WO2017004964A1 - 一种3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸的制备方法 - Google Patents

一种3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸的制备方法 Download PDF

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oxadiazol
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唐方辉
杨金金
贾强
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上海适济生物科技有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles

Definitions

  • the invention relates to the technical field of medicinal chemical synthesis. Specifically, it relates to a method for preparing an anti-dystrophic drug 3-[5-(2-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzoic acid.
  • Patent document US2004204461A1 first reported a preparation method of PTC124 comprising the following steps: (1) 3-cyanobenzoic acid reacted with methyl iodide to form methyl 3-cyanobenzoate; (2) 3-cyanobenzene Methyl formate is reacted with hydroxylamine to give methyl 3-(N-hydroxyindenyl)benzoate; (3) methyl 3-(N-hydroxyindenyl)benzoate is reacted with 2-fluorobenzoyl chloride to give 3- [N-(2-Fluorobenzoyloxy)indenyl]benzoic acid methyl ester; (4) 3-[N-(2-Fluorobenzoyloxy)indolyl]benzoic acid methyl ester dehydration ring closure, Methyl 3-[5-(2-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzoate; (5) 3-[5-(2-fluorophenyl)-1 Hydrolysis of methyl 2,4
  • the raw material 3-cyanobenzoic acid used in the preparation method is expensive, methyl iodide is a highly toxic reagent and belongs to a controlled drug, and the obtained methyl 3-cyanobenzoate is more expensive, has high production cost, and is not suitable for industrialization.
  • the HPLC purity of the finished product was not high, being 98%, which was not conducive to the application of the high specification preparation, and the total molar yield was only 57%.
  • the preparation method has only two steps of reaction, but the reaction selectivity is poor, post-treatment is difficult, and column chromatography separation is required, and the total molar yield is low, only 28%.
  • the second step is oxidation with potassium permanganate, and the three wastes are serious, which is not conducive to environmental protection. It is difficult to industrialize.
  • the present invention provides a novel intermediate compound 3-[N-(2-fluorobenzoyloxy)indolyl]benzonitrile for the preparation of PTC124 having the formula (II) Shown as follows:
  • the invention also provides a preparation method of the compound of the formula (II) 3-[N-(2-fluorobenzoyloxy)indolyl]benzonitrile, comprising the following steps:
  • Step (1) the reaction of isophthalonitrile with an acceptable salt of hydroxylamine or hydroxylamine to give the compound of formula (I) 3-(N-hydroxyindenyl)benzonitrile
  • Step (2) a compound of the formula (I) 3-(N-hydroxyindenyl)benzonitrile is reacted with 2-fluorobenzoyl chloride in the presence of a base to give a compound of the formula (II) 3-[N-(2-fluoro Benzoyloxy)indenyl]benzonitrile
  • the hydroxylamine of step (1) may be derived from a commercially available aqueous solution of hydroxylamine wherein the hydroxylamine has a mass content of from 10% to 50%; the hydroxylamine-acceptable salt, preferably a pharmaceutically acceptable salt, for example selected from the group consisting of hydroxylamine hydrochloride Salt or hydroxylamine sulfate;
  • step (1) the molar ratio of isophthalonitrile to hydroxylamine or hydroxylamine acceptable salt is 1:0.8 to 1:2;
  • the reaction solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, acetonitrile, toluene or dichloromethane;
  • Step (1) reaction temperature is 30 ⁇ 100 ° C, preferably 40 ⁇ 50 ° C;
  • step (1) when an aqueous hydroxylamine solution is used, no alkali is required.
  • a salt acceptable for hydroxylamine is used, it is necessary to add an equivalent or excess of a base thereto to maintain the system in an alkaline environment, wherein the base used is selected from the group consisting of carbonates, hydrogencarbonates, phosphates, hydrogen phosphates or organic amines. , preferably selected from the group consisting of sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium phosphate, triethylamine, pyridine or diisopropylethylamine;
  • the base of the step (2) is selected from the group consisting of carbonates, hydrogencarbonates, phosphates, hydrogen phosphates or organic amines, preferably selected from the group consisting of sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium phosphate, Triethylamine, pyridine or diisopropylethylamine;
  • the molar ratio of the compound of the formula (I) 3-(N-hydroxyindenyl)benzonitrile to 2-fluorobenzoyl chloride is 1:0.9 to 1:2;
  • the reaction solvent is selected from the group consisting of a chloroalkane, a strongly polar aprotic solvent or a non-polar aprotic solvent, preferably selected from the group consisting of dichloromethane, acetonitrile, ethyl acetate, tetrahydrofuran, toluene or N,N-dimethyl Formamide
  • the reaction temperature in the step (2) is from 0 to 50 ° C, preferably from 0 to 10 ° C.
