CN101774894B - 一种反式多羟基二苯乙烯类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种反式多羟基二苯乙烯类化合物的制备方法。3，5-二溴苯乙酸在碱性条件下转化为3，5-二羟基苯乙酸；3，5-二羟基苯乙酸与4-羟基苯甲醛类化合物发生Perkin反应制得E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸类化合物，再经脱羧异构化及水解反应或经水解及脱羧异构化反应得到反式多羟基二苯乙烯类化合物。该方法得到全反式产物，具有原子经济性好、合成路线简捷、后处理简单、成本低、收率高等优点，易于实现规模化制备。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，特别涉及一种反式多羟基二苯乙烯类化合物的制备方法。
背景技术
反式多羟基二苯乙烯类化合物(结构如式1所示)是一类具有重要药理活性的化合物。
其中R1、R2＝H、OH或OCH3。
反式多羟基二苯乙烯类化合物中的代表性化合物有白藜芦醇(Resveratrol，E-3，4’，5-三羟基二苯乙烯)、Piceatannol(E-3，3’，4’，5-四羟基二苯乙烯)以及异单叶大黄素(iso-Rhapontigenin，E-3，4’，5-三羟基-3’-甲氧基二苯乙烯)等。白藜芦醇广泛存在于许多食物中(例如桑葚、花生以及葡萄等)，具有防癌、抗癌、降血脂、抗血栓、抗氧化和抗炎作用(Inter J Biochem&Cell Biol，2005，37：1709-172；J Med Chem，2003，46：3546-3554)；白藜芦醇还能激活Sirtuins酶，从而延缓单细胞生物、多细胞生物及哺乳动物的衰老(Nature，2003，425：191-196；Nature，2006，444：337-342)。Piceatannol是白藜芦醇的代谢物，存在于甘蔗、浆果、红酒以及葡萄皮中，是很好的酪氨酸激酶抑制剂；并且具有抑制ATP合酶(F0F1-ATPase)活性(Biochem Biophysical Res Comm，1999，261：499-503)。最新研究结果表明Piceatannol、Resveratrol均能抑制ATP酶以及ATP合成酶，有利于干预肿瘤细胞中ATP的合成，进而导致肿瘤细胞凋亡(Inter J Biol Macro，2009，45：72-79)。异单叶大黄素是从中药小叶买麻藤中分离得到的一种多羟基的反式二苯乙烯，其对中性粒细胞趋化及β2葡糖醛酸酶释放有抑制活性，表现出抗炎作用(药学学报，1998，33(11)：812-815)；异单叶大黄素还能抑制TNF-α诱导的人滑膜细胞IL-8生成，可用于治疗类风湿关节炎(药学学报，2001，3(6)，407-410)。
目前，反式多羟基二苯乙烯类化合物主要来源于植物提取，随着这类化合物研究开发的不断深入，其天然来源不足的问题日益突出，人们迫切需要找到一种有效的方法来合成这类化合物，以解决天然来源不足的问题并获得更多的相关衍生物，从而促进这些化合物的研究、开发和应用。
但是，关于这类化合物的合成研究相对较少，文献报道一般用Wittig反应(J Med Chem，2003，46：3546-3554；Tetrahedron Lett，1970，47：4051-4053)、Wittig-Hornor反应(Chin Chem Lett，2000，11(3)：217-218；中国食品添加剂，2007，3：54-56)以及Knoevenagel缩合([P]CN：200310111885.4，2003-10-27.)构建二苯乙烯骨架。这些方法在合成目标化合物时，或是需要羟基保护以及去保护，或是需要基团转化，且易得到顺反式混合物，分离困难，需要进一步转化，步骤繁琐。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供两种工艺简单、成本低、环境友好的反式多羟基二苯乙烯类化合物的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种反式多羟基二苯乙烯类化合物的制备方法，是采用Perkin反应构建二苯乙烯骨架结构，再经脱羧-异构化和水解，得到反式多羟基二苯乙烯类化合物，具体包括下述步骤：
