JP2006516656A - Ｎ−アリールヘテロ芳香族物質、それを含む組成物およびその用途 - Google Patents

Ｎ−アリールヘテロ芳香族物質、それを含む組成物およびその用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、N−アリールヘテロ芳香族物質、それらを含む組成物およびそれらの使用に関する。より詳しくは、本発明は新規な化合物、特に新規なN−アリールヘテロ芳香族物質、それらを含む組成物、および特に腫瘍学における医薬としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、新規な化合物、特に新規なN−アリールへテロ芳香族物質、それらを含む組成物および医薬物質としてのそれらの用途に関する。
より詳しくは、本発明は、抗癌作用、特にチューブリン(tubulin)重合に対して阻害作用を有する新規なN−アリールへテロ芳香族物質に関する。
本発明に関するN−アリールへテロ芳香族物質は、次の一般式（Ia）、（Ib）または（Ic）：
Figure 2006516656
 に相当する。
Van Wijngaardenら（米国特許 4772604号, 米国特許 4874770号, ヨーロッパ特許 0241053号）は、抗精神病作用を有するピペラジン誘導体を記載している。これらの特許は、Chem. Abs., Vol. 108(1988), 576頁, 221717qにも再び取り上げられている。ここで、それらは二つの物質の引用しているが、そのどちらも上記の特許には開示されていない。
それらは、
Figure 2006516656
 および
Figure 2006516656
 である。
Van Wijngaardenらの特許を読んで分かるように、記載されおよび請求されている物質は、2,5−ジ置換ピロール、または1,3−もしくは3,5−ジ置換ピラゾールである。したがって、1,5−ジ置換ピラゾールである上記の二つの物質は、これらの文献の内容からは見出され得ず、推論され得ない。
特許出願WO 01/19798号は、例えば血栓症を治療するためのXa因子阻害剤として、および生体サンプルの凝固を阻害するのに有用である複素環式化合物を請求している。記載されている物質は、本発明による物質の定義に含まれないが、次の化合物：
Figure 2006516656
 は例外である。
Ermondiら（Farmaco, 53, 519 (1998)）は、潜在的なアドレノレセプター−α1阻害剤であるプラゾシン類似体を開示している。唯一のプラゾシン類似体は5−(4−ヘテロアリールピペラジノカルボニル)−1−フェニルピラゾール：
Figure 2006516656
 である。
Baxterら(WO 01/5782号)は、ケモカイン受容体の調節が有益であり得る、肺閉塞症またはリウマチ性関節炎のような疾患を治療するための、次の式を有するピペリジン化合物を請求している。
Figure 2006516656
 ここで、Qは一重結合を表し得ず、したがってWO 01/5782号に記載された物質は、本発明に含まれ得ない。
ここに、驚くべきことに、次の一般式（Ｉ）：
Figure 2006516656
 ［式中、
1）R1およびR2は独立して、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテ ロアリールからなる群から選択され；R2は(C5−C7)シクロアルキル基からも選択さ れることができ；
2）LはC(R7)(R8)、C=O、C=SおよびC=N(R7)からなる群から選択され；
3）R3はH、ハロゲン、CF3、アルキル、置換アルキル、アルキレン、置換アルキレン 、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキレン、複素環式基、 置換複素環式基、CO−R7、C(R7)=N−O(R8)、COOH、CONH−アリール、CONH−ヘテロ アリール、CONH−R7、CON(R7)(R8)、CO−N(R7)−アリール、CO−N(R7)−ヘテロア リール、C(OR7)=NH、C[N(R7)(R8)]=NH、NH2、NH−アリール、NH−ヘテロアリール 、NH(R7)、N(R7)(R8)、NH−CO−R7、N(R7)−CO−アリール、N(R7)−CO−ヘテロア リール、NH−SO2−R7、NH−SO2−アリール、NH−SO2−ヘテロアリール、NH−CH2 −CO2(R7)、NH−CH2−アリール、NH−CH2−ヘテロアリール、NH−COO−(C1−C4 )アルキル、NH−CH2−(C2−C3)アルキレン、NH−CH2−(C2−C3)アルキニル、 N(R7)−N(R8)(R12)、NN=C(R7)(R8)、CN、OR7、OCH2−アリール、OCH2−ヘテロアリ ール、SR7、SO−R7、SO2−R7、アリール、ヘテロアリール、置換シクロアルキル、 置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
4）R4はH、(C1−C3)アルキル、シクロプロピル、(C2−C3)アルキレン、(C2−C3 )アルキニル、O(C1−C3)アルキル、S(C1−C3)アルキル、F、ClおよびBrからなる 群から選択され；
5）XはNまたはCHであり；
6）R5およびR6は独立して、H、(C1−C3)アルキル、オキソおよびハロゲンからなる 群から選択され；
7）R7、R8およびR12は独立して、H、(C1−C3)アルキルおよび置換(C1−C3)アルキルからなる群から選択され；
8）R9は(C1−C3)アルキルである）
に相当し、ラセミの形態、一方のエナンシオマーに富んだ形態、一方のジアステレオアイソマーに富んだ形態にある物質、その互変異性体、そのプロドラッグ、およびその医薬的に許容される塩が、チューブリン重合に対して顕著な阻害作用を有することを見出した。
但し、式（Ｉ）の物質は、次の化合物ではない。
Figure 2006516656
一般式（Ia）または（Ib）の物質が好ましい。
XがNである物質が好ましい。
好ましい置換基R1は、フェニル；ハロゲン、(C1−C3)アルキル、CON(R10)(R11)、OR10、SR10およびN(R10)(R11) （ここで、R10およびR11は独立して、H、(C1−C3)アルキルおよびハロゲン化(C1−C3)アルキルから選択される）から選択される少なくとも一つの基で置換されたフェニル；ピリジル；ハロゲン、(C1−C3)アルキル、CON(R10)(R11)、O−R10、S−R10およびN(R10)(R11)（ここで、R10およびR11は独立して、H、(C1−C3)アルキルおよびハロゲン化(C1−C3)アルキルから選択される）から選択される少なくとも一つの基で置換されたピリジルから選択され得る。
より好ましくは、R1はハロゲンまたは(C1−C3)アルキル、または(C1−C3)アルコキシ、またはカルボキサミドで置換されたフェニル；2−または3−ピリジル；ハロゲンまたは(C1−C3)アルキルで置換された2−または3−ピリジルである。
特に好ましくは、R1はクロロ基、一つもしくは二つのメトキシ基、またはカルボキサミド基で置換されたフェニルである。
R1が置換されたフェニルであるとき、好ましい置換の組合せは、2,3−ジ置換フェニル、2,5−ジ置換フェニル、3−置換フェニル、3,5−ジ置換フェニルおよび3,4−ジ置換フェニルから選択され、より好ましくは3−置換フェニル、3,5−ジ置換フェニルおよび3,4−ジ置換フェニルから選択され得る。
R1が置換された2−ピリジルであるとき、好ましい置換は4−もしくは6−置換−2−ピリジル、または4,6−ジ置換−2−ピリジルから選択される。
R1が置換された3−ピリジルであるとき、好ましい置換は2−または5−置換−3−ピリジルである。
好ましい置換基R2は、フェニル；3−ピリジル；ハロゲン、アルキル、O−R10、S−R10およびN(R10)(R11)（ここで、R10およびR11は独立して、H、(C1−C3)アルキルおよびハロゲン化(C1−C3)アルキルから選択される）から選択される少なくとも一つの基で置換されたフェニルから選択され得る。
好ましい置換基R2は、非置換フェニルおよび3−ピリジルから選択される。非置換 フェニルがより好ましい。
好ましくは、R3はHまたは(C1−C3)アルキル、CF3、ヒドロキシメチル、アミノ、アゼチジノもしくはピロリジノである。
より好ましくは、R3はHまたはメチル、ヒドロキシメチル、CF3もしくはアミノ基である。
R4は好ましくはHである。
一般に、本発明による一般式(Ia)、(Ib)または(Ic)（式中、LはC(O)である）の物質は、スキーム１：
Figure 2006516656
 スキーム１
に従って、一般式(II)（式中、R2、R3およびR4は上で定義されたとおりである）の1−アリール(ヘテロアリール)ピロール−2−カルボン酸、または2−アリール(ヘテロアリール)ピラゾール−3−カルボン酸を、一般式(IIIa)のピペラジン誘導体、または1,2,3,6−テトラヒドロピリジン誘導体(IIIb)（式中、R1は上で定義されたとおりである）、または一般式(IIIc)（式中、R1およびR9は上で定義されたとおりである）のピペリジン誘導体と、それぞれカップリングさせることによって得られる。
このカップリングは、当業者に公知のカップリング方法、特に一般式(II)の酸をクロライドもしくは無水物の形態に活性化させることからなる方法、またはペプチド合成のために開発されたいずれかのカップリング方法によって行われ得る。
一般に、本発明による一般式(Ia)、(Ib)または(Ic)（式中、LはC(O)である）の物質は、スキーム１（a）：
Figure 2006516656
 スキーム１(a)
に従って、一般式(II)（式中、R2、R3およびR4は上で定義されたとおりである）の1−アリール(ヘテロアリール)ピロール−2−カルボン酸または2−アリール(ヘテロアリール)ピラゾール−3−カルボン酸のメチルまたはエチルエステルを、一般式(IIIa)のピペラジン誘導体、または1,2,3,6−テトラヒドロピリジン誘導体(IIIb)（式中、R1は上で定義されたとおりである）、または一般式(IIIc)（式中、R1およびR9は上で定義されたとおりである）のピペリジン誘導体と、それぞれカップリングさせることによって得られる。
このカップリングは、当業者に公知のカップリング方法、特にアミン(IIIa)、(IIIb)または(IIIc)を、Organic Synthesis 59, 49−53 (1980)に記載の条件下に、トリメチルアルミニウムで活性化することによって行われ得る。
一般式(II)の1−アリール(ヘテロアリール)ピロール−2−カルボン酸もしくは2−アリール(ヘテロアリール)ピラゾール−3−カルボン酸の酸またはメチルもしくはエチルエステルは、当業者に公知の方法、特にスキーム２；
Figure 2006516656
 スキーム２
に従って、ピロールもしくはピラゾール誘導体をオルト−カルボキシル化し、次いでピロールもしくはピラゾールをN−アルキル化もしくはN−アリール化することによって得られる；ピラゾールの場合、一般に、容易に分離し得るN−1およびN−2置換物質の混合物が得られる。
Xが窒素原子を表すとき、スズキカップリングによって有利に行われるアリール化は、Tetrahedron, 55, 12757 (1999)に記載の条件下に操作することによって行われ得る。
Xが窒素原子を表すとき、アリール化は、Buchwald（J. Amer. Chem. Soc., 123, 7727 (2001)）により記載された条件下に、炭酸セシウムおよび1,2−ジアミノシクロヘキサンの存在下に、沃化銅での触媒作用により、ハロゲン化アリールR2−Halを用いて操作することによって、非常に有利に行われ得る。
R2がフェニル基を表し、XがCH基を表し、R4が水素原子を表す場合、Tetrahedron, 49, 10278 (1993)に従って操作することにより、1−フェニルピロール−2−カルボン酸のオルト−カルボキシル化を直接行うことができる。
一般式(II)の1−アリール(ヘテロアリール)ピロール−2−カルボン酸または2−アリール(ヘテロアリール)ピラゾール−3−カルボン酸における水素原子以外の基R3および／もしくはR4は、当業者に公知のいずれかの常法に従って、一般式(II)（式中、R3および／またはR4は水素原子を表す）の1−アリール(ヘテロアリール)ピロール−2−カルボン酸もしくは2−アリール(ヘテロアリール)ピラゾール−3−カルボン酸に導入することもできる。
これらの方法のうち、1−アリール(ヘテロアリール)ピロール−2−カルボン酸または2−アリール(ヘテロアリール)ピラゾール−3−カルボン酸の部分選択的ハロゲン化は、その後で置換してもよい。
本発明に関連して、Xが窒素原子を表すとき、1−アリール−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エステルの3位にあるハロゲンの置換は、スキーム２ａ：
Figure 2006516656
 スキーム２ａ
に従って、一般式(Ia)（式中、Xは窒素原子を表し、R4は水素原子を表し、R3はアルキレン、置換アルキレン、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、NH2、NH−アリール、NH(R7)、N(R7)(R8)、NH−CO−R7、NH−CO−アリール、NH−SO2−アリール、NH−CH2−CO2R7、NH−CH2−アリール、N(R7)−N(R7)(R8)、N−N=C(R7)(R8)、CN、OR7、SR7、SO−R7またはSO2−R7を表す）の誘導体を製造するのに特に有利な方法であることが分かった。
本発明に関連して、Tetrahedron Lett., 40, 2605 (1999)に従って得られるエチル 3−ブロモ−1−フェニル−1Ｈ−ピラゾール−3−カルボキシレートの置換が、特に用いられる。
本発明に関連して、臭素原子の置換は、マイクロ波反応器中、120〜150℃で数分間加熱することによって、より詳しくはスズキおよびHeck炭素−炭素カップリング、またはBuchwaldアミノ化によって、有利に行われる。
本発明に関連して、Xが窒素原子またはCH基を表すとき、1−アリール−1H−ピラゾール(ピロール)−5−カルボン酸エステルの3位にあるブロモメチル基の臭素原子の置換は、スキーム２ｂ：
Figure 2006516656
 スキーム２ｂ
に従って、一般式(Ia)（式中、Xは窒素原子またはCH基を表し、R4は水素原子を表し、R3はアルキル基を表す）の誘導体を製造するのに、特に有利な方法であることが分かった。
本発明に関連して、臭素原子の置換は、マイクロ波反応器中、120〜150℃で数分間加熱することによって有利に行われる。
Xが窒素原子を表し、R3が水素原子またはC1−C3アルキル基を表し、R4が水素原子を表す場合、スキーム３：
Figure 2006516656
 スキーム３
に従って操作することにより、アリール(ヘテロアリール)ヒドラジンから出発して、J. Het. Chem., 30, 307 (1993) に記載の2−アリール(ヘテロアリール)ピラゾール−3−カルボン酸を合成するための方法を用いるのが有利である。
アリール(ヘテロアリール)ヒドラジンから出発して、J. Het. Chem., 36, 217 (1999)に従って操作することにより、2−アリール(ヘテロアリール)ピラゾール−3−カルボン酸エステルを製造するのも有利である。その後、これは対応する酸に鹸化される。
本発明に関連して特に有利である2−アリール(ヘテロアリール)ピラゾール−3−カルボン酸エステルを合成するもう一つの方法は、Tetrahedron, 36, 887 (1980)に従って操作することにより、アリール(ヘテロアリール)ヒドラゾンのプロピオネートによる環付加反応を用い、次いでクロルアニルを用いて得られる中間体付加物を酸化させる。
本発明に関連して特に有利である1−アリール(ヘテロアリール)ピロール−5−カルボン酸エステルを合成するもう一つの方法は、Heterocycles, 53, 2160 (2000)に従って操作することにより、アリール(ヘテロアリール)アミンの2,5−ジメトキシテトラヒドロフランとの反応を用いる。
一般式(IIIa)（式中、R1、R5およびR6は上で定義されたとおりである）のピペラジン誘導体は、市販されているか、または当業者に公知の標準的な方法によって製造される。
これらの方法のうち、4位における窒素上に保護基を有するピペラジンのN1−アリール(ヘテロアリール)化は、スキーム４：
Figure 2006516656
 スキーム４
によるのが、本発明に関連して特に有利である。
一般に、Hartwig/Buchwaldタイプの、ピペラジンのアリール(ヘテロアリール)化反応は、Biorg. Med. Chem. Lett., 11, 1375 (2001)またはBiorg. Med. Chem., 10, 3817 (2002)に記載の条件下に操作することによって行われ得る。
本発明に関連して特に有利であるアリール(ヘテロアリール)ピペラジンを合成するもう一つの方法は、R5およびR6が水素原子を表すとき、スキーム５：
Figure 2006516656
 スキーム５
に従って、アリール(ヘテロアリール)アミンをビス(2−ヒドロキシ−もしくは2−ハロエチル)アミンと、100〜120℃より高い温度で反応させることからなる。
Synth. Comm., 28, 1175 (1998)またはTetrahedron Lett, 38, 6875 (1997)に記載の条件下で、マイクロ波の存在下にこの方法を行うのが、特に有利である。
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン誘導体(IIIb)（ここで、R1、R5およびR6は上で定義されたとおりである）は市販されているか、または当業者に公知の常法に従って製造される。
これらの方法のうち、スキーム６：
Figure 2006516656
 スキーム６
による、有機マグネシウム試薬、有機リチウム試薬または有機セリウム試薬のような有機金属アリール(ヘテロアリール)誘導体を、ピペリド−4−オン誘導体（ここで、窒素原子は保護基で置換されている）に作用させることが、特に有利である。
この方法は、特に、J. Med. Chem., 38, 1998 (1995)、またはEP 306764、または J. Med. Chem., 28, 311 (1985)に記載の条件下で行われ得る。
R5およびR6が水素原子を表すとき、N−Boc−1,2,3,6−テトラヒドロピリジル−4−ボロン酸のピナコールエステルのアリールまたはヘテロアリールハライド、好ましくはブロマイドまたはヨーダイドとのスズキカップリングは、スキーム７：
Figure 2006516656
 スキーム７
に従って、Tetrahedron Lett, 41, 3705 (2000)に記載の条件下に行うのが、本発明に関連して特に有利である。Boc保護基は、反応条件と矛盾しないその他のいかなる保護基でも置き換えることができ、ピナコールボロン酸エステルも該条件と矛盾しないその他のいかなるボロン酸またはエステル誘導体と置き換えることができると理解される。
ピペラジン誘導体（ここで、R1、R6、R7およびR9は上で定義されたとおりである）は、当業者に公知の常法に従って製造される。
これらの方法のうち、スキーム８：
Figure 2006516656
 スキーム８
による、有機マグネシウム試薬、有機リチウム試薬または有機セリウム試薬のような有機金属アルキル誘導体を、ピペリド−4−オン誘導体（ここで、窒素原子は保護基で置換されている）に作用させ、次いで酸触媒、ルイス酸またはOlahによる超酸タイプの存在下に、アリールもしくはヘテロアリール誘導体を作用させることが、本発明に関連して特に有利である。
この方法は、特に、J. Med. Chem., 41, 5320 (1998)またはTetrahedron Lett., 41, 8853 (2000)に記載の条件下に行われ得る。
一般に、本発明による一般式(Ia)、(Ib)または(Ic)（ここで、LはCH2である）の物質は、スキーム９：
Figure 2006516656
 スキーム９
に従って操作することにより、当業者に公知のいずれかの還元方法、例えばClemmensenまたはWolff−Kishner法によって、一般式(Ia)、(Ib)または(Ic)（ここで、LはC(O)である）の化合物を、それぞれ還元することによって得られる。
一般に、本発明による一般式(Ia)、(Ib)または(Ic)（ここで、LはCH2である）の物質は、スキーム１０：
Figure 2006516656
 スキーム１０
の反応式に従って、当業者に公知の種々の方法を用いて、一般式(II)の物質のエステルからも製造され得る。
一般に、本発明による一般式(Ia)、(Ib)または(Ic)（ここで、LはCR7R8であり、R7および／またはR8は水素原子以外である）の物質は、スキーム１１：
Figure 2006516656
 スキーム１１
の反応式に従って、当業者に公知の種々の方法を用いて、一般式(II)の物質またはそのエステルからも製造され得る。
一般に、本発明による一般式(Ia)、(Ib)または(Ic)（ここで、LはC(S)である）の物質は、スキーム１２：
Figure 2006516656
 スキーム１２
に従って操作することにより、当業者に公知のいずれかの還元方法によって、一般式(Ia)、(Ib)または(Ic)（ここで、LはC(O)である）の化合物を、それぞれチオン化することによって製造され得る。
本発明に関連して、Bull. Soc. Chim. Belg., 87, 293 (1978)に従って操作することにより、Lawesson試薬を用いてチオン化を行うことが特に有利である。
一般に、本発明による一般式(Ia)、(Ib)または(Ic)（ここで、LはC(NH)である）の物質は、スキーム１３：
Figure 2006516656
 スキーム１３
の反応式に従って、当業者に公知の種々の方法を用いて、一般式(II)の物質から誘導されるニトリルから製造され得る。
比較的不活性であるニトリルを、J. Chem. Soc. 1947, 1110に従って操作することにより、塩化アルミニウムで活性化するか；またはTetrahedron Lett., 34, 6395 (1993)に従って操作することにより沃化銅で活性化するか；またはピペラジン−もしくは1,2,3,6−テトラヒドロピリジンまたはピペリジン誘導体との反応に先立って、ニトリルをEur. J. Med. Chem., 24, 427 (1989)に従って操作することによりニトリルをイミノエーテルに変換することによって、活性化することが一般に必要である。
一般に、本発明による一般式(Ia)または(Ic)（ここで、LはC(NR7)であり、R7は水素原子と同一であるかまたは異なっている）の物質は、スキーム１４：
Figure 2006516656
 スキーム１４
の反応式に従って、当業者に公知の種々の方法を用いて、一般式(Ia)または(Ic)（ここで、LはC(O)および／またはC(S)である）の物質から、それぞれ製造され得る。
本発明に関連して、Xが酸素原子であるとき、Yが塩素原子である中間体をもたらすオキサリルクロライドを反応させ、次いでアミンR7−NH2を、Pol. J. Chem., 58, 117 (1984) に従って操作することにより順次反応させることが特に有利である。また、Xが硫黄原子であるとき、まずYがメチルチオ基である中間体をもたらす沃化メチルを反応させ、次いでEur. J. Med. Chem, 12, 365 (1977) に従って操作することによりアミンR7−NH2を反応させることが特に有利である。
本発明に関連して、より詳しくかつより有利に、本発明による一般式(Ia)（ここで、LはC(O)であり、XはNであり、R3はメチルであり、R6およびR7はHであり、R1およびR2は上で定義されたとおりである）の物質は、反応スキーム１５：
Figure 2006516656
 スキーム１５
に従って、1−フェニルピラゾール−3−カルボン酸とピペラジン誘導体との間でカップリングすることによって得られる。
このスキームにおいて、任意に塩の形態にあるフェニルヒドラジンを、α,γ−ジケトエステルのα−メチルオキシムと酸性媒体中で縮合させて、5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸および5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の混合物を得る。5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸は単離され、次いで塩基性媒体中で、ピラゾールの予め活性化されたカルボキシル官能基と、4−アリールピペラジンのようなアミンとの間のアミド化反応に用いられる。
5−アルキル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸および5−アルキル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸は、Ashton（J. Het. Chem., 30, 307 (1993)）により記載された条件下に得られ、単離され得る。
本発明に関連して、より詳しくかつより有利に、本発明による物質は反応スキーム１６：
Figure 2006516656
 スキーム１６
に従って、固相でも製造され得る。
本発明に関連して、より詳しくかつより有利に、本発明による一般式(Ia)（ここで、LはC(O)であり、XはNであり、R3はHまたはメチル以外であり、R6およびR7はHであり、R1およびR2は上で定義されたとおりである）の物質は、反応スキーム１７、１８および１９：
Figure 2006516656
 スキーム１７
Figure 2006516656
 スキーム１８
Figure 2006516656
 スキーム１９
に従って、一般式(Ia)（ここで、R3は臭素原子またはブロモメチル基もしくはホルミル基である）の物質から製造され得る。
本発明に関連して、合成の最終段階において置換されたアリールもしくはヘテロアリール基を表す、基R1および／またはR2が有する置換基を、当業者に公知の標準的な方法、例えば、非限定的な意味で、ニトロ基のアミノ基への還元、フェノールもしくはチオフェノール基のフェニルエーテルもしくはチオエーテルへのアルキル化、シアノ基のカルボキシもしくはカルボキサミド基への加水分解、アミノ基のアミドへのアシル化、カルボキシ基のエステル化もしくはアミド化によって、修飾することも有利である。
スキーム１〜１６に表される一般的な合成方法は、非限定的な意味で、本発明の化合物の可能な製造法を説明している。その他の多くの合成経路、特に：
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5 (Part 4A)（A. Katritskyら(Pergamon Press)）；
Advanced Organic Chemistry 'Progress in Pyrazole Chemistry", 6, 347−429 (1966)（A.N. Kostら）；
Journal of Heterocyclic Chemistry "Synthesis of Pyrazoles and condensed Pyrazoles", 36, 321−332 (1999)（M. Kenziら）；
Organic Chemistry "The Chemistry of pyrroles", 34 (1977)（A.R. Jonesら(Academic Press)）；
Organic Chemistry in Monographs "Chemistry of Pyrroles, 15 (1974)（A. Gossauerら(Springer Verlag)）
に記載のものが用いられ得る。
以下の実施例は、非限定的な意味で、本発明の物質を説明する。
一般的な条件：
１．マイクロ波を用いる反応は、0.5〜2.0mlまたは2.0〜5.0mlのEmrys（商標）プ ロセスバイアル中、Personal Chemistry Emrys（商標）Optimizer機で行われた。
２．特別な条件が明記されている場合、例えば実施例３のライブラリ物質を除いて、LC /MS分析は以下の条件下に行われる：
−X Terra RP18 2.1x50mm 3.5 μm
−40℃でのオーブン、流速 = 0.7ml/分、射出容積 V = 10 μl
−溶離液A: H2O + 0.1% HCOOH pH= 2 B: CH3CN
時間（分） A% B%
0.0 95 5
5.0 5 95
6.5 5 95
7.0 95 5
9.0 95 5
− MS/ES陽性および陰性モード検出CV = 50V, m/z50〜1500
DAD λ= 200〜400 nm
ELSD T蒸発 = 75℃、Tネブライゼーション = 80℃、流速 = 1L／分
３．特別な条件が明記されている場合を除き、プレパラティブLC/MSによる精製は、以 下の条件下に行われる：
− X Terra RP18 30x100mm 5 μmカラム
− 溶離液：
i) pH = 5 A: 20 mM炭酸水素アンモニウム水溶液 + HCOOH (pH = 5まで) / B: CH3CN、または
ii) pH = 9 A: 20 mM炭酸水素アンモニウム水溶液 + アンモニア水溶液（pH = 9まで）
B:CH3CN
− 時間（分）流速（ml／分） A% B%
0.0 10 70 30
3.0 30 50 50
4.0 30 40 60
11.0 30 0 100
12.5 30 0 100
12.9 20 0 100
− 検出：陽性および陰性モードMS/ES CV = 20V、m/z 100〜1100
実施例１
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
ジクロロメタン（1 ml）中の塩化オキサリル（250 μl）の溶液を、ジクロロメタン（4 ml）中の、J. Het. Chem., 30, 307 (1993)に従って得られる5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸（387mg）の溶液に0℃で加える。一滴のジメチルホルムアミドをこの反応混合物に加える。約20℃で3時間撹拌して、反応混合物を濃縮乾固し、テトラヒドロフラン（5 ml）中に採取し、次いでテトラヒドロフラン（5 ml）中の1−(3−クロロフェニル)ピペラジン（413mg）およびトリエチルアミン（402 μl）の溶液にゆっくり加える。
室温で18時間撹拌して、反応混合物を濃縮乾固する。得られた褐色のペーストを酢酸エチル（20 ml）中に採取し、次いで蒸留水（10 ml）で3回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮乾固する。シリカ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（402mg）を白色粉末の形態で回収する。その特徴は次のとおりである：
IRペクトル (KBr): 2835; 1634; 1593; 1500; 1445; 1236; 1003; 944; 762および692 cm-1
1H NMRスペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.30 (s: 3H); 2.88 (mt: 2H); 3.17 (mt: 2H); 3.36 (mt: 2H); 3.69 (mt: 2H); 6.53 (s: 1H); 6.83 (dd, J = 8 および 1.5 Hz: 1H); 6.86 (dd, J = 8 および 1.5Hz: 1H); 6.92 (t, J= 1.5 Hz: 1H); 7.23 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.36 (tt, J = 7 および 2 Hz: 1H); 7.40〜7.55 (mt: 4H)
実施例２
[4−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを1−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン（400mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノンの合成と同様に操作することによって、[4−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（285mg）を、淡黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
IRスペクトル(CCl4): 2921; 2862; 2819; 1646; 1504; 1473; 1446; 1365; 1236; 1002 および 692 cm-1
