JP5424256B2 - アザビシクロオクタンの誘導体、その製造方法及びそのジペプチジルペプチダーゼivの阻害剤としての用途 - Google Patents
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Description
Rは、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノカルボニルアルキル、アミドアルキル、複素環を有するアミノカルボニルアルキル及びアミノアルキルからなる群から選択され、前記複素環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換された5員又は6員ヘテロ環であり、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)NR3R4、−C(O)R3及び−C(O)OR3からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、アリールオキシル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R2は、水素及びメチルからなる群から選択され、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R3及びR4は、N原子と一緒に結合して3〜8員ヘテロ環を形成し、この場合の3〜8員へテロ環は、さらに、N、O及びS原子からなる群から選択される1個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ3〜8員環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン及び−NR3R4からなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
nは0〜4の整数である〕
を有する化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
Rは、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノカルボニルアルキル、アミドアルキル、複素環を有するアミノカルボニルアルキル及びアミノアルキルからなる群から選択され、前記複素環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換された5員又は6員ヘテロ環であり、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)NR3R4、−C(O)R3及び−C(O)OR3からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、アリールオキシル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R2は、水素及びメチルからなる群から選択され、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R3及びR4は、N原子と一緒に結合して3〜8員ヘテロ環を形成し、この場合の3〜8員ヘテロ環は、さらに、N、O及びS原子からなる群から選択される1個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ3〜8員環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン及び−NR3R4からなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよい〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を包含する。
R6及びR7は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択され、
WはC、S又はO原子である)
である。
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)NR3R4、−C(O)R3及び−C(O)OR3からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、アリールオキシル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコシキル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R3及びR4は、N原子と一緒に結合して3〜8員ヘテロ環を形成し、この場合の3〜8員ヘテロ環は、さらに、N、O及びS原子からなる群から選択される1個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ3〜8員環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、エステル、ハロゲン及び−NR3R4からなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R6及びR7は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択され、
Wは、C、S又はO原子である〕
の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩を包含する。
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)NR3R4、−C(O)R3及び−C(O)OR3からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、アリールオキシル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコシキル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R3及びR4は、N原子と一緒に結合して3〜8員ヘテロ環を形成し、この場合の3〜8員ヘテロ環は、さらに、N、O及びS原子からなる群から選択される1個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ3〜8員環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン及び−NR3R4からなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R6及びR7は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択され、
Wは、C、S又はO原子である〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を包含する。
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)NR3R4、−C(O)R3及び−C(O)OR3からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、アリールオキシル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコシキル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R3及びR4は、N原子と一緒に結合して3〜8員ヘテロ環を形成し、この場合の3〜8員ヘテロ環は、さらに、N、O及びS原子からなる群から選択される1個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ3〜8員環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン及び−NR3R4からなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよい〕
の化合物に関する。
を含み、式中、
Rが、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノカルボニルアルキル、アミドアルキル、複素環を有するアミノカルボニルアルキル及びアミノアルキルからなる群から選択され、前記複素環が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミド基、アミノカルボニル、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換された5員又は6員ヘテロ環であり、
R1が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)NR3R4、−C(O)R3及び−C(O)OR3からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールが、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、アリールオキシル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコシキル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R3及びR4が、N原子と一緒に結合して3〜8員ヘテロ環を形成し、この場合の3〜8員ヘテロ環が、さらに、N、O及びS原子からなる群から選択される1個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ3〜8員環が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン及び−NR3R4からなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよいものである、式(IB)の化合物の製造方法に関する。