(1)3，5-二溴苯乙酸(结构式2)在碱和CuSO4存在条件下氮气保护加热，反应完全后，将反应液冷却后抽滤，滤液酸化调PH值4～5，乙酸乙酯萃取，分离有机层，干燥，减压浓缩并重结晶提纯，得到3，5-二羟基苯乙酸(结构式3)；
(2)所述3，5-二羟基苯乙酸和4-羟基苯甲醛类化合物(结构式4)在三乙胺、乙酸酐存在下加热，待反应完全，将反应液冷却后倒入水中搅拌，析出固体，静置、抽滤、提纯，得到E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸类化合物(结构式5)；
(3)所述E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸类化合物(结构式5)在铜粉为催化剂、喹啉为溶剂条件下氮气保护加热，反应完全后，滤除铜粉，乙酸乙酯淋洗除去铜粉、酸洗除去喹啉，分离有机层，干燥，减压浓缩并提纯，得到乙酰氧基取代的E-二苯乙烯(结构式7)；
(4)所述乙酰氧基取代的E-二苯乙烯(结构式7)溶于有机溶剂中，加入酸溶液或碱溶液，15～35℃搅拌6～12小时，反应完全后，调PH值4～5，抽滤，乙醇-水重结晶，最后得到反式多羟基二苯乙烯类化合物(结构式1)。
步骤1中，3，5-二溴苯乙酸∶碱∶CuSO4的摩尔比为1∶10～16∶1，优选1∶10～12∶1；所述碱为KOH或NaOH，质量浓度为20～30％，优选30％；反应温度为100～120℃，优选110～120℃；反应时间为48～72小时，优选60～72小时；滤液酸化采用稀HCl或H2SO4溶液；干燥剂为无水MgSO4，重结晶溶剂为乙醇和水。
步骤2中，3，5-二羟基苯乙酸∶4-羟基苯甲醛类化合物∶三乙胺∶乙酸酐的摩尔比为1∶1～1.5∶2.5～5.5∶3～6，优选1∶1～1.2∶2.5～4∶3～6；反应温度为100～130℃，优选110～120℃；反应时间为4～12小时，优选6～8小时。
步骤3中，E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸类化合物∶铜粉∶喹啉的摩尔比为1∶8～12∶35～50，优选1∶8～10∶35～50；反应温度为190～230℃，优选190～210℃；反应时间为2～5小时，优选2～4小时；干燥采用的干燥剂为无水MgSO4或Na2SO4，优选无水MgSO4；酸洗采用稀盐酸或稀硫酸，质量浓度为10～20％。
步骤4中，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮中的一种或一种以上混合物，有机溶剂的量以刚好让固体溶解为宜，优选有机溶剂与酸溶液或碱溶液的体积比为1∶1～2；所述酸溶液为H2SO4或HCl，碱溶液为K2CO3、Na2CO3、NaOH或KOH，酸溶液或碱溶液的质量浓度为10～20％；反应温度为15～35℃，反应时间为4～12小时。
另一种反式多羟基二苯乙烯类化合物的制备方法，是采用Perkin反应构建二苯乙烯骨架结构，再经水解和脱羧-异构化，得到反式多羟基二苯乙烯类化合物，具体包括下述步骤：
(1)3，5-二溴苯乙酸(结构式2)在碱和CuSO4存在条件下氮气保护加热，反应完全后，将反应液冷却后抽滤，滤液酸化调PH值4～5，乙酸乙酯萃取，分离有机层，干燥，减压浓缩并重结晶提纯，得到3，5-二羟基苯乙酸(结构式3)；
(2)所述3，5-二羟基苯乙酸和4-羟基苯甲醛类化合物(结构式4)在三乙胺、乙酸酐存在下加热，待反应完全，将反应液冷却后倒入水中搅拌，析出固体，静置、抽滤、提纯，得到E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸类化合物(结构式5)；
(3)所述E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸类化合物(结构式5)在水浴加热下溶于碱溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，用稀碱溶液洗涤，收集水层，酸化，析出固体，静置，抽滤，滤饼晾干后重结晶，得到E-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4’-羟基苯基)丙烯酸类化合物(结构式6)；
(4)所述E-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4’-羟基苯基)丙烯酸类化合物(结构式6)在铜粉为催化剂、喹啉为溶剂条件下氮气保护加热，反应完全后，滤除铜粉，乙酸乙酯淋洗除去铜粉，酸洗除去喹啉，分离有机层，干燥，减压浓缩并提纯，得到反式多羟基二苯乙烯类化合物(结构式1)。
