JP2012501344A - アミロイド症を治療する組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
式Ib:
及び式Ic:
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;の化合物を提供することが本発明の目的であり、
R1はH、ニトロ、カルボン酸、アルキルカルボン酸、いずれの方向においても結合するアセトアミド、N−(2−エタノール)アミン、N−(2−モルホリノエチル(morpholinethyl))アミン、1以上のアルキル基で任意に置換されるアミン、1以上のアルキル基で任意に置換されるアミド、及びアルコキシからなる群から選択され、
R2は:H;カルボン酸;アルキル;アルカノイル;アルカンスルホニル;ベンゼンスルホニル;アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニル;アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるベンジル;及びアルキル基又はアリール基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるアミド;からなる群から選択され、
R3は:H;アルキル;フラニルアルキル;チオフェンアルキル;アルカノイル;いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル;いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるベンジル;及びいずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニル;からなる群から選択され、
R4は:H;アルキル;あるいは、いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル;からなる群から選択され、例外として式Iaの化合物が、
i)NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、R1がニトロであり、R2がフェノニルであり、R4がHであり、R3がH、メチル、エチル、ホルミル、ベンジル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニルアルキル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、及び1−フェニル−プロパン−2−イルからなる群から選択される化合物と、
ii)NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、R1がニトロ、メトキシ、及びカルボン酸からなる群から選択され、R2が:メチルスルホニル;メチル;H;及びアルコキシ、ハロゲン、又はアルキルのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニル;からなる群から選択され、R4がHであり、R3がフラニルメチルである化合物と、
iii)NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、R1がニトロであり、R2がいずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニルであり、R4がHであり、R3がベンジル、1−フェニルエチル、(4−フルオロフェニル)メチル、及び(4−イソプロピルフェニル)メチルからなる群から選択される化合物と、
iv)R1がニトロであり、R2が(メチル)メタノイル(methanonyl)、カルボン酸、アルキル、H、及びベンジルからなる群から選択され、R3がハロゲンのうちのいずれか1以上で任意に置換されるベンジル、メトキシのうちのいずれか1以上で任意に置換される1−フェニルエチル、アルキル及びHからなる群から選択され、R4がH及びアルキルからなる群から選択される化合物と、
v)R1がアミノ、H、アルキル、及びメトキシからなる群から選択され、R2がH、アルキル、アルキルアミド、(メチル)メタノイル、カルボン酸、及びアルキルカルボン酸からなる群から選択され、R3がH及びアルキルからなる群から選択され、R4がH及びアルキルからなる群から選択される化合物と、
vi)R1がアセトアミドであり、R2がメチルであり、R3がベンジルであり、R4がHである化合物と、
を含まない。これらの例外は、薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、プロドラッグ及びそれらの組合せ、例としてエステルを含むと理解されよう。
上述の目的によると、本発明は式Ia:
式Ib:
及び式Ic:
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;の化合物に関し、
R1はH、ニトロ、カルボン酸、アルキルカルボン酸、いずれの方向においても結合するアセトアミド、N−(2−エタノール)アミン、N−(2−モルホリノエチル)アミン、1以上のアルキル基で任意に置換されるアミン、1以上のアルキル基で任意に置換されるアミド、及びアルコキシからなる群から選択され、
R2は:H;カルボン酸;アルキル;アルカノイル;アルカンスルホニル;ベンゼンスルホニル;アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニル;アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるベンジル;及びアルキル基又はアリール基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるアミド;からなる群から選択され、
R3は:H;アルキル;フラニルアルキル;チオフェンアルキル;アルカノイル;いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル;いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるベンジル;及びいずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニル;からなる群から選択され、
R4は:H;アルキル;あるいは、いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル;からなる群から選択され、例外として式Iaの化合物が、
i)NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、R1がニトロであり、R2がフェノニルであり、R4がHであり、R3がH、メチル、エチル、ホルミル、ベンジル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニルアルキル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、及び1−フェニル−プロパン−2−イルからなる群から選択される化合物と、
ii)NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、R1がニトロ、メトキシ、及びカルボン酸からなる群から選択され、R2が:メチルスルホニル;メチル;H;及びアルコキシ、ハロゲン、又はアルキルのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニル;からなる群から選択され、R4がHであり、R3がフラニルメチルである化合物と、
iii)NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、R1がニトロであり、R2がいずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニルであり、R4がHであり、R3がベンジル、1−フェニルエチル、(4−フルオロフェニル)メチル、及び(4−イソプロピルフェニル)メチルからなる群から選択される化合物と、
iv)R1がニトロであり、R2が(メチル)メタノイル、カルボン酸、アルキル、H、及びベンジルからなる群から選択され、R3がハロゲンのうちのいずれか1以上で任意に置換されるベンジル、メトキシのうちのいずれか1以上で任意に置換される1−フェニルエチル、アルキル及びHからなる群から選択され、R4がH及びアルキルからなる群から選択される化合物と、
v)R1がアミノ、H、アルキル、及びメトキシからなる群から選択され、R2がH、アルキル、アルキルアミド、(メチル)メタノイル、カルボン酸、及びアルキルカルボン酸からなる群から選択され、R3がH及びアルキルからなる群から選択され、R4がH及びアルキルからなる群から選択される化合物と、
vi)R1がアセトアミドであり、R2がメチルであり、R3がベンジルであり、R4がHである化合物と、
を含まない。これらの例外は、薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、プロドラッグ及びそれらの組合せ、例としてエステルを含むと理解されよう。
R1はニトロ、いずれの方向においても結合するアセトアミド、N−(2−エタノール)アミン、いずれかの1以上のアルキル基で任意に置換されるアミノ、及びいずれかの1以上のアルキル基で任意に置換されるアミドからなる群から選択され、
R2はカルボン酸、アルキルのうちのいずれか1以上で任意に置換されるアミド、及びアルコキシ又はアルキルのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニルからなる群から選択され、
R3は:メチル;いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル;いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるベンジル;及びいずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニル;からなる群から選択され、
R4はH、アルコキシ、及びアルキルからなる群から選択され、例外として式Iaの化合物が、
i)NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、R1がニトロであり、R2がフェノニルであり、R4がHであり、R3がメチル及びベンジルからなる群から選択される化合物と、
ii)NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、R1がニトロであり、R2がハロゲン、アルキル、又はアルコキシのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニルであり、R4がHであり、R3がベンジル、(4−フルオロフェニル)メチル、及び(4−イソプロピルフェニル)メチルからなる群から選択される化合物と、
iii)R1がニトロであり、R2がカルボン酸であり、R3が:ハロゲンのうちのいずれか1以上で任意に置換されるベンジル;及びメチル;からなる群から選択され、R4がH及びアルキルからなる群から選択される化合物と、
iv)R1がアミノであり、R2がアルキルアミド及びカルボン酸からなる群から選択され、R3がメチルであり、R4がH及びアルキルからなる群から選択される化合物と、
を含まない。
R1は:ニトロ;いずれの方向においても結合するアセトアミド;N−(2−エタノール)アミン;メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ;メチル、エチル、ジメチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド;及びメトキシ;からなる群から選択され、
R2は:メトキシ、アルキル、又はハロゲンのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニル;メチル、フェニル、ベンジル、又はジメチルのうちのいずれか1以上で任意に置換されるアミド;及びカルボン酸;からなる群から選択され、
R3は:メチル;ハロゲン、アルキル、又はメトキシのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェニル;ハロゲン、アルキル、又はメトキシのうちのいずれか1以上で任意に置換されるベンジル;及びハロゲン、アルキル、又はメトキシのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニル;からなる群から選択され、
R4は:H;メチル;及びハロゲン、アルキル、又はアルコキシのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェニル;からなる群から選択され、例外として式Iaの化合物が、
i)NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、R1がニトロであり、R2がフェノニルであり、R4がHであり、R3がメチル及びベンジルからなる群から選択される化合物と、
ii)NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、R1がニトロであり、R2がメトキシ、アルキル、又は水素のうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニルであり、R4がHであり、R3が(4−フルオロフェニル)メチル及び(4−イソプロピルフェニル)メチルからなる群から選択される化合物と、
iii)R1がニトロであり、R2がカルボン酸であり、R3が:ハロゲンのうちのいずれか1以上で任意に置換されるベンジル;及びメチル;からなる群から選択され、R4がH及びメチルからなる群から選択される化合物と、
iv)R1がアミノであり、R2がアルキルアミド及びカルボン酸からなる群から選択され、R3がメチルであり、R4がH及びメチルからなる群から選択される化合物と、
を含まない。
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せによる化合物に関し、
NR3R4部分はフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、
R1は:ニトロ;メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ;及びメチル、ジメチル、エチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド;からなる群から選択され、
R2はハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェノニルであり、
R3はハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェニル、及びハロゲン又はメトキシで任意に置換されるベンジルからなる群から選択され、
R4はH、メチル、及びフェニルからなる群から選択され、
R1がニトロであり、R4がHであり、かつ、R3がフルオロ又はイソプロピルで任意に置換されるベンジルである場合は除外される。
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せによる化合物に関し、
NR3R4部分はフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、
R1は:ニトロ;メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ;及びメチル、ジメチル、エチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド;からなる群から選択され、
R2はハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェノニルであり、
R3はハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェニルであり、
R4はH、メチル、及びフェニルからなる群から選択される。
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せによる化合物に関し、
NR3R4部分はフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、
R1は:ニトロ;メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ;及びメチル、ジメチル、エチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド;からなる群から選択され、
R2はハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェノニルであり、
R3はハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェニル、及びハロゲン又はメトキシで任意に置換されるベンジルからなる群から選択され、
R4はメチル及びフェニルからなる群から選択される。
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せによる化合物に関し、
NR3R4部分はフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、
R1はメチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ、及びメチル、ジメチル、エチル、又はジエチルで任意に置換されるアミドからなる群から選択され、
R2はハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェノニルであり、
R3はハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェニル、及びハロゲン又はメトキシで任意に置換されるベンジルからなる群から選択され、
R4はH、メチル、及びフェニルからなる群から選択される。
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;の化合物に関し、
NR3R4部分はフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、
R1は:ニトロ;メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ;及びメチル、ジメチル、エチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド;からなる群から選択され、
R2部分はフェニル環に対しメタ位に結合し、
R2はカルボン酸であり、
R3はメトキシ又はハロゲンのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェニル、及びメトキシ又はハロゲンのうちのいずれか1以上で任意に置換されるベンジルからなる群から選択され、
R4はH及びメチルからなる群から選択される。
本発明は更に、限定しないがアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及びプリオン病(例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、及びクールー病)といったアミロイド症を治療する方法に関する。その方法はアミロイド形成的なタンパク質の凝集を阻害する化合物の投与を含む。
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;の化合物の投与を具え、
Xは水素、メチル、アミン、メトキシ、全部で最大3のメチル基及び/又はメトキシ基及び/又はハロゲン基で任意に置換されるフェニル、シクロペンタン、モルホリン、ピペリジン、N−メチルピペリジン、N−エチルピペリジン、(N,N−ジエチル)ホルムアミド、ピリジン、ピラジン、ピロール、ピロリジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロイソキノリン、イソキノリン、キノリン、全部で最大3のメトキシ基及び/又はハロゲン基で任意に置換されるN−フェニルピペラジン、あるいはN−ベンジルピペラジンからなる群から選択され、
Aは任意のスペーサー官能基であり、いずれの方向においても結合可能であり、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−、−NHCH2CH2O−、及び−NHCH2(CH3)からなる群から選択され、
Dはメチル、イソプロピル、tert−ブチル、ジメチルアミン、モルホリン、アルコール、全部で最大3のメチル基及び/又はエチル基及び/又はメトキシ基及び/又はハロゲン基及び/又はアセトアミド基及び/又はエトキシ基及び/又はシアノ基で任意に置換されるフェニル、ピリジン、ピラジン、ピロール、ピロリジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロフラン、ならびにピランからなる群から選択され、
Zは任意のスペーサー官能基であり、−CH2−、−SO2−、−SO2CH2−、−CH2C(=O)−、−CH2CH2−、−C(=O)−、及び−C(=S)NHC(=O)−からなる群から選択される。
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;の化合物の投与を具え、
Xはメチル、メチルアミン、ハロゲン、ならびに全部で最大3のメチル基及び/又はメトキシ基及び/又はハロゲン基で任意に置換されるフェニルからなる群から選択され、
Aは任意のスペーサー官能基であり、いずれの方向においても結合可能であり、−NH−、−N(CH3)H−、−O−、−OCH3−、−C(=O)NH−、及び−NHCH2−からなる群から選択され、
Zが全部で最大3のメチル基及び/又はエチル基及び/又はメトキシ基及び/又はハロゲン基及び/又はアセトアミド基及び/又はエトキシ基及び/又はシアノ基で任意に置換されるフェニルからなる群から選択され、
フェニルであるXと−NHCH2−であるAとを含み、前記A中の窒素が前記式中のニトロ基を含有するフェニル環に結合し、前記A中の炭素が前記式中の前記Xに結合する化合物が除外される。
]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(3−クロロフェニル)[4−[3−[[(4−クロロフェニル)メチル]アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(2−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(2−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)[4−[3−[[(4−クロロフェニル)メチル]アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(4−ブロモフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(3−クロロフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(4−メトキシフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、[4−[3−[[(4−クロロフェニル)メチル]アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル](4−メトキシフェニル)メタノン、(4−メトキシフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、[4−[3−[[(4−クロロフェニル)メチル]アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル](2−メトキシフェニル)メタノン、(2−メトキシフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(4−ブロモフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、及び(2−ブロモフェニル)[4−[3−[[(4−クロロフェニル)メチル]アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]メタノン;ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;を含む、治療に有効な適用量の化合物を投与することによって治療できる。このような化合物は既知であり、式IIと同種の特徴を有する。
