CN103360250B - 一种高收率的双醋瑞因合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双醋瑞因的制备方法，以国产高纯度大黄酸为起始原料，以醋酐为溶剂和酰化剂，无水氯化锌作为催化剂制备得到的双醋瑞因粗品经二次精制得双醋瑞因结晶，该方法所得产品收率和纯度均较高，后处理过程简单，易于操作，适于工业化生产。
Description
发明领域
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种高收率的双醋瑞因合成方法。
发明背景
双醋瑞因是由瑞士赞贝臣制药有限公司(TRBCHEMEDICA)研究开发的骨关节炎IL-1的抑制剂，用于治疗退行性关节疾病(骨关节炎及相关疾病)。
双醋瑞因的合成制备研究已有二十多年的历史，其制备方法主要有化学全合成法和化学半合成法两种。其中全化学合成路线主要有两条，一是以3-硝基邻苯二甲酸酐为起始原料，与间甲酚进行傅克反应，再经还原、环合和重氮化合成中间体大黄酚，将大黄酚乙酰化和氧化得到双醋瑞因(示1)；二是以胡桃醌和6-甲氧基-4-甲基-2H-吡喃-2-酮或异戊二烯三甲基硅醚为原料经多步反应制得大黄酚，进而乙酰化、氧化得到双醋瑞因。这两种方法均存在原料价格昂贵，生产工序繁琐，生产周期长，以及所用试剂毒性较大等问题，因此不适用于工业化大规模生产。
示1双醋瑞因的全合成方法
双醋瑞因的半化学合成法近年来研究较多。该方法是以天然植物中提取的蒽醌类化合物，如芦荟苷、芦荟大黄素、大黄酚等为起始原料，再经过一系列化学反应得到目标产物。例如，以芦荟苷为起始原料，先用乙酸酐将芦荟苷酰化得七乙酰化芦荟苷，再用铬试剂将七乙酰化芦荟苷氧化成二乙酰大黄酸。或者采用铬试剂将芦荟大黄素氧化得到大黄醛，然后用乙酸酐将其酰化为二乙酰大黄醛，再将二乙酰大黄醛氧化为二乙酰大黄酸(示2)。该类方法均使用了毒性较大的铬试剂，易造成环境污染和产品中的铬残留。此外，所得产品中常常含有多种芦荟大黄素的衍生物，其中一些副产物具有基因毒性，需要经过多步的分离纯化。另一种制备方法是以大黄酸为起始原料，在乙酸钠或三氟甲磺酸盐的作用下，用乙酸酐为酰化剂，将其乙酰化得到二乙酰大黄酸。该方法虽然工艺简单，步骤少，但需要用到大量的乙酸钠或价格较高的三氟甲磺酸锌，生产成本高，且产品质量不稳定。
因此，研究建立大黄酸二乙酰化半合成制备双醋瑞因的新方法尤为重要。
示2从芦荟大黄素作为起始原料制备双醋瑞因的方法
发明内容
本研究选择以国产高纯度大黄酸为起始原料，以商品化的醋酐为溶剂和酰化剂，在催化量的无水氯化锌存在下，在85～90℃保温反应至终点，降温、过滤、真空干燥得到双醋瑞因粗品(示3)；采用NMP和MEK混合溶剂对粗品进行重结晶精制，得高纯度的双醋瑞因。该产品可以满足化学药物原料药的要求。
示3从大黄酸作为起始原料制备双醋瑞因的方法
本发明所建立的制备工艺原料易得，操作简便，只需催化量的氯化锌作催化剂即可完成一步酰化反应，生产周期短，生产成本低；反应溶剂和催化剂均可回收利用，在有效降低生产成本的同时，可实现环保。此外，该方法所得产品收率和纯度均较高，产品中无铬残留，后处理过程简单，易于操作，适于工业化生产，是一种具有良好应用前景的双醋瑞因制备方法。
附图说明
图1双醋瑞因的红外吸收光谱。
图2双醋瑞因的高分辨质谱图(ESI-MS，正离子模式)。
图3双醋瑞因的化学结构式及其碳原子编号。
具体实施方式
下面以实施例和试验例的方式对本发明做进一步的说明。
为方便起见，将实施1-9所用原料及主要设备和仪器列表如下：
表1实施1-9主要原料汇总表
表2实施1-9主要设备和仪器汇总表
实施例1-9按以下方法完成实施例1-9的制备。
准确称取大黄酸100.0～120.0g，无水氯化锌2.0～2.4g，醋酐1700～1860g依次加入带有机械搅拌、温度计、冷凝管的3000mL的反应瓶中，在不断搅拌下升温至85～90℃，升温过程大约需要30min，在85～90℃保温反应约6h。反应完毕，将反应液温度降至25～30℃，抽滤至干。滤饼在75～80℃(0.09Mpa)真空干燥约15h，得到双醋瑞因粗品，测定含量和收率。
实施例1-9实际投料、含量和收率如表3所示。
表3实施例1-9投料、含量、收率汇总表
实施例10双醋瑞因的精制试验
为得到纯度更好的双醋瑞因，对实施1得到的样品按以下方法进行一次和二次精制。
一次精制
表4一次精制投料量及配比
试验方法及结果：
