CN101090888A - 4－氨基哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药用盐，其中R1和R2如说明书和权利要求中所定义。上述化合物可用于治疗和/或预防与DPP－IV有关的疾病，如糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低，肥胖，和/或代谢综合征或β－细胞保护。

Description

4-氨基哌啶衍生物
本发明涉及新型的4-氨基哌啶衍生物，它们的制备以及它们作为药物的应用。
具体而言，本发明涉及式(I)化合物：
Figure A20058004383200121
其中
R1选自：
苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、苯基、苯氧基、卤素或低级卤代烷基独立地单、双或三取代；
萘基，所述萘基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代；
四氢萘基；
C3-7-环烷基；
-(CHR3)m-苯基，其中m是1、2或3，并且苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代，并且其中R3独立地选自氢、低级烷基或苯基；
-(CH2)n-杂芳基，其中n是1、2或3；
-(CH2)n-杂芳基，其中n是1、2、3，并且杂芳基被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；
-C(O)-CH2-苯基，其中苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代；
-C(O)-CH2-杂芳基；和
-C(O)-CH2-杂芳基，其中杂芳基被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；并且
R2选自：
低级烷基、低级卤代烷基；
苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；
萘基，所述萘基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；
-COOH；
-C(O)-NR4R5；其中
R4和R5是低级烷基，或者与它们所连的氮原子一起形成4-、5-或6-元杂环，该杂环可以含有选自O、N或S的其它杂原子，及其药用盐。
酶二肽基肽酶IV EC.3.4.14.5(EC是国际生物化学协会的“酶委员会”的缩写，该酶以下简写为DPP-IV)参与几种激素活性的调节。具体而言，DPP-IV有效并且快速地降解胰高血糖素样肽1(GLP-1)，胰高血糖素样肽1是胰岛素生产和分泌的最有效的刺激剂之一。抑制DPP-IV将加强内源性GLP-1的作用，并且导致更高的血浆胰岛素浓度。在遭受葡萄糖耐量减低(impaired glucose tolerance)和II型糖尿病折磨的患者中，较高的血浆胰岛素浓度将缓和危险的高血糖，因而降低组织损伤的风险。因此，有人提出DPP-IV抑制剂作为治疗葡萄糖耐量减低和II型糖尿病的候选药物(例如Villhauer，WO98/19998)。其它相关现有技术可以在WO99/38501、DE19616486、DE19834591、WO01/40180、WO01/55105、US6110949、WO00/34241和US6011155中找到。
我们发现了非常有效地降低血浆葡萄糖水平的新型DPP-IV抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，和/或葡萄糖耐量减低，以及其中通常被DPP-IV钝化的肽的作用的放大产生治疗益处的其它病症。另外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防肥胖、代谢综合征、β-细胞保护、自身免疫疾病如炎性肠病、轴周性脑炎、毛囊炎和类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎(Colitis Ulcerosa)、克罗恩病(Morbus Crohn)、银屑病、扁平苔癣和/或良性前列腺肥大。本发明的化合物还可以用于预防AIDS(获得性免疫缺陷综合征)或用于预防转移，特别是预防乳腺和前列腺癌向肺部转移。此外，本发明的化合物还可以用作利尿剂并且用于治疗和/或预防高血压。
出乎意料的是，本发明的化合物与本领域已知的其它DPP-IV抑制剂相比表现出改善的治疗和药理学性质，例如在药代动力学和生物利用度方面。
本发明的目的在于式I化合物和它们的制备，以及根据本发明的式I化合物在控制或预防上述种类的疾病中的应用，以及相应地，根据本发明的式I化合物用于制备相应药剂的应用。
除非另外指出，阐明如下定义用于举例说明和限定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，使用术语“低级”表示由1到6个、优选1到4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟和氯。最优选的卤素是氯。
单独的或者和其它基团联用的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。单独的或者和其它基团联用的术语“低级烷基”或“C1-6-烷基”是指1到6个碳原子的、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等的基团。优选的低级烷基残基是甲基、乙基、正丙基和正丁基，特别优选甲基。
术语“低级卤代烷基”是指低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢被卤素原子取代，所述卤素原子优选为氟或氯，最优选为氟。优选的低级卤代烷基为三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基。
术语“烷氧基”是指R′-O-基团，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”是指R′-O-基团，其中R′是低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基，特别优选甲氧基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”是指3到7个碳原子的一价碳环基团。该术语进一步示例为诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基的基团，其中优选环丙基和环己基。
术语“杂芳基”是指芳族5-或6-元环，该环可以包含选自氮、氧和/或硫的1、2或3个原子，如呋喃基，吡啶基，1，2-、1，3-和1，4-二嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，咪唑基或吡咯基。术语“杂芳基”还指包含两个5-或6-元环的双环芳族基团，其中一个或两个环可以含有选自氮、氧或硫的1、2或3个原子，例如吲哚或喹啉，或者部分氢化的双环芳族基团，例如二氢吲哚基。优选的杂芳基是噻吩基，吡啶基和吲哚基，这些基团可以任选如上所述被取代，取代基优选为低级烷基或卤素。
术语“R4和R5与它们所连的氮原子一起形成可以含有另外一个选自N、O或S中的杂原子的4-、5-或6-元杂环”是指R4和R5与所述的氮原子一起形成环如吡咯烷基，二氢吡咯基(吡咯啉基)，哌啶基，咪唑烷基，吗啉基，哌嗪基，噻唑烷基，硫代吗啉基，其中特别优选噻唑烷基和二氢吡咯基。
术语“药用盐”包括式(I)化合物与无机或有机酸的盐，所述的无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水杨酸、对甲苯磺酸等，所述的盐对活生物体而言是无毒性的。优选的和酸形成的盐为甲酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。
本发明涉及式(I)化合物：
Figure A20058004383200151
其中
R1选自
苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、苯基、苯氧基、卤素或低级卤代烷基独立地单、双或三取代；
萘基，未所述萘基是取代的，或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代；
四氢萘基；
C3-7-环烷基；
-(CHR3)m-苯基，其中m是1、2或3，并且苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、
双或三取代，并且其中R3独立地选自氢、低级烷基或苯基；
-(CH2)n-杂芳基，其中n是1、2或3；
-(CH2)n-杂芳基，其中n是1、2、3，并且杂芳基被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；
-C(O)-CH2-苯基，其中苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代；
-C(O)-CH2-杂芳基；和
-C(O)-CH2-杂芳基，其中杂芳基被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；并且
R2选自
低级烷基、低级卤代烷基；
苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；
萘基，所述萘基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；
-COOH；
-C(O)-NR4R5；其中
R4和R5是低级烷基，或者与它们所连的氮原子一起形成4-、5-或6-元杂环，该杂环可以含有选自O、N或S的其它杂原子，及其药用盐。
在本发明的优选化合物中，R1选自
苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代；
萘基，所述萘基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代；
-(CHR3)m-苯基，其中m是1或2，并且苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代，并且其中R3是氢；
-(CH2)n-杂芳基，其中n是1或2；
-(CH2)n-杂芳基，其中n是1或2，并且杂芳基被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；
-C(O)-CH2-苯基，其中苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代；
-C(O)-CH2-杂芳基；和
-C(O)-CH2-杂芳基，其中杂芳基被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代。
根据本发明的一组优选的式I化合物是那些化合物，其中R1选自苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代；
萘基，所述萘基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代；和
-(CHR3)m-苯基，其中m是1或2，并且苯基是未取代的或被低级烷氧基单、双或三取代，并且其中
R3是氢。
特别优选这样的式I化合物，其中R1是苯基，所述苯基被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代。
更优选R1是被低级烷氧基双或三取代的苯基，最优选R1是3，4-二甲氧基苯基或2，3，4-三甲氧基苯基。
另一组优选的式I化合物是那些化合物，其中R1是
-(CH2)n-杂芳基，其中n是1或2；或
-(CH2)n-杂芳基，其中n是1或2，并且杂芳基被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代。
优选的杂芳基是吲哚基或吡啶基。
n的优选含义是2。
还优选的是式I化合物，其中R1是
-C(O)-CH2-苯基，其中苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代；或者-C(O)-CH2-杂芳基。
特别优选-C(O)-CH2-苯基和C(O)-CH2-噻吩基。
在本发明的优选化合物中，R2选自低级烷基；
苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；和
-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与它们所连的氮原子一起形成5-元杂环，该杂环可以含有选自O、N或S的另外的杂原子。
特别优选这样的式I化合物，其中R2是低级烷基，最优选正丁基。
另一组优选的式I化合物是那些化合物，其中R2是苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代。
特别优选那些式I化合物，其中R2是苯基或被低级烷基或卤素独立地单、双或三取代的苯基。
还优选这样的式I化合物，其中R2是杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代，特别优选其中杂芳基是吡啶基或噻吩基的化合物。
还优选的是式I化合物，其中R2是
-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与它们所连的氮原子一起形成5-元杂环，
该杂环可以含有选自O、N或S的另外的杂原子。.
