CN102827064B - 一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(I)化合物氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法,是以式(XI)化合物1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐为原料,依次经过酯化反应、氧化反应、环化脱羧反应、羰基缩酮保护反应、还原反应、羟基上易离去环合基团反应、脱易离去基团环化反应、脱去取代苄基反应、N原子上PG反应、脱缩酮保护基反应,得到所述如式(I)所示的氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物;本发明反应条件温和,原料易得价廉,合成路线简单,产率较高,产物氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物作为一类重要的医药中间体,广泛适用于工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物工艺应用技术领域,具体一种涉及氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法。
背景技术
氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物(aza-bicyclo octane[3.3.0]derivatives)是一类非常重要的化工中间体,具有非常高的医药应用价值。在最近几年的报道的一些新药物中,如治疗糖尿病用丝氨酸蛋白酶二肽肽酶(DDP-4)抑制剂(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2010,20,3565-3568),是具有氮杂双环[3.3.0]辛烷结构。现有技术中氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法的主要包括:方法之一如方程式(a)所示,是将(7S,8R)-1,4-dioxaspiro[4.4]nonane-7,8-dicarboxylic acid dimethyl ester与二级胺于190℃下封管反应16小时得到(J.Org.Chem.1989,54,5115-5122和WO2004/087142)。该方法条件苛刻,在工业放大规模化生产中难以实现。另一种方法是以dimethyl 2-allyl-2-(prop-2-ynyl)malonate在金属催化下通过Pauson-Khand反应成环,然后还原烯键得到,如方程式(b)所示(OrganicLetters,2002,4,3983-3988,J. Org.Chem.2002,67,1233-246和US2004/44029),该方法是以剧毒的金属试剂Co2(CO)8为原料。
发明内容
本发明克服现有技术上述缺陷,提出一种式(I)化合物氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物(aza-bicyclo octane[3.3.0]derivatives)的合成方法,该方法产率高、操作简单,适于工业化规模生产。
本发明提出的式(I)化合物氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法。是以式(XI)化合物1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐为原料,依次经过酯化反应、氧化反应、环化脱羧反应、羰基缩酮保护反应、还原反应、羟基上易离去环合基团反应、脱易离去基团环化反应、脱去取代苄基反应、N原子上PG反应、脱缩酮保护基反应,得到所述如式(I)所示的氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物;
其反应路线为:
其中,R1是Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、Bu。
R2是CH3、CH3CH2、(CH2)2、(CH2CH2CH2)、(CH2C(CH2)2CH2)。
R3是Ms、Ts或Tf。
R4是H、F、Cl、Br、I、NO2、CH3、CH3CH2、OCH3、或OCH3CH2在苯环上的一取代,二取代或三取代。
其中,所述酯化反应是在醇溶剂中,于酸的催化下,式(XI)化合物1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐酯化得到式(X)。
所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇。
所述的酸为HCl,HBr,H2SO4,CF3COOH或TsOH。
其中,所述所述氧化反应是将式(X)化合物经氧化剂氧化成式(IX)二羧酸结构;优选地,所述氧化剂是强氧化剂。优选地,所述氧化剂是H2O2,O3,KMnO4或K2Cr2O7。
