TW202102477A - 喹啉羧醯胺衍生物及其製造中間物之製造方法 - Google Patents

喹啉羧醯胺衍生物及其製造中間物之製造方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202102477A
TW202102477A TW109109401A TW109109401A TW202102477A TW 202102477 A TW202102477 A TW 202102477A TW 109109401 A TW109109401 A TW 109109401A TW 109109401 A TW109109401 A TW 109109401A TW 202102477 A TW202102477 A TW 202102477A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
mmol
represented
group
hours
Prior art date
Application number
TW109109401A
Other languages
English (en)
Inventor
重山貴秀
杉本卓弥
小松秀行
西山裕之
Original Assignee
日商養樂多本社股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商養樂多本社股份有限公司 filed Critical 日商養樂多本社股份有限公司
Publication of TW202102477A publication Critical patent/TW202102477A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供一種工業上有利地合成喹啉羧醯胺衍生物或其鹽之製造中間物之方法。 本發明之式(4)所表示之喹啉羧酸衍生物或其鹽之製造方法之特徵在於：於三氟化硼-四氫呋喃錯合物或三氟化硼-二乙醚錯合物之存在下，使式(2)所表示之醛類與下述式(1)所表示之苯胺類進行反應，繼而使式(3)所表示之α-酮酸類與其進行反應。
Figure 109109401-A0101-11-0001-1
[式中，R1 、R2 、R3 及R4 可相同或不同，為氫原子、鹵素原子、低級烷基等，R5 為氫原子、低級烷基等，R6 為氫原子、低級烷基等]

Description

喹啉羧醯胺衍生物及其製造中間物之製造方法
本發明係關於一種喹啉羧醯胺衍生物及其製造中間物之製造方法。
作為轉錄調節因子之STAT(Signal Transducers and Activators of Transcription，訊號轉導及轉錄活化因子)係DNA結合性蛋白質，作為將訊號自細胞表面傳遞至核之路徑中必需之介導因子，密切參與細胞增殖或分化等。STAT已知有7個不同之家族，其中，STAT3係於較多之癌細胞中可見其恆常之活化及過度表現，參與癌細胞之增殖或浸潤。因此，期待STAT3之抑制劑用作抗癌劑，本申請人發現了包含下述式(A6)或式(B8)所表示之化合物(式中之R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 係如下所述)之特定之喹啉羧醯胺衍生物(專利文獻1)。
式(A6)或(B8)所表示之喹啉羧醯胺衍生物係如下所述。
[化1]
Figure 02_image003
藉由使5-(呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺與式(A4)或(B6)所表示之喹啉羧酸衍生物進行反應而製造，但先前報告有如下方法：如式(A4)或(B6)所表示之喹啉羧酸衍生物係如下所示，於酸之存在下或不存在下使苯胺類、醛類及α-酮酸類進行反應而製造(非專利文獻A1、A2)。
[化2]
Figure 02_image005
[式中，R表示氫原子、甲基、硝基等]
又，已知如式(A4)或(B6)所表示之喹啉羧酸衍生物可由對應之靛紅衍生物，使用普菲青格(Pfitzinger)喹啉合成法而製造(非專利文獻B1)。此處用作原料之靛紅衍生物一般可藉由如下所述使藉由與苯胺類、水合三氯乙醛及羥基胺之反應所獲得之產物於硫酸中進行環化而合成(非專利文獻B2)。
[化3]
Figure 02_image007
然而，於該方法中，存在使用具有爆炸性之羥基胺之問題，又，存在如下問題：於製造與式(A4)或(B6)所表示之喹啉羧酸衍生物對應之靛紅衍生物之情形時，若以高濃度使用作為受質之苯胺類，則於合成中間物時生成副產物。
另一方面，報告有如下方法：式(A6)或(B8)所表示之喹啉羧醯胺衍生物之製造中所使用之5-(呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺先前如下所示，藉由使胺基脲與糠醛進行反應而獲得縮胺基脲，將其單離後，使用碘作為氧化劑進行環化而製造(非專利文獻C1)。
[化4]
Figure 02_image009
但是，於該方法中存在如下問題：由於單離縮胺基脲，故而費工夫，又，使用毒性、腐蝕性、昇華性較高之碘，進而環化反應之產率較低。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第5650529號公報 [非專利文獻]
[非專利文獻A1]Synthetic comm., 2011, 41, 1435-1443 [非專利文獻A2]Mod. Chem. Appl., 2016, 4, 195/1-195/6 [非專利文獻B1]Heterocycles, 2014, 89, 693-707 [非專利文獻B2]Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 1482-1496 [非專利文獻C1]J. Org. Chem., 2015, 80, 1018-1024
[發明所欲解決之問題]
第一，本發明係關於提供一種工業上有利地合成作為上述式(A6)所表示之喹啉羧醯胺衍生物或其鹽之製造中間物之式(A4)所表示之喹啉羧酸衍生物或其鹽的方法。 又，第二，本發明係關於提供一種工業上有利地合成可用作上述式(B8)所表示之喹啉羧醯胺衍生物或其鹽之製造原料之靛紅衍生物(下述式(B4))或其鹽的方法。 又，第三，本發明係關於提供一種工業上有利地合成可用於製造包含上述式(A6)或(B8)所表示之喹啉羧醯胺衍生物之STAT3抑制劑之1,3,4-㗁(噻)二唑-2-胺衍生物的方法。 [解決問題之技術手段]
本發明人等係鑒於此種實際情況，努力進行研究，結果發現：於使用苯胺類、醛類及α-酮酸類而製造喹啉羧酸衍生物之情形時，如下所示，藉由使用三氟化硼-四氫呋喃錯合物或三氟化硼-二乙醚錯合物，可以高產率製造式(A4)所表示之喹啉羧酸衍生物，進而可高效率地製造式(A6)所表示之喹啉羧醯胺衍生物或其鹽。
[化5]
Figure 02_image011
[式中，R1 、R2 、R3 及R4 可相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、硝基、羥基、氰基、可具有取代基之苯基、可具有取代基之5～6員雜環式基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、苄氧基、三苯甲氧基、第三丁基二甲基矽烷氧基、二低級烷基胺基、第三丁氧基羰基胺基、苄氧基羰基胺基、2-硝基苯磺醯胺基或低級烷硫基，R5 表示氫原子、低級烷基、環低級烷基、可具有取代基之苯基、可具有取代基之5～6員雜環式基、萘基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯乙烯基或-CR5a OR5b CH2 OR5c (此處，R5a 表示甲基或第三丁基，R5b 及R5c 可相同或不同，表示氫原子、低級烷基、低級烷醯基、第三丁基二甲基矽烷基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、環上可具有取代基之苯基或苄基、低級烯基或低級烷氧基甲基)，R6 表示氫原子、低級烷基、羥基、芳基或鹵素原子]
即，第1發明係關於以下之1)～3)。 1)一種式(A4)所表示之喹啉羧酸衍生物或其鹽之製造方法，其特徵在於：於三氟化硼-四氫呋喃錯合物或三氟化硼-二乙醚錯合物之存在下，使式(A2)所表示之醛類與式(A1)所表示之苯胺類進行反應，繼而使式(A3)所表示之α-酮酸類與其進行反應。 2)如1)之方法，其中式(A1)所表示之苯胺類為4-(三氟甲氧基)苯胺，式(A2)所表示之醛類為苯甲醛，式(A3)所表示之α-酮酸類為丙酮酸。 3)一種式(A6)所表示之喹啉羧醯胺衍生物或其鹽之製造方法，其特徵在於：使藉由如上述1)或2)之方法所製造之式(A4)所表示之喹啉羧酸衍生物或其鹽與式(A5)所表示之5-(呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺進行反應。
又，本發明人等發現：於由苯胺類製造靛紅衍生物之情形時，如下所示，藉由使用2-(烷氧基亞胺基)乙酸類，可以高產率製造式(B4)所表示之靛紅衍生物，進而可高效率地製造式(B8)所表示之喹啉羧醯胺衍生物或其鹽。
[化6]
Figure 02_image013
[式中，R1 、R2 、R3 及R4 可相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、硝基、羥基、氰基、可具有取代基之苯基、可具有取代基之5～6員雜環式基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、苄氧基、三苯甲氧基、第三丁基二甲基矽烷氧基、二低級烷基胺基、第三丁氧基羰基胺基、苄氧基羰基胺基、2-硝基苯磺醯胺基或低級烷硫基，R5 表示氫原子、低級烷基、環低級烷基、可具有取代基之苯基、可具有取代基之5～6員雜環式基、萘基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯乙烯基或-CR5a OR5b CH2 OR5c (此處，R5a 表示甲基或第三丁基，R5b 及R5c 可相同或不同，表示氫原子、低級烷基、低級烷醯基、第三丁基二甲基矽烷基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、環上可具有取代基之苯基或苄基、低級烯基或低級烷氧基甲基)，R6 表示氫原子、低級烷基、羥基、芳基或鹵素原子，X表示低級烷基]
即，第2發明係關於以下之1)～6)。 1)一種式(B4)所表示之靛紅衍生物或其鹽之製造方法，其特徵在於：使式(B2)所表示之2-(烷氧基亞胺基)乙酸類與式(B1)所表示之苯胺類進行反應，獲得式(B3)所表示之2-(烷氧基亞胺基)-乙醯胺類，將其於濃硫酸中進行加熱。 2)如1)之方法，其中式(B1)所表示之苯胺類為4-(三氟甲氧基)苯胺。 3)一種式(B6)所表示之喹啉羧酸衍生物或其鹽之製造方法，其特徵在於：於鹼之存在下使式(B5)所表示之酮類與藉由如1)或2)之方法所製造之式(B4)所表示之靛紅衍生物或其鹽進行反應。 4)如3)之方法，其中式(B5)所表示之酮類為苯乙酮。 5)如3)或4)之方法，其中鹼為氫氧化鈉。 6)一種式(B8)所表示之喹啉羧醯胺衍生物或其鹽之製造方法，其特徵在於：使式(B7)所表示之5-(呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺與藉由如3)至5)中任一項之方法所製造之式(B6)所表示之喹啉羧酸衍生物或其鹽進行反應。
又，本發明人等發現：使式(C2)所表示之胺基脲或胺基硫脲或其鹽與式(C1)所表示之醛類進行反應，不單離生成之式(C3)所表示之縮胺基脲類或縮胺基硫脲類，使用氯胺T進行環化，藉此可高效率地製造式(C4)所表示之1,3,4-㗁(噻)二唑-2-胺衍生物。
[化7]
Figure 02_image015
[式中，R表示氫原子、低級烷基、低級烯基、環低級烷基、可具有取代基之苯基、可具有取代基之5～6員雜環式基、苄基、萘基或苯乙烯基，X表示氧原子或硫原子]
即，第3發明係關於以下之1)～2)。 1)一種式(C4)所表示之1,3,4-㗁(噻)二唑-2-胺衍生物或其鹽之製造方法，其特徵在於：使式(C2)所表示之胺基脲或胺基硫脲或其鹽與式(C1)所表示之醛類進行反應，不單離生成之式(C3)所表示之縮胺基脲類或縮胺基硫脲類，使用氯胺T進行環化。 2)如1)之方法，其中式(C1)所表示之醛類為糠醛，式(C2)所表示之胺基脲或胺基硫脲或其鹽為胺基脲或其鹽。 [發明之效果]
根據第1發明，可以高產率製造式(A4)所表示之喹啉羧酸衍生物或其鹽，進而可工業上有利地製造作為STAT3之抑制劑之式(A6)所表示之喹啉羧醯胺衍生物或其鹽。 根據第2發明，可以高產率製造式(B4)所表示之靛紅衍生物或其鹽，進而可工業上有利地製造作為STAT3之抑制劑之式(B8)所表示之喹啉羧醯胺衍生物或其鹽。 根據第3發明，可工業上有利地製造可用於製造包含式(A6)或(B8)所表示之喹啉羧醯胺衍生物之STAT3抑制劑之1,3,4-㗁(噻)二唑-2-胺或其鹽。
於本說明書中，「低級」之用語只要無特別說明，則意指關於該用語所隨附之基之烴部分之碳原子數，於烴部分為鏈狀之情形時為1～9個，於為環狀之情形時為3～7個，意指鏈狀烴部分可為直鏈或支鏈之任一種。再者，於本說明書中，烴部分之碳原子數(x～y個)簡稱為「Cx-y 」。 又，「可具有取代基」意指成為對象之基之氫原子可經其他基取代，該取代基之數量可為1或其以上，於具有2個以上之取代基之情形時，該取代基可相同或不同。
於本發明中之式(A1)～(A6)、(B1)～(B8)中，作為R1 、R2 、R3 、R4 及R6 所表示之鹵素原子，可例舉：氟、氯、溴或碘，較佳為氟、氯或溴。
作為R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 所表示之低級烷基，較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等C1-9 烷基，更佳為甲基、乙基、丙基、第三丁基、壬基。
作為R1 、R2 、R3 及R4 所表示之低級烷氧基，較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等C1-4 烷氧基，更佳為甲氧基。
作為R1 、R2 、R3 及R4 所表示之鹵代低級烷氧基，較佳為鹵代C1-4 烷氧基，例如可例舉：二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等，較佳為三氟甲氧基。
作為R1 、R2 、R3 及R4 所表示之低級烷氧基低級烷氧基，較佳為C1-4 烷氧基C1-4 烷氧基，例如可例舉：甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基等，較佳為甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基。
作為R1 、R2 、R3 及R4 所表示之低級烷基羰基，較佳為C1-4 烷基羰基，例如可例舉：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、第三丁基羰基等，較佳為甲基羰基。
作為R1 、R2 、R3 及R4 所表示之低級烷氧基羰基，較佳為C1-4 烷氧基羰基，例如可例舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等，較佳為甲氧基羰基。
作為R1 、R2 、R3 及R4 所表示之二低級烷基胺基，較佳為二C1-4 烷基胺基，例如可例舉：二甲基胺基、二乙基胺基、二正丙基胺基、二異丙基胺基等，較佳為二甲基胺基。
作為R1 、R2 、R3 及R4 所表示之低級烷硫基，較佳為C1-4 烷硫基，例如可例舉：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基等，較佳為甲硫基。
於R1 、R2 、R3 、R4 及R5 所表示之可具有取代基之苯基中，作為可取代苯基之基，例如可例舉：鹵素原子(例如氯原子、溴原子等)、C1-4 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基等)、C2-7 烯基(例如乙烯基、丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基等)、C1-4 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等)、鹵代C1-4 烷氧基(例如三氟甲氧基等)、羥基、硝基、氰基、C1-4 烷基羰基(例如甲基羰基等)、C1-4 烷氧基羰基(例如甲氧基羰基等)、二C1-4 烷基胺基(例如二甲基胺基等)、第三丁氧基羰基胺基、苄氧基羰基胺基、2-硝基苯磺醯胺基等。
於R1 、R2 、R3 、R4 及R5 所表示之可具有取代基之5～6員雜環式基中，作為5～6員雜環式基，例如可例舉：吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、㗁唑基、㗁二唑基等，較佳為吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基。 作為可取代該雜環式基之基，例如可例舉：鹵素原子(例如氯原子、溴原子等)、C1-4 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基等)、C2-7 烯基(例如乙烯基、丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基等)、C1-4 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等)、鹵代C1-4 烷氧基(例如三氟甲氧基等)、羥基、硝基、氰基、C1-4 烷基羰基(例如甲基羰基等)、C1-4 烷氧基羰基(例如甲氧基羰基等)、二C1-4 烷基胺基(例如二甲基胺基等)、第三丁氧基羰基胺基、苄氧基羰基胺基、2-硝基苯磺醯胺基等。