特别优选这样的式I化合物，其中R2是
-C(O)-噻唑烷基或-C(O)-二氢吡咯基。
本发明式I化合物的实例如下：
(顺式)-3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，
(反式)-3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，
(顺式)-3-丁基-1-苄基-哌啶-4-基-胺
(反式)-3-丁基-1-苄基-哌啶-4-基-胺
(顺式)-3-丁基-1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌啶-4-基胺，(
(反式)-3-丁基-1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌啶-4-基胺，
(顺式)-3-丁基-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基-1基)-乙基]哌啶-4-基胺，
(反式)-3-丁基-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基-1基)-乙基]哌啶-4-基胺，
(顺式)-3-丁基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(反式)-3-丁基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺，
(反式)-3-丁基-1-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺，
(顺式/反式)-3-丁基-1-(5，6，7，8-四氢-萘-1基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶4-基-胺盐酸盐，
(反式)-3-丁基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-萘-2-基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(反式)-3-丁基-1-萘-2-基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-丁基-1-萘-1-基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(3，4-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-对-甲苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(反式)-3-丁基-1-对-甲苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(3，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-丁基-1-(3，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-4-甲基-1-苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(反式)-3-丁基-4-甲基-1-苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-丁基-1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-丁基-1-环己基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-丁基-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(6-甲氧基-联苯-3-基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(反式)-3-丁基-1-(6-甲氧基-联苯-3-基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-丁基-1-二苯甲基-4-基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-苯基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，
(反式)-3-苯基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，
(顺式)-3-苯基-1-苄基-哌啶-4-基-胺，
(反式)-3-苯基-1-苄基-哌啶4-基-胺，
(顺式/反式)-甲基-1′-苯乙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，3′]联吡啶-4′-基-胺，
(顺式)-3-(3-氯-苯基)-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，
(顺式/反式)-3-(3-氯-苯基)-1-苄基-哌啶-4-基-胺，
(顺式/反式)-3-(3-甲基-苯基)-1-苄基-哌啶-4-基-胺，
(顺式)-3-(3-氯-苯基)-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基-胺，
(反式)-1-苄基-3-噻吩-2-基-哌啶-4-基胺
(顺式)-3-邻-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(反式)-3-邻-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-邻-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-间-甲苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-对-甲苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-1′-(3，4-二甲氧基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，3′]联吡啶-4′-基-胺，
((3R，4S)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，
((3S，4R)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，
[(3S，4R)-4-氨基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮，
1-[(3S，4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-苯基-乙酮，
1-[(3S-4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-噻吩-2-基-乙酮，
3-[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-[2(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-3-甲酸，
3-[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮
3-[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-(2，5-二氢吡咯-1-基)-3-基-甲酮，
3-[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-(2，5-二氢吡
咯-1-基)-3-基-甲酮，和
其药用盐。
优选的式I化合物选自：
(顺式)-3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，
(顺式)-3-丁基-1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌啶-4-基胺，
(顺式)-3-丁基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺，
(顺式)-3-丁基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-萘-2-基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(反式)-3-丁基-1-萘-2-基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-丁基-1-萘-1-基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(3，4-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-对-甲苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(3，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-丁基-1-(3，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-4-甲基-1-苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-丁基-1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(6-甲氧基-联苯-3-基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-苯基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，
(顺式/反式)-甲基-1′-苯乙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，3′]联吡啶-4′-基-胺，
(顺式)-3-(3-氯-苯基)-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，
(顺式/反式)-3-(3-氯-苯基)-1-苄基-哌啶-4-基-胺，
(顺式/反式)-3-(3-甲基-苯基)-1-苄基-哌啶-4-基-胺，
(顺式)-3-(3-氯-苯基)-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基-胺，
(反式)-3-邻-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-邻-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-间-甲苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-1′-(3，4-二甲氧基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，3′]联吡啶-4′-基-胺，
((3R，4S)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，
((3S，4R)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，
[(3S，4R)-4-氨基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮，
1-[(3S，4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-苯基-乙酮，
1-[(3S，4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-噻吩-2-基-乙酮，
3-[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮
3-[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-(2，5-二氢吡咯-1-基)-3-基-甲酮，
3-[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-(2，5-二氢吡咯-1-基)-3-基-甲酮，和
其药用盐。
最优选的化合物选自：
3-(3-氯-苯基)-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，
3-(3-氯-苯基)-1-苄基-哌啶-4-基胺，
3-(3-氯-苯基)-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基胺，
1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-间-甲苯基-哌啶-4-基胺盐酸盐，
((3S，4R)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，
[(3S，4R)-4-氨基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮，
3-[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮，
3-[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮，和
其药用盐。
式I化合物具有两个不对称碳原子，并且可以以旋光纯的对映体、非对映体的混合物、外消旋物、或非对映异构体外消旋物的混合物的形式存在。本发明包含所有这些形式。
在一个优选实施方案中，R2和哌啶结构的氨基处于反式构型，即
Figure A20058004383200231
或
Figure A20058004383200232
在另一优选实施方案中，R2和哌啶结构的氨基处于顺式构型，即
或
Figure A20058004383200234
本发明的另一实施方案包括式I化合物的制备方法，该方法包括：
或者
a)将式II化合物
其中R1和R2如上定义，
用羟胺或其盐转化成式III的肟
其中R1和R2如上定义，
并且通过催化氢化或者备选地，通过用金属氢化物还原，进一步将式III的肟还原成式I化合物，
或者
b)将式IV的4-氨基哌啶衍生物去保护，
Figure A20058004383200242
其中R1和R2如上定义，并且RP是氨基保护基。
RP是合适的氨基保护基，如苄氧羰基(Z或Cbz)，烯丙氧羰基(Aloc)，9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，并且优选叔丁氧羰基(Boc)。
更具体而言，式I化合物可以由下面给出的方法，由实施例中给出的方法或者由类似的方法制备。单个反应步骤的适宜反应条件对于本领域技术人员是已知的。原料是可商购的或可以由与下面或实施例中给出的方法类似的方法或由本领域中已知的方法制备的。
本发明的式I化合物可以如以下方案1～6所示制备：
以下方案1可以制备R1的含义为-(CHR3)m-苯基和-(CH2)n-杂芳基的式I的4-氨基哌啶，其中R3、n和m如上定义，并且R2是低级烷基，
方案1
在第一步中，通过用合适的烷基碘转化N-保护的4-氧代-哌啶羧酸烷基酯(Alk＝低级烷基)，在3位插入具有低级烷基含义的R2。N-保护可用苄基(Bz)容易地实现。在第二步中，通过例如催化氢化除去N-保护，并且随后在第三步中，将R1-卤化物(R1的含义为-(CHR3)m-苯基和-(CH2)n-杂芳基)与去保护的哌啶反应，得到相应的3-烷基-1-芳基-4-氧代-哌啶。在R1是苄基的情况下，可以省略最后两步。然后，可以通过以下方式将3-烷基-1-芳基-4-氧代-哌啶转化成所需的4-氨基哌啶：用羟胺形成肟，接着在合适的溶剂中例如用LiAlH4(LAH)进行还原。