  • the product is isolated and purified by a conventional technique in the art, such as filtration, concentration, extraction, recrystallization, and the like.
  • the invention provides the use of a compound of formula (II) in a process for the preparation of PTC124 of the compound of formula (IV).
  • the compound of formula (II) is a key new intermediate compound in the preparation of PTC124.
  • the present invention provides a method of preparing a PTC 124 comprising the steps of:
  • the reaction solvent of the step (a) is selected from a chlorinated aromatic hydrocarbon or an aromatic alkane, preferably selected from the group consisting of toluene, xylene or chlorobenzene;
  • Step (a) reaction temperature is from 60 ° C to solvent reflux temperature
  • Step (a) reaction time is 2 to 20 hours, preferably 4 to 8 hours;
  • the acid of step (b) is selected from the group consisting of sulfuric acid, nitric acid or hydrochloric acid;
  • the molar ratio of the acid of the step (b) to the compound (III) 3-[5-(2-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzonitrile is 3:1 ⁇ 50:1, preferably 6:1 to 20:1;
  • reaction solvent is selected from the group consisting of water, formic acid, acetic acid or a mixture thereof;
  • the reaction temperature in the step (b) is 50 to 120 ° C, preferably 60 to 100 ° C.
  • the product is isolated and purified by a conventional technique in the art, such as filtration, concentration, recrystallization, and the like.
  • the reaction route for preparing PTC124 of the present invention can be summarized as follows, comprising four steps: (1) reacting isophthalonitrile with hydroxylamine or hydroxylamine acceptable salt to obtain 3-(N-hydroxyindenyl)benzonitrile (I); (2) 3-(N-hydroxyindenyl)benzonitrile (I) is reacted with 2-fluorobenzoyl chloride in the presence of a base to give 3-[N-(2-fluorobenzoyloxy)indenyl] Benzonitrile (II); (3) 3-[N-(2-fluorobenzoyloxy)indolyl]benzonitrile (II) dehydration ring to give 3-[5-(2-fluorophenyl) )-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzonitrile (III); (4) 3-[5-(2-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazole-3 -Based on hydrolysis of benzonitrile (III) in the presence of an acid to
  • the compound of the formula (II) 3-[N-(2-fluorobenzoyloxy)indolyl]benzonitrile is a key intermediate for the preparation of PTC124
  • the compound of the formula (I) 3-(N- Hydroxymercapto)benzonitrile and compound of formula (III) 3-[5-(2-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzonitrile can be used in the preparation method of PTC124 Used as an intermediate compound.
  • the present inventors have developed a new intermediate, 3-[N-(2-fluorobenzoyloxy)indolyl]benzonitrile (II), which was used in the preparation of PTC124, and further developed a novel preparation method of PTC124.
  • the synthetic route design of the invention is reasonable, and compared with the prior art, the cheap and easily available isophthalonitrile is selected as the starting material, which is beneficial to greatly reduce the cost, the reaction step of the invention is small, the process operation is simple, and the reaction condition is mild. No special equipment, environmentally friendly, suitable for industrial production.
  • the key intermediate 3-[N-(2-fluorobenzoyloxy)indolyl]benzonitrile (II) has high yield, high purity and low cost, molar yield >80%, HPLC purity ⁇ 99.5% It can meet the requirements of high quality intermediates in the pharmaceutical field.
  • Product PTC124 has High yield, high purity and low cost, total molar yield >70%, HPLC purity ⁇ 99.5%, can meet the requirements of high-quality raw materials in the pharmaceutical field.
  • room temperature as used in the examples means 10 ° C to 30 ° C.
