CN106748662B - 一种天然产物e-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的合成方法 - Google Patents

一种天然产物e-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106748662B
CN106748662B CN201611007949.XA CN201611007949A CN106748662B CN 106748662 B CN106748662 B CN 106748662B CN 201611007949 A CN201611007949 A CN 201611007949A CN 106748662 B CN106748662 B CN 106748662B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dihydroxy
reaction
solvent
alkali
tetrahydroxystilbenes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201611007949.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN106748662A (zh
Inventor
邹永
黄熙华
盛剑飞
宋现恒
位文涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sun Yat Sen University
Guangzhou Zhongda Nansha Technology Innovation Industrial Park Co Ltd
Original Assignee
Sun Yat Sen University
Guangzhou Zhongda Nansha Technology Innovation Industrial Park Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sun Yat Sen University, Guangzhou Zhongda Nansha Technology Innovation Industrial Park Co Ltd filed Critical Sun Yat Sen University
Priority to CN201611007949.XA priority Critical patent/CN106748662B/zh
Publication of CN106748662A publication Critical patent/CN106748662A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106748662B publication Critical patent/CN106748662B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/50—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions decreasing the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种天然产物E‑2,3’,4,5’‑四羟基二苯乙烯的合成方法，以1,3‑丙酮二羧酸二甲酯为起始原料，经缩合、芳构化反应得到3,5‑二羟基‑2,4‑二甲氧羰基苯乙酸甲酯，再经水解、脱羧得到3,5‑二羟基苯乙酸，3,5‑二羟基苯乙酸与2,4‑二羟基苯甲醛在碱存在下发生缩合反应得到3‑(3,5‑二羟基苯基)‑7‑羟基香豆素，再在碱性条件下发生开环脱羧反应，得到天然产物E‑2,3’,4,5’‑四羟基二苯乙烯。本方法原料易得，反应路线简捷，操作方便，产率较高。

Description

一种天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的合成方法。
背景技术
E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯(Oxyresveratrol)是从滇菠萝蜜(Artocarpuslakoocha)中首次分离得到的天然产物，在桑科(Moraceae)植物、桃金娘科(Myrtaceae)、百合科(Liliaceae)、买麻藤科(Gnetaceae)中亦发现其存在，是重要的二苯乙烯类天然产物白藜芦醇(Resveratrol)的2'-位羟基化衍生物。E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯具有多种有益的生物活性，如具有酪氨酸酶(Tyrosinase)抑制、抗氧化(Antioxidant)、神经保护(Neuroprotective)、抗炎消肿(Anti-inflammatory)、保肝(Hepatoprotective)、抗褐变(Antibrowning)及抗过敏(Anti-allergic)等活性(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,5650-5653；Chem.Biol.Interact.,2016,245,110-121；Nitric Oxide.,2003,9,64-76；Biol.Pharm.Bull.,2006,29,2419-2424；J.Agric.Food.Chem.,2008,56,4463-4468；Environ.Toxicol.Pharmacol.,2008,26,325-330；Arch.Dermatol.Res.,2014,306,475-487；Biol.Pharm.Bull.,2005,28,1852-1858)。随着研究开发的不断深入，Oxyresveratrol有望在医学、保健护肤及果蔬保鲜等领域得到应用(Antiviral.Res.,2008,80,62-70；Arch.Dermatol.Res.,2014,306,475-487；J.Agric.Food.Chem.,2007,55,2604-2610)。但Oxyresveratrol的天然来源十分有限，因此，发明一种操作简便、实用的方法来制备E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯具有重要意义。