作為R5 所表示之環低級烷基，較佳為環C3-7 烷基，例如可例舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等，較佳為環己基。 於R5 所表示之-CR5a OR5b CH2 OR5c 中，作為R5b 及R5c 所表示之低級烷基，可例舉C1-4 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基等)，作為低級烷醯基，可例舉C1-7 烷醯基(例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基等)，又，作為環上可具有取代基之苯基或苄基中之取代基，可例舉：C1-4 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等)、鹵素原子(例如氯原子、溴原子等)等。又，作為低級烯基，可例舉C2-7 烯基(例如乙烯基、丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基等)，作為低級烷氧基甲基，可例舉C1-4 烷氧基甲基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基等)。
作為R6 所表示之芳基，例如可例舉：苯基、萘基、茚基等C6-14 芳基等，較佳為可例舉苯基。
R1 ～R4 較佳為R1 為氫原子，R2 為氫原子、鹵素原子、低級烷基、硝基、羥基、氰基、可具有取代基之苯基、可具有取代基之5～6員雜環式基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、苄氧基、三苯甲氧基、第三丁基二甲基矽烷氧基、二低級烷基胺基、第三丁氧基羰基胺基、苄氧基羰基胺基、2-硝基苯磺醯胺基或低級烷硫基，R3 及R4 可相同或不同，為氫原子、鹵素原子、低級烷基或硝基。
R1 ～R6 尤佳為R1 、R3 及R4 為氫原子，R2 為鹵代C1-4 烷氧基(較佳為三氟甲氧基)，R5 為可具有取代基之苯基(較佳為苯基)，且R6 為氫原子。
作為式(A4)所表示之喹啉羧酸衍生物(以下，稱為喹啉羧酸衍生物(A4))、式(A6)所表示之喹啉羧醯胺衍生物(以下，稱為喹啉羧醯胺衍生物(A6))之鹽、或式(B4)所表示之靛紅衍生物(以下，稱為靛紅衍生物(B4))、式(B6)所表示之喹啉羧酸衍生物(以下，稱為喹啉羧酸衍生物(B6))、式(B8)所表示之喹啉羧醯胺衍生物(以下，稱為喹啉羧醯胺衍生物(B8))之鹽，例如可例舉：藥理學上所容許之酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、胺基酸加成鹽等。作為藥理學上所容許之酸加成鹽，可例舉：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸等各無機酸鹽；及作為有機酸之甲酸、乙酸、丙酸、反丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸等羧酸類之鹽、甲磺酸、對甲苯磺酸等磺酸類之鹽、麩胺酸、天冬胺酸等胺基酸類之鹽。作為藥理學上所容許之金屬鹽，可例舉：鋰、鈉、鉀等各鹼金屬鹽、鎂、鈣等各鹼土金屬鹽、鋁、鋅等各金屬鹽，作為藥理學上所容許之銨鹽，可例舉：銨、四甲基銨等各鹽，作為藥理學上所容許之有機胺鹽，可例舉：三乙基胺、哌啶、𠰌啉、甲苯胺等各鹽，作為藥理學上所容許之胺基酸加成鹽，可例舉：離胺酸、甘胺酸、苯基丙胺酸等加成鹽。
＜第1發明＞ 以下說明本發明之喹啉羧酸衍生物(A4)或其鹽、及喹啉羧醯胺衍生物(A6)或其鹽之製造方法之詳細內容。再者，所有起始物質及製造化合物可為鹽，各反應中所製造之化合物可藉由常規方法轉換為鹽。
A1.喹啉羧酸衍生物(A4)或其鹽之製造 本反應係藉由於三氟化硼-四氫呋喃錯合物或三氟化硼-二乙醚錯合物之存在下，使式(A2)所表示之醛類(以下，稱為醛類(A2))與式(A1)所表示之苯胺類(以下，稱為苯胺類(A1))進行反應，繼而使式(A3)所表示之α-酮酸類(以下，稱為α-酮酸類(A3))與其反應而進行。
苯胺類(A1)與醛類(A2)之反應係於三氟化硼-四氫呋喃錯合物或三氟化硼-二乙醚錯合物之存在下，於適當之溶劑中進行。
該苯胺類(A1)較佳為相對於α-酮酸類(A3)，使用通常為1.0～2.2倍莫耳、較佳為1.7～1.9倍莫耳。 該醛類(A2)較佳為相對於α-酮酸類(A3)，使用通常為1.0～2.4倍莫耳、較佳為1.9～2.1倍莫耳。 本反應中所使用之三氟化硼-四氫呋喃錯合物或三氟化硼-二乙醚錯合物相對於α-酮酸類(A3)，使用0.1～1.0倍莫耳，較佳為設為0.4～1.0倍莫耳。
上述反應係於適當之溶劑中進行。作為所使用之溶劑，只要為不參與反應者，則並無特別限制，例如可例舉：乙腈、異丁腈、丙腈、甲氧基乙腈等腈系溶劑；二乙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、1,3-或1,4-二㗁烷、第三丁基甲基醚(MTBE)、環戊基甲基醚(CPME)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二乙二醇二甲醚等醚系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)等非質子性溶劑、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵代烴；甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯等芳香族烴等。其中，較佳為腈系溶劑、醚系溶劑、非質子性溶劑、鹵代烴，更佳為乙腈。又，該等溶劑亦可單獨使用或加以組合而使用，溶劑之使用量並無特別限制。
只要於反應溫度通常為-78℃～所使用之溶劑之沸點之範圍內進行即可，較佳為60～70℃。 反應時間通常較佳為0～24小時，更佳為10分鐘～1小時。
繼而，使α-酮酸類(A3)與藉由上述反應所獲得之反應產物進行反應，獲得喹啉羧酸衍生物(A4)或其鹽。 反應較佳為例如將溶解或懸浮於上述溶劑中之α-酮酸類(A3)通常以0～24小時、更佳為0～12小時添加至上述反應之反應液中。 較佳為於反應溫度通常為-78℃～所使用之溶劑之沸點之範圍、較佳為60～70℃下，於攪拌下進行通常5分鐘～45小時、較佳為12～24小時。
再者，苯胺類(A1)、醛類(A2)及α-酮酸類(A3)可以市售品之形式取得，或者可藉由文獻等中所記載之方法或依據該等之方法而獲得。
反應結束後，於反應液中加入甲苯、二乙醚、二異丙醚(IPE)、第三丁基甲基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)等有機溶劑，適當藉由水進行洗淨，藉由碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉等鹼性水溶液對有機層進行萃取操作，於所獲得之水層中加入鹽酸等酸性水溶液進行結晶化，濾取所產生之結晶，或者於反應液中加入水或鹽水，藉由甲苯、二乙醚、二異丙醚(IPE)、第三丁基甲基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)等有機溶劑進行萃取操作，按照常規方法對所獲得之有機層進行乾燥，或者濾取析出至反應液中之固體，藉此可分離喹啉羧酸衍生物(A4)或其鹽。又，亦可對喹啉羧酸衍生物(A4)或其鹽藉由矽膠管柱層析法進行精製操作，或者將丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丁基酮(MIBK)、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、1-或2-丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二乙醚、二異丙醚(IPE)、第三丁基甲基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、1,3-或1,4-二㗁烷、庚烷、己烷等有機溶劑單獨使用或組合使用，藉由懸浮洗淨或再結晶而進行精製操作。
先前報告有藉由於胺基磺酸等酸之存在下或不存在下使苯胺類、醛類及α-酮酸類進行反應，而製造喹啉羧酸衍生物(上述非專利文獻A1、A2)。但是，於該反應中，根據苯胺類之取代基之種類，尤其於R2 具有拉電子性取代基之情形時，存在產率降低之問題。相對於此，根據本發明之使用三氟化硼-四氫呋喃錯合物或三氟化硼-二乙醚錯合物之方法，可以高產率獲得喹啉羧酸衍生物(A4)或其鹽(參照下述比較例)。
A2.喹啉羧醯胺衍生物(A6)或其鹽之製造 喹啉羧醯胺衍生物(A6)或其鹽可依據上述專利文獻1中所記載之方法製造。 即，可藉由如下操作而獲得：於鹼及縮合劑之存在下，於適當之惰性溶劑、例如氯仿、二氯甲烷等鹵代烴、苯、甲苯等芳香族烴、二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲基亞碸(DMSO)等非質子性極性溶劑、吡啶、喹啉等鹼性溶劑或該等之混合溶劑中，於-78℃～所使用之溶劑之沸點之間之溫度下，使上述所獲得之喹啉羧酸衍生物(A4)或其鹽與5-(呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺(A5)反應5分鐘～48小時。
作為鹼，例如可例舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)、N-甲基𠰌啉(NMM)、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物等。
作為縮合劑，例如可使用DCC、WSCI等碳二醯亞胺系縮合劑、BOP等鏻系縮合劑、HATU、HBTU等銨/脲鎓系縮合劑、DMT-MM等三𠯤系縮合劑、CDI等咪唑系縮合劑、DPP-Cl等次膦醯氯系縮合劑、T3P等膦酸酐系縮合劑等。
反應結束後，藉由鹽水或水等對反應液進行洗淨後，按照常規方法進行乾燥，或者於反應液中添加鹽水或水，濾取所產生之固體，藉此可獲得喹啉羧醯胺衍生物(A6)或其鹽。又，亦可對喹啉羧醯胺衍生物(A6)或其鹽藉由矽膠管柱層析法進行精製操作，或者將丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丁基酮(MIBK)、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、1-或2-丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二乙醚、二異丙醚(IPE)、第三丁基甲基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、1,3-或1,4-二㗁烷、庚烷、己烷等有機溶劑單獨使用或組合使用，藉由懸浮洗淨或再結晶而進行精製操作。
＜第2發明＞ 以下說明本發明之靛紅衍生物(B4)或其鹽、喹啉羧酸衍生物(B6)或其鹽、及喹啉羧醯胺衍生物(B8)或其鹽之製造方法之詳細內容。再者，所有起始物質及製造化合物可為鹽，各反應中所製造之化合物可藉由常規方法轉換為鹽。
B1.靛紅衍生物(B4)或其鹽之製造 本反應係藉由使 式(B2)所表示之2-(烷氧基亞胺基)乙酸類(以下，稱為2-(烷氧基亞胺基)乙酸類(B2))與式(B1)所表示之苯胺類(以下，稱為苯胺類(B1))進行反應，獲得式(B3)所表示之2-(烷氧基亞胺基)-乙醯胺類(以下，稱為2-(烷氧基亞胺基)-乙醯胺類(B3))，將其於濃硫酸中進行加熱而進行。 苯胺類(B1)與2-(烷氧基亞胺基)乙酸類(B2)之反應係使用縮合劑，於適當之溶劑中進行。
作為縮合劑，只要為用於醯胺鍵形成之縮合劑即可，例如可例舉：DCC、WSCI等碳二醯亞胺系縮合劑、BOP等鏻系縮合劑、HATU、HBTU等銨/脲鎓系縮合劑、DMT-MM等三𠯤系縮合劑、CDI等咪唑系縮合劑、DPP-Cl等次膦醯氯系縮合劑、T3P等膦酸酐系縮合劑等。 該縮合劑相對於苯胺類(B1)，使用1.05～1.30倍莫耳，較佳為設為1.15倍莫耳。
上述反應係於適當之溶劑中進行。作為所使用之溶劑，只要為不參與反應者，則並無特別限制，例如可例舉：乙腈、異丁腈、丙腈、甲氧基乙腈等腈系溶劑；二乙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、1,3-或1,4-二㗁烷、第三丁基甲基醚(MTBE)、環戊基甲基醚(CPME)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二乙二醇二甲醚等醚系溶劑；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)等非質子性溶劑；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵代烴；甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯等芳香族烴等。其中，較佳為腈系溶劑、醚系溶劑、酯系溶劑、鹵代烴、非質子性溶劑，更佳為乙腈。又，該等溶劑亦可單獨使用或加以組合而使用，溶劑之使用量並無特別限制。
反應只要於惰性氣體下，於通常為-78℃～所使用之溶劑之沸點之範圍內進行即可，較佳為0℃～40℃。反應時間通常較佳為5分鐘～24小時，更佳為10分鐘～6小時。
繼而，使2-(烷氧基亞胺基)乙酸類(B2)與藉由上述反應所獲得之反應產物進行反應，獲得2-(烷氧基亞胺基)-乙醯胺類(B3)。 該2-(烷氧基亞胺基)乙酸類(B2)較佳為相對於苯胺類(B1)，使用通常為1.10～1.35倍莫耳、較佳為1.25倍莫耳。 反應只要於惰性氣體下，於通常為-78℃～所使用之溶劑之沸點之範圍內進行即可，較佳為15℃～所使用之溶劑之沸點。反應時間通常較佳為5分鐘～24小時，更佳為30分鐘～8小時。
再者，作為本反應中所使用之2-(烷氧基亞胺基)乙酸類(B2)，可較佳地例舉2-(甲氧基亞胺基)乙酸。2-(甲氧基亞胺基)乙酸可如下述參考例所示，由乙醛酸及作為肟化試劑所通用之甲氧基胺鹽酸鹽，藉由常規方法而合成。
將藉由上述反應所獲得之2-(烷氧基亞胺基)-乙醯胺類(B3)於濃硫酸中進行加熱，藉此獲得靛紅衍生物(B4)或其鹽。 本反應較佳為於通常為15～290℃之範圍、較佳為60～80℃下，於攪拌下進行通常5分鐘～42小時、較佳為3～24小時。
再者，苯胺類(B1)及2-(烷氧基亞胺基)乙酸類(B2)可以市售品之形式取得，或者可藉由文獻等中所記載之方法或依據該等之方法而獲得。
反應結束後，可藉由濾取等公知之分離方法分離反應產物，適當藉由水進行洗淨，獲得靛紅衍生物(B4)或其鹽。
如此，根據上述方法，可不使用具有爆炸性之羥基胺，又，即便以高濃度使用苯胺類(B1)亦不產生源自該化合物之副產物，以高產率獲得靛紅衍生物(B4)或其鹽。
B2.喹啉羧酸衍生物(B6)或其鹽之製造 喹啉羧酸衍生物(B6)或其鹽可由對應之靛紅衍生物，使用普菲青格(Pfitzinger)喹啉合成法而製造。 即，可藉由於鹼性條件下使上述所獲得之靛紅衍生物式(B4)或其鹽與式(B5)所表示之酮類(稱為酮類(B5))進行反應而製造。 反應較理想為於氫氧化鈉或氫氧化鉀等鹼之存在下，於醇(例如甲醇、乙醇、1-或2-丙醇等)/水溶劑中進行。 該酮類(B5)較佳為相對於靛紅衍生物(B4)或其鹽，使用通常為1.00～5.00倍莫耳、較佳為1.05～3.15倍莫耳。 反應較佳為於通常為-78℃～所使用之溶劑之沸點之範圍、較佳為60℃～所使用之溶劑之沸點下，於攪拌下進行通常5分鐘～58小時、較佳為6～30小時。
反應結束後，將反應液適當於減壓下蒸餾去除溶劑，於殘渣中加入甲苯、二乙醚、二異丙醚(IPE)、第三丁基甲基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)等有機溶劑，藉由水或碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉等鹼性水溶液進行萃取操作，於所獲得之水層中加入鹽酸等酸性水溶液進行結晶化，濾取所產生之結晶，或者於殘渣中加入鹽酸等酸性水溶液，藉由甲苯、二乙醚、二異丙醚(IPE)、第三丁基甲基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有機溶劑進行萃取操作，按照常規方法對所獲得之有機層進行乾燥，或者濾取析出至反應液中之固體，藉此可分離喹啉羧酸衍生物(B6)或其鹽。又，亦可對喹啉羧酸衍生物(B6)或其鹽藉由矽膠管柱層析法進行精製操作，或者將丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丁基酮(MIBK)、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、1-或2-丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二乙醚、二異丙醚(IPE)、第三丁基甲基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、1,3-或1,4-二㗁烷、庚烷、己烷等有機溶劑單獨使用或組合使用，藉由懸浮洗淨或再結晶而進行精製操作。
B3.喹啉羧醯胺衍生物(B8)或其鹽之製造 喹啉羧醯胺衍生物(B8)或其鹽可依據上述專利文獻1中所記載之方法製造。 即，可藉由如下操作而獲得：於鹼及縮合劑之存在下，於適當之惰性溶劑、例如氯仿、二氯甲烷等鹵代烴、苯、甲苯等芳香族烴、二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲基亞碸(DMSO)等非質子性極性溶劑、吡啶、喹啉等鹼性溶劑或該等之混合溶劑中，於-78℃～所使用之溶劑之沸點之間之溫度下，使上述所獲得之喹啉羧酸衍生物(B6)或其鹽與5-(呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺(B7)反應5分鐘～48小時。
作為鹼，例如可例舉：三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)、N-甲基[𠰌啉(NMM)、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物等。
作為縮合劑，例如可使用DCC、WSCI等碳二醯亞胺系縮合劑、BOP等鏻系縮合劑、HATU、HBTU等銨/脲鎓系縮合劑、DMT-MM等三𠯤系縮合劑、CDI等咪唑系縮合劑、DPP-Cl等次膦醯氯系縮合劑、T3P等膦酸酐系縮合劑等。
反應結束後，藉由鹽水或水等對反應液進行洗淨後，按照常規方法進行乾燥，或者於反應液中添加鹽水或水，濾取所產生之固體，藉此可獲得喹啉羧醯胺衍生物(B8)或其鹽。又，亦可對喹啉羧醯胺衍生物(B8)或其鹽藉由矽膠管柱層析法進行精製操作，或者將丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丁基酮(MIBK)、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、1-或2-丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二乙醚、二異丙醚(IPE)、第三丁基甲基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、1,3-或1,4-二㗁烷、庚烷、己烷等有機溶劑單獨使用或組合使用，藉由懸浮洗淨或再結晶而進行精製操作。