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;の化合物の投与を具え、
Xは水素、カルボキシル、メチル、シアノ、アミド、(N,N−ジメチル)アミド、ハロゲン、ホルムアミド、及びメチルホルムアミドからなる群から選択され、
Zは全部で最大3のメチル基及び/又はエチル基及び/又はメトキシ基及び/又はハロゲン基及び/又はアセトアミド基及び/又はエトキシ基及び/又はシアノ基で任意に置換されるフェニルである。
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;の化合物の投与を具え、
A及びDの各々は独立で、炭素、窒素、NH、酸素、又は硫黄であり、
Zは全部で最大3のメチル基及び/又はエチル基及び/又はメトキシ基及び/又はハロゲン基及び/又はアセトアミド基及び/又はエトキシ基及び/又はシアノ基で任意に置換されるフェニルである。
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;の化合物の投与を具え、
Aは炭素、窒素、NH、酸素、又は硫黄であり、
Dは酸素又は硫黄であり、
Zは全部で最大3のメチル基及び/又はエチル基及び/又はメトキシ基及び/又はハロゲン基及び/又はアセトアミド基及び/又はエトキシ基及び/又はシアノ基で任意に置換されるフェニルである
NMP(10mL)における、4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(1.0g、4.58mmol)とジイソプロピルエチルアミン(1.1mL、6.87mmol)との溶液にアニリン(0.51g、5.49mmol)を添加した。溶液はH2O(5mL)をゆっくりと加えて14時間攪拌した。得られた黄色の沈殿は濾過し、5mLの水で洗浄し、乾燥し(高真空、14時間)、N−フェニル−5−ブロモ−2−ニトロベンゼンアミン(1.2g)を90%の収率で組成した。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ6.92(dd,J=2Hz,1H)、7.35(m,5H)、7.51(m,1H)、8.11(d,J=9.0Hz,1H)、9.55(bs,1H)。
NMP(1mL)における、N−ベンジル−5−ブロモ−2−ニトロベンゼンアミン(50mg、0.16mmol)とフェニル(ピペラジン−1−イル)メタノン(93mg、0.48mmol)との溶液を110℃で16時間加熱した。溶液はH2O(5mL)をゆっくりと加えて室温(RT)まで冷却した。得られた黄色の沈殿は濾過し、2mLの水で洗浄し、乾燥し(高真空、14時間)、(4−(3−(ベンジルアミノ)−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(520mg、2.18mmol)を92%の収率で組成した。1H NMR(500MHz、CDCl3)d(ppm)8.85(m,1H)、8.14(d,J=9.5Hz,1H)、7.51−7.3(m,10H)、6.24(dd,J=2.5Hz,10Hz,1H)、5.88(d,J=2.5Hz,1H)、4.55(d,J=5Hz,2H)、3.9−3.2(m,8H)。+ESI HRMS(C24H24N4O3NaについてのM+Naの計算値):439.1746、実測値439.1741。
NMP(1mL)における、N−ベンジル−5−ブロモ−2−ニトロベンゼンアミン(100mg、0.32mmol)と1−メチルピペラジン(65mg、0.65mmol)との溶液を110℃で16時間加熱した。溶液はH2O(5mL)をゆっくりと加えて室温まで冷却した。得られた黄色の沈殿は濾過し、2mLの水で洗浄し、乾燥し(高真空、14時間)、N−ベンジル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロベンゼンアミン(73mg、0.22mmol)を69%の収率で組成した。1H NMR(500MHz、DMSO−D6)d(ppm)8.81(m,1H)、7.90(d,J=9.5Hz,1H)、7.44−7.34(m,4H)、7.30−7.25(m,1H)、6.41(dd,J=2.5Hz,10Hz,1H)、5.97(d,J=2.5Hz,1H)、4.58(d,J=6Hz,2H)、3.4−3.2(m,4H)、2.34(m,4H)、2.19(s,3H)。+ESI HRMS(C18H23N4O2についてのM+1の計算値):327.1821、実測値:327.1816。
NMP(1mL)における、N−ベンジル−5−ブロモ−2−ニトロベンゼンアミン(100mg、0.32mmol)と1−(ピペラジン−1−イル)エタノン(83mg、0.65mmol)との溶液を110℃で16時間加熱し、次いで、H2O(15mL)で希釈して冷却し、酢酸エチルで抽出(15mLで2回)した。有機物は鹹水(8mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4で)、次いで真空中で濾過及び濃縮した。残留物はフラッシュシリカ型のカラムクロマトグラフィ(100%の酢酸エチル)に供して、黄色固体(71mg、0.19mmol)で1−(4−(3−(ベンジルアミノ)−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン(mg、0.22mmol)を、61%の収率で組成した。1H NMR(500MHz、DMSO−D6)d(ppm)8.83(m,1H)、7.93(d,J=9.5Hz,1H)、7.39(m,4H)、7.28(m,1H)、6.40(dd,J=2.5Hz,10Hz,1H)、5.96(d,J=2.5Hz,1H)、4.58(d,J=6Hz,2H)、3.50−3.29(m,8H)、2.34(s,3H)。+ESI HRMS(C19H22N4NaO3についてのM+Naの計算値):377.1590、実測値:377.1584。
NMP(2mL)における、5−ブロモ−2−ニトロ−N−プロピルベンゼンアミン(250mg、1.02mmol)とフェニル(ピペラジン−1−イル)メタノン(578mg、3.06mmol)との溶液を110℃で16時間加熱した。溶液はH2O(5mL)をゆっくりと加えて室温まで冷却した。得られた黄色の沈殿は濾過し、2mLの水で洗浄し、乾燥し(高真空、14時間)、(4−(4−ニトロ−3−(プロピルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(520mg、2.18mmol)を56%の収率で組成した。1H NMR(500MHz、DMSO−D6)d(ppm)8.83(m,1H)、7.93(d,J=9.5Hz,1H)、7.50−7.45(m,5H)、6.41(dd,J=2.5Hz,10Hz,1H)、6.00(d,J=2.5Hz,1H)、3.72−3.40(m,8H)、3.29(q,J=7Hz,2H)、1.66(m,2H)、0.96(t,J=7Hz,3H)。+ESI HRMS(C20H24N4NaOについてのM+Naの計算値):391.1746、実測値:391.1741。
NMP(1.5mL)における、N−(5−ブロモ−2−ニトロフェニル)ベンゼンアミン(200mg、0.68mmol)とフェニル(ピペラジン−1−イル)メタノン(257mg、1.36mmol)との溶液を110℃で16時間加熱した。溶液はH2O(5mL)をゆっくりと加えて室温まで冷却した。得られた黄色の沈殿は濾過し、2mLの水で洗浄し、乾燥し(高真空、14時間)、(4−(4−ニトロ−3−(フェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(187mg、0.46mmol)を68%の収率で組成した。1H NMR(500MHz、CDCl3)d(ppm)3.10−3.61(m,8H)、6.34(dd,J=2.6,9.7Hz,1H)、6.41(d,J=2.6Hz,1H)、7.24−7.48(m,10H)、8.19(d,J=9.7Hz,1H)、9.86(s,1H)。13C NMR(125MHz、CDCl3):d(ppm)171.0、155.7、145.8、139.3、135.5、130.6、130.2、129.4、129.1、127.6、126.1、125.0、106.2、96.9、46.7、29.9。
NMP(1mL)における、N−(5−ブロモ−2−ニトロフェニル)ベンゼンアミン(250mg、0.85mmol)とピペラジン(366mg、4.26mmol)との溶液を110℃で16時間加熱した。溶液全体をH2O(5mL)をゆっくりと加えて室温まで冷却した。得られた黄色の沈殿は濾過し、10mLの水で洗浄し、乾燥し(高真空、14時間)、2−ニトロ−N−フェニル−5−(ピペラジン−1−イル)アニリン(165mg、0.55mmol)を65%の収率で組成した。1H NMR(500MHz、CDCl3)d(ppm)9.89(s,1H)、8.15(d,J=9.0Hz,1H)、7.45(m,2H)、7.34(d,J=7.0Hz,2H)、7.25(t,J=7.0Hz,1H)、6.43(d,J=2.5Hz,1H)、6.35(dd,2.5Hz,9.75Hz,1H)、3.29(m,4H)、2.92(m,4H)。+ESI HRMS(C16H19N4O2についてのM+1の計算値):299.1508、実測値:391.150。
NMP(6mL)における、4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(0.6g、2.75mmol)とフェノール(0.28g、3.02mmol)と炭酸セシウム(1.8g、5.5mmol)との溶液を70℃で12時間加熱し、H2O(15mL)で冷却して希釈し、酢酸エチルで抽出(10mLで3回)した。有機物は鹹水(8mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4で)、次いで真空中で濾過及び濃縮した。無色固体はフェニル(ピペラジン−1−イル)メタノン(1.0g、5.5mmol)を加えたNMP(2mL)中で溶解し、溶液は110℃で16時間加熱した。混合物はH2O(15mL)で冷却及び希釈され、酢酸エチルで抽出(10mLで3回)した。有機物は鹹水(8mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4で)、次いで真空中で濾過及び濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ(20%の酢酸エチル/ヘキサン)に供して、黄色のガムで(4−(4−ニトロ−3−フェノキシフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(0.72g、1.8mmol)を、65%の収率で組成した。1H NMR(500MHz、CDCl3)d(ppm)8.11(d,J=9.5Hz,1H)、7.51−7.47(m,5H)、7.39(t,J=8.0Hz,2H)、7.18(t,J=7.5Hz,1H)、7.05(m,2H)、6.64(dd,J=2.5Hz,9.5Hz,1H)、6.35(d,J=2.5Hz,1H)、4.1−3.1(m,8H)。+ESI HRMS(C23H21N3NaO4についてのM+Naの計算値):426.1430、実測値:426.1424。
100mLの1−メチルピロリジン−2−オン(NMP)における、4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(10.0g、45mmol)とジイソプロピル(propanyl)エチルアミン(15.8ml、90mmol)とアニリン(5.0ml、54mmol)との溶液を100℃で16時間加熱した。溶液は室温まで冷却して1,000mLの水を加えた。得られた赤色沈殿は濾過し、水(100mL)で洗浄し、高真空下で乾燥し、5−ブロモ−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン(10.3g、77%)を取得した。10mLのNMPにおける、5−ブロモ−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン(0.50g、1.7mmol)とピペリジン(0.67ml、6.8mmol)との溶液は100℃で16時間加熱した。反応物は100mLの水で急冷した。混合物は酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。2−ニトロ−N−フェニル−5−(ピペリジン−1−イル)ベンゼンアミン(0.50g、100%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に30%のアセチルアセタート)で取得した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)1.66(m,6H)、3.33(t,J=5.8Hz,4H)、6.34(dd,J=2.6,9.7Hz,1H)、6.42(d,J=2.6Hz,1H)、7.23−7.46(m,5H)、8.14(d,J=9.7Hz,1H)、9.93(s,1H)。13C NMR(125MHz、CDCl3):δ(ppm)24.8、25.4、48.7、95.6、106.4、124.8、125.6、129.4、130.1、139.7、146.0、156.0。
15mLのNMPにおける、5−ブロモ−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン(0.50g、1.7mmol)とモルホリン(0.59g、6.8mmol)との溶液を100℃で16時間加熱した。反応物は100mLの水で急冷した。混合物は酢酸エチルで抽出(30mLで3回)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。5−モルホリノ−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン(0.42g、80%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に30%のアセチルアセタート)で取得した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)3.26(t,J=5.2Hz,4H)、3.81(t,J=5.2Hz,4H)、6.37(d,J=2.7,9.7Hz,1H)、6.45(d,J=2.7Hz,1H)、7.25−7.47(m,5H)、8.18(d,J=9.7Hz,1H)、9.87(s,1H)。13C NMR(125MHz、CDCl3):δ(ppm)47.5、66.7、96.6、105.9、125.0、126.0、129.4、130.2、139.4、145.8、156.0。
15mLのNMPにおける、5−ブロモ−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン(1.0g、3.4mmol)と1−メチルピペラジン(1.50ml、13.6mmol)との溶液を100℃で16時間加熱した。反応物は100mLの水で急冷した。混合物は酢酸エチルで抽出(30mLで3回)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン(0.50g、49%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ジクロロメタン中に10%のエタノール)で取得した。5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン・塩酸塩は、そのエチルエーテル溶液中でHClガスを通気して生成し、晶出した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)2.75(s,3H)、3.03(dd,J=12.9,12.0Hz,2H)、3.29(dd,J=11.9,12.9Hz,2H)、3.42(d,J=12.0Hz,2H)、3.90(d,J=12.9,Hz,2H)、6.48(d,J=1.5Hz,1H)、6.65(dd,J=2.6,9.7Hz,1H)、7.2(m,1H)、7.23−7.45(m,4H)、8.06(d,J=9.7Hz,1H)、9.72(s,1H)、11.27(s,1H)。13C NMR(125MHz、DMSO−d6):δ(ppm)40.0、43.4、51.5、96.7、106.8、123.5、124.9、128.3、129.6、138.9、144.2、154.5。
10mLのNMPにおける、5−ブロモ−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン(0.2g、0.68mmol)とテトラヒドロフラン中の2.0Mのジメチルアミン(1.3ml、2.7mmol)との溶液を100℃で16時間加熱した。反応物は100mLの水で急冷した。混合物は酢酸エチルで抽出(30mLで3回)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。N1,N1−ジメチル−4−ニトロ−N3−フェニルベンゼン−1,3−ジアミン(0.17g、100%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に30%の酢酸エチル)で取得した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)3.02(s,6H)、6.21(d,J=2.6Hz,1H)、6.23(s,1H)、7.22−7.45(m,5H)、8.17(d,J=2.6Hz,1H)、9.96(s,1H)。13C NMR(125MHz、CDCl3):δ(ppm)40.5、93.6、104.8、124.9、125.4、129.5、130.0、139.8、145.9、155.5。
5−ブロモ−2−ニトロベンゼンアミン(0.5g、2.3mmol)とアセチルクロリド(0.18ml、2.5mmol)と炭酸カリウム(0.64g、4.6mmol)との溶液は0℃で2時間攪拌した。混合物は水で洗浄(10mLで2回)し、溶媒を除去する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物は水で洗浄(10mLで2回)し、溶媒を除去する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。未精製のN−(5−ブロモ−2−ニトロフェニル)アセトアミド(0.40g、70%)は溶媒の除去後に取得した。N−(5−ブロモ−2−ニトロフェニル)アセトアミド(0.3g、1.1mmol)とベンゾイルピペラジン(0.44g、2.3mml)との溶液は105℃で16時間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。反応物は500mLの水で急冷し、酢酸エチルで抽出(10mLで2回)した。N−(5−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド(0.4g、93%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に50%の酢酸エチル)の後に取得した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)2.31(s,3H)、3.40−3.57(m,8H)、6.56(dd,J=2.8,9.7Hz,1H)、7.48(m,5H)、8.21(d,J=9.7Hz,1H)、8.38(d,J=9.7Hz,1H)、11.0(s,1H)。13C NMR(125MHz、CDCl3):δ(ppm)26.4、47.1、47.3、61.4、103.8、108.5、127.2、127.6、129.0、129.1、130.7、135.5、138.3、155.7、170.1、171.1。
20mLのNMPにおける、4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(1.0g、4.5mmol)と2.0Mジメチルアミンのエタノール溶液(6.9ml、13.6mmol)との溶液は室温で16時間攪拌した。溶液は200mLの水に加えた。固体(1.03g、90%)は濾過し、高真空下で乾燥した。20mLのNMPにおける、5−ブロモ−N,N−ジメチル−2−ニトロベンゼンアミン(0.2g、0.8mmol)と、ベンゾイルピペラジン(0.19g、1.0mml)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9mg)と、BINAP(38mg)と、炭酸セシウム(0.24g、1.2mmol)との溶液は100℃で16時間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。反応物は濾過前に室温まで冷却した。(4−(3−(ジメチルアミノ)−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(0.06g、20%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に50%の酢酸エチル)の後に取得した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)2.93(s,6H)、3.40−3.57(m,8H)、6.26(d,J=2.6Hz,1H)、6.35(dd,J=2.6,9.6Hz,1H)、7.48(m,5H)、7.98(d,J=9.6Hz,1H)。
40mLのNMPにおける、5−ブロモ−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン(4.0g、13.6mmol)とピペラジン(4.7g、54.6mmol)との溶液を100℃で16時間加熱した。反応物は100mLの水で急冷した。混合物は酢酸エチルで抽出(30mLで3回)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。2−ニトロ−N−フェニル−5−(ピペラジン−1−イル)ベンゼンアミン(3.5g、86%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ジクロロメタン(dichoromethane)中に10%のメタノール)で取得した。20mLのジクロロメタンにおける、2−ニトロ−N−フェニル−5−(ピペラジン−1−イル)ベンゼンアミン(0.5g、1.7mmol)とベンジルブロミド(0.2g、1.7mmol)とトリエチルアミン(0.60ml、4.19mmol)との溶液は0℃で2時間攪拌した。混合物は水で洗浄(10mLで2回)し、溶媒を除去する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。N−(5−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)ベンゼンアミン(0.30g、43%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に50%の酢酸エチル)で取得した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)2.54(t,J=5.0Hz,4H)、3.32(t,J=2.0Hz,4H)、3.56(s,2H)、6.34(dd,J=9.7,2.1Hz,1H)、6.42(d,J=2.5Hz,1H)、7.22−7.44(m,9H)、8.14(d,J=9.7Hz,1H)、9.90(s,1H)。13C NMR(125MHz、CDCl3):δ(ppm)47.3、53.0、63.3、96.2、106.2、124.9、125.8、127.8、128.9、129.3、129.6、130.1、138.0、139.5、145.9、156.1。