有关E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的合成，文献报道有Wittig反应、Wittig-Horner反应、Suzuki交叉偶合反应及Perkin缩合反应方法等，但这些方法存在成本高、需要贵金属催化剂、收率低、原料不易获取、羟基需要采用甲基、硅烷基等保护再脱保护(Chem.Pharm.Bull.2010,58,1492-1496；Chin.J.Org.Chem.,2010,30,1574-1579；Eur.J.Med.Chem.,2007,42,841-850；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,5767-5772)、原子经济性差、难以规模化制备等缺点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种操作简单、反应收率高、成本低的天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的合成方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的合成方法，包括下述步骤：
(1)3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯(结构式2)的制备：在溶剂A中，在催化剂A存在下，1,3-丙酮二羧酸二甲酯(结构式1)发生缩合、芳构化反应；反应完毕后，经过后处理得到3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯；
(2)3,5-二羟基苯乙酸(结构式3)的制备：将3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯溶于碱B的水溶液中，搅拌加热，发生水解反应；然后冷却，搅拌下缓慢滴加酸B，加热，发生脱羧反应；反应完毕后，经过后处理得到3,5-二羟基苯乙酸；
(3)3-(3,5-二羟基苯基)-7-羟基香豆素(结构式5)的制备：在溶剂C中，在碱C存在下，3,5-二羟基苯乙酸与2,4-二羟基苯甲醛(结构式4)发生缩合反应；反应完毕后，经后处理得到3-(3,5-二羟基苯基)-7-羟基香豆素；
(4)天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯(结构式6)的制备：将3-(3,5-二羟基苯基)-7-羟基香豆素和碱D溶于溶剂D中，发生开环脱羧反应；反应完毕后，经后处理得到天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯。
步骤(1)中，所述的溶剂A包括但不限于是乙醇、甲醇或无溶剂，优选为无溶剂；所述的催化剂A包括但不限于是甲醇钠、乙醇钠、氟化钾或金属钠，优选催化剂A为金属钠；缩合、芳构化反应的温度为25～160℃，优选温度为140℃，反应的时间为1～5小时，优选时间为3小时。
步骤(1)中，1,3-丙酮二羧酸二甲酯和催化剂A的摩尔比为1：(0.05～0.10)，优选1,3-丙酮二羧酸二甲酯和催化剂A的摩尔比为1：0.08。
步骤(1)中，所述后处理是指将反应液倒入冰水中，搅拌，抽滤，水洗滤饼，干燥滤饼，重结晶，抽滤，干燥得到3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯。
步骤(2)中，所述的碱B包括但不限于是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯，优选碱B为氢氧化钠；水解反应的温度为120～150℃，优选温度为140℃，反应时间为2～4小时，优选时间为3小时；所述的酸B包括但不限于是浓盐酸、浓硫酸或浓硝酸，优选酸B为浓硫酸；脱羧反应的温度为100～140℃，优选温度为120℃，反应时间为2～5小时，优选时间为3小时。
步骤(2)中，3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯、碱B、酸B的摩尔比为1：(5～10)：(8～15)，优选3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯、碱B、酸B的摩尔比为1：8：10。
步骤(2)中，所述后处理是指将反应液冷却至室温，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，除去溶剂，得到3,5-二羟基苯乙酸。
步骤(3)中，所述的溶剂C包括但不限于是丙酸酐或乙酸酐，优选溶剂C为乙酸酐；所述的碱C包括但不限于是醋酸钠、乙醇钠或三乙胺，优选碱C为三乙胺；缩合反应的温度为100～140℃，优选温度为120℃，反应的时间为5～9小时，优选时间为7小时；3,5-二羟基苯乙酸、2,4-二羟基苯甲醛、溶剂C和碱C的摩尔比为1：(1.0～1.2)：(3～5)：(2～4)，优选3,5-二羟基苯乙酸、2,4-二羟基苯甲醛、溶剂C和碱C的摩尔比为1：1：4：3。
步骤(3)中，所述后处理是指将反应液倒入冰水中，搅拌，抽滤，水洗滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素。
步骤(4)中，所述的碱D包括但不限于是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、磷酸三钾或三乙胺，优选碱D为氢氧化钾；所述的溶剂D包括但不仅限于是蒸馏水、二甲亚砜、聚乙二醇-400(PEG-400)、乙二醇、二甲亚砜-水(体积比为3：1)或N,N-二甲基甲酰胺，优选溶剂D为二甲亚砜-水(体积比为3：1)。
步骤(4)中，开环脱羧反应的温度为100～180℃，优选温度为160℃，反应的时间为1～3小时，优选时间为2小时；3-(3,5-二羟基苯基)-7-羟基香豆素和碱D的摩尔比为1：(5～15)，优选3-(3,5-二羟基苯基)-7-羟基香豆素和碱D的摩尔比为1：10。
步骤(4)中，所述后处理是指将反应液冷却至室温，用盐酸酸化至pH＝3～4，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，除去溶剂，用乙醇-水重结晶，得到天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯。
本发明涉及的化学反应式如下：
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)本发明采用廉价的可再生生物质原料为起始物，步骤简捷，无需进行保护和脱保护，原子经济性好，且可制备得到全生物质碳源的E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯。
(2)多步串联反应同时发生，操作简便、产率较高；各步骤中得到的产物不需要复杂纯化过程，抽滤、重结晶、干燥后可直接投入下一步反应。
(3)全过程无需使用贵重金属催化剂，脱羧过程也无需使用含铜催化剂，反应条件绿色环保。
附图说明
图1为E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的核磁共振氢谱(400MHz,DMSO-d6)；