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される1個又はそれ以上の基でさらに置換され、
R6及びR7は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択され、
Wは、C、S又はO原子である〕
である。
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)NR3R4、−C(O)R3及び−C(O)OR3からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、アリールオキシル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R3及びR4は、N原子と一緒に結合して3〜8員ヘテロ環を形成し、この場合の3〜8員ヘテロ環は、さらに、N、O及びS原子からなる群から選択される1個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ3〜8員環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン及び−NR3R4からなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
nは0〜4の整数であり、
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R7は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択される〕
の新規アザビシクロアルカン誘導体、並びにその互変異性体、鏡像異性体、非鏡像異性体、ラセミ化合物、及び製薬学的に許容し得る塩、並びに代謝産物及び代謝前駆物質又はプロドラッグを提供することを目的とする。
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)NR3R4、−C(O)R3及び−C(O)OR3からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、アリールオキシル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R3及びR4は、N原子と一緒に結合して3〜8員ヘテロ環を形成し、この場合の3〜8員ヘテロ環は、さらに、N、O及びS原子からなる群から選択される1個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ3〜8員環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン及び−NR3R4からなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R7は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択される〕
の化合物又は製薬学的に許容し得る塩に関する。
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)NR3R4、−C(O)R3及び−C(O)OR3からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、アリールオキシル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコシキル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R3及びR4は、N原子と一緒に結合して3〜8員ヘテロ環を形成し、この場合の3〜8員ヘテロ環は、さらに、N、O及びS原子からなる群から選択される1個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ3〜8員環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン及び−NR3R4からなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよい〕
以下の実施例は、本発明を例証するのに役立つが、実施例は発明の範囲を限定するとみなされるべきではない。
CDCl3:重水素化クロロホルム
N−tert−ブチルオキシカルボニルグリシン1a(5g、28.56ミリモル)及びL−プロリンアミド(3.25g、28.50ミリモル)を、75mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、得られた溶液を0℃(摂氏温度)に冷却し、次いで1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(11.8g、87.3ミリモル)、N−エチル−N’−(ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(11.3g、59ミリモル)及びトリエチルアミン(12.1mL、87.3ミリモル)を攪拌しながら加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温まで上昇させ、一夜攪拌した。薄層クロマトグラフィーが出発原料が消失したことを示した後に、N,N−ジメチルホルムアミドを50℃以下で蒸発させ、反応溶液を酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。一緒にした有機抽出液を50mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルを用いて再結晶により精製して、表題化合物[2−(2−カルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル1b(7.42g、収率95.8%)を白色粉末として得た。
MSm/z(ESI):272.1(M+1)
窒素雰囲気下の乾燥三つ口フラスコに、286mLのピリジン、[2−(2−カルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル1b(13.5g、49.8ミリモル)及びイミダゾール(7.11g、104.6ミリモル)を連続的に加えた。この反応系を−35℃に冷却し、次いでこの溶液に攪拌しながらオキシ塩化リン(19mL、204.2ミリモル)を滴加した。−35℃で1時間攪拌した後に、反応混合物を室温まで上昇させ、さらに0.5時間攪拌した。ピリジンを低い温度下で蒸発させ、反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。一緒にした有機抽出液を50mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物[2−(2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル1c(10.7g、収率84.9%)を白色粉末として得た。
MSm/z(ESI):254.3(M+1)
[2−(2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル1c(13.7g.54.2ミリモル)を、140mLのエーテルと40mLの水との溶媒混合物に溶解し、次いで得られた溶液に37%塩酸(90mL)を滴加した。滴加の完了時に、反応混合物を氷水浴中で1時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残留物にエーテルを加え、遠心分離して1−(2−アミノ−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩1d(10g、収率98%)を白色粉末として得た。
MSm/z(ESI):154.4(M+1)
5−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル1c(0.32g、1.42ミリモル)を10mLのジクロロメタンに溶解し、次いで得られた溶液にトリフルオロ酢酸(3.27mL、42.7ミリモル)を氷水浴中で加えた。添加の完了時に、反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで溶媒を蒸発乾固して表題化合物ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−オントリフルタート1fを得、これを次の反応に直接に使用した。
MSm/z(ESI):126.4(M+1)
上記で得られたヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−オントリフルタート1fの粗生成物を15mLのアセトニトリルに溶解し、得られた溶液に炭酸カリウム(0.24g、1.71ミリモル)を氷水浴中で加え、次いでN,N−ジメチルカルバミン酸クロリド(0.14mL、1.56ミリモル)を加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温まで上昇させ、2時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、次いで残留物に50mLの水を加えた。得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、50mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物5−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ジメチルアミド1g(0.19g、収率68.3%)を淡黄色油状物として得た。