1H NMRスペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.12 (s: 3H); 2.17 (s: 3H); 2.30 (s: 3H); 2.71 (mt: 2H); 3.01 (mt: 2H); 3.25〜3.40 (mt: 2H); 3.68 (mt: 2H); 6.52 (s: 1H); 6.59 (dd, J = 8 および 2Hz: 1H); 6.70 (d, J = 2 Hz: 1H); 6.97 (d, J = 8 Hz: 1H); 7.36 (tt, J= 7 および 2 Hz: 1H); 7.40〜7.55 (mt: 4H)
実施例3
以下の実施例3は、スキーム１６に表された一般的な合成経路の適用を示す。この場合、N−フェニルピペラジンおよび5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸を、上で定義されたような基で置き換えて、本発明による物質を得る。
ライブラリの合成
DMF中のN,N−ジイソプロピルカルボジイミドの1モル液（100 μl）、DMF中のN−ジメチルアミノピリジンの10モル液（100 μl）、次いで最後に対応するピラゾール酸のDMF中の溶液（0.5 mol/l）（200 μl）を、ジメチルホルムアミド（0.6 ml）中のテトラフルオロフェニル樹脂 (IRORI, 半球 200; 置換 0.99mmol/g)（50mg）の懸濁液に加える。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでろ過する。次いで、この樹脂をDMF（1 ml）で3回洗浄し、次いでCH2Cl2（1 ml）で4回、メタノール（1 ml）で4回、そして最後にCH2Cl2（1 ml）で2回洗浄する。この樹脂を周囲空気中で乾燥する。
置換フェニルピペラジン（0.5 mol/l）およびトリエチルアミン（0.75mol/l）を含む溶液を、ジメチルホルムアミド（0.9 ml）中の前もって得られた樹脂（50mg）の懸濁液に加える。反応媒体を18時間撹拌し、次いでろ過する。残留樹脂をジメチルホルムアミド（0.5ml）で2回洗浄する。ろ液を濃縮乾固し、得られた油状物を、質量分析計(LC/MS)に結合した高性能液体クロマトグラフィーにより精製する。
LC/MSによる精製
Waters 600型グラジエントポンプ、Waters 515型再生ポンプ、Waters Reagent Maneger希釈ポンプ、Waters 2700型自動射出器、二つのRheodyne LabProモデルバルブ、Waters 996型 ダイオードアレー検出器、Waters ZMD型質量分析計およびGilson 204型フラクションコレクターからなるWaters FractionLynxシステムを用いたLC/MSにより、物質を精製する。このシステムを、Waters FractionLynxソフトウェアによって管理した。二つのWaters Symmetryカラム(C18, 5 μm, 19(50mm, カタログリファレンス 186000210)で分離を行った。
一つのカラムがトリフルオロ酢酸0.07% (v/v)を含む水／アセトニトリル混液（95/5）(v/v)で再生を行い、他方のカラムは分離を行った。これらのカラムを、トリフルオロ酢酸を0.07% (v/v)含む水中にトリフルオロ酢酸（TFA）を0.07% (v/v)含むアセトニトリル（直線的グラジエント5%〜95%）を用いて、流速10 ml／分で溶出した。分離カラムの出口において、1000番目の流出液をLC Packing Accurate装置を用いて分離し、流速0.5ml／分でメタノールで希釈し、75%をダイオードアレイ検出器へ送り、そして残りの25％を質量分析計へ送出した。
流出液の残り(999/1000)を、所期の物質のマスがFractionLynxソフトウェアによって検出されない限り、フローが処分されるフラクション回収器へ送出する。所期の物質の分子式を、検出された質量信号が[M+H]+ および／または[M+Na]+ イオンに相当するときに、物質の収集を開始するFractionLynxソフトウェアに供給する。ある場合には、 [M+2H]++ に相当する強イオンが検出されたとき、LC/MS分析結果によって、計算された分子質量の半分(MW/2)に相当する値も、FractionLynxソフトウェアに供給する。これらの条件下に、[M+2H]++ および／または[M+Na+H]++ イオンの質量信号が検出されたときにも、収集を開始する。物質をタールガラスチューブ中に収集する。収集後、溶媒をSavant AES 2000またはGenevacHT8遠心蒸発器中で蒸発させ、溶媒を蒸発させた後に、チューブを秤量することによって物質の質量を測定した。
HP 1100機に接続されたMicromass LCT型機でLC/MS分析を行った。物質の発生量を、200〜600 nmの範囲の波長を超えるHP G1315Aダイオードアレー検出器およびSedex 65発光検出器を用いて測定した。180〜800の範囲を超える質量スペクトルを得た。データをMicromass MassLynxソフトウェアを用いて分析した。TFAを0.005％(v/v)含む水中にトリフルオロ酢酸（TFA）を0.05%(v/v)含むアセトニトリル（直線的グラジエント5%〜90%）で溶出するHypersil BDS C18（3 μm） (50 ( 4.6mm) カラム上で、流速1ml／分で3.5分より長く分離を行った。容積再平衡時間を含む、総分析時間は7分である。
実施例3/1〜3/153の物質を、実施例3による手順を用いて得た。
実施例 4
(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCl)（316mg）および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (HOBT)（20mg）を、ジクロロメタン（15 ml）中の、J. Het. Chem., 30, 307 (1993) に従って得られる5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸（300mg）の溶液に加える。室温で10分間撹拌して、トリエチルアミン(TEA)（230 μl）および 4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩（323mg）をこの反応混合物に加え、次いで室温で36時間撹拌する。水（10 ml）を加えて、相の静置によって有機相を分離し、次いで水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（75/25容積）で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製して、(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（300mg）を白色泡状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点（コフラー） = 68℃
質量スペクトル (EI): m/z = 343 (M+)
実施例 5
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
ジクロロメタン（20 ml）中の、Heterocycles, 23, 943 (1985)に従って得られる2−フェニル−2H−ピラゾール−5イルカルボン酸（500mg）、1−(3−クロロフェニル)ピペラジン（575mg）および塩化オキサリル（342 μl）から出発し、実施例１と同様の操作を行い、ジクロロメタンおよびメタノールの混液（98/2（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（680mg）を、極めて粘性である淡黄色の油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 366 (M+)
実施例 6
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](1−フェニル−1H−ピロール−2−イル)メタノン
ジクロロメタン（20 ml）中の、Tetrahedron, 49, 10271 (1993)に従って得られる1−フェニル−1H−ピロール−2−イルカルボン酸（187mg）、1−(3−クロロフェニル)ピペラジン（216mg）および塩化オキサリル（128 μl）から出発し、実施例１と同様の操作を行い、ジクロロメタンおよびメタノールの混液（98/2（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製し、次いでジイソプロピルエーテルから再結晶して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](1−フェニル−1H−ピロール−2−イル)メタノン（200mg）を白色結晶の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 365 (M+)
融点（コフラー） = 105℃
実施例 E2
[4−(3,5−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、1−(3,5−ジクロロフェニル)ピペラジン（486mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（実施例1）の合成と同様の処理を行うことによって、[4−(3,5−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（147mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
IRスペクトル (KBr): 2924; 2852; 1629; 1587; 1554; 1502; 1463; 1288; 1241; 982; 963; 794; 764; 691 および 672 cm-1
1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.31 (s: 3H); 2.98 (未解析錯体: 2H); 3.25 (未解析錯体: 2H); 3.37 (未解析錯体: 2H); 3.67 (未解析錯体: 2H); 6.54 (s: 1H); 6.85〜7.00 (mt: 3H); 7.37 (tt, J= 7.5 および 1.5 Hz: 1H); 7.45 (幅広い d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.50 (幅広い t, J = 7.5Hz: 2H)
実施例 E3
[4−(3−ジメチルアミノフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
工程1：ビス−(2−クロロエチル)アミン塩酸塩（1.6g）および炭酸ナトリウム（2.86g）を、n−ブタノール（15 ml）中の、J. Org. Chem., 57, 5254 (1992)に従って得られるN,N−ジメチルベンゼン−1,3−ジアミン（1.2g）の溶液に加える。18時間還流した後、ジクロロメタン（50 ml）および水（40 ml）を加え、相の静置によって有機相を分離し、次いで水（40 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。このようにしてジメチル−(3−ピペラジン−1−イルフェニル)アミン（2.35g）を粘性の褐色油状物の形態で得、これをさらに精製することなく次の工程において用いる。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル IC m/z=206 MH+ 基準ピーク
工程 2: 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCl) （316mg）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)（20mg）およびジメチル(3−ピペラジン−1−イルフェニル)アミン（0.48g）を、ジクロロメタン（15 ml）中の、J. Het. Chem., 30, 307 (1993)に従って得られる5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸（303mg）の溶液に加え、この反応混合物を室温で36時間撹拌する。水（20ml）を加え、相の静置によって有機相を分離し、次いで水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（60/40（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製して、[4−(3−ジメチルアミノフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（140mg）を白色泡状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 2.31 (s: 3H); 2.76 (未解析錯体: 2H); 2.87 (s: 6H); 3.08 (未解析錯体: 2H); 3.33 (未解析錯体: 2H); 3.70 (未解析錯体: 2H); 6.18 (t, J = 2 Hz: 1H); 6.22 (dd, J=8.5 および 2 Hz: 1H); 6.26 (dd, J = 8.5 および 2 Hz: 1H); 6.54 (s: 1H); 7.02 (t, J = 8.5 Hz: 1H); 7.38 (tt, J=7.5 および 1.5Hz: 1H); 7.45〜7.55 (mt: 4H)

実施例 E4
[4−(6−クロロピリド−2−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、米国特許4078063号に従って得られる1−(6−クロロ−2−ピリジル)ピペラジン（745mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 1)の合成と同様の処理を行うことによって、[4−(6−クロロピリド−2−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（900mg）を白色泡状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：:
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.31 (s: 3H); 3.22 (未解析錯体:2H); 3.36 (未解析錯体: 2H); 3.51 (未解析錯体: 2H); 3.66 (未解析錯体: 2H); 6.54 (s: 1H); 6.71 (d, J = 7.5 Hz: 1H); 6.76 (d, J = 8 Hz: 1H); 7.36 (幅広い t, J = 7 Hz: 1H); 7.40〜7.55 (mt: 4H); 7.58 (幅広い dd, J = 8 および 7 Hz: 1H)
実施例 E5
[4−(3−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、J. Med. Chem., 32, 1052 (1989)に従って得られる1−(3−ニトロフェニル)ピペラジン（683.8mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1) の合成と同様の処理を行うことによって、[4−(3−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（500mg）を黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点（コフラー）: 142℃
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.31 (幅広い s: 3H); 3.00 (未解析錯体: 2H); 3.28 (未解析錯体: 2H); 3.42 (未解析錯体: 2H); 3.73 (未解析錯体: 2H); 6.56 (s: 1H); 7.30〜7.65 (mt: 9H)
実施例 E6
[4−(3−ブロモフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、Chem. Pharm. Bull. 50, 453 (2002)に従って得られる1−(3−ブロモフェニル)ピペラジン（1.25g）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 1) の合成と同様の処理を行うことによって、[4−(3−ブロモフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（1.65g）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点（コフラー）: 138℃
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.30 (s: 3H); 2.87 (未解析錯体:2H); 3.17 (未解析錯体: 2H); 3.38 (未解析錯体: 2H); 3.69 (未解析錯体: 2H); 6.54 (s: 1H); 6.89 (dd, J = 8.5 および 2 Hz: 1H); 6.97 (幅広い dd, J = 8.5 および 1.5Hz: 1H); 7.06 (幅広い s: 1H); 7.17 (t, J = 8.5 Hz: 1H); 7.37 (tt, J = 7.5 および 1.5 Hz: 1H); 7.40〜7.55 (mt: 4H)
実施例 E7
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタンチオン
Lawesson's試薬（212mg）を、トルエン（10 ml）中の、実施例1で得られた[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（0.2g）の溶液に加える。1時間30分撹拌し、酢酸エチル（10 ml）を加えた後、相の静置によって有機相を分離し、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液（30 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮する。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（80−20（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタンチオン（130mg）を白色泡状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点: （コフラー） = 95−98℃
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6 （数滴のCD3COOD d4の添加による）, δ (ppm)): 2.29 (幅広い s: 3H); 2.80〜3.70 (幅広い未解析錯体: 6H);4.00〜4.50 (幅広い未解析錯体: 2H); 6.42 (幅広い s: 1H); 6.70〜6.90 (mt: 3H); 7.21 (幅広い t, J = 8 Hz: 1H); 7.33 (幅広い t, J = 7 Hz: 1H); 7.40〜7.55 (mt: 4H)
実施例 E8
[4−(6−メトキシピリド−2−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
ナトリウムメトキシド（169mg）を、メタノール（10 ml）中の、実施例 E4に記載の[4−(6−クロロピリド−2−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（300mg）の溶液に加える。48時間還流し、減圧下に濃縮した後、粗混合物をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（70−30（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製して、[4−(6−メトキシピリド−2−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（9mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.30 (幅広い s: 3H); 3.20 (未解析錯体: 2H); 3.33 (未解析錯体: 2H); 3.49 (未解析錯体: 2H); 3.66 (未解析錯体: 2H); 3.77 (s: 3H); 6.08 (d, J = 7.5 Hz: 1H); 6.30 (d, J = 8 Hz: 1H); 6.54 (s: 1H); 7.37 (幅広い t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.40〜7.55 (mt: 5H)
実施例 E9
[4−(3−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
10%パラジウム炭（9.5mg）を、無水エタノール（10 ml）中の、実施例 E5に記載の[4−(3−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（350mg）の溶液に加え、水素を約1バールの圧力で、約20℃の温度で導入する。20時間反応させた後、触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮する。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（30/70（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製して、[4−(3−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（265mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点 （コフラー）: 158℃
質量スペクトル (EI): m/z = 361 (M+)
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.30 (幅広い s: 3H); 2.69 (未解析錯体: 2H); 2.98 (未解析錯体: 2H); 3.33 (未解析錯体: 2H); 3.67 (未解析錯体: 2H); 4.90 (幅広い s: 2H); 6.00〜6.10 (mt: 3H); 6.52 (s: 1H); 6.85 (幅広い t, J = 8 Hz: 1H); 7.37 (tt, J = 7 および 1.5 Hz: 1H); 7.30〜7.55 (mt: 4H)
実施例 E10
[4−(3−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
シアン化ナトリウム（69mg）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（285mg）および酸化アルミニウム（140mg）を、トルエン（20 ml）中の、実施例 E6に記載の[4−(3−ブロモフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（0.5g）の溶液に加える。20時間還流し、酢酸エチル（50 ml）を加えた後、相の静置によって有機相を分離し、次いで水（50 ml）で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（60/40（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製して、[4−(3−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（125mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点 （コフラー）: 136℃
質量スペクトル (EI): m/z = 371 (M+)
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.31 (s: 3H); 2.96 (未解析錯体:2H); 3.24 (未解析錯体: 2H); 3.37 (未解析錯体: 2H); 3.70 (未解析錯体: 2H); 6.54 (s: 1H); 7.15〜7.55 (mt: 9H)
実施例 E11
[4−(3−トリフルオロメチルオキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、J. Med. Chem., 22, 554 (1979)に従って得られる1−(3−トリフルオロメチルオキシフェニル)ピペラジン（462mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1) の合成と同様の処理を行うことによって、[4−(3−トリフルオロメチルオキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（425mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点（コフラー）: 107℃
質量スペクトル (EI): m/z = 430 (M+)
実施例 E12
[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、Tetrahedron Lett., 39, 617 (1998)に従って得られる1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)ピペラジン（606mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 1) の合成と同様の処理を行うことによって、[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（920mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点（コフラー）: 128℃
質量スペクトル (EI): m/z = 390 (M+)
実施例 E13
[4−(3−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、1−(3−ヒドロキシフェニル)ピペラジン（171mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 1) の合成と同様の処理を行うことによって、[4−(3−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（258mg）を固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.30 (s: 3H); 2.73 (未解析錯体: 2H); 3.03 (未解析錯体: 2H); 3.25〜3.40 (未解析錯体: 2H); 3.67 (未解析錯体: 2H); 6.20〜6.30 (mt: 2H); 6.32 (幅広い d, J=8.5Hz: 1H); 6.52 (s: 1H); 6.98 (t, J = 8.5 Hz: 1H); 7.36 (tt, J= 7 および 1.5 Hz: 1H); 7.40〜7.55 (mt: 4H); 9.17 (s: 1H)
実施例 E14
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
工程 1: O,N−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（195mg）およびトリエチルアミン （300 μl）を、ジクロロメタン（10 ml ）中の、5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸（404mg）、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（360mg）および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（270mg）の溶液に加える。約20℃の温度で96時間撹拌した後、媒体をジクロロメタン（20 ml）で希釈し、静置によって相を分離し、有機相を1N塩酸溶液（20 ml）、次いで蒸留水（15 ml）で3回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールの混液（ジクロロメタンのグラジエント100%から90%へ（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製して、N−メトキシ−N−メチル−5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド（360mg）を得、これを次の工程に直接用いる。
工程 2: エチルエーテル（1.2 ml）中の、N−メトキシ−N−メチル−5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド（350mg）の溶液を、エチルエーテル（3.2 ml）中の、水素化アルミニウムリチウム（69mg）の懸濁液に約−60℃の温度で加える。温度が約5℃上昇した後、蒸留水（1.1 ml）中の硫酸水素ナトリウム（315mg）の溶液を加える。エチルエーテル（20 ml）で希釈した後、相の静置によって有機相を分離し、次いで約0℃の温度で、塩酸溶液（1N）で2回、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で2回、塩化ナトリウム飽和溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。濃縮液をジクロロメタン（5 ml）中に溶解し、二酸化マンガン（200mg）を加える。約20℃の温度で18時間撹拌した後、媒体を減圧下に濃縮し、次いで酢酸エチル（20 ml）中に採取し、セライトの存在下にろ過し、次いで減圧下に濃縮して、5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシアルデヒド（266mg）を泡状物の形態で得る。これをLC/MS分析によってコントロールした後、さらに精製することなく次の工程に用いる。
工程 3: 5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシアルデヒド（55.8mg）、酢酸（17 μl）および3Aの粉末モレキュラーシーブ（380mg）を、アセトニトリル（10ml）中の1−(3−クロロフェニル)ピペラジン（39mg）の溶液に加える。約20℃の温度で2時間撹拌した後、ナトリウムシアノボロハイドライド（18.9mg）を加える。約20℃の温度で48時間撹拌した後、蒸留水（200 μl）を加える。ろ過し、減圧下に濃縮し、次いでLC/MSにより精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタン トリフルオロアセテート（13mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
IRスペクトル: 1679; 1596; 1502; 1456; 1206; 1137; 945; 800; 721 および 699cm-1
1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO d6, 温度：373 K, δ (ppm)): 2.27 (s: 3H); 2.69 (未解析錯体: 4H); 3.10〜3.35 (未解析錯体: 4H); 3.75 (幅広い s: 2H); 6.33 (s: 1H); 6.80 (幅広い d, J = 8 Hz: 1H); 6.88 (dd, J = 8 および 2 Hz: 1H); 6.92 (mt: 1H); 7.22 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.42 (幅広い t, J= 7.5 および 1.5 Hz: 1H); 7.52 (幅広い t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.62 (幅広い d, J = 7.5Hz: 2H)