图2为E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的核磁共振氢谱(400MHz,DMSO-d6)局部放大图；
图3为E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的核磁共振碳谱(100MHz,DMSO-d6)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯的制备
向单口圆底烧瓶中投入1,3-丙酮二羧酸二甲酯(24.36g，140mmol)，再投入金属钠(0.28g，12mmol)，室温搅拌过夜。加热至140℃，蒸馏，反应3h。反应完毕后，水洗，抽滤，得黄色粉末固体，干燥，用丙酮重结晶，得淡黄色固体，为3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯，重量19.74g，收率95％。
(2)3,5-二羟基苯乙酸的制备
向圆底烧瓶中投入3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯(7.15g，24mmol)，再倒入12％氢氧化钠水溶液(64ml，192mmol)，油浴加热140℃蒸馏3h，反应完毕后，冷却至80℃，搅拌中逐滴加入浓硫酸(33.6ml，240mmol)，加完后120℃回流3h，反应完毕后，乙酸乙酯萃取(30ml×3次)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，得淡黄色固体，为3,5-二羟基苯乙酸，重量3.87g，收率96％。
(3)3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(2.52g，15mmol)、2,4-二羟基苯甲醛(2.07g，15mmol)、三乙胺(4.55g，45mmol)、乙酸酐(6.12g，60mmol)，搅拌，油浴加热至110℃，反应7小时。反应完毕后，将反应液趁热倒入50mL冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，水洗滤饼，收集滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到淡黄色固体，为3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素，重量3.24g，收率80％。
(4)天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备
向圆底烧瓶中投入3-(3,5-二羟基苯基)-7-羟基香豆素(1.35g，5mmol)、氢氧化钾(2.80g，50mmol、二甲亚砜-水(20ml，3：1)，油浴160℃回流2h，反应完毕，加50ml水稀释，盐酸酸化至pH＝3～4，乙酸乙酯萃取(10ml×3次)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得到黄色固体，为天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，重量0.92g，收率76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.40(s,1H),9.15(s,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝16.4Hz,1H),6.76(d,J＝16.5Hz,1H),6.33(d,J＝5.6Hz,3H),6.24(d,J＝8.1Hz,1H),6.07(s,1H)(如图1、图2所示)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ158.96,158.58,156.49,140.49,127.61,125.08,123.64,115.72,107.68,104.45,103.03,101.82.(如图3所示)。
实施例2
(1)3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯的制备
向单口圆底烧瓶中投入1,3-丙酮二羧酸二甲酯(24.36g，140mmol)，再投入金属钠(0.28g，12mmol)，室温搅拌过夜。加热至140℃，蒸馏，反应3h。反应完毕后，水洗，抽滤，得黄色粉末固体，干燥，用丙酮重结晶，得淡黄色固体，为3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯，重量19.02g，收率91％。
(2)3,5-二羟基苯乙酸的制备
向圆底烧瓶中投入3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯(7.15g，24mmol)，再倒入12％氢氧化钾水溶液(56ml，120mmol)，油浴加热140℃蒸馏3h，反应完毕后，冷却至80℃，搅拌中逐滴加入浓硫酸(26.9ml，192mmol)，加完后120℃回流3h，反应完毕后，乙酸乙酯萃取(30ml×3次)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，得淡黄色固体，为3,5-二羟基苯乙酸，重量3.56g，收率88％。
(3)3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(2.52g，15mmol)、2,4-二羟基苯甲醛(2.07g，15mmol)、三乙胺(4.55g，45mmol)、丙酸酐(7.80g，60mmol)，搅拌，油浴加热至110℃，反应7小时。反应完毕后，将反应液趁热倒入50mL冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，水洗滤饼，收集滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到淡黄色固体，为3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素，重量2.75g，收率68％。
(4)天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备
向圆底烧瓶中投入3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素(1.35g，5mmol)、氢氧化钾(2.80g，50mmol)、二甲亚砜-水(20ml，3:1)，油浴140℃回流2h,反应完毕，加50ml水稀释，盐酸酸化至PH＝3～4，乙酸乙酯萃取(10ml×3次)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得到黄色固体，为天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，重量0.60g，收率49％。