MSm/z(ESI):197.4(M+1)
1−(2−アミノ−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩1d(0.36g、1.91ミリモル)を20mLのメタノールに溶解し、次いで得られた溶液に、5−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ジメチルアミド1g(0.25g、1.28ミリモル)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.22g、5.74ミリモル)を攪拌しながら加えた。室温で3時間攪拌した後に、得られた混合物を濃縮し、次いで得られた混合物に20mLの飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた。反応混合物をジクロロメタン(20mL×10)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、10mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物シス−5−[2−(2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ジメチルアミド1h(0.3mg、収率53%)を白色粉末として得た。
MSm/z(ESI):334.5(M+1)
シス−5−[2−(2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ジメチルアミド1h(200mg、0.687ミリモル)を10mLのジクロロメタンに溶解し、次いで得られた溶液に、2mLのエーテルに溶解した0.5N塩酸の溶液を氷水浴中で加えた。溶媒を蒸発乾固し、次いで残留物に10mLのエーテルを加えた。生成した沈殿物を遠心分離して、表題化合物シス−5−[2−(2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩1(180mg、収率80%)を白色粉末として得た。
1HNMR(CD3OD、400MHz)δ4.82(dd,1H、J1=4Hz、J2=5.2Hz),4.02(dd,2H,J1=J2=16.4Hz),3.62−3.25(m,7H),2.76(s,6H),2.51−1.49(m,10H)。
ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−オントリフルタート1f(0.559g、2.34ミリモル)を20mLのアセトニトリルに溶解し、次いで得られた溶液に、氷水浴中で、炭酸カリウム(0.646g、4.68ミリモル)とクロロギ酸メチル(0.22mL、2.8ミリモル)を連続的に加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温まで上昇させ、一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残留物に50mLの水を加えた。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、50mLの飽和食塩水及び50mLの水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物5−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸メチルエステル2a(0.25g、収率58.4%)を無色油状物として得た。
MSm/z(ESI):184(M+1)
1−(2−アミノ−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩1d(0.43g、2.29ミリモル)を20mLのメタノールに溶解し、次いで得られた溶液に、攪拌しながら、5−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸メチルエステル2a(0.28g、1.53ミリモル)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.46g、6.88ミリモル)を加えた。室温で3時間攪拌した後に、反応混合物を濃縮し、次いで得られた混合物に飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)を加えた。反応混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、10mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シス−5−[2−(2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸メチルエステル2b(0.22g、収率41%)を白色粉末として得た。
MSm/z(ESI):357(M+1)
シス−5−[2−(2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸メチルエステル2b(200mg、0.687ミリモル)を10mLのエーテルに分散させ、次いで得られた溶液に、2mLのエーテルに溶解した0.5N塩酸の溶液を氷水浴中で加えた。沈殿物を遠心分離して、表題化合物シス−5−[2−(2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩2(200mg)を白色粉末として得た。
1HNMR(CD3OD、400MHz)δ4.71(m,1H),3.93(m,2H),3.59−3.28(m,10H),2.64(m,2H),2.34(m,2H),2.17(m,2H),2.08(m,2H)。
ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−オントリフルタート1f(764.8mg、3.2ミリモル)と2−ヒドロキシ酢酸(267.5mg、3.52ミリモル)とを10mLのアセトニトリルに溶解し、次いで得られた溶液に、氷水浴中で、ヒドロキシ酢酸(1.3g、9.6ミリモル)、1−エチル−3−ジメチルアミノプロピル−カルボジイミド塩酸塩(1.23g、6.4ミリモル)及びトリエチルアミン(1.3mL、9.6ミリモル)を加えた。次いで、氷水浴を取り去り、反応混合物を25℃で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残留物に20mLの酢酸エチルを加えた。混合物を濾過し、濾液を20mLの水で洗浄した。一緒にした有機抽出液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物2−(2−ヒドロキシ−アセチル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−オン3a(0.375g、収率64%)を無色油状物として得た。
MSm/z(ESI):184(M+1)
2−(2−ヒドロキシ−アセチル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−オン3a(0.375g、2.05ミリモル)と1−(2−アミノ−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩1d(0.78g、4.1ミリモル)とを、5mLのメタノールと10mLのテトラヒドロフランとの溶媒混合物に溶解した。反応混合物を室温で0.5時間攪拌し、次いで得られた混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.87g、4.1ミリモル)を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いで得られた混合物にメタノール(50mL)と炭酸カリウム(2g、7ミリモル)を加えた。0.5時間攪拌した後に、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物シス−1−{2−[2−(2−ヒドロキシ−アセチル)−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル3bを得、これを次の反応に直接に使用した。
MSm/z(ESI):357(M+1)
シス−1−{2−[2−(2−ヒドロキシ−アセチル)−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル3bを10mLのエーテルに分散させ、次いで得られた溶液に、氷水浴中で、2mLのエーテルに溶解した0.5N塩酸の溶液を加えた。沈殿物を遠心分離して、表題化合物シス−1−{2−[2−(2−ヒドロキシ−アセチル)−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルアミノ)−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩3(100mg)を白色粉末として得た。
ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−オントリフルタート1f(478mg、2ミリモル)を20mLのジクロロメタンに溶解し、次いで得られた溶液に1−メチル−3−(ピペリジン−1−カルボニル)−1H−イミダゾール−3−イウムヨージド(0.96g、3ミリモル)とトリエチルアミン(0.84mL、6ミリモル)を加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温で一夜攪拌し、次いで得られた混合物に20mLの水を加えて反応を停止させ、混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、10%クエン酸溶液(50mL)及び50mLの飽和食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物2−(ピペリジン−1−カルボニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−オン4a(0.41g、収率87%)を無色油状物として得た。
MSm/z(ESI):237(M+1)
2−(ピペリジン−1−カルボニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−オン4a(0.41g、1.74ミリモル)と1−(2−アミノ−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩1d(0.5g、2.6ミリモル)とを50mLのテトラヒドロフランに溶解し、次いで得られた溶液に硫酸ナトリウム(5g)と酢酸(0.05mL)を加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温で0.5時間攪拌し、次いでこの混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.1g、5.2ミリモル)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでこの混合物に飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、50mLの飽和食塩水及び50mLの水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物シス−1−{2−[2−(ピペリジン−1−カルボニル)−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル4bを得、これを次の反応に直接に使用した。
MSm/z(ESI):410(M+1)
シス−1−{2−[2−(ピペリジン−1−カルボニル)−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル4bを10mLのエーテルに分散させ、次いで得られた溶液に、氷水浴中で、2mLのエーテルに溶解した0.5N塩酸の溶液を加えた。沈殿物を遠心分離して、表題化合物シス−1−{2−[2−(ピペリジン−1−カルボニル)−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩4(0.16g)を白色粉末として得た。
1HNMR(CD3OD、400MHz)δ4.83(dd,1H,J1=3.0Hz,J2=5.8Hz),4.09(dd,2H,J1=J2=13.1Hz),3.70−3.30(m,10H),2.72(m,2H),2.47(m,2H),2.31−2.00(m,5H),1.66−1.52(m,8H)。
ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−オントリフルタート1f(717mg、3ミリモル)を20mLのアセトニトリルに溶解し、次いでこの溶液に、氷水浴中で、無水酢酸(0.42mL、4.5ミリモル)とトリエチルアミン(0.98mL、9ミリモル)を加えた。次いで、添加の完了時に、反応混合物を氷水浴中で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残留物に水(50mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、50mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物2−アセチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−オン5a(0.36g、収率72%)を無色油状物として得た。
MSm/z(ESI):168.4(M+1)
2−アセチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−オン5a(0.36g、2.15ミリモル)と1−(2−アミノ−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩1d(0.614g、3.23ミリモル)を、50mLのテトラヒドロフランに溶解し、次いでこの溶液に硫酸ナトリウム(5g)と酢酸(0.05mL)を加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温で0.5時間攪拌し、次いでこの混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.37g、6.46ミリモル)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、次いでこの混合物に飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、50mLの飽和食塩水及び50mLの水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物シス−1−[2−(2−アセチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−2−カルボニトリル5bを得、これを次の反応に直接に使用した。
MSm/z(ESI):305.5(M+1)
得られたシス−1−[2−(2−アセチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−2−カルボニトリル5bを20mLのエーテルに分散させ、次いでこの溶液に、氷水浴中で、4mLのエーテルに溶解した0.5N塩酸の溶液を加えた。沈殿物を遠心分離して、表題化合物シス−1−[2−(2−アセチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩5(0.23g)を白色粉末として得た。
1HNMR(CD3OD、400MHz)δ4.71(m,1H),3.92(m,2H),3.69−3.37(m,7H),2.69(m,2H),2.33(m,2H),2,13(m,2H),2.04−2.00(m,5H),1.48(m,2H)。
ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−オントリフルタート1f(717mg、3ミリモル)を20mLのジクロロメタンに溶解し、次いでこの溶液に、氷水浴中で、2−イソシアナトプロパン(9mL、9ミリモル)とトリエチルアミン(1.7mL、12ミリモル)を加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温で一夜攪拌し、次いでこの混合物に水(50mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、10%クエン酸溶液(50mL)及び50mLの飽和食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物5−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸イソプロピルアミド6a(0.3g、収率47.6%)を無色油状物として得た。
MSm/z(ESI):211(M+1)
5−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸イソプロピルアミド6a(0.3g、1.43ミリモル)と(s)−1−(2−アミノ−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩1d(0.407g、2.14ミリモル)とを、50mLのテトラヒドロフランに溶解し、次いでこの溶液に硫酸ナトリウム(5g)と酢酸(0.05mL)を加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温で0.5時間攪拌し、次いでこの混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.9g、4.3ミリモル)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、次いでこの混合物に飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、50mLの飽和食塩水及び50mLの水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物シス−5−[2−(2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸イソプロピルアミド6bを得、これを次の反応に直接に使用した。
MSm/z(ESI):384(M+1)