  • HPLC test instrument LC-20AT high performance liquid chromatography (Shimadzu Corporation, Japan);
  • the acetonitrile 12L was concentrated by vacuum in a 40 ° C water bath, 20 L of drinking water was added, the precipitate was precipitated, stirred for 1 hour, filtered, washed with water, dried, and recrystallized from 10 L of isopropanol to give 2.68 kg of 3-[N-(2-fluorobenzoyloxy) Benzo)benzonitrile, molar yield 95%, HPLC purity 99.7%.

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Abstract

本发明提供了抗肌营养不良症药物3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸的新的制备方法以及新的中间体化合物。所述制备方法路线设计合理，克服了现有制备方法成本高、不利于环保、收率低、纯度低等缺点，具有原料价廉易得、产物收率好、纯度高、成本低、环保、适合产业化的优点。

Description

一种3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸的制备方法 技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域。具体而言，涉及一种抗肌营养不良症药物3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸的制备方法。
背景技术
3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸，是美国PTC医疗公司(PTC Therapeutics)开发的实验性药物，英文名Ataluren，别名PTC124(在本申请中也简称其为PTC124)。作为一种有效的无义突变抑制剂，PTC124的临床数据显示对无义突变的杜氏肌营养不良症(Duchenne Muscular Dystrophy)患者有积极疗效。
3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸的结构式如式(IV)化合物所示：
Figure PCTCN2016000305-appb-000001
专利文献US2004204461A1最先报道了PTC124的一种制备方法，包括以下步骤：(1)3-氰基苯甲酸与碘甲烷反应，生成3-氰基苯甲酸甲酯；(2)3-氰基苯甲酸甲酯与羟胺反应，得到3-(N-羟基脒基)苯甲酸甲酯；(3)3-(N-羟基脒基)苯甲酸甲酯与2-氟苯甲酰氯反应，得到3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲酸甲酯；(4)3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲酸甲酯脱水环合，得到3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯；(5)3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯水解，得到3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸。其化学反应方程式如下：
Figure PCTCN2016000305-appb-000002
该制备方法使用的原料3-氰基苯甲酸价格贵，碘甲烷是剧毒试剂且属于管制药品，所得3-氰基苯甲酸甲酯的价格更加昂贵，生产成本很高，不适合产业化。实施例中，成品的HPLC纯度不高，为98％，不利于高规格制剂的应用，总摩尔收率只有57％。
Gupta，Puneet K.；Hussain，Mohd.Kamil等人在New Journal of Chemistry，38卷，2014，3062-3070页，公开了PTC124的另一种制备方法，包括以下步骤：(1)2-氟苯甲酸与3-甲基苯甲脒盐酸盐在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)存在下反应，得到5-(2-氟苯基)-3-(3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑，摩尔收率70％；(2)5-(2-氟苯基)-3-(3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑在吡啶存在下，用高锰酸钾氧化得到3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸，摩尔收率40％。其化学反应方程式如下：
Figure PCTCN2016000305-appb-000003
该制备方法只有两步反应，但反应选择性差，后处理困难，需要柱层析分离，总摩尔收率低，只有28％，第二步采用高锰酸钾氧化，三废严重，不利于环保，难以产业化。
鉴于现有的PTC124制备方法都存在路线设计缺陷，造成了成本高、收率低、不利于环保、不适合产业化等问题，因此需要改进PTC-124的制备方法，研发反应步骤少、质量高、成本低、环保、适合产业化的新的合成路线。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种新的PTC124的制备方法，并提供新的关键中间体化合物及其制备方法。
根据本发明目的，本发明提供了一种用于制备PTC124的新的中间体化合物3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈，其结构式如式(II)所示：
Figure PCTCN2016000305-appb-000004
本发明还提供了所述式(II)化合物3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈的一种制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：间苯二腈与羟胺或羟胺可接受的盐反应，得到式(I)化合物3-(N-羟基脒基)苯甲腈
Figure PCTCN2016000305-appb-000005
步骤(2)：式(I)化合物3-(N-羟基脒基)苯甲腈与2-氟苯甲酰氯在碱存在下反应，得到式(II)化合物3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈
Figure PCTCN2016000305-appb-000006
在上述式(II)化合物制备方法的优选实施方案中：
步骤(1)所述羟胺可来自于市售的羟胺水溶液，其中羟胺的质量含量为10％-50％；所述羟胺可接受的盐，优选药学上可接受的盐，例如选自羟胺盐酸盐或羟胺硫酸盐；
步骤(1)中，间苯二腈与羟胺或羟胺可接受的盐的摩尔比为1∶0.8～1∶2；
