CN104530040A - 1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物合成新方法 - Google Patents

1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物合成新方法 Download PDF

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Abstract

1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物合成新方法,本发明公开了一种通式为 TDCA 的目标化合物由通式为 M 的化合物进行甲基化反应得到。通式为 M 的目标化合物由通式为 A 的化合物和化合物 N 进行缩合反应得到。其中,甲基化反应优选催化剂为碘化亚铜与配体2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮组成的有机金属催化剂。反应优选溶剂为二甲苯,最佳反应温度110~140℃。该方法反应收率高,对环境更友好。

Description

1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物合成新方法
技术领域
本发明涉及1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物合成方法,特别是含三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物成新方法。
背景技术
脒在医药上具有广泛的应用,可用作治疗糖尿病、心血管疾病药物、消炎药、驱虫药和利尿药。脒在农业上同样具有广泛的应用。例如,英国Boots 公司开发了一种具有两个脒官能团结构的脒类化合物新型低毒, 广谱有机氮类杀螨剂,具有强烈的触杀,熏蒸作用和良好的穿透作用,并可以用于防治家畜寄生的蜱、螨、疥虫等,具有较好的发展前景。
由于脒具有广泛用途,特别是在药物和农药方面,因此其合成研究较多。脒的经典合成方法是酰胺法、腈的氨解法和原甲酸酯法。酰胺法通常为甲酰胺和芳胺在缩合剂存在下进行反应, 脱水得到甲脒,缩合剂一般可采用三氯氧磷、三氯化磷、氯化亚砜等。腈的氨解法早期的文献报道苯腈和芳香胺在溶剂甲醇中, 高压下,胺解得到苯取代甲脒。改进后,采用催化剂反应可在常压进行。原甲酸酯法合成脒通常为芳香胺和原甲酸三乙酯在催化条件下进行缩合反应。芳香胺和原甲酸三乙酯的缩合反应在酸性催化剂存在下进行, 一般可采用冰醋酸、对甲苯磺酸、苯胺盐酸盐、浓硫酸等作为催化剂。各种催化剂的催化效果为, 苯胺盐酸盐优于浓硫酸、对甲苯磺酸,冰醋酸的效果相对较差。
近年来, 对这些合成方法已进行了较大的改进, 改进后较新的合成方法有酰胺缩醛法, 酮肟法和羧酸法等。酰胺缩醛的早期合成方法是用COF2、SOCl2、COCl2 和POC13 等使N,N -二取代酰胺卤化, 然后在低温下和醇钠反应, 得到相应的酰胺缩醛。酮肟法一般为芳基酮肟、烷基酮肟和HMPA 在较高温度下反应 , 通过Beckmann重排得到相应的酰胺。但是,通常情况下,反应产物中除了酰胺和脒反应物外, 还有酮肟存在。后来有人改进采用多聚磷酸( PPA ) 作催化剂, 使苯甲酮肟和六甲基磷酰三胺( HMPA ) 反应, 得到脒,改进后的方法,产物中通常不再存在副产物酮肟。
中国专利(申请号CN2015100098343,申请日期2015年1月9日)中报道了专利申请人为西华大学的通式为TDCA的三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类新型化合物(式1)及其合成方法。
式1中通式为TDCA的目标化合物由通式为A的化合物(卤代的4-氨基吡啶)和化合物B(N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺)进行反应得到(式2)。其中,通式A中X、Y的指代与通式TDCA相同。
式2中化合物B(N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺)由化合物C(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯)和化合物D(2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑)合成得到(式3)。
式3中化合物C(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯)由碳酸二乙酯和水合肼为起始原料,经过酯的肼解、缩合、关环、水解等反应过程合成得到(式4)。
式3中化合物D(2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑)由二硫化碳、甲胺和水合肼为起始原料,经过N-甲基氨基硫脲中间体,然后该中间体关环得到2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑(式5)。