在3000mL的三口反应瓶中依次加入双醋瑞因粗品(实施例1)130g，NMP720g，MEK755g，在搅拌下升温至80～85℃，至固体物料全部溶解。保温80～85℃趁热过滤，用30mL热的MEK淋洗。
将滤液及洗涤液转入另一洁净的3000mL反应瓶中，升温至溶液澄清，缓慢冷却析晶，在55～60℃范围内保温约40min，然后缓慢降温至0～5℃，在该温度下保温结晶约2h。待结晶充分析出后，抽滤，用40mL冷的MEK淋洗，抽干，真空干燥至恒重(100～105℃，0.094MPa)，得到黄色结晶120.8g，含量99.22％(HPLC)，一次精制收率92.9％。
二次精制
表5二次精制投料量及配比
试验方法及结果
在2000mL的三口反应瓶中依次加入双醋瑞因一次精制品120g，NMP660g，MEK685g，在不断搅拌下升温至80～85℃，至溶液澄清。然后缓慢冷却析晶，在55～60℃范围内保温约40min，然后缓慢降温至0～5℃，在该温度下保温结晶约2h。待结晶充分析出后，抽干。接着用80mL冷的MEK淋洗，抽干，真空干燥至恒重(100-105℃，0.094Mpa，10h)，得到黄色结晶108.8g，含量99.77％(HPLC)，二次精制收率90.7％。
试验例1双醋瑞因的结构确证资料
1、试验目的：通过红外光谱、质谱和核磁共振波谱来确证双醋瑞因的结构。
2、试验内容：
2.1红外光谱
仪器：ThermoElectronCorporation330型傅里叶变换红外光谱仪；
测定方法：溴化钾压片法。
结果：所得红外光谱如附图1所示，可见以下特征吸收：ν(cm-1)3405(羟基伸缩振动)；3006、2980(甲基和亚甲基的碳氢伸缩振动)；1735、1704、1638(酯、羧酸及蒽醌上的羰基伸缩振动)；1495、1452(芳环骨架振动)、1405、1368(甲基和亚甲基的碳氢弯曲振动)；1245(酯的C-O-C伸缩振动)。
2.2质谱
仪器：LTQ-OrbitrapXL型高分辨质谱仪(ThermoFischerScientific)；
测试条件：ESI源，正离子模式；鞘气50bar；辅助气10bar；毛细管温度275℃；毛细管电压25V；喷雾电压4.2kV。
结果：所得谱图见附图2。测得本品m/z386.0874[M+NH4]+，推测分子式为C19H12O8。与理论计算值(m/z386.0870)相对误差0.87ppm。
2.3核磁共振波谱
仪器：BrukerAdvance400型核磁共振波谱仪；
测试条件：溶剂DMSO-d6，内标TMS，室温。
结果：碳、氢共振信号的全归属详见表6、表7，其中的碳原子编号如图3所示。
表6双醋瑞因核磁共振碳谱数据(100MHz，inDMSO--d6)全归属
表7双醋瑞因核磁共振氢谱数据(400MHz，inDMSO--d6)全归属
3.综合解析：
高分辨质谱测得m/z386.0874([M+NH4]+)，推测分子式为C19H12O8。与计算值(m/z386.0870)的相对误差为0.87ppm。
以DMSO溶解制得浓度为5μg/ml的试样溶液，在200～400nm范围内扫描测定吸收光谱，结果在254nm处有强的最大吸收，显示分子中存在蒽醌母核的长链共轭结构。
以KBr压片法测定试样的红外吸收光谱，结果可见以下特征吸收：ν(cm-1)3405(羟基伸缩振动)；3006、2980(甲基和亚甲基的碳氢伸缩振动)；1735、1704、1638(酯、羧酸及蒽醌上的羰基伸缩振动)；1495、1452(芳环骨架振动)、1405、1368(甲基和亚甲基的碳氢弯曲振动)；1245(酯的C-O-C伸缩振动)。上述测定结果提示，分子中存在羧基、酯基及蒽醌的骨架结构。
以DMSO-d6为溶剂，TMS为内标，分别测试了试样的核磁共振氢谱和碳谱，测试仪器为BrukerAdvance400型核磁共振波谱仪。结果显示，在相同条件下测得的试样与文献报道值一致，确证本品为双醋瑞因。
试验例2双醋瑞因稳定性试验
根据《药物稳定性研究技术指导原则》的规定要求，对双醋瑞因原料进行了影响因素试验(高温试验、高湿度试验和强光照射试验)、长期试验等稳定性考察，考察项目包括性状、鉴别、酸碱度、干燥失重、有关物质、含量测定等项目。
1、影响因素试验
取本品(批号：S20090711)三份，分别置60℃恒温培养箱中；高湿RH＝90％条件下(底部放有饱和KNO3溶液的干燥器)；光照4500LX条件下(药物稳定性检查仪)，分别于0、5、10天取样，对其性状、干燥失重、有关物质、含量进行测定。分析结果如下：
表8双醋瑞因60℃，RH＝90％，LX＝4500实验结果