其中,所述环化脱羧反应是在所述氧化反应之后进行,是在酸性溶剂中环化脱羧生成式(VIII)化合物;其中,所述酸性溶剂为乙酸、乙酸酐或丙酸。
其中,所述羰基缩酮保护反应是在溶剂中在酸的催化下,式(VIII)化合物与对应的醇反应生成缩酮形式的式(VII)化合物;其中,所述的溶剂为苯或甲苯。所述的酸为HCl,HBr,H2SO4,H3PO4,AcOH,CF3COOH,TsOH或草酸。所述的醇为甲醇,乙醇,丙醇,乙二醇,丙二醇或2,2-二甲基丙二醇。
其中,所述还原反应是在非质子溶剂中以还原剂将式(VII)化合物的甲酯基还原为羟基甲基,生成式(VI)化合物。
所述非质子溶剂是四氢呋喃,甲基四氢呋喃,乙醚,甲基叔丁基醚,苯,甲苯或乙苯。所述还原剂为LiAlH4。
其中,所述羟基上易离去环合基团反应是在二氯甲烷中,在低温及碱的存在下与R3的卤代物(R3X,X=Cl、Br、I)反应得到式(V)化合物,R3为Ms、Ts或Tf。
所述的碱为K2CO3,KHCO3,KOH,KOMe,KOEt,KOtBu,KOPr,KOiPr,Na2CO3,NaHCO3,NaOH,NaOMe,NaOEt,NaOPr,NaOiPr,NaH,KH,CaH2,吡啶,三乙胺或二异丙基乙基胺。低温为0℃。
其中,所述脱易离去基团环化反应是在二氯甲烷溶剂中,式(V)化合物与带取代基的苄胺于65℃下反应得到式(VI)化合物。
其中,所述脱去取代苄基反应有两种方法。一种方法是在极性溶剂中,在金属催化下,通过H2将式(IV)化合物还原脱去,得到式(III)化合物;其中,所述极性溶液为甲醇,乙醇;所述金属为Pd/C,Pd(OH)2/C。另一种方法是在乙腈/水混合溶剂中,在氧化剂的作用下将R1为甲氧基的保护基氧化脱去,得到式(III)化合物;其中,所述氧化剂为CAN(硝酸铈铵)或DDQ(二氯二氰基苯醌)。
其中,所述的N原子上PG反应是在THF溶剂中,碱性条件下,式(III)化合物与PG的卤代物反应得到式(II)化合物。
所述碱为K2CO3,KHCO3,KOH,KOMe,KOEt,KOtBu,KOPr,KOiPr,Na2CO3,NaHCO3,NaOH,NaOMe,NaOEt,NaOPr,NaOiPr,NaH,KH,CaH2,吡啶,三乙胺或二异丙基乙基胺。
其中,所述脱缩酮保护基反应是在乙酸乙酯的混合溶剂中,以酸为催化剂加热回流的条件下进行的,得到式(I)化合物。
所述的酸为为HCl,HBr,H2SO4,H3PO4,AcOH,CH3COOH,CF3COOH,TsOH或草酸。
本发明合成方法的反应条件温和,原料易得价廉,合成路线简单,产率较高,产物式(I)化合物作为重要的一类医药中间体,广泛适用于工业化规模生产。本发明合成路线将整个路线关键反应(还原反应,成本最高)放在靠后的位置,大大地节省成本,在工业生产上具有重大意义。
具体实施方式
结合以下具体实施例,对本发明作进一步的详细说明,本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中,并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的普遍知识和公知常识,本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁鉴定。
实施例1
称取四氢苯酐XI(152.2mg,1.0mmol)和一水对甲基苯磺酸(9.5mg,0.05mmol)溶于5.0mL甲醇,加热回流反应5小时。TLC监测原料基本结束,旋转蒸干溶剂,加入10.0mL乙酸乙酯稀释,然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。用无水硫酸钠干燥,得到188.3mg目标化合物。产率:95.0%,无色液体。质谱分析MS(ESI,m/s):188。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)5.65(s,2H),3.66(s,6H),3.09~3.01(m,2H),2.55~2.50(m,2H),2.36~2.3(m,2H)。
实施例2
将120.0mL化合物X(8.4g,42.0mmol)的丙酮溶液缓慢滴加到200.0mL的KMnO4(20.3g,126.0mmol)水溶液中,于室温下搅拌反应3小时,TLC监测原料消失。加入亚硫酸钠和浓盐酸,将反应液中得二氯甲烷旋转蒸发后,用乙酸乙酯萃取4次。合并乙酸乙酯,用无水硫酸钠干燥,得到10.3g白色固体粗产品。直接投入下步反应。
称取醋酸钠(4.9g)于上述的粗产品内,加入50.0mL醋酸酐,然后再加热到120℃反应3小时反应结束。抽干醋酸酐,冷却到室温,加入50.0mL水,分多次加入固体碳酸钠使pH值为9左右。用乙酸乙酯萃取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,柱层析得到5.6g目标化合物。两步总产率:66.2%,白色固体。质谱分析MS(ESI,m/s):200。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)3.69(s,6H),3.45~3.40(m,2H),2.75~2.69(m,2H),2.50~2.43(m,2H)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)213.2,172.5,52.3,43.2,40.3。