步骤3中，所述碱溶液为NaOH或KOH；E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸类化合物(结构式5)∶碱的摩尔比为1∶5～7，所述酸化采用的酸溶液为H2SO4或HCl；酸溶液或碱溶液的质量浓度为10～20％；水浴温度为50～60℃，重结晶溶剂为乙醇-水。
步骤4中，E-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4’-羟基苯基)丙烯酸类化合物∶铜粉∶喹啉的摩尔比为1∶8～12∶35～50，优选1∶8～10∶35～50；反应温度为190～230℃，优选190～210℃；反应时间为2～5小时，优选2～4小时；干燥采用的干燥剂为无水MgSO4或Na2SO4，优选无水MgSO4；酸洗采用稀盐酸或稀硫酸，质量浓度为10～20％。
本发明合成路线如下：
其中碱为KOH或NaOH，催化剂为CuSO4或CuSO4·5H2O。
其中式(1)、式(4)、式(6)中：R1、R2＝H、OH或OCH3；其中式(5)、式(7)中：R1、R2＝H、OAc或OCH3。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)本发明采用的原料价廉易得，特别是脱羧所用催化剂和反应溶剂均可回收；
(2)本发明的合成路线短，经四步反应即可得到全反式多羟基二苯乙烯类化合物；
(3)反应过程中不需要对羟基进行保护，后处理简单，对环境污染小；
(4)本发明的原子经济性好，反应时间短，收率高，污染小、成本低，易于规模化制备。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
第一种制备方法：
实施例1
(1)取3，5-二溴苯乙酸29.4g(0.1mol)，NaOH 40g(1mol)，CuSO4.5H2O25.0g(0.1mol)，加H2O80ml于250ml装有温度计、回流冷凝管不锈钢反应器中，氮气保护下，110℃搅拌加热72小时，将反应液冷却抽滤，滤液盐酸酸化调PH＝4～5，乙酸乙酯萃取，分离有机层，干燥，减压浓缩得到粗产物3，5-二羟基苯乙酸15.1g，收率90％；MS m/z：168(M+)。
(2)称取3，5-二羟基苯乙酸1.68g(10mmol)，4-羟基苯甲醛1.46g(12mmol)加入装有温度计、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺3.03g(30mmol)、乙酸酐6.12g(60mmol)，120℃回流6小时，待反应完全，将反应液冷却后倒入水中搅拌，析出大量固体，静置一段时间后抽滤，滤饼晾干后重结晶得E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸2.70g，收率68％。
(3)取所述E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸3.98g(10mmol)，铜粉7.68g(120mmol)，喹啉15ml(500mmol)，氮气保护210℃加热2小时，反应完成后，滤除催化剂，乙酸乙酯淋洗催化剂，用15％H2SO4溶液洗去喹啉，收集有机层，无水MgSO4干燥，减压浓缩得到初产物，粗产物经重结晶可得进一步纯化的产品E-3，4’，5-三乙酰氧基二苯乙烯2.30g，收率65％。
(4)取所述E-3，4’，5-三乙酰氧基二苯乙烯0.89g(2.5mmol)溶于5ml乙醇中，加入15％的Na2CO3溶液10ml，25℃搅拌8小时，反应完成后，调PH值4～5，抽滤，水洗滤饼至洗出液近中性，滤饼空气中晾干，乙醇/水重结晶，制得白藜芦醇0.52g，收率91％。
1HNMR(400MHz，CD3COCD3)：δ：8.43(s，1H，4’-OH，D2O，exchangeable)，8.21(s，2H，3，5-OH，D2O，exchangeable)，7.41(dd，2H，J1＝8.0Hz，J2＝4.0Hz，3’，5’-ArH)，7.02(d，1H，J＝16Hz，CH＝)，6.87(dd，2H，J1＝8.0Hz，J2＝4.0Hz，2’，6’-ArH)，6.86(d，1H，J＝16Hz，CH＝)，6.54(d，2H，J＝2.0Hz，3，5-ArH)，6.26(t，1H，J＝2.0Hz，4-ArH).