＜第3發明＞ 於本發明中之式(C1)～(C4)中，作為R所表示之低級烷基，較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等C1-9 烷基，更佳為甲基、乙基、丙基、第三丁基、壬基。
作為R所表示之低級烯基，例如較佳為乙烯基、丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基等，更佳為乙烯基、2-甲基-1-丙烯基。
作為R所表示之環低級烷基，較佳為環C3-7 烷基，例如可例舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等，較佳為環己基。
於R所表示之可具有取代基之苯基中，作為可取代苯基之基，例如除鹵素原子(例如氯原子、溴原子等)、C1-4 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基等)、C2-7 烯基(例如乙烯基、丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基等)、C1-4 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等)、羥基、硝基、氰基、C1-4 烷基羰基(例如甲基羰基等)、C1-4 烷氧基羰基(例如甲氧基羰基等)、胺基、二C1-4 烷基胺基(例如二甲基胺基等)、第三丁氧基羰基胺基、苄氧基羰基胺基、2-硝基苯磺醯胺基以外，亦可例舉作為使環上之2個碳原子結合之二價基之氧乙烯基、氧乙烯氧基等。
於R所表示之可具有取代基之5～6員雜環式基中，作為5～6員雜環式基，例如可例舉：吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、㗁唑基、㗁二唑基等，較佳為吡啶基、呋喃基、噻吩基，更佳為2-呋喃基、3-呋喃基。 作為可取代該雜環式基之基，例如可例舉：鹵素原子(例如氯原子、溴原子等)、C1-4 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基等)、C2-7 烯基(例如乙烯基、丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基等)、C1-4 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等)、羥基、硝基、氰基、C1-4 烷基羰基(例如甲基羰基等)、C1-4 烷氧基羰基(例如甲氧基羰基等)、胺基、二C1-4 烷基胺基(例如二甲基胺基等)、第三丁氧基羰基胺基、苄氧基羰基胺基、2-硝基苯磺醯胺基等。
作為R所表示之萘基，具體而言，可例舉1-萘基或2-萘基。
於本發明中之化學式中，X可例舉氧原子或硫原子。
於本發明中，R更佳為呋喃基(較佳為2-呋喃基)，X更佳為氧原子。
作為式(C2)所表示之胺基脲或胺基硫脲(以下，稱為胺基脲或胺基硫脲(C2))、式(C4)所表示之1,3,4-㗁(噻)二唑-2-胺衍生物(以下，稱為1,3,4-㗁(噻)二唑-2-胺衍生物(C4))之鹽，例如可例舉藥理學上所容許之酸加成鹽，例如可例舉：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸等各無機酸鹽；及作為有機酸之甲酸、乙酸、丙酸、反丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸等羧酸類之鹽、甲磺酸、對甲苯磺酸等磺酸類之鹽、麩胺酸、天冬胺酸等胺基酸類之鹽。
以下說明本發明之1,3,4-㗁(噻)二唑-2-胺衍生物(C4)之製造方法之詳細內容。再者，原料物質及製造化合物可為鹽，各反應中所製造之化合物可藉由常規方法轉換為鹽。
本發明之1,3,4-㗁(噻)二唑-2-胺衍生物(C4)或其鹽之製造係藉由使式(C1)所表示之醛類(以下，稱為醛類(C1))與胺基脲或胺基硫脲(C2)或其鹽進行脫水縮合，不單離生成之式(C3)所表示之縮胺基脲類或縮胺基硫脲類(以下，稱為縮胺基脲類或縮胺基硫脲類(C3))，使用氯胺T進行環化而進行。
醛類(C1)與胺基脲或胺基硫脲(C2)或其鹽之縮合反應通常可使用酸作為縮合促進劑，於水或極性溶劑中進行。
醛類(C1)與胺基脲或胺基硫脲(C2)或其鹽之使用比率以莫耳比計，較佳為設為1：1～1：1.20，更佳為設為1：1.03～1：1.10。
只要於反應溫度通常為-78℃～所使用之溶劑之沸點之範圍內進行即可，較佳為0～50℃。
作為進行反應之氛圍，可為空氣氛圍下，亦可於氮氣、氬氣等惰性氣體氛圍下進行。
關於反應壓力，就經濟性之方面而言，較佳為於大氣壓下進行，亦可於加壓或減壓條件下進行。
作為上述極性溶劑，可例舉：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等醇系溶劑；乙腈、異丁腈、丙腈、甲氧基乙腈等腈系溶劑；四氫呋喃(THF)、1,3-或1,4-二㗁烷等醚系溶劑等；更佳為使用水或水與四氫呋喃(THF)之混合液，使用量並無特別限制。
作為上述縮合促進劑中所使用之酸，可例舉：鹽酸、硫酸、乙酸、碳酸、對甲苯磺酸、硝酸、草酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸、胺基磺酸、過氯酸等，較佳為鹽酸、乙酸、碳酸。 作為較佳之態樣，例如可例舉於溶解有乙酸鈉之水溶液中進行反應。
再者，醛類(C1)可以市售品之形式取得，或者可藉由文獻等中所記載之方法或依據該等之方法而獲得。又，關於胺基脲或胺基硫脲(C2)或其鹽，胺基脲鹽酸鹽、胺基硫脲可分別以市售品之形式取得。
繼而，不單離藉由上述反應所生成之縮胺基脲類或縮胺基硫脲類(C3)，於含水溶劑中，於鹼性條件下，使用氯胺T進行氧化環化。即，上述縮合反應結束後，於反應液中添加溶劑、鹼、氯胺T，藉由單槽法進行環化反應。
作為所使用之溶劑，只要為不參與反應者，則並無特別限制，例如可例舉：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等醇系溶劑；乙腈、異丁腈、丙腈、甲氧基乙腈等腈系溶劑；四氫呋喃(THF)、1,3-或1,4-二㗁烷等醚系溶劑等。其中，更佳為四氫呋喃(THF)。又，該等溶劑亦可單獨使用或加以組合而使用，溶劑之使用量並無特別限制。
作為鹼，可例舉：氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等，更佳為碳酸鉀。 該鹼相對於醛類，使用2.00～4.00倍莫耳，較佳為設為2.50～3.00倍莫耳。
氯胺T係指對甲苯磺醯氯胺鈉，可使用市售之氯胺T三水合物等。 氯胺T相對於醛類，使用1.10～2.00倍莫耳，較佳為設為1.20～1.70倍莫耳。
只要於反應溫度通常為-78℃～所使用之溶劑之沸點之範圍內進行即可，較佳為0℃～所使用之含水溶劑之沸點。 反應時間通常較佳為5分鐘～48小時，更佳為1～30小時。
反應結束後，藉由硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等還原劑之水溶液與鹽水之混合液對反應液進行洗淨後，添加甲苯、二乙醚、二異丙醚(IPE)、第三丁基甲基醚(MTBE)等有機溶劑，藉由鹽酸水與鹽水之混合液進行萃取操作，於所獲得之水層中添加氫氧化鈉等鹼性水溶液進行結晶化，進行濾取；或者藉由硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等還原劑之水溶液與鹽水之混合液對反應液進行洗淨後，添加溶解於二乙醚、乙酸乙酯、1,4-二㗁烷等有機溶劑中之鹽酸，濾取所產生之固體，使所獲得之固體懸浮於水，添加氫氧化鈉等鹼性水溶液後，進行濾取；或者於上述濾液中添加甲苯、二乙醚、二異丙醚(IPE)、第三丁基甲基醚(MTBE)等有機溶劑，藉由鹽酸水與鹽水之混合液進行萃取操作，於所獲得之水層中添加氫氧化鈉等鹼性水溶液進行結晶化，進行濾取；或者於反應液中添加硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等還原劑之水溶液與鹽水之混合液，濾取析出之固體；或者分離上述濾液之有機層，於所獲得之有機層中添加甲苯、二乙醚、二異丙醚(IPE)、第三丁基甲基醚(MTBE)等有機溶劑，藉由鹽酸水與鹽水之混合液進行萃取操作，於所獲得之水層中添加氫氧化鈉等鹼性水溶液進行結晶化，進行濾取；或者反應結束後，藉由硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等還原劑之水溶液與鹽水之混合液對反應液進行洗淨後，添加甲苯、二乙醚、二異丙醚(IPE)、第三丁基甲基醚(MTBE)等有機溶劑，藉由鹽酸水與鹽水之混合液進行萃取操作，於所獲得之水層中添加氫氧化鈉等鹼性水溶液而使之為鹼性，進行減壓濃縮；或者反應結束後，藉由硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等還原劑之水溶液與鹽水之混合液對反應液進行洗淨後，添加鹽酸水與鹽水之混合液，藉由甲苯、二乙醚、二異丙醚(IPE)、第三丁基甲基醚(MTBE)等有機溶劑進行萃取操作，藉由碳酸氫鈉、氫氧化鈉等鹼性水溶液對所獲得之有機層進行洗淨，進行減壓濃縮；或者藉由硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等還原劑之水溶液與鹽水之混合液對反應液進行洗淨後，添加甲苯、二乙醚、二異丙醚(IPE)、第三丁基甲基醚(MTBE)等有機溶劑、及溶解於二乙醚、乙酸乙酯、1,4-二㗁烷等有機溶劑中之鹽酸，藉由鹽酸水與鹽水之混合液進行萃取操作，於所獲得之水層中添加氫氧化鈉等鹼性水溶液進行結晶化，進行濾取；藉此可分離1,3,4-㗁(噻)二唑-2-胺衍生物(C4)或其鹽。又，亦可藉由矽膠管柱層析法對1,3,4-㗁(噻)二唑-2-胺衍生物(C4)或其鹽進行精製操作。
先前報告有如下方法：1,3,4-㗁(噻)二唑-2-胺衍生物(C4)、例如5-(呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺係藉由使糠醛與胺基脲(C2)進行反應而獲得縮胺基脲(C3)，將其單離後，使用碘作為氧化劑進行環化而製造(非專利文獻C1)。但是，於該方法中存在如下問題：必須單離縮胺基脲，故而耗費一定之勞力，又，使用毒性、腐蝕性、昇華性較高之碘，進而環化反應之產率較低。 相對於此，根據本發明之方法，可不耗費單離縮胺基脲之工夫，又，不使用毒性、腐蝕性、揮發性較高之碘，有效率地製造5-(呋喃-2-基)-1,3,4-㗁(噻)二唑-2-胺衍生物(C4)或其鹽。 以下，藉由實施例及比較例詳細地說明本發明，但本發明並不受該等任何限定。 [實施例]
實施例A1 2-苯基-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-羧酸之製造 於4-(三氟甲氧基)苯胺(1.81 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，將丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液歷時3小時滴下至反應液中。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入水，藉由甲苯進行萃取。藉由水對所獲得之有機層進行洗淨後，藉由1 mol/L氫氧化鈉水溶液進行萃取。於所獲得之水層中加入濃鹽酸而將pH調整為1以下後，攪拌1小時。濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，以淡黃白色固體之形式獲得標記化合物(1.55 g、產率82%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.2(1H, s), 8.74(1H, d, J=1.5 Hz), 8.33-8.30(3H, m), 7.87(1H, dd, J=9.2, 2.7 Hz), 7.63-7.54(3H, m) ESI-MS(m/z): 334(M＋H)＋
實施例A2 2-苯基-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-羧酸之製造 於4-(三氟甲氧基)苯胺(1.81 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-二乙醚錯合物(357 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。1小時後，將丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液歷時3小時滴下至反應液中。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入水，藉由甲苯進行萃取。藉由水對所獲得之有機層進行洗淨後，藉由1 mol/L氫氧化鈉水溶液進行萃取。於所獲得之水層中加入濃鹽酸而將pH調整為1以下後，攪拌1小時。濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，以淡黃白色固體之形式獲得標記化合物(1.62 g、產率86%)。
實施例A3 2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於苯胺(0.952 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入水，藉由甲苯進行萃取。藉由水對所獲得之有機層進行洗淨後，藉由1 mol/L氫氧化鈉水溶液進行萃取。於所獲得之水層中加入濃鹽酸而將pH調整為1以下後，加入飽和食鹽水，藉由四氫呋喃進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨，藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，以淡黃色固體之形式獲得標記化合物(0.614 g、產率43%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.0(1H, s), 8.67(1H, d, J=8.5 Hz), 8.47(1H, s), 8.32-8.30(2H, m), 8.18(1H, d, J=7.9 Hz), 7.89-7.85(1H, m), 7.74-7.70(1H, m), 7.61-7.53(3H, m) ESI-MS(m/z): 250(M＋H)＋
實施例A4 6-氟-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於4-氟苯胺(1.14 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，濾取析出之固體。藉由乙腈進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此以淡黃色固體之形式獲得標記化合物(1.10 g、產率72%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.1(1H, s), 8.56(1H, s), 8.48(1H, dd, J=11.0, 2.7 Hz), 8.30-8.27(2H, m), 8.26(1H, dd, J=9.3, 6.0 Hz), 7.83-7.78(1H, m), 7.61-7.53(3H, m) ESI-MS(m/z): 268(M＋H)＋
實施例A5 6-氯-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於4-氯苯胺(1.30 g、10.2 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，藉由四氫呋喃進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨，藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由氯仿對所獲得之殘渣進行懸浮洗淨，於減壓下進行乾燥後，以黃赭色固體之形式獲得標記化合物(1.27 g、產率79%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.1(1H, s), 8.79(1H, d, J=2.4 Hz), 8.56(1H, s), 8.32-8.28(2H, m), 8.19(1H, d, J=9.2 Hz), 7.89(1H, dd, J=9.2, 2.4 Hz), 7.60-7.55(3H, m) ESI-MS(m/z): 284, 286(M＋H)＋
實施例A6 6-溴-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於4-溴苯胺(1.76 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，藉由四氫呋喃進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨，藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由氯仿對所獲得之殘渣進行懸浮洗淨，於減壓下進行乾燥後，以白色固體之形式獲得標記化合物(1.32 g、產率71%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.2(1H, s), 8.95(1H, d, J=2.1 Hz), 8.55(1H, s), 8.31-8.29(2H, m), 8.12(1H, d, J=8.9 Hz), 7.99(1H, dq, J=8.9, 1.1 Hz), 7.62-7.54(3H, m) ESI-MS(m/z): 328, 330(M)＋