实施例3
称取化合物VIII(1001.0mg),乙二醇(931.5mg)和对甲基苯磺酸(95.1mg)于50.0mL带分水器的单口反应瓶内,加入30.0mL苯。加热到90℃分水,大约6小时反应基本结束。抽干剩余的溶剂,加入30.0mL乙酸乙酯稀释,用10.0mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层,然后用10.0mL饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥,柱层析得到1184.4mg目标化合物。产率:97.0%,白色固体。质谱分析MS(ESI,m/s):245(M+H)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)3.89(s,4H),3.65(s,6H),3.22~3.15(m,2H),2.34~2.29(m,2H),2.15~2.09(m,2H)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)173.5,115.5,64.8,64.1,51.9,43.8,38.5。
实施例4
称取LiAlH4(30.4mg)于25mL带回流冷凝管的双口瓶内,抽空换氮气,加入2.0mL THF。称取化合物VII(a)(97.7mg)用2.0mL THF溶解,缓慢滴加到双口瓶内。滴加完毕后,加热回流,TLC监测原料4小时后基本消失。冷却到室温,用20%NaOH水溶液淬灭反应,然后再加入THF稀释,用无水硫酸钠干燥。得到无色油状粗产品。产率99.0%,产物足够纯,无需纯化直接投入下步反应。
称取化合物VI(a)(56.8mg),三乙胺(91.7mg)溶于4.0mL干燥的二氯甲烷中,抽空换氮气后,放置于冰盐浴中降温10min。缓慢将MsCl(103.8mg)滴加到反应液中,TLC监测1小时原料基本消失。向体系内加入5.0mL冰水和10.0mL二氯甲烷搅拌分液,然后有机层依次用1M的HCl水溶液(5.0mL),饱和碳酸氢钠水溶液(5.0mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥,柱层析得到80.8mg目标化合物。产率:77.7%,白色固体。质谱分析MS(ESI,m/s):345(M+H)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)4.33~4.23(m,4H),3.90(s,4H),3.06~3.03(m,7H),2.71~2.62(m,2H),2.11~2.04(m,2H),1.87~1.81(m,2H)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)115.6,69.0,64.6,64.3,38.8,38.3,37.4。
实施例5
称取V(a)(206.6mg)于25mL反应瓶内,抽空换氮气,加入3.0mL BnNH2。加热到65℃,TLC监测原料4小时后基本消失。冷却到室温,用20mL乙酸乙酯稀释,用饱和NaCl溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥,得到浅黄色的油状物。反复加入二甲苯通过将减压蒸发与苄胺共沸带走,柱层析得到114.4mg目标化合物。产率:73.5%,无色油状物。质谱分析MS(ESI,m/s):260(M+H)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.34~7.29(m,4H),7.24~7.21(q,1H),3.91(s,4H),3.58(s,2H),2.67~2.58(m,2H),2.49~2.42(m,4H),1.98~1.93(m,2H),1.74~1.69(q,2H)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)139.5,128.6,128.1,126.7,118.8,64.7,63.9,60.6,59.6,40.7,39.1。
实施例6
操作同实施例5。产率75.0%,无色油状物。质谱分析MS(ESI,m/s):289。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.25~7.23(d,4H),6.84~6.82(d,2H),3.90(s,4H),3.79(s,3H),3.52(s,2H),2.62~2.59(m,2H),2.47~2.39(m,4H),1.97~1.92(m,2H),1.72~1.67(m,2H)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)158.4,131.6,129.7,118.8,113.4,64.7,63.9,60.5,58.9,55.2,40.7,39.1。