由以上影响因素试验结果可以看出，双醋瑞因极易吸潮，对温度和光照不敏感，制备及保存环境温度应避免潮湿，且应密闭干燥保存。
2、加速稳定性试验
2.1稳定性考察的条件和方法
通过上述影响因素试验可知双醋瑞因易吸潮，因此在进行加速稳定性试验时将本品置药品包装复合袋(BOPET/Al/PE)中，热合封口，于40℃、相对湿度75％条件下放置考察，分别于1、2、3、6个月时取样检测。
2.2.稳定性试验考察方法
按双醋瑞因药品标准草案各项下以及中国药典2005年版一部方法依法检查。
2.3.考察结果
按双醋瑞因药品标准草案的方法和试验条件，对双醋瑞因进行了全面的质量考察，每个批号的考察结果按表格的形式分别汇总如下。见表9、10、11。
3、长期稳定性试验
3.1稳定性考察的条件和方法
将本品置药品包装复合袋(BOPET/Al/PE)中，热合封口，于25℃、相对湿度60％条件下放置考察，分别于3、6、9、12、18个月时取样检测。
3.2.稳定性试验考察方法
按双醋瑞因药品标准草案各项下以及中国药典2005年版一部方法依法检查。
3.3.考察结果
按双醋瑞因药品标准草案的方法和试验条件，对双醋瑞因进行了全面的质量考察，每个批号的考察结果按表格的形式分别汇总如下。见表12、13、14。
4、结论
考察结果与0月结果进行比较分析，双醋瑞因在密封、40℃下放置6个月、25℃下放置18个月时，各项指标均能达到质量标准中的各项规定和要求，结果表明双醋瑞因原料在18个月内稳定。
表9.双醋瑞因加速稳定性研究试验报告(批号：S20091119留样考察开始时间：2009.11.30)
表10.双醋瑞因加速稳定性研究试验报告(批号：S20091123留样考察开始时间：2009.11.30)
表11.双醋瑞因加速稳定性研究试验报告(批号：S20091127留样考察开始时间：2009.11.30)
表12、双醋瑞因长期稳定性研究试验报告(批号：S20091119留样考察开始时间2009.11.30)
表13、双醋瑞因长期稳定性研究试验报告(批号：S20091123留样考察开始时间2009.11.30)
表14、双醋瑞因长期稳定性研究试验报告(批号：S20091127留样考察开始时间2009.11.30)
Claims (3)
1.一种双醋瑞因的合成方法，其特征是由以下步骤组成：称取大黄酸100.0～120.0g，无水氯化锌2.0～2.4g，醋酐1700～1860g依次加入带有机械搅拌、温度计、冷凝管的3000mL的反应瓶中，在不断搅拌下升温至85～90℃，升温过程大约需要30min，在85～90℃保温反应约6h；反应完毕，将反应液温度降至25～30℃，抽滤至干；滤饼在75～80℃、0.09Mpa条件下真空干燥约15h，得到双醋瑞因粗品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是由以下步骤组成：称取大黄酸110.0g，无水氯化锌2.2g，醋酐1780g依次加入带有机械搅拌、温度计、冷凝管的3000mL的反应瓶中，在不断搅拌下升温至85～90℃，升温过程大约需要30min，在85～90℃保温反应约6h；反应完毕，将反应液温度降至25～30℃，抽滤至干；滤饼在75～80℃、0.09Mpa条件下真空干燥约15h，得到双醋瑞因粗品。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是还包括精制步骤：
一次精制：在3000mL的三口反应瓶中依次加入双醋瑞因粗品130g，NMP720g，MEK755g，在搅拌下升温至80～85℃，至固体物料全部溶解；保温80～85℃趁热过滤，用30mL热的MEK淋洗；将滤液及洗涤液转入另一洁净的3000mL反应瓶中，升温至溶液澄清，缓慢冷却析晶，在55～60℃范围内保温约40min，然后缓慢降温至0～5℃，在该温度下保温结晶约2h；待结晶充分析出后，抽滤，用40mL冷的MEK淋洗，抽干，100～105℃、0.094MPa条件下真空干燥至恒重，得到一次精制结晶体；
二次精制：在2000mL的三口反应瓶中依次加入双醋瑞因一次精制品120g，NMP660g，MEK685g，在不断搅拌下升温至80～85℃，至溶液澄清；然后缓慢冷却析晶，在55～60℃范围内保温约40min，然后缓慢降温至0～5℃，在该温度下保温结晶约2h；待结晶充分析出后，抽干；接着用80mL冷的MEK淋洗，抽干，100-105℃、0.094Mpa条件下真空干燥约10h至恒重，得到二次精制结晶体。
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