實施例A7 6-甲基-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於對甲苯胺(1.10 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，藉由四氫呋喃進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨，藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由氯仿對所獲得之殘渣進行懸浮洗淨，於減壓下進行乾燥後，以淡黃色固體之形式獲得標記化合物(1.17 g、產率78%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 8.44(2H, s), 8.28(2H, t, J=4.0 Hz), 8.09(1H, d, J=8.5 Hz), 7.72(1H, dd, J=8.5, 1.8 Hz), 7.59-7.54(3H, m), 2.56(3H, s) ESI-MS(m/z): 264(M＋H)＋
實施例A8 6-硝基-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於4-硝基苯胺(1.41 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，藉由四氫呋喃進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨，藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由氯仿對所獲得之殘渣進行懸浮洗淨，於減壓下進行乾燥後，以棕色固體之形式獲得標記化合物(1.48 g、產率89%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.4(1H, s), 9.70(1H, d, J=2.4 Hz), 8.68(1H, s), 8.54(1H, dd, J=9.2, 2.4 Hz), 8.37-8.36(2H, m), 8.34-8.32(1H, m), 7.64-7.61(3H, m) ESI-MS(m/z): 295(M＋H)＋
實施例A9 6-羥基-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於4-胺基苯酚(1.12 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，濾取析出之固體。藉由乙腈進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此以淡黃色固體之形式獲得標記化合物(0.907 g、產率60%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 13.8(1H, s), 10.3(1H, s), 8.39(1H, s), 8.24-8.21(2H, m), 8.04(1H, d, J=2.7 Hz), 8.02(1H, d, J=9.2 Hz), 7.57-7.47(3H, m), 7.40(1H, dd, J=9.2, 2.7 Hz) ESI-MS(m/z): 266(M＋H)＋
實施例A10 6-氰基-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於4-胺基苯甲腈(0.483 g、4.09 mmol)之乙腈(2.3 mL)溶液中加入苯甲醛(0.482 g、4.54 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(125 μL、1.14 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.200 g、2.27 mmol)之乙腈(3.8 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，藉由四氫呋喃進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨，藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，以淡黃色固體之形式獲得標記化合物(0.455 g、產率73%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.4(1H, s), 9.20(1H, d, J=1.8 Hz), 8.62(1H, s), 8.35-8.33(2H, m), 8.29(1H, d, J=8.5 Hz), 8.15(1H, dd, J=8.5, 1.8 Hz), 7.62-7.59(3H, m) ESI-MS(m/z): 275(M＋H)＋
實施例A11 6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於4-甲氧基苯胺(1.26 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，藉由四氫呋喃進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨，藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由氯仿對所獲得之殘渣進行懸浮洗淨，於減壓下進行乾燥後，以黃色固體之形式獲得標記化合物(0.824 g、產率52%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 13.9(1H, s), 8.47(1H, s), 8.26-8.25(2H, m), 8.15(1H, d, J=2.4 Hz), 8.09(1H, d, J=9.2 Hz), 7.59-7.49(4H, m), 3.93(3H, s) ESI-MS(m/z): 280(M＋H)＋
實施例A12 6-甲氧基甲氧基-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 (實施例A12-1) 於4-甲氧基甲氧基苯胺(1.57 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，濾取析出之固體。藉由乙腈進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此以褐色固體之形式獲得標記化合物(0.499 g、產率28%)。
(實施例A12-2) 於4-甲氧基甲氧基苯胺(1.57 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入甲苯，藉由1 mol/L氫氧化鈉水溶液進行萃取。將所獲得之水層進行冰浴冷卻，加入濃鹽酸而將pH調整為4左右後，攪拌0.5小時。濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此以褐色固體之形式獲得標記化合物(1.14 g、產率65%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 13.9(1H, s), 8.46(1H, s), 8.28-8.21(3H, m), 8.12(1H, d, J=9.2 Hz), 7.62-7.49(4H, m), 5.37(2H, s), 3.45(3H, s) ESI-MS(m/z): 310(M＋H)＋
實施例A13 6-乙醯基-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於4'-胺基苯乙酮(1.38 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入水，藉由甲苯進行萃取。藉由水對所獲得之有機層進行洗淨後，藉由1 mol/L氫氧化鈉水溶液進行萃取。於所獲得之水層中加入濃鹽酸而將pH調整為1以下後，攪拌1小時。濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，於減壓下進行乾燥。藉由氯仿對所獲得之固體進行懸浮洗淨，於減壓下進行乾燥後，以褐色固體之形式獲得標記化合物(0.602 g、產率36%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 9.34(1H, d, J=1.8 Hz), 8.57(1H, s), 8.36-8.30(3H, m), 8.24(1H, d, J=8.7 Hz), 7.64-7.58(3H, m), 2.73(3H, s) ESI-MS(m/z): 292(M＋H)＋
實施例A14 6-甲氧基羰基-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於4-胺基苯甲酸甲酯(1.55 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，藉由四氫呋喃進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨，藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由氯仿對所獲得之殘渣進行懸浮洗淨，於減壓下進行乾燥後，以淡黃色固體之形式獲得標記化合物(1.38 g、產率79%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.2(1H, s), 9.39(1H, t, J=1.1 Hz), 8.58(1H, s), 8.36-8.24(4H, m), 7.64-7.56(3H, m), 3.96(3H, s) ESI-MS(m/z): 308(M＋H)＋
實施例A15 6-苄氧基-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於4-苄氧基苯胺(2.04 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，濾取析出之固體。藉由乙腈進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此以淡黃色固體之形式獲得標記化合物(1.32 g、產率66%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 13.9(1H, s), 8.46(1H, s), 8.26-8.24(3H, m), 8.10(1H, d, J=9.5 Hz), 7.61-7.49(6H, m), 7.45-7.34(3H, m), 5.28(2H, s) ESI-MS(m/z): 356(M＋H)＋
實施例A16 6-苄氧基羰基胺基-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於(4-胺基苯基)胺基甲酸苄酯(2.48 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，濾取析出之固體。藉由乙腈進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此以淺黃色固體之形式獲得標記化合物(1.46 g、產率64%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 13.9(1H, s), 10.3(1H, s), 8.92(1H, d, J=2.4 Hz), 8.41(1H, s), 8.27-8.24(2H, m), 8.09(1H, d, J=9.2 Hz), 7.90(1H, dd, J=9.3, 2.3 Hz), 7.59-7.34(8H, m), 5.23(2H, s) ESI-MS(m/z): 399(M＋H)＋
實施例A17 6-甲基硫-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於4-甲基硫苯胺(1.42 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，藉由四氫呋喃進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨，藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由氯仿對所獲得之殘渣進行懸浮洗淨，於減壓下進行乾燥後，以淡黃色固體之形式獲得標記化合物(1.31 g、產率78%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 8.50(1H, J=1.8 Hz), 8.48(1H, s), 8.28-8.27(2H, m), 8.08(1H, d, J=8.5 Hz), 7.77-7.75(1H, m), 7.58-7.53(3H, m), 2.62(3H, s) ESI-MS(m/z): 296(M＋H)＋
實施例A18 7-氟-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於3-氟苯胺(1.14 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，濾取析出之固體。藉由乙腈進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此以淺粉色固體之形式獲得標記化合物(0.582 g、產率38%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.1(1H, s), 8.77(1H, dd, J=9.5, 6.4 Hz), 8.47(1H, s), 8.32-8.29(2H, m), 7.92(1H, dd, J=10.4, 2.7 Hz), 7.69-7.54(4H, m) ESI-MS(m/z): 268(M＋H)＋
實施例A19 8-氟-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於2-氟苯胺(1.14 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，濾取析出之固體。藉由乙腈進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此以淡黃色固體之形式獲得標記化合物(0.604 g、產率40%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.2(1H, s), 8.56(1H, s), 8.49-8.44(1H, m), 8.34-8.31(2H, m), 7.74-7.68(2H, m), 7.63-7.54(3H, m) ESI-MS(m/z): 268(M＋H)＋
實施例A20 7-氯-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於3-氯苯胺(1.30 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，藉由四氫呋喃進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨，藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由氯仿對所獲得之殘渣進行懸浮洗淨，於減壓下進行乾燥後，以淺粉色固體之形式獲得標記化合物(1.02 g、產率63%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.2(1H, s), 8.72(1H, d, J=9.2 Hz), 8.51(1H, s), 8.32-8.29(2H, m), 8.23(1H, d, J=2.1 Hz), 7.76(1H, dd, J=9.2, 2.1 Hz), 7.62-7.54(3H, m) ESI-MS(m/z): 284, 286(M＋H)＋
實施例A21 8-氯-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於2-氯苯胺(0.522 g、4.09 mmol)之乙腈(2.3 mL)溶液中加入苯甲醛(0.482 g、4.54 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(125 μL、1.14 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.200 g、2.27 mmol)之乙腈(3.8 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，藉由四氫呋喃進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨，藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製。藉由氯仿對所獲得之粗產物進行懸浮洗淨，於減壓下進行乾燥後，以淺黃色固體之形式獲得標記化合物(0.232 g、產率36%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.2(1H, s), 8.61(1H, dd, J=8.5, 1.2 Hz), 8.58(1H, s), 8.40-8.38(2H, m), 8.07(1H, dd, J=7.3, 1.2 Hz), 7.68(1H, dd, J=7.3, 1.2 Hz), 7.64-7.55(3H, m) ESI-MS(m/z): 284, 286(M＋H)＋
實施例A22 5,7-二氯-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於3,5-二氯苯胺(1.66 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，濾取析出之固體。藉由乙腈進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此以白色固體之形式獲得標記化合物(1.40 g、產率78%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.1(1H, s), 8.37-8.35(2H, m), 8.33(1H, s), 8.24(1H, d, J=1.8 Hz), 7.97(1H, d, J=1.8 Hz), 7.62-7.55(3H, m) ESI-MS(m/z): 318, 320(M＋H)＋
