CN104860938B

CN104860938B - 关环法合成多氮杂环噻二唑‑5‑甲脒类化合物

Info

Publication number: CN104860938B
Application number: CN201510304205.3A
Authority: CN
Inventors: 杨维清; 刘萍; 张园园; 张燕; 任川洪; 先永松; 蔡燕秋; 程欣
Original assignee: Xihua University
Current assignee: Xihua University
Priority date: 2015-06-08
Filing date: 2015-06-08
Publication date: 2017-05-31
Anticipated expiration: 2035-06-08
Also published as: CN104860938A

Abstract

本发明公开了一种通式为TDCA的N‑三取代‑1,2,3‑噻二唑‑5‑甲脒类目标化合物由通式为M的化合物进行关环反应得到。该新合成方法收率高、催化剂容易制备、催化剂价格便宜、含磷废水少，对环境更友好。

Description

关环法合成多氮杂环噻二唑-5-甲脒类化合物

技术领域

本发明涉及1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物合成方法，特别是含三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物成新方法。

背景技术

脒在医药上具有广泛的应用，可用作治疗糖尿病、心血管疾病药物、消炎药、驱虫药和利尿药。脒在农业上同样具有广泛的应用。例如，英国Boots 公司开发了一种具有两个脒官能团结构的脒类化合物新型低毒, 广谱有机氮类杀螨剂，具有强烈的触杀，熏蒸作用和良好的穿透作用，并可以用于防治家畜寄生的蜱、螨、疥虫等，具有较好的发展前景。

由于脒具有广泛用途，特别是在药物和农药方面，因此其合成研究较多。脒的经典合成方法是酰胺法、腈的氨解法和原甲酸酯法。酰胺法通常为甲酰胺和芳胺在缩合剂存在下进行反应, 脱水得到甲脒，缩合剂一般可采用三氯氧磷、三氯化磷、氯化亚砜等。腈的氨解法早期的文献报道苯腈和芳香胺在溶剂甲醇中, 高压下，胺解得到苯取代甲脒。改进后，采用催化剂反应可在常压进行。原甲酸酯法合成脒通常为芳香胺和原甲酸三乙酯在催化条件下进行缩合反应。芳香胺和原甲酸三乙酯的缩合反应在酸性催化剂存在下进行, 一般可采用冰醋酸、对甲苯磺酸、苯胺盐酸盐、浓硫酸等作为催化剂。各种催化剂的催化效果为,苯胺盐酸盐优于浓硫酸、对甲苯磺酸，冰醋酸的效果相对较差。

近年来, 对这些合成方法已进行了较大的改进, 改进后较新的合成方法有酰胺缩醛法, 酮肟法和羧酸法等。酰胺缩醛的早期合成方法是用COF₂、SOCl₂、COCl₂ 和POC1₃ 等使N,N -二取代酰胺卤化, 然后在低温下和醇钠反应, 得到相应的酰胺缩醛。酮肟法一般为芳基酮肟、烷基酮肟和HMPA 在较高温度下反应 , 通过Beckmann重排得到相应的酰胺。但是，通常情况下，反应产物中除了酰胺和脒反应物外, 还有酮肟存在。后来有人改进采用多聚磷酸( PPA ) 作催化剂, 使苯甲酮肟和六甲基磷酰三胺( HMPA ) 反应, 得到脒，改进后的方法，产物中通常不再存在副产物酮肟。

中国专利（申请号CN2015100098343，申请日期2015年1月9日）中报道了专利申请人为西华大学的通式为TDCA的三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类新型化合物（式1）及其合成方法。

另外，中国专利（申请号CN2015100238141）中报道了专利申请人为西华大学的通式为TDCA的三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类新型化合物（式1）作为新型除草剂的用途。

式1中通式为TDCA的目标化合物由通式为A的化合物（卤代的4-氨基吡啶）和化合物B（N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺）进行反应得到（式2）。其中，通式A中X、Y的指代与通式TDCA相同。