步骤(1)反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、甲苯或二氯甲烷；
步骤(1)反应温度为30～100℃，优选为40～50℃；
步骤(1)，当使用羟胺水溶液时，无需加碱。当使用羟胺可接受的盐时，需要加入与其等当量或过量的碱，使体系保持在碱性环境，其中使用的碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐或有机胺，优选选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺；
步骤(2)所述碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐或有机胺，优选选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺；
步骤(2)中，式(I)化合物3-(N-羟基脒基)苯甲腈与2-氟苯甲酰氯的摩尔比为1∶0.9～1∶2；
步骤(2)反应溶剂选自氯代烷烃、强极性非质子溶剂或非极性非质子溶剂，优选选自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺；
步骤(2)反应温度为0～50℃，优选为0～10℃。
上述式(II)化合物制备方法的步骤(1)或步骤(2)反应完成后，产物通过本领域的常规技术进行分离纯化，例如过滤、浓缩、萃取、重结晶等。
根据本发明目的，本发明提供了式(II)化合物在制备式(IV)化合物PTC124的方法中的用途。式(II)化合物是制备PTC124方法中的关键的新中间体化合物。
根据本发明目的，本发明提供了一种PTC124的制备方法，包括以下步骤：
步骤(a)：将式(II)化合物3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈脱水环合，得到式(III)化合物3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈
Figure PCTCN2016000305-appb-000007
步骤(b)：式(III)化合物3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈在酸存在下水解，得到3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸
Figure PCTCN2016000305-appb-000008
在上述PTC124制备方法的优选实施方案中：
步骤(a)反应溶剂选自氯代芳烃或芳香烷烃，优选选自甲苯、二甲苯或氯苯；
步骤(a)反应温度为60℃～溶剂回流温度；
步骤(a)反应时间为2～20小时，优选4～8小时；
步骤(b)所述酸选自硫酸、硝酸或盐酸；
步骤(b)所述酸与(III)化合物3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈的摩尔比为3∶1～50∶1，优选6∶1～20∶1；
步骤(b)反应溶剂选自水、甲酸、乙酸或其混合物；
步骤(b)反应温度为50～120℃，优选为60～100℃。
上述PTC124制备方法的步骤(a)或步骤(b)反应完成后，产物通过本领域的常规技术进行分离纯化，例如过滤、浓缩、重结晶等。
本发明制备PTC124的反应路线可以概括如下，包括四个步骤：(1)间苯二腈与羟胺或羟胺可接受的盐反应，得到3-(N-羟基脒基)苯甲腈(I)；(2)3-(N-羟基脒基)苯甲腈(I)与2-氟苯甲酰氯在碱存在下反应，得到3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈(II)；(3)3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈(II)脱水环合，得到3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈(III)；(4)3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈(III)在酸存在下水解，得到3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸(PTC124)
Figure PCTCN2016000305-appb-000009
本发明中，鉴于式(II)化合物3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈是制备PTC124的关键中间体，因此式(I)化合物3-(N-羟基脒基)苯甲腈和式(III)化合物3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈可以在PTC124的制备方法中作为中间体化合物使用。
本发明开发了用于PTC124制备方法中的新的中间体3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈(II)，进而开发了PTC124的新的制备方法。本发明合成路线设计合理，与现有技术相比，选择了价廉易得的间苯二腈为起始原料，有利于大幅度降低成本，本发明反应步骤少，工艺操作简便，反应条件温和，无需特殊设备，环境友好，适合产业化生产。关键中间体3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈(II)具有高收率、高纯度和低成本，摩尔收率＞80％，HPLC纯度≥99.5％，能够满足制药领域对高质量中间体的要求。产物PTC124具有 高收率、高纯度和低成本，总摩尔收率＞70％，HPLC纯度≥99.5％，能够满足制药领域对高质量原料药的要求。
具体实施方案
以下通过实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
实施例中所使用的各种试剂都是商业购买的。
实施例中所述“室温”是指10℃～30℃。
实施例中的测试分析仪器和条件：
1H-NMR测试仪器：AV-400核磁共振仪(德国Bruker公司)；
HPLC测试仪器：LC-20AT型高效液相色谱仪(日本岛津公司)；
HPLC测试条件：Phenomenon luna色谱柱，C18，5μm，4.6mm×250mm；检测波长(UV)242nm；检测时间25min；流速0.8mL/min；流动相：甲醇∶水(20mmol/L磷酸二氢钠，用磷酸调pH＝3.5)＝70％∶30％。
实施例1
(1)3-(N-羟基脒基)苯甲腈的制备
在500mL烧瓶中，加入间苯二腈25.6g(0.2mol)，200mL无水乙醇，氮气保护，升温到50℃，滴加13.2g 50％羟胺水溶液(0.2mol)，然后保温反应4小时，HPLC显示原料反应完全，浓缩回收溶剂乙醇150mL，加入200mL水稀释，析出沉淀，搅拌30分钟，过滤，滤饼水洗，抽干，50℃真空干燥至恒重，得到27.7g白色固体3-(N-羟基脒基)苯甲腈，摩尔收率86％，HPLC纯度99.0％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.90(s，1H)，8.07(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.0Hz)，7.86(d，1H，J＝7.6Hz)，7.61(t，1H，J＝7.6Hz)，6.00(s，2H).