實施例A23 7-甲基-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於間甲苯胺(1.10 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，藉由四氫呋喃進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨，藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由氯仿對所獲得之殘渣進行懸浮洗淨，於減壓下進行乾燥後，以白色固體之形式獲得標記化合物(0.554 g、產率37%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.0(1H, s), 8.56(1H, d, J=8.5 Hz), 8.39(1H, s), 8.30-8.26(2H, m), 7.97(1H, m), 7.60-7.51(4H, m), 2.56(3H, s) ESI-MS(m/z): 264(M＋H)＋
實施例A24 8-甲基-2-苯基喹啉-4-羧酸之製造 於甲苯胺(1.10 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入苯甲醛(1.21 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，藉由四氫呋喃進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨，藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉由氯仿對粗產物進行懸浮洗淨，於減壓下進行乾燥後，以淺黃色固體之形式獲得標記化合物(0.379 g、產率25%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 13.9(1H, s), 8.47-8.44(1H, m), 8.46(1H, s), 8.36-8.32(2H, m), 7.72(1H, d, J=6.7 Hz), 7.61-7.51(4H, m), 2.85(3H, s) ESI-MS(m/z): 264(M＋H)＋
實施例A25 2-(4-溴苯基)-6-三氟甲氧基喹啉-4-羧酸之製造 於4-(三氟甲氧基)苯胺(1.81 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入4-溴苯甲醛(2.10 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，濾取析出之固體。藉由乙腈進行洗淨後，於減壓下進行乾燥。於濾液中加入水，藉由甲苯進行萃取。藉由水對所獲得之有機層進行洗淨後，藉由1 mol/L氫氧化鈉水溶液進行萃取。於所獲得之水層中加入之前獲得之固體，藉由濃鹽酸將pH調整為1以下後，攪拌1小時。濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，以白色固體之形式獲得標記化合物(1.66 g、產率71%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.3(1H, s), 8.73(1H, dd, J=2.7, 1.2 Hz), 8.62(1H, s), 8.31(1H, d, J=9.2 Hz), 8.28(2H, d, J=8.5 Hz), 7.88(1H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.79(2H, d, J=8.9 Hz) ESI-MS(m/z): 412, 414(M＋H)＋
實施例A26 2-(4-硝基苯基)-6-三氟甲氧基喹啉-4-羧酸之製造 於4-(三氟甲氧基)苯胺(1.81 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入4-硝基苯甲醛(1.81 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，濾取析出之固體。藉由乙腈進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此以淡黃色固體之形式獲得標記化合物(1.52 g、產率71%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.3(1H, s), 8.76(1H, d, J=1.5 Hz), 8.71(1H, s), 8.59(2H, d, J=8.2 Hz), 8.41(2H, d, J=8.2 Hz), 8.36(1H, d, J=9.2 Hz), 7.91(1H, dd, J=9.5, 2.7 Hz) ESI-MS(m/z): 379(M＋H)＋
實施例A27 2-(4-甲氧基苯基)-6-三氟甲氧基喹啉-4-羧酸之製造 於4-(三氟甲氧基)苯胺(1.81 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入4-甲氧基苯甲醛(1.55 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入水，藉由甲苯進行萃取。藉由水對所獲得之有機層進行洗淨後，藉由1 mol/L氫氧化鈉水溶液進行萃取。於所獲得之水層中加入濃鹽酸而將pH調整為1以下後，攪拌1小時。濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，以淡黃白色固體之形式獲得標記化合物(1.57 g、產率76%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.2(1H, s), 8.70(1H, dd, J=2.6, 1.1 Hz)8.56(1H, s), 8.29(2H, d, J=8.5 Hz), 8.26(1H, d, J=9.2 Hz), 7.83(1H, dd, J=9.2, 2.7 Hz), 7.14(2H, d, J=8.9 Hz), 3.87(3H, s) ESI-MS(m/z): 364(M＋H)＋
實施例A28 2-(呋喃-2-基)-6-三氟甲氧基喹啉-4-羧酸之製造 於4-(三氟甲氧基)苯胺(1.81 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入糠醛(1.09 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入水，藉由甲苯進行萃取。藉由水對所獲得之有機層進行洗淨後，藉由4%碳酸氫鈉水溶液進行萃取。於所獲得之水層中加入濃鹽酸而將pH調整為1以下後，攪拌1小時。濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，於減壓下進行乾燥。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之粗產物進行精製，以淡黃白色固體之形式獲得標記化合物(0.403 g、產率22%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.2(1H, s), 8.73(1H, d, J=1.2 Hz), 8.44(1H, s), 8.22(1H, d, J=9.2 Hz), 8.01(1H, d, J=1.2 Hz), 7.84(1H, dd, J=9.2, 3.1 Hz), 7.52(1H, d, J=3.1 Hz), 6.78(1H, dd, J=3.4, 1.2 Hz) ESI-MS(m/z): 324(M＋H)＋
實施例A29 2-(噻吩-2-基)-6-三氟甲氧基喹啉-4-羧酸之製造 於4-(三氟甲氧基)苯胺(1.81 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入2-噻吩醛(1.27 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入水，藉由甲苯進行萃取。藉由水對所獲得之有機層進行洗淨後，藉由1 mol/L氫氧化鈉水溶液進行萃取。於所獲得之水層中加入濃鹽酸而將pH調整為1以下後，攪拌1小時。濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，以黃赭色固體之形式獲得標記化合物(1.51 g、產率78%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.3(1H, s), 8.66(1H, d, J=1.5 Hz), 8.57(1H, s), 8.18(1H, d, J=9.2 Hz), 8.15(1H, dd, J=3.8, 1.1 Hz), 7.83(1H, dd, J=5.0, 1.1 Hz), 7.83-7.80(1H, m), 7.26(1H, dd, J=4.9, 3.7 Hz) ESI-MS(m/z): 340(M＋H)＋
實施例A30 2-(萘-2-基)-6-三氟甲氧基喹啉-4-羧酸之製造 於4-(三氟甲氧基)苯胺(1.81 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入2-萘甲醛(1.77 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，濾取析出之固體。藉由乙腈進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此以黃色固體之形式獲得標記化合物(1.70 g、產率78%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.2(1H, s), 8.92(1H, d, J=1.8 Hz), 8.81(1H, s), 8.76(1H, d, J=1.8 Hz), 8.51(1H, dd, J=8.9, 1.5 Hz), 8.36(1H, d, J=9.2 Hz), 8.18-8.17(1H, m), 8.12(1H, d, J=9.2 Hz), 8.02-8.01(1H, m), 7.89(1H, dd, J=9.2, 1.8 Hz), 7.63-7.61(2H, m) ESI-MS(m/z): 384(M＋H)＋
實施例A31 3-甲基-2-苯基-6-三氟甲氧基喹啉-4-羧酸之製造 於4-(三氟甲氧基)苯胺(1.56 g、8.82 mmol)之乙腈(4.9 mL)溶液中加入苯甲醛(1.04g, 9.80 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(270 μL、2.45 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下2-側氧丁酸(0.500 g、4.90 mmol)之乙腈(8.2 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入甲苯，藉由1 mol/L氫氧化鈉水溶液進行萃取。於所獲得之水層中加入濃鹽酸而將pH調整為1以下後，攪拌1小時。濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，於減壓下進行乾燥。藉由氯仿對所獲得之粗體進行懸浮洗淨，於減壓下進行乾燥後，以白色固體之形式獲得標記化合物(0.640 g、產率38%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.5(1H, s), 8.21(1H, d, J=9.2 Hz), 7.80(1H, dd, J=9.2, 2.4 Hz), 7.70-7.68(1H, m), 7.64-7.61(2H, m), 7.55-7.51(3H, m), 2.42(3H, s) ESI-MS(m/z): 348(M＋H)＋
實施例A32 2-(第三丁基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-羧酸之製造 於4-(三氟甲氧基)苯胺(1.81 g、10.2 mmol)之乙腈(5.7 mL)溶液中加入新戊醛(0.978 g、11.4 mmol)、三氟化硼-四氫呋喃錯合物(313 μL、2.84 mmol)，加熱至65℃。10分鐘後，歷時3小時滴下丙酮酸(0.500 g、5.68 mmol)之乙腈(9.5 mL)溶液。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，藉由四氫呋喃進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨，藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由氯仿對所獲得之殘渣進行懸浮洗淨，於減壓下進行乾燥後，以淺黃色固體之形式獲得標記化合物(1.32 g、產率74%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 14.1(1H, s), 8.69(1H, d, J=2.4 Hz), 8.19(1H, d, J=9.2 Hz), 8.18(1H, s), 7.80(1H, dd, J=9.2, 2.4 Hz), 1.44(9H, s) ESI-MS(m/z): 314(M＋H)＋
比較例A1 2-苯基-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-羧酸之製造 將苯甲醛(300 mg、2.83 mmol)、4-(三氟甲氧基)苯胺(551 mg、3.11 mmol)、丙酮酸(299 mg、3.39 mmol)加入至水(14 mL)中進行攪拌。向其中加入胺基磺酸(8.2 mg、0.085 mmol)進行加熱回流。18小時後，將反應液冷卻至室溫，藉由甲苯進行萃取。藉由水對有機層進行洗淨後，藉由1 mol/L氫氧化鈉水溶液進行萃取。於所獲得之水層中加入濃鹽酸而將pH調整為1以下並攪拌1小時。濾取所產生之固體，於減壓下進行乾燥，以黃色固體之形式獲得標記化合物(44 mg、產率5%)。
比較例A2 2-苯基-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-羧酸之製造 於苯甲醛(600 mg、5.65 mmol)與丙酮酸(299 mg、3.39 mmol)之乙醇(5 mL)溶液中加入4-(三氟甲氧基)苯胺(551 mg、3.11 mmol)之乙醇(5 mL)溶液，進行加熱回流。21小時後，將反應液冷卻至室溫，加入甲苯，藉由1 mol/L氫氧化鈉水溶液進行萃取。於所獲得之水層中加入濃鹽酸而將pH調整為1以下並攪拌1小時。濾取所產生之黏性固體，於減壓下進行乾燥，以橙色之非晶形固體之形式獲得標記化合物(0.285 g、產率15%)。
實施例A33 N-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-苯基-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-羧醯胺之製造 於氬氣氛圍下，將實施例1中所獲得之2-苯基-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-羧酸(1.00 g、3.00 mmol)及5-(呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺(0.567 g、3.75 mmol)加入至四氫呋喃(12 mL)之懸浮液中，並加入O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)(1.54 g、4.05 mmol)、N-甲基𠰌啉(NMM)(0.455 g、4.50 mmol)，於45℃下進行攪拌。24小時後，將反應液冷卻至室溫，加入水進行攪拌。1小時後，濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，於減壓下進行乾燥。於90℃下使所獲得之粗體(1.63 g)溶解於1-丙醇(54 mL)中後，進行冰浴冷卻，攪拌2小時。濾取所產生之固體，藉由經冰浴冷卻之1-丙醇進行洗淨，將所獲得之固體於減壓下進行乾燥，以白色固體之形式獲得標記化合物(1.19 g、產率85%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 12.9(1H, s), 8.65(1H, s), 8.39-8.37(2H, m), 8.34(1H, d, J=9.2 Hz), 8.31-8.29(1H, m), 8.09(1H, d, J=1.8 Hz), 7.90(1H, dd, J=9.2, 1.8 Hz), 7.63-7.58(3H. m), 7.33(1H, d, J=3.7 Hz), 6.83(1H, dd, J=3.7, 1.8 Hz) ESI-MS(m/z): 467(M＋H)＋
實施例B1 5-(三氟甲氧基)靛紅之製造 (1)於氬氣氛圍下，將羰基二咪唑(CDI)(8.42 g、51.9 mmol)分割成4個部份並歷時1小時添加至2-(甲氧基亞胺基)乙酸(5.82 g、56.5 mmol)之乙腈(44 mL)溶液中，於室溫下進行攪拌。30分鐘後，加入4-(三氟甲氧基)苯胺(8.00 g、45.2 mmol)，於室溫下進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入水並攪拌30分鐘。濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，以白色固體之形式獲得2-(甲氧基亞胺基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺(11.5 g、產率97%、純度99.5%(HPLC))。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 10.5(1H, s), 7.81-7.77(2H, m), 7.74(1H, s), 7.36(2H, dd, J=9.0, 0.8 Hz), 3.99(3H, s) ESI-MS(m/z): 263(M＋H)＋
