CN115504971B - 一种洛替拉纳的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种洛替拉纳的合成方法，属于洛替拉纳合成领域。所述洛替拉纳的合成方法，由以下步骤组成：合成中间体I、合成中间体II、合成中间体III、合成洛替拉纳。本发明的洛替拉纳合成方法，有效克服现有技术中，在异噁唑环生成前，预先在噻吩环上引入卤素或者羧基后再引入侧链的方法，存在的原料价格昂贵、不易获得、降低分子极性的缺陷；同时，所述的关键中间体II、中间体III均能够通过廉价、易得的原料合成；且在后续的环合反应中，杂质含量低，后处理简单，产品易于纯化，纯化所需能耗低，适合大规模化工业生产。

Description

一种洛替拉纳的合成方法
技术领域
本发明涉及洛替拉纳合成领域，尤其是涉及一种洛替拉纳的合成方法。
背景技术
洛替拉纳（Lotilaner），商品名：Credelio，是一种新型杀寄生虫剂，由礼来公司（Eli Lilly and Company）于2017年开发，用于快速治疗犬蜱和跳蚤的感染，其化学名称为：5-［5-(3,4,5-三氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基］-3-甲基-噻吩-2-羧酸-［2,2,2-三氟-乙基-氨基甲酰基)-甲基］-酰胺。洛替拉纳为有效、非竞争性的昆虫GABA-Cl受体拮抗剂，其对果蝇γ-氨基丁酸受体的IC50值为23.84nM，且对家犬的γ-氨基丁酸A型受体无明显作用。洛替拉纳可以高效消灭寄生在犬身上的篦子硬蜱、网纹革蜱、血红扇头蜱和钝眼蜱等寄生虫，且在一个月内，对这些蜱虫的杀灭效果依旧显著。
现有技术中，PCT专利WO2022020585A1，PCT专利WO2014090918A1公开了一种洛替拉纳的合成路线，具体为，在异噁唑环生成前，预先在噻吩环上引入卤素或者羧基，然后引入侧链，制得洛替拉纳。具体合成路线见附图1。
但是，发明人经研究发现，前述专利的洛替拉纳的合成方法中，在异噁唑环生成前，预先在噻吩环上引入卤素或者羧基，然后引入侧链的方法，原料不易获得，价格昂贵，且存在有降低了分子极性的缺陷；同时，在后续环合反应的后处理过程中，成品杂质较多且不易于纯化，杂质容易被带入成品中，而使得成品的精制更加困难，需进行多次纯化处理，生产难度大，能耗高，成本高，不易实现工业化生产。
由此，克服现有技术中前述的洛替拉纳合成工艺中存在的明显不足，研发一条适合工业化放大生产的合成路线，对于实现洛替拉纳的产业化尤其重要。
发明内容
为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种洛替拉纳的合成方法，能够克服现有洛替拉纳合成方法中存在的原料价格昂贵、不易获得，环合反应后处理困难、成品杂质较多、难以纯化等技术难题，合成方法中采用的原料廉价易得，后处理纯化简单，生产能耗低，适合规模化工业生产。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种洛替拉纳的合成方法，包括以下步骤：合成中间体I、合成中间体II、合成中间体III、合成洛替拉纳。
所述合成中间体I，将2-乙酰基-4-甲基噻吩、2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯)乙酮溶解于甲基叔丁基醚中，在三乙胺的催化下，50-60℃温度条件下，保温反应2-3h后；继续投入氯化亚砜，然后升温至40-50℃，保温反应3-4h后；经萃取、甲基叔丁醚提取、洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、结晶、干燥，制得中间体I。
所述中间体I，具有如下结构式：
Figure 614191DEST_PATH_IMAGE001
所述合成中间体I中，2-乙酰基-4-甲基噻吩与2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯)乙酮的摩尔份比值为1:1。
所述合成中间体I中，2-乙酰基-4-甲基噻吩、三乙胺、氯化亚砜的重量份比值为14:5:5。
所述合成中间体II，将中间体I溶解于溶剂中，冷却至5℃以下，然后依次加入盐酸羟胺、氢氧化钠溶液，加入完成后，在10-20℃温度条件下，搅拌反应3-4h后，过滤，滤饼采用去离子水洗涤后，干燥至重量无变化，制得中间体II；
所述中间体II，具有如下的结构式：
Figure 417937DEST_PATH_IMAGE002
所述合成中间体II中，中间体I、盐酸羟胺、氢氧化钠溶液的重量份比值为350:60.9:116。
所述合成中间体II中，溶剂为以下之一：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、甲苯。
所述合成中间体II中，氢氧化钠溶液的浓度为30wt%。
所述合成中间体III，将中间体II溶解于DMF（N,N-二甲基甲酰胺）中，在0-5℃温度条件下，滴加三氯氧磷，滴加完成后，在0-10℃温度条件下，保温反应10-12h后，然后经稀释、洗涤、乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩、结晶、干燥，制得中间体III；
所述中间体III，具有如下的结构式：
Figure 862824DEST_PATH_IMAGE003
所述合成中间体III中，中间体II与三氯氧磷的摩尔份比值为12:16。
所述合成洛替拉纳，将中间体III和过氧化氢叔丁醇投入至混合液中，20-30℃温度条件下，保温搅拌6-8h后，经减压浓缩、结晶、干燥，制得洛替拉纳；
所述混合液为，将CuSO4·5H2O、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、三乙胺、CaCO3和乙腈混合均匀制得。
所述合成洛替拉纳中，中间体III与过氧化氢叔丁醇的摩尔份比值为1:1.1。
所述中间体III与混合液的重量份比值为1:4.75。