在整个合成TDCA的目标化合物中,最为关键的步骤是,由通式为A的化合物(卤代的4-氨基吡啶)和化合物B(N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺)进行反应得到通式为TDCA的目标化合物(式2)。前述中国专利(申请号CN2015100098343)中报道了在该关键步骤的合成中采用组合脱水催化剂:氯化亚砜、五氧化二磷、多聚磷酸三甲硅酯。该组合脱水催化剂不仅成分复杂,而且价格较高,同时在后处理过程中产生大量含磷废水。同时该专利(申请号CN2015100098343)也分析了采用这样复杂、活性高的组合催化剂的主要原因是因为合成所报道TDCA的目标化合物是具有三个芳香环的N-三取代-1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物,需要采用化合物B作为原料,然而原料化合物B空间位置大、反应活性低。同时,前述中国专利(申请号CN2015100098343)中报道由通式为A的化合物和化合物B进行反应得到通式为TDCA的目标化合物收率在中等或者中等偏下的收率水平(最高收率63.5%)。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术上述缺陷,提供一种通式为TDCA的N-三取代-1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物的收率高、催化剂成分简单、催化剂价格便宜、不产生含磷废水的新合成方法。
    本发明内容用简式描述如下:
通式为TDCA的目标化合物由通式为M的化合物进行甲基化反应得到(式6)。其中,通式M中的X、Y的指代同通式TDCA相同。
通式为M的目标化合物由通式为A的化合物和化合物N进行缩合反应得到(式7)。其中,通式A的中X、Y的指代同通式TDCA相同。
式7中化合物N(N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺)由化合物C(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯)和化合物P(2-氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑)合成得到(式8)。
式8中化合物C(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯)由碳酸二乙酯和水合肼为起始原料,经过酯的肼解、缩合、关环、水解等反应过程合成得到(式9)。
式8中化合物P(2-氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑)由氨基硫脲与特戊酰氯,在三氯氧磷存在下关环得到2-氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑(式10)。
上述发明内容进一步描述如下:
上述通式为TDCA的目标化合物由通式为M的化合物进行甲基化反应工艺步骤为:在干燥的高压反应装置中,用氮气置换空气,依次加入经过严格无水处理的溶剂、通式为M的化合物、硫酸钾、碘化亚铜、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮,加热到20~45℃进行反应1小时,滴加一定量碘甲烷,升到一定温度进行反应10~24小时。进行常规反应后处理,然后重结晶,得到通式为TDCA的目标化合物,含量98%以上,收率90%以上。
所述甲基化反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯等,优选二甲苯。
所述甲基化反应碘化亚铜催化剂摩尔用量为底物(通式为M的化合物)的2%~50%,优选用量为5%~20%。
所述甲基化反应温度为90~160℃,最佳温度110~140℃。
所述甲基化反应碘化亚铜与配体2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮组成的有机金属催化剂在反应后,可以回收,再生,循环利用,可以减少三废生成,降低成本。
上述通式为M的化合物由通式为A的化合物和化合物N进行缩合反应制备,具体工艺步骤为:氮气保护条件下,在干燥的反应釜中依次加入无水处理后的溶剂、通式为A的原料、原料化合物N、加入氯化亚砜、DCC(二环己基碳二亚胺),加热回流反应一段时间后,蒸馏出反应釜中的低沸点成分,提高温度,反应一定时间,液相色谱中控检测,直到原料化合物N反应完全,停止反应。稍冷,将反应液倒入碎冰中,用1M氢氧化钠水溶液调节pH=7,抽滤,所得产品用溶剂重结晶,得到通式为M的化合物。
化合物N参考专利(申请号CN2015100098343,申请日期2015年1月9日)进行合成,具体详见本发明实施例。
化合物C参考专利(申请号CN2015100098343,申请日期2015年1月9日)进行合成,具体详见本发明实施例。
化合物P参考文献(作者Mark A. Hilfiker等, Discovery of novel aminothiadiazole amides as selective EP3 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2009, 19,   4292–4295)进行合成,具体详见本发明实施例。
与现有公开技术相比,本发明具有如下优点:
1、通式为TDCA的目标化合物合成收率高,甲基化反应步骤收率90%以上,缩合反应步骤收率也在85%以上。