(2)將(1)中所獲得之2-(甲氧基亞胺基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺(10.0 g、38.1 mmol)溶解於濃硫酸(48 mL)中，加熱至70℃。6.5小時後，將反應液進行冰浴冷卻，加入經冰浴冷卻之水，攪拌30分鐘。濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，以黃赭色固體之形式獲得標記化合物(7.36 g、產率83%、純度98.0%(HPLC))。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 11.2(1H, s), 7.61-7.58(1H, m), 7.54(1H, d, J=2.1 Hz), 7.00(1H, d, J=8.5 Hz) ESI-MS(m/z): 232(M＋H)＋
比較例B1 5-(三氟甲氧基)靛紅之製造 (1)於4-(三氟甲氧基)苯胺(1.00 g、5.65 mmol)之乙腈(51 mL)溶液中加入水(5.7 mL)、硫酸鈉(0.401 g、2.82 mmol)、水合三氯乙醛(1.49 g、9.03 mmol)、羥基胺鹽酸鹽(0.628 g、9.03 mmol)，進行加熱回流。20小時後，將反應液冷卻至室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。於所獲得之殘渣中加入水並攪拌2小時。濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，以淡黃色固體之形式獲得2-(羥基亞胺基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺(1.09 g、產率78%、純度93.0%(HPLC))。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 12.2(1H, s), 10.4(1H, s), 7.81-7.79(2H, m), 7.65(1H, s), 7.34(2H, d, J=7.9 Hz) ESI-MS(m/z): 249(M＋H)＋
(2)將(1)中所獲得之2-(羥基亞胺基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺(1.09 g、5.12 mmol)溶解於濃硫酸(11 mL)中，加熱至50℃。23小時後，將反應液進行冰浴冷卻，加入經冰浴冷卻之水，攪拌3小時。濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，以黃赭色固體之形式獲得標記化合物(0.760 g、產率75%、純度92.2%(HPLC))。
實施例B2 2-苯基-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-羧酸之製造 於5-(三氟甲氧基)靛紅(3.00 g、13.0 mmol)之甲醇(52 mL)溶液中加入5 mol/L氫氧化鈉水溶液(6.5 mL、32.4 mmol)、苯乙酮(2.34 g、19.5 mmol)，進行加熱回流。24小時後，將反應液冷卻至室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。於所獲得之殘渣中加入甲苯，藉由水進行萃取。藉由1 mol/L氫氧化鈉水溶液對有機層進行再萃取，合併水層，藉由濃鹽酸將pH調整為1以下後，於室溫下攪拌2小時。濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，以褐色固體之形式獲得標記化合物(3.84 g、產率89%)。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-D6 )δ: 14.2(1H, s), 8.74(1H, d, J=1.5 Hz), 8.33-8.30(3H, m), 7.87(1H, dd, J=9.2, 2.7 Hz), 7.63-7.54(3H m) ESI-MS(m/z): 334(M＋H)＋
實施例B3 N-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-苯基-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-羧醯胺之製造 於氬氣氛圍下，將實施例2中所獲得之2-苯基-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-羧酸(3.50 g、10.5 mmol)及5-(呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺(1.98 g、13.1 mmol)加入至四氫呋喃(42 mL)之懸浮液中，並加入O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)(5.38 g、14.2 mmol)、N-甲基𠰌啉(NMM)(1.59 g、15.8 mmol)，於45℃下進行攪拌。24小時後，將反應液冷卻至室溫，加入水進行攪拌。1小時後，濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，於減壓下進行乾燥。於90℃下使所獲得之粗體(5.71 g)溶解於1-丙醇(190 mL)中後，進行冰浴冷卻，攪拌2小時。濾取所產生之固體，藉由經冰浴冷卻之1-丙醇進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，以白色固體之形式獲得標記化合物(3.69 g、產率75%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 12.9(1H, s), 8.65(1H, s), 8.39-8.37(2H, m), 8.34(1H, d, J=9.2 Hz), 8.31-8.29(1H, m), 8.09(1H, d, J=1.8 Hz), 7.90(1H, dd, J=9.2, 1.8 Hz), 7.63-7.58(3H, m), 7.33(1H, d, J=3.7 Hz), 6.83(1H, dd, J=3.7, 1.8 Hz) ESI-MS(m/z): 467(M＋H)＋
實施例C1 5-(呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(12.2 g、109 mmol)與乙酸鈉(8.97 g、109 mmol)之水(104 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入糠醛(10.0 g、104 mmol)、四氫呋喃(THF)(30 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(267 mL)、碳酸鉀(36.0 g、260 mmol)、氯胺T三水合物(36.6 g、130 mmol)，升溫至室溫並進行攪拌。21小時後，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液對反應液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(11.2 g、產率71%)之白色固體。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 7.92-7.91(1H, m), 7.31(2H, brs), 6.99(1H, d, J=3.1 Hz), 6.71(1H, dd, J=3.1, 1.8 Hz) ESI-MS(m/z): 152(M＋H)＋
實施例C2 5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 (實施例C2-1) 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入苯甲醛(1.11 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(3.67 g、13.0 mmol)，進行加熱回流。2.5小時後，追加氯胺T三水合物(1.17 g、4.16 mmol)。4小時後，將反應液冷卻至室溫，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入4 mol/L鹽酸乙酸乙酯(7.8 mL、31.2 mol)，於室溫下進行攪拌。30分鐘後，濾取所產生之固體，藉由四氫呋喃(THF)進行洗淨。使所獲得之固體懸浮於水(30 mL)，加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(0.800 g、產率48%)之白色固體。
(實施例C2-2) 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入苯甲醛(1.11 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(4.11 g、14.6 mmol)，於室溫下進行攪拌。3小時後，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液對反應液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入4 mol/L鹽酸乙酸乙酯(7.8 mL、31.2 mol)，於室溫下進行攪拌。30分鐘後，濾取所產生之固體，藉由四氫呋喃(THF)進行洗淨。於濾液中加入甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入之前濾取之固體，進而加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(1.13 g、產率68%)之白色固體。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 7.81-7.80(2H, m), 7.56-7.51(3H, m), 7.27(2H, brs) ESI-MS(m/z): 162(M＋H)＋
實施例C3 5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 (實施例C3-1) 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入大茴香醛(1.42 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(3.67 g、13.0 mmol)，於冰浴冷卻下攪拌1小時後，於室溫下攪拌1小時後，進行加熱回流。19小時後，將反應液冷卻至室溫，加入20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液，濾取析出物。分離濾液之有機層，於所獲得之有機層中加入甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入之前濾取之固體，進而加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(1.49 g、產率75%)之白色固體。
(實施例C3-2) 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入大茴香醛(1.42 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(4.11 g、14.6 mmol)，於室溫下進行攪拌。3小時後，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液對反應液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入4 mol/L鹽酸乙酸乙酯(7.8 mL、31.2 mol)及甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(1.59 g、產率80%)之白色固體。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 7.73(2H, d, J=9.2 Hz), 7.13(2H, brs), 7.08(2H, d, J=8.5 Hz), 3.82(3H, s) ESI-MS(m/z): 192(M＋H)＋
實施例C4 5-(呋喃-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入3-糠醛(1.00 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(3.67 g、13.0 mmol)，於室溫下進行攪拌。2.5小時後，追加氯胺T三水合物(1.17 g、4.16 mmol)。4小時後，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液對反應液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(0.970 g、產率62%)之白色固體。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 8.24-8.23(1H, m), 7.86(1H, t, J=1.8 Hz), 7.15(2H, brs), 6.83(1H, d, J=1.8 Hz) ESI-MS(m/z): 152(M＋H)＋
實施例C5 5-(噻吩-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入噻吩-2-甲醛(1.17 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(3.67 g、13.0 mmol)，於室溫下進行攪拌。2.5小時後，追加氯胺T三水合物(1.17 g、4.16 mmol)。4小時後，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液對反應液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(0.895 g、產率51%)之白色固體。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 7.76(1H, dd, J=5.2, 1.2 Hz), 7.51(1H, dd, J=3.7, 1.2 Hz), 7.28(2H, brs), 7.20(1H, dd, J=5.2, 3.7 Hz) ESI-MS(m/z): 168(M＋H)＋
實施例C6 5-(萘-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入2-萘甲醛(1.63 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(3.67 g、13.0 mmol)，進行加熱回流。5小時後，追加氯胺T三水合物(1.17 g、4.16 mmol)。5.5小時後，將反應液冷卻至室溫，加入20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液，濾取析出物。分離濾液之有機層，於所獲得之有機層中加入甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入之前濾取之固體，進而加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(1.26 g、產率57%)之白色固體。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 8.31(1H, d, J=1.2 Hz), 8.09-8.06(2H, m), 8.00-7.99(1H, m), 7.95(1H, dd, J=8.5, 1.2 Hz), 7.63-7.59(2H, m), 7.33(2H, brs) ESI-MS(m/z): 212(M＋H)＋
實施例C7(E)-5-苯乙烯基-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入反式桂皮醛(1.38 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(3.67 g、13.0 mmol)，進行加熱回流。2.5小時後，追加氯胺T三水合物(1.17 g、4.16 mmol)。4小時後，將反應液冷卻至室溫，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入4 mol/L鹽酸乙酸乙酯(7.8 mL、31.2 mol)，於室溫下進行攪拌。1小時後，濾取所產生之固體，藉由四氫呋喃(THF)進行洗淨。使所獲得之固體懸浮於水(30 mL)，加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(0.865 g、產率44%)之淡黃色固體。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 7.69-7.68(2H, m), 7.43-7.33(3H, m), 7.26(2H, brs), 7.17(1H, d, J=16.5 Hz), 7.09(1H, d, J=16.5 Hz) ESI-MS(m/z): 188(M＋H)＋
實施例C8 5-乙基-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入丙醛(0.605 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(4.84 g、17.2 mmol)，於室溫下攪拌1小時後，進行加熱回流。2小時後，將反應液冷卻至室溫，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上後，於減壓下將該溶液進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，以白色固體之形式獲得標記化合物(0.485 g、產率41%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 6.81(2H, brs), 2.63(2H, q, J=7.7 Hz), 1.17(3H, t, J=7.7 Hz) ESI-MS(m/z): 114(M＋H)＋