式2中化合物B（N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺）由化合物C（4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯）和化合物D（2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑）合成得到（式3）。

式3中化合物C（4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯）由碳酸二乙酯和水合肼为起始原料，经过酯的肼解、缩合、关环、水解等反应过程合成得到（式4）。

式3中化合物D（2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑）由二硫化碳、甲胺和水合肼为起始原料，经过N-甲基氨基硫脲中间体，然后该中间体关环得到2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑（式5）。

在整个合成TDCA的目标化合物中，最为关键的步骤是，由通式为A的化合物（卤代的4-氨基吡啶）和化合物B（N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺）进行反应得到通式为TDCA的目标化合物（式2）。前述中国专利（申请号CN2015100098343）中报道了在该关键步骤的合成中采用组合脱水催化剂：氯化亚砜、五氧化二磷、多聚磷酸三甲硅酯。该组合脱水催化剂不仅成分复杂，而且价格较高，同时在后处理过程中产生大量含磷废水。同时该专利（申请号CN2015100098343）也分析了采用这样复杂、活性高的组合催化剂的主要原因是因为合成所报道TDCA的目标化合物是具有三个芳香环的N-三取代-1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物，需要采用化合物B作为原料，然而原料化合物B空间位置大、反应活性低。同时，前述中国专利（申请号CN2015100098343）中报道由通式为A的化合物和化合物B进行反应得到通式为TDCA的目标化合物收率在中等或者中等偏下的收率水平（最高收率63.5%）。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术上述缺陷，提供一种通式为TDCA的N-三取代-1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物的经过关环得到1,3,4-噻二唑杂环的合成目标物TDCA的方法，该新合成方法收率高、催化剂容易制备、催化剂价格便宜、含磷废水少。

本发明内容用简式描述如下：

通式为TDCA的目标化合物由通式为M的化合物（含两个氮杂环的氨基硫脲）进行关环反应得到（式6）。其中，通式M中的X、Y的指代同通式TDCA相同。

上述发明内容进一步描述如下：

上述通式为TDCA的目标化合物由通式为M的化合物进行关环反应工艺步骤为：在带有下放料的干燥反应装置中，用氮气和/或氦气置换空气，依次加入经过严格无水处理的溶剂、通式为M的化合物、特戊酰氯，加热到50～150℃，在该温度下，缓慢加入一定量催化剂，加热到一定温度下反应2～12小时。反应经过液相色谱中控分析起始原料M转化完全，反应停止，反应体系降温到20～40℃，待用。在另一带有机械搅拌、滴液漏斗的反应装置中，装入一定量冰水混合物，将前述得到的反应混合物（降温到20～40℃的反应混合物）通过控制下放料口的旋塞，缓慢将反应混合物滴加到冰水混合物中，在滴加反应混合物的同时，通过滴液漏斗滴加10%的氢氧化钠水溶液，整个滴加过程中控制冰水混合物的pH值在6～8之间，温度控制在0～5℃之间。滴加结束后，调节所得到混合物的pH值，使其pH=7。进行常规反应后处理，溶剂萃取、分液、干燥、减压脱除溶剂、重结晶，得到通式为TDCA的目标化合物，含量98%以上，收率85%以上。

所述关环反应溶剂为二甲亚砜、环丁砜、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、三甲苯、硝基甲烷、氯苯等中的一种或者多种，优选环丁砜。

所述溶剂在反应结束后，可以通过分液、蒸馏、精馏等常规分离、纯化方式循环利用，减少废液的产生量。

所述关环反应催化剂为DCC(二环己基碳二亚胺)与五氧化二磷、三氯化磷、三氯氧磷等中的一种或者多种组合催化剂，优选DCC与三氯氧磷组合催化剂。

所述关环反应催化剂摩尔用量为底物（通式为M的化合物）的0.1～11倍，优选用量为底物（通式为M的化合物）1～4倍。

所述关环反应温度为30～220℃，最佳温度90～130℃。

通式为M的目标化合物由通式N的化合物和二硫化碳、水合肼进行缩合反应得到（式7）。其中，通式M、N的中X、Y的指代同通式TDCA相同。

式7中通式N的化合物由通式A的化合物和化合物P（N-甲基-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺）合成得到（式8）。其中，通式A的中X、Y的指代与通式TDCA相同。

