながら意図した標的部位に対する化合物の生体内分布が妨げられないようにし、アミロイド沈着が抑制されるように、対象に投与することを含む方法。
  74. 対象におけるアミロイド沈着を抑制するための方法であって、請求項1〜57のいずれか一項記載のもしくは表および図に示された化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、アミロイド沈着が抑制されるようにし、化合物の活性を維持しながら意図した標的部位に対する化合物の生体内分布が妨げられないように、対象に投与することを含む方法。
  75. 対象におけるアミロイド沈着を抑制するための方法であって、請求項1〜57のいずれか一項記載のもしくは表および図に示された化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、化合物がアミロイド生成性タンパク質と基底膜の成分との間の相互作用を阻害してアミロイド沈着が抑制されるように、対象に投与することを含む方法。
  76. 対象におけるアミロイド沈着を抑制するための方法であって、請求項1〜57のいずれか一項記載のもしくは表および図に示された化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、アミロイド生成性タンパク質と基底膜の成分との間の相互作用が阻害されてアミロイド沈着が抑制されるように、対象に投与することを含む方法。
  77. アミロイド沈着物を有する対象におけるアミロイド沈着物を減少させるための方法であって、請求項1〜57のいずれか一項記載のもしくは表および図に示された化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、対象におけるアミロイド沈着物が減少するように、対象に投与することを含む方法。
  78. 対象におけるアミロイド沈着を抑制するための方法であって、請求項1〜57のいずれか一項記載のもしくは表および図に示された化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、化合物がアミロイド生成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質成分またはプロテオグリカン成分との間の相互作用を阻害するようにし、アミロイド沈着が抑制されるように、対象に投与することを含む方法。
  79. アミロイド関連疾患の治療または予防のための医薬品の調製における、請求項59〜78のいずれか一項記載の化合物の使用法。
  80. 請求項1〜57の一項記載の化合物を含む、アミロイド関連疾患の治療または予防のための薬学的組成物。
  81. 請求項1〜57のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
  82. 表、式またはスキームに記載された化合物を含む薬学的組成物。
  83. アミロイドーシスを治療するための薬学的組成物であって、化合物またはその薬学的に許容される塩を、対象におけるアミロイド沈着を抑制するのに十分な量として含み、化合物が請求項1〜57のいずれか一項記載の化合物である、薬学的組成物。
  84. アミロイドーシスを治療するための薬学的組成物であって、化合物またはその薬学的に許容される塩を、アミロイド生成性タンパク質と基底膜の成分との間の相互作用を阻害して対象におけるアミロイド沈着を抑制するのに十分な量として含み、化合物が請求項1〜57のいずれか一項記載の化合物である、薬学的組成物。
  85. アミロイドーシスを予防するための薬学的組成物であって、化合物またはその薬学的に許容される塩を、アミロイド生成性タンパク質と基底膜の成分との間の相互作用を阻害して対象におけるアミロイド沈着を抑制するのに十分な量として含み、化合物が請求項1〜57のいずれか一項記載の化合物である、薬学的組成物。
  86. アミロイドーシスを治療するための薬学的組成物であって、化合物またはその薬学的に許容される塩を、対象におけるアミロイド沈着を抑制するのに十分な量として含み、化合物が請求項1〜57のいずれか一項記載の化合物である、薬学的組成物。
  87. 該化合物がアミロイド線維の形成を防止または抑制する、請求項59〜78のいずれか一項記載の方法。
  88. 該化合物が、可溶性オリゴマー形態または線維性形態にあるアミロイドペプチドが細胞表面と結合または接着して細胞障害または毒性を引き起こすのを防止する、請求項59〜78または87のいずれか一項記載の方法。
  89. 該化合物が、アミロイドにより誘導される細胞毒性またはミクログリア活性化を阻止する、請求項59〜78、87または88のいずれか一項記載の方法。
  90. 該化合物がアミロイドにより誘導される神経毒性を阻止する、請求項59〜78または87〜89のいずれか一項記載の方法。
  91. 該化合物がアミロイド凝集、線維形成または沈着の速度または量を低下させる、請求項59〜78または87〜90のいずれか一項記載の方法。
  92. 該化合物がアミロイド線維形成または沈着の速度を低下させる、請求項59〜78または87〜91のいずれか一項記載の方法。
  93. 該化合物がアミロイド沈着の程度を軽減する、請求項59〜78または87〜92のいずれか一項記載の方法。
  94. 該化合物がアミロイド線維形成を抑制、軽減または防止する、請求項59〜78または87〜93のいずれか一項記載の方法。
  95. 該化合物がアミロイドにより誘導される炎症を抑制する、請求項59〜78または87〜94のいずれか一項記載の方法。
  96. 該化合物が脳からのアミロイドの排除を増大させる、請求項59〜78または87〜95のいずれか一項記載の方法。
