CN101274924B - 一种制备紫杉醇及其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种适宜工业应用的“一锅法”，用于制备紫杉醇及其衍生物。该方法以在C(2’)和C(10)位上同时含有羟基的10-去乙酰-紫杉烷类化合物为原料，在金属元素盐的催化作用下，使用乙酸酐选择性乙酰化C(2’)位和C(10)位上的羟基，随后在反应体系中加入过氧化物和碱性物质，选择性水解C(2’)位上的乙酰基，从而得到C(10)位羟基乙酰化的紫杉烷类化合物。
Description
技术领域：
本发明涉及一种适宜工业应用的“一锅法”，用于制备紫杉醇及其衍生物。尤其涉及以10-去乙酰-紫杉烷类化合物为原料，将选择性乙酰化(2’)和C(10)位羟基的反应，选择性水解C(2’)位乙酰基的反应，两步反应放在同一反应体系中，进行“一锅法”合成，得到C(10)位羟基乙酰化的紫杉烷类化合物。
背景技术：
紫杉醇(Paclitaxel，式IV，1)和多烯紫杉醇(Docetaxel，式V)，当前作为临床一线用药而广泛应用于不同种类肿瘤的治疗。
式IV紫杉醇和10-去乙酰-紫杉醇 式V多烯紫杉醇
通过红豆杉属植物提取，植物细胞培养，生物合成，真菌发酵以及化学半合成等手段可获得大量10-去乙酰-紫杉烷类化合物，如10-去乙酰-紫杉醇(式IV，2)，10-去乙酰-三尖杉宁碱等。通过酰化C(10)位的羟基即可得到有极高抗肿瘤活性的紫杉醇(Taxol)或其它紫杉烷类化合物。由于该类紫杉烷在C(1)，C(7)，C(10)和C(2’)位上存在多个羟基，且C(2’)位羟基对酰化反应的活性远远高于其它位置上的羟基，因此制备其C(10)位羟基乙酰化的产物必然涉及到对C(2’)以及其它位置上羟基的保护和脱保护两步反应。目前，这方面的工作主要分为以下两个方面：
(一)10-去乙酰-紫杉醇(烷)的乙酰化反应：
Rao等人(J.Heterocycl.Chem.，1997，34，pp.675)利用高碘酸盐氧化裂解10-去乙酰-7-木糖-紫杉醇C(7)位木糖基，在吡啶作为缚酸剂的条件下将C(2’)和C(10)位的羟基乙酰化之后，再用苯肼脱去C(7)位上的残余基团，从而得到C(2’)位乙酰化的紫杉醇(US5200534；US5367086)。
Sisti等人(US6048990，US6066749)将C(2’)位羟基被保护后的10-去乙酰-紫杉醇(烷)溶解在THF反应体系中，向其中加入锂盐活化C(10)位的羟基，再加入TEA作为缚酸剂，乙酰氯作为酰化剂，从而选择性的得到了C(2’)位羟基被保护的紫杉醇。
Chattopadhyay等人(US5856532)将得到10-去乙酰紫杉烷化合物，采用硅醚基保护其C(7)和C(2’)位的羟基后，再在吡啶催化的条件下乙酰化C(10)位羟基，最后脱硅醚保护基得到目标产物。
Fang等人(化学快报，8(10)，1997，pp.847)发现7-表-10-去乙酰-紫杉醇中C(7)羟基在吡啶，乙酰氯的条件下很难被乙酰化。因此，他们用三乙基氯硅烷保护C(2’)位羟基，在吡啶催化下乙酰化C(10)位羟基，脱去C(2’)位硅醚保护基后，得到7-表-紫杉醇。
唐丁宁等人(CN1640871A，WO2005/073209)发现当反应体系中含有氯化稀土，氢氧化稀土，氯氧化稀土，或稀土元素的硫酸盐复盐时，可采用乙酸酐来选择性乙酰化10-去乙酰-紫杉醇C(10)和C(2’)位的羟基，再经过一步反应脱去C(2’)位乙酰基即可得到紫杉醇。
(二)水解紫杉烷C(2’)位酰基。
Rao等人(J.Heterocycl.Chem.，1997，34，pp.675)将得到C(2’)位羟基乙酰化的紫杉醇溶于甲醇中，在低浓度二甲胺作用下可选择性的脱去C(2’)位乙酰基得到紫杉醇(US5200534；US5367086)。