实施例7
由于形成的缩酮保护基在酸性或者水溶液中容易去掉保护基,故反应都是一步做下来,没有分离。
称取化合物VIII(1001.0mg),原甲酸三甲酯(1590.0mg)和对甲基苯磺酸(95.1mg)于50.0mL带分水器的单口反应瓶内,加入30.0mL苯。加热到90℃分水,大约3小时反应基本结束。抽干剩余的溶剂,直接投入下步反应。
称取LiAlH4(380.0mg)于50mL带回流冷凝管的双口瓶内,抽空换氮气,加入10.0mLTHF。称取化合物VI(b)(97.7mg)用10.0mL THF溶解,缓慢滴加到双口瓶内。滴加完毕后,加热回流,TLC监测原料4小时后基本消失。冷却到室温,用20%NaOH水溶液淬灭反应,然后再加入THF稀释,用无水硫酸钠干燥。得到无色油状粗产品。
将上述粗产品,三乙胺(2024.0mg)溶于15.0mL干燥的二氯甲烷中,抽空换氮气后,放置于冰盐浴中降温10min。缓慢地将MsCl(103.8mg)滴加到反应液中,TLC监测1小时原料基本消失。然后将苄胺(1072.0mg)缓慢的滴加到反应瓶内,室温下搅拌6小时。将二氯甲烷抽干,柱层析得到809.1mg目标化合物。产率:62.0%,无色油状物。质谱分析MS(ESI,m/s):262(M+H)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.27~7.22(m,4H),7.18~7.13(m,1H),3.51(s,2H),3.15(s,3H),3.10(s,3H),2.53~2.43(m,2H),2.41~2.38(m,2H),2.32~2.28(m,2H),2.07~2.02(m,2H),1.54~1.49(q,2H)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)139.3,128.6,128.1,126.7,111.9,60.2,59.5,50.2,48.6,39.2,39.0。
实施例8
操作同实施例7。产率64.0%,无色油状物。质谱分析MS(ESI,m/s):289。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.34~7.28(m,4H),7.25~7.21(m,1H),3.58(s,2H),3.54~3.42(m,4H),2.62~2.54(m,2H),2.47~2.45(q,2H),2.39~2.35(m,2H),2.16~2.11(t,2H),1.63~1.58(m,2H),1.21~1.15(q,6H)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)139.4,128.6,128.1,126.7,111.4,60.2,59.7,57.9,56.3,40.0,39.3,15.6,15.5。
实施例9
将Pd/C(21.0mg)加入到5.0mL含化合物IV(aa)(107.7mg)的甲醇溶液中,置于氢气球下于45℃下反应24小时后,GC监测原料消失。过滤除去Pd/C,旋转蒸发除去甲醇溶剂,即得到目标化合物。产率:97%,无色液体。质谱分析MS(ESI,m/s):168(M-H)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)3.88(s,4H),2.91~2.86(m,2H),2.74~2.68(m,2H),2.66~2.58(m,2H),2.04~1.99(m,2H),1.57~1.53(q,2H)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)118.6,64.6,64.2,54.6,41.3,41.0。
实施例10
将Pd/C(21.0mg)加入到5.0mL含化合物IV(aa)(107.7mg)的甲醇溶液中,置于氢气球下于45℃下反应24小时后,GC监测原料消失。过滤除去Pd/C,旋转蒸发除去甲醇溶剂,于氮气下加入氯甲酸苄酯(76.3mg),K2CO3(62.0mg)和10.0mL THF。搅拌反应2小时,旋转蒸发除去THF,加入10.0mL水,用30.0mL乙酸乙酯萃取。然后用无水硫酸钠干燥,柱层析得到105.8mg目标化合物。产率:84.0%,无色液体。质谱分析MS(ESI,m/s):303。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.36~7.30(m,5H),5.12(s,2H),3.88(s,4H),3.65~3.57(m,2H),3.37~3.30(m,2H),2.78~2.68(m,2H),2.09~2.04(q,2H),1.77~1.72(q,4H)。
实施例11
