CN101508645A - 一种二乙酰大黄酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结构如式(II)所示的二乙酰大黄酸的制备方法：将结构如式(I)所示的大黄酸、催化剂、乙酸酐投入反应容器中，在搅拌状态下升温至50℃～140℃反应0.5～8小时，TLC跟踪反应进度，检测二乙酰大黄酸的量以测知反应终点，反应结束后，将反应液温度降至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙酸重结晶，得二乙酰大黄酸；所述催化剂为三氟甲磺酸盐，催化剂的物质的量为大黄酸物质的量的0.1％～10％。本发明只需催化量的三氟甲磺酸盐即可完成酰化反应，而且催化剂还可回收利用，大大降低了生产成本，收率和纯度均较高，后处理简单，生产周期短，是一种具有较好推广应用前景的二乙酰大黄酸的制备方法。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种二乙酰大黄酸的制备方法。
(二)背景技术
二乙酰大黄酸(Diacerhein)，又名双醋瑞因，是一种新的白介素1β(1L-1β)抑制剂，临床上主要用来治疗骨关节炎以及迟引性关节炎。近年研究发现，其对类风湿性关节炎、骨质疏松症、成人急性呼吸综合症及肺气肿都有较好的疗效。
二乙酰大黄酸的结构式：
二乙酰大黄酸的制备研究已有近二十年的历史，经典的制备方法主要有全化学合成法和半化学合成法。
二乙酰大黄酸的全化学合成法主要是以3-硝基邻苯二甲酸酐为起始原料，与间甲酚进行傅克反应，再经还原、环合和重氮化合成中间体大黄酚，再将大黄酚乙酰化和氧化得到二乙酰大黄酸(参见CN200410103346.0，CN200610106762.5，CN200410103346.0，FR2907118，WO2008090078A1)。这类方法存在原料价格昂贵、生产工序繁琐、生产周期长及所用试剂毒性较大等问题，不太适合于工业化生产。
二乙酰大黄酸的半化学合成法是以从某些天然植物中提取出来的蒽醌类化合物为起始原料，再经过一系列的化学反应得到二乙酰大黄酸。例如，先用乙酸酐将芦荟苷酰化得七乙酰化芦荟苷，再用铬试剂将七乙酰化芦荟苷氧化成二乙酰大黄酸(EP0636602A1)。或者，采用铬试剂将芦荟大黄素氧化得到大黄醛，然后用乙酸酐将其酰化为二乙酰大黄醛，再将二乙酰大黄醛氧化为二乙酰大黄酸(CN200610028926.7)。这两种方法中，都使用了毒性较大的铬试剂，易造成环境污染和产品中的铬残留。另一种制备方法是，以大黄酸为原料，在乙酸钠的作用下，用乙酸酐为酰化剂，将其乙酰化得到二乙酰大黄酸(CN92115357.0、CN200580038713.6)。该方法虽然工艺简单，步骤少，但需要用到大量的乙酸钠，生产成本高。因此，开发新型的二乙酰大黄酸制备方法显得尤为重要。
(三)发明内容：
本发明的目的在于克服现有的二乙酰大黄酸制备工艺中存在的一些不足，提供一种工艺简单、收率高、环境友好的二乙酰大黄酸制备方法。
本发明采用的技术方案是：
一种结构如式(II)所示的二乙酰大黄酸的制备方法，所述方法包括：将结构如式(I)所示的大黄酸、催化剂、乙酸酐投入反应容器中，在搅拌状态下升温至50℃～140℃反应0.5～8小时，通常以TLC跟踪反应进度，检测二乙酰大黄酸的量以测知反应终点，反应结束后，将反应液温度降至室温，析出固体，过滤，得滤饼和滤液，滤饼用乙酸重结晶，得二乙酰大黄酸；所述催化剂选自三氟甲磺酸盐。
本发明所述的反应方程式如下：
本发明所述催化剂为三氟甲磺酸盐，进一步，所述催化剂选自下列之一或一种以上任意比例的组合：三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸镓、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铜，优选为三氟甲磺酸锌。
所述催化剂物质的量为大黄酸物质的量的0.1％～10％，优选为0.1％～1％。
所述乙酸酐物质的量为大黄酸物质的量的2～20倍，优选为4～8倍。
所述反应温度为50℃～140℃，优选为130℃。
所述反应时间为0.5～8小时，优选为0.5～2小时。
所述滤液蒸馏除去溶剂，回收得到三氟甲磺酸盐，可以重复利用。