Mellado等人(Biochem.Biophy.Res.Commun.，1984，124，pp.329)采用2’，7-O-双乙酰基-紫杉醇为原料，在碳酸氢钠的作用下，脱除C(2’)位的乙酰基，得到7-O-乙酰基-紫杉醇。Kingston(J.Nat.Prod.，1990，53，pp.1)认为采用这个方法脱除C(2’)位乙酰基是一个冗长的过程，同时会伴随C(13)位侧链的脱除。因此，采用了氯乙酰基作为C(2’)位羟基的保护基，用硫代乙醇胺来脱保护。
Zheng等人(Tetrahedron Letters，1995，36，pp.2001)采用紫杉醇为原料，在THF体系中含有双氧水和碳酸氢钠的条件下，经过24h，可将C(10)位乙酰基完全脱去，得到10-去乙酰-紫杉醇。在其专利(US5629433)中，他们发现以2’，7-O-双乙酰基-紫杉醇为原料，在类似的条件下，30分钟内即可脱除C(2’)位乙酰基，得到7-O-乙酰基-紫杉醇，紫杉醇，10-去乙酰-紫杉醇等产物，当反应时间足够长时，可将原料完全转化为10-去乙酰-紫杉醇。然而在其在研究工作中，并没有涉及到本发明中提到的2’-O-乙酰基-紫杉醇为原料，选择性水解C(2’)位乙酰基得到紫杉醇的问题。
本发明涉及以10-去乙酰-紫杉醇(烷)为原料，在一锅反应中，同时完成C(10)和C(2’)位上两个羟基的乙酰化，以及随后进行的C(2’)位去乙酰化的两步反应过程。通过本发明所述的方法，可以高效，清洁的完成C(10)羟基的乙酰化，为有效利用紫杉烷资源，提供了一条适应工业生产的途径。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种选择性乙酰化10-去乙酰-紫杉醇(烷)上C(10)位羟基的方法，该方法涉及到将C(2’)和C(10)位上两个羟基乙酰化，以及随后C(2’)位去乙酰化的两步反应过程，放在在同一反应体系中进行，是一种适宜工业应用的“一锅法”。
为实现上述目的，本发明提供了一种制备紫杉醇及其衍生物的方法，其特征在于：以具有结构通式I的10-去乙酰-紫杉烷类化合物为原料：
其中R1为-H，-OT，-OSi(T)3或-OCOT；R2和R3相同或者不同，为-T或-OT；其中的T为H，C1至C20的直链、支链或环型烃基，芳基，芳烷基，或上述三种烃基的取代物，取代基是羟基，C1至C8的烷氧基，缩醛、缩酮，卤素，硝基和氨基；
反应过程为：
——将上述原料溶于惰性有机溶剂；
——反应体系中加入催化当量的金属元素盐；
——使用不少于2摩尔底物当量的乙酸酐作为酰化剂，得到具有如下结构通式(式II)的紫杉烷：
式II
其中R1，R2，R3定义同前；待原料转化完全后：
——反应体系中加入不少于1摩尔乙酸酐当量的水；
——反应体系中加入不少于1摩尔紫杉烷底物当量的碱性物质；
——反应体系中含有不少于1摩尔紫杉烷底物当量的过氧化物，得到具有结构通式(式III)的紫杉烷类化合物；
式III
其中R1，R2，R3定义同前。
本发明的具体实施是通过以IIIB族金属元素的盐作为催化剂，于惰性有机溶剂中与10-去乙酰-紫杉醇(烷)原料混合，在乙酸酐作为酰化剂的条件下，这些催化剂可以选择性的活化C(2’)和C(10)位的羟基，从而使其先于C(1)，C(7)位的羟基酰化，得到2’-O-乙酰基-紫杉醇(烷)。
该选择性酰化反应所采用的催化剂，来自于元素周期表中IIIB族金属元素的卤化物，硝酸盐以及三氟甲磺酸盐。优选自氯化铈，氯化镧，氟化镧，硝酸镧，硝酸铈，硝酸钇，三氟甲基磺酸钪，三氟甲基磺酸镱，三氟甲基磺酸镧。
为实现在“一锅法”反应中，直接得到C(10)位羟基乙酰化的紫杉醇(烷)的目的，本发明随后涉及到选择性水解C(2’)位乙酰基的方法，具体实施是通过向体系中添加一定量的水来除去上一步反应中过量的乙酸酐，同时采用碱性物质来维持反应体系呈弱碱性。此时，在过氧化物的作用下，可以选择性的水解具有式II结构通式的紫杉烷C(2’)位的乙酰基，同时，该水解乙酰基的反应对紫杉烷C(10)位的乙酰基没有影响。综合以上两步反应，可以在“一锅煮”的条件下，高选择性得到C(10)羟基酰化的紫杉烷。本发明所涉及的工艺流程及化学反应通式如式V所示：