式I的4-氨基哌啶(R1的含义是未取代的或单、双或三取代的苯基，未取代的或单、双或三取代的萘基，四氢萘基或C3-7-环烷基，并且R2是低级烷基)可以按照方案2制备：
方案2
Figure A20058004383200252
在第一步中，可由合适的N-苄基保护的3-烷基-4-氧代-哌啶，经过在合适的溶剂中与甲基碘反应，形成碘化4-氧代-哌啶鎓。通过碘化4-氧代-哌啶鎓与相应的苯胺R1NH2反应，可以插入R1，从而形成相应的3-烷基-1-芳基-4-氧代-哌啶。然后，可以通过以下方式将该中间体转化成所需的4-氨基哌啶：用羟胺形成肟，接着在合适的溶剂中，通过例如在普通的氢化催化剂如阮内镍或钯/炭存在下的催化氢化，进行还原。
可用如下方案3制备式I的4-氨基哌啶，其中R1的含义为-(CHR3)m-苯基和-(CH2)n-杂芳基，其中R3、n和m如上，并且R2是未取代的或单、双或三取代的苯基，未取代的或单、双或三取代的萘基，或者未取代的或单、双或三取代的杂芳基：
方案3
在第一反应顺序中，将丙烯酸酯与相应的芳基烷基胺R1NH2反应，形成相应的芳基烷基氨基丙酸酯，然后将该芳基烷基氨基丙酸酯用相应的芳基乙酸或芳基乙酰卤R2COOH或R2COHal转化成R2乙酰基氨基丙酸酯。随后用例如碱金属丁基化物(alkalibutylate)或用氢化钠形成环，产生哌啶-2，4-二酮，然后用羟胺转化成哌啶-2，4-二酮-4-肟。最后，可以将该中间体在合适的溶剂中用例如LiAlH4(LAH)还原成所需的4-氨基哌啶。
可用如下方案4制备式I的4-氨基哌啶，其中R1的含义是未取代的或单、双或三取代的苯基，未取代的或单、双或三取代萘基，四氢萘基或C3-7-环烷基，并且R2是未取代的或单、双或三取代苯基，未取代的或单、双或三取代的萘基，或未取代的或单、双或三取代的杂芳基：
方案4
Figure A20058004383200271
1-芳基-3-芳基-4-氨基哌啶的合成或者可以按照方案2进行，经由N-苄基保护的碘化3-芳基-4-氧代-哌啶鎓，将其用苯胺R1NH2处理，得到相应的3-芳基-1-芳基-4-氧代-哌啶。用羟胺处理该化合物将得到对应的肟，随后可以进行还原，得到所需的4-氨基-哌啶。
作为备选，可以在第一步中将N-苄基保护的碘化4-氧代-哌啶鎓与芳基苯胺R1NH2反应，得到1-芳基-4-氧代-哌啶。然后可以在乙酸钯、叔丁醇钠和P(tBu)3的存在下，用芳基卤R2Hal引入3位的芳基。然后如以上略述的，可将所得的3-芳基-1-芳基-4-氧代-哌啶转化成所需的4-氨基哌啶。
可以按照以下的方案5制备式I的4-氨基哌啶，其中R1的含义为-(CHR3)m-苯基和-(CH2)n-杂芳基，其中R3、n和m如上，并且R2是-C(O)-NR4R5，其中R4和R5如上：
方案5
Figure A20058004383200281
在第一步中，用苄氧羰基保护4-氨基-哌啶-1，3-二甲酸二酯的氨基。然后可以水解3位上的酯基，接着在标准的肽偶联条件下使用相应的胺HNR4R5形成酰胺。在后续步骤中，可以通过例如用三氟乙酸处理，除去1位上的BOC保护基，然后可以通过用相应的芳基烷基卤化物R1Hal处理，在N1引入芳基烷基。最后，可以通过在HBr存在下除去苄氧羰基保护基，获得所需的4-氨基哌啶。
可以按照以下的方案6制备式I的4-氨基哌啶，其中R1的含义为未取代的或单、双或三取代的苯基，未取代的或单、双或三取代的萘基，四氢萘基或C3-7-环烷基，并且R2是未取代的或单、双或三取代的苯基，未取代的或单、双或三取代的萘基，或未取代的或单、双或三取代的杂芳基：
方案6
首先将1-苄基-4-氧代-哌啶-3-甲酸酯与氨水反应，形成相应的四氢吡啶，然后例如用硼氢化钠进行还原，得到4-氨基哌啶甲酸酯。然后BOC保护4位上的氨基，接着通过例如在氢化催化剂存在下的催化氢化除去苄基，得到4-N-BOC保护的哌啶-3-甲酸酯。可以使用相应的醛R1CH＝O插入芳基烷基R1，随后进行还原。除去BOC保护基并且用合适的碱金属氢氧化物进行酯水解，得到所需的1-芳基烷基-4-氨基哌啶-3-甲酸。
可以按照以下的方案7制备式I的4-氨基哌啶，其中R1的含义为-(CHR3)m-苯基和-(CH2)n-杂芳基，其中R3、n和m如上，并且R2是-C(O)-NR4R5，其中R4和R5如上：
方案7
在第一反应顺序中，在CuCl和乙酸存在下，将芳基胺R1与丙烯酸酯反应，形成相应的1-芳基-4-氧代-哌啶-3-甲酸酯。用乙酸铵和氰基硼氢化钠处理该中间体，得到1-芳基-4-氨基哌啶-3-甲酸酯。4位上的游离氨基的BOC保护和随后的酯水解产生游离羧酸，然后可使用该游离羧酸与胺R4R5NH偶合。然后通过用例如三氟乙酸除去BOC保护基，获得所需的4-氨基哌啶。
本发明还涉及按照如上定义的方法制备的如上定义的式I化合物。
本发明还涉及如上定义的式I化合物作为治疗活性物质的应用，所述治疗活性物质用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病。
这种与DPP-IV有关的疾病为糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，和/或葡萄糖耐量减低，以及其中通常被DPP-IV钝化的肽的作用的放大产生治疗益处的其它病症。另外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防肥胖、代谢综合征、β-细胞保护、自身免疫疾病如炎性肠病、轴周性脑炎、毛囊炎和类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎(Colitis Ulcerosa)、克罗恩病(Morbus Crohn)、银屑病、扁平苔癣和/或良性前列腺肥大。所述化合物还可以用于预防AIDS(获得性免疫缺陷综合征)或用于预防转移，特别是预防乳腺和前列腺癌向肺部转移。此外，本发明的化合物还可以用作利尿剂并且用于治疗和/或预防高血压。
如上所述，本发明的式I化合物可以用作治疗和/或预防如上定义的这些与DPP-IV有关的疾病的药物。
本发明因此还涉及包含本发明的式I化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
另外，本发明涉及本发明的式I化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为治疗和/或预防如上定义的与DPP-IV有关的疾病的治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防如上定义的与DPP-IV有关的疾病的方法，该方法包括向人或动物给药式I化合物。
本发明还涉及本发明的式I化合物在治疗和/或预防如上定义的与DPP-IV有关的疾病中的应用。
在如上定义的方法和应用的上下文中，下列疾病涉及优选实施方案：糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。
进行下列检测以测定式I化合物的活性。
DPP-IV抑制剂的活性是用源自人血浆库的天然人DPP-IV或者用重组人DPP-IV测试的。将来自不同捐献者的人柠檬酸盐血浆集中，在无菌条件下通过0.2微米膜过滤，并且将1ml的等分试样激冻，在-120℃下储存。在100μl的总试验体积中，在比色DPP-IV测定中使用5到10μl人血浆，在荧光测定中使用1.0μl人血浆作为酶源。将限于N-端和跨膜结构域的氨基酸31-到766的人DPP-IV序列的cDNA，克隆到Pichia pastoris中。表达人DPP-IV，并且使用常规的柱色谱，包括尺寸排阻以及阴离子和阳离子色谱，将其从培养基中纯化出来。最终的酶制剂在SDS-PAGE用考马斯蓝染色观察，并且显示其纯度＞95％。在比色DPP-IV试验中使用20ng重组人DPP-IV，在荧光试验中使用2ng重组人DPP-IV作为酶源，总试验体积为100μl。
在荧光试验中，使用Ala-Pro-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素(CalbiochemNo 125510)作为底物。将20mM的在10％DMF/H2O中的储液在-20℃下储存直至使用。在IC50测定中，使用50μM的最终底物浓度。在测定动力学参数如Km、Vmax、Ki的试验中，底物浓度在10μM和500μM之间变化。
在比色试验中，使用H-Ala-Pro-pNA·HCl(Bachem L-1115)作为底物。将10mM的10％MeOH/H2O中的储液在-20℃下储存直至使用。在IC50测定中，使用200μM的最终底物浓度。在测定动力学参数如Km、Vmax、Ki的试验中，底物浓度在100μM和2000μM之间变化。
使用Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50B，在400nm激发波长和505nm发射波长下，每15秒测量一次荧光，连续测量10～30分钟。通过最佳拟合线性回归计算初速常数。
用Packard SpectraCount在405nm处检测从比色底物释放的pNA的吸光度，每2分钟检测一次，共检测30到120分钟。通过最佳拟合线性回归计算初速常数。
DPP-IV活性试验是在96孔板上，在37℃，在100μl的总试验体积中进行的。试验缓冲液由含0.1mg/ml BSA的pH7.8的50mM Tris/HCl和100mM NaCl组成。将测试化合物溶解在100％DMSO中，用10％DMSO/H2O稀释到所需浓度。试验中的最终DMSO浓度为1％(v/v)。在此浓度下，DMSO对酶的灭活＜5％。将化合物和酶预温育(37℃下10分钟)或者不进行预温育。加入底物，随后立即混和，开始酶反应。
测试化合物IC50是通过对至少5个不同化合物浓度的DPP-IV抑制进行非线性最佳拟合回归而计算确定的。酶反应的动力学参数是用至少5个不同的底物浓度和至少5个不同的测试化合物浓度计算的。
如下表所示，本发明化合物表现出的IC50值为0.1μM到100μM，更优选为0.1μM到10μM。
    实施例     IC50[μM]
    23     0.16
    29     0.59
    36     0.29
    40     0.82
式I的化合物和/或它们的药用盐可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。优选口服给药。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物和/或它们的药用盐任选和其它有治疗价值的物质组合，连同合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可能不需要载体)。制备溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1到1000mg，特别是约1到100mg。根据疾病的严重性和精确的药物动力学曲线，可以将化合物以1个或几个日剂量单位，例如以1到3剂量单位给药。
药物制剂通常包含约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
使用的缩写：
DCM：二氯甲烷；HOAc：乙酸；AcOEt：乙酸乙酯；DMF：二甲基甲酰胺；DIPEA：二异丙基乙胺(许尼希碱)；THF：四氢呋喃；LAH：氢化铝锂；CDI：羰二咪唑；TFA：三氟乙酸；EDCl：N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺HCl；HOBt：1-羟基苯并三唑。
RT：室温；HV：高真空。TLC：薄层色谱。
实施例1
3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺
步骤A]：1-苄基-3-丁基-哌啶-4-酮
在氩气下，在30分钟内向无水碳酸钾(22.8g)和1-苄基-4-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯(10g)在丙酮(125ml)中的悬浮液中加入丁基碘(13.4g，8.3ml)的丙酮(50ml)溶液。将得到的悬浮液在RT搅拌30min，然后回流12小时。将悬浮液冷却，过滤并且真空浓缩。将残余物溶解在DCM中，并且将溶液用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥并且蒸发。向残余物加入HCl水溶液(20％，100ml)并且将溶液回流24小时。蒸发溶液，并且将残余物溶解在DCM中，用10％Na2CO3水溶液和盐水洗涤，干燥并且蒸发。将粗产物用快速色谱(乙酸乙酯/己烷1∶2)纯化，得到产物，为微黄色油状物(6.4g)。MS(ESI)：246.4(MH+)。
步骤B]：3-丁基-哌啶-4-酮
向1-苄基-3-丁基-哌啶-4-酮(1.3g)在HOAc/水3∶1(25ml)中的溶液加入10％炭载钯(130mg)。通过重复抽真空/引入气体，引入氢气氛。将悬浮液剧烈搅拌5小时。通过dicalite过滤除去催化剂，并且将滤液真空浓缩。将油状残余物用10％Na2CO3水溶液处理，然后萃取到DCM中。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，得到粗产物，为微黄色油状物(680mg)，将其不经进一步纯化地使用。MS(ESI)：156.2(MH+)。
步骤C]：3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-酮
向3-丁基-哌啶-4-酮(250mg)在DMF(5ml)中的溶液中加入DIPEA(468mg)，然后在45min内加入(2-溴乙基)-苯(373mg)在DMF(5ml)中的溶液。将得到的混合物在RT搅拌1小时，然后加热到60℃ 6小时。将反应混合物冷却，用乙醚稀释，并且将有机溶液用10％Na2CO3水溶液(两次)和盐水洗涤。将有机层用mgSO4干燥，过滤并且蒸发得到残余物，将该残余物用快速色谱(乙酸乙酯/己烷1∶3)纯化，得到产物，为无色液体(355mg)。MS(ESI)：260.4(MH+)。
步骤D]：3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-酮肟
将3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-酮(300mg)、NaOAc(878mg)和盐酸羟胺(708mg)悬浮在乙醇/水(1∶1，10ml)中，并且将混合物加热到回流5小时。将经过该处理得到的澄清溶液冷却，用水稀释并且用10％Na2CO3水溶液碱化到pH10。用DCM萃取悬浮液，并且将有机层用盐水洗涤，干燥(mgSO4)并且蒸发。该产物的纯度足以用于下一步骤。淡黄色玻璃，顺式和反式非对映异构体的混合物(332mg)。MS(ESI)：261.4(MH+)。
步骤E]3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-基胺
将3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-酮肟(218mg)溶解在THF(10ml)中，并且一次性加入LAH(261mg)。然后将悬浮液在RT搅拌24小时。将反应混合物小心移液到5％NaHCO3水溶液上，并且将水层用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(mgSO4)并且蒸发，得到无色油状物。将该油状物用快速色谱(MeOH在含1％NH4OH的DCM中的梯度)纯化，得到产物，为顺式和反式非对映异构体(顺式：127mg；反式：36mg)。MS(ESI)：261.4(MH+)。
实施例2
3-丁基-1-苄基-哌啶-4-基-胺
类似于实施例1合成该化合物，不同之处在于将步骤B]和C]一起省略，并且在整个合成中都带苄基。顺式和反式非对映异构体，为无色油状物。MS(ESI)：247.4(MH+)。