式8中化合物P（N-甲基-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺）由化合物Q（4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯）与甲胺反应得到（式9）。

式9中化合物Q（4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯）由由碳酸二乙酯和水合肼为起始原料，经过酯的肼解、缩合、关环、水解等反应过程合成得到（见中国专利CN2015100098343，申请日期2015年1月9日）及本发明实施例）。

与现有公开技术相比，本发明具有如下优点：

1、通式为TDCA的目标化合物合成收率高，产品品质好，关环步骤收率85%以上。

2、催化剂成分简单、催化剂价格便宜，且催化剂已经规模化生产，获取容易；所述溶剂在反应结束后，可以通过分液、蒸馏、精馏等常规分离、纯化方式循环利用，减少废液的产生量，从而有效减少三废生成量，降低生产成本。

3、通式为TDCA的目标化合物合成工艺中，采用常规反应温度和反应压力，不存在高温高压特种设备的使用，因此更易于实现工业化生产。

因此，综上所述本发明具有良好的经济效益和社会效益。

以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式

实施例1

合成4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯（化合物Q）：

1) 肼基甲酸乙酯的合成：

在装配冷凝回流管的2000ml三颈圆底烧瓶中加入540ml（4.4mol）碳酸二乙酯与255g（4mol）的80%水合肼，搅拌，逐渐升温至50℃，反应体系由浑浊状态变为澄清液体，保持温度搅拌1h后，降到室温继续搅拌24h，减压蒸馏乙醇和水（除去生成的乙醇和水合肼带入的水），真空干燥，得到固体产品399.2g白色固体，该固体直接进行下一步反应。

2) 3-(乙氧基羰基-腙基)丁酸乙酯的合成

将508 mL（4 mol）乙酰乙酸乙酯加入到2000ml三口瓶中，磁力搅拌，冰水冷却下，用2小时滴加肼基甲酸乙酯399.2g（上述肼基甲酸乙酯的合成步骤制备）的乙醇溶液（肼基甲酸乙酯分散于600ml无水乙醇中）。滴加完后，在20-25℃下，搅拌反应8h；减压蒸馏乙醇和水（除去生成的水和加入的溶剂乙醇）；真空干燥，得到固体产品798.1g白色晶体，该固体直接进行下一步反应。

3) 4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸的合成

在装配冷凝回流管、机械搅拌、恒压滴液漏斗、尾气吸收装置的2000ml四口圆底烧瓶中加入848.2g（7.39mol）二氯亚砜，用3.5小时滴加798.1 g 3-(乙氧基羰基-腙)-丁酸乙酯(上述3-(乙氧基羰基-腙基)丁酸乙酯的合成步骤制备)与800ml二氯甲烷溶液，室温搅拌10小时，常压下蒸去溶剂二氯甲烷和过量的二氯亚砜；减压蒸馏得到4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯淡黄色液体428.0g，液相归一化含量97.8%；

将上述减压蒸馏得到4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯淡黄色液体428.0g ，加入到2000ml的三口瓶中，滴液漏斗中滴加112 g（2.8 mol）氢氧化钠和1200ml甲醇的溶液，滴加完后，室温搅拌1小时，抽滤得到棕色固体。减压旋蒸滤液得到深棕色固体，合并固体。将固体溶解于2400mL水中，用浓盐酸酸化至pH=2，抽滤、真空干燥得到4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸灰色固体343g，液相归一化含量95.9%；该固体直接进行下一步反应。