20mLのジクロロメタンにおける、2−ニトロ−N−フェニル−5−(ピペラジン−1−イル)ベンゼンアミン(0.5g、1.7mmol)と4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.32g、1.7mmol)とトリエチルアミン(0.60ml、4.2mmol)との溶液は0℃で2時間攪拌した。混合物は水で洗浄(10mLで2回)し、溶媒を除去する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。N−(2−ニトロ−5−(4−トシルピペラジン−1−イル)フェニル)ベンゼンアミン(0.30g、40%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に50%の酢酸エチル)で取得した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)2.46(s,3H)、3.24(t,J=4.5Hz,4H)、3.42(t,J=4.5Hz,4H)、6.42(d,J=9.6Hz,1H)、6.64(s,1H)、7.28−7.65(m,9H)、8.14(d,J=9.5Hz,1H)、9.90(s,1H)。13C NMR(125MHz、CDCl3):δ(ppm)22.0、45.5、48.4、48.5、99.5、99.6、125.0、106.8、126.4、128.2、129.6、130.3、130.4、132.7、138.9、144.8、145.6。
20mLのジクロロメタンにおける、2−ニトロ−N−フェニル−5−(ピペラジン−1−イル)ベンゼンアミン(0.30g、1.0mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.08ml、1.0mmol)とトリエチルアミン(0.32ml、4.0mmol)との溶液は0℃で2時間攪拌した。混合物は水で洗浄(10mLで2回)し、溶媒を除去する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。5−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン(0.20g、52%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に30%の酢酸エチル)で取得した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)2.90(s,3H)、3.20(t,J=5.3Hz,4H)、3.42(t,J=5.3Hz,4H)、6.46(d,J=3.6,1H)、6.62(dd,J=3.6、9.7Hz,1H)、7.21−7.46(m,5H)、8.05(d,J=9.7Hz,1H)、9.74(s,1H)。13C NMR(125MHz、DMSO−d6):δ(ppm)34.2、44.7、45.9、95.9、106.6、123.5、124.8、128.3、129.6、138.9、144.3、154.9。
20mLのジクロロメタンにおける、2−ニトロ−N−フェニル−5−(ピペラジン−1−イル)ベンゼンアミン(0.30g、1.0mmol)とジメチルカルバミド酸クロリド(0.09ml、1.0mmol)とトリエチルアミン(0.16ml、2.0mmol)との溶液は0℃で2時間攪拌した。混合物は水で洗浄(10mLで2回)し、溶媒を除去する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。5−(4−ジメチルカルバミルピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン(0.35g、95%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に50%の酢酸エチル)で取得した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)2.88(s,6H)、3.31(dd,J=1.5,6.4Hz,4H)、3.42(dd,J=1.5,6.4Hz,4H)、6.34(dd,J=2.6,9.6Hz,1H)、6.41(d,J=2.6Hz,1H)、7.26−7.47(m,5H)、8.17(d,J=9.6Hz,1H)、9.88(s,1H)。13C NMR(125MHz、CDCl3):δ(ppm)38.9、46.6、47.0、60.9、96.5、106.2、125.0、126.0、129.4、130.2、139.4、145.9、156.0、164.8。
10mLの酢酸における3−ニトロアニリン(0.5g、3.6mmol)の溶液に臭素(0.2ml、4.0mmol)を添加し、0℃で1時間攪拌した。溶液は室温への回復後に濾過し、粉末として2−ブロモ−5−ニトロベンゼンアミン(0.32g、40%)を取得した。20mLのTHFにおける、2−ブロモ−5−ニトロベンゼンアミン(0.4g、1.8mmol)と水酸化ナトリウム(0.14g、3.6mmol)とベンゾイルクロリド(0.24ml、2.0mmol)との溶液は氷の水浴中で2時間攪拌した。反応物は急冷し、水で洗浄(20mLで3回)した。混合物は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。未精製のN−(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)ベンズアミド(0.3g、50%)は溶媒の蒸発の後に取得した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)7.65(m,2H)、7.68(m,1H)、7.80(d,J=8.8Hz,1H)、7.94(dd,J=8.8,2.7Hz,1H)、8.00(m,2H)、8.62(s,1H)、9.55(d,J=2.7Hz,1H)。
25mLのDMFにおける、5−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン(2.0g、5.00mmol)とヨウ化メチル(0.31ml、5.00mmol)と水酸化ナトリウム(0.26g、6.5mmol)との溶液は0℃で2時間攪拌した。100mLの水を混合物に加えてその系を急冷し、混合物は酢酸エチルで抽出(20mLで2回)した。抽出物は水で洗浄(30mLで3回)して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。N−メチル−5−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン(1.8g、90%)は溶媒の除去の後に取得した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)3.38(s,3H)、3.37−3.87(m,8H)、6.72(m,4H)、6.84(m,1H)、7.21(m,2H)、7.45(m,5H)、8.07(d,J=9.9Hz,1H)。13C NMR(125MHz、CDCl3):δ(ppm)40.5、47.7、47.9、111.1、114.6、115.3、119.8、127.6、129.1、129.2、129.6、130.7、135.6、137.3、145.4、148.4、155.1、171.0。
15mLのNMPにおける、2−フルオロ−5−ニトロベンゼンアミン(0.50g、3.2mmol)とピペラジン(0.83g、9.6mmol)との溶液を100℃で16時間加熱した。反応物は100mLの水で急冷した。赤色固体は濾過し、高真空下で乾燥した。5−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)ベンゼンアミン(0.50g、70%)はアセチルアセタート及びヘキサンでの晶出で取得した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)2.23(s,1H)、2.86(m,8H)、5.26(s,2H)、6.98(d,J=8.7Hz,1H)、7.45(dd,J=8.7,2.8Hz,1H)、7.54(d,J=8.7Hz,1H)。
15mLのジクロロエタンにおける、(4−(2−アミノ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(0.4g、1.2mmol)とベンズアルデヒド(0.18ml、1.8mmol)との溶液は10分間攪拌され、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.78g、3.68mmol)を追加した。混合物は一晩、アルゴン雰囲気下で攪拌した。反応物は水で急冷し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。N−ベンジル−2−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−5−ニトロベンゼンアミン(0.1g、19%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に50%の酢酸エチル)で取得した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)3.00−3.60(d,br,8H)、4.44(d,J=5.5Hz,2H)、5.04(t,J=5.5Hz,1H)、7.06(d,J=8.6Hz,1H)、7.34−7.65(m,11H)、7.67(dd,J=8.6,2.5Hz,1H)。13C NMR(125MHz、CDCl3):δ(ppm)48.6、51.3、105.5、113.6、119.3、127.6、127.7、128.2、129.1、129.4、130.5、135.9、138.7、143.4、144.3、146.0、171.1。
30mLの無水ジクロロメタンにおける、(4−(2−アミノ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(0.4g、1.2mmol)、酢酸銅(0.45g、2.5mmol)、リン酸カリウム(0.26g、1.2mmol)、18−C−6(31mg、0.12mmol)、4Åの分子ふるい(1.0g)、及びフェニルボロン酸とピリジンとの複合体(1.4g、3.7mmol)の懸濁液は室温で一晩、攪拌した。反応物は20mLの水で急冷した。混合物は濾過し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。N−(2−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−5−ニトロフェニル)ベンゼンアミン(0.11g、20%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に50%の酢酸エチル)で取得した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)3.08(s,br,4H)、3.70(s,br,4H)、6.43(s,1H)、7.12−7.75(m,11H)、7.77(d,J=2.4Hz,1H)、8.09(s,1H)。13C NMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)51.4、108.9、115.8、120.2、120.7、123.8、127.6、128.5、129.1、130.3、130.5、135.8、139.1、141.1、145.5、145.9、171.1。
20mLの酢酸における、(4−(2−アミノ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(0.4g、1.2mmol)と30mLの37%のホルムアルデヒドの水溶液から抽出した30mLのホルムアルデヒドのエーテル溶液との溶液は10分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.13g、2.5mmol)を添加した。混合物は3時間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。反応物は水で急冷し、酢酸エチルで抽出(15mLで3回)し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。(4−(2−(ジメチルアミノ)−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(0.3g、69%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に50%の酢酸エチル)で取得した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)2.88(s,6H)、3.30(s,br,4H)、3.68(s,br,2H)、4.00(s,br,2H)、6.90(d,J=8.8Hz,1H)、7.47−7.50(m,5H)、7.82(d,J=2.6Hz,1H)、7.87(dd,J=8.8,2.6Hz,1H)。13C NMR(125MHz、CDCl3):δ(ppm)41.8、49.2、114.5、118.1、118.6、127.6、129.1、130.4、136.0、143.4、145.6、149.5、170.9。
tert−ブチル 4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−ニトロベンゾアート(0.5g、1.2mmol)と2.0mLのアニソールと30mLの4M塩酸溶液との溶液は16時間還流し、次いで高真空で溶媒を総て蒸発した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)3.48(d,br,8H)、7.15(dd,J=8.9,2.5Hz,1H)、7.31(d,J=2.5Hz,1H)、7.48(m,5H)、7.75(d,J=8.9Hz,1H)、13.2(s,1H)。
15mLのTHFにおける、2−(ベンジルアミノ)−4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)安息香酸(80mg、0.2mmol)、2MジメチルアミンのTHF溶液(0.38ml、0.78mmol)、トリエチルアミン(tiethylamine)(0.08ml、0.57mmol)、及びジフェニルホスホリルアジド(0.045ml、0.2mmol)の溶液は16時間攪拌した。その系は1mLの水で急冷し、総ての溶媒は真空下で蒸発した。2−(ベンジルアミノ)−N,N−ジメチル−4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(50mg、60%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に60%の酢酸エチル)で取得した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)2.95(d,6H)、3.15−3.20(s,br,4H)、3.62(s,br,2H)、3.70(s,br,2H)、4.38(d,2H)、6.22(d,J=2.2Hz,1H)、6.24(dd,J=2.2,8.3Hz,1H)、7.00(dd,J=2.5,8.4Hz,1H)、7.32−7.48(m,10H)、8.82(s,1H)。13C NMR(125MHz、CDCl3):δ(ppm)30.1、30.8、48.1、48.9、49.4、99.5、103.7、111.1、120.7、126.6、127.6、127.7、129.0、129.1、130.3、130.5、130.6、136.0、139.6、149.5、153.4、170.8、172.3。
15mLのTHFにおける、2−(ベンジルアミノ)−4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)安息香酸(80mg、0.2mmol)、2Mアンモニア エタノール溶液(0.60ml、1.2mmol)、トリエチルアミン(tiethylamine)(0.08ml、0.57mmol)、及びジフェニルホスホリルアジド(0.045ml、0.2mmol)の溶液は16時間攪拌した。その系は1mLの水で急冷し、総ての溶媒は真空下で蒸発した。2−(ベンジルアミノ)−4−(4−ベンゾイルピペラジン(bezoylpiperazin)−1−イル)ベンズアミド(40mg、40%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に60%の酢酸エチル)で取得し、その塩酸塩はエーテル溶液中にHCLガスを通気することによって生成した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)3.28−3.670 (br,8H)、4.43(s,2H)、5.00(s,1H)、6.06(s,1H)、6.24(d,J=8.2Hz,1H)、7.00(s,1H)、7.12−7.65(m,13H)、7.67(d,J=8.8Hz,1H)。13C NMR(125MHz、DMSO−d6):δ(ppm)43.5、46.0、95.3、102.7、127.0、127.3、128.3、128.4、128.5、128.6、129.6、132.4、136.0、139.3、151.7、154.2、167.0、168.9。
15mLのTHFにおける、2−(ベンジルアミノ)−4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)安息香酸(50mg、0.12mmol)、エチルアミンの塩酸塩(36mg、0.36mmol)、DIPEA(0.20ml、1.2mmol)、及びジフェニルホスホリルアジド(0.026ml、0.12mmol)の溶液は16時間攪拌した。その系は1mLの水で急冷し、総ての溶媒は真空下で蒸発した。2−(ベンジルアミノ)−N−エチル−4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(15mg、33%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に60%の酢酸エチル)で取得し、その塩酸塩はエーテル溶液中にHCLガスを通気することによって生成した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ(ppm)1.10(t,,J=7.2Hz,3H)、3.19−3.47(m,br,10H)、4.40(s,2H)、6.43(t,J=8.3Hz,2H)、7.27−7.59(m,13H)、8.26(s,1H)。13C NMR(125MHz、DMSO−d6):δ(ppm)14.8、33.6、47.5、127.0、127.2、127.8、128.4、128.5、129.4、129.6、135.7、168.3、169.0。
15mLのDCMにおける、2−(ベンジルアミノ)−4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)安息香酸(100mg、0.24mmol)の溶液は0℃にアルゴン雰囲気下で冷却し、次いでトリエチルシリルジアゾメタン(0.12ml、0.24mmol)を添加した。その系は1mLの水で急冷し、総ての溶媒は真空下で蒸発した。メチル 2−(ベンジルアミノ)−4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)ベンゾアート(30mg、30%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に50%の酢酸エチル)で取得し、その塩酸塩はエーテル溶液中にHCLガスを通気することによって生成した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)3.31−3.68(m,br,11H)、4.42(s,2H)、6.06(d,J=1.8Hz,1H)、6.25(dd,J=1.8,9.1Hz,1H)、7.26−7.48(m,10H)、7.64(d,J=9.1Hz,1H)、8.06(s,3H)。13C NMR(125MHz、DMSO−d6):δ(ppm)46.1、51.0、95.3、100.4、102.8、127.0、127.4、128.4、128.5、129.6、132.4、135.7、139.3、151.7、154.6、167.8、169.1。
15mLのTHFにおける、2−(ベンジルアミノ)−4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)安息香酸(80mg、0.2mmol)、ジエチルアミン(0.10ml、1.0mmol)、トリエチルアミン(0.13ml、1.0mmol)、及びジフェニルホスホリルアジド(0.045ml、0.2mmol)の溶液は16時間攪拌した。その系は1mLの水で急冷し、総ての溶媒は真空下で蒸発した。2−(ベンジルアミノ)−N,N−ジエチル−4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(20mg、22%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に50%の酢酸エチル)で取得し、その塩酸塩はエーテル溶液中にHCLガスを通気することによって生成した。1H NMR(500MHz,MeOD)δ(ppm)1.23(t,J=6.8Hz,6H)、3.50−4.02(s,br,12H)、4.63(s,2H)、7.38−7.54(m,13H)。