实施例3
3-丁基-1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌啶-4-基胺
如实施例1所述，由1-苄基-4-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯并且使用3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚作为步骤C]中的烷基化试剂合成该化合物。顺式和反式非对映异构体，为无色油状物。MS(ESI)：300.5(MH+)。
实施例4
3-丁基-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基-1-基)-乙基]-哌啶-4-基胺
如实施例1所述，由1-苄基-4-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯并且使用(2-溴乙基)-3，4-二甲氧基苯作为步骤C]中的烷基化试剂合成该化合物。顺式和反式非对映异构体，为无色油状物。MS(ESI)：321.4(MH+)。
实施例5
3-丁基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐
步骤A]：碘化1-苄基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓
在室温下向3-丁基-1-苄基-哌啶-4-酮(9080mg)在丙酮(40ml)中的溶液缓慢加入甲基碘(6303mg)。将溶液在室温搅拌3小时。白色固体沉淀并且将其滤出。将固体用50ml丙酮洗涤4次并且减压干燥。蒸发滤液，将残余物与乙酸乙酯一起搅拌。过滤白色固体，用乙酸乙酯洗涤并且真空干燥。合并两个固体，得到碘化1-苄基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓，为白色粉末(11200mg)。MS(ESI)：204.2(M-I-)。
步骤B]：3-丁基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮
碘化1-苄基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓(306mg)在水(2ml)中的淤浆一次性进入到回流着的3，4，5-三甲氧基苯胺(929mg)和无水碳酸钾(33mg)的乙醇(4ml)溶液中。将暗色溶液加热到回流3小时。加入水，并且用DCM萃取反应物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发溶剂至留下暗色油状物，将其用快速色谱(乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化，得到产物，为无色油状物(520mg)。MS(ESI)：322.4(MH+)。
步骤C]：3-丁基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐
将上述酮(460mg)溶解在乙醇(60ml)中。加入盐酸羟胺(109mg)和乙酸钠(129mg)，并且将溶液在室温搅拌1小时。在TLC对照后，加入阮内镍(Nr 313 Degussa B1132)，并且将反应物在氢气气氛下于室温搅拌过夜。滤出催化剂并且浓缩滤液。将残余物用硅胶色谱(DCM/MeOH/25％NH4OH水溶液95∶5∶1)纯化。将分离的产物溶解在乙醇中并且加入1ml饱和盐酸乙醇溶液。将溶液蒸发，得到顺式-(150mg)和反式-非对映异构体(160mg)，为浅黄色固体。MS(ESI)：323.4(MH+)。
实施例6
3-丁基-1-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐
类似于实施例5，使用步骤B]和C]，由碘化1-苄基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和4-苯氧基-苯胺合成该化合物，不同之处在于用不同的方法代替步骤C]。
步骤C(改良方案)]：3-丁基-1-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐将3-丁基-1-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-4-酮(320mg)溶解在乙醇(8ml)中。加入盐酸羟胺(76mg)和乙酸钠(89mg)。反应物变黄，并且将溶液在室温搅拌2小时。TLC对照显示E/Z-肟的形成。加入水(8ml)。向获得的悬浮液中加入Al-Ni-合金(300mg)。缓慢加入32％氢氧化钠水溶液(1.4ml)。反应物变暖。在加入完成后，将反应物在室温搅拌2小时，并且滤出固体。用DCM洗涤沉淀物。用DCM萃取水溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发溶剂。将残余物用快速色谱(DCM/MeOH/饱和NH4OH水溶液100∶5∶1)纯化。将分离的产物溶解在乙醇中，并且加入1ml饱和盐酸乙醇溶液。蒸发溶液，得到顺式-(117mg)和反式-非对映异构体(52mg)，为浅黄色固体。MS(ESI)：325.5(MH+)顺式和反式。
实施例7
3-丁基-1-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐
类似于实施例6合成该化合物，由碘化1-苄基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和5-氨基-四氢化萘得到顺式-和反式-非对映异构体的混合物，为白色固体。使用快速色谱法不能分离非对映异构体(作为游离胺)。MS(ESI)：287.3(MH+)。
实施例8
3-丁基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐
类似于实施例6合成该化合物，由碘化1-苄基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和3，4-二甲氧基-苯胺得到顺式-和反式-非对映异构体，为白色固体。MS(ESI)：293.4(MH+)顺式-和反式-非对映异构体。
实施例9
3-丁基-1-萘-2-基-哌啶-4-基-胺盐酸盐
类似于实施例6合成该化合物，由碘化1-苄基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和2-萘基-胺得到顺式-和反式-非对映异构体的5/2-混合物和纯的反式-非对映异构体，为白色固体。MS(ESI)：283.2(MH+)顺式-和反式-非对映异构体。
实施例10
3-丁基-1-萘-1-基-哌啶-4-基-胺盐酸盐
类似于实施例6合成该化合物，由碘化1-苄基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和1-萘胺得到顺式/反式-非对映异构体的1/2-混合物，为白色固体。使用快速色谱不能分离非对映异构体(作为游离胺)。MS(ESI)：283.2(MH+)。
实施例11
3-丁基-1-(3，4-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐
类似于实施例6合成该化合物，由碘化1-苄基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和3，4-二氯-苯胺得到顺式-非对映异构体，为白色固体。MS(ESI)：301.3(MH+)。
实施例12
3-丁基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐
类似于实施例合成该化合物6，由碘化1-苄基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和4-氯-3-三氟甲基-苯胺得到顺式-非对映异构体和顺式-和反式-非对映异构体的1/1-混合物，为白色固体。MS(ESI)：335.3(MH+)顺式-和反式-非对映异构体。
实施例13
3-丁基-1-对-甲苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐
类似于实施例6合成该化合物，由碘化1-苄基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和4-甲基-苯胺得到顺式-和反式-非对映异构体，为白色固体。MS(ESI)：247.4(MH+)。
实施例14
3-丁基-1-(3，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐和3-丁基-1-苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐
类似于实施例6合成该化合物，由碘化1-苄基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和3，5-二氯-4-甲基-苯胺得到顺式-和顺式-和反式-非对映异构体的1/1-混合物，为白色固体。MS(ESI)：301.3(MH+)。
过还原导致脱卤的顺式-和反式-苯基衍生物的形成，其在快速色谱过程中作为胺被分离出来。分离顺式-和反式-非对映异构体的盐酸盐，为白色固体。MS(ESI)：233.3(MH+)。
实施例15
3-丁基-1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐
类似于实施例6合成该化合物，由碘化1-苄基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和3-甲氧基-5-三氟甲基-苯胺得到顺式-和反式-非对映异构体的混合物和顺式-非对映异构体，为白色固体。MS(ESI)：331.4(MH+)。
实施例16
3-丁基-1-环己基-哌啶-4-基-胺盐酸盐
类似于实施例6合成该化合物，由碘化1-苄基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和环己胺得到顺式-和反式-非对映异构体的混合物，为白色固体。1H NMR(DMSO)：δ2.81-2.65(m，2H)，2.60-2.00(m，5H)，1.74-1.60(m，5H)，1.60-1.40(m，3H)，1.40-1.00(10 H)，0.87(t，3H)。
实施例17
1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-丁基-哌啶-4-基-胺盐酸盐
类似于实施例6合成该化合物，由碘化1-苄基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和3，5-二(三氟甲基)-苯胺得到顺式-和反式-非对映异构体的混合物，为白色固体。MS(ESI)：369.3(MH+)。
实施例18
3-丁基-1-(6-甲氧基-联苯-3-基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐
类似于实施例6合成该化合物，由碘化1-苄基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和6-甲氧基-联苯-3-基胺得到顺式-和反式-非对映异构体，为白色固体。1H NMR(DMSO，顺式-非对映异构体)：δ7.47(d，2H)，7.38(t，2H)，7.32(t，1H)，6.97(d，1H)，6.89(d，1H)，6.82(s，1H)，3.67(s，3H)，3.07(dd，2H)，2.98(m，2H)，2.86(dd，1H)，1.62(m，3H)，1.29(m，6H)，0.88(t，3H).1H NMR(DMSO，反式-非对映异构体)：
Figure A20058004383200401
7.47-7.20(m，8H)，3.62(s，3H)，3.54(br d，2H)，2.64(m，2H)，2.36(m，1H)，1.79(m，3H)，1.33(m，6H)，0.88(t，3H)。
实施例19
1-二苯甲基-3-丁基-哌啶-4-基-胺盐酸盐
类似于实施例6合成该化合物，由(外消旋)-碘化1-苄基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和二苯基甲胺得到顺式/反式-非对映异构体的1/1-混合物，为白色固体。1H NMR(DMSO)：δ7.37(m，4H)，7.27(m，4H)，7.16(t，2H)，4.26 & 4.22(2s，1H)，2.81-2.73(m，3H)，2.48-2.08(m，3H)，1.56-1.05(m，8H)，0.84 & 0.77(2t，3H)。
实施例20
3-苯基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺]
步骤A]：3-苯乙基氨基-丙酸乙酯
将苯乙胺(10g)溶解在EtOH(50m1)中，然后在氩气下于RT滴加丙烯酸乙酯(8.3g)处理。将得到的混合物搅拌过夜，并且蒸发和真空干燥。将残余物(18.9g)不经进一步纯化地使用。无色液体，MS(ESI)：222.3(MH+)。
步骤B]：3-(苯乙基-苯乙酰基-氨基)-丙酸乙酯
将3-苯乙基氨基-丙酸乙酯(8.0g)溶解在无水吡啶(12ml)中，并且通过冰浴冷却到0℃。然后在10min内滴加苯乙酰氯(1.5ml)；获得黄色悬浮液。然后将混合物加热到60℃ 2.5小时，冷却到RT，然后搅拌过夜。将混合物倒入含25％HCl的冰/水中，并且用乙酸乙酯萃取水层。分离有机层，用盐水洗涤，Na2SO4干燥并且蒸发。将残余物用快速色谱(乙酸乙酯/己烷1∶4)纯化，得到产物，为黄色油状物(3.9g)。MS(ESI)：340.4(MH+)。
步骤C]：1-苯乙基-3-苯基。哌啶-2，4-二酮
在氩气下，在RT下将氢化钠(1.1g，50％，在矿物油中)悬浮在乙醚(40ml)中。分批加入3-(苯乙基-苯乙酰基-氨基)-丙酸乙酯(2.5g)，接着加入无水EtOH(0.5ml)。将得到的混合物回流2小时，冷却并且倒入和水/冰/1NHCl中。用乙酸乙酯萃取水层，并且将有机层分离，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将残余物用快速色谱(乙酸乙酯/己烷1∶1，然后DCM/MeOH 95∶5)纯化，得到所需的产物，为淡黄色泡沫(801mg)。MS(ESI：294.4(MH+)。
步骤D]：1-苯乙基-3-苯基-哌啶-2，4-二酮4-肟
将1-苯乙基-3-苯基-哌啶-2，4-二酮(781mg)、乙酸钠(1.15g)和盐酸羟胺(925mg)悬浮在EtOH/水1∶1(25ml)中，并且将混合物回流4小时。然后将混合物倒入冰/水/1N NaOH中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并且蒸发，得到粗产物，将其用快速色谱(DCM/MeOH/NH4OH98∶2∶0.25)纯化，得到白色泡沫形式的化合物(489mg)。MS(ESI)：309.4(MH+)。
步骤E]：1-苯乙基-3-苯基-哌啶-4-基胺
在氩气下将1-苯乙基-3-苯基-哌啶-2，4-二酮4-肟(480mg)溶解在无水乙醚(30ml)中。一次性加入LAH(473mg)，并且将得到的悬浮液回流过夜。将混合物小心倒入1M酒石酸钾钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将残余物用快速色谱(MeOH在含0.25％NH4OH的DCM中的梯度，然后DCM/MeOH/NH4OH85/15/0.25)纯化，得到所述化合物，为无色油状的顺式非对映异构体(95mg)和反式非对映异构体(101mg)。MS(ESI)：281.4(MH+)。
实施例21
3-苯基-1-苄基-哌啶-4-基-胺]
根据实施例20，步骤B]至E]，由3-苄基氨基-丙酸乙酯和苯乙酰氯合成该化合物。顺式和反式非对映异构体，为黄色油状物。MS(ESI)：326.4(MH+)。