所述混合液中，CuSO4·5H2O、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、三乙胺、CaCO3的摩尔份比值为0.05:1:2:1.1。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）本发明的洛替拉纳的合成方法，通过创造性设计关键中间体II，并通过关键中间体II与三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺反应得到关键中间体III后；最后采用关键中间体III与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、氧化剂反应，从而制得洛替拉纳；其有效克服现有技术中，在异噁唑环生成前，预先在噻吩环上引入卤素或者羧基后再引入侧链的方法，存在的原料价格昂贵、不易获得、降低分子极性的缺陷；同时，所述的关键中间体II、中间体III均能够通过廉价、易得的原料合成；且在后续的环合反应中，杂质含量低，后处理简单，产品易于纯化，纯化所需能耗低，适合大规模化工业生产。
（2）本发明的洛替拉纳的合成方法，关键中间体II收率可达86.2%，关键中间体III收率可达90.3%，最终制得的洛替拉纳的液相色谱HPLC纯度可达99.90%，收率为93.3%。
（3）本发明的洛替拉纳的合成方法，各中间体的合成转化率高，且中间体易于纯化，产品纯度高。
附图说明
图1为背景技术中的现有合成路线示意图。
图2为本发明的洛替拉纳合成路线示意图。
图3为本发明实施例4制得的洛替拉纳液相色谱HPLC检测图谱。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。
本发明的洛替拉纳的合成方法，通过创造性设计关键中间体II，所述关键中间体II与三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺反应得到关键中间体III后；最后采用关键中间体III与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、氧化剂经氧化-缩合制得洛替拉纳。
具体的，本发明的洛替拉纳的合成方法，采用2-乙酰基-4-甲基噻吩与2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯)乙酮为原料，经缩合反应，制得4,4,4-三氟-1-（4-甲基噻吩-2-基）-3-（3,4,5-三氯苯基）-2-丁烯-1-酮（中间体I）；中间体I再与羟胺反应环合制得关键中间体II；然后关键中间体II与三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺反应，制得关键中间体III；最后关键中间体III与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、氧化剂经氧化-缩合反应，制得洛替拉纳。具体合成路线见附图2。
实施例1
合成中间体I（缩合反应）
所述中间体I的结构式如下：
Figure 183953DEST_PATH_IMAGE001
将2-乙酰基-4-甲基噻吩140g(1.0mol)、2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯)乙酮277g(1.0mol)各700mL甲基叔丁基醚加入至三口烧瓶中，搅拌溶解后，加入50g三乙胺，在50℃温度条件下，反应2小时，制得反应液。反应液冷却至5℃以下后，缓慢添加50g氯化亚砜，氯化亚砜加料结束后，升温至40℃，保温反应3小时，冷却后分别采用200mL饱和碳酸氢钠溶液和200mL纯化水萃取，水相用100mL甲基叔丁基醚提取两次，合并有机相并用200mL纯化水洗涤一次，加入20g无水硫酸钠干燥3小时，过滤，滤液于50℃温度下，真空度0.07MPa下，减压浓缩得浓缩物，浓缩物采用乙醇/水（体积比1:1）溶液重结晶，制得351g中间体I，即4,4,4-三氟-1-(4-甲基噻吩-2-基)-3-(3,4,5-三氯苯基)-2-丁烯-1-酮，收率87.8%，mp（熔点）：110.5-112.0℃。中间体I的核磁共振结果为：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (s,1H), 7.15 (d, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 2 .26 (s, 3H)。
其中，2-乙酰基-4-甲基噻吩的CAS号为13679-73-7。
2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯)乙酮的CAS号为158401-00-4。
实施例2
合成中间体II（环合反应）
所述中间体II的结构式如下：
Figure 702790DEST_PATH_IMAGE002
将350g中间体I(0.876mol)、1000mL乙醇加入至反应瓶，搅拌溶解后，冷却至5℃以下，然后加入60.9g盐酸羟胺(0.876mol)，再缓慢加入116g浓度为30wt%的氢氧化钠溶液，在20℃温度条件下，搅拌反应3小时；然后加入1000mL去离子水，搅拌2小时后过滤，滤饼用去离子水洗涤后，干燥至重量无变化，制得313g中间体II，即3-(4-甲基噻吩-2-基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-双氢异噁唑，收率86.2%，mp（熔点）：118.0-120.0℃。中间体II的核磁共振结果为：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (d, 2H), 6.75 (s, 1H),6.57 (s, 1H), 2.66 (d, 1H), 2 .46 (d, 1H), 2 .26 (s, 3H)。
实施例3
合成中间体III（甲酰化反应）
所述中间体III的结构式如下：
Figure 146279DEST_PATH_IMAGE003