  97. 該化合物が、CSFまたは脳と血漿との間のアミロイドの平衡を変化させ、未治療対象における平衡分布に比して脳内のアミロイド-βの量を減少させる、請求項59〜78または87〜96のいずれか一項記載の方法。
  98. 該化合物が、アミロイド沈着物を有する対象におけるアミロイドの沈着を逆行させる（reverse）、請求項59〜78または87〜97のいずれか一項記載の方法。
  99. 該化合物が、アミロイド沈着物を有する対象におけるアミロイドの沈着を促す（favor）、請求項59〜78または87〜98のいずれか一項記載の方法。
  100. 該化合物が、アミロイド沈着物を有する対象における斑の排除を促す、または沈着を緩徐化する、請求項59〜78または87〜99のいずれか一項記載の方法。
  101. 該化合物が、対象の脳内のアミロイド濃度を未治療対象に比して低下させる、請求項59〜78または87〜100のいずれか一項記載の方法。
  102. 該化合物が脳内に浸透する、請求項59〜78または87〜101のいずれか一項記載の方法。
  103. 該化合物が可溶性アミロイドを非線維性形態に保たせる、請求項59〜78または87〜102のいずれか一項記載の方法。
  104. 該化合物が、対象の脳からの可溶性アミロイドの排除の速度を未治療対象に比して高める、請求項59〜78または87〜103のいずれか一項記載の方法。
  105. 該化合物が、アミロイドと細胞表面成分との間の相互作用を阻害または低下させる、請求項59〜78または87〜104のいずれか一項記載の方法。
  106. 該細胞表面成分が基底膜のグリコサミノグリカン成分またはプロテオグリカン成分である、請求項105のいずれか一項記載の方法。
  107. 該アミロイドが39〜43アミノ酸を有するアミロイド-βペプチドである、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  108. 該アミロイドがβAPPから生成されるアミロイド生成性ペプチドである、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  109. 該アミロイド関連疾患が軽度認知障害または軽度ないし中等度の認知障害である、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  110. 該アミロイド関連疾患が血管性痴呆である、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  111. 該アミロイド関連疾患がアルツハイマー病である、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  112. 該アルツハイマー病が孤発性（非遺伝性）アルツハイマー病、家族性（遺伝性）アルツハイマー病または早期アルツハイマー病である、請求項111記載の方法。
  113. 該アミロイド関連疾患がβ2Mアミロイドーシス、ALアミロイドーシス、AAアミロイドーシスまたは糖尿病である、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  114. 該アミロイド関連疾患が脳アミロイドアンギオパチーまたは遺伝性脳出血である、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  115. 該アミロイド関連疾患が老年性痴呆、ダウン症候群、封入体筋炎または加齢性黄斑変性症である、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  116. 該アミロイド関連疾患が、家族性アミロイド多発ニューロパチー（FAP）、老年性全身性アミロイドーシス、腱鞘（Tenosynovium）、家族性アミロイドーシス、オステルターク（Ostertag）型非ニューロパチー性アミロイドーシス、脳神経ニューロパチー、遺伝性脳出血、家族性痴呆、慢性透析、家族性クロイツフェルト-ヤコブ病；ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー症候群、遺伝性海綿状脳症、プリオン病、家族性地中海熱、マックル-ウェルズ症候群、腎症、難聴、蕁麻疹、肢痛、心筋症、皮膚沈着物、多発性骨髄腫、良性単クローン性免疫グロブリン血症、マクログロブリン血症（maccoglobulinaemia）、骨髄腫関連アミロイドーシス、甲状腺髄様癌、孤立性心房アミロイドまたは糖尿病である、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  117. 該薬学的組成物が対象に対して治療的または予防的に投与される、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  118. 該薬学的組成物が対象に対して経口投与される、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  119. 該対象がヒトである、前記の請求項のいずれか記載の方法。