较为具体的，推荐所述方法按照如下步骤进行：将大黄酸、物质的量为大黄酸物质的量0.1％～1％的三氟甲磺酸锌、物质的量为大黄酸物质的量4～8倍的乙酸酐投入反应容器中，在搅拌状态下升温至130℃反应0.5～2小时，通常以TLC跟踪反应进度，检测二乙酰大黄酸的量以测知反应终点，反应结束后，将反应液温度降至室温，析出固体，过滤，得滤饼和滤液，滤饼用乙酸重结晶，得二乙酰大黄酸；滤液蒸馏除去溶剂，回收得到三氟甲磺酸锌。
与现有技术相比，本发明有益效果体现在：本发明方法采用三氟甲磺酸盐作为酰化反应中的催化剂，替代了传统工艺中采用有机碱或无机碱作为试剂，这是本发明的关键所在。与传统工艺中使用1～10倍量的碱相比，本发明方法只需催化量的三氟甲磺酸盐即可完成酰化反应，而且催化剂还可回收利用，大大降低了生产成本。另外，该方法不仅产品收率和纯度均较高，产品中无铬残留，而且操作简便，后处理简单，生产周期短。综上，本发明具有原料易得，工艺简单，生产周期短，生产成本低，所得产品收率和纯度均较高，产品中无铬残留等优点，是一种具有较好推广应用前景的二乙酰大黄酸的制备方法。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
向100ml的反应容器中投入大黄酸(5.64g，20mmol)、三氟甲磺酸锌(0.04g，0.1mmol)和乙酸酐(12.25g，120mmol)，在搅拌状态下升温至138℃反应1h。反应结束后，将反应液温度降至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙酸重结晶，干燥，得二乙酰大黄酸(7.05g)。HPLC纯度为99.5％，收率为95.2％。
实施例2
向100ml的反应容器中投入大黄酸(5.64g，20mmol)、三氟甲磺酸锌(0.04g，0.1mmol)和乙酸酐(12.25g，120mmol)，在搅拌状态下升温至138℃反应2h。反应结束后，将反应液温度降至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙酸重结晶，干燥，得二乙酰大黄酸(7.14g)。HPLC纯度为99.7％，收率为96.6％。
实施例3
向50ml的反应容器中投入大黄酸(5.64g，20mmol)、三氟甲磺酸锌(0.04g，0.1mmol)和乙酸酐(8.17g，40mmol)，在搅拌状态下升温至138℃反应0.5h。反应结束后，将反应液温度降至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙酸重结晶，干燥，得二乙酰大黄酸(7.10g)。HPLC纯度为99.4％，收率为95.8％。
实施例4
向100ml的反应容器中投入大黄酸(5.64g，20mmol)、三氟甲磺酸锌(0.04g，0.1mmol)和乙酸酐(30.63g，300mmol)，在搅拌状态下升温至138℃反应1h。反应结束后，将反应液温度降至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙酸重结晶，干燥，得二乙酰大黄酸(7.25g)。HPLC纯度为98.9％，收率为97.3％。
实施例5
向100ml的反应容器中投入大黄酸(5.64g，20mmol)、三氟甲磺酸锌(0.01g，0.020mmol)和乙酸酐(40.84g，400mmol)，在搅拌状态下升温至50℃反应8h。反应结束后，将反应液温度降至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙酸重结晶，干燥，得二乙酰大黄酸(6.90g)。HPLC纯度为98.5％，收率为92.3％。
实施例6
向100ml的反应容器中投入大黄酸(5.64g，20mmol)、三氟甲磺酸锌(0.73g，2mmol)和乙酸酐(12.25g，120mmol)，在搅拌状态下升温至140℃反应1h。反应结束后，将反应液温度降至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙酸重结晶，干燥，得二乙酰大黄酸(7.45g)。HPLC纯度为96.7％，收率为97.8％。滤液蒸馏除去溶剂，回收得到三氟甲磺酸锌0.70g，纯度98％。
实施例7
向100ml的反应容器中投入大黄酸(5.64g，20mmol)、三氟甲磺酸镱(0.12g，0.2mmol)和乙酸酐(12.25g，120mmol)，在搅拌状态下升温至130℃反应1h。反应结束后，将反应液温度降至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙酸重结晶，干燥，得二乙酰大黄酸(7.01g)。HPLC纯度为99.6％，收率为94.8％。