4) 4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯的合成

在装配冷凝回流管、机械搅拌、恒压滴液漏斗、尾气吸收装置的2000ml四口圆底烧瓶中加入848.2g（7.39mol）二氯亚砜和 343g 4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸(上述4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸的合成步骤制备)，加热回流反应5小时，常压下蒸去过量的二氯亚砜；减压蒸馏得到4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯（化合物Q）黄色液体346.1g；该中间体，隔绝空气并充入氮气保存，及时用于后续反应。

实施例2

合成N-甲基-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺（化合物P）：

向装温度计、搅拌棒、酸性尾气吸收装置的2000 mL三颈瓶中加入162.6 g(1.00mol) 4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯（化合物Q）、37.3 g(1.20 mol) 甲胺、1000 mL甲苯。加热到100 ℃，并用碱液吸收反应产生的氯化氢气体，反应10 h，反应体系冷却至室温，将反应液倒入等体积水中，用2%氢氧化钠水溶液调节调节所得到混合物的pH值，使其pH=7。分液得含N-甲基-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺的甲苯溶液，蒸馏浓缩甲苯溶液，得到棕色固体N-甲基-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺粗品155.6g，液相归一纯度为97.9%，收率为99%。该棕色固体N-甲基-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺粗品不需要进一步纯化，可以直接用于下一步反应。

实施例3

合成N'-(2,6-二氟吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒（化合物N-10）（式8中X=F，Y=F）：

氮气保护条件下，在干燥的反应瓶中依次加入无水环丁砜200ml、2,6-二氟-4-氨基吡啶（13.0g，100mmol）、化合物P（N-甲基-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺）（15.7g，100mmol）、加入新蒸馏氯化亚砜（35.7g，300mmol）、DCC(二环己基碳二亚胺) （20.7g，100mmol）加热到75℃反应12小时后，反应由回流装置改为蒸馏装置，蒸馏出反应釜中的低沸点成分（主要成分为未反应的氯化亚砜），升温到100℃反应3小时，停止反应。稍冷，将反应液倒入大量碎冰中，用1M氢氧化钠水溶液调节pH=7，抽滤，所得产品用甲苯与环己烷混合溶剂重结晶，得到目标化合物N'-(2,6-二氟吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒（N-10），白色固体21.3g，液相归一化含量98.5%，收率79.2%。

实施例4

合成N'-(吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒（化合物N-1）（式8中X=H，Y=H）：

氮气保护条件下，在干燥的反应瓶中依次加入4-氨基吡啶（9.4g，100mmol）、无水环丁砜200ml、化合物P（N-甲基-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺）（15.7g，100mmol）、加入新蒸馏氯化亚砜（35.7g，300mmol）、DCC(二环己基碳二亚胺) （20.7g，100mmol）加热到75℃反应10小时后，反应由回流装置改为蒸馏装置，蒸馏出反应釜中的低沸点成分（主要成分为未反应的氯化亚砜），升温到100℃反应2.5小时，停止反应。稍冷，将反应液倒入大量碎冰中，用1M氢氧化钠水溶液调节pH=7，抽滤，所得产品用甲苯与环己烷混合溶剂重结晶，得到目标化合物N'-(吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒（化合物N-1），白色固体20.2g，液相归一化含量98.9%，收率86.7%。

实施例5

合成4-甲基-4-((4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)(吡啶-4-基-亚氨基)甲基)氨基硫脲（化合物M-1）（式7中X=H，Y=H）：

1) N-甲基氨基硫脲的合成：

向装温度计、搅拌棒的500 mL三颈瓶中加入8g (0.106 mo1)二硫化碳、53.4 g(0.108 mol) 40%的氢氧化钠水溶液和6.5 g水搅拌溶解，20~25℃下滴加23.3 g(0.10mol) N'-(吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒（化合物N-1）的三氯甲烷溶液200mL，滴加完后，升温到65℃反应5 h，加入8.76 g(0.148 mol)85%的水合肼，反应改为蒸馏装置，蒸馏出反应釜中的低沸点成分（主要为三氯甲烷、二硫化碳等低沸点物质），蒸馏完后，冷至室温，采用甲苯重结晶，得到4-甲基-4-((4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)(吡啶-4-基-亚氨基)甲基)氨基硫脲（化合物M-1）白色固体24.1g，收率为78.4%，该产品用于下一步反应。