(2)3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈的制备
在500mL烧瓶中，加入3-(N-羟基脒基)苯甲腈16.1g(0.1mol)，200mL乙腈，搅拌下加入11.2g三乙胺，冰水浴冷却到5℃，滴加16.6g(0.105mol)2-氟苯甲酰氯，然后保温反应2小时，HPLC显示原料反应完全。
40℃水浴真空浓缩回收乙腈150mL，残余物倒入冰水中，析出沉淀，过滤，水洗，抽干，异丙醇重结晶得到26.3g 3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈，摩尔收率93％，HPLC纯度99.5％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.19(s，1H)，8.12-8.09(m，2H)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.73-7.09(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.01(s，2H).
(3)3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈的制备
在250mL烧瓶中加入26.3g 3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈，115mL甲苯，升温回流分水，反应8h，HPLC监控至原料小于0.5％，停止反应。
冷却到室温，搅拌3小时，过滤，得到22.6g 3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈，摩尔收率92％，HPLC纯度：98.9％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.46(s，1H)，8.41(d，1H，J＝8.0Hz)，8.27(t，1H，J＝7.6Hz)，8.13(d，1H，J＝8.0Hz)，7.86-7.81(m，2H)，7.59-7.50(m，2H).
(4)3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸的制备
在250mL烧瓶中加入13.3g 3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈(0.05mol)，乙酸133mL，10mL水，滴加20mL浓硫酸，升温到100℃，保温5小时，HPLC显示原料反应完全，继续反应2小时，反应完成。
冷却到20℃，保温搅拌3小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，抽干，60℃真空干燥12小时，得到13.5g类白色晶体3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸，摩尔收率：95％。HPLC纯度：99.6％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：13.34(s，1H)，8.63(s，1H)，8.33(d，1H，J＝7.6Hz)，8.27(t，1H，J＝7.6Hz)，8.19(d，1H，J＝7.6Hz)，7.81-7.73(m，2H)，7.58-7.48(m，2H).
实施例2
(1)3-(N-羟基脒基)苯甲腈的制备
在500mL烧瓶中，加入间苯二腈25.6g(0.2mol)，15.4g盐酸羟胺(0.22mol)，200mL甲醇，氮气保护，升温到50℃，滴加22g三乙胺(0.22mol)，然后保温反应4小时，HPLC显示原料反应完全，浓缩回收溶剂甲醇150mL，加入200mL水稀释，析出沉淀，搅拌30分钟，过滤，滤饼水洗，抽干，50℃ 真空干燥至恒重，得到29.0g白色固体3-(N-羟基脒基)苯甲腈，摩尔收率90％，HPLC纯度98.9％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.90(s，1H)，8.07(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.0Hz)，7.86(d，1H，J＝7.6Hz)，7.61(t，1H，J＝7.6Hz)，6.00(s，2H).