40mLのDMSOにおける、3−ヨード−ニトロベンゼン(3.0g、12.0mmol)とピペラジン(1.6g、18.1mmol)とヨウ化銅(I)(0.23ml、1.2mmol)と炭酸カリウム(3.3g、24.1mmol)との溶液は45℃で16時間攪拌した。その系は10mLの水で急冷し、酢酸エチルで抽出(30mLで3回)した。抽出物は水で洗浄(30mLで2回)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。1−(3−ニトロフェニル)ピペラジンの塩酸塩(2.0g、80%)はエーテル溶液にHClガスを通気するときに取得した。1−(3−ニトロフェニル)ピペラジン(1.50g、7.2mmol)とベンゾイルクロリドとトリエチルアミン(5.0ml、36.1mmol)の溶液は0℃で2時間攪拌した。混合物は水で洗浄(30mLで2回)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。(4−(3−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(1.2g、73%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に50%の酢酸エチル)で取得した。取得した(4−(3−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(1.2g、3.8mmol)は30mLのエタノール及び10mLのTHFで溶解し、次いで酸化白金(0.12mg、10%)を添加し、水素ガスの下で16時間攪拌した。反応物は助剤のセライトで濾過した。(4−(3−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(0.81g、80%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に90%の酢酸エチル)で取得し、その塩酸塩はエーテル溶液中にHClガスを通気して生成した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)3.25(s,br,4H)、3.53(d,br,4H)、6.83(dd,J=1.2,7.7Hz,1H)、6.99(s,1H)、7.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.34(t,J=8.2Hz,1H)、7.44−7.48(m,5H)、10.35(s,br,2H)。13C NMR(125MHz、DMSO−d6):δ(ppm)42.4、48.1、110.0、112.8、115.1、120.2、127.1、127.2、128.4、129.6、129.9、130.2、135.7、151.0、169.1。
30mLの無水ジクロロメタンにおける、(4−(3−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(0.5g、1.8mmol)と、酢酸銅(0.65g、3.6mmol)と、トリエチルアミン(1.7ml、12.4mmol)と、4Åの分子ふるい(0.5g)と、フェニルボロン酸とピリジンとの複合体(0.70g、1.8mmol)との懸濁液は室温で一晩攪拌した。反応物は20mLの水で急冷し、ジクロロメタンで抽出(40mLで3回)し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。3−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−N−フェニルベンゼンアミン(0.42g、66%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に50%の酢酸エチル)で取得した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)3.20(d,br,4H)、3.65(d,br,4H)、5.73(s,1H)、6.54(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、6.67(m,2H)、6.97(t,J=7.4Hz,1H)、7.11(dd,J=8.6,1.0Hz,2H)、7.28(t,J=8.0Hz,1H)、7.44(m,2H)、7.48(m,5H)。13C NMR(125MHz、CDCl3):δ(ppm)50.0、50.1、50.3、106.5、110.0、110.7、118.6、121.6、127.6、129.0、129.8、130.3、130.5、136.1、143.5、144.7、152.6、170.9。
エタノール(10ml)における、(4−(3−(ベンジル(フェニル)アミノ)−4−(ジメチルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(0.49g、1mmol)の攪拌溶液に、10%のPd−Cをアルゴン下で添加した。得られた混合物は室温で10時間、H2雰囲気の下で攪拌した。反応(TLCによる)完了後、セライトを通して濾過し、真空下で蒸発して、未精製の生成物を得た。フラッシュ型のクロマトグラフィは三塩酸塩(0.39g)として最終的に分離される(4−(4−(ジメチルアミノ)−3−(フェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノンを86%の収率で与えた。1H NMR(500MHz、DMSO):δ3.26(s,6H)、3.4(bs,4H)、4.2(bs,2H)、4.4(s,2H)、7.15(t,J=7,7.5Hz 2H)、7.26(d,J=7.6Hz 2H)、7.29(s,2H)、7.42(t,J=7.5,8Hz,2H)、7.51(m,7H)。C25H29N4OについてのHRMS(ESI)の計算値:401.2336、実測値:401.2346。
40mLのエタノールにおける、5−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン(0.8g、2.0mmol)と炭素上のパラジウム(40mg、5%)との懸濁液は室温で一晩、水素雰囲気の下で攪拌した。混合物は助剤のセライトで濾過した。(4−(4−アミノ−3−(フェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(0.60g、80%) はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に60%の酢酸エチル)で取得し、その塩酸塩はエーテル溶液中にHClガスを通気して生成した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ(ppm)3.24(s,br,4H)、3.53(s,br,2H)、3.80(s,br,2H)、6.81(d,J=8.1Hz,1H)、6.87(t,J=7.3Hz,1H)、7.26−7.49(m,11H)、8.56(s,br,1H)。13C NMR(125MHz、DMSO−d6):δ(ppm)49.4、107.5、110.4、116.6、120.1、124.9、127.0、128.4、129.3、129.6、135.5、137.6、143.1、169.0。
20mLのTHFにおける、(4−(4−アミノ−3−(フェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(0.7g、1.9mmol)とアセチルクロリド(0.13ml、1.9mmol)と炭酸カリウム(0.31g、2.3mmol)との溶液は0℃で2時間攪拌した。混合物は水で洗浄(10mLで2回)し、溶媒を除去する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。N−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(フェニルアミノ)フェニル)アセトアミド(0.40g、51%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(酢酸エチル)の後に取得した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)2.15(s,3H)、3.03−3.95(m,8H)、5.93(s,1H)、6.66(dd,J=2.6,8.8Hz,1H)、6.92(m,4H)、7.26(m,2H)、7.44(s,1H)、7.46(m,5H)、7.53(d,J=8.8Hz,1H)。13C NMR(125MHz、CDCl3):δ(ppm)24.5、50.2、110.8、112.6.、117.3、121.0、123.9、125.3、127.6、129.0、129.9、130.0、130.1、130.3、136.0、137.0、144.6、150.0、169.6、170.9。
40mLのトルエンにおける、5−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン(1.0g、2.5mmol)、ベンジルブロミド (0.3ml、2.5mmol)、水酸化カリウム(0.18g、3.2mmol)、及びテトラブチルアンモニウムヨージド(0.05g、0.25mmol)の懸濁液は室温で一晩攪拌した。赤色固体は濾過して、N−ベンジル−5−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン(1.1g、90%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ(ppm)3.40−3.58(m,br,8H)、4.94(s,2H)、6.30(d,J=8.0Hz,2H)、6.73(t,J=7.2Hz,1H)、6.88(d,J=9.2Hz,2H)、7.09−7.48(m,12H)、7.98(d,J=8.9Hz,1H)。
20mLの1,2−ジクロロエタンにおける、5−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−N1−フェニルベンゼン−1,2−ジアミン(0.2g、0.5mmol)と30mLのホルムアルデヒド水から抽出される20mLのホルムアルデヒドのエーテル溶液とナトリウムtert−ブトキシド(0.20g、1.1mmol)との懸濁液は室温で6時間攪拌した。10mLの水で急冷する前に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.45g、2.2mmol)を添加して一晩攪拌した。混合物は酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。(4−(3−(N−メチル−N−フェニルアミノ)−4−(ジメチルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(0.1g、50%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に50%の酢酸エチル)で取得した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)2.71(s,6H)、3.00(s,br,2H)、3.15(s,br,2H)、3.21(s,3H)、3.56(s,br,2H)、3.93(s,br,2H)、6.75−6.81(m,5H)、7.00(d,J=9.5Hz,1H)、7.22(m,2H)、7.46(m,5H)。13C NMR(125MHz、CDCl3):δ(ppm)37.8、43.2、51.2、140.7、114.0、115.4、117.5、119.0、119.6、127.6、129.0、129.3、130.2、136.1、144.1、146.5、149.0、170.8。
20mLの1,2−ジクロロエタンにおける、5−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−N1−フェニルベンゼン−1,2−ジアミン(0.2g、0.5mmol)とパラホルムアルデヒド(0.2g、66.7mmol)とトリエチルアミン(0.2mL)との懸濁液は室温で6時間攪拌した。10mLの水で急冷する前に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.45g、2.2mmol)を添加して、一晩攪拌した。混合物は酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。(4−(4−(ジメチルアミノ)−3−(フェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(0.04g、19%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に50%の酢酸エチル)で取得した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)2.67(s,6H)、3.10(d,br,4H)、3.59(s,br,2H)、3.94(s,br,2H)、6.45(dd,J=8.6,2.7Hz,1H)、6.74(s,1H)、6.99(m,2H)、7.08(d,J=8.6Hz,1H)、7.21(d,J=8.5Hz,2H)、7.36(m,2H)、7.46(s,5H)。13C NMR(125MHz、CDCl3):δ(ppm)45.0、50.8、51.0、103.9、108.5、119.1、120.9、121.5、127.6、129.0、129.9、130.2、136.2、136.6、139.4、143.3、148.6、170.8。
20mLのエタノールにおける、N−メチル−5−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン(0.5g、1.2mmol)と酸化白金(25mg、5%)との懸濁液は室温で一晩、水素雰囲気の下で攪拌した。混合物は助剤のセライトで濾過した。(4−(3−(N−メチル−N−フェニルアミノ)−4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(0.42g、90%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に60%の酢酸エチル)で取得した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)2.98(d,br,4H)、3.24(s,3H)、3.58(s,br,2H)、3.63(s,br,2H)、3.94(s,br,2H)、6.68(d,J=7.9Hz,2H)、6.73(d,J=2.2Hz,1H)、6.82(m,3H)、7.23(m,2H)、7.45(s,5H)。13C NMR(125MHz、CDCl3):δ(ppm)39.1、51.8、113.9、117.4、117.8、118.1、118.2、129.0、129.6、127.6、130.2、135.3、136.2、138.8、145.2、149.2、170.8。
20mLの1,2−ジクロロエタンにおける、5−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−N1−フェニルベンゼン−1,2−ジアミン(0.2g、0.5mmol)とパラホルムアルデヒド(0.023g、0.78mmol)と5滴の酢酸との懸濁液は室温で5時間懸濁した。10mLの水で急冷する前に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.55g、2.6mmol)を添加し、一晩攪拌した。混合物は酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。(4−(3−(N−メチル−N−フェニルアミノ)−4−(メチルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(0.13g、63%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に45%の酢酸エチル)で取得した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)2.76(s,3H)、3.16(s,3H)、3.40(s,br,4H)、3.69(s,br,4H)、6.57(d,J=8.1Hz,2H)、6.72(t,J=7.2Hz,1H)、7.20(m,3H)、7.50(m,7H)。13C NMR(125MHz、DMSO−d6):δ(ppm)15.2、39.1、64.9、113.6、114.5、117.6、127.0、127.1、128.9、128.6、126.0、129.7、129.8、135.2、148.9、169.1。
10mLの1,2−ジクロロエタンにおける、5−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−N1−フェニルベンゼン−1,2−ジアミン(0.2g、0.54mmol)とパラホルムアルデヒド(0.025g、1.01mmol)と6滴の酢酸との懸濁液は室温で5時間攪拌した。10mLの水で急冷する前にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.45g、2.2mmol)を添加し、一晩攪拌した。混合物は酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。((4−(4−(メチルアミノ)−3−(フェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(0.021g、10%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(ヘキサン中に50%の酢酸エチル)で取得した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)2.86(s,3H)、2.97(s,br,4H)、3.58(s,br,2H)、3.94(s,br,3H)、5.18(s,1H)、6.88(m,6H)、7.25(m,2H)、7.47(m,6H)。
15mLのDMFにおける、5−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−N1−フェニルベンゼン−1,2−ジアミン(0.3g、0.8mmol)と炭酸エチレン(0.11g、1.2mmol)と水酸化カリウム(4.5mg、0.08mmol)との懸濁液は150℃で16時間、アルゴン雰囲気の下で攪拌した。その系は20mLの水で急冷し、室温まで冷却した後に酢酸エチルで抽出(20mLで2回)した。抽出物は水で洗浄(20mLで3回)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。2−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(フェニルアミノ)フェニルアミノ)エタノール(0.034g、10%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(酢酸エチル)で取得そた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)3.00(m,br,5H)、3.61(s,br,2H)、3.96(s,br,2H)、4.05(t,J=4.7Hz,2H)、4.12(t,J=4.7Hz,2H)、6.74(d,J=2.2Hz,1H)、6.81(dd,J=2.2,8.6Hz,1H)、7.09(d,J=8.6Hz,1H)、7.45(m,6H)、7.57(m,4H)。13C NMR(125MHz、CDCl3):δ(ppm)45.1、52.4、62.1、100.2、108.9、112.6、125.1、126.6、127.6、128.4、129.0、130.1、130.3、130.8、134.8、136.0、147.8、154.9、170.9。
40mLのトルエンにおける、5−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−N1−フェニルベンゼン−1,2−ジアミン(0.5g、1.3mmol)、4−(2−クロロエチル)モルホリンの塩酸塩(0.37ml、2.0mmol)、水酸化カリウム(0.23g、4.0mmol)、及びテトラブチルアンモニウムヨージド(0.05g、0.13mmol)の懸濁液はアルゴン雰囲気の下で一晩還流した。その系は室温まで冷却した後に20mLの水で急冷した。混合物はアセチルアセタートで抽出(20mLで3回)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−N1−(2−モルホリノエチル)−N2−フェニルベンゼン−1,2−ジアミン(0.4g、61%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(酢酸エチル中に10%のアセトン)で取得した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)2.50(s,br,4H)、2.67(t,J=6.6Hz,2H)、3.00(d,br,4H)、3.57(s,br,2H)、3.70(t,J=4.5Hz,4H)、3.76(t,J=6.6Hz,2H)、3.91(s,br,3H)、6.64(d,J=8.1Hz,2H)、6.71(d,J=1.5Hz,1H)、6.78(t,J=7.3Hz,1H)、6.81(d,J=8.8Hz,2H)、7.20(dd,J=7.3,8.5Hz,2H)、7.45(m,5H)。13C NMR(125MHz、CDCl3):δ(ppm)48.9、51.8、51.9、54.4、56.7、67.4、113.8、117.5、118.0、119.2、119.5、127.6、129.0、129.7、130.2、133.8、136.1、139.9、145.0、148.1、170.84。
50mLのエタノールにおける、(4−(3−アミノ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(2.0g、9.0mmol)と5mLの酢酸と炭素上のパラジウム(100mg、5%)との懸濁液は室温で一晩、水素雰囲気の下で攪拌した。混合物は助剤のセライトで濾過した。未精製の(4−(3,4−ジアミノフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(1.2g、41%)は溶媒を除去した後に取得した。40mLのアセトニトリルにおける、(4−(3,4−ジアミノフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(0.2g、0.67mmol)と酢酸(0.23ml、4.0mmol)と40%のオキサロアルデヒド(0.14ml、1.0mmol)との懸濁液は50℃で一晩、アルゴン雰囲気の下で攪拌した。反応物は5mLの水で急冷し、酢酸エチルで抽出(40mLで3回)した。抽出物は無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮した。フェニル(4−(キノキサリン−6−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン(0.060g、28%)はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ(酢酸エチル中に10%のアセトン)で取得した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm)3.37(d,br,4H)、3.69(s,br,2H)、4.01(s,br,2H)、7.30(d,J=2.7Hz,1H)、7.48(m,5H)、7.50(dd,J=9.3,2.7Hz,1H)、7.56(d,J=9.3Hz,1H)、8.65(d,J=1.9Hz,1H)、8.73(d,J=1.9Hz,1H)。13C NMR(125MHz、CDCl3):δ(ppm)49.1、49.3、110.8、123.0、127.6、29.0、130.4、130.5、1135.7、139.0、142.6、144.9、151.9、145.6、170.9。