实施例6

合成4-甲基-4-((4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)(2,6-二氟吡啶-4-基-亚氨基)甲基)氨基硫脲（化合物M-10）（式7中X=F，Y=F）：

采用26.9 g(0.10 mol)N'-(2,6-二氟吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒（化合物N-10）代替23.3 g(0.10 mol)N'-(吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒（化合物N-1），其余同实施例5，得到4-甲基-4-((4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)( 2,6-二氟吡啶-4-基-亚氨基)甲基)氨基硫脲（化合物M-10）白色固体24.9g，收率为72.6%。

实施例7

合成N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(TDCA -1)（式6中X=H，Y=H）：

在带有下放料的干燥反应装置中，用氮气置换空气3次，依次加入经过彻底无水处理的溶剂环丁砜200mL、15.4g (0.05 mol) 4-甲基-4-((4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)(吡啶-4-基-亚氨基)甲基)氨基硫脲（化合物M-1）、12.1g(0.10 mol)特戊酰氯，加热到50～55℃，在该温度下，缓慢依次滴加入含DCC(二环己基碳二亚胺) （10.4g，0.05mol）的60 mL环丁砜溶液、23.0g(0.15 mol)三氯氧磷，加热到95℃反应6～10小时。反应经过液相色谱中控分析起始原料化合物M-1转化完全，反应停止，反应体系降温到30～40℃，待用。在另一带有机械搅拌、滴液漏斗的反应装置中，装入800g冰水混合物，将前述得到的反应混合物（已降温到30～40℃的反应混合物）通过控制下放料口的旋塞，缓慢将反应混合物滴加到冰水混合物中，在滴加反应混合物的同时，通过滴液漏斗滴加10%的氢氧化钠水溶液，确保整个滴加过程中控制冰水混合物的pH值在6～8之间，温度控制在0～5℃之间。滴加结束后，调节所得到混合物的pH值，使其pH=7。然后再经过常规反应后处理，三氯甲烷萃取、分液、干燥、减压脱除溶剂、然后乙醇水溶液重结晶，得到目标化合物N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒（TDCA-1），白色固体16.1g，液相归一化含量98.9%，收率86.4%。产品熔点：147～149℃；MS(ES):m/z=374.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CHCl₃-d ₆) δppm 8.59 (d, 2H, J=7.6Hz); 7.84 (d, 2H，J=7.6Hz); 2.75 (s, 3H, CH₃),2.46 (s, 3H, CH₃), 1.35 (s, 9H, (CH₃)₃)。

实施例8

合成N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二氟吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(TDCA -10)（式6中X=F，Y=F）：

采用17.2g (0.05 mol) 4-甲基-4-((4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)( 2,6-二氟吡啶-4-基-亚氨基)甲基)氨基硫脲（化合物M-10）代替15.4g (0.05 mol) 4-甲基-4-((4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)(吡啶-4-基-亚氨基)甲基)氨基硫脲（化合物M-1），其余同实施例7，得到目标化合物N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二氟吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒（TDCA-10），白色固体18.1g，液相归一化含量99.3%，收率88.8%。产品熔点：134～136℃；MS(ES):m/z=410.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz, CHCl₃-d ₆) δppm7.88 (s, 2H); 2.78 (s, 3H, CH₃), 2.46 (s, 3H, CH₃), 1.35 (s, 9H, (CH₃)₃)。

实施例9

合成N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二氯吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(TDCA -6)（式6中X=Cl，Y=Cl）：