(2)3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈的制备
在500mL烧瓶中，加入3-(N-羟基脒基)苯甲腈16.1g(0.1mol)，200mL乙腈，搅拌下加入11.2g三乙胺，冰水浴冷却到10℃，滴加15.8g(0.1mol)2-氟苯甲酰氯，然后保温反应2小时，HPLC显示原料反应完全。
40℃水浴真空浓缩回收乙腈150mL，残余物倒入冰水中，析出沉淀，过滤，水洗，抽干，乙腈重结晶得到26.3g 3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈，摩尔收率93％，HPLC纯度99.6％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.19(s，1H)，8.12-8.09(m，2H)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.73-7.09(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.01(s，2H).
(3)3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈的制备
在250mL烧瓶中加入26.3g 3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈，115mL二甲苯，升温回流分水，反应8h，HPLC监控至原料小于0.5％，停止反应。
冷却到室温，搅拌3小时，过滤，丙酮洗涤，真空干燥，得到23.3g 3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈，摩尔收率95％，HPLC纯度：98.9％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.46(s，1H)，8.41(d，1H，J＝8.0Hz)，8.27(t，1H，J＝7.6Hz)，8.13(d，1H，J＝8.0Hz)，7.86-7.81(m，2H)，7.59-7.50(m，2H).
(4)3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸的制备
在250mL烧瓶中加入13.3g 3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈(0.05mol)，乙酸133mL，10mL水，滴加50mL浓硝酸，升温到100℃，保温5小时，HPLC显示原料反应完全，继续反应2小时，反应完成。
冷却到20℃，保温搅拌3小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，抽干，60℃真空干燥12小时，得到13.7g类白色晶体3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸，摩尔收率：96％。HPLC纯度：99.7％。
核磁数据：1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：13.34(s，1H)，8.63(s，1H)，8.33(d，1H，J＝7.6Hz)，8.27(t，1H，J＝7.6Hz)，8.19(d，1H，J＝7.6Hz)，7.81-7.73(m，2H)，7.58-7.48(m，2H).
实施例3
(1)3-(N-羟基脒基)苯甲腈的制备
在500mL烧瓶中，加入间苯二腈25.6g(0.2mol)，200mL无水乙醇，氮气保护，升温到40℃，滴加15.8g 50％羟胺水溶液(0.24mol)，然后保温反应3小时，HPLC显示原料反应完全，浓缩回收溶剂乙醇150mL，加入200mL水稀释，析出沉淀，搅拌30分钟，过滤，滤饼水洗，抽干，50℃真空干燥至恒重，得到28.3g白色固体3-(N-羟基脒基)苯甲腈，摩尔收率88％，HPLC纯度98.8％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.90(s，1H)，8.07(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.0Hz)，7.86(d，1H，J＝7.6Hz)，7.61(t，1H，J＝7.6Hz)，6.00(s，2H).
(2)3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈的制备
在500mL烧瓶中，加入3-(N-羟基脒基)苯甲腈16.1g(0.1mol)，200mL甲苯，搅拌下加入14g三乙胺，冰水浴冷却到0℃，滴加19.4g(0.12mol)2-氟苯甲酰氯，然后保温反应1小时，HPLC显示原料反应完全。
加入100mL水萃取分层，有机相饱和食盐水洗涤一次，水相丢弃，有机相浓缩干溶剂甲苯，残余物用异丙醇重结晶得到26.0g 3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈，摩尔收率92％，HPLC纯度99.6％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.19(s，1H)，8.12-8.09(m，2H)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.73-7.09(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.01(s，2H).
(3)3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈的制备
在250mL烧瓶中加入26.3g 3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈，115mL甲苯，升温到100℃，反应20h，HPLC监控至原料小于2.5％，停止反应。
冷却到室温，搅拌3小时，过滤，得到23.6g 3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈，摩尔收率96％，HPLC纯度：98.5％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.46(s，1H)，8.41(d，1H，J＝8.0Hz)，8.27(t，1H，J＝7.6Hz)，8.13(d，1H，J＝8.0Hz)，7.86-7.81(m，2H)，7.59-7.50(m，2H).
(4)3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸的制备
在250mL烧瓶中加入13.3g 3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈(0.05mol)，乙酸133mL，20mL水，滴加60mL硫酸，升温到70℃，保温18小时，HPLC显示原料反应完全，继续反应2小时，反应完成。
冷却到20℃，保温搅拌3小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，抽干，60℃真空干燥12小时，得到13.3g白色固体3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸，摩尔收率93％，HPLC纯度：99.6％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：13.34(s，1H)，8.63(s，1H)，8.33(d，1H，J＝7.6Hz)，8.27(t，1H，J＝7.6Hz)，8.19(d，1H，J＝7.6Hz)，7.81-7.73(m，2H)，7.58-7.48(m，2H).