式V
其中R1，R2，R3定义同前。
特别的，本文所指的缩醛和缩酮部分具有结构通式
其中X1，X2，X3，X4代指氢或烃基，且烃基可被本文所定义的任何取代基所取代，该部分可以包括从糖类或取代糖类如葡萄糖或木糖制成的缩醛或缩酮(KoppakaV.Rao，J.Heterocyclic Chem.34，676(1997))，当该部分被作为C(7)位羟基的保护基进入本发明紫杉烷中时，X1或X2代指紫杉烷部分。
该选择性水解反应所采用的碱性物质，来自于元素周期表中I A，II A，IIB，IIIB，VIII族金属元素的碳酸氢盐，磷酸氢盐，碳酸盐，氢氧化物。其作用主要在于维持反应在弱碱性条件下进行。这些碱性物质优选自：碳酸氢钾，碳酸氢钠，磷酸氢二钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙，碳酸铈，碳酸镧，碳酸镉，氢氧化锂，氢氧化钡，氢氧化钙，氢氧化铁。随着各种化合物碱性的增强，以及其在反应体系中添加量的增加，该反应时间也会相应缩短。
该选择性水解反应所涉及的过氧化物为市售双氧水，间氯过氧苯甲酸，过氧乙酸，过氧苯甲酸，叔丁基过氧化氢，以不少于1摩尔紫杉烷当量的比例，作为一种反应物加入到反应体系中，选择性的与紫杉烷C(2’)位的酰基发生反应。根据不同试剂对乙酰基的水解能力不同，反应达到平衡所需的时间也有所不同。
以上两步选择性乙酰化反应和选择性水解反应在室温下即可顺利进行，但适当升温有利于反应尽快达到平衡，一般优选在-80℃至100℃进行。由于室温下紫杉烷C(7)位羟基在碱性环境中容易发生表异构化反应，因此，在水解反应进行过程中适当降低反应温度至0℃以下，可减少该副反应对目标产物的影响。
该“一锅法”反应优选在对紫杉烷有较好溶解度的醚类溶剂中进行，如四氢呋喃，乙醚等。但在二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯等紫杉烷的良溶剂中反应也可发生，只是反应时间略有延长。值得注意的是，该技术中，第一步选择性乙酰化反应的体系优选为严格除水的溶剂，当体系中的水分超过一定量时，可降低反应速度，甚至导致反应无法进行。但在在第二步选择性水解乙酰基的反应中，由于需要采用水来除去第一步反应中过量使用的乙酸酐，因此必须加入不少于1摩尔乙酸酐当量的水。
附图说明：
图1为10-去乙酰-紫杉醇的LC-MS谱图，10-去乙酰-紫杉醇的负离子信号：[M-H]-at m/z 810.4；
图2为2’-O-乙酰基-紫杉醇的LC-MS谱图，2’-O-乙酰基-紫杉醇的负离子信号：[M-H]-at m/z 894.9；
图3为紫杉醇的LC-MS谱图，紫杉醇的负离子信号：[M-H]-at m/z 852.3；
图4为10-去乙酰-三尖杉宁碱的LC-MS谱图，10-去乙酰-三尖杉宁碱的负离子信号：[M-H]-at 788.3m/z；
图5为三尖杉宁碱的LC-MS谱图，三尖杉宁碱的负离子信号：[M-H]-at830.4m/z；
图6为10-去乙酰-7-木糖-紫杉醇的LC-MS谱图，10-去乙酰-7-木糖-紫杉醇的负离子信号：[M-H]-at 942.5m/z；
具体实施方式：
下列实施例是为了进一步说明本发明，而不是要限制其范围。
实施例1采用多种IIIB族金属元素盐催化乙酰化10-去乙酰-紫杉醇制取紫杉醇
称取10-去乙酰-紫杉醇(含量62％，LC-MS谱图见图1)的样品100mg溶于1ml反应溶剂中，加入催化当量的IIIB族金属元素的盐，充分混合后，缓慢滴加约3当量的乙酸酐，室温下搅拌，TLC检测10-去乙酰-紫杉醇完全转化为2’-O-乙酰基-紫杉醇(LC-MS谱图见图2)后，加入1ml饱和NaHCO3溶液熄灭反应，随后将反应移至冰水浴(0℃)中进行，缓慢滴加1ml30％的双氧水，1.5h后TLC检测反应完全。反应后料液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得紫杉醇(LC-MS谱图见图3)。所采用的各种催化剂，催化剂量，反应溶剂，乙酰化反应时间及终产物紫杉醇的收率见表1。
