JP3193421B2 - 2−アミノ−4−フルオロ安息香酸の製造方法 - Google Patents

2−アミノ−4−フルオロ安息香酸の製造方法

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隆司 関
勝彦 武田
徹 杉崎
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    • Y02P20/52Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は医農薬等の中間体として
有用な2−アミノ−4−フルオロ安息香酸の新規かつ工
業的に有利な製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】従来、2−アミノ−4−フルオロ安息香
酸は、4−フルオロ−2−ニトロトルエンを酸化して4
−フルオロ−2−ニトロ安息香酸とし(C.Iemuyne et a
l.,Biochimie,55,233(1973) 、G.Valkanes and H.Hopf
f,J.Chem.Soc.,1925(1963) 、E.Benjamin et al.,J.Bi
o.Chem.,207,441(1954) )、これを還元する方法(チェ
コスロバキア特許第246349号、同第246350号(1987))、
および4−フルオロ−2−ニトロトルエンを還元して2
−アミノ−4−フルオロトルエンとし、次いでアミノ基
をアセチルで保護した後に、酸化し、加水分解して得
る方法(E.A.Stechand L.T.Fletcher,J.Am.Chem.Soc.,7
0,439(1948))が知られている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかし従来法における
出発原料の4−フルオロ−2−ニトロトルエンは、4−
アミノ−2−ニトロトルエンのBalz−Schiem
ann反応により得られるが(G.Schiemann,Chem.Ber.,
62,1795 、E.Benjamin et al.,J.Bio.Chem.,207,441(19
54) 、E.A.Stech and L.T.Fletcher,J.Am.Chem.Soc.,7
0,439(1948))、バッチ効率が低く、しかも人体に有害
なホウフッ化水素酸を使用し、さらに熱、衝撃に対して
爆発性のあるジアゾニウム塩を経由するため、工業的に
容易に入手できる出発原料ではない問題があった
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、従来法に比べ
て製造上安全で工業的に有利な出発原料を使用し、容易
な方法でかつ高収率で2−アミノ−4−フルオロ安息
香酸を製造する方法を提供する下記の発明である。
【0005】すなわち、5位に塩素原子または臭素原子
を有する4−フルオロ−5−ハロゲノ安息香酸をニトロ
、5位に塩素原子または臭素原子を有する2−ニ
トロ−4−フルオロ−5−ハロゲノ安息香酸とし、次い
該2−ニトロ−4−フルオロ−5−ハロゲノ安息香酸
を還元することにより2位のニトロ基をアミノ基に変換
すると同時に5位の塩素原子または臭素原子を水素原子
に変換することを特徴とする2−アミノ−4−フルオロ
安息香酸の製造方法である
【0006】本発明における出発原料である4−フルオ
−5−ハロゲノ安息香酸は、ニトロ基が導入される2
位が未置換、すなわち水素原子である化合物である。さ
らに、5位には塩素原子または臭素原子を有する。
た、3位と6位はそれぞれ未置換であ。好ましい4−
フルオロ−5−ハロゲノ安息香酸は、4−フルオロ−5
−クロロ安息香酸である。なお、化合物の正式名称は標
準命名法に従うので、相対的な置換基の位置は上記説明
の位置と異なる場合がある(例えば、正式名称での3−
クロロ−4−フルオロ安息香酸は上記説明の位置では4
−フルオロ−5−クロロ安息香酸と表される)。
【0007】出発原料の4−フルオロ−5−ハロゲノ安
息香酸は、市販の化合物またはそれから容易に製造で
る化合物である。例えば、市販の工業原料である3−ク
ロロ−4−フルオロベンゾニトリルまたは3−クロロ−
4−フルオロベンゾトリフルオリドの加水分解により、
高収率で容易に4−フルオロ−5−クロロ安息香酸にな
る。
【0008】本発明方法におけるニトロ化は4−フルオ
−5−ハロゲノ安息香酸を通常のニトロ化反応に供す
ることによって行うことができる。すなわち、硝酸をニ
トロ化剤としてニトロ化するのが好ましい。通常は、硝
酸とともに硫酸などの酸が併用される。4−フルオロ−
−クロロ安息香酸のニトロ化により、新規化合物であ
ニトロ−4−フルオロ−5−ハロゲノ安息香酸が
高収率で得られる。4−フルオロ−5−ハロゲノ安息香
酸のニトロ化によって得られる2−ニトロ−4−フルオ
ロ−5−ハロゲノ安息香酸は、再結晶、濾過等の手段を
用いて単離し、次の還元反応に供される。
【0009】2−ニトロ−4−フルオロ−5−ハロゲノ
安息香酸の還元反応は、接触還元反応、すなわ水素
化触媒存在下水素ガスによる還元反応で行われること
が好ましい。ニトロ基のアミノ基への変換と同時に脱ハ
ロゲン(塩素原子または臭素原子の水素原子への置換)
が進行する。水素化触媒としては例えばラネーニッケル
触媒またはパラジウムを2〜10重量%担持した活性炭
触媒を使用し、還元反応すべき2−ニトロ−4−フルオ
ロ−5−ハロゲノ安息香酸に対して、これら水素化触媒
を1〜30重量%、好ましくは2〜10重量%存在させ
ることが適当である。
【0010】還元反応における反応溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の低級
アルコールを使用するのが好ましく、その使用量は、
−ニトロ−4−フルオロ−5−ハロゲノ安息香酸に対
し、1〜20倍重量、好ましくは2〜10倍重量が適当
である。
