JP5536668B2 - ジアセレインの製法 - Google Patents
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Description
a)式(II)
b)Pr保護基をアセチル基にて置換し、必要であれば単離し、このようにして得られたジアセレインを精製する
ことを含んでなるジアセレイン又はその塩の製法に関する。
炭酸カリウム483g(3.5モル)、ヨウ化カリウム16g(0.1モル)及び臭化テトラブチルアンモニウム16g(0.05モル)を、60℃において、DMF 3500 ml中に1,8-ジヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)アントラキノン(アロエエモジン)270g(1モル)を含有する溶液に添加した。反応混合物を80℃において1時間加熱した。50℃に冷却し、塩化ベンジル443g(3.5モル)を、約1時間で1滴ずつ添加した。滴下終了後、反応混合物を80℃に戻し、撹拌下、この温度に45〜60分間放置した。ついで、50℃に冷却し、メチルアルコール200 mlを添加した。20〜25℃に冷却し、無機塩を濾過によって除去した。減圧下、60〜70℃において、有機溶媒を蒸留し、残渣を、60℃において、テトラヒドロフラン3200 mlに溶解した。温度を50〜60℃に維持し、有機相を、2.5モル水酸化ナトリウム水溶液1200 mlにて2回及び飽和塩化ナトリウム水溶液1000 mlにて1回洗浄した。減圧下、60℃において、有機相を濃縮し、残渣を酢酸エチル2700 mlにて回収した。このようにして得られた懸濁液を、減圧下での溶媒の蒸留によって、初期容積の約1/3に濃縮した。0〜4℃に徐々に冷却し、この温度に1時間維持した。固状物を濾過し、酢酸エチルにて洗浄した(100 ml×2)。湿った生成物を、減圧下、45℃において、12〜14時間乾燥したところ、純度98%(HPLC)を有するベンジルアロエエモジン334gが得られた(収率74%)。
融点:170〜171℃
IR cm-1:1655, 1612, 1232
1,8-ジベンジルオキシ-3-(ヒドロキシメチル)アントラキノン333g(0.74モル)のアセトニトリル1660 ml懸濁液に、ラジカル2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニル-オキシル(TEMPO)10g(0.06モル)及びリン酸二水素ナトリウム120g(1モル)及びリン酸水素二ナトリウム180g(1モル)の水溶液1160 mlを、順に、添加した。反応混合物を35℃に加熱し、温度を約35〜40℃に維持しながら、水513 ml中に80%亜塩素酸ナトリウム167g(1.5モル)を含有する溶液を、40〜50分間で、1滴ずつ添加した。ついで、10〜12%次亜塩素酸ナトリウム水溶液20mlを滴下し、反応混合物を60〜65℃に3時間加熱した。室温に冷却し、水1400 mlを添加した。pHが2.8〜3.2となるまで、85%リン酸を滴下した。得られた固状物を濾過し、水で洗浄した(350 ml×2)。湿った生成物を、減圧下、50℃において、14〜16時間乾燥したところ、粗製のジベンジルレイン 337gが得られた(収率98%)。
粗製1,8-ジベンジルオキシアントラキノン-3-カルボン酸337g(0.72モル)を、ジメチルホルムアミドDMF 900 ml及び酢酸エチル1800 ml中にトリエチルアミン134 mlを含有する溶液に溶解し、60℃に20〜30分間加熱した。熱時濾過によって、非溶解成分を除去し、水2700 mlを添加した。有機相を分離し、水相を、各回800 mlずつの酢酸エチルで6回洗浄し、60℃に維持した。有機相を室温に冷却し、pHが2となるまで、33%塩酸にて酸性化した。このようにして得られた懸濁液を0〜5℃に約1時間冷却した。生成物を濾過し、水(1200 ml)にて、ついで、アセトニトリル200 mlにて完全に洗浄した。減圧下、50℃において14〜16時間乾燥した後、ジベンジルレイン 256gを収率76%で得た。
融点:250〜251℃
IR cm-1:1666, 1621, 1587, 1524
無水酢酸1300 ml中に1,8-ジベンジルオキシアントラキノン-3-カルボン酸255g(0.55モル)を含有する懸濁液に、無水の三塩化鉄45g(0.28モル)を少量ずつ添加した。反応混合物を65℃に1時間半加熱した。2〜4℃に徐々に冷却し、この温度に1時間維持した。得られた固状物を濾過し、無水酢酸150 mlにて、ついで、酢酸エチル400 mlにて洗浄した。湿った生成物を、減圧下、50℃において14〜16時間乾燥し、粗製のジアセレイン186gを得た(収率92%)。粗製のジアセレインを、公知の方法に従って精製した。
1HNMR (d6-DMSO)δ:2.4(6H, s); 7.6(1H, dd); 7.9(1H, t); 8.0(1H, d); 8.1(1H, dd); 8.5(1H, d)
IR cm-1:1763, 1729, 1655, 1619, 1591, 1183
クロム:検知不能(<1ppm)
遺伝毒性不純物(アロエエモジン及びアセチル誘導体)≦2ppm
Claims (19)
- 式(I)
a)式(II)
b)Pr保護基をアセチル基にて置換し、任意に、このようにして得られたジアセレインを単離し、精製する
ことを含んでなるジアセレイン又はその塩の製法。 - Pr基が、同一又は異なるものであって、酸雰囲気中で開裂される保護基である請求項1記載の方法。
- Pr基が、アセチル化剤及びルイス酸にて開裂される保護基である請求項2記載の方法。
- Pr基が同一のものである請求項3記載の方法。
- Pr基が、ベンジル基及び置換ベンジル基から選ばれるものである請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 式(III)のラジカルを、酸化される化合物のモル数について4〜10モル%の範囲の量で使用する請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- アルカリ又はアルカリ土類亜塩素酸塩を、酸化される化合物のモル数について160〜250モル%の範囲の量で使用する請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- アルカリ又はアルカリ土類次亜塩素酸塩を、酸化される化合物のモル数について2〜8モル%の範囲の量で使用する請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 酸化される化合物のモル数について、式(III)のラジカルを6〜8モル%の範囲の量で使用し、アルカリ又はアルカリ土類亜塩素酸塩を200〜220モル%の範囲の量で使用し、アルカリ又はアルカリ土類次亜塩素酸塩を5〜6モル%の範囲の量で使用する請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- アルカリ又はアルカリ土類亜塩素酸塩が亜塩素酸ナトリウムである請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- アルカリ又はアルカリ土類次亜塩素酸塩が次亜塩素酸ナトリウムである請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 式(III)のラジカルが、2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニル-N-オキシルである請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 溶媒が、アセトニトリル、直鎖状又は環状エステル、3級アルコール、ベンゼン、トルエン、アルカン、ハロゲン化溶媒、及びその混合物から選ばれるものである請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、メチル3級ブチルエーテル、ジグリム、トリグリム、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、四塩化炭素、及びその混合物から選ばれるものである請求項13記載の方法。
- 酸化反応を緩衝剤系の存在下で行う請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- 緩衝剤系が、リン酸塩緩衝剤系(リン酸二水素ナトリウム/リン酸水素ナトリウム)である請求項15記載の方法
- 式(IV)の化合物を、工程(b)の前に精製する請求項1〜16のいずれかに記載の方法。
- 工程(b)を、アセチル化剤/ルイス酸系にて行う請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- アセチル化剤が無水酢酸であり、ルイス酸が無水の三塩化第二鉄である請求項17記載の方法。
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