実施例 E15
[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン塩酸塩
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、特許WO2002002568号に従って得られる1−(ピペラジン−1−イル)イソキノリン（100mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1) の合成と同様の処理を行うことによって、[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン塩酸塩（93mg）を白色固体の形態で単離する。その特徴は次のとおりである：
融点 （コフラー）: 128℃
質量スペクトル (EI): m/z = 433 (M+)
実施例 E16
[4−(4−クロロ−3−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、実施例 E3の工程1に記載のように操作することによって(4−クロロ−3−メチルフェニル)アミンから得られる1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)ピペラジン（99.8mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1) の合成と同様の処理を行うことによって、[4−(4−クロロ−3−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（70mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点（コフラー）: 110℃
質量スペクトル (EI): m/z = 394 (M+)
実施例 E17
(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)(4−キノリン−4−イルピペラジン−1−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、J. Het. Chem., 33, 415 (1996)に従って得られる4−(ピペラジン−1−イル)キノリン（100mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 1) の合成と同様の処理を行うことによって、(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(キノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン（100mg）を白色泡状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 397 (M+)
実施例 E18
N−｛3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]フェニル｝アセトアミド
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、Tetrahedron Lett., 35, 7331 (1994)に従って得られるN−(3−ピペラジン−1−イルフェニル)アセトアミド（800mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様の処理を行うことによって、N−｛3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]フェニル｝アセトアミド（1g）をベージュ色のアモルファス固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 403 (M+)
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.03 (s: 3H); 2.31 (s: 3H); 2.76 (未解析錯体: 2H); 3.05 (未解析錯体: 2H); 3.33 (未解析錯体: 2H); 3.71 (未解析錯体: 2H); 6.53 (s: 1H); 6.58 (幅広い dd, J = 8 および 2 Hz: 1H); 7.03 (幅広い d, J = 8 Hz: 1H); 7.13 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.18 (幅広い s: 1H); 7.40〜7.55 (mt: 4H); 7.36 (tt, J = 7 および 1.5 Hz: 1H); 9.79 (幅広い s: 1H)
実施例 E19
(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、J. Med. Chem., 21, 536 (1978)に従って得られる2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2']ビピラジン（51mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様の処理を行うことによって、(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−イル)メタノン（70mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 348 (M+)
融点 （コフラー）: 129℃
実施例 E20
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン（467mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 1) の合成と同様の処理を行うことによって、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（727mg）を固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.31 (s: 3H); 2 .80 (未解析錯体: 2H); 3.10 (未解析錯体: 2H); 3.25〜3.40 (未解析錯体: 2H); 3.68 (未解析錯体: 2H); 3.71 (s: 6H); 5.95〜6.05 (mt: 3H); 6.53 (s : 1H); 7.38 (幅広い t, J= 7 Hz: 1H); 7.40〜7.55 (mt: 4H)
実施例 E21
(5−メチル−2−ピリド−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)(4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン
工程 1: ジイソプロピルエチルアミン（2.26 ml）、HATU（2.96g）および1−フェニルピペラジン（1.19 ml）を、DMF（10ml）中の5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸（818mg）の溶液に加える。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液（100 ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタン、メタノールおよび水性アンモニアの混液（95/5/0.5（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、橙色の油状物（3.30g）を得る。この物質を、Dowex（商標）50WX8 50−100メッシュ樹脂（22g）の存在下に、ジクロロメタン（210 ml）中に採取し、懸濁液を室温で1時間撹拌し、ろ過し、ジクロロメタンで漱ぎ、吸引ろ過する。次いで樹脂を、メタノールおよび水性アンモニアの混液（9/1）（200 ml）中に採取し、一夜接触下に放置し、次いでろ過し、漱ぐ。ろ液を濃縮して、(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン（1.39g）を淡黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (ES): m/z = 343 (MH+)
工程 2: 工程1からの物質（100mg）、沃化銅（14mg）、1,4−ジオキサン（2.0 ml）、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン（38mg）、炭酸セシウム（169mg）、2−ブロモピリジン（88mg）および1−エチル−3−メチルイミダゾリウムクロライド（20mg）を、マイクロ波反応器中に入れ、次いで140℃で15分間マイクロ波域に付す。沃化銅（60mg）および2−ブロモピリジン（40mg）を加え、混合物をさらに140℃で15分間マイクロ波域に付す。反応混合物を水（50 ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。トルエン、酢酸エチルおよびトリエチルアミンの混液(80/20/0.1（容積）)で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー (30−60μm)により精製して、(5−メチル−2−ピリド−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)(4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン（52mg）を、淡黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 347 (M+)
1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.63 ppm (s, 3H); 3.20 ppm (m, 4H); 3.80 ppm (m, 2H); 4.08 ppm (m, 2H); 6.62 ppm (s, 1H); 6.81 ppm (bt, J=8 Hz, 1H); 6.97 ppm (bd, J=8 Hz, 2H); 7.23 ppm (bt, J=8 Hz, 2H); 7.44 ppm (ddd, J=1.5− 7.5− 8.5 Hz, 1H); 7.85 ppm (bd, J= 8.5 Hz, 1H); 8.03 ppm (ddd, J= 2− 7.5− 8.5 Hz, 1H); 8.54 ppm (dm, J= 5 Hz)
実施例 E22
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−ピリド−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
工程 1: トルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液（2M）（14.7ml）を、トルエン（60ml）中の1−(3−クロロフェニル)ピペラジン（4.325g）の溶液に25℃で加え、次いで10分後に、エチル 5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（2.26g）を加える。反応混合物を60℃で6時間撹拌し、次いで酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（1M）（100 ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。酢酸エチルおよびトリエチルアミンの混液(98/2（容積）)で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（3.22g）を、淡黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 304 (M+)
工程 2: 本実施例の工程1の生成物（100mg）から出発し、実施例 E21の工程2と同様の処理を行い、トルエン、酢酸エチルおよびトリエチルアミンの混液（80/20/0.1（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−ピリド−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（24mg）を黄色油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.12; m/z = 382 (MH+)
1H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 2.37 (s, 3H); 3.08 ppm (m, 2H); 3.31 ppm (m, 2H); 3.45 ppm (m, 2H); 3.94 ppm (m, 2H); 6.28 ppm (s, 1H); 6.71 ppm (dd, J= 2.5−8.5 Hz, 1H); 6.84 ppm (m, 2H); 7.15 ppm (m, 2H); 7.78 ppm (td, J=8−1.5 Hz, 1H); 7.88 ppm (bd, J= 8Hz, 1H); 8.26 ppm (bd, J= 5Hz, 1H)
実施例 E23
3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、特許WO98/00400号に従って得られる3−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド（11.13g）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 1) の合成と同様に操作することによって、3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド（11.5g）をオフホワイトの固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 389 (M+)
融点 （コフラー）: 186℃
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.31 (s: 3H); 2.89 (未解析錯体: 2H); 3.17 (未解析錯体: 2H); 3.38 (未解析錯体: 2H); 3.72 (未解析錯体: 2H); 6.54 (s: 1H); 7.04 (幅広い d, J = 8 Hz: 1H); 7.20〜7.55 (mt: 9H); 7.89 (未解析錯体: 1H)
実施例 E24
[4−(ビフェニル−3−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、特許WO01/021604号に従って得られる1−(ビフェニル−3−イル)ピペラジン（250.9mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様に処理することによって、[4−(ビフェニル−3−イルピペラジン−1−イル)(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（93mg）を白色ラッカーの形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 422 (M+)
実施例 E25
[4−(3−フェニルメチルオキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、実施例 E3の工程1に記載のように操作することによって(3−フェニルメチルオキシフェニル)アミンから得られる1−(3−ベンジルオキシフェニル)ピペラジン（149mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 1) の合成と同様に操作することによって、[4−(3−フェニルメチルオキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（121mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 452(M+)
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.31 (s: 3H); 2.81 (未解析錯体: 2H); 3.11 (未解析錯体: 2H); 3.33 (未解析錯体: 2H); 3.68 (未解析錯体: 2H); 5.07 (s: 2H); 6.40〜6.55 (mt: 3H); 6.53 (s: 1H); 7.13 (t, J=8Hz: 1H); 7.25〜7.55 (mt: 10H)
実施例 E26
[4−(3−メタンスルホニルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、特許WO 01/046145号に従って得られる1−(3−メタンスルホニルフェニル)ピペラジン（150.2mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様に操作することによって、[4−(3−メタンスルホニルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（18mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 424 (M+)
実施例 E27およびE28
3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]安息香酸のtert−ブチルおよびエチルエステル
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、特許WO 98/02432号に従って得られる3−(ピペラジン−1−イル)安息香酸のtert−ブチルおよびエチルエステルの混合物(20/80)（1.5g）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様に操作することによって、tert−ブチル 3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾエート（0.3g）をオフホワイトの固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 446 (M+)
融点 （コフラー）: 144℃
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 1.54 (s: 9H); 2.30 (s: 3H); 2.84 (未解析錯体: 2H); 3.15 (未解析錯体: 2H); 3.38 (未解析錯体: 2H); 3.71 (未解析錯体: 2H); 6.54 (s: 1H); 7.14 (mt: 1H); 7.35〜7.55 (mt: 8H)
また、3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]安息香酸のエチルエステル（1g）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 418 (M+)
融点 （コフラー）: 134℃
実施例 E29
[4−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、J. Med. Chem., 45, 4128 (2002)に従って得られる1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)ピペラジン（0.5g）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様に操作することによって、[4−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)ピペラジン−1−イル])(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（0.59g）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 390 (M+)
融点 （コフラー）: 131℃
実施例 E30
[4−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、J. Med. Chem., 45, 4128 (2002)に従って得られる1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)ピペラジン（0.5g）に置き換え、かつ5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸を、J. Het. Chem., 30, 307 (1993)に従って得られる5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様に操作することによって、[4−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（0.73g）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 404 (M+)
融点 （コフラー）: 132℃
実施例 E31
(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(4−メチルピリド−2−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、1−(4−メチルピリド−2−イル)ピペラジン（287mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様に操作することによって、(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(4−メチルピリド−2−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン（154mg）を黄色ゴム状の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 361 (M+)
実施例 E32
[4−(3−フェニルメチルアミノフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン塩酸塩
工程1: トリエチルアミン（0.93 ml）および塩化ベンゾイル（0.78 ml）を、ジクロロメタン（50ml）中の、特許WO 02/090327号に従って得られる3−(4−フェニルメチルピペラジン−1−イル)フェニルアミン（1.6g）の溶液に約0℃で加える。室温で72時間後、水（50 ml）を加え、相の静置によって有機相を分離し、水（50ml）で2回洗浄し、塩化ナトリウム飽和溶液（50 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮する。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（70−30（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製して、N−(3−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ベンズアミド（1.2g）を褐色のアモルファス固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル IE m/z=281 M+.
m/z=239 (M - C2H4N)+. 基準ピーク
m/z=105 C7H5O+
m/z=77 C6H5 +
工程 2: 水素化アルミニウムリチウム（106mg）を、テトラヒドロフラン（20 ml）中のN−[3−(ピペラジン−1−イル)フェニル]ベンズアミド（0.5g）の溶液に加え、混合物を20時間還流する。酢酸エチル（1 ml）、水（1 ml）、水酸化ナトリウム（1N）（1 ml）および水（1 ml）を加えた後；不溶物をろ過によって除去し、静置によって相を分離した後、塩化ナトリウム飽和水溶液（25 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、フェニルメチル−[3−(ピペラジン−1−イル−)フェニル]アミン（0.5g）を橙色油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル IC m/z=282 M1H+
m/z=268 MH+
m/z=178 C10H16N3 + 基準ピーク
工程 3: 1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、フェニルメチル−[3−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミン（0.5g）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 1) の合成と同様に操作することによって、[4−(3−フェニルメチルアミノフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン 塩酸塩（200mg）を、白色のアモルファス固体の形態で単離する。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 451(M+)
実施例 E33
[4−(5−クロロ−3−ピリジル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
工程1: 1,2−ジメトキシエタン（450 ml）中の、3,5−ジクロロピリジン（0.74g）、1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン（2.98g）、炭酸セシウム（7.33g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（0.687g）および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2'−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル（1.96g）の懸濁液を、90℃で100時間維持する。媒体を減圧下に濃縮し、次いでジクロロメタン（50 ml）中に採取し、セライトの存在下にろ過する。減圧下に濃縮し、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（シクロヘキサンのグラジエント100%から50%へ（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製して、1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−クロロ−3−ピリジル)ピペラジン（715mg）を油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 1.43 (s: 9H); 3.26 (幅広い t, J = 5 Hz: 4H); 3.47 (幅広い t, J = 5 Hz: 4H); 7.45 (mt: 1H); 8.01 (d, J = 2 Hz: 1H); 8.29 (d, J=2.5 Hz: 1H)
工程 2: 塩酸溶液（5N）（1.8 ml）中の、1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−クロロ−3−ピリジル)ピペラジン（680mg）の懸濁液を60℃で3時間加熱する。媒体を減圧下に濃縮し、次いでジクロロメタン（20 ml）で希釈する。通常の水酸化ナトリウム溶液（5 ml）を加えた後、相の静置によって有機相を分離し、次いで水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、1−(5−クロロ−3−ピリジル)ピペラジン（450mg）を得る。これをさらに精製することなく次の工程に用いる。
工程 3: 1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、1−(5−クロロ−3−ピリジル)ピペラジン（429mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例1)の合成と同様に操作することによって、[4−(5−クロロ−3−ピリジル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（286mg）を固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
IRスペクトル (KBr): 2921; 2853; 1641; 1574; 1502; 1445; 1363; 1234; 1002; 996; 946; 763 および 693 cm-1
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.31 (s: 3H); 3.01 (未解析錯体: 2H); 3.28 (未解析錯体: 2H); 3.40 (未解析錯体: 2H); 3.70 (未解析錯体: 2H); 6.54 (s: 1H); 7.35〜7.55 (mt: 4H); 7.37 (tt, J= 7.5 および 1.5 Hz: 1H); 7.41 (mt: 1H); 8.02 (d, J = 2 Hz: 1H); 8.23 (d, J = 2.5 Hz: 1H)
実施例 E34
[4−(3−メチルアミノフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
工程1: トリエチルアミン（0.93 ml）およびメチルクロロホルメート（0.54 ml）を、ジクロロメタン（50ml）中の、特許WO02/090327号に従って得られる3−(4−フェニルメチルピペラジン−1−イル)フェニルアミン（1.6g）の溶液に約0℃で加える。室温で72時間後、水（50 ml）を加え、相の静置によって有機相を分離し、水（50 ml）で2回洗浄し、塩化ナトリウム飽和溶液（50ml）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（70−30（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製して、メチル [3−(4−フェニルメチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルバメート（0.6g）を橙色油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 325(M+)
工程 2: N−[3−(ピペラジン−1−イル)フェニル]ベンズアミドを、[3−(4−フェニルメチルピペラジン−1−イル)フェニル]カルバメート（1.5g）に置き換えて、実施例 E34の工程 2と同様に操作することによって、[3−(4−フェニルメチルピペラジン−1−イル)フェニル]メチルアミン（1.3g）を橙色油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル IE m/z=281 M+. 基準ピーク
m/z=266 (M - CH3)+.
m/z=190 (M - C7H7)+
m/z=135 C8H11N2 +
m/z=91 C7H7 +
工程3: ギ酸アンモニウム（1.16g）および20%パラジウム炭（53mg）を、メタノール（65 ml）中の[3−(4−フェニルメチルピペラジン−1−イル)フェニル]メチルアミン（1.3g）の溶液に不活性雰囲気下に加える。4時間還流した後、触媒をセライトでろ去し、ろ液を減圧下に濃縮する。水（20 ml）および水酸化ナトリウム（1N）（1 ml）を加え、次いで混合物を酢酸エチル（25 ml）で3回抽出する。合わせた有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよびメタノールの混液（90−10（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製して、メチル−[3−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミン（0.8g）を橙色油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル IE m/z=191 M+.