实施例2
(1)取3，5-二溴苯乙酸29.4g(0.1mol)，NaOH48g(1.2mol)，CuSO4 16.0g(0.1mol)，加H2O100ml于250ml装有温度计、回流冷凝管不锈钢反应器中，氮气保护下，110℃搅拌加热70小时，将反应液冷却抽滤，滤液盐酸酸化调PH值4-5，乙酸乙酯萃取，分离有机层，干燥，减压浓缩得到粗产物3，5-二羟基苯乙酸15.6g，收率93％。
(2)称取3，5-二羟基苯乙酸1.68g(10mmol)，3-甲氧基-4-羟基苯甲醛1.52g(10mmol)加入装有温度计、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺2.53g(25mmol)、乙酸酐3.06g(30mmol)，110℃回流8小时，待反应完全，将反应液冷却后倒入水中搅拌，析出大量固体，静置一段时间后抽滤，滤饼晾干后重结晶得E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(3’-甲氧基-4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸3.42g，收率80％。
(3)所述E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(3’-甲氧基-4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸4.28g(10mmol)，铜粉5.12g(80mmol)，喹啉10ml(350mmol)，氮气保护190℃加热4小时，反应完全后，反应液中滤出催化剂，用乙酸乙酯淋洗催化剂、用10％HCl溶液洗去喹啉，收集有机层，无水MgSO4干燥，减压浓缩得到初产物，粗产物经重结晶可得进一步纯化的产品E-3，4’，5-三乙酰氧基-3’-甲氧基二苯乙烯2.65g，收率69％。
(4)所述E-3，4’，5-三乙酰氧基-3’-甲氧基二苯乙烯0.96g(2.5mmol)溶于5ml甲醇中，加入10％的K2CO3溶液10ml，35℃搅拌6小时，反应完全后，调PH值4-5，抽滤，水洗滤饼至洗出液近中性，滤饼空气中晾干，乙醇/水重结晶，制得E-3，4’，5-三羟基-3’-甲氧基二苯乙烯(异单叶大黄素)0.58g，收率90％。
1HNMR(300MHz，CD3COCD3-d6)δ：8.423(s，2H，3，5-OH，D2Oexchangeable)，7.879(s，1H，4’-OH，D2O exchangeable)，7.19(d，1H，J＝1.8Hz，2’-ArH)，6.99(d，J＝16.5Hz，CH＝)，6.98(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝1.8Hz，6’-ArH)，6.89(d，J＝16.5Hz，CH＝)，6.79(d，1H，J＝8.1Hz，5’-ArH)，6.51(d，2H，J＝2.1Hz，2，6-ArH)，6.24(t，1H，J＝2.1Hz，4-ArH)，3.877(s，1H，3’-OCH3)
实施例3
(1)取3，5-二溴苯乙酸29.4g(0.1mol)，KOH56g(1mol)，CuSO4.5H2O25.0g(0.1mol)，加H2O150ml于250ml装有温度计、回流冷凝管不锈钢反应器中，氮气保护下，120℃搅拌加热60小时，将反应液冷却抽滤，滤液硫酸酸化调PH值4-5，乙酸乙酯萃取，分离有机层，干燥，减压浓缩得到粗产物3，5-二羟基苯乙酸15.8g，收率94％；
(2)称取3，5-二羟基苯乙酸1.68g(10mmol)，3，4-二羟基苯甲醛1.38g(10mmol)加入装有温度计、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺4.04g(40mmol)、乙酸酐6.12g(60mmol)，115℃回流7小时，待反应完全，将反应液冷却后倒入水中搅拌，析出大量固体，静置一段时间后抽滤，滤饼晾干后重结晶得E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(3’，4’-二乙酰氧基苯基)丙烯酸3.60g，收率79％；
(3)所述E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(3’，4’-二乙酰氧基苯基)丙烯酸4.56g(10mmol)，铜粉6.40g(100mmol)，喹啉13ml(450mmol)，氮气保护200℃加热3小时，反应完成后，反应液中滤出催化剂，用乙酸乙酯淋洗催化剂、用15％HCl溶液洗去喹啉，收集有机层，无水Mg2SO4干燥，减压浓缩得到初产物，粗产物经重结晶可得进一步纯化的产品E-3，3’，4’，5-四乙酰氧基二苯乙烯2.88g，收率70％；