得られたシス−5−[2−(2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸イソプロピルアミド6bを10mLのエーテルに分散させ、次いでこの溶液に、氷水浴中で、2mLのエーテルに溶解した0.5N塩酸の溶液を加えた。沈殿物を遠心分離して、表題化合物シス−5−[2−(2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩6(80mg)を白色粉末として得た。
1HNMR(CD3OD、400MHz)δ4.70(m,1H),3.92(m,2H),3.76−3.32(m,8H),2.63−1.41(m,10H),1.01(d,6H,J=6Hz)。
ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−オントリフルタート1f(574mg、2.4ミリモル)を20mLのアセトニトリルに攪拌しながら溶解し、次いでこの溶液に、氷水浴中で、炭酸カリウム(0.397g、2.88ミリモル)を加え、次いでモルホリン−4−カルボニルクロリド(0.323mL、2,64ミリモル)を加えた。添加の完了時に、反応混合物を氷水浴中で一夜攪拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残留物に水(50mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、50mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物2−(モルホリン−4−カルボニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−オン7a(0.572g、収率77.3%)を無色油状物として得た。
MSm/z(ESI):239(M+1)
2−(モルホリン−4−カルボニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−オン7a(0.64g、2,69ミリモル)と1−(2−アミノ−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩1d(0.764g、4.03ミリモル)とを、50mLのテトラヒドロフランに溶解し、この溶液に硫酸ナトリウム(5g)と酢酸(0.05mL)を加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温で0.5時間攪拌し、次いでこの混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.71g、8.07ミリモル)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで残留物に飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、50mLの飽和食塩水及び50mLの水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物シス−1−{2−[2−(モルホリン−4−カルボニル)−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル7bを得、これを次の反応に直接に使用した。
MSm/z(ESI):376.7(M+1)
得られたシス−1−{2−[2−(モルホリン−4−カルボニル)−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル7bを10mLのエーテルに分散させ、次いでこの溶液に、2mLのエーテルに溶解した0.5N塩酸の溶液を氷水浴中で加えた。沈殿物を遠心分離して、表題化合物シス−1−{2−[2−(モルホリン−4−カルボニル)−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩7(30mg、収率3%)を白色粉末として得た。
ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−オントリフルタート1f(478mg、2ミリモル)を20mLのジクロロメタンに溶解し、次いでこの溶液に、氷水浴中で、ピロリジン−1−カルボニルクロリド(0.276mL、2.5ミリモル)とトリエチルアミン(0.84mL、6ミリモル)を加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温で一夜攪拌し、次いでこの溶液に10%クエン酸溶液を加えてpH4に調節した。混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、50mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物2−(ピロリジン−1−カルボニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−オン8a(0.26g、収率58.5%)を無色油状物として得た。
MSm/z(ESI):223(M+1)
2−(ピロリジン−1−カルボニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−オン8a(0.26g、1.17ミリモル)と1−(2−アミノ−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩1d(0.33g、1.75ミリモル)とを、50mLのテトラヒドロフランに溶解し、次いでこの溶液に硫酸ナトリウム(5g)と酢酸(0.05mL)を加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温で0.5時間攪拌し、この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.75g、3.5ミリモル)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、次いでこの混合物に飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、50mLの飽和食塩水及び50mLの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シス−1−{2−[2−(ピロリジン−l−カルボニル)−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル8bを得、これを次の反応に直接に使用した。
MSm/z(ESI);396(M+l)
得られたシス−1−{2−[2−(ピロリジン−1−カルボニル)−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル8bを10mLのエーテルに分散させ、次いでこの溶液に、氷水浴中で、2mLのエーテルに溶解した0.5N塩酸の溶液を加えた。沈殿物を遠心分離して、表題化合物シス−1−(2−[2−(ピロリジン−1−カルボニル)−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩8(90mg)を白色粉末として得た。
1HNMR(CD3OD、400MHz)δ4.72(m,1H),4.09(m,2H),3.43−3.30(m,11H),2.62(m,2H),2.35(m,2H),2.18(m,2H),2.08(m,2H),1.77(m,4H)
1HNMR(CDCl3、400MHz)δ4.74(t,1H,J=5.2Hz),3.98(d,1H,J=15.6Hz),3.79(d,1H,J=15.6Hz),3.57−3.25(m,7H),2.75(s,6H),2.55(m,2H),2.33(m,2H),2.20−2.08(m,4H),1.74(m,2H)
窒素雰囲気下の乾燥三つ口フラスコに、5−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ジメチルアミド1g(1.58g、8.06ミリモル)を30mLのテトラヒドロフランに溶解し、次いで30mLのテトラヒドロフラン中の水素化リチウムトリtert−ブトキシアルミニウム(2.45g、9.6ミリモル)に溶液を−25℃で攪拌しながら滴加した。添加の完了時に、反応混合物を−25℃で2.5時間攪拌し、水を加えて反応を停止させた。混合物に20mLの飽和塩化アンモニウムを加え、次いで反応混合物を室温まで上昇させ、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、50mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物シス−5−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ジメチルアミド10a(1.27g、収率80%)を無色油状物として得た。
MS(m/z)(ESI):199(M+1)
窒素雰囲気下の乾燥一口フラスコに、シス−5−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ジメチルアミド10a(1.69g.8.5ミリモル)を30mLのジクロロメタンに溶解し、次いで氷水中で、トリエチルアミン(1.66mL、14.45ミリモル)とメタンスルホニルクロリドe(2.2g.21.74ミリモル)を連続的に加えた。反応混合物を0.5時間攪拌し、室温まで上昇させ、次いで反応混合物を2時間攪拌し、減圧下で濃縮し、この混合物に水(20mL)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(50mL×6)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、50mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物シス−メタンスルホン酸2−ジメチルカルバモイル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルエステル10b(1.94g、収率83%)を白色粉末として得た。