实施例22
4-甲基-1′-苯乙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，3′]联吡啶-4′-基胺
根据实施例20，步骤A]至E]，由苯乙胺和丙烯酸乙酯制备该化合物，但是使用改进的偶合步骤B]，其中使用(4-甲基-吡啶-2-基)-乙酸代替相应的酰氯。
步骤A](4-甲基-吡啶-2-基)-乙酸
将(4-甲基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯(1.0g)-按照Chem.Parm.Bull.32(12)，1984，4866-4872制备-溶解在乙醇(30ml)中，并且用1M NaOH乙醇溶液(5.83ml)处理。将混合物回流4小时，冷却并且真空蒸发。将残余物溶解在水(50ml)中，用1M HCl将pH调节到3.0。蒸发溶剂，将残余物悬浮在乙醇(150ml)中并且过滤。将澄清的滤液蒸发至干，并且将残余物真空干燥，得到淡黄色固体(1.0g)。NMR(DMSO-d6)：8.65(d，1H)；7.72(s，1H)，7.68(d，1H)，4.04(s，2H)，2.49(s，3H)。
步骤B]3-{[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰基]-苯乙基-氨基}-丙酸乙酯：
将(4-甲基-吡啶-2-基)-乙酸(1.0g)、羰二咪唑(CDI，1.07g)和DIPEA(0.856g)加入到THF(15ml)中，并且将淡棕色悬浮液在RT搅拌1小时。向将混合物中滴加3-苯乙基氨基-丙酸乙酯(0.898g)，并且将得到的混合物在55°搅拌过夜。将混合物倒入冰/水中，并且将pH调节到5.0。用乙酸乙酯萃取混合物，并且将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将残余物用快速色谱(乙酸乙酯/己烷2∶1)纯化，得到所需的产物，为淡棕色液体(0.462g)。MS(ESI)：355.0(MH+)。
以顺式和反式非对映异构体形式获得该反应顺序的最终产物，黄色油状物。MS(ESI)：296.4(MH+)。
实施例23
3-(3-氯-苯基)-1-苯乙基-哌啶-4-基胺
按照实施例22，由苯乙胺、丙烯酸乙酯和(3-氯-苯基)乙酸制备该化合物。以顺式和反式非对映异构体形式获得所需的化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：315.1(MH+)。
实施例24
3-(3-氯-苯基)-1-苄基-哌啶-4-基胺
根据实施例20，步骤B]至E]，由3-苄基氨基-丙酸乙酯和(3-氯-苯基)乙酰氯合成该化合物。以顺式-和反式-非对映异构体的混合物形式获得所需的化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：301.2(MH+)。
实施例25
3-(3-甲基-苯基)-1-苄基-哌啶-4-基胺
根据实施例20，步骤B]至E]，由3-苄基氨基-丙酸乙酯和(3-甲基-苯基)乙酰氯合成该化合物。以顺式-和反式-非对映异构体的混合物形式获得所需的化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：281.3(MH+)。
实施例26
3-(3-氯-苯基)-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基胺
按照实施例20，由丙烯酸乙酯、2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙胺和(3-氯-苯基)乙酰氯制备该化合物。以顺式和反式非对映异构体形式获得所需的化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：375.2(MH+)。
实施例27
1-苄基-3-噻吩-2-基-哌啶-4-基胺
类似于实施例20，步骤B]to E]，由3-苄基氨基-丙酸乙酯和噻吩-2-乙酰氯制备该化合物。以反式-非对映异构体形式获得所需的化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：273.2(MH+)。
实施例28
3-邻-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐
步骤A]：碘化1-苄基-1-甲基-4-氧代-3-邻-甲苯基-哌啶鎓
在室温向1-苄基-3-邻-甲苯基-哌啶-4-酮(5165mg)的丙酮(25m1)溶液中缓慢加入甲基碘(3048mg)。将溶液在室温搅拌过夜。白色固体沉淀，并且将其滤出。将固体用50ml丙酮洗涤4次并且减压真空干燥。蒸发滤液，并且将残余物与乙酸乙酯一起搅拌。将白色固体过滤，乙酸乙酯洗涤并且真空干燥。合并两个固体，得到碘化1-苄基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓，为微黄色固体(4400mg)。MS(ESI)：294.3(M-I-)。
步骤B]：3-邻-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮
将碘化1-苄基-1-甲基-4-氧代-3-邻-甲苯基-哌啶鎓(1000mg)在水(5ml)中的淤浆一次性加入到回流着的3，4，5-三甲氧基苯胺(395mg)和无水碳酸钾(37mg)的乙醇(10ml)溶液中。将反应物加热到回流过夜。加入水，并且用DCM萃取反应物4次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发溶剂，留下红棕色油状物，将其用快速色谱(乙醚)纯化，得到产物，为黄色油状物(600mg)。MS(ESI)：356.2(MH+)。
步骤C]：3-邻-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐
将3-邻-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮(300mg)溶解在乙醇(8ml)中。加入盐酸羟胺(64mg)和乙酸钠(76mg)。溶液由黄色变棕色悬浮液。在室温搅拌3小时后，加入水(8ml)。获得悬浮液，向其加入Al-Ni-合金(300mg)。缓慢加入32％氢氧化钠水溶液(1.4ml)；观察到反应混合物变暖。在加入完成后，将反应物在室温搅拌2天，并且滤出固体。用DCM洗涤沉淀物。并且用DCM萃取水溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发溶剂。将残余物用快速色谱(DCM/MeOH/饱和MH水溶液100∶5∶1)纯化。将分离的产物溶解在乙醇中，并且加入1ml饱和盐酸乙醇溶液。蒸发溶液，得到顺式-非对映异构体(76mg)，白色固体形式的顺式-和反式-非对映异构体(170mg)和反式-非对映异构体(40mg)的混合物。MS(ESI)：357.3(MH+)。
实施例29
1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-间-甲苯基-哌啶-4-基胺盐酸盐
步骤A]：1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮
将碘化1-苄基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓(9270mg)、3，4-二甲氧基苯胺(3900mg)和无水碳酸钾(437mg)在乙醇(90ml)/水(45ml)中的淤浆加热到回流6小时。加入另外的碳酸钾(200mg)，并且将反应物加热到100℃过夜。向反应物混合物中加入水(50ml)，然后用DCM萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空蒸发溶剂，留下粗产物，为暗色油状物。将残余物用柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)纯化，得到产物，为黄色固体(3700mg)。MS(ESI)：236.1(MH+)。
步骤B]：1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-间-甲苯基-哌啶-4-酮
在氩气下将乙酸钯(23.8mg)、叔丁醇钠(306mg)和1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮溶解在无氧四氢呋喃(3ml)中。将混合物立即脱气。在加入3-溴甲苯(363mg)和三(叔丁基)膦(25.8mg)后，将混合物在50℃搅拌过夜。仍剩余一些原料。因此将反应物加热到70℃ 2小时。在冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物。将其用1N盐酸盐水溶液、水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到产物，为黄色油状物(186mg)。MS(ESI)：326.3(MH+)。
步骤C]：1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-间-甲苯基-哌啶-4-基胺盐酸盐
将1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-间-甲苯基-哌啶-4-酮(169mg)溶解在乙醇(4ml)中。加入盐酸羟胺(40mg)和乙酸钠(47mg)。澄清的黄色溶液变成悬浮液。在室温搅拌3小时后，加入水(4ml)。获得悬浮液，向其加入Al-Ni-合金(150mg)。缓慢加入32％氢氧化钠水溶液(0.7ml)；观察到反应混合物变暖。在加入完成后，将反应物在室温搅拌2天，并且滤出固体。将沉淀物用DCM洗涤。用DCM萃取该水溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发溶剂。将残余物用快速色谱(DCM/MeOH/饱和NH3水溶液100∶5∶1)纯化。将分离的产物溶解在乙醇中，并且加入1ml饱和盐酸乙醇溶液。蒸发溶液，得到顺式-非对映异构体(15mg)，白色固体形式的反式-和顺式-非对映异构体(144mg)和反式-非对映异构体(6mg)的混合物。MS(ESI)：327.3(MH+)。
实施例30
1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-对-甲苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐
类似于实施例29的步骤B]和C]合成该化合物，由1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮和4-溴-甲苯，得到顺式-和反式-非对映异构体的混合物，为白色固体。在步骤B]中，以在四氢呋喃中的溶液形式加入芳基溴和三(叔丁基)膦，并且将反应在70℃进行5小时。通过快速色谱法不能实现非对映异构体(游离碱)的分离。MS(ESI)：327.3(MH+)。
实施例31
1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-哌啶-4-基胺盐酸盐
类似于实施例30合成该化合物，由1-(3，4--二甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮和4-溴-邻-二甲苯得到顺式/反式-非对映异构体的混合物，为白色固体。通过快速色谱法不能实现非对映异构体(游离碱)的分离。MS(ESI)：341.3(MH+)。
实施例32
1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐
类似于实施例30合成该化合物，由1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮和4-溴-茴香醚得到顺式/反式-非对映异构体的混合物，为白色固体。通过快速色谱法不能实现非对映异构体(游离碱)的分离。MS(ESI)：343.3(MH+)。
实施例33
1′-(3，4-二甲氧基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，3′]联吡啶-4′-基胺
类似于实施例30合成该化合物，由1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮和2-溴-吡啶得到顺式/反式-非对映异构体的混合物，为白色固体。通过快速色谱法不能实现非对映异构体的分离。MS(ESI)：314.3(MH+)。
实施例34
((3R，S)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮
步骤A]：(3R，4S)-4-苄氧羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯
将(3R，4S)-4-氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(540mg，按照Duan，Jingwu等，PCT Int.Appl.(2001)，WO2001070673A2)和WO 2002002525的方法合成)溶解在无水DCM中，并且加入NEt3(0.39ml)。加入氯甲酸苄酯(0.33ml)，并且将混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物倒入冰/盐水，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，干燥并且蒸发，得到残余物，将其用快速色谱(乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化，得到无色胶状物(598mg)。MS(ESI)：393.2(MH+)。
步骤B]：(3R，4S)-4-甲氧羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯
将(3R，S)-4-苄氧羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(580mg)溶解在THF(20ml)中，并且加入1M的LiOH水溶液(3.0ml)。将混合物在RT搅拌20小时。将溶液倒入含2M HCl(2.5ml)的冰/盐水中。用乙酸乙酯萃取水层，并且将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发。将残余物在高真空下干燥，得到无色泡沫(558mg)。MS(ESI)：377.3(MH+)。
步骤C]：(3R，4S)-4-苄氧羰基氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3R，4S)-4-甲氧羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯(557mg)溶解在无水DCM(20ml)中。随后向该溶液中加入苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷鏻-六氟磷酸盐(919mg)、三乙胺(0.47ml)和-在5分钟后-噻唑烷(151mg)。将混合物在RT搅拌5小时。将混合物倒入冰/盐水中，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发。将残余物用快速色谱(乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化，得到产物，为白色泡沫(403mg)。MS(ESI)：450.3(MH+)。
步骤D]：(3R，4S)-[3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸苄酯