操作同实施例10。产率81.0%,无色液体。质谱分析MS(ESI,m/s):305。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.37~7.28(m,5H),5.11(s,2H),3.59~3.54(m,2H),3.34~3.31(m,2H),3.18~3.16(d,6H),2.71~2.68(m,2H),2.16~2.11(q,2H),1.66~1.61(q,2H)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)154.8,137.0,128.4,127.9,127.8,112.3,67.0,66.7,50.0,48.8,39.1。
实施例12
操作同实施例10。产率79.0%,无色液体。质谱分析MS(ESI,m/s):333。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.37~7.28(m,5H),5.14(s,2H),3.75~3.69(q,4H),3.40~3.35(m,2H),3.34~3.31(m,2H),2.77~2.69(m,2H),2.20~2.14(q,2H),1.69~1.64(q,2H),1.27~1.23(d,6H)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)154.9,137.0,128.4,127.8,127.0,111.7,66.7,58.4,40.1,18.4.15.4。
实施例13
操作同实施例10。产率81.0%,无色液体。质谱分析MS(ESI,m/s):269。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)3.78(s,4H),3.53~3.49(q,2H),3.26~3.19(m,4H),2.71~2.65(m,2H),2.07~2.01(q,2H),1.75~1.70(q,2H),1.43(s,9H)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)154.6,118.6,79.1,64.6,64.0,51.3,40.9,28.5。
实施例14
操作同实施例10。产率83.0%,无色液体。质谱分析MS(ESI,m/s):303。
实施例15
将CAN(1096.6mg)加入到5.0mL含化合物IV(b)(144.7mg)的乙腈/水(1:1)溶液中,反应8小时后,GC监测原料消失。加入20.0mL水稀释,然后用EA萃取,干燥,旋转蒸发除去溶剂,于氮气下加入CbzCl(93.5mg),K2CO3(76.0mg)和10.0mL THF。搅拌反应2小时,旋转蒸发除去THF,加入10.0mL水,用30.0mL乙酸乙酯萃取。然后用无水硫酸钠干燥,柱层析得到73.8mg目标化合物。产率:62.0%,无色液体。质谱分析MS(ESI,m/s):303。
实施例16
称取化合物II(aa)(910.2mg)和一水对甲基苯磺酸(570.6mg)于50.0mL带分水器的单口反应瓶内,加入20.0mL乙酸乙酯和蒸馏水。加热到60℃,4小时后反应基本结束。分液,有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,柱层析得到746.8mg目标化合物。产率:96.0%,浅黄色液体。质谱分析MS(ESI,m/s):259。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.37~7.30(m,5H),5.13(s,2H),3.77~3.71(m,2H),3.35~3.25(m,2H),2.96.~2.94(m,2H),2.53~2.47(m,2H),2.19~2.13(m,2H)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)217.5,154.8,136.7,128.5,128.1,128.0,67.0,50.7,42.2,39.5,38.6。
实施例17
操作同实施例16。产率99.0%。
实施例18
操作同实施例16。产率99.0%。
实施例19
操作同实施例16。产率99.0%。质谱分析MS(ESI,m/s):225。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)3.68~3.60(m,2H),3.24~3.17(m,2H),2.95~2.88(m,2H),2.51.~2.44(q,2H),2.18~2.12(q,2H),1.45(s,9H)。
13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm)217.8,154.5,79.7,50.7,42.3,38.7,28.5。
实施例20