m/z=149 (M - C2H4N)+. 基準ピーク
工程 4: 1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、メチル[3−(ピペラジン−1−イル)フェニル])アミン（0.5g）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノンの合成と同様に操作することによって、[4−(3−メチルアミノフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（0.31g）をベージュ色の泡状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 375(M+)
実施例 E35
メチル 3−ヒドロキシ−2−｛3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾイルアミノ｝プロピオネート
工程 1: 水酸化カリウムのペレット（763mg）を、蒸留水（75 ml）およびメタノール（150ml）中の、実施例 E28に記載のエチル 3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾエート（4.4g）の溶液に加える。室温で20時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を塩酸（5N）で酸性にしてpH 5とする。生成した固形物をろ過して、3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]安息香酸（3.9g）を淡黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点 （コフラー）: 206℃
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.30 (s: 3H); 2.86 (未解析錯体: 2H); 3.15 (未解析錯体: 2H); 3.38 (未解析錯体: 2H); 3.71 (未解析錯体: 2H); 6.54 (s: 1H); 7.14 (幅広い d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.25〜7.55 (mt: 8H); 12.60〜13.20 (非常に幅広い未解析錯体: 1H)
工程2: 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCl) （316mg）および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)（223mg）を、ジクロロメタン（25 ml）中の、3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]安息香酸（586mg）の溶液に加える。室温で10分間撹拌した後、トリエチルアミン(TEA)（211 μl）およびメチルD,L−2−アミノ−3−ヒドロキシプロピオネート塩酸塩（233mg）を加え、次いでこの反応混合物を室温で20時間撹拌する。ジクロロメタン（50 ml）および水（50 ml）を加えた後、相の静置によって有機相を分離し、次いで水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。純粋な酢酸エチルで溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製して、メチル 3−ヒドロキシ−2−｛3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾイルアミノ｝プロピオネート（520mg）をベージュ色の泡状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 491 (M+)
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.31 (s: 3H); 2.90 (未解析錯体: 2H); 3.19 (未解析錯体: 2H); 3.40 (未解析錯体: 2H); 3.67 (s: 3H); 3.73 (未解析錯体: 2H); 3.80 (幅広い t, J = 5.5 Hz: 2H); 4.55 (mt: 1H); 5.06 (非常に幅広い t, J = 5.5 Hz: 1H); 6.54 (s: 1H); 7.08 (mt: 1H); 7.25〜7.55 (mt: 8H); 8.51 (d, J = 7.5 Hz: 1H)
実施例 E36
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−ピラジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
実施例 E22の工程1からの生成物（150mg）、および2−クロロピラジン（85mg）次いで（39mg）から出発し、実施例 E22の工程 2と同様の処理を行い、ジクロロメタン、メタノールおよび水性アンモニアの混液（98/2/0.1（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−ピラジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（4mg）を黄色樹脂状の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 3.90; m/z = 383 (MH+)
1H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 2.40 ppm (s, 3H); 3.11 ppm (m, 2H); 3.21 ppm (m, 2H); 3.50 ppm (m, 2H); 3.97 ppm (m, 2H); 6.32 ppm (s, 1H); 6.80 ppm (bd, J= 8.5 Hz, 1H); 6.89 ppm (m, 2H); 7.19 ppm (t, J=8.5Hz, 1H); 8.23 ppm (bs, 1H); 8.44 ppm (d, J= 2.5 Hz, 1H); 9.24 ppm (bs, 1H)
実施例 E37
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−チアゾール2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
実施例 E22の工程1からの生成物（150mg）、および2−ブロモチアゾール（121mg）次いで（56mg）から出発し、実施例 E22の工程2と同様の処理を行い、トルエン、酢酸エチルおよびトリエチルアミンの混液（80/20/0.1（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−チアゾール2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（5mg）を黄色油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.16; m/z = 388 (MH+)
1H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 2.36 ppm (s, 3H); 3.08 ppm (m, 2H); 3.32 ppm (m, 2H); 3.43 ppm (m, 2H); 3.97 ppm (m, 2H); 6.30 ppm (s, 1H); 6.78 ppm (bd, J=8.5 Hz, 1H); 6.87 ppm (m, 2H); 7.06 ppm (d, J= 3.5 Hz, 1H); 7.18 ppm (t, J= 8.5 Hz, 1H); 7.45 ppm (d, J= 3.5 Hz, 1H)
実施例 E38
2−｛5−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−3−メチルピラゾール−1−イル｝ニコチノニトリル
実施例 E22の工程1からの生成物（150mg）、および2−クロロ−3−シアノピリジン（68mg）次いで（32mg）から出発し、実施例 E22の工程2と同様の処理を行い、トルエン、酢酸エチルおよびトリエチルアミンの混液（80/20/0.1（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、2−｛5−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−3−メチルピラゾール−1−イル｝ニコチノニトリル（7mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.03; m/z = 408 (MH+)
1H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 2.43 ppm (s, 3H); 3.19 ppm (m, 2H); 3.29 ppm (m, 2H); 3.66 ppm (m, 2H); 3.91 ppm (m, 2H); 6.38 (s, 1H); 6.82 ppm (bd, J=8.5Hz, 1H); 6.89 ppm (m, 2H); 7.21 ppm (t, J= 8.5 Hz, 1H); 7.31 ppm (dd, J= 5−7.5 Hz, 1H); 8.13 ppm (dd, J= 2−7.5 Hz, 1H); 8.52 ppm (dd, J= 2−5 Hz, 1H)

実施例 E39
｛4−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]ピペラジン−1−イル｝(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン塩酸塩
工程 1: 3−ブロモアセトフェノン（2.99g）、(R)(+)−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル（317mg）、酢酸パラジウム（114mg）およびナトリウムtert−ブトキシド（1.59g）を、トルエン（100 ml）中のN−フェニルメチルピペラジン（2.78g）の溶液に加える。80℃で20時間加熱した後、不溶物をろ去し、酢酸エチル（25 ml）および水（25 ml）を加え、相の静置によって有機相を分離し、次いで水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（20−70（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製して、1−[3−(4−フェニルメチルピペラジン−1−イル)フェニル]エタノン（0.4g）を橙色油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 294(M+)
工程2: [3−(4−フェニルメチルピペラジン−1−イル)フェニル]メチルアミンを、1−[3−(4−フェニルメチルピペラジン−1−イル)フェニル]エタノン（0.7g）に置き換えて、実施例34の工程3と同様に操作することによって、1−[3−(ピペラジン−1−イル)フェニル]エタノール（0.3g）を橙色油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 294(M+)
工程3: 1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを1−(3−(ピペラジン−1−イル)フェニル)エタノール（0.3g）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様に操作することによって、｛4−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]ピペラジン−1−イル｝−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン塩酸塩（0.15g）をオフホワイトのアモルファス固体の形態で単離する。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 390(M+)
実施例 E40
N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド
D,L−2−アミノ−3−ヒドロキシプロピオン酸を、エタノールアミン（62 μl）に置き換えて、実施例 E35の工程 2のメチル 3−ヒドロキシ−2−｛3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾイルアミノ｝プロピオネートの合成と同様に操作して、N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド（0.36g）をベージュ色の泡状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 433(M+)
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.31 (s: 3H); 2.87 (未解析錯体: 2H); 3.17 (未解析錯体: 2H); 3.33 (mt: 2H); 3.39 (未解析錯体: 2H); 3.52 (mt: 2H); 3.73 (未解析錯体: 2H); 4.73 (t, J = 5.5 Hz: 1H); 6.54 (s: 1H); 7.04 (mt: 1H); 7.20〜7.55 (mt: 8H); 8.37 (幅広い t, J = 5.5 Hz: 1H)
実施例 E41
[4−(イソキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、DE 19900544号に従って得られる4−ピペラジン−1−イルイソキノリン（213.3mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様に操作することによって、[4−(イソキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（320mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点（コフラー）: 166℃
質量スペクトル (EI): m/z = 397(M+)
実施例 E42
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
工程1: メチル ヒドロキシルアミン塩酸塩（3.35g）を、DMF（35 ml）およびエタノール（35 ml）中の、エチル 2,4−ジオキソバレレート（5.28g）の溶液に加え、次いで酢酸ナトリウム3水和物（9.99g）を加える。60℃で2時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮する。得られた油状物をイソプロピルエーテル中に採取し、有機相をリン酸二水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（60/40（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、エチル 2,4−ジオキシミノバレレートA（2.13g）を無色の液体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 216 (M+)
工程 2: トルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液（2M）（5.6 ml）を、トルエン（45ml）中の1−(3−クロロフェニル)ピペラジン（1.65g）の溶液に25℃で加え、次いでトルエン（10 ml）中のジオキシムA（本実施例の工程1）（1.21g）の溶液を60℃で加える。反応媒体を75℃で1時間撹拌し、次いで酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（1M）（100 ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（80/20（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、N−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジニル]−2,4−ジオキシミノバレルアミド B（1.15g）を黄色油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (ES): m/z = 367 (MH+)
工程 3: 2,4−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（108mg）を、酢酸（0.6ml）およびメチルグリコール（0.3 ml）中のアミドB（110mg）の溶液に25℃で加える。反応媒体を100℃で3.5時間撹拌し、次いで濃縮する。ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（70/30（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（101mg）を淡黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.34; m/z = 417 (MH+)
1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.29 ppm (s, 3H); 3.18 ppm ( m, 4H); 3.66 ppm (m, 4H); 6.60 ppm (s, 1H); 6.82 (dd, J= 2− 8.5 Hz, 1H); 6.91 ppm (dd, J= 2− 8.5 Hz, 1H); 6.97 ppm (t, J= 2 Hz, 1H); 7.22 ppm (m, 2H); 7.45 ppm (ddd, J= 2.5−9− 11 Hz, 1H); 7.61 ppm (dt, 6− 9Hz, 1H)
実施例 E43
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][5−メチル−2−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
実施例 E42の工程2から得られたアミドB（75mg）および2,3,5,6−テトラフルオロフェニルヒドラジン（109mg）から出発し、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（76mg）の存在下に、実施例 E42と同様の処理を100℃で9時間行い、ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（80/20（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][5−メチル−2−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（14mg）を黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.51; m/z = 453 (MH+)
1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.32 ppm (s, 3H); 3.22 ppm (m, 4H); 3.66 ppm (m, 2H); 3.77 ppm (m, 2H); 6.79 ppm (s, 1H); 6.83 ppm (dd, 2.5 −8.5 Hz, 1H); 6.92 ppm (dd, J= 2.5− 8.5 Hz, 1H); 6.98 ppm (t, J= 2.5 Hz, 1H); 7.24 ppm (t, J= 8.5 Hz, 1H); 8.10 ppm (m, 1H)
実施例 E44
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2,5−ジクロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
2,5−ジクロロフェニルヒドラジン（184mg）およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（197mg）を、酢酸（1.5ml）中の、実施例 E42の工程2で得られたアミドB（190mg）の溶液に25℃で加える。反応媒体を100℃で1.5時間撹拌し、次いで濃縮する。ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（80/20（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 40−63 μm)により精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2,5−ジクロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（84mg）を黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.62; m/z = 449 (MH+)
1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.29 ppm (s, 3H); 3.20 ppm (m, 4H); 3.65 ppm (m, 2H); 3.76 ppm (m, 2H); 6.64 ppm (s, 1H); 6.82 ppm (dd, J= 2.5− 8.5 Hz, 1H); 6.91 ppm (dd, J= 2.5− 8.5 Hz, 1H); 6.97 ppm (t, J= 2.5 Hz, 1H); 7.23 ppm (t, J= 8.5 Hz, 1H); 7.56 ppm (dd, 2.5− 8.5 Hz, 1H); 7.62 ppm (d, J= 2.5 Hz, 1H); 7.63 ppm (d, J= 8.5 Hz)
実施例 E45
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−o−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
オルト−トリルヒドラジン塩酸塩（55mg）を、酢酸（1.0 ml）中の、実施例 E42の工程2で得られたアミドB（106mg）の溶液に25℃で加える。反応媒体を100℃で2時間撹拌し、次いで濃縮する。ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（80/20（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−o−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（22mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.31; m/z = 495 (MH+)
実施例 E46
(1−フェニル−1H−ピロール−2−イル)[4−(ピリド−3−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン塩酸塩
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、Chem. Pharm. Bull., 49, 1314 (2001)に従って得られる1−(ピリド−3−イル)ピペラジン（65.4mg）に置き換え、かつ5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸を、Synth. Commun., 28, 443 (1998). に従って得られる1−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸（75mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様の処理を行って、(1−フェニル−1H−ピロール−2−イル)[(4−(ピリド−3−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩（77mg）を黄色固体の形態で単離する。その特徴は次のとおりである：
融点（コフラー）: 180℃
質量スペクトル (EI): m/z = 332 (M+)
実施例 E47
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2,5−ジメチルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
実施例 E42の工程2で得られたアミドB（106mg）および2,5−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩（60mg）から出発し、実施例 E45と同様の処理を行い、ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（80/20（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2,5−ジメチルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（46mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.48; m/z = 409 (MH+)
実施例 E48
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](2−シクロヘキシル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
実施例 E42の工程2で得られたアミドB（106mg）およびシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（74mg）から出発し、実施例 E45と同様の処理を100℃で6時間行い、ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（80/20（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](2−シクロヘキシル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（70mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.51; m/z = 387 (MH+)
実施例 E49
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][5−メチル−2−(4−ニトロフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
実施例42の工程2で得られたアミドB（165mg）および4−ニトロフェニルヒドラジン（105mg）から出発し、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（104mg）の存在下に、実施例 E45と同様の処理を100℃で4時間行い、ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（80/20（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][5−メチル−2−(4−ニトロフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（148mg）を黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.36; m/z = 426 (MH+)
1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.31 ppm (s, 3H); 3.11 ppm (m, 2H); 3.28 ppm (マスク, 2Hz); 3.53 ppm (m, 2H); 3.74 ppm (m, 2H); 6.66 ppm (s, 1H); 6.81 ppm (dd, J= 2.5− 8.5 Hz, 1H); 6.88 ppm (dd, J= 2.5− 8.5 Hz, 1H); 6.94 ppm (t, J= 2.5 Hz, 1H); 7.22 ppm (t, J= 8.5 Hz, 1H); 7.70 および 8.33 ppm (AA'BB' システム, 4H)
実施例 E50
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
実施例42の工程2で得られたアミドB（165mg）および4−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン（120mg）から出発し、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（104mg）の存在下に、実施例 E45と同様の処理を100℃で5時間行い、ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（80/20（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（98mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.61; m/z = 449 (MH+)
1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.31 ppm (s, 3H); 3.01 ppm (m, 2H); 3.23 ppm (m, 2H); 3.48 ppm (m, 2H); 3.72 ppm (m, 2H); 6.61 ppm (s, 1H); 6.82 ppm (dd, J= 2.5− 8.5 Hz, 1H); 6.87 ppm (dd, J= 2.5− 8.5 Hz, 1H); 6.93 ppm (t, J= 2.5 Hz, 1H); 7.22 ppm (t, J= 8.5 Hz, 1H); 7.66 および 7.85 ppm (AA'BB' システム, 4H)
実施例 E51
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](1−フェニル−1H−ピロール−2−イル)メタノン塩酸塩
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン（89mg）に置き換え、かつ5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸を、Synth. Comm., 28, 443 (1998)に従って得られる1−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸（75mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様に操作することによって、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](1−フェニル−1H−ピロール−2−イル)メタノン塩酸塩を白色のアモルファス固体の形態で単離する。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 391 (M+)
実施例 E52
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][5−メチル−2−(ピリド−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸を、J. Het. Chem., 36, 217 (1999)に従って得られる5−メチル−2−(ピリド−3−イル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸（203mg）に置き換え、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 1) の合成と同様に操作することによって、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][5−メチル−2−(ピリド−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（290mg）をベージュ色の固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点 （コフラー）: 124℃
質量スペクトル (EI): m/z = 381 (M+)
実施例 E53
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−メチル−2−(ピリド−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン（602mg）に置換え、かつ5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸をJ. Het. Chem., 36, 217 (1999)に従って得られる5−メチル−2−ピリド−3−イル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸（600mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][5−メチル−2−(ピリド−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン(実施例 1)の合成と同様に操作することによって、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−メチル−2−(ピリド−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（800mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点 （コフラー）: 60℃
質量スペクトル (EI): m/z = 407 (M+)
実施例 E54
[4−(4−フルオロ−3−ピリジル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
合成の工程1において、3,5−ジクロロピリジンを5−ブロモ−2−フルオロピリジン（3.52g）に置き換え、3つの工程において[4−(5−クロロ−3−ピリジル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 33)の合成と同様に操作することによって、[4−(4−フルオロ−3−ピリジル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（433mg）を合成の工程3において固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.31 (s: 3H); 2.85 (未解析錯体: 2H); 3.13 (未解析錯体: 2H); 3.39 (未解析錯体: 2H); 3.72 (未解析錯体: 2H); 6.54 (s: 1H); 7.05 (dd, J = 9 および 3 Hz: 1H); 7.37 (tt, J= 7 および 1.5 Hz: 1H); 7.35〜7.60 (mt: 5H); 7.79 (dd, J = 3 および 1.5 Hz: 1H).
実施例 E55
3−｛5−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−3−トリフルオロメチルピラゾール−1−イル｝ベンゾニトリル
5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸を、特許WO 02/000647号に従って得られる2−(3−シアノフェニル)−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸（100mg）に置き換え、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様に操作することによって、3−｛5−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−3−トリフルオロメチルピラゾール−1−イル｝ベンゾニトリル（72mg）を白色泡状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 459 (M+)
実施例 E56
3−｛5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−3−トリフルオロメチルピラゾール−1−イル｝ベンゾニトリル
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン（79mg）に置き換え、かつ5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸を、特許WO 02/000647号に従って得られる2−(3−シアノフェニル)−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸（100mg）に置き換え、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様に操作することによって、3−｛5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−3−トリフルオロメチルピラゾール−1−イル｝ベンゾニトリル（118mg）を白色泡状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 485 (M+)
実施例 E57
3−[4−(1−フェニル−1H−ピロール−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、特許WO98/00400号に従って得られる3−ピペラジン−1−イルベンズアミド（113.2mg）に置き換え、かつ5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸を、Synth. Comm., 28, 443 (1998)に従って得られる1−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸（75mg）に置き換え、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例1)の合成と同様に操作することによって、3−[4−(1−フェニル−1H−ピロール−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド（65mg）をベージュ色のアモルファス固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 374 (M+)
実施例 E58
[2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−ピリド−3−イルピペラジン−1−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 49, 1314 (2001) に従って得られる1−ピリド−3−イルピペラジン（214mg）に置き換え、かつ5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸を、J. Het. Chem., 30, 304 (1993)に従って得られる2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸（288.7mg）に置き換え、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノンの合成と同様に操作することによって、[2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−ピリド−3−イルピペラジン−1−イル)メタノン（280mg）を白色粉末の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点 （コフラー）: 132℃
質量スペクトル (EI): m/z = 365 (M+)
実施例 E59
[4−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
N−ブロモスクシンイミド（140mg）および2,2'−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)（6.5mg）を、四塩化炭素（6ml）中の[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)（300mg）の溶液に加える。反応混合物を250 Wランプ（白色光）からの照射下に3時間還流し、次いでろ過し、減圧下に濃縮する。トルエンおよび酢酸エチルの混液（80/20（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、[4−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（350mg）を淡黄色の油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.49; m/z = 458 (MH+)
1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.29 ppm (s, 3H); 2.89 ppm (m, 2H); 3.17 ppm (m, 2H); 3.34 ppm (m, 2H); 3.66 ppm (m, 2H); 6.51 ppm (s, 1H); 6.80 ppm (bd J= 8.5 Hz, 1H); 7.09 ppm (bs, 1H); 7.35 ppm (bt, J= 8Hz, 1H); 7.41〜7.52 ppm (m, 5H)
実施例 E60
(5−ヒドロキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン
実施例73の工程2で得られたエチル 3−ベンゾイルオキシメチル−1−フェニル−1−H−ピラゾール−5−カルボキシレート（0.3g）および1−(3−クロロフェニル)ピペラジン（537mg）から出発し、実施例 E73の工程3と同様の処理を行い、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（80/20（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、(5−ヒドロキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（253mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル(ES): m/z = 422 (MH+)
実施例 E61
(5−ベンジルオキシ−2−ピリド−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン
工程 1: ジクロロメタン（40ml）中のN−tert−ブトキシカルボニル無水物(Boc2O)（4.58g）の溶液を、0℃に冷却されたジクロロメタン（40 ml）およびトリエチルアミン（3.1 ml）中の、Chem. Pharm. Bull. 31(4) 1228 (1983)に従ってベンゼンの代わりにトルエンを用いて得られるエチル 5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（3.12g）の溶液に加える。反応媒体を室温で3時間撹拌し、次いでリン酸二水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（80/20（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、1−tert−ブチル 3−エチル 5−ヒドロキシピラゾール−1,3−ジカルボキシレート（3.26g）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル(ES): m/z = 257 (MH+)
工程 2: DMF（3 ml）中のベンジルブロマイド（0.37 ml）の溶液を、DMF（15 ml）中の、本実施例の工程1の生成物（796mg）および炭酸セシウム（1.11g）に−5℃で加える。反応媒体を0℃で3時間撹拌し、次いでリン酸二水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（90/10（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、1−tert−ブチル 3−エチル 5−ベンジルオキシピラゾール−1,3−ジカルボキシレート（117mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (ES): m/z = 347 (MH+)
工程 3: トリフルオロ酢酸（3ml）を、ジクロロメタン（12 ml）中の本実施例の工程2の生成物（1.50g）に室温で加える。反応媒体を室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮し、次いでジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（97/3（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、エチル 5−ベンジルオキシ−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（340mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (ES): m/z = 247 (MH+)
工程 4: 本実施例の工程3の生成物（320mg）および1−(3−クロロフェニル)ピペラジン（537mg）から出発し、実施例 E42の工程 2と同様の操作を行い、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（80/20（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、(5−ベンジルオキシ−1H−ピラゾール−3−イル)[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（173mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル(ES): m/z = 397 (MH+)
工程 5: 本実施例の工程4からの生成物（100mg）、沃化銅（10mg）、1,4−ジオキサン（2.0 ml）、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン（30 μl）、炭酸セシウム（115mg）、2−ブロモピリジン（37 μl）および1−ヘキシル−3−メチルイミダゾリウム ペンタフルオロホスフェート（30 μl）を、マイクロ波反応器に入れ、次いで140℃で15分間マイクロ波域に付す。混合物をろ過し、1,4−ジオキサン（0.5 ml）で漱ぎ、さらに沃化銅（10mg）、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン（30 μl）、炭酸セシウム（115mg）、2−ブロモピリジン（37 μl）および1−ヘキシル−3−メチルイミダゾリウム ペンタフルオロホスフェート（30 μl）を加え、次いで混合物をさらに140℃で15分間マイクロ波域に付す。反応混合物を水（20 ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（80/20（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、(5−ベンジルオキシ−2−ピリド−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（62mg）を橙色のゴム状の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.77; m/z = 474 (MH+)
1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 3.08 ppm (m, 2H); 3.31 ppm (マスク, 4H); 3.74 ppm (m, 2H); 5.30 ppm (s, 2H); 6.25 ppm (s, 1H); 6.81 ppm (dd, J= 2.5− 8.5 Hz, 1H); 6.88 ppm (dd, J=2.5− 8.5 Hz, 1H); 6.94 ppm (t, J= 2.5 Hz, 1H); 7.21 ppm (t, J= 8.5 Hz, 1H); 7.26 ppm (ddd, J=1− 5− 7.5 Hz, 1H); 7.36 ppm (bt, J=8.5 Hz, 1H); 7.41 ppm (bt, J= 8.5 Hz, 2H); 7.51 ppm (bd, J= 8.5 Hz, 2H); 7.76 ppm (td, J= 1− 8.5 Hz, 1H); 7.96 ppm (ddd, J= 2− 7.5− 8.5 Hz, 1H); 8.30 ppm (ddd, J= 1− 2− 5 Hz, 1H)
実施例 E62
(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(2−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを1−(2−ニトロフェニル)ピペラジン（414.5mg）に置き換え、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様に操作することによって、(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(2−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（490mg）を黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点（コフラー）: 127℃