实施例8
向100ml的反应容器中投入大黄酸(5.64g，20mmol)、三氟甲磺酸铋(0.13g，0.2mmol)和乙酸酐(12.25g，120mmol)，在搅拌状态下升温至130℃反应1h。反应结束后，将反应液温度降至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙酸重结晶，干燥，得二乙酰大黄酸(7.16g)。HPLC纯度为99.2％，收率为96.4％。
实施例9
向100ml的反应容器中投入大黄酸(5.64g，20mmol)、三氟甲磺酸镓(0.10g，0.2mmol)和乙酸酐(12.25g，120mmol)，在搅拌状态下升温至130℃反应1h。反应结束后，将反应液温度降至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙酸重结晶，干燥，得二乙酰大黄酸(7.16g)。HPLC纯度为98.4％，收率为95.7％。
实施例10
向100ml的反应容器中投入大黄酸(5.64g，20mmol)、三氟甲磺酸铜(0.10g，0.14mmol)和乙酸酐(12.25g，120mmol)，在搅拌状态下升温至130℃反应1h。反应结束后，将反应液温度降至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙酸重结晶，干燥，得二乙酰大黄酸(7.06g)。HPLC纯度为96.4％，收率为92.4％。
实施例11
向100ml的反应容器中投入大黄酸(5.64g，20mmol)、实施例6回收的三氟甲磺酸锌(0.70g，纯度98％，1.89mmol；)和乙酸酐(12.25g，120mmol)，在搅拌状态下升温至130℃反应1h。反应结束后，将反应液温度降至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙酸重结晶，干燥，得二乙酰大黄酸(7.02g)。HPLC纯度为96.3％，收率为91.8％。
Claims (10)
1、一种结构如式(II)所示的二乙酰大黄酸的制备方法，所述方法包括：将结构如式(I)所示的大黄酸、催化剂、乙酸酐投入反应容器中，在搅拌状态下升温至50℃～140℃反应0.5～8小时，TLC跟踪反应进度，检测二乙酰大黄酸的量以测知反应终点，反应结束后，将反应液温度降至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙酸重结晶，得二乙酰大黄酸；所述催化剂为三氟甲磺酸盐；
2、如权利要求1所述的二乙酰大黄酸的制备方法，其特征在于所述催化剂选自下列之一或一种以上任意比例的组合：三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸镓、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铜。
3、如权利要求1所述的二乙酰大黄酸的制备方法，其特征在于所述催化剂的物质的量为大黄酸物质的量的0.1％～10％。
4、如权利要求1所述的二乙酰大黄酸的制备方法，其特征在于所述乙酸酐物质的量为大黄酸物质的量的2～20倍。
5、如权利要求1所述的二乙酰大黄酸的制备方法，其特征在于所述催化剂为三氟甲磺酸锌。
6、如权利要求1所述的二乙酰大黄酸的制备方法，其特征在于所述催化剂的物质的量为大黄酸物质的量的0.1％～1％。
7、如权利要求1所述的二乙酰大黄酸的制备方法，其特征在于所述乙酸酐物质的量为大黄酸物质的量的4～8倍。
8、如权利要求1所述的二乙酰大黄酸的制备方法，其特征在于所述的反应温度为130℃。
9、如权利要求1所述的芦荟大黄素的制备方法，其特征在于所述的反应时间为0.5～2小时。
10、如权利要求1所述的二乙酰大黄酸的制备方法，其特征在于所述的方法为：将如式(I)所示的大黄酸、催化剂、乙酸酐投入反应容器中，在搅拌状态下升温至130℃反应0.5～2小时，TLC跟踪反应进度，检测二乙酰大黄酸的量以测知反应终点，反应结束后，将反应液温度降至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙酸重结晶，得二乙酰大黄酸；所述催化剂为三氟甲磺酸锌，催化剂的物质的量为大黄酸物质的量的0.1％～1％；所述乙酸酐物质的量为大黄酸物质的量的4～8倍。
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