2、催化剂成分简单、催化剂价格便宜,并且催化剂可以回收,再生,循环利用,有效减少三废生成量,降低生产成本。
3、含磷废水的排放受到国家相关标准严格限制。本发明的方法不产生含磷废水,对环境更友好,因此更易于实现工业化生产。
因此,综上所述本发明具有良好的经济效益和社会效益。
以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下,根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更,均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1
合成4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯(化合物C):
1) 肼基甲酸乙酯的合成:
在装配冷凝回流管的2000ml三颈圆底烧瓶中加入540ml(4.4mol)碳酸二乙酯与255g(4mol)的80%水合肼,搅拌,逐渐升温至50℃,反应体系由浑浊状态变为澄清液体,保持温度搅拌1h后,降到室温继续搅拌24h,减压蒸馏乙醇和水(除去生成的乙醇和水合肼带入的水),真空干燥,得到固体产品399.2g白色固体,该固体直接进行下一步反应。
2) 3-(乙氧基羰基-腙基)丁酸乙酯的合成
将508 mL(4 mol)乙酰乙酸乙酯加入到2000ml三口瓶中,磁力搅拌,冰水冷却下,用2小时滴加肼基甲酸乙酯399.2g(上述肼基甲酸乙酯的合成步骤制备)的乙醇溶液(肼基甲酸乙酯分散于600ml无水乙醇中)。滴加完后,在20-25℃下,搅拌反应8h;减压蒸馏乙醇和水(除去生成的水和加入的溶剂乙醇);真空干燥,得到固体产品798.1g白色晶体,该固体直接进行下一步反应。
3) 4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸的合成
在装配冷凝回流管、机械搅拌、恒压滴液漏斗、尾气吸收装置的2000ml四口圆底烧瓶中加入848.2g(7.39mol)二氯亚砜,用3.5小时滴加798.1 g 3-(乙氧基羰基-腙)-丁酸乙酯(上述3-(乙氧基羰基-腙基)丁酸乙酯的合成步骤制备)与800ml二氯甲烷溶液,室温搅拌10小时,常压下蒸去溶剂二氯甲烷和过量的二氯亚砜;减压蒸馏得到4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯淡黄色液体428.0g,液相归一化含量97.8%;
将上述减压蒸馏得到4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯淡黄色液体428.0g ,加入到2000ml的三口瓶中,滴液漏斗中滴加112 g(2.8 mol)氢氧化钠和1200ml甲醇的溶液,滴加完后,室温搅拌1小时,抽滤得到棕色固体。减压旋蒸滤液得到深棕色固体,合并固体。将固体溶解于2400mL水中,用浓盐酸酸化至pH=2,抽滤、真空干燥得到4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸灰色固体343g,液相归一化含量95.9%;该固体直接进行下一步反应。
4) 4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯的合成
在装配冷凝回流管、机械搅拌、恒压滴液漏斗、尾气吸收装置的2000ml四口圆底烧瓶中加入848.2g(7.39mol)二氯亚砜和 343g 4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸(上述4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸的合成步骤制备),加热回流反应5小时,常压下蒸去过量的二氯亚砜;减压蒸馏得到4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯(化合物C)黄色液体346.1g;该中间体,隔绝空气保存,及时用于下一步反应。
实施例2
合成2-氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑(化合物P):
向装温度计、搅拌棒的2000 mL三颈瓶中加入109.4 g(1.20 mol)氨基硫脲、140 g(1.30 mol)特戊酰氯、800 mL甲苯。 在50℃滴加80 g(0.52 mol)三氯氧磷,70 ℃反应12 h,冷却至室温,将反应液倒入冰水混合物中,分液得含2-氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的甲苯溶液,蒸馏浓缩甲苯溶液,冷却用乙酸乙酯与环己烷混合溶剂重结晶,得到灰色固体2-氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑152.8g,液相归一纯度为98.8%,收率为81%。
实施例3
合成N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)- 4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(化合物N)(式8):