トルエン:EtOH:H2O(8:8:1)における、N−フェニル−5−ブロモ−2−ニトロベンゼンアミン(0.9g、3.2mmol)と3−カルボキシフェニルボロン酸(0.64g、3.92mmol)との溶液にK2CO3(1.4g、9.78mmol)を添加した。15分間アルゴンの下で反応物を攪拌した後に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.184mg、0.016mol)を添加し、得られた混合物はその後、100℃で12時間加熱した。反応混合物は室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で3回抽出した。水層は次いで2MのHClで酸性化し、4’−ニトロ−3’−(フェニルアミノ)ビフェニル−3−カルボン酸(0.8.g)を84%の収率で得た。1H NMR(500MHz、DMSO):δ7.23(m,2H)、7.44(m,4H)、7.61(t,J=7.7Hz,1H)、7.83(d,J=7.7Hz,1H)、8.00(d,J=7.7Hz 1H)、8.07(s,1H)、8.25(d,J=9Hz,1H)、9.50(s,1H)、13.15(bs,1H)。C19H14N2NaO4についてのHRMS(ESI)の計算値:357.0846、実測値:357.0816。
メタノール(5mL)における、4’−ニトロ−3’−(フェニルアミノ)ビフェニル−3−カルボン酸(0.5g、1.5mmol)の攪拌溶液に、PtO2.H2O(30mg、0.0149mmol)を添加した。得られた混合物は室温で10時間、H2雰囲気の下で攪拌した。反応(TLCによる)完了後、セライトを通して濾過し、真空下で蒸発して、未精製の生成物を得た。フラッシュ型のクロマトグラフィは最終的に二塩酸塩(0.4g)として分離される4’−アミノ−3’−(フェニルアミノ)ビフェニル−3−カルボン酸を88%の収率で得た。1H NMR(500MHz、DMSO):δ6.87(t,J=7Hz,1H)、7.02(d,J=6.5Hz,2H)、7.32(m,4H)、7.59(m,2H)、7.84(d,J=7.8Hz 1H)、7.91(d,J=7.5Hz,1H)、8.09(s,1H)。C19H17N2O2についてのHRMS(ESI)の計算値:305.1285、実測値:305.1279。
DME(5mL)における、N−ベンジル−5−ブロモ−2−ニトロベンゼンアミン(0.5g、1.6mmol)と2−カルボエトキシ(carbaethoxy)フェニルボロン酸との溶液に2MのNa2CO3溶液(2.5mL、4.8mmol)を添加した。反応物を15分間アルゴンの下で攪拌した後に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.092mg、0.08mol)を添加し、得られた混合物は次いで80℃で20時間加熱した。次いでセライトを通して濾過し、真空下で蒸発して未精製の生成物を得た。フラッシュ型のカラムクロマトグラフィはエチル 3’−(ベンジルアミノ)−4’−ニトロフェニル−2−カルボキシラート(0.38g)を62%の収率で与え、精製せずに更なる反応に用いられた。
DMF(5mL)における、3’−(ベンジルアミノ)−4’−ニトロフェニル−2−カルボン酸(0.1g、0.28mmol)とアニリン(0.025mL、0.28mmol)との溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.07mL、0.42mmol)をアルゴンの下で添加した。混合物は0℃に冷却し、HATU(0.1gm、0.28mmol)をその温度で添加し、次いで室温で4時間攪拌した。反応(TLCによる)完了後、H2O(5mL)を一滴ずつ添加した。得られた黄色の沈殿は濾過し、2mLの水で洗浄し、乾燥し(高真空、14時間)、3’−(ベンジルアミノ)−4’−ニトロ−N−フェニルビフェニル−2−カルボキサミド(0.1g)を92%の収率で組成した。1H NMR(500MHz、DMSO):4.47(d,J=5.85Hz,2H)、6.76(dd,J=1.7Hz,1H)、6.96(d,J=1.5Hz,1H)、7.10(t,J=7.4Hz,1H)、7.28(m,3H)、7.35(m,5H)、7.58(m,5H)、8.10(d,J=9Hz,1H)、8.60(t,J=5.9Hz,1H)、10.44(bs,1H)。C26H21N3NaO3についてのHRMS(ESI)の計算値:446.1475、実測値:446.1485。
DMF(5mL)における、3’−(ベンジルアミノ)−4’−ニトロフェニル−2−カルボン酸(0.1g、0.28mmol)とベンジルアミン(0.030mL、0.28mmol)との溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.07mL、0.42mmol)をアルゴンの下で添加した。混合物は0℃に冷却し、HATU(0.1gm、0.28mmol)をその温度で添加し、次いで室温で4時間攪拌した。反応(TLCによる)完了後、H2O(5mL)を一滴ずつ添加した。得られた黄色の沈殿は濾過し、2mLの水で洗浄し、乾燥して(高真空、14時間)、N−ベンジル−3’−(ベンジルアミノ)−4’−ニトロビフェニル−2−カルボキサミド(0.11g)を90%の収率で組成した。1H NMR(500MHz、DMSO):4.29(d,J=6.0Hz,2H)、4.49(d,J=5.9Hz,2H)、6.63(dd,J=1.6Hz,1H)、6.87(d,J=1.5Hz,1H)、7.10(m,1H)、7.18(m,3H)、7.27(m,2H)、7.38(m,5H)、7.50(m,3H)、7.99(d,J=8.8Hz,1H)、8.60(t,J=5.9Hz,1H)、8.77(t,J=6.4Hz,1H)。C27H23N3NaO3についてのHRMS(ESI)の計算値:460.1632、実測値:460.1614。
DME(5mL)における、N−ベンジル−5−ブロモ−2−ニトロベンゼンアミン(0.5g、1.6mmol)と2−カルボ(carba)エトキシフェニルボロン酸(0.31g、2.4mmol)との溶液に、2MのNa2CO3溶液(2.5mL、4.8mmol)を添加した。反応物を15分間アルゴンの下で攪拌した後に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.092mg、0.08mol)を添加し、得られた混合物は次いで80℃で20時間加熱した。次いでセライトを通して濾過し、真空下で蒸発して未精製の生成物を得た。フラッシュ型のカラムクロマトグラフィはエチル 3’−(ベンジルアミノ)−4’−ニトロフェニル−4−カルボキシラート(0.49g)を80%の収率で与え、精製せずに更なる反応に用いられた。
DMF(5mL)における、3’−(ベンジルアミノ)−4’−ニトロフェニル−4−カルボン酸(0.1g、0.28mmol)とアニリン(0.025mL、0.28mmol)との溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.07mL、0.42mmol)をアルゴンの下で添加した。混合物は0℃に冷却し、HATU(0.1gm、0.28mmol)をその温度で添加し、次いで室温で4時間攪拌した。反応(TLCによる)完了後、H2O(5mL)を一滴ずつ添加した。得られた黄色の沈殿は濾過し、2mLの水で洗浄し、乾燥して(高真空、14時間)、3’−(ベンジルアミノ)−4’−ニトロ−N−フェニルビフェニル−4−カルボキサミド(0.1g)を92%の収率で組成した。1H NMR(500MHz、DMSO):δ4.78(d,J=5.95Hz,2H)、7.05(dd,J=1.8Hz,1H)、7.12(m,1H)、7.19(d,J=1.8Hz,1H)、7.27(m,1H)、7.38(m,4H)、7.46(d,J=7.1Hz,2H)、7.78(m,4H)、8.05(m,2H)、8.21(d,J=8.9Hz,1H)、8.8(t,J=5.6,5.8Hz,1H)、10.3(bs,1H)。C26H21N3NaO3についてのHRMS(ESI)の計算値:446.1475、実測値:446.1454。
DMF(5mL)における、3’−(ベンジルアミノ)−4’−ニトロフェニル−4−カルボン酸(0.1g、0.28mmol)とベンジルアミン(0.030mL、0.28mmol)との溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.07mL、0.42mmol)をアルゴンの下で添加した。混合物は0℃に冷却し、HATU(0.1gm、0.28mmol)をその温度で添加し、次いで室温で4時間攪拌した。反応(TLCによる)完了後、H2O(5mL)を一滴ずつ添加した。得られた黄色の沈殿は濾過し、2mLの水で洗浄し、乾燥して(高真空、14時間)、N−ベンジル−3’−(ベンジルアミノ)−4’−ニトロビフェニル−4−カルボキサミド(0.1g)を85%の収率で組成した。1H NMR(500MHz、DMSO):4.51(d,J=6Hz,2H)、4.78(d,J=5.95Hz,2H)、7.05(dd,J=1.8,1.9Hz,1H)、7.17(d,J=1.8Hz,1H)、7.25(m,2H)、7.38(m,6H)、7.45(d,J=7.1Hz,2H)、7.71(m,2H)、7.99(m,2H)、8.19(d,J=8.9Hz,1H)、8.80(t,J=5.6,5.8Hz,1H)、9.16(t,J=5.9,6.0Hz,1H)。C27H23N3NaO3についてのHRMS(ESI)の計算値:460.1632、実測値:460.1644。
トルエン:EtOH:H2O(8:8:1)における、N−ベンジル−5−ブロモ−2−ニトロベンゼンアミン(1g、3.2mmol)と3−カルボキシフェニルボロン酸(0.64g、3.92mmol)との溶液にK2CO3(1.4g、9.78mmol)を添加した。反応物を15分間アルゴンの下で攪拌した後に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.184mg、0.0l6mol)を添加し、得られた混合物は次いで100℃で12時間加熱した。反応混合物は室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で3回抽出した。水層は次いで2MのHClで酸性化し、3’−(ベンジルアミノ)−4’−ニトロフェニル−3−カルボン酸(1.2g)を94%の収率で得た。1H NMR(500MHz、DMSO):4.76(d,J=5.9Hz,2H)、7.00(dd,J=1.8Hz,1H)、7.17(d,J=1.75Hz,1H)、7.28(m,2H)、7.38(m,2H)、7.46(d,J=7.5,2H)、7.61(t,J=7.7Hz,1H)、7.85(m,1H)、8.00(m,1H)、8.10(m,1H)、8.18(d J=8.9Hz,1H)、8.79(t,J=5.95,1H)、13.10(bs,1H)。C20H16N2NaO4についてのHRMS(ESI)の計算値:371.1002、実測値:371.0978。
DMF(5mL)における、3’−(ベンジルアミノ)−4’−ニトロフェニル−3−カルボン酸(0.1g、0.28mmol)とアニリン(0.025mL、0.28mmol)との溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.07mL、0.42mmol)をアルゴンの下で添加した。混合物は0℃に冷却し、HATU(0.1gm、0.28mmol)をその温度で添加し、次いで室温で4時間攪拌した。反応(TLCによる)完了後、H2O(5mL)を一滴ずつ添加した。得られた黄色の沈殿は濾過し、2mLの水で洗浄し、乾燥して(高真空、14時間)、3’−(ベンジルアミノ)−4’−ニトロ−N−フェニルビフェニル−3−カルボキサミド(0.098g)を89%の収率で組成した。1H NMR(500MHz、DMSO):4.78(d,J=5.9Hz,2H)、7.12(m,2H)、7.22(m,2H)、7.33(m,2H)、7.39(m,2H)、7.47(d,J=7.5,2H)、7.63(t,J=7.7Hz,1H)、7.82(m,3H)、7.98(m,1H)、8.09(m,1H)、8.21(d,J=8.9Hz,1H)、8.81(t,J=5.95,1H)、10.35(bs,1H)。C26H21N3NaO3についてのHRMS(ESI)の計算値:446.1475、実測値:371.1453。
DMF(5mL)において、3’−(ベンジルアミノ)−4’−ニトロフェニル−3−カルボン酸(0.1g、0.28mmol)とベンジルアミン(0.030mL、0.28mmol)との溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.07mL、0.42mmol)をアルゴンの下で添加した。混合物は0℃に冷却し、HATU(0.1gm、0.28mmol)をその温度で添加し、次いで室温で4時間攪拌した。反応(TLCによる)完了後、H2O(5mL)を一滴ずつ添加した。得られた黄色の沈殿は濾過し、2mLの水で洗浄し、乾燥して(高真空、14時間)、N−ベンジル−3’−(ベンジルアミノ)−4’−ニトロビフェニル−3−カルボキサミド(0.11g)を92%の収率で組成した。1H NMR(500MHz、DMSO):4.53(d,J=5.9Hz,2H)、4.76(d,J=5.9Hz,2H)、7.07(dd,J=1.8Hz,1H)、7.20(d,J=1.7Hz,2H)、7.25(m,2H)、7.35(m,5H)、7.45(d,J=12,2H)、7.60(t,J=7.8,7.7Hz,1H)、7.78(m,1H)、7.95(m,1H)、8.13(m,1H)、8.20(d,J=8.9Hz,1H)、8.78(t,J=5.95,1H)、9.16(t,J=5.9,1H)。C27H23N3NaO3についてのHRMS(ESI)の計算値:460.1632、実測値:460.1615。
NMP(15mL)における、N−ベンジル−5−ブロモ−2−ニトロベンゼンアミン(1.5g、4.9mmol)とイソニペコチン酸(isonipecoate)エチル(1.53g、9.8mmol)との溶液にジイソプロピルエチルアミン(1.18mL、7.35mmol)を添加した。得られた混合物は次いで100℃で12時間(h)加熱した。溶液は次いで水を加えて室温まで冷却し、酢酸エチルで3回抽出した。結合した酢酸エチルの抽出物は次いで真空下で蒸発して、未精製の生成物を得た。フラッシュ型のカラムクロマトグラフィはエチル−1−(3−(ベンジルアミノ)−4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−カルボキシラート(1.6g)を85%の収率で与えた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ1.29(t,J=7.1Hz,3H)、1.72(m,2H)、1.95(m,2H)、2.54(m,1H)、3.0(m,2H)、3.76(m,2H)、4.12(q,J=7.1Hz,2H)、4.54(d,J=5.5Hz,2H)、5.86(d,J=2.5Hz,1H)、6.25(dd,J=2.6Hz,1H)、7.27(m,1H)、7.37(m,5H)、8.11(d,J=9.7Hz,1H)、8.84(m,1H)。
DMF(5mL)における、1−(3−(ベンジルアミノ)−4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−カルボン酸(0.2g、0.56mmol)とアニリン(0.052mL、0.56mmol)との溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.198mL、1.12mmol)をアルゴンの下で添加した。混合物は0℃に冷却し、HATU(0.212g、0.56mmol)をその温度で添加し、次いで室温で4時間攪拌した。反応(TLCによる)完了後、H2O(5mL)を一滴ずつ添加した。得られた黄色の沈殿は濾過し、2mLの水で洗浄し、乾燥して(高真空、14時間)、1−(3−(ベンジルアミノ)−4−ニトロフェニル)−N−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド(0.21g)を87%の収率で組成した。1H NMR(500MHz、DMSO):δ1.57(m,2H)、1.82(m,2H)、2.65(m,1H)、2.99(m,2H)、3.98(m,2H)、4.60(d,J=5.7Hz,2H)、5.97(d,J=2.5Hz,1H)、6.44(dd,J=2.5Hz,1H)、7.03(m,1H)、7.29(m,3H)、7.37(m,2H)、7.43(m,2H)、7.60(m,2H)、7.92(d,J=9.7Hz,1H)、8.84(m,1H)、9.9(bs,1H)。C25H27N4O3についてのHRMS(ESI)の計算値:431.2078、実測値:431.2005。
DMF(5mL)における、1−(3−(ベンジルアミノ)−4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−カルボン酸(0.2g、0.56mmol)とベンジルアミン(0.06mL、0.56mmol)との溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.198mL、1.12mmol)をアルゴンの下で添加した。混合物は0℃に冷却し、HATU(0.212g、0.56mmol)をその温度で添加し、次いで室温で4時間攪拌した。反応(TLCによる)完了後、H2O(5mL)を一滴ずつ添加した。得られた黄色の沈殿は濾過し、2mLの水で洗浄し、乾燥して(高真空、14時間)、N−ベンジル−1−(3−(ベンジルアミノ)−4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(0.21g)を84%の収率で組成した。1H NMR(500MHz、DMSO):δ1.51(m,2H)、1.74(m,2H)、2.48(m,1H)、2.96(m,2H)、3.93(m,2H)、4.26(d,J=5.9Hz,2H)、4.59(d,J=5.8Hz,2H)、5.95(d,J=2.45Hz,1H)、6.42(dd,J=2.5Hz,1H)、7.24(m,4H)、7.37(m,4H)、7.42(m,2H)、7.91(d,J=9.7Hz,1H)、8.35(m,1H)、8.84(m,1H)。C26H28N4NaO3についてのHRMS(ESI)の計算値:467.2054、実測値:467.2054。
NMP(15mL)における、N−ベンジル−5−ブロモ−2−ニトロベンゼンアミン(0.5g、1.6mmol)とニペコチン酸(nipecoate)エチル(0.5g、3.2mmol)との溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、2.4mmol)を添加した。得られた混合物は次いで100℃で12時間加熱した。溶液は次いで水を加えて室温まで冷却し、酢酸エチルで3回抽出した。結合した酢酸エチルの抽出物は次いで真空下で蒸発して、未精製の生成物を得た。フラッシュ型のカラムクロマトグラフィはエチル−1−(3−(ベンジルアミノ)−4−ニトロフェニル)ピペリジン−3−カルボキシラート(0.42g)を70%の収率で与えた。1H NMR(500MHz、CDC13):δ1.30(t,J=7.1Hz,3H)、1.55(m,1H)、1.77(m,2H)、2.07(m,1H)、2.55(m,1H)、3.04(m,1H)、3.27(m,1H)、3.62(m,1H)、3.85(m,1H)、4.20(q,J=7.1Hz,2H)、4.54(d,J=5.5Hz,2H)、5.90(d,J=2.6Hz,1H)、6.25(dd,J=2.6Hz,1H)、7.37(m,5H)、8.12(d,J=9.7Hz,1H)、8.84(m,1H)。
4−ブロモ−2−ニトロフェノール(5.0g、23mmol)及び水素化ナトリウム(0.6g、25.3mmol)はDMF(50ml)で懸濁した。ヨウ化メチル(3.9mL、28mmol)は室温で液滴で添加し、30分間攪拌した。水は反応混合物にゆっくりと加え、4−ブロモ−2−ニトロアニソール(0.67g)の沈殿を90%の収率で得た。未精製の固体は更なる精製をせずに用いた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ3.98(s,3H)、7.03(d,J=8.9Hz,1H)、7.68(dd,J=2.45Hz,1H)、8.01(d,J=2.45Hz,1H)。13C NMR(500MHz、CDCl3):δ56.9、112.0、115.3、128.5、137.1、140.2、152.3。
酢酸パラジウム(II)(0.094g、0.43mmol)及びrac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(binapthyl)(0.38g、0.6mmol)は50℃で30分間、ジオキサン(20mL)中で加熱した。炭酸セシウム(8.38g、23.8mmol)と、4−ブロモ−2−ニトロアニソール(2.0g、8.6mmol)と、ピペラジン(1.47g、1.72mmol)とを添加し、混合物を還流で18時間加熱した。固体はセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過物を真空下で蒸発して、未精製の残留物を得た。残留物はフラッシュ型のカラムクロマトグラフィで精製して、1−(4−メトキシ(methxoy)−3−ニトロフェニル)ピペラジン(1.3g)を65%の収率で産出し、更なる精製をせずに次のステップで用いた。
メタノール(50mL)における、(4−(4−メトキシ−3−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(3.41g、10mmol)と2MのCuSO4(0.160g、1mmol)との攪拌溶液に、NaBH4(1.89g、50mmol)を室温で一部添加した。30分間の攪拌後、セライトを通して濾過し、濾過物を真空下で蒸発した。フラッシュ型のカラムクロマトグラフィは(4−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(2.7g,)を87%の収率で産生した。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ3.0(bs,2H)、3.15(bs,2H)、3.59(bs,2H)、3.84(s,5H)、3.98(bs,2H)、6.34(dd,J=2.8Hz,1H)、6.43(d,J=2.7Hz,1H)、6.75(d,J=8.6Hz,1H)、7.45(m,5H)。13C NMR(500MHz、CDCl3):δ42.4、48.0、56.3、51.2、51.5、56.1、105.9、107.1、111.3、127.3、128.7、129.9、135.9、136.9、142.6、146.0、170.5。
DCM(100mL)における、(4−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(2g、6.4mmol)とフェニルボロン酸(2.34g、19.2mmol)との攪拌溶液に、トリエチルアミン(2.7mL、19.2mmol)とCu(OAc)2(1.74g、9.6mmol)を添加した。混合物は12時間攪拌した。次いでセライトを通して濾過し、真空下で蒸発した。フラッシュ型のカラムクロマトグラフィは(4−(4−メトキシ−3−(フェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(2.0g)を80%の収率で与えた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ3.0(bs,2H)、3.15(bs,2H)、3.59(bs,2H)、3.89(s,3H)、3.95(bs,2H)、6.18(s,1H)、6.46(dd,J=2.5,3Hz 1H)、6.85(d,J=9Hz,1H)、7.01(m,2H)、7.19(d,J=7.5Hz,2H)、7.34(m,2H)、7.49(m,5H)。C24H26N3O2についてのHRMS(ESI)の計算値:388.2020、実測値:388.2012。