  120. 該対象が40歳以上のヒトである、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  121. 該対象が50歳以上のヒトである、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  122. 該対象が60歳以上のヒトである、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  123. 該対象が70歳以上のヒトである、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  124. 該対象が80歳以上のヒトである、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  125. 該対象が85歳以上のヒトである、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  126. 該対象がヒトの女性である、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  127. 該対象がヒトの閉経後女性である、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  128. 該対象がホルモン補充療法を受けている、前記の方法の請求項記載の方法。
  129. 対象がヒトの男性である、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  130. 該対象がアルツハイマー病を有するか、アルツハイマー病を発症する遺伝的素因を有する、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  131. 該対象が血管性痴呆を有する、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  132. 該対象が老年性痴呆を有する、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  133. 該対象が軽度認知障害を有する、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  134. 該対象がAPP遺伝子にゲノム性変異を有する、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  135. 該対象がApoE2アレルの保因者である、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  136. 該対象がプレセニリン遺伝子にゲノム性変異を有する、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  137. 該対象が家族性、孤発性もしくは特発性のアルツハイマー病または脳アミロイドアンギオパチーを有する、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  138. 該対象がアミロイド沈着物を有する、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  139. 該対象が脳にアミロイド-βアミロイド沈着物を有する、前記の請求項のいずれか記載の方法。
  140. 該化合物がアミロイド線維形成を防止または抑制する、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  141. 該化合物が、可溶性オリゴマー形態または線維性形態にあるアミロイドペプチドが細胞表面と結合または接着して細胞障害または毒性を引き起こすのを防止する、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  142. 該化合物が、アミロイドにより誘導される細胞毒性またはミクログリア活性化を阻止する、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  143. 該化合物がアミロイドにより誘導される神経毒性を阻止する、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  144. 該化合物がアミロイド凝集、線維形成または沈着の速度または量を低下させる、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  145. 該化合物がアミロイド線維形成または沈着の速度を低下させる、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  146. 該化合物がアミロイド沈着の程度を軽減する、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  147. 該化合物がアミロイド線維形成を抑制、軽減または防止する、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  148. 該化合物がアミロイドにより誘導される炎症を抑制する、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  149. 該化合物が脳からのアミロイドの排除を増大させる、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  150. 該化合物が、脳と血漿との間のアミロイドの平衡を変化させ、未治療対象における平衡分布に比して脳内のアミロイドの量を減少させる、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  151. 該化合物が、アミロイド沈着物を有する対象におけるアミロイドの沈着を逆行させる、または促す、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  152. 該化合物がアミロイド沈着物を有する対象における斑の除去を促す、または沈着を緩徐化する、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  153. 