将Pd/C(21.0mg)加入到5.0mL含化合物IV(aa)(107.7mg)的甲醇溶液中,置于氢气球下于45℃下反应24小时后,GC监测原料消失。过滤除去Pd/C,旋转蒸发除去甲醇溶剂,于氮气下加入dimethylcarbamic chloride(49.0mg),K2CO3(62.0mg)和10.0mL THF。搅拌反应2小时,旋转蒸发除去THF,加入10.0mL水,用30.0mL乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯浓缩至10.0mL,然后加入5.0mL水和一水对甲基苯磺酸(8.0mg)。加热回流4小时,分液,有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,柱层析得到67.6mg目标化合物。产率:83.0%,无色液体。质谱分析MS(ESI,m/s):196。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)3.71~3.66(m,2H),3.28~3.23(m,2H),3.06~2.88(m,4H),2.83(s,6H),2.51~2.44(m,2H),2.19~2.13(m,2H)。
实施例21
操作同实施例20。产率81.0%。质谱分析MS(ESI,m/s):225(M+H)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)3.68~3.64(d,2H),3.23~3.15(m,6H),2.94~2.85(m,2H),2.50~2.44(m,2H),2.17~2.11(m,2H),1.12~1.09(t,6H)。
Claims (1)
1.一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法,其特征在于,是以式(XI)化合物1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐为原料,依次经过酯化反应、氧化反应、环化脱羧反应、羰基缩酮保护反应、还原反应、羟基上易离去环合基团反应、脱易离去基团环化反应、脱去取代苄基反应、N原子上PG反应、脱缩酮保护基反应,得到所述如式(I)所示的氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物;
其反应路线为:
其中,R1是Me、Et、Pr、Bu;
R2是CH3、CH3CH2;或,两个R2共同构成(CH2)2;
R3是Ms、Ts或Tf;
R4是H、F、Cl、Br、I、NO2、CH3、CH3CH2、OCH3、或OCH3CH2在苯环上的一取代,二取代或三取代;
其中,所述酯化反应在醇溶剂中,在酸的催化下,式(XI)化合物1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐酯化得到式(X);其中,所述醇为甲醇,乙醇,丙醇或丁醇;所述酸为HCl,HBr,H2SO4,CF3COOH或TsOH;
其中,所述氧化反应是将式(X)化合物经氧化剂氧化成式(IX)的二羧酸;其中,所述氧化剂是H2O2,O3,KMnO4或K2Cr2O7;
其中,所述环化脱羧反应是在酸性溶剂中环化脱羧生成式(VIII)化合物;其中,所述酸性溶剂为乙酸、乙酸酐或丙酸;
其中,所述羰基缩酮保护反应是在溶剂中在酸的催化下,式(VIII)化合物与对应的醇反应生成缩酮形式的式(VII)化合物;其中,所述溶剂为苯或甲苯;所述酸为HCl,HBr,H2SO4,H3PO4,AcOH,CF3COOH,TsOH或草酸;所述醇为甲醇,乙醇,丙醇,乙二醇,丙二醇或2,2-二甲基丙二醇;
其中,所述还原反应是在非质子溶剂中以还原剂将式(VII)化合物的酯基还原为羟基甲基,生成式(VI)化合物;其中,所述非质子溶剂是四氢呋喃,甲基四氢呋喃,乙醚,甲基叔丁基醚,苯,甲苯或乙苯;所述还原剂为LiAlH4;
其中,所述羟基上易离去环合基团反应是在二氯甲烷中,式(VI)化合物在低温和碱存在下与R3的卤代物反应得到式(V)化合物;其中,R3为Ms、Ts或Tf;所述碱为K2CO3,KHCO3,KOH,KOMe,KOEt,KOtBu,KOPr,Na2CO3,NaHCO3,NaOH,NaOMe,NaOEt,NaOPr,NaH,KH,CaH2,吡啶,三乙胺或二异丙基乙基胺;低温为0℃;
其中,所述脱易离去基团环化反应是在二氯甲烷溶剂中,式(V)化合物与带取代基苄胺于65℃下反应得到式(IV)化合物;
其中,所述脱去取代苄基反应是在极性溶剂中,在金属催化下,通过H2将式(IV)化合物还原脱去,得到式(III)化合物;其中,所述极性溶液为甲醇,乙醇;所述金属为Pd/C,Pd(OH)2/C;
其中,所述N原子上PG反应是在THF溶剂中碱性条件下,式(III)化合物与PG的卤代物反应得到式(II)化合物;所述碱为K2CO3,KHCO3,KOH,KOMe,KOEt,KOtBu,KOPr,Na2CO3,NaHCO3,NaOH,NaOMe,NaOEt,NaOPr,NaH,KH,CaH2,吡啶,三乙胺或二异丙基乙基胺;
其中,所述脱缩酮保护反应是式(II)化合物在乙酸乙酯和水的混合溶剂,在酸的催化下脱去保护醇得到式(I)化合物;所述酸为HCl,HBr,H2SO4,H3PO4,AcOH,CH3COOH,CF3COOH,TsOH或草酸。
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