将(3R，4S)-4-苄氧羰基氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(325mg)溶解在无水DCM(12ml)中，并且滴加TFA(0.44ml)。然后将得到的混合物在RT搅拌过夜然后蒸发。将残余物转移到冰/盐水中，用2N NaOH碱化到pH10并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发，得到残余物，将其用快速色谱纯化，得到所需的产物，为白色泡沫(260mg)。MS(ESI)：350.1MH+)。
步骤E]：(3R-4S)[1-苯乙基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸苄酯
将(3R，4S)-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸苄酯(255mg)溶解在DMF(5ml)中并且加入DIPEA(0.28ml)。20分钟后，在15分钟内加入2-(溴乙基)-苯(169mg)的DMF(4ml)溶液。将混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物倒入冰/水/饱和Na2CO3溶液中，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并且蒸发。将残余物用快速色谱纯化，得到所需的产物，为淡黄色油状物(308mg)。MS(ESI)：454.2(MH+)。
步骤F]：(3R，4S)-(4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮
在氩气下，在RT下将(3R，4S)-[1-苯乙基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸苄酯(216mg)用33％HBr的乙酸(2.5ml)溶液处理2小时。加入乙醚(15ml)，将得到的悬浮液冷却到-10℃并且搅拌1小时。然后倾倒溶剂，并且用少量的EtOH洗涤固体。然后将残余物溶解在水(用浓NH4OH将pH调节到10)中，将水层用NaCl饱和并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发，得到残余物，将其用快速色谱(MeOH在含0.5％NH4OH的DCM中的梯度)纯化，得到所需的产物，为淡黄色油状物(92mg)。MS(ESI)：320.1MH+)。
实施例35
((3S，4R)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮
如实施例34所述，由相反的对映体(3S，4R)-4-氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯、噻唑烷和2-(溴乙基)-苯获得该物质。黄色油状物。MS(ESI)：320.4(MH+)。
实施例36
[((3S，4R)-4-氨基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮
如实施例34所述，由相反的对映体(3S，4R)-4-氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯、噻唑烷和2-(2-溴-乙基)-吡啶(按照Synthesis，5，1987，452-455合成)获得该物质。黄色油状物。MS(ESI)：321.4(MH+)。
实施例37
1-[(3S，4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-苯基-乙酮]
按照实施例34获得该物质，但是采用改进的步骤E]和F]：
步骤E]：[1-苯乙酰基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸甲酯
将3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸苄酯(250mg)溶解在无水DCM(8ml)中，并且加入DIPEA(0.184ml)。将混合物在-15℃(冰/盐浴)搅拌20min，然后滴加苯乙酰氯(0.104ml)。将混合物温热到0℃并且搅拌30min。将反应混合物倒入冰/水/饱和NaHCO3溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，Na2SO4干燥并且真空蒸发。将残余物用快速色谱纯化，得到所需的产物[1-苯乙酰基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸甲酯(304mg)，为白色泡沫。MS(ESI)：468.1(MH+)。
步骤F]：1-[(3S，4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-苯基-乙酮
如实施例34，步骤F]所述进行反应，由[1-苯乙酰基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸甲酯(295mg)和HBr的HOAc(3ml)溶液，但是采用改进的纯化步骤：将产物用制备型HPLC(RPC18，CH3CN在含0.05％甲酸的水中的梯度)纯化。将合适的馏分蒸发，得到所需的甲酸盐形式的产物，为白色固体(12mg)。MS(ESI)：334.4(MH+，游离碱)。
实施例38
1-[(3S-4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-噻吩-2-基-乙酮
按照实施例37用合适的试剂获得该物质：无色胶状物：MS(ESI)：340.4(MH+，游离碱)。
实施例39
3[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮
步骤A]：4-氨基-1-苄基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸甲酯
将外消旋-1-苄基-4-氧代-哌啶-3-甲酸甲酯(25g)悬浮在100ml的25％氢氧化铵中并且加热到50℃，历时18h。将混合物用冰冷却，然后分几次加入NaBH4(1g)。在环境温度下继续搅拌18h，将混合物在冷却下用水/冰稀释，并且用AcOEt萃取。将有机萃取物用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到棕色油状物。将其用柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt，1/1)纯化并且沉淀(AcOEt/庚烷)，得到12.1g(56％)白色固体形式的标题化合物，和6g(25％)的硼酸盐形式的标题化合物。
4-氨基-1-苄基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸甲酯：
MS：247.2(M+H)+
NMR：(DMSO，1H，400MHz，δ，TMS)：2.28(t，2H)，2.46(t，2H)，2.99(s，2H)，3.49(s，3H)，3.53(s，2H)，7.22-7.34(m，5H)，6.90和7.80(2s.大，2H)。4-氨基-1-苄基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸甲酯；BH3盐：MS：247.2(M+H)+NMR：(DMSO，1H，400MHz，δ，TMS)2.45-2.60(m，2H)，2.80-2.90(m，1H)，2.92-3.02(m，1H)，3.30-3.45(2d，2H)，3.53(s，3H)，3.80-4.00(2d，2H)，7.31-7.40(m，5H)，6.90和7.80(2s.大，2H)。
步骤B]：外消旋-4-氨基-1-苄基-哌啶-3-甲酸乙酯
将4-氨基-1-苄基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸甲酯BH3盐在含25％NaOH的乙醇中加热。在50℃加热72h后，将混合物冷却，用水/冰洗涤并且用AcOEt萃取。将萃取物用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到黄色油状物。在氩气气氛下，在10℃向4-氨基-1-苄基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸甲酯(21g)在200ml THF中的悬浮液中加入50ml TFA。在0℃搅拌15min后，在10℃于75min内加入NaBH4(6.43g)。将混合物在0℃再搅拌90min。在加入100ml饱和NH4Cl后，将溶液用CH2Cl2萃取两次。将合并的萃取物用水/冰和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到标题化合物的黄色油状物，将其不经纯化地用于下一步骤。
步骤C]：(3S，4R)和(3R，4S)-1-苄基-4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-3-甲酸乙酯以及(3S，4S)和(3R，4R)-1-苄基-4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-3-甲酸乙酯
将外消旋-4-氨基-1-苄基-哌啶-3-甲酸乙酯(80.7mMol，21g)和在200ml CH2Cl2中的BOC2O(20.5g)在环境温度搅拌17h。蒸发溶液，并且进行色谱分离(硅胶，AcOEt/庚烷，1/1)，得到7.05g外消旋的反式异构体，1.88g外消旋得顺式异构体和13.87g外消旋的非对映异构体混合物。
(3S，4R)和(3R，4S)-1-苄基-4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-3-甲酸乙酯：
MS：363.3(M+H)+
NMR：(DMSO，1H，400 MHz，δ，TMS)1.11(t，3H)，1.36(s，9H)，1.65-1.71(m，2H)，2.30-2.37(m，2H)，2.49-2.55(m，1H)，2.63-2.80(m，2H)，3.38(d，1H)，3.51(d，1H)，3.80-3.92(m，1H)，4.02(q，2H)，6.60(slarge，1H)，7.21-7.32(m，5H)。
(3S，4S)和(3R，4R)-1-苄基-4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-3-甲酸乙酯：
MS：363.3(M+H)+
NMR：(DMSO，1H，400 MHz，δ，TMS)1.13(t，3H)，1.35(s，9H)，1.40-1.50(m，1H)，1.62-1.71(m，1H)，1.97-2.11(m，2H)，2.43-2.50(m，2H)，2.74-2.83(m，2H)，3.45(s，2H)，3.95-4.04(m，2H)，6.85(d，1H)，7.22-7.33(m，5H)。
步骤D]：(3R，4R)和(3S，4S)4-叔丁氧羰基氨基-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-3-甲酸乙酯
将(3S，4S)和(3R，4R)-1-苄基-4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-3-甲酸乙酯(700mg)和200mg ofPd/C(10％)在10ml EtOH和1ml许尼希碱中的悬浮液在22℃/1巴氢化过夜。过滤悬浮液，蒸发滤液，并且将残余物用柱色谱(硅胶，AcOEt)纯化，得到浅黄色固体(538mg)。向0℃的上述产物(272mg)和3，4-二甲氧基苯乙醛(CAS 5703-21-9，191mg)的乙醇溶液中加入8M的吡啶-硼烷-配合物溶液(0.5ml)。在0℃搅拌2h和在环境温度搅拌3h后，将混合物用水/冰稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到油状物，将其用柱色谱(硅胶，AcOEt)纯化，得到196mg(45％)标题化合物，为黄色油状物。
MS：437.4(M+H)+
NMR：(DMSO，1H，400 MHz，δ，TMS)1.14-1.23(m，3H)，1.36(s，9H)，1.40-1.52(m，1H)，1.65-1.71(m，1H)，2.02(ddd，1H)，2.12(ddd.1H)，2.42-2.50(m，2H)，2.58-2.69(m，2H)，2.85(d，1H)，2.98(d，1H)，3.45-3.57(m，1H)，3.62-3.72(m，1H)，3.70(s，3H)，3.72(s，3H)，4.02(q，2H)，6.70(dd，1H)，6.81-6.86(m，3H)。
步骤E]：(3R，4R)和(3S，4S)-4-氨基-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-3-甲酸乙酯
将(3R，4R)和(3S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-3-甲酸乙酯(24mg)在1ml TFA中的溶液在0℃搅拌1h。将混合物倒在1M NaOH/冰上并且用AcOE萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到油状物，将其用柱色谱(Isolute SPEFlash NH2 10g，AcOEt/庚烷，1/2)纯化，得到9mg(50％)的标题化合物。
MS：337.4(M+H)+
步骤F]：(3R，4R)和(3S，4S)-4-氨基-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-3-甲酸
将(3R，4R)和(3S，4S)-4-氨基-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-3-甲酸乙酯(262mg)和氢氧化锂(166mg)的5ml THF溶液、5ml MeOH和1mlH2O在环境温度下搅拌24h。将混合物用pH7缓冲液稀释并且用AcOEt萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到油状物，将其用柱色谱(Isolute SPE Flash NH2，AcOEt)纯化并且沉淀(AcOEt/庚烷)，得到90mg(37％)的标题化合物，为白色固体。
MS：309.2(M+H)+
NMR：(DMSO，1H，400 MHz，δ，TMS)1.92-2.02(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.75-3.10(2m，6H)，3.35-3.48(m，2H)，3.55-3.62(m，1H)，3.70-3.80(m，1H)，3.71(s，3H)，3.75(s，3H)，6.76(dd，1H)，6.85-6.90(m，2H)，8.3-8.7(s.宽，3H)。
实施例40
3[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮
步骤A]：外消旋-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯
将3，4-二甲氧基苯胺(12g)、氯化铜(I)(1.7g)、乙酸(9ml)和乙基丙烯酸(26ml)的混合物在140℃加热1 7小时，用冰冷却，用CH2Cl2稀释，并且用水、10％氢氧化铵、水和盐水顺序洗涤。将有机层用mgSO4干燥，过滤并且蒸发。通过色谱法(硅胶，AcOEt/庚烷，1/1)得到黄色油状物(22.8g)，将其溶解在50ml二甲苯中并且加入乙醇钠(4.42g)。然后，将悬浮液在40℃搅拌2h，冷却，用AcOEt稀释并且用水和盐水洗涤。水相用AcOEt萃取两次，有机层用mgSO4干燥，过滤，蒸发和色谱分离(硅胶，AcOEt/庚烷，1/3)，得到标题化合物，为白色固体(13.53g，68％)。
MS：308.2(M+H)+
步骤B]：外消旋-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-甲酸乙酯