實施例C9 5-(第三丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入新戊醛(0.897 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(4.84 g、17.2 mmol)，於室溫下進行攪拌。3小時後，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液對反應液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(0.826 g、產率56%)之白色固體。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 6.83(2H, brs), 1.27(9H, s) ESI-MS(m/z): 142(M＋H)＋
實施例C10 5-環己基-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入環己基甲醛(1.17 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(4.11 g、14.6 mmol)，於室溫下進行攪拌。3小時後，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液對反應液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入4 mol/L鹽酸乙酸乙酯(7.8 mL、31.2 mol)及甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(1.04 g、產率60%)之白色固體。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 6.81(2H, brs), 2.72-2.69(1H, m), 1.92-1.88(2H, m), 1.76-1.69(2H, m), 1.63-1.61(1H, m), 1.47-1.17(5H, m) ESI-MS(m/z): 168(M＋H)＋
實施例C11 5-苄基-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入2-苯基乙醛(1.25 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(4.84 g、17.2 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘後，進行加熱回流。2小時後，將反應液冷卻至室溫，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(0.541 g、產率30%)之白色固體。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 7.35-7.34(2H, m), 7.28-7.26(3H, m), 6.89(2H, brs), 4.03(2H, s) ESI-MS(m/z): 176(M＋H)＋
實施例C12 5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入4-氯苯甲醛(1.46 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(4.84 g、17.2 mmol)，於室溫下進行攪拌。3小時後，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液對反應液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入4 mol/L鹽酸乙酸乙酯(7.8 mL、31.2 mol)，於室溫下進行攪拌。30分鐘後，濾取所產生之固體，藉由四氫呋喃(THF)進行洗淨。於濾液中加入甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入之前濾取之固體，進而加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(1.25 g、產率61%)之白色固體。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 7.81-7.78(2H, m), 7.62-7.59(2H, m), 7.31(2H, brs) ESI-MS(m/z): 196, 198(M＋H)＋
實施例C13 5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入3-甲氧基苯甲醛(1.42 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(4.11 g、14.6 mmol)，於室溫下進行攪拌。3小時後，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液對反應液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入4 mol/L鹽酸乙酸乙酯(7.8 mL、31.2 mol)、甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(1.20 g、產率60%)之白色固體。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 7.45(1H, t, J=7.9 Hz), 7.38-7.36(1H, m), 7.30-7.28(1H, m), 7.26(2H, brs), 7.11-7.06(1H, m) 3.82(3H, s) ESI-MS(m/z): 192(M＋H)＋
實施例C14 5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入2-甲氧基苯甲醛(1.42 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(4.11 g、14.6 mmol)，於室溫下進行攪拌。3小時後，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液對反應液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入4 mol/L鹽酸乙酸乙酯(7.8 mL、31.2 mol)、甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(1.39 g、產率70%)之白色固體。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 7.64(1H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 7.53-7.48(1H, m), 7.20(1H, d, J=8.5 Hz), 7.12(2H, brs), 7.09-7.04(1H, m), 3.85(3H, s) ESI-MS(m/z): 192(M＋H)＋
實施例C15 5-(2,4-二甲氧基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入2,4-二甲氧基苯甲醛(1.73 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(4.84 g、17.2 mmol)，於室溫下攪拌1小時後，進行加熱回流。2小時後，將反應液冷卻至室溫，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入4 mol/L鹽酸乙酸乙酯(7.8 mL、31.2 mol)，於室溫下進行攪拌。1小時後，濾取所產生之固體，藉由四氫呋喃(THF)進行洗淨。於濾液中加入甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入之前濾取之固體，進而加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(1.63 g、產率71%)之白色固體。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 7.56(1H, d, J=8.5 Hz), 7.02(2H, brs), 6.70(1H, d, J=2.4 Hz), 6.65(1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 3.84(3H, s), 3.83(3H, s) ESI-MS(m/z): 222(M＋H)＋
實施例C16 5-(對甲苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入4-甲基苯甲醛(1.25 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(4.11 g、14.6 mmol)，於室溫下進行攪拌。3小時後，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液對反應液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入4 mol/L鹽酸乙酸乙酯(7.8 mL、31.2 mol)，於室溫下進行攪拌。30分鐘後，濾取所產生之固體，藉由四氫呋喃(THF)進行洗淨。於濾液中加入甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入之前濾取之固體，進而加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(1.38 g、產率76%)之白色固體。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 7.68(2H, d, J=7.9 Hz), 7.34(2H, d, J=7.9 Hz), 7.20(2H, brs), 2.36(3H, s) ESI-MS(m/z): 176(M＋H)＋
實施例C17 5-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醛(1.54 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(4.11 g、14.6 mmol)，於室溫下進行攪拌。3小時後，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液對反應液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入4 mol/L鹽酸乙酸乙酯(7.8 mL、31.2 mol)、甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(1.72 g、產率81%)之白色固體。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 7.66(1H, d, J=1.8 Hz), 7.53(1H, dd, J=8.5, 1.8 Hz), 7.09(2H, s), 6.89(1H, d, J=8.5 Hz), 4.60(2H, t, J=8.9 Hz), 3.24(2H, t, J=8.9 Hz) ESI-MS(m/z): 204(M＋H)＋
實施例C18 5-壬基-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入癸醛(1.63 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(4.84 g、17.2 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘後，進行加熱回流。2小時後，將反應液冷卻至室溫，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入甲苯た後，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行洗淨。進而藉由飽和碳酸氫鈉水溶液對有機層進行洗淨後，減壓蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，以白色固體之形式獲得標記化合物(0.874 g、產率40%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 6.81(2H, brs), 2.60(2H, t, J=7.3 Hz), 1.62-1.55(2H, m), 1.29-1.26(12H, m), 0.86(3H, t, J=7.3 Hz) ESI-MS(m/z): 212(M＋H)＋
實施例C19 5-(萘-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入1-萘甲醛(1.63 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(4.11 g、14.6 mmol)，於室溫下進行攪拌。3小時後，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液對反應液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入4 mol/L鹽酸乙酸乙酯(7.8 mL、31.2 mol)，於室溫下進行攪拌。30分鐘後，濾取所產生之固體，藉由四氫呋喃(THF)進行洗淨。於濾液中加入甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入之前濾取之固體，進而加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(1.19 g、產率54%)之白色固體。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 9.13(1H, dd, J=8.7, 0.9 Hz), 8.10(1H, d, J=8.2 Hz), 8.05(1H, dd, J=7.6, 1.4 Hz), 7.98(1H, dd, J=7.3, 1.4 Hz), 7.72-7.62(3H, m), 7.37(2H, m) ESI-MS(m/z): 212(M＋H)＋
實施例C20 5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入3-甲基-2-丁烯醛(0.876 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(4.11 g、14.6 mmol)，於室溫下進行攪拌。4.5小時後，將反應液進行加熱回流。18小時後，加入氯胺T三水合物(1.17 g、4.2 mmol)。1小時後，將反應液冷卻至室溫，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中，加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(0.837 g、產率58%)之白色固體。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 6.99(2H, brs), 5.98-5.97(1H, m), 2.06(3H, s), 1.91(3H, d, J=1.2 Hz) ESI-MS(m/z): 140(M＋H)＋
實施例C21 5-丙基-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入丁醛(0.751 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(4.84 g、17.2 mmol)，於室溫下進行攪拌。3小時後，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液對反應液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上後，於減壓下將該溶液進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，以白色固體之形式獲得標記化合物(0.626 g、產率47%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 6.83(2H, brs), 2.59(2H, t, J=7.3 Hz), 1.64-1.60(2H, m), 0.92(3H, t, J=7.6 Hz) ESI-MS(m/z): 128(M＋H)＋
實施例C22 5-(4-硝基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入4-硝基苯甲醛(1.57 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(4.84 g、17.2 mmol)，於室溫下進行攪拌。3小時後，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液對反應液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入4 mol/L鹽酸乙酸乙酯(7.8 mL、31.2 mol)、甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(0.398 g、產率19%)之黃色固體。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 8.37(2H, d, J=8.5 Hz), 8.03(2H, d, J=8.5 Hz), 7.55(2H, brs) ESI-MS(m/z): 207(M＋H)＋