質量スペクトル (EI): m/z = 391(M+)
実施例 E63
[4−(3,5−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、1−(3,5−ジメチルフェニル)ピペラジン（380.6mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様に操作することによって、[4−(3,5−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（450mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点（コフラー）: 109℃
質量スペクトル (EI): m/z = 374(M+)
実施例 E64および E65
[5−ブロモ−2−(4−ブロモフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン (実施例 E64) および
(5−ブロモ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン (実施例 E65)
工程 1: DMF（40 ml）中の(フェニルヒドラゾノ)酢酸（1.64g）およびN−ブロモスクシンイミド（3.56g）から出発し、次いでエチル プロピオネート（5.1 ml）およびトリエチルアミン（1.4 ml）を加え、Tetrahedron Lett., 40に従ってエチル 5−ブロモ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレートを合成し、ヘプタンと酢酸エチルの混液（90/10（容積））、また不純のままであるフラクションについては、シクロヘキサンとアセトンのもう一つの混液（95/5（容積））でそれぞれ溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により2回連続して精製して：
エチル 5−ブロモ−2−(4−ブロモフェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（57mg）を橙色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (ES): m/z = 374 (MH+)
1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 1.16 ppm (t, J= 7 Hz, 3H); 4.18 ppm (q, J= 7 Hz, 2H); 7.24 ppm (s, 1H); 7.47 および 7.70 ppm (AA'BB' システム, 4H)
エチル 5−ブロモ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（520mg）を橙色固体の形態で得る。その特徴は文献において示されるそれらのとおりである。
工程 2: エチル 5−ブロモ−2−(4−ブロモフェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボキシレートを10〜20％含むエチル 5−ブロモ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（192mg）、および1−(3−クロロフェニル)ピペラジン（256mg）から出発して、実施例 E42の工程2と同様の処理を行い、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（80/20（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して：
[5−ブロモ−2−(4−ブロモフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン(実施例 E64)（8mg）を淡黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.78; m/z = 523 (MH+)
1H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 2.84 ppm (m, 2H); 3.14 ppm (m, 2H); 3.32 ppm (m, 2H); 3.84 ppm (m, 2H); 6.58 ppm (s, 1H); 6.72 ppm (dd, J= 2.5−8.5 Hz, 1H); 6.82 ppm (t, J= 2.5 Hz, 1H); 6.90 ppm (dd, J= 2.5−8.5 Hz, 1H); 7.18 ppm (t, J= 8.5 Hz, 1H); 7.42 および 7.59 ppm (AA'BB' システム, 4H)
そして
(5−ブロモ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン(実施例 E65)（108mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.51; m/z = 445 (MH+)
実施例 E66
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](2,5−ジフェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（22mg）および水（0.5ml）を、マイクロ反応器中、DMF（2 ml）中の、実施例 E65の生成物（90mg）、フェニルボロン酸（35mg）および炭酸ナトリウム（42mg）に加える。反応混合物を140℃で5分間マイクロ波域に付し、次いでリン酸二水素ナトリウム飽和水溶液（10 ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シクロヘキサンおよびアセトンの混液（80/20（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](2,5−ジフェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（50mg）を黄色樹脂状の形態で得る。
LC/MS分析: tr = 4.77; m/z = 443 (MH+)
実施例 E67
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−フェニル−5−(ピリド−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
実施例 E65の生成物（74mg）およびピリジル−3−ボロン酸（29mg）から出発して、実施例 E66と同様の処理を行い、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（80/20（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−フェニル−5−(ピリド−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（35mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.08; m/z = 444 (MH+)
実施例 E68
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−フェニル−5−(チオフェン−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
実施例 E65の生成物（74mg）およびチエニル−3−ボロン酸（30mg）から出発して、実施例 E66と同様の処理を行い、ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（90/10（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)、次いでプレパラティブHPLC/MS (H2O pH=5 / CH3CN)により順次精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−フェニル−5−(チオフェン−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル])メタノン（20.5mg）を白色粉末の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 5.04; m/z = 449 (MH+)
実施例 E69
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−フェニル−5−(チオフェン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
実施例 E65の生成物（67mg）およびチエニル−2−ボロン酸（27mg）から出発して、実施例 E66と同様の操作を行い、ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（90/10（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)、次いで予備HPLC/MS (H2O pH=5 / CH3CN)により順次精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−フェニル−5−(チオフェン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（27mg）を白色粉末の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 5.07; m/z = 449 (MH+)
実施例 E70
5−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアルデヒド
工程 1: 炭酸カルシウム（2.50g）を、水（260 ml）中の、実施例 E73の工程1で得られたエチル 5−ジブロモメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（9.68g）に室温で加える。反応混合物を7時間還流下に撹拌し、冷却し、濃塩酸を調節して加えることによって酸性化してpH 1とし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよびヘプタンの混液（70/30（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、エチル 5−ホルミル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（5.06g）を白色粉末の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (ES): m/z = 245 (MH+)
工程 2: エチル 5−ホルミル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（63mg）および1−(3−クロロフェニル)ピペラジン（101mg）から出発して、実施例 E22の工程1と同様の処理を行い、ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（70/30（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、5−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアルデヒド（60mg）を無色の油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.47; m/z = 395 (MH+)
実施例 E71
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−イソプロピル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン（193.2mg）に置き換え、かつ5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸を5−イソプロピル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸（200mg）に置き換え、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 1)の合成と同様の処理を行うことによって、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−イソプロピル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（300mg）を白色粉末の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点 （コフラー）: 116℃
質量スペクトル (EI): m/z = 434 (M+)
実施例 E72
[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
3,5−ジクロロピリジンの合成の工程1において、3−クロロ−4−フルオロブロモベンゼン（404mg）に置き換え、[4−(3−クロロ−3−ピリジル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 33)の合成と同様の処理を3つの工程において行うことによって、[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（213mg）を、合成の工程3において固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
IRスペクトル IR: 2924; 2839; 1647; 1501; 1221; 1003; 996; 771; 730 および 693cm-1
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.31 (s: 3H); 2.82 (未解析錯体: 2H); 3.118 (未解析錯体: 2H); 3.25〜3.40 (未解析錯体: 2H); 3.69 (未解析錯体: 2H); 6.53 (s: 1H); 6.89 (dt, J = 9 および 3.5 Hz: 1H); 7.05 (dd, J = 6 および 3 Hz: 1H); 7.26 (t, J = 9 Hz: 1H); 7.36 (幅広い t, J= 7.5 Hz: 1H); 7.40〜7.55 (mt: 4H)
実施例 E 73
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](3−ヒドロキシメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノン
工程 1: J. Het Chem 1999, 36(1), 217−220に従って得られるエチル 3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（13g）を、2 Lの光化学反応器中の四塩化炭素（250 ml）に溶解し、次いでN−ブロモスクシンイミド（12.45g）および2,2'−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)（0.65g）を順次加える。混合物をハノビア（Hanovia）ランプを用いて4時間照射し、次いでN−ブロモスクシンイミド（2.67g）を加え、混合物をさらに2時間照射する。室温に冷却した後、生成した不溶物をろ去し、四塩化炭素（50 ml）で2回洗浄し、合わせたろ液を減圧下に濃縮する。得られた橙色油状物を、トルエンで溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製し、600〜1200 mlの間に溶出したフラクションを回収することによって、エチル 3−ブロモメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（8g）を黄色粉末の形態で得る。これをさらに精製することなく次の工程に用いる。
工程 2: 前の工程において得られたエチル 3−ブロモメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（14.22g）を、アルゴン雰囲気下に、500 mlの３頸フラスコ中のジメチルホルムアミド（170 ml）に溶解し、次いで安息香酸ナトリウム（7.95g）を加え、混合物を50℃で3時間加熱する。冷却し、減圧下に濃縮した後、残渣を水（200 ml）中に注ぎ、次いで酢酸エチル（100 ml）で3回抽出する。合わせた有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。このようにしてエチル 3−ベンゾイルオキシメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（15.5g）をベージュ色の粉末の形態で得る。これを、さらに精製することなく次の工程に用いる。
工程 3: (3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン（2.1g）を、アルゴン雰囲気下に、500 mlの３頸フラスコ中の乾燥トルエン（8 ml）に30℃で溶解し、次いでトルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液（2M）（4.5 ml）を滴下し、混合物を30分間撹拌する。約20℃に冷却した後、トルエン（20 ml）中に溶解した、前の工程で得られたエチル 3−ベンゾイルオキシメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（1.06g）を加える。60℃で7時間加熱した後、反応媒体を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（1M）（70 ml）中に注ぎ、次いで酢酸エチル（50 ml）で3回抽出する。合わせた有機相を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（1M）（50 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。得られた橙色油状物をジクロロメタンおよびメタノールの混液（99.5/0.5（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70μm)により精製して、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−ヒドロキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（0.8g）を淡ベージュ色の泡状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 422 (M+)
実施例 E74
[4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン塩酸塩
工程1: 1−bocピペラジン（500.1mg）および市販の3−ジフルオロメトキシブロモベンゼン（598.8mg）の混合物を、不活性なアルゴン雰囲気下に、50 mlの３頸フラスコ中のトルエン（20ml）に入れ、次いで(R)(+)−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル（56.85mg）および酢酸パラジウム(II)（20.4mg）を加える。反応混合物を16時間還流下に撹拌する。20℃に冷却し、反応混合物を水(20ml)で希釈し、次いで酢酸エチル(2 x 30 ml)で抽出する。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発させる。得られた化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する(AITカートリッジ, リファレンス：FC−25 Si−BP−SUP, 20−40 μm, ジクロロメタン溶離液, 流速20 ml/分)。所期の化合物を含むフラクションを合わせ、次いで減圧下に蒸発させる。このようにしてtert−ブチル4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート（253mg）を単離する。その特徴は次のとおりである：
LC/MS: RT=4.18分, M+H+ 329.31 (Micromass machine, LCTモデル, HP 1100機に接続, HP G1315Aダイオードアレー検出器 (200−600 nm), Sedex 65光散乱検出器；Micromass MassLynxソフトウェアにより分析されたデータ；Hypersil BDS C18上で分離、カラム (50 x 4.6mm) （3 μm）、TFA0.05％(v/v)を含む水中にトリフルオロ酢酸(TFA)を0.05% (v/v)含むアセトニトリルの直線グラジエント（5%から90%へ）で溶出、流速 1ml／分で、3.5分間以上）。
工程 2: ジオキサン（1016 μl）および塩酸（963 μl）の混液中のtert−ブチル4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート（253mg）の溶液を、10 mlの丸底フラスコに入れる。反応混合物を20℃で48時間撹拌する。生成した固形物をろ過し、ジイソプロピルエーテル（10 ml）で洗浄し、減圧下に乾燥する。このようにして1−(3−ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン塩酸塩（189mg）を単離し、これを精製することなく次の工程に用いる。
工程 3: ジクロロメタン（11 ml）中の、J. Het. Chem., 30, 307 (1993)に従って得られる5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸（144.4mg）の溶液を、不活性なアルゴン雰囲気下に50 mlの３頸フラスコに入れ、次いで1−(3−ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン塩酸塩（189mg）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（106.1mg）、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（150.6mg）、次いでトリエチルアミン(331 μl)を順次加える。反応混合物を20℃で48時間撹拌し、次いでジクロロメタン(20 ml)および水(20 ml)で希釈し、静置によって相を分離し、有機相をジクロロメタン（30 ml）で抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発させる。得られた化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する(AITカートリッジ, リファレンス：FC 25−Si−HP, 15−35 μm, 溶離液：80/20〜60/40 シクロヘキサン／酢酸エチル、 流速7ml/分で60分以上)。所期の化合物を含むフラクションを合わせ、次いで減圧下に蒸発させる。蒸発残渣をエチルエーテル (12 ml)および塩酸（2N）／エチルエーテル (500 μl)の混液中に採取し、次いで固体が得られるまでトリチュレートし、これをろ過し、洗浄(5 ml)し、減圧下に乾燥する。このようにして[4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン塩酸塩（199mg）を白色粉末の形態で単離する。その特徴は次のとおりである：
融点 （コフラー）: 127℃
実施例 E75
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(2−メチルイミダゾール−1−イルメチル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
工程 1: 2−メチルイミダゾール（133mg）を、マイクロ波反応器中、THF（1.5 ml）中の、実施例 E73の工程1で得られたエチル 5−ブロモメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（100mg）に加える。反応混合物を120℃で10分間マイクロ波域に付し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（20 ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。酢酸エチルおよびトリエチルアミンの混液（90/10（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、エチル 5−(2−メチルイミダゾール−1−イルメチル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（74mg）を無色の油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (ES): m/z = 311 (MH+)
工程 2: 本実施例の工程1の生成物（114mg）および1−(3−クロロフェニル)ピペラジン（145mg）から出発して、実施例 E22の工程1と同様の操作を行い、酢酸エチルおよびトリエチルアミンの混液（90/10（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(2−メチルイミダゾール−1−イルメチル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（21mg）を黄色油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 2.85; m/z = 461 (MH+)
実施例 E76
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](2−フェニル−5−フェニルアミノメチル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
工程 1: 実施例 E73の工程1の生成物（100mg）およびアニリン（151mg）から出発して、実施例 E75の工程1と同様の処理を行い、トルエン、酢酸エチルおよびトリエチルアミンの混液（80/20/0.1（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、エチル 2−フェニル−5−フェニルアミノメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（79mg）を淡桃色の油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (ES): m/z = 322 (MH+)
工程 2: 本実施例の工程1の生成物（79mg）および1−(3−クロロフェニル)ピペラジン（170mg）から出発して、実施例 E75の工程2と同様の処理を行い、トルエン、酢酸エチルおよびトリエチルアミンの混液（70/30/0.1（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](2−フェニル−5−フェニルアミノメチル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（39mg）を淡黄色の油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.51; m/z = 472 (MH+)
実施例 E77
[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
四塩化炭素（3ml）中の[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（300mg）、N−ブロモスクシンイミド（210mg）、過酸化ベンゾイル（15mg）および炭酸カリウム（65mg）から出発して、実施例 E59と同様の操作を行い、トルエンおよび酢酸エチルの混液（8/2（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)、次いでプレパラティブHPLC/MS (H2O pH=9 / CH3CN)により順次精製して、[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（16mg）をクリーム色の固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.45; m/z = 459 (MH+)
1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.28 ppm (s, 3H); 2.68 ppm (m, 2H); 2.93 ppm (m, 2H); 3.40 ppm (m, 2H) ; 3.70 ppm (m, 2H); 6.53 ppm (s, 1H); 7.40 ppm (tl, J= 8 Hz, 1H); 7.44 ppm (dl, J= 8 Hz, 2H); 7.50 ppm (bt, J= 8 Hz, 2H); 7.62 ppm (d, J= 8.5 Hz, 1H); 7.05 ppm (d, J= 2.5 Hz, 1H); 7.09 ppm (dd, J= 2.5− 8.5 Hz, 1H)
実施例 E 78
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](3−ジブロモメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノン
工程 1: 実施例73の工程1のように操作（但し、150〜550 mlの間に溶出したフラクションを回収）することによって、エチル 3−ジブロモメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（9g）を橙色油状物の形態で得る。これをさらに精製することなく次の工程に用いる。
工程 2: トルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液（2M）（0.52 ml）を、トルエン（2 ml）中の1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン（195mg）の溶液に25℃で加え、次いでトルエン（4 ml）中の、本実施例の工程1の生成物（162mg）の溶液を60℃で加える。反応媒体を65℃で2.5時間、次いで80℃で1.5時間撹拌し、これを酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（1M）（10 ml）中に注いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（90/10（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、(5−ジブロモメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（235mg）を淡黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.36; m/z = 563 (MH+)
1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.83 ppm (m, 2H); 3.10 ppm (m, 2H); 3.37 (マスク, 2H); 3.66 ppm (m, 2H); 3.68 ppm (s, 6H); 5.99 ppm (bs, 1H); 6.02 ppm (bs, 2H); 6.99 ppm (s, 1H); 7.42 ppm (s, 1H); 7.46 ppm (m, 3H); 7.54 ppm (bt, J=8Hz, 2H)
実施例 E79
[4−(2,4−ジブロモ−5−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
プレパラティブHPLC/MS精製した後、本物質を実施例 E77のものと同時に、淡黄色の油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.74; m/z = 537 (MH+)
1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.28 ppm (s,3H); 2.71 ppm (m, 2H); 2.94 ppm (m, 2H); 3.40 ppm (m, 2H); 3.70 ppm (m, 2H); 6.53 ppm (s, 1H); 7.23 ppm (s, 1H); 7.40 ppm (bt, J= 8, 1H); 7.44 ppm (bd, J= 8 Hz, 2H); 7.51 ppm (bt, J= 8 Hz, 2H); 8.01 ppm (s, 1H)
実施例 E80
(5−ベンジルオキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン
工程 1: 油中の50%水素化ナトリウム（35mg）を、DMF（0.5 ml）中のベンジルアルコール（87mg）の溶液に加える。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでDMF（1.5 ml ）中の、実施例 E73の工程1で得られたエチル 5−ブロモメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（200mg）の溶液を加える。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでリン酸二水素ナトリウム飽和水溶液（50 ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。酢酸エチルおよびトリエチルアミンの混液（90/10（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、エチル 5−ベンジルオキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（52mg）を無色の油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (ES): m/z = 337 (MH+)
工程 2: 本実施例の工程1の生成物（52mg）および1−(3−クロロフェニル)ピペラジン（122mg）から出発して、実施例 E75の工程2と同様の処理を60℃で1.5時間行い、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（95/5（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60μm)により精製して、(5−ベンジルオキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（54mg）を淡黄色の油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.63; m/z = 487 (MH+)
実施例 E81および E82
[5−ブロモ−2−(4−ブロモフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン (実施例 E81) および
(5−ブロモ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン (実施例 E82)
実施例 E64および E65の工程1で得られ、エチル 5−ブロモ−2−(4−ブロモフェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボキシレートを10％〜20％含む、エチル 5−ブロモ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（1.18g）、および1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン（1.87g）から出発して、実施例 E64および E65の工程2と同様の処理を行い、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（70/30（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して：
[5−ブロモ−2−(4−ブロモフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン (実施例 E81)（58mg）を黄土色の固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.47; m/z = 549 (MH+)
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.95 ppm (m, 2H); 3.14 ppm (m, 2H); 3.44 ppm (m, 2H); 3.65 ppm (m, 2H); 3.70 ppm (s, 6H); 6.00 ppm (t, J=2 Hz, 1H); 6.05 ppm (d, J= 2 Hz, 2 H); 6.98 ppm (s, 1H); 7.42 および 7.77 ppm (AA'BB'システム, 4H)、
そして
(5−ブロモ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン(実施例 E82)（1.80g）を橙色樹脂状の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.17; m/z = 471 (MH+)
実施例 E83
メチル N−｛3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]フェニル｝サクシネート
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCl)（424mg）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)（297mg）および琥珀酸モノメチルエステル（264mg）を、ジクロロメタン（35 ml）中の、実施例 E9に記載の[4−(3−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（726mg）の溶液に加える。反応混合物を室温で20時間撹拌する。ジクロロメタン（50 ml）および水（50ml）を加えた後、相の静置によって有機相を分離し、次いで水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。純粋な酢酸エチルで溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製して、メチル N−｛3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]フェニル｝サクシネート（650mg）を白色泡状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 475 (M+)
実施例 84
実施例 E84, E105, E108および109の並行合成
E84[4−(3−イソプロポキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
E105メチル ｛3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]フェノキシ｝アセテート塩酸塩
E108[4−(3−ブトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン塩酸塩
E109[4−(3−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン塩酸塩
ジメチルホルムアミド(1000 μl)中の、実施例 13で得られた[4−(3−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（100mg）の溶液を、磁性撹拌機を備え、アルゴン雰囲気下に置かれ、1〜4で識別できる4つのガラス製反応器(13 ( 100mm)中に入れ、次いで水素化ナトリウム（12.4mg）を各反応器に加える。各チューブを20℃で1.5時間撹拌し、次いでハロ誘導体、つまり2−ブロモプロパン（38.87 μl）をチューブ1に、メチルブロモアセテート（39.19 μl）をチューブ2に、1−ブロモブタン（44.67 μl）をチューブ3に、そしてヨードエタン（26.7 μl）をチューブ4にそれぞれ加える。20℃で1時間後、薄層クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル（1/1））による分析は、反応2、3および4が完了しているのを示すが、チューブ1における反応は進行していないことを示す。
したがって、水素化ナトリウム（12.4mg）および2−ブロモプロパン（38.87 μl）をさらに反応器1に加える。さらに30分間反応させ、薄層クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル（1/1））による分析は、反応1が完了していることを示す。反応器1〜4の内容物を、4つのガラス製チューブ（36 x 100）に移し、各反応チューブを酢酸エチル(15 ml)および水(15 ml)で漱ぎ、次いで液体−液体抽出台に移す。以下の手順を3つの反応混合物に適用する：2相をデカンテーションして、重い抽出液および軽い抽出液を分離し、次いで重い相を酢酸エチル (2 ( 10ml)で抽出し、有機抽出液を合わせる。乾燥し、蒸発させた後、化合物を単離し、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液(E84: 90−10（容積）10ml／分; E105: 80−20（容積）10ml／分；E108: 80−20（容積）10ml／分; E109: 75−25（容積）10ml／分)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(予め充填したカートリッジ, 直径：26mm, 高さ：135mm, SiO2 15−40μm)により精製する。所期の化合物を含むフラクションを蒸発させたのち、
−所期の化合物を直接単離して、[4−(3−イソプロポキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン E84（80.3mg）を得る。その特徴は次のとおりである：
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, 化学シフト (ppm)): 1.25 (d, J = 6.5 Hz: 6H); 2.30 (s: 3H); 2.80 (未解析錯体: 2H); 3.09 (未解析錯体: 2H); 3.33 (未解析錯体: 2H); 3.68 (未解析錯体: 2H); 4.57 (mt: 1H); 6.30〜6.40 (mt: 2H); 6.45 (幅広い d, J = 8.5 Hz: 1H); 6.53 (s: 1H); 7.10 (t, J = 8.5 Hz: 1H); 7.36 (幅広い t, J=7Hz: 1H); 7.40〜7.55 (mt: 4H)
− または、得られた化合物をエチルエーテル (10 ml)および塩酸（2N）／エチルエーテル (150 μl)の混液中に採取し、固形物が現れるまでトリチュレートする。ろ過し、エチルエーテル (5 ml)で洗浄し、乾燥し、対応する塩酸塩を単離して：
メチル｛3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]フェノキシ｝アセテート塩酸塩 E105（81.4mg）を得る。その特徴は次のとおりである：
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, 化学シフト (ppm)): 2.30 (s: 3H); 2.82 (未解析錯体: 2H); 3.12 (未解析錯体: 2H); 3.35 (未解析錯体: 2H); 3.69 (未解析錯体: 2H); 3.71 (s: 3H); 4.75 (s: 2H); 6.37 (幅広い dd, J = 8.5 および 2 Hz: 1H); 6.44 (幅広い t, J = 2 Hz: 1H); 6.52 (幅広い dd, J = 8.5 および 2 Hz: 1H); 6.53 (s: 1H); 7.12 (t, J = 8.5 Hz: 1H); 7.37 (幅広い t, J=7Hz: 1H); 7.40〜7.55 (mt: 4H)
[4−(3−ブトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン塩酸塩 E108（81.4mg）。その特徴は次のとおりである：
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, 化学シフト (ppm)): 0.95 (t, J = 7 Hz: 3H); 1.44 (mt: 2H); 1.68 (mt: 2H); 2.31 (s: 3H); 2.81 (未解析錯体: 2H); 3.10 (未解析錯体: 2H); 3.35 (未解析錯体: 2H); 3.69 (未解析錯体: 2H); 3.93 (t, J=6.5 Hz: 2H); 6.35〜6.45 (mt: 2H); 6.47 (幅広い d, J = 8.5 Hz: 1H); 6.53 (s: 1H); 7.11 (t, J=8.5 Hz: 1H); 7.35〜7.55 (mt: 4H); 7.37 (幅広い t, J = 7 Hz: 1H)
融点 （コフラー） = 125℃
[4−(3−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン塩酸塩 E109（75.5mg）。その特徴は次のとおりである：
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, 化学シフト (ppm)): 1.32 (t, J = 7 Hz: 3H); 2.31 (s: 3H); 2.81 (未解析錯体: 2H); 3.10 (未解析錯体: 2H); 3.25〜3.45 (mt: 2H); 3.69 (未解析錯体: 2H); 3.99 (q, J = 7 Hz: 2H); 6.35〜6.45 (mt: 2H); 6.47 (幅広い d, J = 8.5 Hz: 1H); 6.53 (s: 1H); 7.11 (t, J= 8.5 Hz: 1H); 7.35〜7.55 (mt: 4H); 7.37 (幅広い t, J = 7 Hz: 1H)
実施例 E85
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−フェニル−5−(チオフェン−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
実施例 E82の生成物（150mg）およびチエニル−3−ボロン酸（57.5mg）から出発し、140℃で3時間マイクロ波反応により実施例 E66と同様の処理を行い、ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（70/30（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、[4−3,5−ジメトキシフェニル]ピペラジン−1−イル][2−フェニル−5−(チオフェン−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]エタノン（126mg）を黄土色の固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.36; m/z = 475 (MH+)
実施例 E86
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−フェニル−5−(E−プロペン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
実施例 E82の生成物（150mg）およびトランス−プロペニルボロン酸（39mg）から出発し、140℃で3分間マイクロ波反応により実施例 E66と同様の処理を行い、ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（70/30（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−フェニル−5−(E−プロペン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（85mg）を淡黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.15; m/z = 433 (MH+)
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 1.88 ppm (d, J=5Hz, 3H); 2.79 ppm (m, 2H); 3.09 ppm (m, 2H); 3.33 (マスク, 2H); 3.65 ppm (m, 2H); 3.68 ppm (s, 6H); 5.99 ppm (t, J= 2 Hz, 1H); 6.01 ppm (d, J= 2Hz, 2H); 6.42 ppm (m, 2H); 6.86 ppm (s, 1H); 7.37 ppm (m, 1H); 7.42〜7.53 ppm (m, 5H)
実施例 E87
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−｛5−[E−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル｝メタノン