(4)所述E-3，3’，4’，5-四乙酰氧基二苯乙烯1.03g(2.5mmol)溶于10ml丙酮中，加入20％的K2CO3溶液15ml，15℃搅拌12小时，反应完成后，调PH值4-5，抽滤，水洗滤饼至洗出液近中性，滤饼空气中晾干，乙醇/水重结晶，制得E-3，3’，4’，5-四羟基二苯乙烯(Piceatannol)0.54g，收率89％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ：9.18(s，2H，3，5-OH，D2O，exchangeable)，9.08(s，1H，OH，D2O，exchangeable)，8.91(s，1H，OH，D2Oexchangeable)，6.94(d，1H，J＝2.0Hz，2’-ArH)，6.83(d，1H，J＝16.4Hz，＝CH)，6.82(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz，6’ArH)，6.89(d，1H，J＝8.0Hz，5’-ArH)，6.69(d，1H，J＝16.4Hz，＝CH)，6.35(d，2H，J＝2.0Hz，2，6-ArH)，6.09(t，J＝2.0Hz，4-ArH)
第二种制备方法
实施例4
(1)取3，5-二溴苯乙酸29.4g(0.1mol)，NaOH 40g(1mol)，CuSO4·5H2O 25.0g(0.1mol)，加H2O80ml于250ml装有温度计、回流冷凝管不锈钢反应器中，氮气保护下，115℃搅拌加热65小时，将反应液冷却抽滤，滤液盐酸酸化调PH＝4-5，乙酸乙酯萃取，分离有机层，干燥，减压浓缩得到粗产物3，5-二羟基苯乙酸15.3g，收率91％。
(2)称取3，5-二羟基苯乙酸1.68g(10mmol)，4-羟基苯甲醛1.46g(12mmol)加入装有温度计、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺4.04g(40mmol)、乙酸酐6.12g(60mmol)，120℃回流6小时，待反应完全，将反应液冷却后倒入水中搅拌，析出大量固体，静置一段时间后抽滤，得E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸3.18g，收率80％。
(3)将得到的E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸3.98g(10mmol)在50℃水浴加热下溶于10％的NaOH(50mmol)溶液，乙酸乙酯萃取数次，合并有机层，用5％NaOH溶液20ml分两次洗涤，收集所有水层，用20％盐酸酸化PH＝4-5，析出大量固体，静置一段时间后抽滤，滤饼晾干后重结晶得E-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4’-羟基苯基)丙烯酸2.20g，收率81％。
(4)取E-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4’-羟基苯基)丙烯酸2.72g(10mmol)，铜粉7.68g(120mmol)，喹啉15ml(500mmol)，氮气保护200℃加热3小时，反应完成后，滤除催化剂，乙酸乙酯淋洗催化剂，用10％H2SO4溶液洗去喹啉，收集有机层，无水MgSO4干燥，减压浓缩得到粗产物，粗产物经重结晶可得进一步纯化的产品白藜芦醇1.37g，收率60％。
实施例5
(1)取3，5-二溴苯乙酸29.4g(0.1mol)，NaOH 48g(1.2mol)，CuSO416.0g(0.1mol)，加H2O100ml于250ml装有温度计、回流冷凝管不锈钢反应器中，氮气保护下，110℃搅拌加热62小时，将反应液冷却抽滤，滤液盐酸酸化调PH值4-5，乙酸乙酯萃取，分离有机层，干燥，减压浓缩得到初产物3，5-二羟基苯乙酸15.3g，收率91％。
(2)称取3，5-二羟基苯乙酸1.68g(10mmol)，3-甲氧基-4-羟基苯甲醛1.52g(10mmol)加入装有温度计、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺2.53g(25mmol)、乙酸酐3.06g(30mmol)，110℃回流8小时，待反应完全，将反应液冷却后倒入水中搅拌，析出大量固体，静置一段时间后抽滤，滤饼晾干后重结晶得E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(3’-甲氧基-4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸3.34g，收率78％。