实施例4
(1)3-(N-羟基脒基)苯甲腈的制备
在500mL烧瓶中，加入间苯二腈25.6g(0.2mol)，200mL无水乙腈，氮气保护，升温到50℃，滴加13.2g 50％羟胺水溶液(0.2mol)，然后保温反应4小时，HPLC显示原料反应完全，浓缩回收溶剂乙腈150mL，加入200mL水稀释，析出沉淀，搅拌30分钟，过滤，滤饼水洗，抽干，50℃真空干燥至恒重，得到27.4g白色固体3-(N-羟基脒基)苯甲腈，摩尔收率85％，HPLC纯度99.0％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.90(s，1H)，8.07(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.0Hz)，7.86(d，1H，J＝7.6Hz)，7.61(t，1H，J＝7.6Hz)，6.00(s，2H).
(2)3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈的制备
在500mL烧瓶中，加入3-(N-羟基脒基)苯甲腈16.1g(0.1mol)，150mL二氯甲烷，搅拌下加入18g二异丙基乙胺，冰水浴冷却到0℃，滴加19.4g(0.12mol)2-氟苯甲酰氯，然后保温反应1小时，HPLC显示原料反应完全。
加入100mL水萃取分层，有机相饱和食盐水洗涤一次，水相丢弃，有机相浓缩干溶剂二氯甲烷，残余物用乙腈重结晶得到26.9g 3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈，摩尔收率95％，HPLC纯度99.7％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.19(s，1H)，8.12-8.09(m，2H)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.73-7.09(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.01(s，2H).
(3)3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈的制备
在250mL烧瓶中加入26.3g 3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈，160mL甲苯，升温回流分水，反应10h，HPLC监控至原料小于0.5％，停止反应。
冷却到室温，搅拌3小时，过滤，得到22.6g 3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈，摩尔收率92％，HPLC纯度：98.9％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.46(s，1H)，8.41(d，1H，J＝8.0Hz)，8.27(t，1H，J＝7.6Hz)，8.13(d，1H，J＝8.0Hz)，7.86-7.81(m，2H)，7.59-7.50(m，2H).
(4)3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸的制备
在250mL烧瓶中加入13.3g 3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈(0.05mol)，乙酸133mL，10mL水，滴加60mL盐酸，升温到70℃，保温18小时，HPLC显示原料反应完全，继续反应2小时，反应完成。
冷却到20℃，保温搅拌3小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，抽干，60℃真空干燥12小时，得到13.5g类白色晶体3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸，摩尔收率：95％。HPLC纯度：99.6％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：13.34(s，1H)，8.63(s，1H)，8.33(d，1H，J＝7.6Hz)，8.27(t，1H，J＝7.6Hz)，8.19(d，1H，J＝7.6Hz)，7.81-7.73(m，2H)，7.58-7.48(m，2H).
实施例5
(1)3-(N-羟基脒基)苯甲腈的制备
在50L反应釜中，加入20L无水乙醇，间苯二腈2.56kg，升温到50℃，在2-3小时内滴加1.32kg 50％羟胺水溶液，然后保温反应4小时，HPLC显示原料反应完全，浓缩回收溶剂乙醇17L，加入20L纯化水稀释，析出沉淀，搅拌30分钟，过滤，滤饼水洗，抽干，50℃真空干燥至恒重，得到2.84kg白色固体3-(N-羟基脒基)苯甲腈，摩尔收率88％，HPLC纯度99.1％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.90(s，1H)，8.07(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.0Hz)，7.86(d，1H，J＝7.6Hz)，7.61(t，1H，J＝7.6Hz)，6.00(s，2H).
(2)3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈的制备
在50L反应釜中，加入3-(N-羟基脒基)苯甲腈1.6kg，14L乙腈，搅拌下加入1.12kg三乙胺，冰水浴冷却到10℃，滴加1.66kg 2-氟苯甲酰氯，然后保温反应3小时，HPLC显示原料反应完全。
40℃水浴真空浓缩回收乙腈12L，加入20L饮用水，析出沉淀，搅拌1小时，过滤，水洗，抽干，10L异丙醇重结晶得到2.68kg 3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈，摩尔收率95％，HPLC纯度99.7％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.19(s，1H)，8.12-8.09(m，2H)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.73-7.09(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.01(s，2H).