    压滴液漏斗、机械搅拌、回流冷凝管、尾气吸收装置的2000ml四口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑78.6g(化合物P)(0.5mol)、600ml二氯甲烷、三乙胺61.2g(0.6mol),机械搅拌,控制温度在-5~0℃下,滴加85.6g(0.5mol)4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯(化合物C)和300ml二氯甲烷的溶液。滴加完毕,缓慢升到室温,继续搅拌2小时。减压除去二氯甲烷,得到固体,并用2000ml水洗固体,抽滤并干燥;得到淡黄色固体粗产品,粗产品采用甲苯重结晶后得到白色固体107.7g,收率76%,液相归一纯度为99.4%。
实施例4
合成N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(吡啶-4-基)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(化合物M-1)(式7中X=H,Y=H):
氮气保护条件下,在干燥的反应釜中依次加入无水环丁砜300ml、4-氨基吡啶(18.8g,200mmol)、化合物N(N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)- 4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺)(56.7g,200mmol)、加入新蒸馏氯化亚砜(59.5g,500mmol)、DCC(二环己基碳二亚胺) (41.3g,200mmol)加热回流反应5小时后,反应由回流装置改为蒸馏装置,蒸馏出反应釜中的低沸点成分(主要成分为未反应的氯化亚砜),升温到90℃反应0.5~2小时,液相色谱中控检测,直到原料(化合物N)反应完全,停止反应。稍冷,将反应液倒入大量碎冰中,用1M氢氧化钠水溶液调节pH=7,抽滤,所得产品用乙醇水溶液重结晶,得到目标化合物N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(吡啶-4-基)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(M-1),白色固体64.1g,液相归一化含量99.4%,收率89.2%。
实施例5
合成N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(TDCA -1)(式6中X=H,Y=H):
在干燥的高压反应装置中,用氮气置换空气,依次加入经过严格无水处理的溶剂二甲苯300ml、化合物M-1(35.9g,100mmol)、硫酸钾(34.8g,200mmol)、碘化亚铜(1.9g,10mmol)、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(3.1g,20mmol,加热到35℃进行反应1小时,加入碘甲烷(17.0g,120mmol),升到120℃反应12小时。降温,泄压,过滤,水洗,分液,减压脱除溶剂,所得固体用少量乙醇水溶液重结晶,得到目标化合物N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(TDCA-1),白色固体35.0g,液相归一化含量99.2%,收率93.6%。产品熔点:147~149℃;MS(ES):m/z=374.1[M+H]+1HNMR(400MHz, CHCl3-d 6) δppm  8.59 (d, 2H, J=7.6Hz); 7.84 (d, 2H,J=7.6Hz); 2.75 (s, 3H, CH3), 2.46 (s, 3H, CH3), 1.35 (s, 9H, (CH3)3)。
实施例6
合成N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二氯吡啶-4-基)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(化合物M-6)(式7中X=Cl,Y=Cl):
氮气保护条件下,在干燥的反应釜中依次加入无水环丁砜300ml、2,6-二氯-4-氨基吡啶(35.8g,200mmol)、化合物N(N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺)(56.7g,200mmol)、加入新蒸馏氯化亚砜(59.5g,500mmol)、DCC(二环己基碳二亚胺) (41.3g,200mmol)加热回流反应8小时后,反应由回流装置改为蒸馏装置,蒸馏出反应釜中的低沸点成分(主要成分为未反应的氯化亚砜),升温到95℃反应1~2小时,液相色谱中控检测,直到原料(化合物N)反应完全,停止反应。稍冷,将反应液倒入大量碎冰中,用1M氢氧化钠水溶液调节pH=7,抽滤,所得产品用乙醇水溶液重结晶,得到目标化合物N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二氯吡啶-4-基)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(M-6),灰白色固体74.0g,液相归一化含量98.7%,收率86.4%。