将50g(0.12mol)中间体II、100mLDMF（N,N-二甲基甲酰胺）加入至反应瓶中，在0℃温度条件下，滴加三氯氧磷（24.5，0.16mol），滴加完毕后，在0℃温度条件下，反应10小时，反应结束后将反应液倒入1000mL冰水中，静置15分钟后，再采用300mL水和100mL饱和NaHCO3进一步稀释，并搅拌1小时；然后采用50mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，加入5g无水硫酸钠干燥3小时，过滤，滤液于50℃温度下，真空度0.07MPa下，减压浓缩至总体积减少约1/3，制得浓缩物。然后在搅拌条件下，将500mL正己烷滴加至浓缩物中，静置结晶至无固体析出，滤出固体物，干燥至重量无变化，制得48g白色晶体，即3-甲基-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-甲醛（中间体III），收率为90.3%，mp（熔点）：130.5-133.0℃。中间体III的核磁共振结果为：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.04 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.88 (s, 1H), 2.66 (d, 1H), 2 .46 (d, 1H), 2 .40(s, 3H)。
实施例4
合成洛替拉纳（缩合反应）
将CuSO4·5H2O（1.25g，5mmol）、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐（19.3g，0.1mol）、三乙胺（20.2g，0.2mol）、CaCO3（11g，0.11mol）和200mL乙腈投入到反应瓶中，氮气气氛环境下，加入中间体III（44.3g，0.1mol）和过氧化氢叔丁醇（70%水溶液，16mL，0.11mol），然后在20-30℃温度条件下，搅拌反应6小时，然后在50℃温度下，真空度0.07MPa下，减压浓缩制得浓缩液，浓缩液采用正己烷/乙酸乙酯(体积比1:5)结晶，制得55.7g洛替拉纳，收率93.3%，HPLC纯度99.90%。核磁共振结果为：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.99(brs, 1H), 8.02 (brs, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.73 (m,2H), 2.67 (d, 1H), 2 .45 (d, 1H), 2 .40 (s, 3H)。
所述合成洛替拉纳步骤中，所采用的CuSO4·5H2O为催化剂，过氧化氢叔丁醇为氧化剂，三乙胺和CaCO3为缚酸剂。具体的，CaCO3悬浮分散于反应体系中，随着反应的进行，起到缚酸剂的作用。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种洛替拉纳的合成方法，其特征在于，所述合成方法，包括有以下步骤：合成中间体I、合成中间体II、合成中间体III、合成洛替拉纳；
所述合成中间体I，将2-乙酰基-4-甲基噻吩、2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯)乙酮溶解于甲基叔丁基醚中，在三乙胺的催化下，50-60℃温度条件下，保温反应2-3h后；继续投入氯化亚砜，然后升温至40-50℃，保温反应3-4h后；经萃取、甲基叔丁醚提取、洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、结晶、干燥，制得中间体I；
所述中间体I，具有如下结构式：
Figure QLYQS_1
；
所述合成中间体I中，2-乙酰基-4-甲基噻吩与2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯)乙酮的摩尔份比值为1:1；
所述合成中间体I中，2-乙酰基-4-甲基噻吩、三乙胺、氯化亚砜的重量份比值为14:5:5；
所述合成中间体II，将中间体I溶解于溶剂中，冷却至5℃以下，然后依次加入盐酸羟胺、氢氧化钠溶液，加入完成后，在10-20℃温度条件下，搅拌反应3-4h后，过滤，滤饼采用去离子水洗涤后，干燥至重量无变化，制得中间体II；
所述中间体II，具有如下的结构式：
Figure QLYQS_2
；
所述合成中间体II中，中间体I、盐酸羟胺、氢氧化钠溶液的重量份比值为350:60.9:116；
所述合成中间体III，将中间体II溶解于DMF中，在0-5℃温度条件下，滴加三氯氧磷，滴加完成后，在0-10℃温度条件下，保温反应10-12h后，经稀释、洗涤、乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩、结晶、干燥，制得中间体III；
所述中间体III，具有如下的结构式：
Figure QLYQS_3
；
所述合成中间体III中，中间体II与三氯氧磷的摩尔份比值为12:16；
所述合成洛替拉纳，将中间体III和过氧化氢叔丁醇投入至混合液中，20-30℃温度条件下，保温搅拌反应6-8h后，经减压浓缩、结晶、干燥，制得洛替拉纳；
所述合成洛替拉纳中，中间体III与过氧化氢叔丁醇的摩尔份比值为1:1.1；
所述中间体III与混合液的重量份比值为1:4.75；
所述混合液为，将CuSO4·5H2O、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、三乙胺、CaCO3和乙腈混合均匀制得；
所述混合液中，CuSO4·5H2O、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、三乙胺、CaCO3的摩尔份比值为0.05:1:2:1.1。
2.根据权利要求1所述的洛替拉纳的合成方法，其特征在于，所述合成中间体II中，溶剂为以下之一：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、甲苯；
所述氢氧化钠溶液的浓度为30wt%。
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