将外消旋-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯(640mg)和乙酸铵(3g)在10ml甲醇中的悬浮液在RT搅拌18h，然后加入氰基硼氢化钠(2g)。在RT下18h后，将混合物用AcOEt稀释，用水和盐水洗涤两次。有机层用mgSO4干燥，过滤，蒸发并且色谱分离(硅胶，AcOEt/庚烷，1/1)，得到标题化合物(450mg，70％)。
步骤C]：外消旋-4-叔丁氧羰基氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-甲酸乙酯
将外消旋-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-甲酸乙酯(6.47g)和Boc2O(5.02g)的50ml CH2Cl2溶液在RT搅拌24h，然后用AcOEt稀释，用水和盐水洗涤。将有机层用mgSO4干燥，过滤，蒸发并且色谱分离(硅胶，AcOEt/庚烷，1/1)，得到标题化合物，为顺式-和反式-非对映异构体的混合物(4.50g，53％)。
MS：409.4(M+H)+
步骤D]：外消旋-4-叔丁氧羰基氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-甲酸
向外消旋-4-叔丁氧羰基氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-甲酸乙酯(170mg)的2ml THF溶液中加入1ml 1M NaOH和氢氧化锂(100mg)。将悬浮液在RT搅拌22h，用水稀释并且用叔丁基甲基醚萃取两次。将水层酸化到pH4，用NaCl饱和，然后用3份AcOEt萃取产物。将有机层用mgSO4干燥，过滤，蒸发并且色谱分离(硅胶，AcOEt)，得到标题化合物(38mg，55％)。
MS：381.3(M+H)+
步骤E]：[(3S，4R)和(3R，4S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯和[(3S，4S)和(3R，4R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
向冰冷却下的外消旋-4-叔丁氧羰基氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-甲酸(200mg)的乙腈(5ml)溶液中加入许尼希碱(0.5ml)、EDCI(191mg)，HOBT(135mg)和噻唑烷(0.3ml)。将反应混合物在0℃搅拌3h并且在RT保持24h，用AcOEt稀释，5％NaHCO3和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并且浓缩。将粗产物用AcOEt使用的硅胶色谱纯化，得到[(3S，4R)和(3R，4S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(73mg)和[(3S，4S)和(3R，4R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(81mg)。
MS：(M+H)+452.4。
步骤F]：[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮
在0℃下将[(3S，4R)和(3R，4S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg)用2ml TFA处理1小时。将反应混合物用AcOEt稀释，1M NaOH和盐水洗涤，将有机层用mgSO4干燥，过滤，蒸发并且色谱分离(Isolute Flash SPE NH2，AcOEt)，得到[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮(23mg)。MS：352.1(M+H)+
NMR：(DMSO，1H，400MHz，δ，TMS，110℃)1.70-1.78(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，2.98-3.04(m，3H)，3.12-3.20(m，3H)，3.27-3.36(m，2H)，3.68(s，3H)，3.76(s，.3H)，3.74-3.80(m，2H)，4.55(d，2H)，6.42(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.79(d，1H)。
实施例41
3[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮
由实施例40的步骤E分离出的外消旋的反式-异构体，使用与实施例40的步骤F相同的程序获得该物质，得到28mg标题化合物。
MS：352.1(M+H)+
NMR：(DMSO，1H，400MHz，δ，TMS，110℃)  1.40-1.55(m，1H)，1.78-1.86(m，1H)，2.55-2.90(m，4H)，2.90-3.01(m，1H)，3.03(t，2H)，3.50-3.60(m，2H)，3.68(s，3H)，3.76(s，.3H)，3.74-3.90(2m，2H)，4.59-4.65(m，2H)，6.42(dd，1H)，6.56(d，1H)，6.79(d，1H)。
实施例42
3[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-(2，5-二氢吡咯-1-基)-3-基-甲酮
类似于实施例40，步骤E和F，使用2，5-二氢-吡咯制备该物质。
MS：332.2(M+H)+
实施例43
3[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-(2，5-二氢吡咯-1-基)-3-基-甲酮
类似于实施例40，步骤E和F，使用2，5-二氢-吡咯制备该物质。
MS：332.2(M+H)+
盖仑制剂实施例
实施例A
可以用常规方式制备含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分 每片
核：
式(I)化合物     10.0mg     200.0mg
微晶纤维素     23.5mg     43.5mg
乳糖水合物     60.0mg     70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30     12.5mg     15.0mg
淀粉羟乙酸钠     12.5mg     17.0mg
硬脂酸镁     1.5mg     4.5mg
(核重)     120.0mg     350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素     3.5mg     7.0mg
聚乙二醇6000     0.8mg     1.6mg
滑石     1.3mg     2.6mg
氧化铁(黄色)     0.8mg     1.6mg
二氧化钛     0.8mg     1.6mg
将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并挤压，得到分别重120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以用常规方式制备含有如下成分的胶囊剂：
成分 每个胶囊
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
成分
式(I)化合物  3.0mg
聚乙二醇400  150.0mg
乙酸 适量至pH5.0
注射液用水 加至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。使用适当过量的该溶液，将其过滤，装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以用常规方式制备含有如下成分的软明胶胶囊：
成分
胶囊内含物
式(I)化合物 5.0mg
黄蜡 8.0mg
氢化大豆油 8.0mg
部分氢化的植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
胶囊内含物重量 165.0mg
明胶胶囊
明胶 75.0mg
甘油85％ 32.0mg
Karion83 8.0mg(干物质)
二氧化钛 0.4mg
氧化铁黄 1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以用常规方式制备含有如下成分的小药囊：
成分
式(I)化合物 50.0mg
乳糖，细粉 1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg
羧甲基纤维素钠 14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg
硬脂酸镁 10.0mg
调味添加剂 1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合液将其制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (26)

1.式I化合物，
其中
R1选自：
苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、苯基、苯氧基、卤素或低级卤代烷基独立地单、双或三取代；
萘基，所述萘基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代；
四氢萘基；
C3-7-环烷基；
-(CHR3)m-苯基，其中m是1、2或3，并且苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代，并且其中R3独立地选自氢、低级烷基或苯基；
-(CH2)n-杂芳基，其中n是1、2或3；
-(CH2)n-杂芳基，其中n是1、2、3，并且杂芳基被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；
-C(O)-CH2-苯基，其中苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代；
-C(O)-CH2-杂芳基；和
-C(O)-CH2-杂芳基，其中杂芳基被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；
R2选自
低级烷基、低级卤代烷基；
苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；
萘基，所述萘基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；
-COOH；
-C(O)-NR4R5；其中
R4和R5是低级烷基，或者与它们所连的氮原子一起形成4-、5-或6-
元杂环，该杂环可以含有选自O、N或S的另外的杂原子；及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1选自
苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代；
萘基，所述萘基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代；
-(CHR3)m-苯基，其中m是1或2，并且苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代，并且其中R3是氢；
-(CH2)n-杂芳基，其中n是1或2；
-(CH2)n-杂芳基，其中n是1或2，并且杂芳基被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代，
-C(O)-CH2-苯基，其中苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代；
-C(O)-CH2-杂芳基；和
-C(O)-CH2-杂芳基，其中杂芳基被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1选自：
苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代；
萘基，所述萘基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代；和
-(CHR3)m-苯基，其中m是1或2，并且苯基是未取代的或被低级烷氧基单、双或三取代，并且其中
R3是氢。
4.根据权利要求1～3中任一项的式I化合物，其中R1是被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代的苯基。
5.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1是
-(CH2)n-杂芳基，其中n是1或2；或
-(CH2)n-杂芳基，其中n是1或2，并且杂芳基被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代。
6.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1是-C(O)-CH2-苯基，其中苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、苯基或苯氧基独立地单、双或三取代；或者-C(O)-CH2-杂芳基。
7.根据权利要求1～6中任一项的式I化合物，其中R2选自：
低级烷基；
苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代；和
-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与它们所连的氮原子一起形成5元的杂环，该杂环可以含有选自O、N或S的另外的杂原子。
8.根据权利要求1～7中任一项的式I化合物，其中R2是正丁基。
9.根据权利要求1～7中任一项的式I化合物，其中R2是
苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基、卤素、卤代烷基和低级烷氧基独立地单、双或三取代。
10.根据权利要求1～7中任一项的式I化合物，其中R2是
吡啶基和噻吩基，其中吡啶基和噻吩基是未取代的或被低级烷基、卤素、低级卤代烷基或低级烷氧基独立地单、双或三取代。
11.根据权利要求1～7中任一项的式I化合物，其中R2是
-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与它们所连的氮原子一起形成5元的杂环，
该杂环可以含有选自O、N或S的另外的杂原子。
12.根据权利要求1～11的式I化合物，其选自
(顺式)-3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，
(反式)-3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，
(顺式)-3-丁基-1-苄基-哌啶-4-基-胺，
(反式)-3-丁基-1-苄基-哌啶-4-基-胺，
(顺式)-3-丁基-1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌啶-4-基胺，
(反式)-3-丁基-1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌啶-4-基胺，
(顺式)-3-丁基-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基-1基)-乙基]哌啶-4-基胺，
(反式)-3-丁基-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基-1基)-乙基]哌啶-4-基胺，