該化合物が対象の脳内のアミロイド濃度を未治療対象に比して低下させる、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  154. 該化合物が脳内に浸透する、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  155. 該化合物が可溶性アミロイドを非線維性形態に保たせる、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  156. 該化合物が、対象のCSFまたは脳からの可溶性アミロイドの排除の速度を未治療対象に比して高める、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  157. 該化合物が、アミロイド-βと細胞表面成分との間の相互作用を阻害または低下させる、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  158. 該細胞表面成分が基底膜のグリコサミノグリカン成分またはプロテオグリカン成分である、前記の請求項記載の薬学的組成物。
  159. 該アミロイド-βが39〜43アミノ酸を有するペプチドである、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  160. 該アミロイド-βがβAPPから生成されるアミロイド生成性ペプチドである、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  161. 該アミロイド関連疾患が軽度認知障害または軽度ないし中等度の認知障害である、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  162. 該アミロイド関連疾患が血管性痴呆である、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  163. 該アミロイド関連疾患がアルツハイマー病である、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  164. 該アルツハイマー病が孤発性（非遺伝性）アルツハイマー病、早期アルツハイマー病、家族性（遺伝性）アルツハイマー病である、請求項163記載の薬学的組成物。
  165. 該アミロイド関連疾患がAAアミロイドーシス、ALアミロイドーシス、β2Mアミロイドーシスまたは糖尿病である、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  166. 該アミロイド関連疾患が脳アミロイドアンギオパチーまたは遺伝性脳出血である、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  167. 該アミロイド関連疾患が老年性痴呆、ダウン症候群、軽度認知障害、封入体筋炎または加齢性黄斑変性症である、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  168. 該アミロイド関連疾患が、家族性アミロイド多発ニューロパチー（FAP）、老年性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイドーシス、オステルターク型非ニューロパチー性アミロイドーシス、脳神経ニューロパチー、遺伝性脳出血、家族性痴呆、慢性透析、家族性クロイツフェルト-ヤコブ病；ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー症候群、遺伝性海綿状脳症、プリオン病、家族性地中海熱、マックル-ウェルズ症候群、腎症、難聴、蕁麻疹、肢痛、心筋症、皮膚沈着物、多発性骨髄腫、良性単クローン性免疫グロブリン血症、マクログロブリン血症（maccoglobulinaemia）、骨髄腫関連アミロイドーシス、甲状腺髄様癌、孤立性心房アミロイドまたは糖尿病である、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  169. 薬学的に許容される酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒または保存料をさらに含む、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  170. 該化合物の脳での生物学的利用能を高める化合物をさらに含む、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  171. 該化合物が薬学的に許容される液体媒体中に溶解されている、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  172. 該化合物がカプセル剤または丸剤中に均一な混合物として存在する、前記の薬学的組成物の請求項のいずれか記載の薬学的組成物。
  173. 対象におけるアミロイドタンパク質の沈着が少なくとも15％減少する、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  174. 対象におけるアミロイドタンパク質の沈着が少なくとも40％減少する、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  175. 対象におけるアミロイドタンパク質の沈着が少なくとも60％減少する、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  176. 対象におけるアミロイドタンパク質の沈着が少なくとも80％減少する、前記の方法の請求項のいずれか記載の方法。