アセトン(100mL)における、4−ブロモ−2−ニトロフェノール(5.2g、23.8mmol)の溶液に、炭酸カリウム(9.0g、65.1mmol)を添加し、次いでベンジルブロミド(2.6mL、21.8mmol)を添加した。得られた混合物は室温で30分間攪拌し、次いで一晩還流で加熱した。固体を次いで濾過で除去し、アセトンで洗浄し、濾過物を真空中で還元した。残留物は酢酸エチルで溶解し、2Mの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄(3回)し、次いで鹹水で洗浄した。有機層は分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で還元して、4−ブロモ−2−ニトロ−1−[(フェニルメチル)オキシ]ベンゼン(6g)を92%の収率で産生した。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ5.26(s,2H)、7.05(d,J=8.9Hz,1H)、7.42(m,5H)、7.63(dd,J=2.5Hz,1H)、8.01(d,J=2.45Hz,1H)。13C NMR(500MHz、CDCl3):δ71.6、112.4、116.9、127.1、128.5、128.6、128.9、135.2、136.9、140.7、151.2。
ジオキサン(60mL)における、4−ブロモ−2−ニトロ−1−[(フェニルメチル)オキシ]ベンゼン(3.08g、10mmol)の溶液にピペラジン(2.58g、30mmol)を添加し、次いで炭酸セシウム(4.8g、15mmol)とrac−2,2’ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(binapthyl)(0.311g、0.5mmol)と酢酸パラジウム(0.112g、0.5mmol)とを添加した。得られた混合物は100℃で一晩、アルゴン雰囲気の下で加熱した。混合物は冷却し、木炭を添加し、混合物は室温で30分間攪拌した。固体はセライトを介した濾過によって除去し、残留物は酢酸エチルで洗浄した。濾過物は次いで真空中で還元し、残留物はフラッシュ型のカラムクロマトグラフィによって精製し、1−(4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル)ピペラジンを与えて、更なる精製をせずに次のステップで用いた。
1−(4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル)ピペラジン(2.3g、7.35mmol)及びトリエチルアミン(3mL、22.05mmol)はジクロロメタン(50ml)に溶解し、0℃に冷却した。ベンゾイルクロリド(1.0mL、8.8mmol)は一滴ずつ0℃で添加し、添加終了後、反応物は室温に戻し3時間攪拌した。反応(TLCによる)完了後、溶媒を蒸発し、残留物はフラッシュ型のカラムクロマトグラフィで精製して、(4−(4−ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(3.0g)を92%の収率で産生した。これは更なる精製をせずに次のステップで用いた。
メタノール(60mL)における、(4−(4−ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(3.7g、10.8mmol)の混合物は鉄粉(3.03g、54.3mmol)で処理され、得られた混合物はアルゴン雰囲気の下で50℃に加熱した。15分後に、水(30mL)中の塩化アンモニウム(4.64g、86.7mmol)の溶液を添加し、得られた混合物は70℃に加熱し、17時間この温度に保った。次いで混合物を1.5時間にわたって冷却し、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物は真空中で還元した。残留物はメタノールで再懸濁し、再度濾過し、濾過物は還元し、残留物はシリカゲル上のクロマトグラフィで精製して、一晩静置して部分的に凝固する茶色の残留物を与えた。ジエチルエーテルでの粉砕で(4−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(2.7g)を80%の収率で産生する。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ3.01(bs,2H)、3.16(bs,2H)、3.59(bs,2H)、3.87(s,2H)、3.95(bs,2H)、5.06(s,2H)、6.32(dd,J=2.8Hz,1H)、6.44(d,J=2.8Hz,1H)、6.82(d,J=8.6Hz,1H)、7.45(m,10H)。13C NMR(500MHz、CDCl3):42.4、47.9、50.9、51.3、71.1、105.7、107.0、113.3、127.2、127.7、128.1、128.7、129.9、135.8、137.4、137.4、141.6、146.3、170.5。
DCM(100mL)における、(4−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(1g、2.58mmol)とフェニルボロン酸(0.94g、7.74mmol)との攪拌溶液にトリエチルアミン(1.0mL、7.74mmol)とCu(OAc)2(0.7g、3.87mmol)とを添加した。混合物は12時間攪拌した。次いでセライトを通して濾過し、真空下で蒸発した。フラッシュ型のカラムクロマトグラフィは(4−(4−(ベンジルオキシ)−3−(フェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン(0.87g)を82%の収率で与えた。1H NMR(500MHz、DMSO):δ3.01(bs,2H)、3.16(bs,2H)、3.59(bs,2H)、3.95(bs,2H)、5.10(s,2H)、6.20(s,1H)、6.42(dd,J=2.5,3Hz,1H)、6.91(d,J=8.5Hz,1H)、7.01(m,2H)、7.17(d,J=8.0Hz,2H)、7.32(m,2H)、7.37(m,10H)。C30H30N3O2についてのHRMS(ESI)の計算値:464.2333、実測値:464.2338。
以下の方法を用いた。
Aβ40(1.0mg)は1.5mLのマイクロチューブにおいて、HFIP(1mL)で前処理して、任意の前形成されたAβ凝集体を分解するために20分間超音波処理した。HFIPはアルゴンの流動で除去し、Aβはトリス塩基(5.8ml、20mM、pH〜10)に溶解した。pHは濃HCl(〜10μL)で7.4に調整し、溶液は使用前にシリンジフィルタ(0.2μm)を用いて濾過した。
Aβ凝集の動態学的なThTアッセイはChalifourら(Chalifourら,2003,J.Biol.Chem.278:34874−81)のものと同様である。要約すると、前処理したAβ40(20mMのトリス中に40μM、pH7.4)はトリス(20mM、pH7.4、300mMのNaCl)において、等容積の8μMのThTで希釈した。Aβ/ThTの一定分量(200μL)を黒色ポリスチレンの96ウェルプレートのウェルに添加し、次いで、DMSO中の2μLの化合物(可変濃度)又はDMSOのみ(コントロール)を添加した。インキュベーションが3通りで行われ、20mMのトリス、pH7.4、150mMのNaCl、1%のDMSO中に20μMのAβ、様々な濃度の化合物を含むように選択した。プレートは透明なポリスチレンの蓋で覆われ、Tecan社のGeniosマイクロプレートリーダにおいて37℃にインキュベートされた。蛍光の読取値(λex=450nm、λem=480nm)は、各々の読取り前に最初に15秒間高強度で振盪し、10秒間静置した後に、15分おきに取られた。活性化した化合物はコントロールで生じた時間中の蛍光の増加を減衰させた。いくつかの濃度についてこの手順を繰り返すことによって、平均阻害濃度(IC50)が以下の表で与えられたように測定された。列「A−syn」はαシヌクレイン凝集の阻害を測定する同様の手順を表わす。列「比率」は実施例7の化合物に対する再現性のある効力の評価であり、実施例7の化合物の効力=1である。
Claims (35)
- 式Ia:
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;の化合物であって、
R1がH、ニトロ、カルボン酸、アルキルカルボン酸、いずれの方向においても結合するアセトアミド、N−(2−エタノール)アミン、N−(2−モルホリノエチル)アミン、1以上のアルキル基で任意に置換されるアミン、1以上のアルキル基で任意に置換されるアミド、及びアルコキシからなる群から選択され、
R2が:H;カルボン酸;アルキル;アルカノイル;アルカンスルホニル;ベンゼンスルホニル;アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニル;アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるベンジル;及びアルキル基又はアリール基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるアミド;からなる群から選択され、
R3が:H;アルキル;フラニルアルキル;チオフェンアルキル;アルカノイル;いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル;いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるベンジル;及びいずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニル;からなる群から選択され、
R4が:H;アルキル;あるいは、いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル;からなる群から選択され、例外として式Iaの化合物が、
i)NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、R1がニトロであり、R2がフェノニルであり、R4がHであり、R3がH、メチル、エチル、ホルミル、ベンジル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニルアルキル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、及び1−フェニル−プロパン−2−イルからなる群から選択される化合物と、
ii)NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、R1がニトロ、メトキシ、及びカルボン酸からなる群から選択され、R2が:メチルスルホニル;メチル;H;及びアルコキシ、ハロゲン、又はアルキルのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニル;からなる群から選択され、R4がHであり、R3がフラニルメチルである化合物と、
iii)NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、R1がニトロであり、R2がいずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニルであり、R4がHであり、R3がベンジル、1−フェニルエチル、(4−フルオロフェニル)メチル、及び(4−イソプロピルフェニル)メチルからなる群から選択される化合物と、
iv)R1がニトロであり、R2が(メチル)メタノイル、カルボン酸、アルキル、H、及びベンジルからなる群から選択され、R3がハロゲンのうちのいずれか1以上で任意に置換されるベンジル、メトキシのうちのいずれか1以上で任意に置換される1−フェニルエチル、アルキル及びHからなる群から選択され、R4がH及びアルキルからなる群から選択される化合物と、
v)R1がアミノ、H、アルキル、及びメトキシからなる群から選択され、R2がH、アルキル、アルキルアミド、(メチル)メタノイル、カルボン酸、及びアルキルカルボン酸からなる群から選択され、R3がH及びアルキルからなる群から選択され、R4がH及びアルキルからなる群から選択される化合物と、
vi)R1がアセトアミドであり、R2がメチルであり、R3がベンジルであり、R4がHである化合物と、
を含まないことを特徴とする化合物。 - 式Ib:
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;の化合物であって、
R1がH、ニトロ、カルボン酸、アルキルカルボン酸、いずれの方向においても結合するアセトアミド、N−(2−エタノール)アミン、N−(2−モルホリノエチル)アミン、1以上のアルキル基で任意に置換されるアミン、1以上のアルキル基で任意に置換されるアミド、及びアルコキシからなる群から選択され、
R2が:H;カルボン酸;アルキル;アルカノイル;アルカンスルホニル;ベンゼンスルホニル;アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニル;アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるベンジル;及びアルキル基又はアリール基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるアミド;からなる群から選択され、
R3が:H;アルキル;フラニルアルキル;チオフェンアルキル;アルカノイル;いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル;いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるベンジル;及びいずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニル;からなる群から選択され、
R4が:H;アルキル;あるいは、いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル;からなる群から選択されることを特徴とする化合物。 - 式Ic:
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;の化合物であって、
R1がH、ニトロ、カルボン酸、アルキルカルボン酸、いずれの方向においても結合するアセトアミド、N−(2−エタノール)アミン、N−(2−モルホリノエチル)アミン、1以上のアルキル基で任意に置換されるアミン、1以上のアルキル基で任意に置換されるアミド、及びアルコキシからなる群から選択され、
R2が:H;カルボン酸;アルキル;アルカノイル;アルカンスルホニル;ベンゼンスルホニル;アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニル;アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるベンジル;及びアルキル基又はアリール基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるアミド;からなる群から選択され、
R3が:H;アルキル;フラニルアルキル;チオフェンアルキル;アルカノイル;いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル;いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるベンジル;及びいずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニル;からなる群から選択され、
R4が:H;アルキル;あるいは、いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル;からなる群から選択されることを特徴とする化合物。 - 請求項1、2又は3に記載の化合物において、
R1がニトロ、いずれの方向においても結合するアセトアミド、N−(2−エタノール)アミン、いずれかの1以上のアルキル基で任意に置換されるアミノ、及びいずれかの1以上のアルキル基で任意に置換されるアミドからなる群から選択され、
R2がカルボン酸、アルキルのうちのいずれか1以上で任意に置換されるアミド、及びアルコキシ又はアルキルのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニルからなる群から選択され、
R3が:メチル;いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル;いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるベンジル;及びいずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニル;からなる群から選択され、
R4がH、アルコキシ、及びアルキルからなる群から選択され、例外として式Iaの化合物が、
i)NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、R1がニトロであり、R2がフェノニルであり、R4がHであり、R3がメチル及びベンジルからなる群から選択される化合物と、
ii)NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、R1がニトロであり、R2がハロゲン、アルキル、又はアルコキシのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニルであり、R4がHであり、R3がベンジル、(4−フルオロフェニル)メチル、及び(4−イソプロピルフェニル)メチルからなる群から選択される化合物と、
iii)R1がニトロであり、R2がカルボン酸であり、R3が:ハロゲンのうちのいずれか1以上で任意に置換されるベンジル;及びメチル;からなる群から選択され、R4がH及びアルキルからなる群から選択される化合物と、
iv)R1がアミノであり、R2がアルキルアミド及びカルボン酸からなる群から選択され、R3がメチルであり、R4がH及びアルキルからなる群から選択される化合物と、
を含まないことを特徴とする化合物。 - 請求項1、2又は3に記載の化合物において、
R1が:ニトロ;いずれの方向においても結合するアセトアミド;N−(2−エタノール)アミン;メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ;メチル、エチル、ジメチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド;及びメトキシ;からなる群から選択され、
R2が:メトキシ、アルキル、又はハロゲンのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニル;メチル、フェニル、ベンジル、又はジメチルのうちのいずれか1以上で任意に置換されるアミド;及びカルボン酸;からなる群から選択され、
R3が:メチル;ハロゲン、アルキル、又はメトキシのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェニル;ハロゲン、アルキル、又はメトキシのうちのいずれか1以上で任意に置換されるベンジル;及びハロゲン、アルキル、又はメトキシのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニル;からなる群から選択され、
R4が:H;メチル;及びハロゲン、アルキル、又はアルコキシのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェニル;からなる群から選択され、例外として式Iaの化合物が、
i)NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、R1がニトロであり、R2がフェノニルであり、R4がHであり、R3がメチル及びベンジルからなる群から選択される化合物と、
ii)NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、R1がニトロであり、R2がメトキシ、アルキル、又は水素のうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニルであり、R4がHであり、R3が(4−フルオロフェニル)メチル及び(4−イソプロピルフェニル)メチルからなる群から選択される化合物と、
iii)R1がニトロであり、R2がカルボン酸であり、R3が:ハロゲンのうちのいずれか1以上で任意に置換されるベンジル;及びメチル;からなる群から選択され、R4がH及びメチルからなる群から選択される化合物と、
iv)R1がアミノであり、R2がアルキルアミド及びカルボン酸からなる群から選択され、R3がメチルであり、R4がH及びメチルからなる群から選択される化合物と、
を含まないことを特徴とする化合物。 - 請求項1に記載の化合物において、
NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、
R1が:ニトロ;メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ;及びメチル、ジメチル、エチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド;からなる群から選択され、
R2がハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェノニルであり、
R3がハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェニル、及びハロゲン又はメトキシで任意に置換されるベンジルからなる群から選択され、
R4がH、メチル、及びフェニルからなる群から選択され、
R1がニトロであり、R4がHであり、かつ、R3がフルオロ又はイソプロピルで任意に置換されるベンジルである場合が除外されることを特徴とする化合物。 - 請求項3に記載の化合物において、
NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、
R1が:ニトロ;メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ;及びメチル、ジメチル、エチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド;からなる群から選択され、
R2部分がフェニル環に対しメタ位に結合し、
R2がカルボン酸であり、
R3がメトキシ又はハロゲンのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェニル、及びメトキシ又はハロゲンのうちのいずれか1以上で任意に置換されるベンジルからなる群から選択され、