実施例 E82の生成物（150mg）およびトランス−2−(4−フルオロフェニル)ビニルボロン酸（75mg）から出発し、140℃で3分間マイクロ波反応により実施例 E66と同様の処理を行い、ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（70/30（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−｛5−[E−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル｝メタノン（118g）を淡黄色の固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.60; m/z = 513 (MH+)
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.83 ppm (m, 2H); 3.10 ppm (m, 2H); 3.38 ppm (マスク, 2H); 3.68 ppm (m, 2H); 3.69 ppm (s, 6H); 5.99 ppm (t, J= 2 Hz, 1H); 6.03 ppm (d, J= 2Hz, 2H); 7.05 ppm (s, 1H); 7.23 ppm (t, J= 8.5 Hz, 2H); 7.20 ppm (d, J= 16.5 Hz, 1H); 7.34 ppm (d, J= 16.5 Hz, 1H); 7.40 ppm (m, 1H); 7.50 ppm (m, 4H); 7.68 ppm (dd, J= 5− 8.5 Hz, 2H)
実施例 E88
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(4−フルオロフェニル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
実施例 E82の生成物（150mg）および4−フルオロフェニルボロン酸（66mg）から出発し、140℃で3分間マイクロ波反応させることによって実施例 E66と同様の処理を行い、ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（70/30（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60μm)により精製して、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(4−フルオロフェニル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（133mg）をベージュ色の固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.51; m/z = 487 (MH+)
実施例 E89
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−フェニル−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
実施例 E82の生成物（150mg）および4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸（86mg）から出発し、140℃で3分間マイクロ波反応させることによって実施例 E66と同様の処理を行い、ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（70/30（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60μm)により精製して、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−フェニル−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（147mg）を黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.76; m/z = 537 (MH+)
実施例 E90
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(フラン−3−イル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
実施例 E82の生成物（150mg）およびフリル−3−ボロン酸（51mg）から出発し、140℃で3分間マイクロ波反応させることによって実施例 E66と同様の処理を行い、ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（70/30（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(フラン−3−イル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（137mg）を淡黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.17; m/z = 459 (MH+)
実施例 E91
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−フェニル−5−(1H−ピロール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
実施例 E82の生成物（153mg）および1−(t−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸（105mg）から出発し、140℃で3分間マイクロ波反応させることによって実施例 E66と同様の処理を行い、ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（70/30（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−フェニル−5−(1H−ピロール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（68mg）を淡黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.11; m/z = 458 (MH+)
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.80 ppm (m, 2H); 3.10 ppm (m, 2H); 3.36 ppm (マスク, 2H); 3.67 ppm (m, 2H); 3.68 ppm (s, 6H); 5.99 ppm (t, J= 2 Hz, 1H); 6.02 ppm (d, J= 2 Hz, 2 H); 6.12 ppm (m, 1H); 6.51 ppm (m, 1H); 6.83 ppm (m, 1H); 6.92 ppm (s, 1H); 7.39 ppm (m, 1H); 7.52 ppm (m, 4H); 11.35 ppm (bs, 1H)
実施例 E92
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
ピロリジン（36 μl）、ナトリウムtert−ブトキシド（11mg）およびTHF（0.20ml）を、マイクロ波反応器中、THF（0.30 ml）中の、実施例 E82の生成物（50mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（10.5mg）および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2'−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル（42mg）に加える。反応混合物を80℃で10分間マイクロ波域に付し、次いでリン酸二水素ナトリウム飽和水溶液（10 ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。プレパラティブHPLC/MS (H2O pH=9 / CH3CN)により精製して、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（6mg）を淡黄色の粉末の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 3.65; m/z = 393 (MH+)
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.78 ppm (m, 2H); 3.08 ppm (m, 2H); 3.31 ppm (マスク, 2H); 3.69 ppm (m, 2H); 3.70 ppm (s, 6H); 5.99 ppm (t, J=2 Hz, 1H); 6.01 ppm (d, J= 2 Hz, 2H); 6.73 ppm (d, J= 2 Hz, 1H); 7.40 ppm (m, 1H); 7.46〜7.55 ppm (m, 4H); 7.81 ppm (d, J= 2 Hz, 1H)
実施例 E93
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−フェニル−5−(ピロリジン−1−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
ピロリジン（36 μl）、ナトリウムtert−ブトキシド（11mg）およびTHF（0.20 ml）を、マイクロ波反応器中、THF（0.30 ml）中の、実施例 E82の生成物（50mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（10.5mg）および2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル（42mg）に加える。反応混合物を80℃で10分間マイクロ波域に付し、次いでリン酸二水素ナトリウム飽和水溶液（10 ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。プレパラティブHPLC/MS, (H2O pH=9 / CH3CN)により精製して、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−フェニル−5−(ピロリジン−1−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（23mg）を淡黄色の粉末の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.13; m/z = 462 (MH+)
実施例 E94
5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアルデヒド オキシムE
実施例 E100の生成物（440mg）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（80mg）から出発し、実施例 E95の工程1と同様の処理を行って、5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアルデヒド オキシム E（401mg）を白色泡状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 3.99; m/z = 436 (MH+)
1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.81 ppm (m,2H); 3.12 ppm (m, 2H); 3.36 ppm (m, 2H); 3.68 ppm (m, 2 H); 3.70 ppm (s, 6H); 5.98 ppm (t, J= 2Hz, 1H); 6.02 ppm (d, J= 2Hz, 2H); 6.92 ppm (s, 1H); 7.38〜7.46 ppm (m, 5H); 8.15 ppm (s, 1H); 11.46 ppm (bs, 1H)
実施例 E95
5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアルデヒド オキシムZ
工程 1: ヒドロキシルアミン塩酸塩（94mg）を、エタノール（4 ml）およびピリジン（120 μl）中の、実施例 E70の工程1の生成物（300mg）に0℃で加える。反応混合物を室温で1時間撹拌し、リン酸二水素ナトリウム飽和水溶液（10 ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（90/10（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、エチル 5Z−オキシミノ−2−フェニルピラゾール−3−カルボキシレート（115mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 1.17 ppm (t, J= 7Hz, 3H); 4.19 (q, J= 7Hz, 2H); 7.63 ppm (s, 1H); 7.50 ppm (m, 5Hz);7.60 ppm (s, 1H); 11.90 ppm (bs, 1H)
工程 2: 本実施例の工程1の生成物（183mg）および1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン（330mg）から出発し、実施例 E22の工程1と同様の処理を80℃で5時間行い、プレパラティブHPLC/MS (H2O pH=9 / CH3CN)により精製して、5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアルデヒド オキシムZ（37mg）を白色粉末の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 3.63; m/z = 436 (MH+)
1H NMR NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.94 ppm (m, 2H); 3.10 ppm (m, 2H); 3.37 ppm (マスク, 2H); 3.68 ppm (m, 2H); 3.69 ppm (s, 6H); 5.99 ppm (bs, 1H); 6.02 ppm (bs, 2H); 7.42〜7.57 ppm (m, 5H); 7.28 ppm (s, 1H); 7.60 ppm (s, 1H); 11.8 ppm (bs, 1H)
実施例 E96
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(モルホリン−4−イル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
1,2−ジメトキシエタン(DME)中の、実施例 E82の生成物（100mg）およびモルホリン（116 μl）から出発し、80℃で10分間マイクロ波反応させることによって実施例 E93と同様の処理を行い、プレパラティブHPLC/MS (H2O pH=9 / CH3CN)により精製して、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(モルホリン−4−イル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（91mg）を淡黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 3.80; m/z = 478 (MH+)
実施例 E97
3−[4−(5−メチル−2−ピリド−3−イル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、特許WO98/00400号に従って得られる3−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド（278mg）に置き換え、かつ5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸をJ. Het. Chem., 36, 217 (1999)に従って得られる5−メチル−2−ピリド−3−イル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸（223.5mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様の操作を行うことによって、3−[4−(5−メチル−2−ピリド−3−イル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド（300mg）を淡黄色の泡状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 390 (M+)
実施例 E98
(5−ベンジルアミノ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン
DME（0.60ml）中の、実施例 E82の生成物（100mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（21mg）および2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル（64mg）から出発して、実施例 E93と同様の処理を行い、そこにベンジルアミン（116 μl）、ナトリウムtert−ブトキシド（30.5mg）およびDME（0.40ml）を加える。反応混合物を90℃で5分間マイクロ波域に付し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（10mg）を加え、混合物をさらに100℃で3分間マイクロ波域に付す。プレパラティブHPLC/MS (H2O pH=9 / CH3CN)により精製して、(5−ベンジルアミノ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（38mg）を白色粉末の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.19; m/z = 498 (MH+)
実施例 E99
(5−アミノ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン
工程 1: 実施例 E82の生成物（100mg）およびベンゾフェノンイミン（142 μl）から出発して、実施例 E98と同様の処理を行う。反応混合物を80℃で12分間マイクロ波域に付し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（10mg）およびDME（100 μl）を加え、混合物をさらに90℃で2分間マイクロ波域に付す。ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（70/30（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、[5−(ベンズヒドリリデンアミノ)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（66mg）を黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 571 (M+)
工程 2: ギ酸アンミニウム（131mg）および10%パラジウム炭（60mg）を、マイクロ波反応器中、メタノール（2.5 ml）中の本実施例の工程1の生成物（66mg）に加える。反応混合物を100℃で3分間マイクロ波域に付し、ろ過し、減圧下に濃縮し、次いでジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（70/30（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、(5−アミノ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（29mg）を淡黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 3.30; m/z = 408 (MH+)
実施例 E100
5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアルデヒド
炭酸カルシウム（27mg）および水（2 ml）を、マイクロ波反応器中、1,4−ジオキサン（2ml）中の実施例 E78の生成物（150mg）に加える。反応混合物を120℃で10分間マイクロ波域に付し、塩酸水溶液（1M）を調節しながら加えることによって酸性化してpH 5とし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよび酢酸エチル（95/5（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアルデヒド（98mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 3.73; m/z = 421 (MH+)
実施例 E101
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−フェノキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
工程1: 水酸化ナトリウム（1M）（0.58 ml）を、アセトン（1.5 ml）中のフェノール（68mg）の溶液に加える。反応混合物を室温で45分間撹拌し、次いでアセトン（1.5 ml）中の、実施例 E73の工程1で得られたエチル 5−ブロモメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（150mg）の溶液で処理する。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いでリン酸二水素ナトリウム飽和水溶液（20 ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよびヘプタンの混液（70/30（容積））、次いでジクロロメタン、酢酸エチルおよび酢酸の混液（70/30/1（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、エチル 5−フェノキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（73mg）を無色の油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (ES): m/z = 323 (MH+)
工程 2: 本実施例の工程1の生成物（73mg）および1−(3−クロロフェニル)ピペラジン（179mg）から出発し、実施例 E75の工程 2と同様の処理を60℃で3時間行い、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（95/5（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−フェノキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（78mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.59; m/z = 473 (MH+)
実施例 E102
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](2−フェニル−5−フェニルスルファニルメチル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
工程 1: THF（1 ml）中のカリウムtert−ブトキシド（73mg）の溶液を、5℃に冷却したTHF（2 ml）中のチオフェノール（66 μl）の溶液に加える。反応混合物を10℃で10分間撹拌し、次いでTHF（2 ml）中の、実施例 E73の工程1で得られたエチル 3−ブロモメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（200mg）の溶液で処理する。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでリン酸二水素ナトリウム飽和水溶液（50 ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。トルエンおよび酢酸エチルの混液（97/3（（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、エチル 2−フェニル−5−フェニルスルファニルメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（235mg）を淡黄色の油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル(ES): m/z = 339 (MH+)
工程 2: 本実施例の工程1の生成物（100mg）および1−(3−クロロフェニル)ピペラジン（232mg）から出発し、実施例 E75の工程2と同様の処理を60℃で2時間行い、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（98/2（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60μm)により精製して、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](2−フェニル−5−フェニルスルファニルメチル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（114mg）を淡黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.65; m/z = 489 (MH+)
実施例 E103
｛4−[3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)フェニル]ピペラジン−1−イル｝−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
トルエン（2 ml）中の、実施例 9に記載の[4−(3−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（361mg）から出発し、トリエチルアミン（211μl）および2−ヨードエタノール（158 μl）を加える。20時間還流した後、酢酸エチル（25ml）および水（25ml）を加え、静置によって有機相を分離し、次いで水（25 ml）で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（80/20（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製して、｛4−[3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)フェニル]ピペラジン−1−イル｝−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（0.2g）を橙色泡状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 405 (M+)
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.31 (s: 3H); 2.71 (未解析錯体: 2H); 3.02 (未解析錯体: 2H); 3.06 (q, J = 6 Hz: 2H); 3.32 (未解析錯体: 2H); 3.54 (幅広い q, J = 6 Hz: 2H); 3.68 (未解析錯体: 2H); 4.65 (幅広い t, J=6 Hz: 1H); 5.28 (t, J = 6 Hz: 1H); 6.05〜6.15 (mt: 3H); 6.52 (s: 1H); 6.91 (幅広い t, J = 8 Hz: 1H); 7.38 (幅広い t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.40〜7.55 (mt: 4H)
実施例 E104
(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(チオフェン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン
工程 1: 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCl) （5.2g）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (HOBT)（3.3g）および5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸（5g）を、ジクロロメタン（100 ml）中のtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシレート（4.6g）の溶液に加える。反応混合物を室温で20時間撹拌する。ジクロロメタン（50 ml）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（50 ml）を加えた後、相の静置によって有機相を分離し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。このようにしてtert−ブチル 4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート（8.1g）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点 （コフラー）: 150℃
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 1.40 (s: 9H); 2.29 (s: 3H); 3.03 (未解析錯体: 2H); 3.23 (未解析錯体: 2H); 3.32 (未解析錯体: 2H); 3.54 (未解析錯体: 2H); 6.50 (s: 1H); 7.30〜7.55 (mt: 5H)
工程 2: ジオキサン中の塩酸溶液（4N）（27 ml）を、ジクロロメタン（50 ml）中のtert−ブチル 4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート（8g）の溶液に滴下する。20時間反応させ、減圧下に濃縮し、残渣を水酸化ナトリウム溶液（1N）中に採取してpH 10とし、酢酸エチル（50 ml）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。このようにして(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン（2.96g）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点 （コフラー）: 138℃
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.20〜2.35 (mt: 2H); 2.29 (s: 3H); 2.60 (幅広い t, J = 4.5 Hz: 2H); 3.06 (幅広い t, J = 4.5 Hz: 2H); 3.48 (幅広い t, J = 4.5 Hz: 2H); 6.45 (s: 1H); 7.30〜7.55 (mt: 5H)
工程 3: 3−ブロモチオフェン（121mg）、(R)(+)−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル（46mg）、酢酸パラジウム（17mg）およびナトリウムtert−ブトキシド（71mg）を、トルエン（6 ml）中の (5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン（200mg）の溶液に加える。90℃で20時間加熱した後、不溶物をろ去し、相の静置によって酢酸エチル（50 ml）と有機相を分離し、次いで水（10 ml）で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（70/30（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製して、(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(チオフェン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン（18mg）を黄色のアモルファス固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.31 (s: 3H); 2.74 (未解析錯体:2H); 3.01 (未解析錯体: 2H); 3.34 (未解析錯体: 2H); 3.69 (未解析錯体: 2H); 6.33 (dd, J = 3 および 1.5 Hz: 1H); 6.52 (s: 1H); 6.93 (dd, J = 5.5 および 1.5 Hz: 1H); 7.37 (tt, J = 7.5 および 1.5 Hz: 1H); 7.40〜7.55 (mt: 4H); 7.42 (dd, J = 5.5 および 3 Hz: 1H)
実施例 E105
本実施例は、実施例 E84とともに記載されている。
実施例 E106
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
実施例 E82の生成物（100mg）および3−ピロリジノール（90 μl）から出発し、90℃で5分間マイクロ波反応させることによって実施例 E98と同様の処理を行い、プレパラティブHPLC/MS (H2O pH=9 / CH3CN)により精製して、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（48mg）を白色粉末の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 3.47; m/z = 478 (MH+)
実施例 E107
1−｛3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]フェニル｝エタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、特許WO02/088107号に従って得られる1−[3−(ピペラジン−1−イル)フェニル]エタノン（82mg）に置き換えて、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様の処理を行うことによって、1−｛3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]フェニル｝エタノン（21.8mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点 （コフラー）: 134℃
質量スペクトル (EI): m/z = 388 (M+)
実施例 E108
本実施例は、実施例 E84とともに記載されている。
実施例 E109
本実施例は、実施例 E84とともに記載されている。
実施例 E110
N−(2−メチルアミノエチル)−3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド
工程 1: 水酸化カリウムのペレット（763mg）を、蒸留水（75 ml）およびメタノール（150 ml）中の、実施例 E28に記載のエチル 3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾエート（4.4g）の溶液に加える。室温で20時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を塩酸（5N）で酸性化してpH 5とする。生成した固形物をろ過して、3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]安息香酸（3.9g）をこのようにして淡黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点 （コフラー）: 206℃
質量スペクトル (EI): m/z = 390 (M+)
工程 2: 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩 (EDCl) （211mg）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (HOBT)（148mg）およびtert−ブチル (2−アミノエチル)メチルカルバメート（175mg）を、ジクロロメタン（17 ml）中の3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]安息香酸（390.5mg）の溶液に加える。反応混合物を室温で72時間撹拌する。ジクロロメタン（25 ml）および水（25ml）を加えた後、相の静置によって有機相を分離し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液（25 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（70−30（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製して、tert−ブチル メチル(2−｛3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾイルアミノ｝エチル)カルバメート（500mg）をベージュ色の泡状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 546 (M+)
工程 3: ジオキサン中の塩酸溶液（4N）（1 ml）を、ジオキサン（1 ml）中のtert−ブチル メチル−(2−｛3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾイルアミノ｝エチル)カルバメート（440mg）の溶液に滴下する。20時間反応させ、減圧下に濃縮した後、N−(2−メチルアミノエチル)−3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド（440mg）を黄色のアモルファス固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 446 (M+)
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2,32 (s: 3H); 2 ,60 (t, J = 5 Hz: 3H); 2,93 (未解析錯体: 2H); 3,09 (mt: 2H); 3,20 (未解析錯 体: 2H); 3,40 (mt: 2H); 3,58 (未解析錯体: 2H); 3,73 (未解析錯体: 2H); 6,55 (s: 1H); 7,08 (幅広い d, J = 8 Hz: 1H); 7,25 a 7,55 (mt: 8H); 8,77 (幅広い t, J = 5 Hz: 1H); 8,89 (未解析錯体: 2H)
実施例 E111
(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、実施例 E39の工程1の1−[3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)フェニル]エタノンの合成と同様に操作することによって、3,4,5−トリフルオロブロモベンゼンから得られる 1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピペラジン（200mg）に置き換え、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（実施例１）の合成と同様に処理することによる−その特徴は次のとおりである：
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 3.19 (未解析錯体: 4H); 3.43 (幅広い t, J = 5.5 Hz: 4H); 6.96 (dd, J = 12 および 6.5 Hz: 2H); 9.23 (未解析錯体: 2H)−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（115mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点 （コフラー）: 204℃
質量スペクトル (EI): m/z = 400 (M+)
実施例 E112
エチル E−3−｛5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル｝アクリレート
(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(195 g)を、THF（3 ml）中の、実施例 E100で得られた5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアルデヒド（196mg）の溶液に室温で加える。50℃で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（95/5（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(40−63 μm)により精製して、エチル E−3−｛5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル｝アクリレート（130mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.16; m/z = 491 (MH+)
実施例 E113
3−[4−(5−メトキシメトキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド
工程1: 液体ワセリン中の60％水素化ナトリウム（455mg）およびクロロメトキシメタン（1.15g）を、テトラヒドロフラン（35 ml）中の、実施例71の合成の副生物として得られたエチル 5−ヒドロキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（1.4g）の溶液に約0℃で加える。室温で20時間反応させた後、水（50 ml）および酢酸エチル（50 ml）を加え、相の静置によって有機相を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。純粋なジクロロメタンで溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製して、エチル 5−メトキシメトキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（1.1g）を橙色油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 290 (M+)
工程2: 水（6 ml）および水酸化カリウム（250mg）を、エタノール（12 ml）中の エチル 5−メトキシメトキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（1.1g）の溶液に加える。室温で20時間後、混合物を減圧下に濃縮し、塩酸水溶液（1N）中に採取してpH 1とし、ジクロロメタン（25 ml）で3回抽出する。相の静置によって有機相を分離し、水（25 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。このようにして5−メトキシメトキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸（500mg）を橙色油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 262 (M+)
工程 3: 1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、特許WO 98/00400号に従って得られる3−ピペラジン−1−イルベンズアミド（556mg）に置き換え、かつ5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸を、5−メトキシメトキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸（525mg）に置き換え、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノンの合成と同様の処理を行うことによって、3−[4−(5−メトキシメトキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド（900mg）をベージュ色のアモルファス固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 449 (M+)
実施例 E114
3−｛5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル｝チオフェン−2−カルボキシアルデヒド
実施例 E82の生成物（86mg）および2−ホルミル−3−チオフェンボロン酸（40mg）から出発して、実施例 E66と同様の処理を行う。140℃で3分間マイクロ波反応させた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（6mg）およびDMF（0.2 ml）を加え、混合物をさらに140℃で1分間マイクロ波域に付し、ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（6/4（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)、次いでプレパラティブHPLC/MS (H2O pH=9 / CH3CN)により順次精製して、3−｛5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル｝チオフェン−2−カルボキシアルデヒド（33mg）を淡黄色粉末の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS: tr = 4.63; m/z = 503 (MH+)
実施例 E116
N−メチル−3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド
工程 1: 塩化オキサリル（0.86 ml）の溶液を、ジオキサン（15 ml）中の、英国特許2327609号に従って得られる tert−ブチル 4−(3−カルボキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート（3.1g）の溶液に0℃で加える。1滴のジメチルホルムアミドをこの反応混合物に加える。約20℃の温度で2時間撹拌した後、反応混合物を40%メチルアミン水溶液（50 ml）に滴下する。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（200 ml）中に採取し、次いで蒸留水（50 ml）で2回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮乾固する。このようにしtert−ブチル 4−(3−メチルカルバモイルフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート（1.5g）をて橙色油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 1.45 (s: 9H); 2.78 (d, J = 4.5 Hz: 3H); 3.16 (幅広い t, J = 5.5 Hz: 4H); 3.49 (幅広い t, J= 5.5 Hz: 4H); 7.11 (幅広い dt, J = 7.5 および 2 Hz: 1H); 7.20〜7.35 (mt: 2H); 7.39 (幅広い s: 1H); 8.32 (幅広い q, J = 4.5 Hz: 1H)
工程 2: ジオキサン中の塩酸溶液（4N）（5.9 ml）を、ジオキサン（5.8 ml）中のtert−ブチル 4−(3−メチルカルバモイルフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート（1.5g）の溶液に滴下する。室温で6時間反応させ、減圧下に濃縮して、N−メチル−3−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド塩酸塩（950mg）を褐色のアモルファス固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.79 (d, J= 4.5 Hz: 3H); 3.15 (未解析錯体: 4H); 3.44 (幅広い t, J = 5.5 Hz: 4H); 7.15 (mt: 1H); 7.25〜7.40 (mt: 2H); 7.44 (幅広い s: 1H); 8.42 (幅広い q, J= 4.5 Hz: 1H); 9.17 (未解析錯体: 2H)
工程 3: 1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、N−メチル−3−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド（584mg）に置き換え、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様の処理を行うことによって、N−メチル−3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド（450mg）をベージュ色の固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点 （コフラー）: 180℃
質量スペクトル (EI): m/z = 403 (M+)
実施例 E117