实施例3
(1)3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯的制备
向单口圆底烧瓶中投入甲醇60ml，金属钠(0.28g，12mmol)，再投入1,3-丙酮二羧酸二甲酯(24.36g，140mmol)，室温搅拌过夜。加热至140℃，蒸馏，反应3h。反应完毕后，水洗，抽滤，得黄色粉末固体，干燥，用丙酮重结晶，得淡黄色固体，为3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯，重量10.90g，收率52％。
(2)3,5-二羟基苯乙酸的制备
向圆底烧瓶中投入3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯(7.15g，24mmol)，再倒入氢氧化铯(30g，0.2mol)，水(70ml)，油浴加热140℃蒸馏3h，反应完毕后，冷却至80℃，搅拌中逐滴加入浓硫酸(11.20ml)，加完后120℃回流3h，反应完毕后，乙酸乙酯萃取(30ml×3次)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，得淡黄色固体，为3,5-二羟基苯乙酸，重量3.42g，收率85％。
(3)3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(2.52g，15mmol)、2,4-二羟基苯甲醛(2.07g，15mmol)、三乙胺(4.55g，45mmol)、乙酸酐(7.65g,75mmol)，搅拌，油浴加热至110℃，反应9小时。反应完毕后，将反应液趁热倒入50mL冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，水洗滤饼，收集滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到淡黄色固体，为3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素，重量2.87g，收率71％。
(4)天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备
向圆底烧瓶中投入3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素(1.35g，5mmol)、碳酸钠(5.30g，50mmol)、二甲亚砜-水(20ml，3:1)，油浴160℃回流2h,反应完毕，加50ml水稀释，盐酸酸化至PH＝3～4，乙酸乙酯萃取(10ml×3次)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得到黄色固体，为天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，重量0.35g，收率29％。
实施例4
(1)3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯的制备
向单口圆底烧瓶中投入乙醇60ml,金属钠(0.28g，12mmol)，再投入1,3-丙酮二羧酸二甲酯(24.36g，140mmol)，室温搅拌过夜。加热至140℃，蒸馏，反应3h。反应完毕后，水洗，抽滤，得黄色粉末固体，干燥，用丙酮重结晶，得淡黄色固体，为3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯，重量11.68g，收率56％。
(2)3,5-二羟基苯乙酸的制备
向圆底烧瓶中投入3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯(7.15g，24mmol)，再倒入碳酸钠(21.2g，0.2mol)，水(100ml)，油浴加热140℃蒸馏3h，反应完毕后，冷却至80℃，搅拌中逐滴加入浓硫酸(11.20ml)，加完后120℃回流3h，反应完毕后，乙酸乙酯萃取(30ml×3次)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，得淡黄色固体，为3,5-二羟基苯乙酸，重量2.74g，收率68％。
(3)3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(2.52g，15mmol)、2,4-二羟基苯甲醛(2.07g，15mmol)、三乙胺(4.55g，45mmol)、丙酸酐(5.85g,45mmol)，搅拌，油浴加热至140℃，反应5小时。反应完毕后，将反应液趁热倒入50mL冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，水洗滤饼，收集滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到淡黄色固体，为3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素，重量2.03g，收率50％。
(4)天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备
向圆底烧瓶中投入3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素(1.35g，5mmol)、碳酸钾(6.90g，50mmol)、二甲亚砜-水(20ml，3:1)，油浴160℃回流2h,反应完毕，加50ml水稀释，盐酸酸化至pH＝3～4，乙酸乙酯萃取(10ml×3次)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得到黄色固体，为天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，重量0.52g，收率43％。
实施例5
(1)3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯的制备
向单口圆底烧瓶中投入1,3-丙酮二羧酸二甲酯(24.36g，140mmol)，再投入甲醇钠(0.65g，12mmol)，室温搅拌过夜。加热至140℃，蒸馏，反应3h。反应完毕后，水洗，抽滤，得黄色粉末固体，干燥，用丙酮重结晶，得淡黄色固体，为3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯，重量14.86g，收率71％。
(2)3,5-二羟基苯乙酸的制备