R4がH及びメチルからなる群から選択されることを特徴とする化合物。 - 請求項1に記載の化合物において、当該化合物が:(4−(4−ニトロ−3−(フェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、5−(4−ジメチルカルバミルピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン、N−メチル−5−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン、(4−(3−(ジメチルアミノ)−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、N−(2−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−5−ニトロフェニル)アセトアミド、2−(ベンジルアミノ)−N,N−ジメチル−4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、2−(ベンジルアミノ)−N−エチル−4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、N−ベンジル−2−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−5−ニトロベンゼンアミン、N−(2−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−5−ニトロフェニル)ベンゼンアミン、N,N−ジメチル−2−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−5−ニトロベンゼンアミン、N−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(フェニルアミノ)フェニル)アセトアミド、(4−(4−アミノ−3−(フェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(N−ベンジル−N−フェニルアミノ)−4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(N−メチル−N−フェニルアミノ)−4−(ジメチルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(4−(ジメチルアミノ)−3−(フェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(N−メチル−N−フェニルアミノ)−4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(N−メチル−N−フェニルアミノ)−4−(メチルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(4−(メチルアミノ)−3−(フェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、2−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(フェニルアミノ)フェニルアミノ)エタノール、及び4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−N1−(2−モルホリノエチル)−N2−フェニルベンゼン−1,2−ジアミン;ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
- 請求項2に記載の化合物において、当該化合物が:エチル−1−(3−(ベンジルアミノ)−4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−カルボキシラート、及び1−(3−(ベンジルアミノ)−4−ニトロフェニル)ピペリジン−3−カルボン酸;ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
- 請求項3に記載の化合物において、当該化合物が:3’−(ベンジルアミノ)−4’−ニトロフェニル−3−カルボン酸、3’−(ベンジルアミノ)−4’−ニトロ−N−フェニルビフェニル−3−カルボキサミド、4’−ニトロ−3’−(フェニルアミノ)ビフェニル−3−カルボン酸、及び4’−アミノ−3’−(フェニルアミノ)ビフェニル−3−カルボン酸;ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
- 請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物において、化合物がアミロイド形成的なタンパク質の凝集を阻害することを特徴とする化合物。
- アミロイド症の治療に薬学的に有効な剤形の調製のための、請求項1ないし11のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項11に記載の化合物において、前記アミロイド症がアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及びプリオン病からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
- 医薬品の組成物であって、請求項1ないし13のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な補形薬とを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項14に記載の組成物において、当該組成物が経口用剤形であることを特徴とする組成物。
- 請求項14記載の組成物において、当該組成物が非経口用剤形であることを特徴とする組成物。
- アミロイド症の治療用の剤形の生成における、式Ia:
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;の化合物の使用であって、
i)NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、R1がニトロであり、R2がフェノニルであり、R4がHであり、R3がH、メチル、エチル、ホルミル、ベンジル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニルアルキル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、及び1−フェニル−プロパン−2−イルからなる群から選択されるか、
ii)NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、R1がニトロであり、R2が(2−フルオロフェニル)メタノイル及び(3,4−ジメトキシフェニル)メタノイルからなる群から選択され、R4がHであり、R3がフラニルメチルであるか、
あるいは、
iii)NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、R1がニトロであり、R2がいずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニルであり、R4がHであり、R3がベンジル、1−フェニルエチル、(4−フルオロフェニル)メチル、及び(4−イソプロピルフェニル)メチルからなる群から選択されることを特徴とする使用。 - アミロイド症の治療用の剤形の生成における、式Ib:
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;の化合物の使用であって、
R1がH、ニトロ、カルボン酸、アルキルカルボン酸、いずれの方向においても結合するアセトアミド、N−(2−エタノール)アミン、N−(2−モルホリノエチル)アミン、1以上のアルキル基で任意に置換されるアミン、1以上のアルキル基で任意に置換されるアミド、及びアルコキシからなる群から選択され、
R2が:H;カルボン酸;アルキル;アルカノイル;アルカンスルホニル;ベンゼンスルホニル;アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニル;アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるベンジル;及びアルキル基又はアリール基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるアミド;からなる群から選択され、
R3が:H;アルキル;フラニルアルキル;チオフェンアルキル;アルカノイル;いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル;いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるベンジル;及びいずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニル;からなる群から選択され、
R4が:H;アルキル;あるいは、いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル;からなる群から選択されることを特徴とする使用。 - アミロイド症の治療用の剤形の生成における、式Ic:
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;の化合物の使用であって、
R1がH、ニトロ、カルボン酸、アルキルカルボン酸、いずれの方向においても結合するアセトアミド、N−(2−エタノール)アミン、N−(2−モルホリノエチル)アミン、1以上のアルキル基で任意に置換されるアミン、1以上のアルキル基で任意に置換されるアミド、及びアルコキシからなる群から選択され、
R2が:H;カルボン酸;アルキル;アルカノイル;アルカンスルホニル;ベンゼンスルホニル;アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニル;アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるベンジル;及びアルキル基又はアリール基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるアミド;からなる群から選択され、
R3が:H;アルキル;フラニルアルキル;チオフェンアルキル;アルカノイル;いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル;いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるベンジル;及びいずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニル;からなる群から選択され、
R4が:H;アルキル;あるいは、いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル;からなる群から選択されることを特徴とする使用。 - 請求項18又は19に記載の使用において、
R1がニトロ、いずれの方向においても結合するアセトアミド、N−(2−エタノール)アミン、いずれかの1以上のアルキル基で任意に置換されるアミノ、及びいずれかの1以上のアルキル基で任意に置換されるアミドからなる群から選択され、
R2が:カルボン酸;アルキル基又はアリール基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるアミド;及びアルコキシ基、アルキル基、又はアリール基のうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニル;からなる群から選択され、
R3が:メチル;いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル;いずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるベンジル;及びいずれかの1以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニル;からなる群から選択され、
R4がH、アルコキシ、及びアリールからなる群から選択されることを特徴とする使用。 - 請求項18又は19に記載の使用において、
R1が:ニトロ;いずれの方向においても結合するアセトアミド;N−(2−エタノール)アミン;メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ;メチル、エチル、ジメチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド;及びメトキシ;からなる群から選択され、
R2が:メトキシ、アルキル、又はハロゲンのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニル;メチル、フェニル、ベンジル、又はジメチルのうちのいずれか1以上で任意に置換されるアミド;及びカルボン酸;からなる群から選択され、
R3が:メチル;ハロゲン、アルキル、又はメトキシのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェニル;ハロゲン、アルキル、又はメトキシのうちのいずれか1以上で任意に置換されるベンジル;及びハロゲン、アルキル、又はメトキシのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェノニル;からなる群から選択され、
R4が:H;メチル;及びハロゲン、アルキル、又はアルコキシのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェニル;からなる群から選択されることを特徴とする使用。 - 請求項17に記載の使用において、
NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、
R1が:ニトロ;メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ;及びメチル、ジメチル、エチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド;からなる群から選択され、
R2がハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェノニルであり、
R3がハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェニル、及びハロゲン又はメトキシで任意に置換されるベンジルからなる群から選択され、
R4がH、メチル、及びフェニルからなる群から選択され、
R1がニトロであり、R4がHであり、かつ、R3がフルオロ又はイソプロピルで任意に置換されるベンジルである場合が除外されることを特徴とする使用。 - 請求項19に記載の使用において、
NR3R4部分がフェニル環上のR1部分に対しオルト位に結合し、
R1が:ニトロ;メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ;及びメチル、ジメチル、エチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド;からなる群から選択され、
R2部分がフェニル環に対しメタ位に結合し、
R2がカルボン酸であり、
R3がメトキシ又はハロゲンのうちのいずれか1以上で任意に置換されるフェニル、及びメトキシ又はハロゲンのうちのいずれか1以上で任意に置換されるベンジルからなる群から選択され、
R4がH及びメチルからなる群から選択されることを特徴とする使用。 - 請求項17の使用において、前記化合物が:(4−(4−ニトロ−3−(フェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、5−(4−ジメチルカルバミルピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン、N−メチル−5−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−N−フェニルベンゼンアミン、(4−(3−(ジメチルアミノ)−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、N−(2−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−5−ニトロフェニル)アセトアミド、2−(ベンジルアミノ)−N,N−ジメチル−4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、2−(ベンジルアミノ)−N−エチル−4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、N−ベンジル−2−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−5−ニトロベンゼンアミン、N−(2−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−5−ニトロフェニル)ベンゼンアミン、N,N−ジメチル−2−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−5−ニトロベンゼンアミン、N−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(フェニルアミノ)フェニル)アセトアミド、(4−(4−アミノ−3−(フェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(N−ベンジル−N−フェニルアミノ)−4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(N−メチル−N−フェニルアミノ)−4−(ジメチルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(4−(ジメチルアミノ)−3−(フェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(N−メチル−N−フェニルアミノ)−4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(N−メチル−N−フェニルアミノ)−4−(メチルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(4−(メチルアミノ)−3−(フェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、2−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(フェニルアミノ)フェニルアミノ)エタノール、及び4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−N1−(2−モルホリノエチル)−N2−フェニルベンゼン−1,2−ジアミン;ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;からなる群から選択されることを特徴とする使用。
- 請求項18に記載の使用において、前記化合物が:エチル−1−(3−(ベンジルアミノ)−4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−カルボキシラート及び1−(3−(ベンジルアミノ)−4−ニトロフェニル)ピペリジン−3−カルボン酸;ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;からなる群から選択されることを特徴とする使用。
- 請求項19に記載の使用において、前記化合物が:3’−(ベンジルアミノ)−4’−ニトロフェニル−3−カルボン酸、3’−(ベンジルアミノ)−4’−ニトロ−N−フェニルビフェニル−3−カルボキサミド、4’−ニトロ−3’−(フェニルアミノ)ビフェニル−3−カルボン酸、及び4’−アミノ−3’−(フェニルアミノ)ビフェニル−3−カルボン酸;ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;からなる群から選択されることを特徴とする使用。
- アミロイド症の治療用の剤形の生成における、式II:
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;の化合物の使用であって、
Xが水素、メチル、アミン、メトキシ、全部で最大3のメチル基及び/又はメトキシ基及び/又はハロゲン基で任意に置換されるフェニル、シクロペンタン、モルホリン、ピペリジン、N−メチルピペリジン、N−エチルピペリジン、(N,N−ジエチル)ホルムアミド、ピリジン、ピラジン、ピロール、ピロリジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロイソキノリン、イソキノリン、キノリン、全部で最大3のメトキシ基及び/又はハロゲン基で任意に置換されるN−フェニルピペラジン、あるいはN−ベンジルピペラジンからなる群から選択され、
Aが任意のスペーサー官能基であり、いずれの方向においても結合可能であり、−NH−、−NHCH2−、−NHCH2CH2−、−NHCH2CH2O−、及び−NHCH2(CH3)からなる群から選択され、
Dがメチル、イソプロピル、tert−ブチル、ジメチルアミン、モルホリン、アルコール、全部で最大3のメチル基及び/又はエチル基及び/又はメトキシ基及び/又はハロゲン基及び/又はアセトアミド基及び/又はエトキシ基及び/又はシアノ基で任意に置換されるフェニル、ピリジン、ピラジン、ピロール、ピロリジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロフラン、ならびにピランからなる群から選択され、
Zが任意のスペーサー官能基であり、−CH2−、−SO2−、−SO2CH2−、−CH2C(=O)−、−CH2CH2−、−C(=O)−、及び−C(=S)NHC(=O)−からなる群から選択されることを特徴とする使用。 - 請求項27に記載の使用において、
Aがなし(従ってXはAが占有する位置のフェニル環と直接結合する)であり、Xがテトラヒドロイソキノリンであり、その非結合性の窒素によってフェニル環に結合し、Zが−C(=O)−であり、Dがメチルであるか、
あるいは、
Aがなしであり、Xがモルホリンであり、その非結合性の窒素によってフェニル環に結合し、Zが−CH2−であり、Dがメチルであることを特徴とする使用。 - アミロイド症の治療用の剤形の生成における、式III:
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;の化合物の使用であって、
Xがメチル、メチルアミン、ハロゲン、ならびに全部で最大3のメチル基及び/又はメトキシ基及び/又はハロゲン基で任意に置換されるフェニルからなる群から選択され、
Aが任意のスペーサー官能基であり、いずれの方向においても結合可能であり、−NH−、−N(CH3)H−、−O−、−OCH3−、−C(=O)NH−、及び−NHCH2−からなる群から選択され、
Zが全部で最大3のメチル基及び/又はエチル基及び/又はメトキシ基及び/又はハロゲン基及び/又はアセトアミド基及び/又はエトキシ基及び/又はシアノ基で任意に置換されるフェニルからなる群から選択され、