(3)将得到的E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(3’-甲氧基-4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸4.28g(10mmol)在60℃水浴加热下溶于15％的NaOH(60mmol)溶液，乙酸乙酯萃取数次，合并有机层，用10％NaOH溶液10ml分两次洗涤，收集所有水层，用10％硫酸酸化PH＝4-5，析出大量固体，静置一段时间后抽滤，滤饼晾干后重结晶得E-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(3’-甲氧基-4’-羟基苯基)丙烯酸2.56g，收率85％。
(4)取步骤3所得E-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(3’-甲氧基-4’-羟基苯基)丙烯酸3.02g(10mmol)，铜粉5.12g(80mmol)，喹啉10ml(350mmol)，氮气保护190℃加热4小时，反应完全后，反应液中滤出催化剂，用乙酸乙酯淋洗催化剂、用15％HCl溶液洗去喹啉，收集有机层，无水MgSO4干燥，减压浓缩得到粗产物，粗产物经重结晶可得进一步纯化的产品E-3，4’，5-三羟基-3’-甲氧基二苯乙烯1.78g，收率69％。
实施例6
(1)取3，5-二溴苯乙酸29.4g(0.1mol)，KOH56g(1mol)，CuSO4·5H2O25.0g(0.1mol)，加H2O150ml于250ml装有温度计、回流冷凝管不锈钢反应器中，氮气保护下，120℃搅拌加热65小时，将反应液冷却抽滤，滤液硫酸酸化调PH值4-5，乙酸乙酯萃取，分离有机层，干燥，减压浓缩得到初产物3，5-二羟基苯乙酸15.8g，收率94％。
(2)称取3，5-二羟基苯乙酸1.68g(10mmol)，3，4-二羟基苯甲醛1.38g(10mmol)加入装有温度计、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺4.04g(40mmol)、乙酸酐6.12g(60mmol)，115℃回流7小时，待反应完全，将反应液冷却后倒入水中搅拌，析出大量固体，静置一段时间后抽滤，滤饼晾干后重结晶得E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(3’，4’-二乙酰氧基苯基)丙烯酸3.42g，收率75％。
(3)将得到的E-2-(3，5-二乙酰氧基苯基)-3-(3’，4’-二乙酰氧基苯基)丙烯酸4.56g(10mmol)在55℃水浴加热下溶于20％的NaOH(70mmol)溶液，乙酸乙酯萃取数次，合并有机层，用5％NaOH溶液20ml分两次洗涤，收集所有水层，用15％盐酸酸化PH＝4-5，析出大量固体，静置一段时间后抽滤，滤饼晾干后重结晶得E-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(3’，4’-二羟基苯基)丙烯酸2.53g，收率88％。
(4)取步骤3所得E-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(3’，4’-二羟基苯基)丙烯酸2.88g(10mmol)，铜粉6.40g(100mmol)，喹啉13ml(450mmol)，氮气保护200℃加热3小时，反应完全后，反应液中滤出催化剂，用乙酸乙酯淋洗催化剂、用20％HCl溶液洗去喹啉，收集有机层，无水MgSO4干燥，减压浓缩得到粗产物，粗产物经重结晶可得进一步纯化的产品E-3，3’，4’，5-四羟基二苯乙烯1.66g，收率68％。
Claims (2)
1.一种反式多羟基二苯乙烯类化合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
（1）3, 5-二溴苯乙酸在碱和CuSO4存在条件下氮气保护加热，反应完全后，将反应液冷却后抽滤，滤液酸化调PH值4-5，乙酸乙酯萃取，分离有机层，干燥，减压浓缩并重结晶提纯，得到3, 5-二羟基苯乙酸；
（2）所述3, 5-二羟基苯乙酸和4-羟基苯甲醛类化合物在三乙胺、乙酸酐存在下加热，待反应完全，将反应液冷却后倒入水中搅拌，析出固体，静置、抽滤、提纯，得到含有R1和R2取代基的E-2-(3, 5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸类化合物；
所述4-羟基苯甲醛类化合物的结构式为：
所述含有R1和R2取代基的E-2-(3, 5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸类化合物的结构式为：
（3）所述含有R1和R2取代基的 E-2-(3, 5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸类化合物在铜粉为催化剂、喹啉为溶剂条件下氮气保护加热，反应完全后，滤除铜粉，乙酸乙酯淋洗除去铜粉、酸洗除去喹啉，分离有机层，干燥，减压浓缩并提纯，得到含有R1和R2取代基的乙酰氧基取代的E-二苯乙烯类化合物；
所述含有R1和R2取代基的乙酰氧基取代的E-二苯乙烯类化合物的结构式为：