  177. 対象におけるアミロイド沈着を抑制するための方法であって、該対象におけるアミロイド沈着が抑制されるように、体液を請求項1〜58のいずれか一項記載のもしくは表および図に示された化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させること、ならびに該体液を該対象に投与することを含む方法。
  178. 該体液が血液である、請求項177記載の方法。
  179. 該体液を該化合物とエクスビボで接触させる、請求項177または178記載の方法。
  180. 該対象が血液透析関連アミロイドーシスに罹患している、請求項179記載の方法。
  181. 該アミロイド関連疾患が糖尿病であって、血糖症が安定化される、前記の方法の請求項のいずれか一項記載の方法。
  182. 該アミロイド関連疾患が糖尿病であって、β細胞量の減少が防止または軽減される、前記の方法の請求項のいずれか一項記載の方法。
  183. 該アミロイド関連疾患が糖尿病であって、β細胞量の減少に起因する高血糖が軽減される、前記の方法の請求項のいずれか一項記載の方法。
  184. 該アミロイド関連疾患が糖尿病であって、プロ-IAPP／IAPP比の変化が安定化される、前記の方法の請求項のいずれか一項記載の方法。
  185. 該アミロイド関連疾患が糖尿病であって、インスリン産生が調節される、前記の方法の請求項のいずれか一項記載の方法。
  186. インスリン産生が安定化される、または増加する、請求項185記載の方法。
  187. 該対象の関節における線維の蓄積が防止または軽減される、β2Mに関する前記の方法の請求項のいずれか一項記載の方法。
  188. 該アミロイド関連疾患が炎症を軽減または防止することによって治療または予防される、前記の方法の請求項のいずれか一項記載の方法。
  189. 疾患の進行を防止、緩徐化または阻止するための方法であって、該疾患の進行が防止、緩徐化または阻止されるように、請求項1〜76のいずれか一項記載の化合物の有効量を対象に投与することを含む方法。
  190. 該疾患が軽度認知障害、軽症ないし中等症の認知障害、血管性痴呆、アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、老年性痴呆、ダウン症候群、封入体筋炎または加齢性黄斑変性症である、請求項208記載の方法。
  191. 対象をアミロイド関連疾患に関して治療するための方法であって、
    請求項1〜57のいずれか一項記載の化合物の投与前に対象に認知検査を施すこと；
    化合物の有効量を対象に投与すること、および
    該化合物の投与後に対象に認知検査を施すこと、を含み、
    それにより、該対象が該アミロイド関連疾患に関して治療され、該認知検査による対象のスコアが改善されるようにする方法。
  192. 該認知検査がCDR、MMSEまたはADAS-Cogである、請求項191記載の方法。
  193. 対象のスコアが維持される、請求項191または192記載の方法。
  194. 該認知検査がCDRまたはADAS-Cogであり、該対象のスコアが低下する、請求項191または192記載の方法。
  195. 該認知検査がMMSEであり、対象のスコアが上昇する、請求項191または192記載の方法。
  196. CDRまたはADAS-Cogによる対象のスコアの上昇の速度が、未治療対照におけるそれよりも小さい、請求項191記載の方法。
  197. MMSEによる対象のスコアの低下の速度が、未治療対照におけるそれよりも小さい、請求項191記載の方法。
  198. 該アミロイド関連疾患が軽度認知障害、軽度ないし中等度の認知障害、血管性痴呆、アルツハイマー病、老年性痴呆またはダウン症候群である、請求項191〜197のいずれか一項記載の方法。
  199. アミロイドタンパク質がAHアミロイドタンパク質、ALアミロイドタンパク質、アミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドγまたはアミロイドγ1である、前記の方法の請求項のいずれか一項記載の方法。
  200. アミロイドタンパク質の沈着を軽減または防止するための方法であって、それを必要とする対象に対して、請求項1〜76のいずれか一項記載の化合物を投与することを含み、該アミロイドタンパク質がAHアミロイドタンパク質、ALアミロイドタンパク質、アミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドγまたはアミロイドγ1であるような方法。
  201. アミロイド沈着に起因する臓器機能の変化の速度を低下させるための方法であって、それを必要とする対象に対して、請求項1〜57のいずれか一項記載のまたは表もしくは図に示された化合物を、アミロイド沈着に起因する臓器機能の変化の速度が低下するように、投与することを含む方法。
  202. 線維形成を抑制するための方法であって、請求項1〜57のいずれか一項記載のまたは表もしくは図に示された化合物の有効量を、線維形成が抑制されるように、対象に投与することを含み、該有効量がタンパク質-タンパク質相互作用を阻害するのに有効であるような方法。
  203. CAAまたは遺伝性脳出血を治療するための方法であって、請求項1〜76のいずれか一項記載のまたは図の表に示された化合物の有効量を投与することを含み、該有効量が出血性脳卒中の再発を減少させるのに有効であるような方法。
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