实施例7
合成N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二氯吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(TDCA -6)(式6中X=Cl,Y=Cl):
在干燥的高压反应装置中,用氮气置换空气,依次加入经过严格无水处理的溶剂二甲苯300ml、化合物M-6(42.9g,100mmol)、硫酸钾(34.8g,200mmol)、碘化亚铜(1.9g,10mmol)、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(3.1g,20mmol,加热到35℃进行反应1小时,加入碘甲烷(17.0g,120mmol),升到135℃反应14小时。降温,泄压,过滤,水洗,分液,减压脱除溶剂,所得固体用少量乙醇水溶液重结晶,得到目标化合物N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二氯吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(TDCA-6),白色固体40.1g,液相归一化含量99.3%,收率90.7%。产品熔点:153~154℃;MS(ES):m/z=442.0[M+H]+1HNMR(400MHz, CHCl3-d 6) δppm  8.46 (s, 2H); 2.80 (s, 3H, CH3), 2.46 (s, 3H, CH3), 1.35 (s, 9H, (CH3)3)。
实施例8
合成N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二氟吡啶-4-基)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(化合物M-10)(式7中X=F,Y=F):
氮气保护条件下,在干燥的反应釜中依次加入无水环丁砜300ml、2,6-二氟-4-氨基吡啶(29.2g,200mmol)、化合物N(N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)- 4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺)(56.7g,200mmol)、加入新蒸馏氯化亚砜(59.5g,500mmol)、DCC(二环己基碳二亚胺) (41.3g,200mmol)加热回流反应4.5小时后,反应由回流装置改为蒸馏装置,蒸馏出反应釜中的低沸点成分(主要成分为未反应的氯化亚砜),升温到100℃反应2~4小时,液相色谱中控检测,直到原料(化合物N)反应完全,停止反应。稍冷,将反应液倒入大量碎冰中,用1M氢氧化钠水溶液调节pH=7,抽滤,所得产品用乙醇水溶液重结晶,得到目标化合物N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二氟吡啶)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(M-10),白色固体69.0g,液相归一化含量99.0%,收率87.3%。
实施例9
合成N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二氟吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(TDCA -10) (式6中X=F,Y=F):
在干燥的高压反应装置中,用氮气置换空气,依次加入经过严格无水处理的溶剂二甲苯300ml、化合物M-10(39.6g,100mmol)、硫酸钾(34.8g,200mmol)、碘化亚铜(1.9g,10mmol)、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(3.1g,20mmol,加热到35℃进行反应1小时,加入碘甲烷(17.0g,120mmol),升到120℃反应12小时。降温,泄压,过滤,水洗,分液,减压脱除溶剂,所得固体用少量乙醇水溶液重结晶,得到目标化合物N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二氟吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(TDCA-10),白色固体38.0g,液相归一化含量99.7%,收率92.9%。产品熔点:135~137℃;MS(ES):m/z=410.1[M+H]+1HNMR(400MHz, CHCl3-d 6) δppm  7.88 (s, 2H); 2.78 (s, 3H, CH3), 2.46 (s, 3H, CH3), 1.35 (s, 9H, (CH3)3)。
实施例10
合成N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二溴吡啶-4-基)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(化合物M-13)(式7中X=Br,Y=Br):