向圆底烧瓶中投入3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯(7.15g，24mmol)，再倒入碳酸钾(27.60g，0.20mol)，水(100ml)，油浴加热140℃蒸馏3h，反应完毕后，冷却至80℃，搅拌中逐滴加入浓硫酸(11.20ml)，加完后120℃回流3h，反应完毕后，乙酸乙酯萃取(30ml×3次)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，得淡黄色固体，为3,5-二羟基苯乙酸，重量2.78g，收率69％。
(3)3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(2.52g，15mmol)、2,4-二羟基苯甲醛(2.07g，15mmol)、三乙胺(4.55g，45mmol)、乙酸酐(4.59g,45mmol)，搅拌，油浴加热至110℃，反应9小时。反应完毕后，将反应液趁热倒入50mL冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，水洗滤饼，收集滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到淡黄色固体，为3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素，重量2.97g，收率73％。
(4)天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备
向圆底烧瓶中投入3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素(1.35g，5mmol)、氢氧化钾(2.80g，50mmol)、乙二醇(15ml)，油浴160℃回流2h,反应完毕，加50ml水稀释，盐酸酸化至PH＝3～4，乙酸乙酯萃取(10ml×3次)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得到黄色固体，为天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，重量0.72g，收率59％。
实施例6
(1)3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯的制备
向单口圆底烧瓶中投入1,3-丙酮二羧酸二甲酯(24.36g，140mmol)，再投入乙醇钠(0.82g，12mmol)，室温搅拌过夜。加热至140℃，蒸馏，反应3h。反应完毕后，水洗，抽滤，得黄色粉末固体，干燥，用丙酮重结晶，得淡黄色固体，为3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯，重量13.74g，收率66％。
(2)3,5-二羟基苯乙酸的制备
向圆底烧瓶中投入3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯(7.15g，24mmol)，再倒入12％NaOH水溶液(70ml，0.20mol)，油浴加热140℃蒸馏3h，反应完毕后，冷却至80℃，搅拌中逐滴加入浓硫酸(11.20ml)，加完后120℃回流3h，反应完毕后，乙酸乙酯萃取(30ml×3次)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，得淡黄色固体，为3,5-二羟基苯乙酸，重量3.94g，收率98％。
(3)3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(2.52g，15mmol)、2,4-二羟基苯甲醛(2.07g，15mmol)、三乙胺(4.55g，45mmol)、乙酸酐(6.12g,60mmol)，搅拌，油浴加热至140℃，反应5小时。反应完毕后，将反应液趁热倒入50mL冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，水洗滤饼，收集滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到淡黄色固体，为3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素，重量2.75g，收率68％。
(4)天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备
向圆底烧瓶中投入3-(3,5–二羟基苯基)-7-羟基香豆素(1.35g，5mmol)、氢氧化铯(2.80g，50mmol)、DMSO-H2O(20ml，3:1)，油浴160℃回流2h,反应完毕，加50ml水稀释，盐酸酸化至PH＝3～4，乙酸乙酯萃取(10ml×3次)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得到黄色固体，为天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，重量0.79g，收率65％。
实施例7
(1)3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯的制备
向单口圆底烧瓶中投入1,3-丙酮二羧酸二甲酯(24.36g，140mmol)，再投入金属钠(0.28g，12mmol)，室温搅拌过夜。加热至140℃，蒸馏，反应3h。反应完毕后，水洗，抽滤，得黄色粉末固体，干燥，用丙酮重结晶，得淡黄色固体，为3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯，重量19.44g，收率93％。
(2)3,5-二羟基苯乙酸的制备
向圆底烧瓶中投入3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯(7.15g，24mmol)，再倒入12％氢氧化钠水溶液(80ml，0.24mol)，油浴加热140℃蒸馏3h，反应完毕后，冷却至80℃，搅拌中逐滴加入浓硫酸(50.40ml，0.36mol)，加完后120℃回流3h，反应完毕后，乙酸乙酯萃取(30ml×3次)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，得淡黄色固体，为3,5-二羟基苯乙酸，重量2.75g，收率68％。