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2−フェニル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン（244.5mg）に置き換え、かつ5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸を、特許WO03/024222号に従って得られる2−フェニル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸（256mg）に置き換え、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 1)の合成と同様の処理を行うことによって、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2−フェニル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（340mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点 （コフラー）: 84℃
質量スペクトル (EI): m/z = 460 (M+)
実施例 E118
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](2−フェニル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸を、特許WO 03/024222号に従って得られる2−フェニル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸（256mg）に置き換え、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様の処理を行うことによって、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](2−フェニル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（240mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点 （コフラー）: 160℃
質量スペクトル (EI): m/z = 434 (M+)
実施例 E119
3−[4−(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、特許WO98/00400号に従って得られる3−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド（306mg）に置き換え、かつ5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸を、特許WO 03/024222号に従って得られる2−フェニル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸（256mg）に置き換え、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様の処理を行うことによって、3−[4−(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド（260mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点 （コフラー）: 160℃
質量スペクトル (EI): m/z = 443 (M+)
実施例 E120
(5−アミノメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン
工程1: アジ化ナトリウム（32mg）を、DMSO（2 ml）中の、実施例 E73の工程1で得られたエチル 5−ブロモメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（150mg）の溶液に室温で加える。反応混合物を室温で2時間、次いで50℃で1時間撹拌し、最後に水（50 ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、エチル 5−アジドメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（135mg）を淡黄色の油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
TLC分析:ヘプタン／EtOAc（7/3）, Rf = 0.35
質量スペクトル (ES): m/z = 272 (MH+)
工程 2: 本実施例の工程1の生成物（135mg）および1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン（221mg）から出発して、実施例 E94の工程2と同様の処理を60℃で6時間行い、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（95/5（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、(5−アジドメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（129mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (ES): m/z = 448 (MH+)
工程 3: トリフェニルホスフィン（90mg）を、THF（3 ml）中の本実施例の工程 2の生成物（129mg）の溶液に室温で加える。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで水（0.6 ml）を加え、得られた混合物を室温で40時間撹拌し、減圧下に濃縮乾固し、ジクロロメタン中に採取する。有機相を塩酸水溶液（1M）、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、(5−アミノメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（84mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 2.63; m/z = 422 (MH+)
実施例 E121
アリル｛5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルメチル｝カルバメート
アリルイソシアネート（23μl）を、ジクロロメタン（1 ml）およびトリエチルアミン（33 μl）中の、実施例120で得られた (5−アミノメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（100mg）の溶液に5℃で加える。反応混合物を5℃で1.5時間、次いで20℃で18時間撹拌して、これをリン酸二水素ナトリウム飽和水溶液（50 ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（60/40（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、アリル｛5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルメチル｝カルバメート（48mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.71; m/z = 506 (MH+)
実施例 E122
エチル ｛5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルメチル｝カルバメート
実施例 120で得られた(5−アミノメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（100mg）およびエチルイソシアネート（21μl）から出発し、実施例 E121と同様の処理を行い、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（60/40（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、エチル｛5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルメチル｝カルバメート（74mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.62; m/z = 494 (MH+)
実施例 E123
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(2−フルオロエトキシメチル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
工程 1: 2−フルオロエタノール（34 μl）および実施例 E73の工程1で得られたエチル 5−ブロモメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（150mg）から出発し、実施例 E80の工程1と同様の処理を行い、ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（80/20（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、エチル 5−(2−フルオロエトキシメチル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（66mg）を淡黄色の油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (ES): m/z = 293 (MH+)
工程 2: 本実施例の工程1の生成物（66mg）および1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン（151mg）から出発し、実施例 E80の工程2と同様の処理を60℃で4時間行い、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（60/40（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(2−フルオロエトキシメチル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（86mg）を淡黄色の油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 3.70; m/z = 469 (MH+)
実施例 E124
[5−(シクロペンチルヒドロキシメチル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン
THF（1.5 ml）中の、実施例 E100で得られた5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアルデヒド（100mg）の溶液を、THF中のシクロペンチルマグネシウムブロマイドの溶液（1N）（0.24 ml）に室温で加える。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（5ml）中に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（60/40（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、[5−(シクロペンチルヒドロキシメチル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（18.5mg）を無色樹脂状の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 3.27; m/z = 423 (MH+)
実施例 E125
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(1−ヒドロキシプロピル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
THF中のエチルマグネシウムブロマイドの溶液（1N）（0.595 ml）およびTHF（1.5 m）中の、実施例 E100で得られた5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアルデヒド（100mg）から出発し、実施例 E124と同様の処理を行い、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（60/40（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60μm)により精製して、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(1−ヒドロキシプロピル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（36mg）を無色樹脂状の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 3.53; m/z = 451 (MH+)
実施例 E126
メチル E−3−｛5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル｝アクリレート
THF中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（1N）（0.205 ml）を、THF（1 ml）およびメタノール（1 ml）中の、実施例 E100で得られた5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアルデヒド（100mg）の溶液に室温で加える。室温で6時間撹拌した後、反応混合物をリン酸二水素ナトリウム飽和水溶液（50 ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（95/5（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、メチル E−3−｛5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル｝アクリレート（49mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 3.95; m/z = 477 (MH+)
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.81 ppm (m, 2H); 3.08 ppm (m, 2H); 3.33 ppm (マスク, 2H); 3.67 ppm (m, 2H); 3.68 ppm (s, 6H); 3.75 ppm (s, 3H); 5.99 ppm (bs, 1H); 6.02 ppm (bs, 2H); 6.70 ppm (d, J= 16 Hz, 1H); 7.28 ppm (s, 1H); 7.40〜7.58 ppm (m, 6H)
この物質は、(カルボメトキシメチレン)トリフェニルホスホランを用いて、実施例 E112と同様の方法によっても得られる。
実施例 E127
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(1−ヒドロキシエチル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
THF（0.5 ml）、およびTHF（1 ml）中の実施例 E100で得られた5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアルデヒド（50mg）の溶液を、THF中のメチルリチウムの溶液（1.5M）（87 μl）に室温で加える。室温で20時間撹拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（5 ml）中に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（60/40（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(1−ヒドロキシエチル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（6mg）を淡黄色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 3.38; m/z = 437 (MH+)
実施例 E128
3−ヒドロキシ−N−｛3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]フェニル｝プロピオンアミド
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロライドの溶液（1M）（1ml）およびオキセタン−2−オン（72mg）を、ジクロロメタン（20 ml）中の、実施例 E9に記載の[4−(3−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（362mg）の溶液に0℃で加える。0℃で20分間、そして室温で3時間後、混合物を約0℃に再び冷却し、塩酸溶液（1N）（1 ml）を加える。次いで反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で中性にし、ジクロロメタン（50 ml）で3回抽出し、水（50 ml）で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、次いでジクロロメタンおよびメタノールの混液（90/10（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(60; 35−70 μm)により精製して、3−ヒドロキシ−N−｛3−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]フェニル｝プロピオンアミド（20mg）をベージュ色のアモルファス固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 433 (M+)
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 2.32 (s: 3H); 2.45 (t, J = 6.5 Hz: 2H); 2.76 (未解析錯体: 2H); 3.06 (未解析錯体: 2H); 3.36 (未解析錯体: 2H); 3.70 (mt: 4H); 4.65 (未解析錯体: 1H); 6.53 (s: 1H); 6.58 (幅広い d, J= 8 Hz: 1H); 7.04 (幅広い d, J= 8 Hz: 1H); 7.12 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.24 (幅広い s: 1H); 7.36 (幅広い t, J=7.5 Hz: 1H); 7.40〜7.55 (mt: 4H); 9.75 (幅広い s: 1H)
実施例 E129
[5−(アゼチジン−1−イル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン
実施例 E82の生成物（100mg）およびアゼチジン（72 μl）から出発し、90℃で5分間マイクロ波反応させることによって実施例 E98と同様の処理を行い、プレパラティブHPLC/MS (H2O pH=9 / CH3CN)により精製して、[5−(アゼチジン−1−イル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（23.5mg）を白色粉末の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.05; m/z = 448 (MH+)
実施例 E130
(5−アリルアミノ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン
実施例 E82の生成物（100mg）およびアリルアミン（80 μl）から出発し、100℃で3分間マイクロ波反応させることによって実施例 E98と同様の処理を行う。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（10mg）、アリルアミン（80 μl）およびDME（0.20 ml）を加え、混合物をさらに100℃で3分間マイクロ波域に付し、プレパラティブHPLC/MS (H2O pH=9 / CH3CN)により精製して、(5−アリルアミノ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（33mg）を淡黄色粉末の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.22; m/z = 448 (MH+)
実施例 E131
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(ヒドロキシフェニルメチル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
THF中のフェニルマグネシウムブロマイドの溶液（1N）（0.36 ml）、およびTHF（1.5 ml）中の、実施例 E100で得られた5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアルデヒド（100mg）から出発し、実施例 E124と同様の処理を行い、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（60/40（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60μm)により精製して、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(ヒドロキシフェニルメチル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（81mg）を白色固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 3.86; m/z = 499 (MH+)
実施例 E132
[4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
工程 1: ジオキサン中の塩酸溶液（4N）（3.6 ml）を、ジオキサン（4 ml）中の、特許WO 00/015609号に従って得られるtert−ブチル 4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート（850mg）の溶液に滴下する。20時間反応させた後、生成した沈殿物をろ過し、次いで石油エーテル（20 ml）で洗浄する。このようにして[3−(ピペラジン−1−イル)フェニル]メタノール塩酸塩（770mg）を褐色のアモルファス固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 192 (M+)
工程 2: 1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、[3−(ピペラジン−1−イル)フェニル]メタノール塩酸塩（265mg）に置き換え、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノンの合成と同様の処理を行うことによって、[4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（250mg）をベージュ色の泡状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 376 (M+)
実施例 E133
3−[4−(2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド
1−(3−クロロフェニル)ピペラジンを、特許WO98/00400号に従って得られる3−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド（556mg）に置き換え、かつ5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸 を、2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸（376.4mg）に置き換え、[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 1)の合成と同様の処理を行うことによって、3−[4−(2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド（530mg）を白色のアモルファス固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (EI): m/z = 375 (M+)
実施例 E134
3−[4−(5−ヒドロキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド
ジオキサン中の塩酸溶液（4N）（1.17 ml）を、無水エタノール（30 ml）中の、実施例E 113で得られた 3−[4−(5−メトキシメトキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド（840mg）の溶液に加える。室温で20時間反応させ、減圧下に濃縮した後、残渣を水（20 ml）および10%重炭酸ナトリウム水溶液中に採取して、pH 8とする。生成した固体をろ過し、水（25 ml）で2回洗浄し、次いで無水エタノール（2ml）で洗浄する。このようにして3−[4−(5−ヒドロキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド（555mg）をオフホワイトの固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
融点 （コフラー）: 216℃
質量スペクトル (EI): m/z = 405 (M+)
実施例 E135
(5−シアノメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン
工程1: シアン化カリウム（32mg）を、DMSO（2 ml）中の、実施例 E73の工程1で得られたエチル 5−ブロモメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（150mg）の溶液に室温で加える。反応混合物を20℃で4時間撹拌し、次いでリン酸二水素ナトリウム飽和水溶液（50 ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。ヘプタンおよび酢酸エチルの混液（70/30（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、エチル 5−シアノメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート（102mg）を無色の油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル (ES): m/z = 256 (MH+)
工程 2: 本実施例の工程 1の生成物（100mg）および1−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン（174mg）から出発し、実施例 E80の工程2と同様の処理を60℃で4時間行って、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混液（80/20（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、(5−シアノメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（106mg）を無色の油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 3.64; m/z = 432 (MH+)
実施例 E136
[4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン塩酸塩
工程 1: 4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブトキシド
トルエン(20ml)中の、市販の1−bocピペラジン (500.1mg, 2.685mmol)および市販の3−ジフルオロメトキシブロモベンゼン(598.8mg, 2.685mmol)の混合物を、不活性なアルゴン雰囲気下、50 mlの３頸フラスコに入れ、次いでリガンド(R)(+)−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル(56.850mg, 91.2 μmol)および酢酸パラジウム(ii) (20.4mg, 91.2 μmol)を加える。反応混合物を16時間還流撹拌する。20℃に冷却して、反応混合物を水(20ml)で希釈し、次いで酢酸エチル(2 ( 30ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発させる。得られた化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する (AIT カートリッジ, リファレンス： FC−25 Si−BP−SUP, 20−40 μm, ジクロロメタン溶離液, 流速 20ml／分)。所期の化合物を含むフラクションを合わせ、次いで減圧下に蒸発させる。所期の4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブトキシド (253mg) を単離する。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.18分, M+H+ 329.31
工程 2: 1−(3−ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン塩酸塩
4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブトキシド (253mg, 3.8mmol)の溶液を、10 mlの丸底フラスコ中のジオキサン (1016 μl)および塩酸 (963 μl)の混合物中に入れる。反応混合物を20℃で48時間撹拌する。生成した固形物をろ過し、ジイソプロピルエーテル（10 ml）で洗浄し、減圧下に乾燥する。1−(3−ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン塩酸塩 (189mg)を単離し、確認し、特徴づけし、さらに精製することなく次の工程に用いる。
工程3: [4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン塩酸塩
ジクロロメタン (11ml) 中の、J.Het. Chem., 30, 307 (1993)に従って得られる5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(144.4mg, 714 μmol) の溶液を、不活性なアルゴン雰囲気下に50 mlの３頸フラスコに入れ、次いで1−(3−ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン塩酸塩(189mg, 714 μmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(106.1mg, 785 μmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(150.6mg, 785 μmol)、次いでトリエチルアミン(331μl)を順次加える。反応混合物を20℃で48時間撹拌し、次いでジクロロメタン(20ml)および水(20ml)で希釈し、静置によって相を分離し、水相をジクロロメタン(30ml)で抽出する。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発させる。得られた化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する (AIT カートリッジ, リファレンス： FC 25−Si−HP, 15−35 μm, シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液（80/20〜60/40）60分以上, 流速7ml／分)。所期の化合物を含むフラクションを合わせ、次いで減圧下に蒸発させる。蒸発残渣をエチルエーテル (12ml) および塩酸（2N）／エチルエーテル(500 μl)の混液中に採取し、次いで固体が得られるまでトリチュレートする。これをろ過し、洗浄し(5 ml)、減圧下に乾燥する。[4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン塩酸塩 (199mg) を単離する。その特徴は次のとおりである：
融点127℃ （コフラー）
実施例 E137
N−｛｛3−｛[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル｝−2−フェニル−2H−ピラジン−5−イル｝グリシンtert−ブチルエステル
実施例 E82の生成物（100mg）およびグリシンtert−ブチルエステル（145 μl）から出発し、100℃で5分間マイクロ波反応させることによって実施例 E98と同様の処理を行う。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（21mg）、グリシンtert−ブチルエステル（145 μl）およびDME（0.20 ml）を加え、次いで混合物をさらに120℃で5分間、その後140℃で5分間マイクロ波域に付し、プレパラティブHPLC/MS (H2O pH=9 / CH3CN)により精製して、N−｛｛3−｛[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル｝−2−フェニル−2H−ピラジン−5−イル｝グリシンのtert−ブチルエステル（2.2mg）を白色粉末の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.23; m/z = 476 (MH+)
実施例 E138
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(ピペリド−1−イル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン
実施例 E82の生成物（100mg）およびピペリジン（105 μl）から出発し、90℃で5分間マイクロ波反応させることによって実施例 E98と同様の処理を行い、プレパラティブHPLC/MS (H2O pH=9/CH3CN)により精製して、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(ピペリド−1−イル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（12mg）を白色粉末の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.57; m/z = 522 (MH+)
実施例 E139
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](4,5−ジフルオロ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
THF中のtert−ブチルリチウムの溶液（1.7N）（0.30 ml）を、−78℃に冷却したTHF（2 ml）中の(5−ブロモ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−イル]メタノンエステル(実施例 E82)（100mg）の溶液に加える。反応媒体を−78℃で30分間撹拌し、次いでTHF（1 ml）中のN−フルオロベンゼンスルホンイミド（87mg）の溶液で処理する。反応媒体を−78℃で1.5時間、次いで室温で16時間撹拌し、リン酸二水素ナトリウム飽和水溶液（50 ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。トルエンおよび酢酸エチルの混液（90/10（容積））で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー(30−60 μm)により精製して、[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](4,5−ジフルオロ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（15mg）を黄色油状物の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 4.26; m/z = 429 (MH+)
実施例 E140
[4−(5−ヒドロキシピリド−3−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
工程 1: 3−ベンジルオキシ−5−ブロモピリジン
ジメチルホルムアミド(15ml)中の5−ブロモピリド−3−オール(1 g, 5.74mmol)の溶液を、不活性なアルゴン雰囲気下に50 mlの３頸フラスコに入れ、次いで炭酸カリウム(794.3mg, 5.74mmol)およびベンジルブロマイド(687 μl, 5.74mmol)を20℃で加える。反応混合物を20℃で16時間撹拌し、次いで酢酸エチル(150ml) および水(150ml)で希釈する。静置によって相を分離して、有機相を酢酸エチル (50 ml)の2分割で抽出する。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発させる。得られた化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する (FC−50−Si−BP−Supportカートリッジ, 20−40 μm, ジクロロメタン溶離液、流速：20ml／分)。所期の化合物を含むフラクションを合わせ、次いで減圧下に蒸発させて、3−ベンジルオキシ−5−ブロモピリジン（350mg）を得る。その特徴は次のとおりである：
質量スペクトル: (IE) m/z=263 M+.; m/z=91 C7H7 + 基準ピーク
工程2: tert−ブチル4−(5−ベンジルオキシピリド−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
トルエン(10ml) 中の1−bocピペラジン(246.8mg, 1.325mmol)および3−ベンジルオキシ−5−ブロモピリジン(350mg, 1.325mmol)を、不活性なアルゴン雰囲気下に50 mlの３頸フラスコに入れ、次いでリガンド(R)(+)−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル(28.05mg, 45.05 μmol)および酢酸パラジウム(ii) (10.10mg, 45.05 μmol)を加える。反応混合物を16時間還流撹拌する。20℃に冷却した後、反応混合物を水(30 ml)で希釈し、次いで酢酸エチル(2 ( 30 ml)で抽出する。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発させる。得られた結晶性化合物をエチルエーテル (20 ml)中に採取し、次いで粉砕し、ろ過し、減圧下に乾燥する。tert−ブチル 4−(5−ベンジルオキシピリド−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート（280.1mg）を単離する。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 3.04分; m/z=370.34, (M+H+)
工程 3: 1−(5−ベンジルオキシピリド−3−イル)ピペラジン塩酸塩
ジオキサン(1ml) 中の、tert−ブチル 4−(5−ベンジルオキシピリド−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(280.1mg, 0.758 μmol)の溶液を、50 mlの丸底フラスコに入れ、次いで塩酸(948μl)を加えながら22℃で撹拌する。反応混合物を22℃で16時間撹拌する。生成した黄色固体をろ過し、ジイソプロピルエーテル(15ml)で漱ぎ、次いで減圧下に乾燥する。1−(5−ベンジルオキシピリド−3−イル)ピペラジン塩酸塩(280mg, 98%)を単離し、さらに精製することなく次の工程に用いる。
工程4: [4−(5−ベンジルオキシピリド−3−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
ジクロロメタン (11ml) 中の、J.Het. Chem., 30, 307 (1993)に従って得られる5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸 (150mg, 742 μmol)の溶液を、不活性なアルゴン雰囲気下に50 mlの３頸フラスコに入れ、次いで1−(5−ベンジルオキシピリド−3−イル)ピペラジン塩酸塩(226.9mg, 742 μmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(110.3mg, 816 μmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩 (156.5mg, 742 μmol)、次いでトリエチルアミン(344 μl)を順次加える。反応混合物を20℃で16時間撹拌し、次いでジクロロメタン (20ml)および水(10ml)で希釈し、静置によって相を分離し、水相をジクロロメタン(30ml)で抽出する。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発させる。得られた化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する (AIT カートリッジ, リファレンス： FC 25−Si−HP, 15−35 μm, 溶離液: 100%ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール（90/10）60分以上、流速7ml／分)。所期の化合物を含むフラクションを合わせ、次いで減圧下に蒸発させて、[4−(5−ベンジルオキシピリド−3−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(268mg)を単離する。その特徴は次のとおりである：
LC/MS分析: tr = 2.90分; m/z=454.24 (M+H+)
工程4:[4−(5−ヒドロキシピリド−3−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
エタノール(22.5ml)中の[4−(5−ベンジルオキシピリド−3−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(268mg; 591 μmol) の溶液を50 mlの丸底フラスコに入れ、次いでギ酸アンモニウム(231.1mg, 3.664mmol) およびパラジウム炭(94.3mg, 88.6 μmol) を加え、反応混合物を80℃で3.5時間維持する。20℃に冷却した後、セライトでろ過することによって触媒を除去し、次いでろ液を減圧下に蒸発させる。得られた化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する(カートリッジの直径 26mm, 高さ 135mm, シリカ（15−40 μm）（20g）, 溶離液：100% ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール（80/20）60分以上、流速 10ml／分)。所期の化合物を含むフラクションを合わせ、次いで減圧下に蒸発させて、化合物を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより再び精製する(カートリッジの直径 26mm, 高さ 135mm, シリカ（15−40 μm）（20g）, 溶離液：100% 酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール（80/20）60分以上、流速10ml／分)。所期の化合物を含むフラクションを合わせ、次いで減圧下に蒸発させて、[4−(5−ヒドロキシピリド−3−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(154mg)を得る。その特徴は次のとおりである：
融点: 128℃ （コフラー）
得られた物質のうち、特に好ましい物質は次の通りである：
− [4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 1)、
− [4−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 2)、
− [4−(3,5−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 E2)
− [4−(キノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 E17)
− [4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−ヒドロキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 E60)
− [4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 E30)
− [4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 E20)
− [4−(3,5−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 E63)
− [4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 E74)
− [4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(2−メチルイミダゾール−1−イル−メチル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン (実施例 E75)
− [4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(1H−ピロール−2−イル)メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン (実施例 E91)
− [4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(ピロリジン−1−イル)メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン (実施例 E93)
− [4−(3−カルボキサミドフェニル)ピペラジン−1−イル](5−トリフルオロメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 E119)
− [5−(アゼチジン−1−イル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン (実施例 E129)
− [4−(3−カルボキサミドフェニル)ピペラジン−1−イル](2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 E133)
− [4−(3−カルボキサミドフェニル)ピペラジン−1−イル](5−ヒドロキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 E134)
− [4−(3−カルボキサミドフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 E23)
− [4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−ヒドロキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン (実施例 E73)
− (5−アミノ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン (実施例 E99)。
特に好ましい物質のうち、以下の物質がより好ましい：
− [4−(3−カルボキサミドフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 E23)
− [4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−ヒドロキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン(実施例 E73)
− (5−アミノ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン(実施例 E99)
本発明による物質は、疾病、特に癌の治療に有用である医薬を製造するために用いられ得る。
本発明は、投与形態によって選択される医薬的に許容される賦形剤との組合せで本発明の化合物を含む治療用組成物にも関する。医薬組成物は、固体もしくは液体の形態、またはリポソームの形態であり得る。
固形の組成物のうち、粉末、ゼラチンカプセル剤および錠剤が挙げられ得る。経口形態のうち、胃の酸性媒体から保護される固体形態も含まれ得る。固体形態に用いられる支持体は、特にホスフェートもしくはカルボネートのような無機支持体、またはラクトース、セルロース、澱粉もしくはポリマーのような有機支持体からなる。液体形態は、溶液、懸濁液または分散液からなる。これらは水もしくは有機溶媒（エタノール、NMPなど）、または界面活性剤と溶媒の混合物、もしくは錯化剤と溶媒の混合物のいずれかを分散支持体として含む。