MS(m/z)(ESI):277(M+1)
窒素雰囲気下の乾燥一口フラスコに、シス−メタンスルホン酸2−ジメチルカルバモイル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルエステル10b(1g、3.6ミリモル)を20mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでこの溶液にフタルイミドカリウム塩(993mg、5.4ミリモル)を加えた。添加の完了時に、反応混合物を70℃まで上昇させ、3時間攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、得られた混合物に水(20mL)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、50mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物トランス−5−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ジメチルアミド10c(1.06g、収率90%)を白色粉末として得、これを次の反応に直接に使用した。
MS(m/z)(ESI):328(M+1)
一口フラスコに、トランス−5−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ジメチルアミド10c(1g、3.06ミリモル)を20mLの95%エタノールに溶解し、次いでこの溶液にヒドラジン(490mg、15.3ミリモル)を加えた。添加の完了時に、反応混合物を8時間加熱還流し、室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して白色粉末を得た。メタノール(25mL)を加え、得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーで精製して、トランス−5−アミノ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ジメチルアミド10d(290mg、収率48%)を無色油状物として得た。
MS(m/z)(ESI):198(M+1)
一口フラスコに、トランス−1−(2−クロロ−エチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル(334mg、1.94ミリモル)を加え、次いで5−アミノ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ジメチルアミド10d(290mg、1.46ミリモル)を20mLのジクロロメタンに溶解した溶液を加えた。添加の完了時に、反応混合物を48時間加熱還流し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、トランス−5−[2−(2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ジメチルアミド10eを得た。次いで、トランス−5−[2−(2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ジメチルアミド10eを10mLのジクロロメタンに攪拌しながらに溶解し、次いでこの溶液に氷水浴中でトリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。反応混合物を0.5時間攪拌して、表題化合物トランス−5−[2−(2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ジメチルアミドトリフルタート10(201mg)を白色固体として得た。
MS(m/z)(ESI):334(M+1)
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ4.65(m,1H),3.93(d,1H,J=15.2Hz),3.74(d,1H,J=15.2Hz),3,69−3.I9(m,7H),2.77(s,6H),2.18−1.96(m,10H)。
活性阻害DPPIVアッセイ
アッセイ手順
以下の方法が、DPP−IVの酵素活性を阻害する本発明の化合物の活性を測定するのに使用できる。本発明の化合物を、精製DPP−IVの酵素活性を阻害するその能力について試験する。それぞれの化合物の阻害率又はIC50(酵素活性の50%を阻害する試験化合物の濃度)を、一定量の酵素を混合した基質を数種の濃度の試験化合物と共にインキュベートすることによって測定する。
材料として、以下が挙げられる:
a.White96ウエルプレート(BMG)、
b.トリス緩衝液、dH2O中2mMのトリス緩衝液1000mlを調製するために、0.0242gのトリスを約90mlのdH2Oに溶解し、HCl及びNaOHを用いてpHを8.00に調整し、少なくともdH2Oを100mlまで加えた、
c.トリス緩衝液に2mMまで溶解したDPPIV酵素(CalBiochemカタログ番号317630)
d.dH2Oに1mMまで溶解したDPPIV−Glo(商標)基質(Promegaカタログ番号G8350)、
e.DPPIV−Glo.緩衝液(Promegaカタログ番号G8350)、
f.ルシフェリン検出試薬(Promegaカタログ番号G8350)、
g.DMSO、及び
h.dH2O
アッセイは、以下のステップの順序で行った:
1.DPPIV−Glo.を解凍し、それを使用前に緩衝し及び室温に平衡化させる;
2.凍結乾燥ルシフェリン検出試薬を使用前に室温に平衡化させる;
3.DPPIV−Glo.を懸濁させ、超純水を基質バイアルに加えて手短に混合し、次いで1mM基質を得る;
4.ルシフェリン検出試薬をアンバーボトルに加え、次いでDPPIV−Glo.緩衝液を加える、この場合にルシフェリン検出試薬は1分未満で溶解されるべきである;
5.試験化合物を、DMSOを用いて所望の最終濃度の50倍まで溶解し;
6.2μLの試験化合物をそれぞれの試験管に50倍濃度で加え、陰性対照及びブランク対照では2μLのDMSOを加える;
7.46μLのトリス緩衝液をそれぞれの試験管に加え、ブランク対照では48μLのトリス緩衝液を加える;
8.陰性対照及び試験化合物については、2μLのDPPIV酵素をそれぞれの試験管に加える;
9.試験管を旋回させ、遠心分離し、次いでこの試験管の物質を96ウエルプレートに移す;
10.基質とDPPIV−Gloatを1:49の比率で混合し、次いで基質を旋回させるか又は反転させて均質溶液を得、それを使用前に室温で30〜60分間放置する;
11.溶液のDPPIV−Glo.と基質の混合溶液50μLをそれぞれの96ウエルプレートに加え、このプレートを密封フィルムで覆う;
12.96ウエルの物質をプレートシェーカーを使用して300〜500rpmで30秒間穏やかに混合し、次いでそれを室温で30分〜3時間インキュベートし;そして
13.発光を記録する。
S:試料
B:ブランク対照
N:陰性対照
目的:
ヒトDPPIV(EC3.14.21.5;デペプチジルペプチダーゼIV;T細胞活性化抗原CD26;ADA結合タンパク質)は、ジペプチドアミノペプチダーゼの活性を有する。N−ペプチドの多数においてその生物活性を変化又は喪失させるために最初の2つのアミノ酸を切断することができる。遺伝子ノックアウト動物及びヒトでの実験は、DPPIV活性を生体内で効果的に及び特異的に低下させると、糖尿病の症状を効果的に改善するように、血中インスリン濃度を向上させ且つ血糖値を下げることができることを示す。最近の研究は、活性及び構造においてDPPIVタンパク質と同じ多数のタンパク質(DASH)、例えばDPP8、DPP9、QPP及びFAPなどが存在することを明らかにしている。前臨床研究は、これらDASHメンバーの活性を阻害すると毒性を招き、場合によっては死を招くことを明らかにしている。従って、DPPIV阻害剤を高い選択性及び効率でスクリーニングすることは、糖尿病の治療に重要な意義を有する。
昆虫発現系を使用することによって、DPPIV、DPP8、DPP9及びQPPの組換えタンパク質が得られている。5種類の酵素の活性を、蛍光基質で検出した。化合物の阻害効果を、酵素活性の阻害に対する種々の化合物の効果によって評価した。陽性対照化合物は、LAF237であった。
上記2つの化合物は、DPPIV活性を明らかに阻害することができ、QPPに対して顕著な選択性を有し、且つDPP8、DPP9及びFAPに対して種々の度合いの選択性を有する。
目的:
健常なICRマウスにおいてDPPIV阻害剤SHR1039(実施例1)及びSHR1040(実施例2)の経口ブドウ糖負荷に対する効果を観察するために、生体内血糖低下作用を評価した。
種、系統: ICRマウス
供給源: Chinese Academy of Sciences,
Shanghai Laboratory Animal Center,
Qualified No.:SYXK(Shanghai)2004−
2005
体重: 25〜30g
性別: 雄性動物
動物数: 40匹
飼育条件: SPF−クラス動物室内飼育、温度:22〜24℃、湿度:45〜80%、
照明:150〜300Lx、12時間の間隔で日中及び夜間サイクル
名前: SHR1039(実施例1)
ロット番号:01
色、形状: 白色粉末
純度: 96.97%
供給: Shanghai Hengrui Medicine Co.,Ltd.