氮气保护条件下,在干燥的反应釜中依次加入无水环丁砜300ml、2,6-二溴-4-氨基吡啶(53.6g,200mmol)、化合物N(N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺)(56.7g,200mmol)、加入新蒸馏氯化亚砜(59.5g,500mmol)、DCC(二环己基碳二亚胺) (41.3g,200mmol)加热回流反应4.5小时后,反应由回流装置改为蒸馏装置,蒸馏出反应釜中的低沸点成分(主要成分为未反应的氯化亚砜),升温到110℃反应2~4小时,液相色谱中控检测,直到原料(化合物N)反应完全,停止反应。稍冷,将反应液倒入大量碎冰中,用1M氢氧化钠水溶液调节pH=7,抽滤,所得产品用乙醇水溶液重结晶,得到目标化合物N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二溴吡啶)-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(M-13),白色固体88.0g,液相归一化含量99.2%,收率85.1%。
实施例11
合成N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二溴吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(TDCA -13)(式6中X=Br,Y=Br):
在干燥的高压反应装置中,用氮气置换空气,依次加入经过严格无水处理的溶剂二甲苯300ml、化合物M-13(51.7g,100mmol)、硫酸钾(34.8g,200mmol)、碘化亚铜(1.9g,10mmol)、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(3.1g,20mmol,加热到35℃进行反应1小时,加入碘甲烷(17.0g,120mmol),升到120℃反应16小时。降温,泄压,过滤,水洗,分液,减压脱除溶剂,所得固体用少量乙醇水溶液重结晶,得到目标化合物N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二溴吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(TDCA-13),白色固体48.1g,液相归一化含量98.6%,收率90.5%。产品熔点:162~163℃;MS(ES):m/z=531.9[M+H]+1HNMR(400MHz, CHCl3-d 6) δppm  8.42 (s, 2H); 2.79 (s, 3H, CH3), 2.46 (s, 3H, CH3), 1.35 (s, 9H, (CH3)3)。

Claims (8)

1.一种通式为TDCA(式1)的目标化合物由通式为M的化合物进行甲基化反应得到(式2);通式为M的化合物由通式为A的化合物和化合物N进行缩合反应得到(式2);
权利要求1中通式为TDCA的目标化合物由通式为M的化合物进行甲基化反应工艺步骤为:在干燥的高压反应装置中,用氮气置换空气,依次加入经过严格无水处理的溶剂、通式为M的化合物、硫酸钾、碘化亚铜、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮,加热到20~45℃进行反应1小时,滴加一定量碘甲烷,升到一定温度进行反应10~24小时;进行常规反应后处理,然后重结晶,得到通式为TDCA的目标化合物,含量98%以上,收率90%以上;权利要求1中通式为M的化合物由通式为A的化合物和化合物N进行缩合反应制备,具体工艺步骤为:氮气保护条件下,在干燥的反应釜中依次加入无水处理后的溶剂、通式为A的原料、原料化合物N、加入氯化亚砜、DCC(二环己基碳二亚胺),加热回流反应一段时间后,蒸馏出反应釜中的低沸点成分,提高温度,反应一定时间,液相色谱中控检测,直到原料化合物N反应完全,停止反应;稍冷,将反应液倒入碎冰中,用1M氢氧化钠水溶液调节pH=7,抽滤,所得产品用溶剂重结晶,得到通式为M的化合物。
2.权利要求1中,所述甲基化反应优选催化剂为碘化亚铜与配体2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮组成的有机金属催化剂。
3.权利要求1中,所述甲基化反应反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯等,优选二甲苯。
4.权利要求1中,所述甲基化反应温度为90~160℃,最佳温度110~140℃。
5.权利要求2中,所述甲基化反应碘化亚铜催化剂摩尔用量为底物(通式为M的化合物)的2%~50%,优选用量为5%~20%。
6.权利要求1中,所述缩合反应试剂为氯化亚砜和DCC(二环己基碳二亚胺)组成的组合脱水试剂。
7.权利要求1中,所述甲基化反应催化剂还可以为其他亚铜盐或者铜(II)盐与配体2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮组成的有机金属催化剂;催化剂还可以为碘化亚铜与其他二酮化合物的配体组成的有机金属催化剂。
8.权利要求1中,所述缩合反应试剂还可以为氯化亚砜和其他与DCC(二环己基碳二亚胺) 性质类似的失水剂组成的组合脱水试剂。
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