表1采用多种IIIB族金属元素盐催化乙酰化10-去乙酰-紫杉醇制取紫杉醇
实施例2采用多种水解方法由10-去乙酰-紫杉醇制取紫杉醇
称取10-去乙酰-紫杉醇(含量62％，LC-MS谱图见图1)的样品100mg溶于1ml反应溶剂中，加入催化当量的氯化铈，充分混合后，缓慢滴加约3当量的乙酸酐，室温下搅拌2小时后，加入1ml水熄灭反应，随后加入适量过氧化物和碱性物质，室温下反应，TLC检测反应完全。反应后料液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得紫杉醇(LC-MS谱图见图3)。所采用的各种反应溶剂，过氧化物，碱性物质及其相应用量，反应时间以及目标产物紫杉醇的收率见表2。
表2采用多种水解方法由10-去乙酰-紫杉醇制取紫杉醇
实施例3“一锅法”由10-去乙酰-三尖杉宁碱制取三尖杉宁碱
称取10-去乙酰-三尖杉宁碱(含量85％，LC-MS谱图见图4)的样品500mg，溶于3ml四氢呋喃，加入0.05g硝酸镧充分混合后，缓慢滴加0.25ml乙酸酐，-78℃(干冰-乙醇)下反应3个小时，升温至0℃后，加入饱和NaHCO3溶液2ml熄灭反应，随后加入200mg mCPBA，3h后TLC检测反应完全。反应后料液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得0.47g白色固体，该物质经硅胶柱层析纯化后得到0.39g三尖杉宁碱(含量90％，收率78.5％，LC-MS谱图见图5)。
实施例4由10-去乙酰-7-木糖-紫杉醇制取紫杉醇
称取10-去乙酰-7-木糖-紫杉醇(含量90％，LC-MS谱图见图6)的样品1g，溶于30ml甲醇/水(4∶1)中，加入1.0g高碘酸钠和3ml0.5M硫酸后，室温下反应3个小时。加入30ml水熄灭反应，反应后料液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得0.98g白色固体。将其溶于5ml四氢呋喃，加入0.05g三氟甲基磺酸镱，充分混合后，缓慢滴加0.3ml乙酸酐，室温下反应1.5个小时，TLC检测反应完全，加入饱和NaHCO3溶液3ml熄灭反应，随后加入5ml双氧水(浓度30％)，43℃下反应1h后，加入饱和硫代硫酸钠溶液熄灭反应。料液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得0.83g白色固体。将其溶于20ml甲醇/水(4∶1)中，加入3ml乙酸和0.5ml苯肼，50℃下反应3个小时后，加入50ml水熄灭反应，乙酸乙酯萃取料液，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得0.82g白色固体。，该物质经硅胶柱层析纯化后得到0.57g紫杉醇(含量88％，收率61.6％，LC-MS谱图见图3)。
实施例5由多烯紫杉醇制取10-O-乙酰基-多烯紫杉醇
称取多烯紫杉醇(含量98％)的样品100mg，溶于1ml四氢呋喃，加入10mg氯化镧充分混合后，加入0.05ml乙酸酐，20℃下反应1.5个小时，加入1ml冰水熄灭反应。随后向料液中加入50mg过氧苯甲酸，300mg磷酸氢二钠，室温下搅拌均匀。3小时后TLC检测反应完全，乙酸乙酯萃取料液，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得87mg10-O-乙酰基-多烯紫杉醇(含量95％，收率80.2％)。
实施例6从10-去乙酰-7-O-TES-紫杉醇制取7-O-TES-紫杉醇