製造方法: 化合物を正確に秤量し、次いで再蒸留水に溶解した。0.5、0.15及び0.05mg/mlの懸濁液をそれぞれ調製した(注:製品取扱説明書に示されているが、試験化合物は水に可溶性であったが、実験では水溶性が不十分であった、すなわち低濃度では溶解させることができるが、0.5mg/mlの濃度では未だ肉眼で見える粒子が存在している。
1%CMCを化合物を懸濁させるために試みたが、再蒸留水よりも良くなかった。)
用量: 胃管栄養法で1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg。
容量は20ml/kgである。
名前: SHR1040(実施例2)
ロット番号:01
色、形状: 白色粉末
純度: 96.62%
供給: Shanghai Hengrui Medicine Co.,Ltd.
製造方法: 化合物を正確に秤量し、次いで再蒸留水に溶解し、十分に混合して
1.5mg/ml溶液を調製し、次いでそれぞれ0.5mg/ml、
0.15mg/ml及び0.05mg/mlの透明溶液に希釈した。
用量: 胃管栄養法で1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg。
容量は20ml/kgである。
1.健常なICRマウスにおける血糖に対する化合物の効果
健常な雄性ICRマウスを、体重に従って無作為に、それぞれの群に6匹のマウスにグループ分けした。それぞれの群は、以下の通りのブランク対照群及び種々の用量の処理群を含んでいた:
ブランク対照:胃管栄養法による再蒸留水
群1: 胃管栄養法によるSHR1039(実施例1)1mg/kg
胃管栄養法によるSHR1039(実施例1)3mg/kg
胃管栄養法によるSHR1039(実施例1)10mg/kg
群2: 胃管栄養法によるSHR1040(実施例2)1mg/kg
胃管栄養法によるSHR1040(実施例2)3mg/kg
胃管栄養法によるSHR1040(実施例2)10mg/kg
ブランク対照:胃管栄養法による再蒸留水
群1: 胃管栄養法によるSHR1039(実施例1)1mg/kg
胃管栄養法によるSHR1039(実施例1)3mg/kg
胃管栄養法によるSHR1039(実施例1)10mg/kg
群2: 胃管栄養法によるSHR1040(実施例2)1mg/kg
胃管栄養法によるSHR1040(実施例2)3mg/kg
胃管栄養法によるSHR1040(実施例2)10mg/kg
血中グルコースをグルコースキットで測定する。250μlの作用酵素溶液を採取し、次いでこの溶液に5μlの血清を加えた。ブランク試験管(5μlの再蒸留水を加えた)及び標準試験管(5μlのグルコース標準溶液を加えた)を同時に作り、それぞれ37℃の水浴中で20分間振盪した。ブランク試験管を調製し、次いで比色アッセイをOD505nmで測定した。
データ処理及び統計的分析:
1.平均±SD及びStudent−t検定をデータ統計的分析で使用した。
2.糖の投与後30分の血中グルコース減少の割合及び曲線下面積(AUC)を算出した。
試験1:
雄性ICRマウスを6時間絶食させ、次いで再蒸留水、種々の用量の実施例1及び実施例2の化合物を用いて胃管栄養法で処理した。投与後30分に、経口ブドウ糖負荷試験を行った。結果は、対照群の血糖値が2.5g/kgのグルコースを胃管栄養法で投与した後に著しく上昇し、30分でピークに達したことを示した。実施例1の化合物の低用量、中間用量及び高用量では、血糖は30分で対照群よりも著しく低く、その血糖の割合はそれぞれ19.16%、22.85%及び31.85%まで低下した。実施例2の化合物のそれぞれの用量では、血糖はグルコース(<P0.01)の投与後30分で対照群よりも著しく低かった。対照群と比較して、その血糖の割合は25.54%、25.92及び26.93%まで低下した。
雄性ICRマウスを6時間絶食させ、次いで再蒸留水、種々の用量の試験化合物SHR1039(実施例1)及びSHR1040(実施例2)を用いて胃管栄養法で処理した。投与後30分に、経口ブドウ糖負荷試験を行った。結果は、対照群の血糖値が、2.5g/kgのグルコースを胃管栄養法で投与した後に著しく上昇し、30分でピークに達したことを示した。SHR1039のそれぞれの用量では、血糖は、グルコース(P<0.01)の投与後30分で対照群よりも著しく低く、その血糖の割合はそれぞれ26.10%、30.24及び32.05%まで低下した。SHR1040の低用量、中間用量及び高用量では、血糖は、グルコース(P<0.01)の投与後30分で対照群よりも著しく低く、その血糖の割合は24.51%、26.96%及び27.75%%まで低下した。
この報告書の2つの実験結果は、試験化合物SHR1039(実施例1)、SHR1040(実施例2)が健常なICRマウスでの経口ブドウ糖負荷試験に対して顕著な血糖低下作用を有することを示している。また、試験化合物SHR1039(実施例1)は、よりよい用量−効果の関係を示し、化合物SHR1040(実施例2)は劣る用量−効果の関係を有する。
目的:
II型糖尿病のKKAyマウスでの経口ブドウ糖負荷に対するDPPIV阻害剤SHR1039(実施例1)及びSHR1040(実施例2)の効果を観察するために、その生体内での血糖低下作用の予備的評価を評価した。
種、系統: KKAyマウス
供給源: Shanghai Laboratory Animal Center,Chinese Academy of Sciences,Qualified No.:SYXK(Shanghai)2004−2005
体重: 40〜55g
性別: 雌:52匹; 雄:33匹
飼育条件: SPF−クラス動物室内飼育、温度:22〜24℃、湿度:45〜80%、
照明:150〜300Lx、12時間の間隔で日中及び夜間サイクル
名前: SHR1039(実施例1)及びSHR1040(実施例2)
製造方法: 化合物を正確に秤量し、次いで再蒸留水に溶解し、十分に混合して3mg/ml溶液を調製し、次いで1mg/ml、0.3mg/ml及び0.1mg/mlの透明溶液それぞれに希釈した。
用量: 胃管栄養法で1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg。
容量は10ml/kgである。
健常なKKAyマウスにおける血糖に対する化合物の効果