フェニルであるXと−NHCH2−であるAとを含み、前記A中の窒素が前記式中のニトロ基を含有するフェニル環に結合し、前記A中の炭素が前記式中の前記Xに結合する化合物が除外されることを特徴とする使用。 - 請求項29に記載の使用において、前記化合物が:[4−[4−ニトロ−3−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−2−イルアミノ)フェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、2−(4−ベンゾイル−1−ピペラジニル)−5−ニトロベンゾニトリル、[4−[3−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−[4−ニトロ−3−(2−プロペン−1−イルアミノ)フェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−[3−[(2−メチルプロピル)アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−[4−ニトロ−3−[[(テトラヒドロ−2−フラニル)メチル]アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−[3−[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−[3−(エチルアミノ)−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−(2−メチル−4−ニトロフェニル)−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、5−[[2−(4−ベンゾイル−1−ピペラジニル)−5−ニトロフェニル]メチレン]−2,4,6(1H,3H,5H)−ピリミジントリオン、[4−[2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−[4−ニトロ−2−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、2−[5−(4−ベンゾイル−1−ピペラジニル)−2−ニトロフェニル]−4−メチル−1(2H)フタラジノン、[4−[3−(メチルアミノ)−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−[4−ニトロ−3−[(3−ピリジニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−[3−(3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−[4−ニトロ−3−(1−ピペリジニル)フェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−[4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−[3−(4−モルホリニル)−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−[4−ニトロ−3−[(1−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−[4−ニトロ−3−[(2−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−[3−[(2−フラニルメチル)アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−[3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−[3−(シクロプロピルアミノ)−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、[4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、1−ベンゾイル−4−(3−ホルミル−4−ニトロフェニル)ピペラジン、1−ベンゾイル−4−[3−[(2,5−ジオキソ−4−イミダゾリジニリデン)メチル]−4−ニトロフェニル]ピペラジン、1−(3−アミノ−4−ニトロフェニル)−4−ベンゾイルピペラジン、1−ベンゾイル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン、(2,4−ジクロロフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(5−クロロ−2−メトキシフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル](4−プロポキシフェニル)メタノン、(3,4−ジメトキシフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(3,4−ジメトキシフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(3−クロロ−4−メチルフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(2−メトキシ−3−メチルフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(2−メトキシ−3−メチルフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、[4−(1−メチルエトキシ)フェニル][4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、[4−(1−メチルエトキシ)フェニル][4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、[3−(1−メチルエトキシ)フェニル][4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、[3−(1−メチルエトキシ)フェニル][4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(4−エチルフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(4−エチルフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(3−エトキシフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(3−エトキシフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(3,4−ジクロロフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(3,4−ジクロロフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、[4−(1−メチルエチル)フェニル][4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(2−ヨードフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル][4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(3−ブロモフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、(2−ブロモフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(4−ブトキシフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、[4−(1−メチルエチル)フェニル][4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(4−エトキシフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(2−メチルフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(2−メチルフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(3−フルオロフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(3−フルオロフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(3−メトキシフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(3−ブロモフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル][4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(4−エトキシフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニルメタノン、(4−フルオロフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(4−クロロフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(4−フルオロフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(2−クロロフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(4−メチルフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、[4−[3−[[(4−クロロフェニル)メチル]アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル](2−フルオロフェニル)メタノン、(2−クロロフェニル)[4−[3−[[(4−クロロフェニル)メチル]アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(4−ブロモフェニル)[4−[3−[[(4−クロロフェニル)メチル]アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(2−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(2−クロロフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(4−メチルフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(2−ブロモフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、[4−[3−[[(4−クロロフェニル)メチル]アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル](4−メチルフェニル)メタノン、[4−[3−[[[4−(1−メチルエチル)フェニル]メチル]アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル](4−メチルフェニル)メタノン、(3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル)[4−[3−[[[4−(1−メチルエチル)フェニル]メチル]アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(2−フルオロフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(2−フルオロフェニル)[4−[3−[[[4−(1−メチルエチル)フェニル]メチル]アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(4−クロロフェニル)[4−[3−[[[4−(1−メチルエチル)フェニル]メチル]アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、[4−[3−[[(4−クロロフェニル)メチル]アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル](3−メチルフェニル)メタノン、(3−メチルフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(3−クロロフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチ
ル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(3−クロロフェニル)[4−[3−[[(4−クロロフェニル)メチル]アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(2−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(2−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)[4−[3−[[(4−クロロフェニル)メチル]アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(4−ブロモフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(3−クロロフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(4−メトキシフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、[4−[3−[[(4−クロロフェニル)メチル]アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル](4−メトキシフェニル)メタノン、(4−メトキシフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、[4−[3−[[(4−クロロフェニル)メチル]アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル](2−メトキシフェニル)メタノン、(2−メトキシフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、(4−ブロモフェニル)[4−[4−ニトロ−3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−1−ピペラジニル]メタノン、及び(2−ブロモフェニル)[4−[3−[[(4−クロロフェニル)メチル]アミノ]−4−ニトロフェニル]−1−ピペラジニル]メタノン;ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;からなる群から選択されることを特徴とする使用。 - 請求項31に記載の使用において、前記化合物が:(4−(3−(ベンジルアミノ)−2−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(ベンジルアミノ)−5 ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(5−(ベンジルアミノ)−2−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、及び(4−(7−(ベンジルアミノ)ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン;ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ;ならびにそれらの組合せ;からなる群から選択されることを特徴とする使用。
- 化合物;ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグの化合物;ならびにそれらの組合せの化合物;であって、(4−(4−ニトロ−3−(フェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(メチル(フェニル)アミノ)−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(ジフェニルアミノ)−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(ベンジル(メチル)アミノ)−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(ベンジル(フェニル)アミノ)−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(4−アミノ−3−(フェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(4−アミノ−3−(メチル(フェニル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(4−アミノ−3−(ジフェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(4−アミノ−3−(ベンジル(フェニル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(4−アミノ−3−(ベンジル(メチル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(4−アミノ−3−(ベンジルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(ベンジルアミノ)−4−(メチルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(ベンジル(メチル)アミノ)−4−(メチルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(ベンジル(フェニル)アミノ)−4−(メチルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(ジフェニルアミノ)−4−(メチルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(メチル(フェニル)アミノ)−4−(メチルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(4−(メチルアミノ)−3−(フェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(4−(ジメチルアミノ)−3−(フェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(4−(ジメチルアミノ)−3−(メチル(フェニル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(4−(ジメチルアミノ)−3−(ジフェニルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(ベンジル(フェニル)アミノ)−4−(ジメチルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(ベンジル(メチル)アミノ)−4−(ジメチルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、(4−(3−(ベンジルアミノ)−4−(ジメチルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(ベンジルアミノ)ベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(ベンジル(メチル)アミノ)ベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(ベンジル(フェニル)アミノ)ベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(ジフェニルアミノ)ベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(メチル(フェニル)アミノ)ベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(フェニルアミノ)ベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−N−メチル−2−(フェニルアミノ)ベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−N−メチル−2−(メチル(フェニル)アミノ)ベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(ジフェニルアミノ)−N−メチルベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(ベンジル(フェニル)アミノ)−N−メチルベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(ベンジル(メチル)アミノ)−N−メチルベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(ベンジルアミノ)−N−メチルベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−N−エチル−2−(フェニルアミノ)ベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−N−エチル−2−(メチル(フェニル)アミノ)ベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(ジフェニルアミノ)−N−エチルベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(ベンジル(フェニル)アミノ)−N−エチルベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(ベンジル(メチル)アミノ)−N−エチルベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(ベンジルアミノ)−N−エチルベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(ベンジルアミノ)−N,N−ジメチルベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(ベンジル(メチル)アミノ)−N,N−ジメチルベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(ベンジル(フェニル)アミノ)−N,N−ジメチルベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(ジフェニルアミノ)−N,N−ジメチルベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチル−2−(メチル(フェニル)アミノ)ベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチル−2−(フェニルアミノ)ベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(ベンジルアミノ)−N,N−ジエチルベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(ベンジル(メチル)アミノ)−N,N−ジエチルベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(ベンジル(フェニル)アミノ)−N,N−ジエチルベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−2−(ジフェニルアミノ)−N,N−ジエチルベンズアミド、4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−N,N−ジエチル−2−(メチル(フェニル)アミノ)ベンズアミド、及び4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−N,N−ジエチル−2−(フェニルアミノ)ベンズアミドからなる群から選択される化合物を含むことを特徴とする化合物。
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