（4）所述含有R1和R2取代基的乙酰氧基取代的E-二苯乙烯类化合物溶于有机溶剂中，加入酸溶液或碱溶液，15~35℃搅拌6-12小时，反应完全后，调PH值4-5，抽滤，乙醇-水重结晶，最后得到含有R1和R2取代基的反式多羟基二苯乙烯类化合物，
所述含有R1和R2取代基的反式多羟基二苯乙烯类化合物的结构式为：
2.一种反式多羟基二苯乙烯类化合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
（1）3, 5-二溴苯乙酸在碱和CuSO4存在条件下氮气保护加热，反应完全后，将反应液冷却后抽滤，滤液酸化调PH值4-5，乙酸乙酯萃取，分离有机层，干燥，减压浓缩并重结晶提纯，得到3, 5-二羟基苯乙酸；
（2）所述3, 5-二羟基苯乙酸和4-羟基苯甲醛类化合物在三乙胺、乙酸酐存在下加热，待反应完全，将反应液冷却后倒入水中搅拌，析出固体，静置、抽滤、提纯，得到含有R1和R2取代基的 E-2-(3, 5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸类化合物；
所述4-羟基苯甲醛类化合物的结构式为：
所述含有R1和R2取代基的 E-2-(3, 5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸类化合物的结构式为：
, 其中R1、R2 =H、OAc或OCH3；
（3）所述含有R1和R2取代基的 E-2-(3, 5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸类化合物在水浴加热下溶于碱溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，用稀碱溶液洗涤，收集水层，酸化，析出固体，静置，抽滤，滤饼晾干后重结晶，得到含有R1和R2取代基的E-2-(3, 5-二羟基苯基)-3-(4’-羟基苯基)丙烯酸类化合物；
所述含有R1和R2取代基的E-2-(3, 5-二羟基苯基)-3-(4’-羟基苯基)丙烯酸类化合物的结构式为：
（4）所述含有R1和R2取代基的E-2-(3, 5-二羟基苯基)-3-(4’-羟基苯基)丙烯酸类化合物在铜粉为催化剂、喹啉为溶剂条件下氮气保护加热，在温度190-230℃下反应2-5小时，反应完全后，滤除铜粉，乙酸乙酯淋洗除去铜粉，酸洗除去喹啉，分离有机层，干燥，减压浓缩并提纯，得到含有R1和R2取代基的反式多羟基二苯乙烯类化合物
所述含有R1和R2取代基的反式多羟基二苯乙烯类化合物的结构式为：
3、权利要求1或2所述的反式多羟基二苯乙烯类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，3, 5-二溴苯乙酸：碱：CuSO4的摩尔比为1：10-16：1。
4、权利要求1或2所述的反式多羟基二苯乙烯类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述碱为KOH或NaOH，质量浓度为20-30%。
5、权利要求1或2所述的反式多羟基二苯乙烯类化合物的制备方法，其特征在于：步骤2中，3, 5-二羟基苯乙酸：4-羟基苯甲醛类化合物：三乙胺：乙酸酐的摩尔比为1：1-1.5：2.5-5.5：3-6。
6、权利要求1所述的反式多羟基二苯乙烯类化合物的制备方法，其特征在于：步骤3中，E-2-(3, 5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸类化合物：铜粉：喹啉的摩尔比为1：8-12：35-50；酸洗采用的酸溶液为H2SO4或HCl，质量浓度为10-20%。
7、权利要求1所述的反式多羟基二苯乙烯类化合物的制备方法，其特征在于：步骤4中，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮中的一种或一种以上混合物，有机溶剂与酸溶液或碱溶液的体积比为1：1~2。
8、权利要求2所述的反式多羟基二苯乙烯类化合物的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述碱溶液为NaOH或KOH；E-2-(3, 5-二乙酰氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸类化合物：碱的摩尔比为1：5~7；所述酸化采用的酸溶液为H2SO4或HCl；酸溶液或碱溶液的质量浓度为10-20%；水浴温度为50-60℃，重结晶溶剂为乙醇-水。
9、权利要求2所述的反式多羟基二苯乙烯类化合物的制备方法，其特征在于：步骤4中，E-2-(3, 5-二羟基苯基)-3-(4’-羟基苯基)丙烯酸类化合物：铜粉：喹啉的摩尔比为1：8-12：35-50，酸洗采用的酸溶液为H2SO4或HCl， 酸溶液的质量浓度为10-20%。
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