健常なKKAyマウスを6時間絶食させ、次いで体重及び絶食血糖に従って無作為にそれぞれの群に5匹のマウスにグループ分けした。それぞれの群は、以下の通りにブランク対照群及び種々の用量の処理群を含んでいた:
ブランク対照: 胃管栄養法による再蒸留水
SHR1039:胃管栄養法によるSHR1039(実施例1)10mg/kg
胃管栄養法によるSHR1039(実施例1)30mg/kg
ブランク対照: 胃管栄養法による再蒸留水
SHR1039:胃管栄養法によるSHR1039(実施例1)3mg/kg
胃管栄養法によるSHR1039(実施例1)10mg/kg
ブランク対照: 胃管栄養法による再蒸留水
SHR1040:胃管栄養法によるSHR1040(実施例2)10mg/kg
胃管栄養法によるSHR1040(実施例2)30mg/kg
ブランク対照: 胃管栄養法による再蒸留水
SHR1040:胃管栄養法によるSHR1040(実施例2)3mg/kg
胃管栄養法によるSHR1040(実施例2)10mg/kg
3.平均±SD及びStudent−t検定又はAnovaをデータ統計的分析で使用した。
4.糖の投与後30分の血糖減少の割合及び曲線下面積(AUC)を算出した。
1.化合物SHR1039(実施例1):試験1、試験2:
雄性KKAyマウスを6時間絶食させ、次いで再蒸留水及び種々の用量の試験化合物SHR1039(実施例1)を用いて胃管栄養法で処理した。投与後30分に、経口ブドウ糖負荷試験を行った。結果は、対照群の血糖値が1.5g/kgグルコースを胃管栄養法で投与した後に著しく上昇し、30分でピークに達したことを示した。SHR1039(実施例1)群の10mg/kg及び30mg/kgの用量では、その血糖値は、両方共にグルコース投与後30分で対照群よりも著しく低かった。対照群と比較して、その血糖の割合はぞれぞれ16.22%及び17.15%まで低下した。
雄性KKAyマウスを6時間絶食させ、次いで再蒸留水及び種々の用量の試験化合物SHR1040(実施例2)を用いて胃管栄養法で処理した。投与後30分に、経口ブドウ糖負荷試験を行った。結果は、対照群の血糖値が1.5g/kgのグルコースを胃管栄養法で投与した後に著しく上昇し、30分でピークに達したことを示した。SHR1040(実施例1)群の10mg/kg及び30mg/kgの用量では、その血糖値は、両方共にグルコース投与後30分での対照群よりも著しく低かった。対照群と比較して、その血糖の割合はぞれぞれ13.79%及び12.23%まで低下した。
試験化合物SHR1039(実施例1)及びSHR1040(実施例2)は共に、II型糖尿病のKKAyマウスでの経口ブドウ糖負荷に対して若干の血糖低下作用を有する。
Claims (10)
- 式(IB)
であり、
R1は、−C(O)NR3R4、−C(O)R3及び−C(O)OR3からなる群から選択され、
R3及びR4は、それぞれ独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコシキル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
又はR3及びR4は、N原子と一緒に結合して3〜8員ヘテロ環を形成し、この場合の3〜8員ヘテロ環は、さらに、N、O及びS原子からなる群から選択される1個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ3〜8員環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
R6及びR7は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択され、
Wは、C、S又はO原子である〕
で表される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。 - 前記塩が、塩酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択される酸を用いて形成される塩である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 前記酸がp−トルエンスルホン酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸である、請求項2に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- 治療有効量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩と、製薬学的に許容し得る担体とを含有してなる医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の合成における中間体としての次式(I−1c):
R1は、−C(O)NR3R4であり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、シクロアルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコシキル、トリフルオロメチル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよく、
又はR3及びR4は、N原子と一緒に結合して3〜8員へテロ環を形成し、この場合の3〜8員ヘテロ環は、さらに、N、O及びS原子からなる群から選択される1個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ3〜8員環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル及びハロゲンからなる群から選択される1つ又はそれ以上の基でさらに置換されていてもよい〕の化合物。 - 請求項1に記載の化合物の製造方法であって、
- ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としての医薬の製造における請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用。
- ジペプチジルペプ
チダーゼ阻害剤としての医薬の製造における請求項6に記載の組成物の使用。
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