(3)3-(3,5-二羟基苯基)-7-羟基香豆素的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(2.52g，15mmol)、2,4-二羟基苯甲醛(2.07g，15mmol)、三乙胺(3.03g，30mmol)、乙酸酐(6.12g，60mmol)，搅拌，油浴加热至110℃，反应7小时。反应完毕后，将反应液趁热倒入50mL冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，水洗滤饼，收集滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到淡黄色固体，为3-(3,5-二羟基苯基)-7-羟基香豆素，重量2.62g，收率65％。
(4)天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备
向圆底烧瓶中投入3-(3,5-二羟基苯基)-7-羟基香豆素(1.35g，5mmol)、氢氧化钾(1.40g，25mmol)、二甲亚砜-水(20ml，3：1)，油浴160℃回流2h，反应完毕，加50ml水稀释，盐酸酸化至pH＝3～4，乙酸乙酯萃取(10ml×3次)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得到黄色固体，为天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，重量0.70g，收率58％。
实施例8
(1)3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯的制备
向单口圆底烧瓶中投入1,3-丙酮二羧酸二甲酯(24.36g，140mmol)，再投入金属钠(0.28g，12mmol)，室温搅拌过夜。加热至140℃，蒸馏，反应3h。反应完毕后，水洗，抽滤，得黄色粉末固体，干燥，用丙酮重结晶，得淡黄色固体，为3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯，重量18.48g，收率88％。
(2)3,5-二羟基苯乙酸的制备
向圆底烧瓶中投入3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯(7.15g，24mmol)，再倒入12％氢氧化钠水溶液(64ml，192mmol)，油浴加热140℃蒸馏3h，反应完毕后，冷却至80℃，搅拌中逐滴加入浓硫酸(33.6ml，0.24mol)，加完后120℃回流3h，反应完毕后，乙酸乙酯萃取(30ml×3次)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，得淡黄色固体，为3,5-二羟基苯乙酸，重量3.08g，收率76％。
(3)3-(3,5-二羟基苯基)-7-羟基香豆素的制备
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(2.52g，15mmol)、2,4-二羟基苯甲醛(2.07g，15mmol)、三乙胺(6.06g，60mmol)、乙酸酐(6.12g，60mmol)，搅拌，油浴加热至110℃，反应7小时。反应完毕后，将反应液趁热倒入50mL冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，水洗滤饼，收集滤饼，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化至pH＝3～4，析出固体，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得到淡黄色固体，为3-(3,5-二羟基苯基)-7-羟基香豆素，重量2.52g，收率62％。
(4)天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备
向圆底烧瓶中投入3-(3,5-二羟基苯基)-7-羟基香豆素(1.35g，5mmol)、氢氧化钾(4.20g，75mmol)、二甲亚砜-水(20ml，3：1)，油浴160℃回流2h，反应完毕，加50ml水稀释，盐酸酸化至pH＝3～4，乙酸乙酯萃取(10ml×3次)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得到黄色固体，为天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯，重量0.76g，收率63％。

Claims (2)

1.一种天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的合成方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯的制备：在溶剂A中，在催化剂A存在下，1,3-丙酮二羧酸二甲酯发生缩合、芳构化反应；反应完毕后，经过后处理得到3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯；所述的溶剂A为乙醇、甲醇或无溶剂；所述的催化剂A为甲醇钠、乙醇钠、氟化钾或金属钠；缩合、芳构化反应的温度为25～160℃，时间为1～5小时；1,3-丙酮二羧酸二甲酯和催化剂A的摩尔比为1：(0.05～0.10)；
(2)3,5-二羟基苯乙酸的制备：将3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯溶于碱B的水溶液中，搅拌加热，发生水解反应；然后冷却，搅拌下缓慢滴加酸B，加热，发生脱羧反应；反应完毕后，经过后处理得到3,5-二羟基苯乙酸；所述的碱B为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯；水解反应的温度为120～150℃，时间为2～4小时；所述的酸B为浓盐酸、浓硫酸或浓硝酸；脱羧反应的温度为100～140℃，时间为2～5小时；3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯、碱B、酸B的摩尔比为1：(5～10)：(8～15)；
(3)3-(3,5-二羟基苯基)-7-羟基香豆素的制备：在溶剂C中，在碱C存在下，3,5-二羟基苯乙酸与2,4-二羟基苯甲醛发生缩合反应；反应完毕后，经后处理得到3-(3,5-二羟基苯基)-7-羟基香豆素；所述的溶剂C为丙酸酐或乙酸酐；所述的碱C为醋酸钠、乙醇钠或三乙胺；缩合反应的温度为100～140℃，时间为5～9小时；3,5-二羟基苯乙酸、2,4-二羟基苯甲醛、溶剂C和碱C的摩尔比为1：(1.0～1.2)：(3～5)：(2～4)；
(4)天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的制备：将3-(3,5-二羟基苯基)-7-羟基香豆素和碱D溶于溶剂D中，发生开环脱羧反应；反应完毕后，经后处理得到天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯；所述的碱D为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或磷酸三钾；所述的溶剂D为乙二醇或二甲亚砜-水；开环脱羧反应的温度为100～180℃，时间为1～3小时；3-(3,5-二羟基苯基)-7-羟基香豆素和碱D的摩尔比为1：(5～15)。