實施例C23 4-(5-胺基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯酚之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入4-羥基苯甲醛(1.27 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(4.11 g、14.6 mmol)，於室溫下進行攪拌。3小時後，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液對反應液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上後，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，以淡黃色固體之形式獲得標記化合物(0.353 g、產率19%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 10.6(1H, brs), 7.62-7.61(2H, m), 7.07(2H, brs), 6.89-6.88(2H, m) ESI-MS(m/z): 178(M＋H)＋
實施例C24 5-(2,6-二甲氧基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 將胺基脲鹽酸鹽(1.22 g、10.9 mmol)與乙酸鈉(0.897 g、10.9 mmol)之水(10 mL)溶液進行冰浴冷卻，加入2,6-二甲氧基苯甲醛(1.73 g、10.4 mmol)、四氫呋喃(THF)(3.0 mL)並進行攪拌。1.5小時後，於反應液中加入四氫呋喃(THF)(27 mL)、碳酸鉀(3.60 g、26.0 mmol)、氯胺T三水合物(4.11 g、14.6 mmol)，於室溫下進行攪拌。3小時後，藉由20%亞硫酸氫鈉水溶液與30%鹽水之2：1之混合液對反應液進行洗淨。於所獲得之有機層中加入4 mol/L鹽酸乙酸乙酯(7.8 mL、31.2 mol)、甲苯，藉由2 mol/L鹽酸與30%鹽水之4：1之混合液進行萃取。於所獲得之水層中加入10 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH調整為12以上。攪拌整夜後，濾取所產生之固體，藉由水進行洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物(1.39 g、產率70%)之淡黃色固體。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-D6 )δ: 7.49(1H, dd, J=8.5, 7.9 Hz), 6.98(2H, brs), 6.76(2H, d, J=8.5 Hz), 3.74(6H, s) ESI-MS(m/z): 222(M＋H)＋
比較例C1 5-(呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺之製造 藉由先前之製造方法製造5-(呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺，與本發明之製造方法比較產率。具體而言，於胺基脲鹽酸鹽(55.8 mg、0.500 mmol)與乙酸鈉(41.0 mg、0.500 mmol)之水(1.0 mL)溶液中加入糠醛(48.0 mg、0.500 mmol)之甲醇(1.0 mL)溶液，於室溫下進行攪拌。30分鐘後，將反應液進行減壓濃縮。使所獲得之殘渣懸浮於1,4-二㗁烷(5.0 mL)，加入碳酸鉀(207 mg、1.50 mmol)、碘(152 mg、0.600 mmol)，密封反應容器，加熱至80℃。4小時後，將反應液冷卻至室溫，加入5%硫代硫酸鈉水溶液，藉由二氯甲烷/甲醇＝10/1之溶液進行萃取。藉由無水硫酸鈉將所獲得之有機層進行乾燥後，進行過濾，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，以白色固體之形式獲得標記化合物(12.6 mg、產率17%)。 先前之製造方法係與本發明之製造方法相比產率較低。

Claims (11)

  1. 一種喹啉羧酸衍生物或其鹽之製造方法，其特徵在於：於三氟化硼-四氫呋喃錯合物或三氟化硼-二乙醚錯合物之存在下，對於下述式(A1)： [化1]
    Figure 03_image017
    [式中，R1 、R2 、R3 及R4 可相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、硝基、羥基、氰基、可具有取代基之苯基、可具有取代基之5～6員雜環式基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、苄氧基、三苯甲氧基、第三丁基二甲基矽烷氧基、二低級烷基胺基、第三丁氧基羰基胺基、苄氧基羰基胺基、2-硝基苯磺醯胺基或低級烷硫基] 所表示之苯胺類，使下式(A2)： [化2]
    Figure 03_image019
    [式中，R5 表示氫原子、低級烷基、環低級烷基、可具有取代基之苯基、可具有取代基之5～6員雜環式基、萘基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯乙烯基或-CR5a OR5b CH2 OR5c (此處，R5a 表示甲基或第三丁基，R5b 及R5c 可相同或不同，表示氫原子、低級烷基、低級烷醯基、第三丁基二甲基矽烷基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、環上可具有取代基之苯基或苄基、低級烯基或低級烷氧基甲基)] 所表示之醛類與其進行反應，繼而使下述式(A3)： [化3]
    Figure 03_image021
    [式中，R6 表示氫原子、低級烷基、羥基、芳基或鹵素原子] 所表示之α-酮酸類與其進行反應； 上述喹啉羧酸衍生物由下述式(A4)： [化4]
    Figure 03_image023
    [式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 表示與上述相同者] 所表示。
  2. 如請求項1之方法，其中式(A1)所表示之苯胺類為4-(三氟甲氧基)苯胺，式(A2)所表示之醛類為苯甲醛，式(A3)所表示之α-酮酸類為丙酮酸。
  3. 一種喹啉羧醯胺衍生物或其鹽之製造方法，其特徵在於：使藉由對於如請求項1或2之方法所製造之式(A4)所表示之喹啉羧酸衍生物或其鹽，使下式(A5)： [化5]
    Figure 03_image025
    所表示之5-(呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺與其進行反應； 上述喹啉羧醯胺衍生物由下述式(A6)： [化6]
    Figure 03_image027
    [式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 表示與上述相同者] 所表示。
  4. 一種靛紅衍生物或其鹽之製造方法，其特徵在於：對於下述式(B1)： [化7]
    Figure 03_image029
    [式中，R1 、R2 、R3 及R4 可相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、硝基、羥基、氰基、可具有取代基之苯基、可具有取代基之5～6員雜環式基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、苄氧基、三苯甲氧基、第三丁基二甲基矽烷氧基、二低級烷基胺基、第三丁氧基羰基胺基、苄氧基羰基胺基、2-硝基苯磺醯胺基或低級烷硫基] 所表示之苯胺類，使下式(B2)： [化8]
    Figure 03_image031
    [式中，X表示低級烷基] 所表示之2-(烷氧基亞胺基)乙酸類與其進行反應，製成下述式(B3)： [化9]
    Figure 03_image033
    [式中，R1 、R2 、R3 、R4 及X表示與上述相同者] 所表示之2-(烷氧基亞胺基)-乙醯胺類，並將其於濃硫酸中進行加熱； 上述靛紅衍生物由下式(B4)： [化10]
    Figure 03_image035
    [式中，R1 、R2 、R3 及R4 表示與上述相同者] 所表示。
  5. 如請求項4之方法，其中式(B1)所表示之苯胺類為4-(三氟甲氧基)苯胺。
  6. 一種喹啉羧酸衍生物或其鹽之製造方法，其特徵在於：於鹼之存在下，對於藉由如請求項4或5之方法所製造之式(B4)所表示之靛紅衍生物或其鹽，使下式(B5)： [化11]
    Figure 03_image037
    [式中，R5 表示氫原子、低級烷基、環低級烷基、可具有取代基之苯基、可具有取代基之5～6員雜環式基、萘基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯乙烯基或-CR5a OR5b CH2 OR5c (此處，R5a 表示甲基或第三丁基，R5b 及R5c 可相同或不同，表示氫原子、低級烷基、低級烷醯基、第三丁基二甲基矽烷基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、環上可具有取代基之苯基或苄基、低級烯基或低級烷氧基甲基)，R6 表示氫原子、低級烷基、羥基、芳基或鹵素原子] 所表示之酮類與其進行反應； 上述喹啉羧酸衍生物由下述式(B6)： [化12]
    Figure 03_image039
    [式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 表示與上述相同者] 所表示。
  7. 如請求項6之方法，其中式(B5)所表示之酮類為苯乙酮。
  8. 如請求項6或7之方法，其中鹼為氫氧化鈉。
  9. 一種喹啉羧醯胺衍生物或其鹽之製造方法，其特徵在於：對於藉由如請求項6至8中任一項之方法所製造之式(B6)所表示之喹啉羧酸衍生物或其鹽，使下式(B7)： [化13]
    Figure 03_image041
    所表示之5-(呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺與其進行反應； 上述喹啉羧醯胺衍生物由下述式(B8)： [化14]
    Figure 03_image043
    [式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 表示與上述相同者] 所表示。
  10. 一種1,3,4-㗁(噻)二唑-2-胺衍生物或其鹽之製造方法，其特徵在於：對於下述式(C1)： [化15]
    Figure 03_image045
    [式中，R表示氫原子、低級烷基、低級烯基、環低級烷基、可具有取代基之苯基、可具有取代基之5～6員雜環式基、苄基、萘基或苯乙烯基] 所表示之醛類，使下式(C2)： [化16]
    Figure 03_image047
    [式中，X表示氧原子或硫原子] 所表示之胺基脲或胺基硫脲或其鹽與其進行反應，不單離生成之下式(C3)： [化17]
    Figure 03_image049
    [式中，R及X表示與上述相同者] 所表示之縮胺基脲類或縮胺基硫脲類，使用氯胺T進行環化； 上述1,3,4-㗁(噻)二唑-2-胺衍生物由下述式(C4)： [化18]
    Figure 03_image051
    [式中，R及X表示與上述相同者] 所表示。
  11. 如請求項10之方法，其中式(C1)所表示之醛類為糠醛，式(C2)所表示之胺基脲或胺基硫脲或其鹽為胺基脲或其鹽。
TW109109401A 2019-03-22 2020-03-20 喹啉羧醯胺衍生物及其製造中間物之製造方法 TW202102477A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019055052 2019-03-22
JP2019-055051 2019-03-22
JP2019-055050 2019-03-22
JP2019-055052 2019-03-22
JP2019055050 2019-03-22
JP2019055051 2019-03-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202102477A true TW202102477A (zh) 2021-01-16

Family

ID=72609403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109109401A TW202102477A (zh) 2019-03-22 2020-03-20 喹啉羧醯胺衍生物及其製造中間物之製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20220169640A1 (zh)
EP (1) EP3943159A4 (zh)
CN (1) CN113613730A (zh)
TW (1) TW202102477A (zh)
WO (1) WO2020196327A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113845476B (zh) * 2021-11-08 2024-04-30 中国药科大学 一种喹诺酮衍生物及其制备方法和用途
CN114942295B (zh) * 2022-04-28 2023-12-22 上海市食品药品检验研究院 一种化妆品中总亚硝胺的提取方法及检测方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5650529B2 (zh) 1974-09-30 1981-11-30
PL2325181T3 (pl) * 2008-07-10 2017-09-29 General Incorporated Association Pharma Valley Project Supporting Organization Inhibitor STAT3 zawierający jako składnik aktywny pochodną chinolinokarboksyamidu
WO2011002067A1 (ja) * 2009-07-02 2011-01-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
CN103351360B (zh) * 2013-07-19 2015-03-25 浙江工业大学 一种含1,3,4-噻二唑基团的酰基硫脲类化合物、制备方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN113613730A (zh) 2021-11-05
WO2020196327A1 (ja) 2020-10-01
EP3943159A4 (en) 2023-04-05
US20220169640A1 (en) 2022-06-02
EP3943159A1 (en) 2022-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI697494B (zh) 科帕利普（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）及其二鹽酸鹽之合成
MX2013010058A (es) Un metodo para manufacturar el acido 2-etoxi-1-((2'-((hidroxiamino )iminometil)bifenil-4-il)metil)-1h-benzo[d]imidazol-7-carboxilico y sus esteres.
TW202102477A (zh) 喹啉羧醯胺衍生物及其製造中間物之製造方法
JP2009137946A (ja) β−アドレナリン受容体のアゴニストとして有用なアリールエタノールジアミンの製造方法
JP3712619B2 (ja) カテコールヒドラゾン誘導体、製造方法及びこれを含む医薬組成物
JP4770826B2 (ja) ２−オキシインドール誘導体の製造法
JP4502280B2 (ja) スルファミンカルボン酸誘導体の製造方法
JP4144978B2 (ja) １，２，４−チアジアゾール誘導体の合成法
CZ302094B6 (cs) N-(4-Benzyloxyfenyl)-alfa-amino-4-benzyloxypropiofenon, zpusob jeho prípravy a jeho použití
JP2020158498A (ja) キノリンカルボン酸誘導体の製造法
TWI361807B (en) Process for preparing substituted 4-alkoxycarbonyl-3-aminothiophenes
JP4975738B2 (ja) ２−アルケニル−３−アミノチオフェン誘導体及びその製造方法
JP3256208B2 (ja) ２−オキシインドールの製造方法
JP2002512225A (ja) ４−置換−１ｈ−インドール−３−グリオキサミドの製造方法
JP2020158499A (ja) イサチン誘導体の製造法
JP2020158500A (ja) １，３，４−オキサ（チア）ジアゾール−２−アミン誘導体の製造法
SU719493A3 (ru) Способ получени 2-(арилалкилгидразоно)-пропионовой кислоты или ее производных
KR800001138B1 (ko) 카보닐-치환-1-설포닐 벤즈이미다졸류의 제조방법
US4071684A (en) Process for producing 3-substituted 1,2,4-triazines
JP2023177240A (ja) ３－トリアゾリルメチル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジオン化合物、およびその調製方法と応用
JPH10195064A (ja) ５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール酢酸誘導体（シン異性体）の製造方法
JP6305656B2 (ja) 特定の１，５二置換テトラゾールの調製方法
JP4228145B2 (ja) 芳香族ニトリル誘導体の製造方法
JPWO2002064554A1 (ja) シアノチオアセトアミド誘導体及び製造法
KR100277510B1 (ko) 테트라하이드로카르바졸론 유도체의 제조방법