好ましくは液体形態は注射可能物質であり、そのためそのような使用に許容される製剤を有する。
許容される注射投与経路は、静脈内、腹膜内、筋肉内および皮下経路を含み、静脈内経路が好ましい。
本発明の化合物の投与用量は、患者への投与経路および該患者の症状によって医師により適合される。
本発明の化合物は単独で、またはその他の抗癌剤との混合物として投与され得る。可能な組合せのうち、以下が挙げられ得る：
・アルキル化剤および特にシクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロロアンブシル、ブサルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ステプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロマイド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン；
・特にシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンのような白金誘導体；
・特にブレオマイシン、ミトマイシンまたはダクチノマイシンのような抗生剤；
・特にビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンオレルビンまたはタキソイ ド（パクリタキセルおよびドセタキセル）のような抗微小管剤；
特にドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンまたはロソキサントロンのようなアントラシクリン；
・エトポサイド、テニポサイド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトムデックスのようなグループＩおよびIIトポイソメラーゼ；
・5−フルオロウラシル、UFTまたはフロキシウリジンのようなフルオロピリミジン；
・5−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトムリンまたは6−チ オグアニンのようなシチジン類似物質；
・ペントスタチン、シタラビンまたはフルダラビンホスフェートのようなアデノシン類 似物質；
・メトトレキサートおよびホリン酸；
・L−アスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、トランス−レチノイン酸、スラミン、デ キスラゾキサン、アミノホスチン、ヘルセプチンおよびエストロゲンならびにアンド ロゲンホルモンのような種々の酵素および化合物；
・コンブレタスタチンまたはコルヒチン誘導体およびそれらのプロドラッグのような抗 血管剤。
本発明の化合物を、放射線療法と合わせることも可能である。これらの処置は、同時に、別々にまたは連続的に行われ得る。この処置は、医師によって治療を受ける患者に適合される。
本発明の物質は、チューブリンのインビトロ重合の阻害に有用であり得る。
チューブリン重合阻害の評価
チューブリンを、公開された方法（Shelanskiら（1973, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765−768）、Weingartenら（1975, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 72, 1858−1862））に従って、ブタの脳から精製する。すなわち、脳を砕き、抽出緩衝液中で遠心分離する。抽出液の上澄に含まれるチューブリンを、ホスホセルロースP11カラム(Whatman)クロマトグラフィーによってMAPs (Microtubule Associated Proteins) から分離する前に、37℃での重合および4℃での解重合の2つの連続サイクルに付す。このようにして単離されたチューブリンの純度は、95％を上回っている。これをRB/2 30%グリセロールとして知られている緩衝液中に保存する。その組成は50mM MES−NaOH [2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸]、pH 6.8；0.25mM MgCl2； 0.5mM EGTA；30% グリセロール (v/v), 0.2mM GTP (グアノシン−5'−トリホスフェート)である。
チューブリンのマイクロチュービュルズ(microtubules)への重合は、次のように比濁法によってモニターされる：
チューブリンを、GTP（1mM）およびMgCl2（6mM）を加えたRB/2 30%グリセロール緩衝液中で10μm (1mg/ml)の濃度に調節するサーモスタットで維持されたキュベットホルダーを備えたUVIKON 931分光光度計(Kontron)中に置かれた、光学的通路の長さ1 cmを有するキュベット中、6℃から37℃へ温度を上昇させることによって重合を誘発する。溶液の濁度の上昇は、350nmで観測される。
物質をDMSO中、10mMで溶解し、重合前に種々の濃度（0.5〜10μm）でチューブリン溶液に加える。IC50値を、重合率を50％阻害する物質の濃度として決定する。IC50値が25μm以下である物質は、非常に活性であると考えられる。
本発明による物質は、腫瘍細胞のインビトロ増殖を阻害するのに有用である。
ヒト結腸腫瘍株HCT116の増殖阻害測定試験
HCT116細胞の増殖は、[14C]−チミジンの取込みを次の方法により測定することによって評価される。ATCCから得られるHCT116細胞を、10 ％ウシ胎仔血清および抗生物質（1％ペニシリン、1％ストレプトマイシン）を含むDMEM媒体(Gibco)中で培養する。増殖試験を行うために、細胞をシトスター96ウェルのマイクロプレート(Amersham)中に、1ウェルあたり5000細胞の割合で接種する。次いで、[14C]−チミジン(0.1 μCi/ウェル)および評価されるべき物質を加える。10 μmまでの物質の種々の濃度を用いる；DMSO（物質を溶解するために用いられる溶媒）は、媒体中、0.5％を上回るべきでない。37℃で48時間培養後、細胞中に取り込まれた放射能をTRI−LUXカウンター(Wallac)中のプレートを計数することによって測定する。未処理のコントロールに比べて、放射能を50％低減させる物質の濃度としてIC50を定義する。IC50 が3μmより低い物質は、細胞毒性であると考えられる。
血管新生阻害測定試験
内皮細胞の脱離の測定試験は、「インビトロ」活性に関して物質を選択するために開発された。内皮細胞の脱離を測定するためのこの試験は、好ましくはゼラチン、フィブロネクチンおよびビトロネクチンから選択される結合剤で底が覆われたプレート中に接種された内皮細胞を、培養後、試験化合物を含む媒体で補足し、次いでこの細胞を蛍光物質でラベルし、脱離した細胞を洗浄によって除去し、残りの細胞の蛍光を蛍光計中で計数することを特徴とする。
この試験は、好ましくはフィブロネクチン、ビトロネクチンおよびゼラチンから選択される結合剤に基づく基質上で培養された内皮細胞の脱離を測定することからなる。好ましくは、例えば96ウェルを含むプレート中に細胞を接種した1日後に、培養媒体を血清の不存在下に試験化合物を含む媒体に置き換える。同じ処理を3つの異なる濃度(0.1, 0.3および 0.6 μm)で6回行い、かつ抗血管物質を加えずにコントロールを6回行う。試験物質を用いて処理した2時間後、0.1% BSAで補足された培養媒体中、カルセイン−AM (1.6μg/ml)で細胞をラベルする。脱離した細胞を0.1%ウシ血清アルブミンを含む培養媒体で洗浄することによって除去し；媒体（100μl）を各ウェルに加える。残りの細胞の蛍光を蛍光計中で計数する。得られたデータをコントロール（未処理細胞）と比較して表す。
インビトロでの内皮細胞の脱離の評価は、以下の方法で測定される。HDMEC細胞（ヒトの皮膚微小血管内皮細胞Promocell, c−122102）を、5% ウシ血清、増殖因子(EGF 10ng/ml, ヒドロコルチゾン 1μg/ml, ヘパリンを有する0.4% 成長サプリメント) および抗生物質（アンフォテシリン50ng/ml, ゲンタマイシン50μg/ml）を含むECGM−MV媒体中で培養する。脱離試験のために、フィブロネクチン(10μg/ml)、ビトロネクチン(1μg/ml)またはゼラチンで予めコーティングされた、底部が清澄な96ウェルプレート(Costar)中に、HDMECsを5000細胞の割合で接種する。24時間後、培養媒体を示された物質を含むECGM−MV 0.1% BSA媒体で置き換える。試験される濃度は、各物質について0.1−0.3および1μMである。処理の2時間後、ECGM−MV 0.1% BSA媒体中、カルセイン（1.6μg/ml, 分子プローブ）で1時間細胞をラベルする。次いで、脱離した細胞をECGM−MV 0.1% BSA媒体で洗浄することによって除去する；媒体（100μl）を各ウェルに加える。ウェルの基体に付着している残りの細胞の蛍光を蛍光計Spectrafluor Plus（Tecan励振 485nm、およびエミッション535nm）を用いて計数する。そのデータは6つの異なるサンプルの平均であり、コントロール（未処理細胞）のパーセントとして表される。
15％以上の細胞脱離効果が、顕著であると考えられる。
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Claims (19)

  1. 次の式（Ｉ）：
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     （式中：
    R1は
    ―フェニル；
    ―ハロゲン、（C1−C3）アルキル、CON(R10)(R11)、O-R10、S-R10およびN(R10)(R11)から選択される少なくとも１つの基で置換されたフェニル；
    ―ピリジル；
    ―ハロゲン、（C1−C3）アルキル、CON(R10)(R11)、O-R10、S-R10およびN(R10)(R11)から選択される少なくとも１つの基で置換されたピリジル
    から選択され、ここでR10およびR11は独立してH、（C1-C3）アルキルおよびハロゲン化（C1-C3）アルキルから選択される；
    R2はフェニル、３−ピリジル、ハロゲン、アルキル、O-R10、S-R10およびN(R10)(R11)から選択される少なくとも１つの基で置換されたフェニルから選択され、ここでR10およびR11は独立してH、（C1-C3）アルキルおよびハロゲン化（C1-C3）アルキルから選択される；
    LはC(R7)(R8)、C=O、C=SおよびC=N(R7)からなる群から選択され；
    R3はH、ハロゲン、CF3、アルキル、置換アルキル、アルキレン、置換アルキレン、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキレン、複素環式基、置換複素環式基、CO−R7、C(R7)=N−O(R8)、COOH、CONH−アリール、CONH−ヘテロアリール、CONH−R7、CON(R7)(R8)、CO−N(R7)−アリール、CO−N(R7)−ヘテロアリール、C(OR7)=NH、C[N(R7)(R8)]=NH、NH2、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH(R7)、N(R7)(R8)、NH−CO−R7、N(R7)−CO−アリール、N(R7)−CO−ヘテロアリール、NH−SO2−R7、NH−SO2−アリール、NH−SO2−ヘテロアリール、NH−CH2−CO2(R7)、NH−CH2−アリール、NH−CH2−ヘテロアリール、NH−COO−(C1−C4)アルキル、NH−CH2−(C2−C3)アルキレン、NH−CH2−(C2−C3)アルキニル、N(R7)−N(R8)(R12)、NN=C(R7)(R8)、CN、OR7、OCH2−アリール、OCH2−ヘテロアリール、SR7、SO−R7、SO2−R7、アリール、ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
    R4はH、(C1−C3)アルキル、シクロプロピル、(C2−C3)アルキレン、(C2−C3)アルキニル、O(C1−C3)アルキル、S(C1−C3)アルキル、F、ClおよびBrからなる群から選択され；
    XはNまたはCHであり；
    R7、R8およびR12は独立して、H、(C1−C3)アルキルおよび置換(C1−C3)アルキルからなる群から選択され；
    L−G−R1は：
    Figure 2006516656
     （式中、−LおよびR1は上で定義されたとおりであり；
    −R5およびR6は独立して、H、(C1−C3)アルキル、オキソおよびハロゲンからなる群から選択され；そして
    −R9は(C1−C3)アルキルである）
    からなる群から選択される）
    に相当し、ラセミの形態、一方のエナンシオマーに富んだ形態、一方のジアステレオアイソマーに富んだ形態にある物質、その互変異性体、そのプロドラッグ、およびその医薬的に許容される塩、
    但し、式（Ｉ）の物質は、次の化合物を含まない：
    Figure 2006516656
     [4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)メタノン、
    [4-(6-メチルピリド-2-イル)ピペラジン-1-イル](2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)メタノン、
    [4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)メタノン、
    [4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](1-(4-ニトロフェニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタノン。
  2. XがNであることを特徴とする、請求項１に記載の物質。
  3. L−G−R1が、
    Figure 2006516656
     （式中、R5およびR6はそれぞれHである）
    であることを特徴とする、請求項１または２に記載の物質。
  4. R１が：
    −ハロゲン、(C1−C3)アルキル、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシまたはカルボキサミドで置換されたフェニル；
    −2-ピリジルまたは3-ピリジル；
    −ハロゲンまたは(C1−C3)アルキルで置換された2-ピリジルもしくは3-ピリジル；
    から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の物質。
  5. R１が：
    −クロロ、または
    −１つまたは２つのメトキシ基、または
    −カルボキサミド基
    で置換されたフェニルであることを特徴とする、請求項４に記載の物質。
  6. R1が、2,3−ジ置換フェニル、2,5−ジ置換フェニル、3−置換フェニル、3,5−ジ置換フェニルおよび3,4−ジ置換フェニルから選択されることを特徴とする、請求項４〜５のいずれか一つに記載の物質。
  7. R1が4−置換−2−ピリジル、6−置換−2−ピリジル、4,6−ジ置換−2−ピリジル、2−置換−3−ピリジルおよび5−置換−3−ピリジルから選択されることを特徴とする、請求項４に記載の物質。
  8. R3がH、(C1−C3)アルキル、CF3、ヒドロキシメチル、アミノ、アゼチジノおよびピロリジノから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の物質。
  9. R3がメチル、ヒドロキシメチル、CF3およびアミノから選択されることを特徴とする、請求項８に記載の物質。
  10. R4がHであることを特徴とする、請求項１に記載の物質。
  11. −(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)(4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −1−｛4−[4−(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−フェニル｝エタノン、
    −[4−(2,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)メタノン、
    −[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル](3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)メタノン、
    −[4−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)メタノン、
    −(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)(4−o−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)メタノン、
    −(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)[4−(2−エチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)メタノン、
    −(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)(4−m−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)メタノン、
    −(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)[4−(2−メチルスルファニルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)メタノン、
    −(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)(4−ナフタレン−1−イルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル](3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)メタノン、
    −(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)[4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル](3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)メタノン、
    −(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)メタノン、
    −[4−(4−ベンジルオキシフェニル)ピペラジン−1−イル](3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)メタノン、
    −(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)ピペラジン−1−イル](3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)メタノン、
    −[2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −1−(4−｛4−[2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−イル｝フェニル)エタノン、
    −[4−(2,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−o−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(2−エチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−m−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−メチルスルファニルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−ナフタレン−1−イルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(4−ベンジルオキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −1−(4−｛4−[2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−イル｝フェニル)エタノン、
    −[4−(2,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−o−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(2−エチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−m−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−メチルスルファニルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−ナフタレン−1−イルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(4−ベンジルオキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)ピペラジン−1−イル][2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)(4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −1−｛4−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−フェニル｝エタノン、
    −[4−(2,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)(4−o−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(2−エチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)(4−m−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(2−メチルスルファニルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)(4−ナフタレン−1−イルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(4−ベンジルオキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −N−｛4−[4−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−フェニル｝−メタンスルフォンアミド、
    −[2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −1−(4−｛4−[2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−イル｝フェニル)エタノン、
    −[4−(2,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−o−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(2−エチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−m−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−メチルスルファニルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−ナフタレン−1−イルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)ピペラジン−1−イル][2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −N−(4−｛4−[2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−イル｝フェニル)メタンスルホンアミド、
    −[2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −1−(4−｛4−[2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−イル｝フェニル)エタノン、
    −[4−(2,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−o−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(2−エチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−m−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−メチルスルファニルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−ナフタレン−1−イルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(4−ベンジルオキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)ピペラジン−1−イル][2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −N−(4−｛4−[2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−イル｝フェニル)メタンスルホンアミド、
    −[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −1−(4−｛4−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−イル｝フェニル)エタノン、
    −[4−(2,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−o−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(2−エチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−m−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−メチルスルファニルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−ナフタレン−1−イルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(4−ベンジルオキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)ピペラジン−1−イル][2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −1−(4−｛4−[2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−イル｝フェニル)エタノン、
    −[4−(2,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−o−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−m−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−メチルスルファニルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(4−ベンジルオキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−o−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−m−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−メチルスルファニルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−ナフタレン−1−イルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(4−ベンジルオキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −1−(4−｛4−[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−イル｝フェニル)エタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−o−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−エチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−m−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−ナフタレン−1−イルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(4−ベンジルオキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −(5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)(4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −(5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −1−｛4−[4−(5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−フェニル｝エタノン、
    −[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −(5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)(4−o−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(2−エチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −(5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)(4−m−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    − [4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(2−メチルスルファニルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −(5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)(4−ナフタレン−1−イルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −(5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(4−ベンジルオキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −(5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −N−｛4−[4−(5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
    −(5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)(4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −(5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −1−｛4−[4−(5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−フェニル｝エタノン、
    −[4−(2,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −(5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)(4−o−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(2−エチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −(5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)(4−m−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(2−メチルスルファニルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −(5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)(4−ナフタレン−1−イルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −(5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(4−ベンジルオキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −(5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −N−｛4−[4−(5−メチル−2−m−トリル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
    −(2H−インダゾール3−イル)(4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −(2H−インダゾール3−イル)[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −(2H−インダゾール3−イル)[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル](2H−インダゾール3−イル)メタノン、
    −1−｛4−[4−(2H−インダゾール3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−フェニル｝エタノン、
    −[4−(2,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](2H−インダゾール3−イル)メタノン、
    −[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル](2H−インダゾール3−イル)メタノン、
    −[4−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](2H−インダゾール3−イル)メタノン、
    −(2H−インダゾール3−イル)(4−o−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](2H−インダゾール3−イル)メタノン、
    −[4−(2−エチルフェニル)ピペラジン−1−イル](2H−インダゾール3−イル)メタノン、
    −[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](2H−インダゾール3−イル)メタノン、
    −(2H−インダゾール3−イル)[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −(2H−インダゾール3−イル)(4−m−トリルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −(2H−インダゾール3−イル)[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2H−インダゾール3−イル)メタノン、
    −(2H−インダゾール3−イル)[4−(2−メチルスルファニルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](2H−インダゾール3−イル)メタノン、
    −(2H−インダゾール3−イル)(4−ナフタレン−1−イルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル](2H−インダゾール3−イル)メタノン、
    −[4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2H−インダゾール3−イル)メタノン、
    −[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル](2H−インダゾール3−イル)メタノン、
    −(2H−インダゾール3−イル)[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2H−インダゾール3−イル)メタノン、
    −[4−(4−ベンジルオキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2H−インダゾール3−イル)メタノン、
    −(2H−インダゾール3−イル)[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)ピペラジン−1−イル](2H−インダゾール3−イル)メタノン、
    −N−｛4−[4−(2H−インダゾール3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−フェニル｝メタンスルホンアミド、
    −(2−メチル−1−キノリン−2−イル−1H−ピロール3−イル)(4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル](2−メチル−1−キノリン−2−イル−1H−ピロール3−イル)メタノン、
    −[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2−メチル−1−キノリン−2−イル−1H−ピロール3−イル)メタノン、
    −[4−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](2−メチル−1−キノリン−2−イル−1H−ピロール3−イル)メタノン、
    −[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](2−メチル−1−キノリン−2−イル−1H−ピロール3−イル)メタノン、
    −[4−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](1−イソキノリン−1−イル−2−メチル−1H−ピロール3−イル)メタノン、
    −[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](1−イソキノリン−1−イル−2−メチル−1H−ピロール3−イル)メタノン、
    −(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−イル)[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −N−｛4−[4−(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−フェニル｝メタンスルホンアミド、
    −[2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −N−(4−｛4−[2−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−イル｝フェニル)メタンスルホンアミド、
    −[2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −N−(4−｛4−[2−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−イル｝フェニル)メタンスルホンアミド、
    −(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(4−ベンジルオキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −N−(4−｛4−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−イル｝フェニル)メタンスルホンアミド、
    −[2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −[2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル](4−ナフタレン−1−イルピペラジン−1−イル)メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −N−(4−｛4−[2−(4−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−イル｝フェニル)メタンスルホンアミド、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−エチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン、
    −N−(4−｛4−[2−(3−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−イル｝フェニル)メタンスルホンアミド、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−メチルスルファニルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
    −N−(4−｛4−[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−イル｝フェニル)メタンスルホンアミド、
    −[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(2,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン、
    −[4−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン
    から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の物質。
  12. − [4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（実施例１）、
    − [4−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（実施例２）、
    − [4−(3,5−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（実施例 Ｅ２）、
    − [4−(キノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（実施例 Ｅ１７）、
    − [4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−ヒドロキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（実施例 Ｅ６０）、
    − [4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（実施例 Ｅ３０）、
    − [4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（実施例 Ｅ２０）、
    − [4−(3,5−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（実施例 Ｅ６３）、
    − [4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（実施例 Ｅ７４）、
    − [4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(2−メチルイミダゾ−ル−1−イル−メチル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（実施例 Ｅ７５）、
    − [4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(1H−ピロール2−イル)メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（実施例 Ｅ９１）、
    − [4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][5−(ピロリジン−1−イル)メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]メタノン（実施例 Ｅ９３）、
    − [4−(3−カルボキサミドフェニル)ピペラジン−1−イル](5−トリフルオロメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（実施例 Ｅ１１９）、
    − [5−(アゼチジン−1−イル)−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル][4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（実施例 Ｅ１２９）、
    − [4−(3−カルボキサミドフェニル)ピペラジン−1−イル](2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（実施例 Ｅ１３３）、
    − [4−(3−カルボキサミドフェニル)ピペラジン−1−イル](5−ヒドロキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（実施例 Ｅ１３４）、
    − [4−(3−カルボキサミドフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（実施例 Ｅ２３）、
    − [4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−ヒドロキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（実施例 Ｅ７３）、
    − (5−アミノ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（実施例 Ｅ９９）
    から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の物質。
  13. − [4−(3−カルボキサミドフェニル)ピペラジン−1−イル](5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（実施例 Ｅ２３）、
    − [4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−ヒドロキシメチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)メタノン（実施例 Ｅ７３）、
    − (5−アミノ−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン（実施例 Ｅ９９）
    から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の物質。
  14. 請求項１〜１３のいずれか一つに記載の物質を医薬的に許容される賦形剤との組合せで含む医薬組成物。
  15. チューブリン重合阻害剤としての、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の物質の使用。
  16. 腫瘍細胞の増殖阻害剤としての、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の物質の使用。
  17. 血管組織に由来する細胞塊の分解を促進するための、請求項１〜１５のいずれか一つに記載の物質の使用。
  18. 疾病の治療に有用である医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれか一つに記載の物質の使用。
  19. 疾病が癌である、請求項２０に記載の使用。
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