(3)3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈的制备
在50L反应釜中加入4.3kg 3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈，30L甲苯，升温回流分水，反应10h，HPLC监控至原料小于1.0％，停止反应。
冷却到室温，搅拌3小时，过滤，得到3.8kg 3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈，摩尔收率94％，HPLC纯度：99.0％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.46(s，1H)，8.41(d，1H，J＝8.0Hz)，8.27(t，1H，J＝7.6Hz)，8.13(d，1H，J＝8.0Hz)，7.86-7.81(m，2H)，7.59-7.50(m，2H).
(4)3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸的制备
在50L烧瓶中加入3.7kg 3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈，乙酸18.5L，2L水，滴加10L浓硫酸，然后升温到100℃，保温10小时，HPLC显示原料反应完全，反应完成。
冷却到20℃，保温搅拌3小时，过滤，滤饼用丙酮3L洗涤，抽干，滤饼再加入到20L反应釜中，加入15L丙酮，室温搅拌2小时，过滤，丙酮洗涤，滤饼60℃真空干燥12小时，得到3.8kg类白色晶体3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸。摩尔收率：96％，HPLC纯度：99.7％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：13.34(s，1H)，8.63(s，1H)，8.33(d，1H，J＝7.6Hz)，8.27(t，1H，J＝7.6Hz)，8.19(d，1H，J＝7.6Hz)，7.81-7.73(m，2H)，7.58-7.48(m，2H).

Claims (10)

  1. 一种式(II)所示的化合物3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈：
    Figure PCTCN2016000305-appb-100001
  2. 一种权利要求1所述式(II)化合物3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈的制备方法，包括以下步骤：
    步骤(1)：间苯二腈与羟胺或羟胺可接受的盐反应，得到式(I)化合物3-(N-羟基脒基)苯甲腈
    Figure PCTCN2016000305-appb-100002
    步骤(2)：式(I)化合物3-(N-羟基脒基)苯甲腈与2-氟苯甲酰氯在碱存在下反应，得到式(II)化合物3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈
    Figure PCTCN2016000305-appb-100003
  3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：所述羟胺可接受的盐选自羟胺盐酸盐或羟胺硫酸盐；间苯二腈与羟胺或羟胺可接受的盐的摩尔比为1∶0.8～1∶2；反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、甲苯或二氯甲烷；反应温度为30～100℃。
  4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：所述碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐或有机胺；式(I)化合物3-(N- 羟基脒基)苯甲腈与2-氟苯甲酰氯的摩尔比为1∶0.9～1∶2；反应溶剂选自氯代烷烃、强极性非质子溶剂或非极性非质子溶剂，优选选自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺；反应温度为0～50℃。
  5. 权利要求1所述式(II)化合物3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈在制备式(IV)化合物3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸的方法中的用途
    Figure PCTCN2016000305-appb-100004
  6. 一种式(IV)化合物3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
    步骤(a)：将权利要求1所述式(II)化合物3-[N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基]苯甲腈脱水环合，得到式(III)化合物3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈
    Figure PCTCN2016000305-appb-100005
    步骤(b)：式(III)化合物3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈在酸存在下水解，得到式(IV)化合物3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸
    Figure PCTCN2016000305-appb-100006
  7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中：反应溶剂选自氯代芳烃或芳香烷烃，优选选自甲苯、二甲苯或氯苯；反应温度为60℃～溶剂回流温度；反应时间为2～20小时。
  8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中：所述酸选自硫酸、硝酸或盐酸；所述酸与式(III)化合物3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈的摩尔比为3∶1～50∶1；反应溶剂选自水、甲酸、乙酸或其混合物；反应温度为50～120℃。
  9. 式(I)化合物3-(N-羟基脒基)苯甲腈在式(IV)化合物3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸的制备方法中作为中间体化合物的用途
    Figure PCTCN2016000305-appb-100007
  10. 式(III)化合物3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲腈在式(IV)化合物3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸的制备方法中作为中间体化合物的用途
    Figure PCTCN2016000305-appb-100008
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