采用18.8g (0.05 mol) 4-甲基-4-((4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)( 2,6-二氯吡啶-4-基-亚氨基)甲基)氨基硫脲（化合物M-6）代替15.4g (0.05 mol) 4-甲基-4-((4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)(吡啶-4-基-亚氨基)甲基)氨基硫脲（化合物M-1），其余同实施例7，得到目标化合物N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二氯吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒（TDCA-6），白色固体19.0g，液相归一化含量98.5%，收率86.0%。产品熔点：153～154℃；MS(ES):m/z=442.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz, CHCl₃-d ₆) δppm 8.46(s, 2H); 2.80 (s, 3H, CH₃), 2.46 (s, 3H, CH₃), 1.35 (s, 9H, (CH₃)₃)。

实施例10

合成N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二溴吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(TDCA -13)（式6中X=Br，Y=Br）：

采用23.3g (0.05 mol) 4-甲基-4-((4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)( 2,6-二溴吡啶-4-基-亚氨基)甲基)氨基硫脲（化合物M-13）代替15.4g (0.05 mol) 4-甲基-4-((4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)(吡啶-4-基-亚氨基)甲基)氨基硫脲（化合物M-1），其余同实施例7，得到目标化合物N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二溴吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒（TDCA-13），白色固体24.0g，液相归一化含量99.3%，收率90.2%。产品熔点：162～163℃；MS(ES):m/z=531.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz, CHCl₃-d ₆) δppm8.42 (s, 2H); 2.79 (s, 3H, CH₃), 2.46 (s, 3H, CH₃), 1.35 (s, 9H, (CH₃)₃)。

Claims

1.一种通式为TDCA（式1）的目标化合物的合成工艺：由通式为M的化合物与特戊酰氯进行关环反应得到（式1）；通式M和通式TDCA中X、Y的指代相同；

上述通式为TDCA的目标化合物合成工艺步骤为：在带有下放料的干燥反应装置中，用氮气和/或氦气置换空气，依次加入经过严格无水处理的溶剂、通式为M的化合物、特戊酰氯，加热到50～150℃，在该温度下，缓慢加入一定量催化剂，加热到一定温度下反应2～12小时，反应经过液相色谱中控分析起始原料M转化完全，反应停止，反应体系降温到20～40℃，待用，在另一带有机械搅拌、滴液漏斗的反应装置中，装入一定量冰水混合物，将前述得到的反应混合物，降温到20～40℃，通过控制下放料口的旋塞，缓慢将反应混合物滴加到冰水混合物中，在滴加反应混合物的同时，通过滴液漏斗滴加10%的氢氧化钠水溶液，整个滴加过程中控制冰水混合物的pH值在6～8之间，温度控制在0～5℃之间，滴加结束后，调节所得到混合物的pH值，使其pH=7，进行常规反应后处理，溶剂萃取、分液、干燥、减压脱除溶剂、重结晶，得到通式为TDCA的目标化合物，含量98%以上；所述催化剂为DCC与五氧化二磷、三氯化磷、三氯氧磷等中的一种或者多种组合催化剂；催化剂摩尔用量为通式为M的底物0.1～11倍。

2.权利要求1所述合成工艺中，其特征是溶剂为二甲亚砜、环丁砜、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、三甲苯、硝基甲烷、氯苯等中的一种或者多种。

3.权利要求1所述合成工艺中，其特征是关环反应温度为90～130℃。

4.权利要求1所述合成工艺中，其特征是催化剂还可以为催化剂为DCC与五氧化二磷、三氯化磷、三氯氧磷等中的一种或者多种组合催化剂和相转移催化剂的组合催化剂；其中相转移催化剂为季铵盐四甲基氯化铵、季铵盐四甲基溴化铵、季铵盐四乙基氯化铵、季铵盐苄基三乙基氯化铵、季铵盐四丁基氯化铵、季铵盐四丁基溴化铵、季铵盐四乙基溴化铵中的一种或者多种；相转移催化剂用量为起始原料化合物M质量的0.1%～10%。