【0011】還元反応において生成するハロゲン化水素
を中和する目的で、酢酸ナトリウム、酸化マグネシウ
ム、水酸化ナトリウム等の無機塩基、または、トリエチ
ルアミン、ピリジン等のアミン系有機塩基を反応系中に
存在させることが好ましい。これらの塩基の使用量は生
成するハロゲン化水素を中和するために必要な理論量の
1〜5倍重量が好ましく、より好ましくは1.1〜2倍
重量である。
【0012】還元反応の反応温度、時間、または圧力等
の反応条件は、適宜最適な条件を選定すればよいが、お
よそ10〜100℃の温度、0.5〜10時間の反応時
および1.0〜10kg/cm2 の水素圧で実施し得
る。還元反応生成物を濾過、溶媒留去、抽出、再結晶等
の通常の分離操作を経て精製することにより、目的とす
る2−アミノ−4−フルオロ安息香酸が高純度で収率よ
く得られる。
【0013】以下に本発明の実施例をあげて具体的に説
明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、以下の
実施例に限定されない。
【0014】
【実施例】実施例1−1 100mlの4ツ口フラスコ中に4−フルオロ−5−ク
ロ安息香酸5.0g、二塩化エタン20mlおよび濃
硫酸16gを仕込み、撹拌下に室温で98%硝酸4gを
滴下し、その後、40℃で6時間反応させた。冷却後、
反応混合物を氷水(100g)中に注ぎ、有機を分液
し、水を二塩化エタンで抽出した。
【0015】有機相および抽出液は一緒に合わせ、飽和
食塩水で洗浄した。二塩化エタンを留去するとニトロ体
が6.24g(収率99%)得られた。HPLC(高性
能液体クロマトグラフィー)により分析したところ、こ
のニトロ体は目的とする2− ニトロ−4−フルオロ−
クロロ安息香酸90%およびその異性体10%からな
る混合物であった。これを20倍重量の二塩化エタンか
ら再結晶するとニトロ−4−フルオロ−クロ
安息香酸が3.42g得られた。この生成物の物性は以
下の通りであった。
【0016】 融点:156〜157℃ HPLC純度:99% IR(KBr) 3100〜2300cm-1(O−H) 1710cm-1(C=O) 1600,1540cm-1(NO2 ) 1500,1420,900cm-1 NMR(CDCl3 ) δ 7.57(1H,d,J=6.8Hz) 7.87(1H,d,J=8.0Hz)
【0017】実施例1−2 100ml耐圧ガラス製反応器中に、実施例1−1で
製造したニトロ−4−フルオロ−クロロ安息香
酸3.0g、トリエチルアミン1.5g、2重量%パラ
ジウム担持活性炭触媒0.3gおよびメタノール50m
lを仕込み、撹拌しながら水素(2〜5kg/cm2
を通じ、60〜100℃で6時間反応させた。反応終了
後、触媒を濾別し、メタノール留去後、クロロホルムに
溶解させ、水洗後、クロロホルムを留去すると結晶が
2.10g得られた。これをトルエンから再結晶すると
2−アミノ−4−フルオロ安息香酸が1.70g(収率
80%)得られた。mp.193〜194℃、HPLC
純度99.2%。
【0018】実施例2 実施例1−1の方法で製造したニトロ−4−フルオ
ロ−クロロ安息香酸3.0g、トリエチルアミン
1.5g、ラネーニッケル触媒0.3gおよびメタノー
ル50mlを反応容器に仕込み、撹拌下に水素(2.5
kg/cm2 )を通じ、60〜70℃で8時間反応させ
た。反応生成物を実施例1−2と同様に処理することに
より2−アミノ−4−フルオロ安息香酸1.76g(収
率83%)が得られた。
【0019】実施例3 実施例1−1の方法で製造したニトロ−4−フルオ
ロ−クロロ安息香酸3.0g、酸化マグネシウム
0.6g、ラネーニッケル触媒0.3gおよびメタノー
ル30mlを反応容器に仕込み、撹拌下に60〜70℃
で8時間水素(2〜5kg/cm2 )を通じた。反応生
成物を実施例1−2と同様に処理することにより、2−
アミノ−4−フルオロ安息香酸1.74g(収率82
%)が得られた。
【0020】
【発明の効果】本発明に従えば、入手容易な4−フルオ
ロ−5−ハロゲノ安息香酸から容易な方法でかつ高収率
で2−アミノ−4−フルオロ安息香酸を得ることができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 武田 勝彦 神奈川県藤沢市亀井野1431−30 (72)発明者 杉崎 徹 神奈川県茅ケ崎市本村3−17−1 (72)発明者 大橋 雅夫 神奈川県茅ケ崎市本村1−8−34 (56)参考文献 特開 平3−77852(JP,A) 特開 昭50−157332(JP,A) 特開 昭50−148318(JP,A) 特開 昭57−26652(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07C 229/56 C07C 227/04 CA(STN) REGISTRY(STN)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】位に塩素原子または臭素原子を有する4
    −フルオロ−5−ハロゲノ安息香酸をニトロ化、5
    位に塩素原子または臭素原子を有する2−ニトロ−4−
    フルオロ−5−ハロゲノ安息香酸とし、次いで該2−ニ
    トロ−4−フルオロ−5−ハロゲノ安息香酸を還元する
    ことにより2位のニトロ基をアミノ基に変換すると同時
    に5位の塩素原子または臭素原子を水素原子に変換する
    ことを特徴とする2−アミノ−4−フルオロ安息香酸の
    製造方法。
  2. 【請求項2】2−ニトロ−4−フルオロ−5−ハロゲノ
    安息香酸を水素化触媒存在下に水素ガスにより還元す
    請求項1に記載の製造方法。
  3. 【請求項3】5位に塩素原子または臭素原子を有する2
    −ニトロ−4−フルオロ−5−ハロゲノ安息香酸。
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