(顺式)-3-丁基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(反式)-3-丁基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺，
(反式)-3-丁基-1-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺，
(顺式/反式)-3-丁基-1-(5，6，7，8-四氢-萘-1基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(反式)-3-丁基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-萘-2-基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(反式)-3-丁基-1-萘-2-基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-丁基-1-萘-1-基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(3，4-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-对-甲苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(反式)-3-丁基-1-对-甲苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(3，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-丁基-1-(3，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-4-甲基-1-苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(反式)-3-丁基-4-甲基-1-苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-丁基-1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-丁基-1-环己基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-丁基-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(6-甲氧基-联苯-3-基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(反式)-3-丁基-1-(6-甲氧基-联苯-3-基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-丁基-1-二苯甲基-4-基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-苯基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，
(反式)-3-苯基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，
(顺式)-3-苯基-1-苄基-哌啶-4-基-胺，
(反式)-3-苯基-1-苄基-哌啶-4-基-胺，
(顺式/反式)-甲基-1′-苯乙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，3′]联吡啶-4′-基-胺，
(顺式)-3-(3-氯-苯基)-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，
(顺式/反式)-3-(3-氯-苯基)-1-苄基-哌啶-4-基-胺，
(顺式/反式)-3-(3-甲基-苯基)-1-苄基-哌啶-4-基-胺，
(顺式)-3-(3-氯-苯基)-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基-胺，
(反式)-1-苄基-3-噻吩-2-基-哌啶-4-基胺
(顺式)-3-邻-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(反式)-3-邻-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-邻-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-间-甲苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-对-甲苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-1′-(3，4-二甲氧基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，3′]联吡啶-4′-基-胺，
((3R，4S)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，
((3S，4R)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，
[(3S，4R)-4-氨基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮，
1-[(3S，4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-苯基-乙酮，
1-[(3S，4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-噻吩-2-基-乙酮，
3-[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-[2(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-3-甲酸，
3-[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮
3-[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-(2，5-二氢吡咯-1-基)-3-基-甲酮，
3-[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-(2，5-二氢吡咯-1-基)-3-基-甲酮，
及其药用盐。
13.根据权利要求1～12的式I化合物，其选自：
(顺式)-3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，
(顺式)-3-丁基-1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌啶-4-基胺，
(顺式)-3-丁基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺，
(顺式)-3-丁基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-萘-2-基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(反式)-3-丁基-1-萘-2-基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-丁基-1-萘-1-基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(3，4-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-对-甲苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(3，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-丁基-1-(3，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-4-甲基-1-苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-丁基-1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-丁基-1-(6-甲氧基-联苯-3-基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式)-3-苯基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，
(顺式/反式)-甲基-1′-苯乙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，3′]联吡啶-4′-基-胺，
(顺式)-3-(3-氯-苯基)-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，
(顺式/反式)-3-(3-氯-苯基)-1-苄基-哌啶-4-基-胺，
(顺式/反式)-3-(3-甲基-苯基)-1-苄基-哌啶-4-基-胺，
(顺式)-3-(3-氯-苯基)-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基-胺，
(反式)-3-邻-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-3-邻-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-间-甲苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
(顺式/反式)-1′-(3，4-二甲氧基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，3′]联吡啶-4′-基-胺，
((3R，4S)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，
((3S，4R)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，
[(3S，4R)-4-氨基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮，
1-[(3S，4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-苯基-乙酮，
1-[(3S，4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-噻吩-2-基-乙酮，
3-[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮
3-[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-(2，5-二氢吡咯-1-基)-3-基-甲酮，
3-[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-(2，5-二氢吡咯-1-基)-3-基-甲酮，
及其药用盐。
14.根据权利要求1～13的式I化合物，其选自：
(顺式)-3-(3-氯-苯基)-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，
(顺式/反式)-3-(3-氯-苯基)-1-苄基-哌啶-4-基-胺，
(顺式/反式)-3-(3-氯-苯基)-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基-胺，
(顺式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-间-甲苯基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，
((3S，4R)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，
((3S，4R)-4-氨基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，
3-[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮，
3-[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮，
及其药用盐。
15.一种制备根据权利要求1～14中任一项的式I化合物的方法，该方法包括
或者
a)将式II化合物，
Figure A2005800438320009C1
其中R1和R2如权利要求1所定义，
用羟胺或其盐转化成式III的肟，
Figure A2005800438320010C1
其中R1和R2如权利要求1中定义，
并且通过催化氢化或者备选地，通过用金属氢化物还原，进一步将式III的肟还原成式I化合物，
或者
b)将式IV的4-氨基哌啶衍生物去保护，
Figure A2005800438320010C2
其中R1和R2如上定义，并且RP是氨基保护基。
16.采用根据权利要求15的方法制备的根据权利要求1～14中任一项的式I化合物。
17.药物组合物，其包含根据权利要求1～14中任何一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
18.根据权利要求1～14中任何一项的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
19.根据权利要求1～14中任何一项的化合物，所述化合物用作治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的治疗活性物质。
20.根据权利要求1～14中任一项的化合物，所述化合物用作治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的治疗活性物质，所述疾病如糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低、肥胖和/或代谢综合征或β-细胞保护。
21.一种治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的方法，所述疾病如糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低、肥胖和/或代谢综合征或β-细胞保护，该方法包括将根据权利要求1～14中任何一项的化合物向人或动物给药。
22.根据权利要求1～14中任何一项的化合物在治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病中的应用。
23.根据权利要求22的应用，用于治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低、肥胖和/或代谢综合征或β-细胞保护。
24.根据权利要求1～14中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病。
25.根据权利要求1～14中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低、肥胖和/或代谢综合征或β-细胞保护。
26.基本上如上所述的新型化合物、工艺和方法，以及这些化合物的应用。
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