称取10-去乙酰-7-O-TES-紫杉醇(含量80％)的样品100mg，溶于1ml四氢呋喃，加入10mg三氟甲基磺酸镧，充分混合后，加入0.05ml乙酸酐，室温下反应1.5个小时，加入1ml冰水熄灭反应。随后向料液中加入2ml30％双氧水，100mg碳酸镉，30℃下搅拌均匀。2小时后TLC检测反应完全，乙酸乙酯萃取料液，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得得到7-O-TES-紫杉醇71mg(含量87％，收率73.9％)。
实施例7从由2”，3”-双溴-10-去乙酰-三尖杉宁碱制取2”，3”-双溴-三尖杉宁碱
称取2”，3”-双溴-10--去乙酰-三尖杉宁碱(含量90％)的样品50mg，溶于1ml四氢呋喃，加入5mg硝酸镧充分混合后，缓慢滴加0.1ml乙酸酐，室温下反应2个小时，加入饱和NaHCO3溶液1ml熄灭反应，随后向料液中加入2ml30％双氧水，20mg氢氧化锂，30℃下搅拌均匀。2小时后TLC检测反应完全，乙酸乙酯萃取料液，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得得到53mg白色固体，该物质经硅胶柱层析纯化后得到43mg2”，3”-双溴-三尖杉宁碱(含量87％，收率79.6％)。
Claims (7)
1.一种制备式Ⅲ化合物的方法，其特征在于：以具有结构通式Ⅰ的10-去乙酰-紫杉烷类化合物为原料：
其中R1为-H，-OT，-OSi(T)3或-OCOT；R2和R3相同或者不同，为-T或-OT；其中的T为H，C1至C20的直链、支链或环型烃基，芳烷基，或C1至C20的直链、支链或环型烃基，芳烷基的取代物，取代基是羟基，C1至C8的烷氧基，缩醛基、缩酮基，卤素，硝基和氨基；
反应过程为：
——将上述原料溶于惰性有机溶剂；
——反应体系中加入催化当量的金属元素盐，所述金属元素盐为IIIB族金属元素的卤化物，硝酸盐或者三氟甲磺酸盐；
——使用不少于2摩尔底物当量的乙酸酐作为酰化剂，得到具有如下结构式Ⅱ的化合物：
其中R1，R2，R3定义同前；待原料转化完全后：
——反应体系中加入不少于1摩尔乙酸酐当量的水；
——反应体系中加入不少于1摩尔紫杉烷底物当量的碱性物质；
——反应体系中含有不少于1摩尔紫杉烷底物当量的过氧化物，得到如下结构式Ⅲ的化合物；
其中R1，R2，R3定义同前。
2.按照权利要求1所述制备式Ⅲ化合物的方法，其特征在于：所述紫杉烷原料是天然产物来源的在C(2’)和C(10)位同时含有羟基的10-去乙酰-紫杉烷的单体或其混合物，或者经由生物合成，化学半合成或全合成手段获得的在上述位置含有羟基的紫杉烷。
3.按照权利要求1所述制备式Ⅲ化合物的方法，其特征在于：所述金属元素盐选自氯化铈，氯化镧，氟化镧，硝酸镧，硝酸铈，硝酸钇，三氟甲基磺酸钪，三氟甲基磺酸镱，三氟甲基磺酸镧。
4.按照权利要求1所述制备式Ⅲ化合物的方法，其特征在于：所述过氧化物选自双氧水，间氯过氧苯甲酸(mCPBA)，过氧乙酸，过氧苯甲酸，叔丁基过氧化氢(TBHP)。
5.按照权利要求1所述制备式Ⅲ化合物的方法，其特征在于：所述碱性物质选自Ⅰ A，ⅡA，ⅡB，ⅢB，Ⅷ族金属元素的碳酸氢盐，磷酸氢盐，碳酸盐，或氢氧化物。
6.按照权利要求5所述制备式Ⅲ化合物的方法，其特征在于：所述碱性物质选自碳酸氢钾，碳酸氢钠，磷酸氢二钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铈，碳酸镧，碳酸镉，氢氧化锂。
7.按照权利要求1所述制备式Ⅲ化合物的方法，其特征在于：所述惰性有机溶剂选自丙酮，四氢呋喃(THF)，二氧六环，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈中的一种或一种以上的混合体系。
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