2.根据权利要求1所述的天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述后处理是指将反应液冷却至室温，用盐酸酸化至pH＝3～4，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，除去溶剂，用乙醇-水重结晶，得到天然产物E-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯。
CN201611007949.XA 2016-11-16 2016-11-16 一种天然产物e-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的合成方法 Active CN106748662B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611007949.XA CN106748662B (zh) 2016-11-16 2016-11-16 一种天然产物e-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611007949.XA CN106748662B (zh) 2016-11-16 2016-11-16 一种天然产物e-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106748662A CN106748662A (zh) 2017-05-31
CN106748662B true CN106748662B (zh) 2019-09-17

Family

ID=58968559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611007949.XA Active CN106748662B (zh) 2016-11-16 2016-11-16 一种天然产物e-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106748662B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112250546B (zh) * 2020-10-14 2023-05-12 中山大学 一种（e)-3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的合成方法
CN112390707B (zh) * 2020-10-14 2023-04-28 中山大学 （z)-3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备与应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103058832B (zh) * 2013-01-18 2014-11-19 浙江省医学科学院 一种选择性雌激素受体调节剂的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Decarboxylation of α,β-unsaturated aromatic lactones: synthesis of E-ortho-hydroxystilbenes from 3-arylcoumarins or isoaurones";Xihua Huang,et al.;《Green Chem》;20171220;第20卷;804–808

Also Published As

Publication number Publication date
CN106748662A (zh) 2017-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100564362C (zh) 嘧菌酯及其类似物的制备方法
CN101891649B (zh) 一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的生产方法
CN106748662B (zh) 一种天然产物e-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的合成方法
CN104530040A (zh) 1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物合成新方法
CN108774189A (zh) 一种噁嗪苯醚衍生物及其制备方法
CN105622302B (zh) 一种取代连苯三酚的合成方法
CN109503380A (zh) 4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法
CN106554254B (zh) 一种天然产物2,3’,4,5’-四羟基联苄的合成方法
TW201815768A (zh) 氘代咪唑二酮類化合物的製備方法
ALDOUS et al. Synthesis of Diaryloxazoles1-3
CN103772189B (zh) 一种菧类化合物甲基树豆酮酸a的合成方法
CN110437160A (zh) 一种尿嘧啶的制备方法
CN106699519B (zh) 一种反式邻羟基二苯乙烯类化合物的制备方法
CN102399191B (zh) 一种安乃近的合成方法
CN111116339B (zh) 人工合成姜黄素及其衍生物的方法
CN108033892A (zh) 一种n-烷基亚氨基二乙酸的制备方法
CN100404499C (zh) 水溶性二甲基氧杂单酰胺的水相合成法
CN103772284B (zh) 一种4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法
CN101955415A (zh) 一种2-羟基联苯类化合物的制备方法
CN113024499A (zh) 一种香豆素-3-羧酸类化合物的绿色合成方法
CN103102271B (zh) 一种呱西替柳的工业化制备方法及干混悬剂的医药用途
CN107325078B (zh) 一种西洛他唑的制备方法
UNGNADE et al. THE SYNTHESIS OF 7-METHOXY-1-ISOQUINOLONE1
WO2014146581A1 (zh) 一种丙烯酸酯类化合物的制备方法
CN113999169B (zh) 一种氯氟吡氧乙酸异辛酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant