MX2013010058A - Un metodo para manufacturar el acido 2-etoxi-1-((2'-((hidroxiamino )iminometil)bifenil-4-il)metil)-1h-benzo[d]imidazol-7-carboxilico y sus esteres. - Google Patents
Un metodo para manufacturar el acido 2-etoxi-1-((2'-((hidroxiamino )iminometil)bifenil-4-il)metil)-1h-benzo[d]imidazol-7-carboxilico y sus esteres.Info
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Abstract
Un método para manufacturar el ácido 2-etoxi-1-((2´-((hidroxiamino ) iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxílico y sus ésteres de la fórmula I, en donde R es ya sea H o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (no)ramificado, ArCH2, Ar2CH o Ar3C, en donde Ar es un grupo fenilo (no)sustituido, los productos intermedios clave para la síntesis de azilsartan, la reacción del nitrilo correspondiente de la fórmula IV se lleva a cabo con hidroxilamina acuosa en un solvente aprótico polar o en una mezcla de estos solventes.
Description
UN MÉTODO PARA MANUFACTURAR EL ÁCIDO 2-ETOXI-l- ( (2' - ( (HIDROXIAMINO) IMINOMETIL) BIFENIL-4 -IL) METIL) -1H- BENZO [D] MIDAZOL-7 -CARBOXÍLICO Y SUS ESTERES
Campo Técnico
La invención se refiere a un método mejorado manufacturar el ácido 2-etoxi-l- ( (hidroxiamino) iminometil) -bifenil-4-il) metil) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxílico y sus ésteres (I),
en donde R es ya sea H o un grupo alquilo de i a 4 átomos de carbono (no) ramificado, ArCH2, Ar2CH o Ar3C, en donde Ar es un grupo fenilo (no) sustituido, los cuales son productos intermedios adecuados de la síntesis de azilsartan (II) , un antagonista potente de la angiotensina II en receptores de ATI, el cual se utiliza para tratar la hipertensión en la forma del profármaco azilsartan medoxomilo (III) .
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Antecedentes de la Invención
El azilsartan (II) se manufactura, de acuerdo con las patentes publicadas (patentes de los Estados Unidos No. 5,583,141 y patente EP 0,520,423), a partir del 1- ( (2' -cianobifenil-4-il) metil) -2-etoxi-lfí-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de metilo de inicio (IVa) . Este compuesto, el cual es un producto intermedio bien conocido de la síntesis de candesartan, se transforma primero, mediante la reacción con hidroxilamina generada in situ a partir de clorhidrato de hidroxilamina, al 2-etoxi-l- ( (2' -( (hidroxiamino) -iminometil) bifenil-4 -il) metil) -lfí-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de metilo (la) , el cual luego se convierte al 2-etoxi-l- ( (2' - (5-OXO-4 , 5-dihidro-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4 -il) metil) - ??-benzo [d] imidazol- 7-carboxilato de metilo (Va) , a partir del cual se obtiene el azilsartan (II) mediante la saponificación.
CICOOR, Et3N o Py xileno, reflujo
azilsar an
En las patentes mencionadas anteriormente, la transformación del nitrilo (IVa) a la amidoxima (la) se logra mediante el calentamiento durante cuatro horas con hidroxilamina, generada in si tu mediante una reacción de clorhidrato de hidroxilamina, con metanolato de sodio en DMSO a la temperatura de 90 °C, el rendimiento reportado del compuesto (la) es 90%. En publicaciones más recientes, los mismos autores (Kohara Y., Imamiya E . , Kubo K. , Wada T., Inada Y., Naka T. : Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5(7), 1903-1908; Kohara Y., Kubo K. , Imamiya E . , Wada T. , Inada Y., Naka T. : J". Med. Chem. 1996, 39(26) , 5228-5235) han generado hidroxilamina por medio de trietilamina y han llevado a cabo la reacción a la temperatura de 75°C. El tiempo de reacción reportado es 15 horas; después de la
dilución' de la mezcla de reacción con agua, el producto crudo se obtiene mediante la extracción con acetato de etilo en la forma de una solución orgánica, la cual se lava adicionalmente con ácido clorhídrico diluido y la solución acuosa resultante de clorhidrato de amidoxima (la) se alcaliniza y se extrae nuevamente con acetato de etilo, para proporcionar, después del procesamiento, la amidoxima (la) en el rendimiento del 55%.
Descripción de la Invención
La invención proporciona un nuevo método eficiente para preparar el ácido 2-etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil)bifenil-4-il)metil) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxílico y sus ásteres (I) . Estos compuestos son productos intermedios importantes en la síntesis de azilsartan.
El método consiste en una reacción de los compuestos de la fórmula (IV) con una solución acuosa de hidroxilamina .
Los compuestos resultantes de la fórmula (I) se producen en un alto rendimiento y este método de preparación reduce la formación de productos indeseados .
Descripción Detallada de la Invención
La invención se refiere a un nuevo método eficiente para la preparación del ácido 2-etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil)bifenil-4-il)metil) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxílico y sus esteres (I), en donde R es ya sea H o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (no) ramificado, ArCH2, Ar2CH o Ar3C, en donde Ar es un grupo fenilo (no) sustituido . Estos compuestos son productos intermedios importantes en la síntesis de azilsartan.
El método consiste en una reacción de los compuestos de la fórmula (IV)
con una solución acuosa de hidroxilamina en un solvente aprótico polar. Los compuestos resultantes de la fórmula (I) se producen en un alto rendimiento y este método de preparación suprime la formación de productos no deseados, especialmente la formación de compuestos de la fórmula (VI) ,
en donde R como se definiera anteriormente.
Para la reacción, una solución acuosa de hidroxilamina se utiliza en una concentración de 20 a 80% en peso, en una modalidad preferida, una solución con una concentración de 40-60% en peso. Los solventes apróticos polares que se utilizan incluyen sulfóxido de dimetilo (DMSO) , N,iV-dimetilformamida (DMF) , iV, -dimetilacetamida (DMAc) , 1-metilpirrolidona (NMP) , 1, 1, 3 , 3-tetrametilurea (T U) , 1, 3-dimetilimidazolidin-2-ona (DMI) , 1,3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (DMPU) ,
hexametilfosforamida (HMPA) o mezclas de los mismos, o posiblemente mezclas con otros solventes. En una modalidad preferible, se utiliza DMSO o MP. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 40 a 100°C, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 50-90°C.
La mezcla se reacción se calienta durante un tiempo suficientemente prolongado en el intervalo de 12 a 48 horas; después de que se completa la reacción, la mezcla de reacción se procesa mediante la dilución con agua o mediante el vertimiento de la mezcla de reacción en agua. El producto separado luego se aisla mediante la filtración o la centrifugación.
Los compuestos crudos de la fórmula (I) se obtienen en la pureza de por lo menos 95% con un contenido bajo de los compuestos (VI) . Si es necesario, los compuestos crudos de la fórmula (I) se pueden purificar mediante la cristalización de solventes adecuados, que incluyen ésteres de ácidos alifáticos (por éjemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo) , amidas (-V,iV-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, 1-metilpirrolidona) , éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, l-metoxi-2- (2-metoxietoxi) etano o una mezcla de estos solventes.
Se ha descubierto en la repetición de los
procesos descritos anteriormente de la síntesis de amidoxima (la) que el compuesto de inicio, así como también una cantidad considerable de nitrilo de desetilo (Vía) , está presente en la mezcla de reacción además del producto deseado. El producto secundario (Vía) es formalmente un producto de la hidrólisis del grupo etoxi en la posición 2 del esqueleto de bencimidazol del nitrilo (IVa) .
en donde Me = CH3.
Por medio de una reproducción del método de acuerdo con la patente EP 0,520,423 (véase los Ejemplos 1 y 5) , se han preparado los productos crudos que contienen 17.6% y 19.7%, respectivamente del compuesto (Vía) . La repetición de los experimentos en un ambiente estrictamente anhidro proporcionó resultados comparables. La formación de los nitrilos de desetilo correspondientes también se detectó en las mismas reacciones del éster etílico (IVb) y el éster bencílico (IVc) (véase los Ejemplos 6, 8 y 9) . Se ha descubierto al modificar los métodos mencionados anteriormente que ni un cambio de temperatura ni un cambio de la base da por resultado una reducción sustancial de la
cantidad de este producto secundario (véase los Ejemplos 3, 6, 7 y 9) .
Aunque las patentes originales o las publicaciones citadas no mencionan en absoluto la formación del compuesto (Vía) , aparentemente sus autores han enfrentado problemas con esta formación, la cual resolvieron por medio de la purificación mencionada anteriormente del producto crudo, la cual es capaz de retirar realmente este producto secundario del producto crudo (véase los Ejemplos 2 y 7) . Al repetir el método de acuerdo con la patente EP 0,520,423, seguido por la cristalización, se ha descubierto que se puede reducir una cantidad significativa del compuesto (Vía) ,- por ejemplo, de 18.9% a 1.3%. Sin embargo, estas operaciones dan por resultado una reducción considerable del rendimiento.
La presente invención se basa en el descubrimiento que bajo ciertas condiciones definidas estrictamente, se puede lograr la supresión casi completa de la formación de los nitrilos de desetilo (VI) . Se ha descubierto que la formación de estos compuestos en la mezcla de reacción durante la generación in si tu de la base de hidroxilamina ocurre tanto en presencia de un exceso de una sal de hidroxilamina (por ejemplo clorhidrato de hidroxilamina) como en presencia de un exceso de la mayoría de bases utilizadas comúnmente para liberar la base de
hidroxilamina . En la selección de las condiciones se ha descubierto que este problema se puede resolver ya sea al utilizar bases débiles para liberar la hidroxilamina y al realizar la adición subsecuente de hidroxilamina en algunos solventes a una temperatura solo ligeramente elevada. Un ejemplo típico es el uso de NaHC03 o NaOAc en metanol hirviendo o en una mezcla de tolueno-metanol . Desafortunadamente, bajo esas condiciones la reacción es muy lenta y es necesario el calentamiento durante varios días para lograr una conversión completa. Con respecto a la estructura de los productos secundarios (IV) , es muy sorprendente descubrir que si la reacción se lleva a cabo utilizando una solución acuosa de hidroxilamina, los nitrilos de desetilo no se generan virtualmente en absoluto.
En la selección extensiva de varias modificaciones de los métodos mencionados anteriormente, tanto el clorhidrato de hidroxilamina como el sulfato de hidroxilamina, y el fosfato de hidroxilamina se utilizaron como fuentes de hidroxilamina. Para la liberación de la base de hidroxilamina, se. ha sometido a prueba una variedad de especies, que incluyen aminas (por ejemplo, trietilamina, DIPEA, DBU, 1 , 8 -bis- (dimetilamino) naftaleno) , alcoholatos (por ejemplo, MeONa, MeOK, EtONa, t-BuONa, t-BuOK, t-AmONa, t-AmOK) , hidróxidos (NaOH, KOH, CsOH) ,
carbonatos (Na2C03, K2C03, CsC03) , carbonatos de hidrógeno (NaHC03, KHCO3) y acetatos (NaOAc, KOAc) , en una variedad de solventes y sus mezclas. Una reducción considerable de la formación de nitrilos de desetilo (VI) se logró cuando la reacción se llevó a cabo en metanol o su mezcla con tolueno cuando se utilizaban bases débiles. El uso de NaHC03 o NaOAc en metanol o su mezcla con tolueno bajo reflujo ha resultado ser el más conveniente. Desafortunadamente, bajo las condiciones proporcionadas la reacción es considerablemente lenta y una porción significativa del compuesto de inicio permanece sin reaccionar incluso después de 48 horas.
Un mejoramiento considerable se logró mediante el uso de una solución acuosa de hidroxilamina. Este método no requiere la adición de ninguna base inorgánica u orgánica y por lo tanto no existe el riesgo de contaminación del producto. La estructura de la reacción es muy simple y consiste solamente en el calentamiento del nitrilo de inicio (IV) con hidroxilamina acuosa en un solvente adecuado. Después de la consecución de la conversión deseada, se agrega agua (o la mezcla de reacción se vierte en agua) , el producto resultante (I) se separa en la forma de un producto precipitado bastanté filtrable y, después del lavado, se obtiene un producto sumamente puro. Se puede recristalizar adicionalmente , o se puede utilizar de
preferencia, después del secado, directamente para una reacción adicional.
La hidroxilamina acuosa que contiene 20-80 por ciento en peso de hidroxilamina, preferiblemente 40-60%, se puede utilizar para la reacción de nitrilos (IV) . El uso de hidroxilamina acuosa que contiene 50% en peso de hidroxilamina es lo más conveniente desde el punto de vista, de la disponibilidad comercial.
La reacción se conduce incluso a la temperatura del laboratorio, pero con respecto a su duración es más ventajoso realizarla a una temperatura elevada, preferiblemente en el intervalo de 40 a 100°C. Incluso a temperaturas más altas no se ha observado la aparición de una cantidad más significativa de nitrilos de desetilo (VI) . Es mucho más preferible llevar a cabo la reacción a una temperatura de 50 - 90°C.
Debido a la solubilidad limitada de los nitrilos de inicio (IV) el número de solventes adecuados está limitado a solventes apróticos polares, tales como sulfóxidos (por ejemplo DMSO) , amidas (por ejemplo N,N-dimetilformamida (DMF) , N,N-dimetilacetamida (D Ac) , 1-metilpirrolidona ( MP) ) , derivados de urea (por ejemplo 1, 1, 3 , 3-tetrametilurea ( MU) , 1, 3-dimetilimidazolidin-2-ona (DMI) , 1, 3-dimetil-3 , 4,5, 6- tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (DMPU) ) , hexametilfosforamida (HMPA) o sus mezclas. La
reacción también se puede realizar en una mezcla de los solventes mencionados anteriormente con otros co- solventes tales como ésteres (por ejemplo acetatos de alquilo tal como acetato de metilo o acetato de etilo) o hidrocarburos aromáticos (por ejemplo tolueno) o diglime (éter bis (2-metoxietílico) .
Durante el desarrollo de la síntesis de los 2-etoxi-1- ( (2' - ( (hidroxiamino) -iminometil) bifenil-4-il) metil) -??-benzo [d] imidazol-7-carboxilatos de alquilo, las reacciones se supervisaron de manera rutinaria por medio de la HPLC en un dispositivo HP 1050" equipado con una columna Phenomenex Luna"11 5µ C18(2), 250 x 4.6 mm, equipada con un detector de luz UV a 227 nm. Fase A: 1.2 g de NaH2P04/l 1 de agua (pH = 3.0; Fase B: metanol .
La invención se aclara con más detalle en los siguientes ejemplos de trabajo. Los ejemplos, los cuales ilustran el mejoramiento del método de acuerdo con la invención, solo tienen un carácter ilustrativo y no limitan el alcance de la invención en ningún respecto.
Ejemplos de Trabajo
Ejemplos comparativos:
Ejemplo 1
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil)bifenil-4-il) metil) -lH-benzo [d] ^imidazol-7-carboxilato de metilo (la)
- reproducción del proceso (Patente de los Estados Unidos No. 5,583,141; Patente EP 0,520,423)
Una solución al 30% de MeONa en MeOH (9.1 g) se agregó a una mezcla agitada de clorhidrato de hidroxilamina finamente dividido (3.5 g, 50 mmol) en DMSO seco (40 mi) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a la temperatura del laboratorio durante 10 minutos. Luego, el nitrilo (IVa; 4.11 g, 10 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a la temperatura de 90°C durante 4 horas. De acuerdo con la HPLC, la mezcla contiene 32.3% del producto (la), 49.9% del nitrilo de inicio (IVa) y 17.6% del nitrilo de desetilo (Vía) . La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura del laboratorio, luego se agregó agua (25 mi) , la mezcla, calentada mediante la dilución, se enfrió y se agitó a la temperatura del laboratorio durante 30 minutos. La fracción insoluble se aspiró, se lavó con agua y se secó con aire. Se obtuvieron 3.9 g de una sustancia que contenía, de acuerdo con la HPLC, 30.7% del producto (la) , 49.8% del nitrilo de inicio (IVa) y 18.9% del nitrilo de desetilo (vía) .
Ejemplo 2
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil)bifenil-4-il) metil) -lfí-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de metilo (la) - modificación del proceso (Patente de los Estados Unidos
No. 5,583,141; Patente EP 0,520,423)
El producto obtenido utilizando el método del Ejemplo 1 (3.9 g) se disolvió en diclorometano (400 mi) y la solución resultante aún turbia se lavó con 4 x 50 mi de HC1 al 5%. La solución acuosa obtenida de esta manera se alcalinizó con una solución concentrada (20%) de hidróxido de sodio y el producto precipitado resultante se aspiró y se lavó con agua. Después del secado, se obtuvieron 1.6 g (el rendimiento total del Ejemplo 1 y el Ejemplo 2 es 36.0%) de la sustancia (la) que contenía, de acuerdo con la HPLC, 96.7% del producto (la), una cantidad indetectable del nitrilo de inicio (IVa) y 1.3% del nitrilo de desetilo (Vía) .
Ejemplo 3
2-Etoxi-l- ( ( 2 ' - ( (hidroxiamino) iminometil) bifenil -4 -il) metil) -lfí-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de metilo (la) - modificación del proceso (Patente de los Estados Unidos No. 5,583,141; Patente EP 0,520,423)
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 1 pero llevando a cabo la reacción a la temperatura de 90 °C durante 20 horas se obtuvo una mezcla de reacción que contenía, de acuerdo con la HPLC, 44.7% del producto (la), 11.4% del nitrilo de inicio (IVa) y 40.5% del nitrilo de desetilo (Vía) .
Ejemplo 4
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil)bifenil-4-il) metil) -lJí-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de metilo (la) - modificación del proceso (Patente de los Estados Unidos NO. 5,583,141; Patente EP 0,520,423)
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 1 pero llevando a cabo la reacción a la temperatura de 75°C durante 24 horas se obtuvo una mezcla de reacción que contenía, de acuerdo con la HPLC, 30.7% del producto (la), 49.8% del nitrilo de inicio (IVa) y 18.8% del nitrilo de desetilo (Vía) .
Ejemplo 5
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil)bifenil-4-il) metil) -??-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de metilo (la) reproducción del proceso (J". Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235)
La trietilamina (1.7 mi = 1.24 g) se agregó a una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina (0.85 g, 12.2 mmol) en DMSO (4 mi) y la mezcla se agitó a la temperatura del laboratorio durante 15 minutos. Luego, la suspensión espesa se aspiró y se lavó con tetrahidrofurano (10 mi) . El producto filtrado se concentró in vacuo (la mayor parte del tetrahidrofurano se evaporó) . El nitrilo (IVa; 1.03 g, 2.5 mmol) se agregó a esta solución y la mezcla se agitó a la
temperatura de 75°C durante 15 horas. De acuerdo con la HPLC, la mezcla contiene 44.2% del producto (la), 35.2% del nitrilo de inicio (IVa) y 19.7% del nitrilo de desetilo (Vía) .
Ejemplo 6
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil) bifenil-4-il) metil) -lJí-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de etilo (Ib)
- modificación del proceso (Patente de los Estados Unidos No. 5,583,141; Patente EP 0,520,423)
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 1 pero llevando a cabo la reacción con el éster etílico (IVb; 8.5 g, 20 mmol) a la temperatura de 90 °C durante 14 horas, se obtuvo una mezcla de reacción que contenía, de acuerdo la HPLC, 68.8% del producto (Ib)', 5.2% del nitrilo de inicio (IVb) y 22.9% del nitrilo de desetilo (VIb) . Después de verter la mezcla de reacción sobre agua el producto precipitado resultante se aspiró, se lavó con agua y se secó (9.45 g) . Una solución de esta sustancia en diclorometano (900 mi) se agitó con HCl al 5% (4 x 100 mi) , las fracciones acuosas combinadas se alcalinizaron con NaOH concentrado y la suspensión fina resultante se agitó a la temperatura del laboratorio durante toda la noche. Luego, la fracción insoluble se aspiró, se lavó con agua y se secó. Después de la cristalización de acetato de etilo, se
obtuvieron 4.7 g (51.2%) de cristales cremosos que contenían, de acuerdo con la HPLC, 96.8% del producto (Ib), 0% del nitrilo de inicio (IVb) y 0.2% del nitrilo de desetilo (VIb) .
Ejemplo 7
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil ) bifenil-4-il) metil) -lfí-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de etilo (Ib)
- modificación del proceso (Patente de los Estados Unidos NO. 5,583,141; Patente EP 0,520,423)
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 4 pero llevando a cabo la reacción con áster etílico (IVb; 1.7 g, 4 mmol) a la temperatura de 75°C durante 24 horas, se obtuvo una mezcla de reacción que contenía, de acuerdo con la HPLC, 58.9% del producto (Ib) , 8.3% del nitrilo de inicio (IVb) y 20.7% del nitrilo de desetilo (VIb) . Después de verter la mezcla de reacción sobre agua el producto precipitado resultante se aspiró, se lavó con agua y se secó (1.7 g) . Una solución de esta sustancia en diclorometano (300 mi) se agitó con HC1 al 5% (3 x 35 mi) , las fracciones acuosas combinadas se alcalinizaron con NaOH concentrado y la suspensión fina resultante se extrajo con diclorometano. Después del lavado con agua, el extracto se secó con MgS04 y, después de la evaporación, se obtuvo 0.8 g (43.6%) del producto de evaporación (producto 100% puro)
de acuerdo con la HPLC.
Ejemplo 8
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil) bifenil-4-il) metil) -lfí-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de etilo (Ib)
- modificación del proceso (J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235)
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 5 pero llevando a cabo la reacción con el éster etílico (IVb) , se obtuvo una mezcla de reacción que contenía, de acuerdo con la HPLC, 42.5% del producto (Ib) , 39.7% del nitrilo de inicio (IVb) y 17.6% del nitrilo de desetilo (VIb) .
Ejemplo 9
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil) bifenil-4 -il) metil) -lfí-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de etilo (Ib)
- modificación del proceso (J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235)
La trietilamina (3.4 mi = 2.48 g) se agregó a una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina (1.7 g, 25 mmol) en DMSO (8 mi) y la mezcla se agitó a la temperatura del laboratorio durante 15 minutos . La suspensión espesa entonces se aspiró y se lavó con tetrahidrofurano (10 mi) . El producto filtrado se concentró in vacuo (la mayor parte
del tetrahidrofurano se evaporó) . El nitrilo (IVa; 2.06 g, 5 mmol) se agregó a esta solución y la mezcla se agitó a la temperatura del laboratorio durante 15 minutos. Luego, la mezcla se dividió en 4 frasquitos de reacción y éstos se agitaron a la temperatura del laboratorio (A) , a la temperatura de 50°C (B) , a 75°C (C) y a 100°C (D) durante 48 horas. Luego, las mezclas de reacción se analizaron utilizando la HPLC. Los resultados se resumen en la Tabla I.
Tabla I - Composición de la mezcla de reacción del Ejemplo 9
Ejemplo 10
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil) bifenil-4 -il) metil) -lH-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de bencilo (Ic) - modificación del proceso (Patente de los Estados Unidos No. 5,583,141; Patente EP 0,520,423)
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 4 pero llevando a cabo la reacción con éster bencílico (IVc) a 75 °C durante 24 horas, se obtuvo una mezcla de reacción que contenía, de acuerdo con la HPLC, 52.8% del producto
(Ic) , 13.4% del nitrilo de inicio (IVc) y 23.7% del nitrilo de desetilo (VIc) .
Ejemplo 11
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil) bifenil-4-il) metil) -lfí-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de etilo (Ib) - utilizando NaHC03 como la base
El carbonato ácido de sodio (0.2 g, 2.4 mmol) se agregó a una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina (0.15 g, 2.2 mmol) en metanol (10 mi) y la mezcla se agitó a la temperatura del laboratorio durante 10 minutos. Luego, el nitrilo (IVb, 0.43 g, 1 mmol) se agregó y la mezcla se calentó bajo reflujo moderado durante 24 horas. De acuerdo con la HPLC, la mezcla contiene 32.1% del producto (Ib), 65.9% del nitrilo de inicio (IVb) y 2.0% del nitrilo de desetilo (VIb) . Otra porción de carbonato ácido de sodio (0.2 g, 2.4 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.15 g, 2.2 mmol) se agregó a la mezcla y la mezcla se calentó bajo reflujo moderado durante otras 24 horas. De acuerdo con la HPLC, la mezcla contiene 56.2% del producto (Ib), 33.2% del nitrilo de inicio (IVb) y 5.1% del nitrilo de desetilo (VIb) . Después del enfriamiento, la mezcla se vertió en agua (50 mi) , la fracción insoluble se aspiró y se lavó con agua. Después del secado, se obtuvo 0.35 g de una sustancia que contenía, de acuerdo con la HPLC, 54.7% del producto
(Ib), 31.3% del nitrilo de inicio (IVb) y 6.8% del nitrilo de desetilo (VIb) .
Ejemplo 12
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil) bifenil-4-il) metil) -lH-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de metilo (la) - utilizando NaOAc como la base
El acetato de sodio (0.2 g, 2.4 mmol) se agregó a una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina (0.15 g, 2.2 mmol) en tolueno (10 mi) y la mezcla se agitó a la temperatura del laboratorio durante 10 minutos. Luego, el nitrilo (IVa, 0.41 g, 1 mmol) se agregó y la mezcla se calentó bajo reflujo moderado durante 24 horas. De acuerdo con la HPLC, la mezcla contiene 36.2% del producto (la), 58.7% del nitrilo de inicio (IVa) y 3.4% del nitrilo de desetilo (Vía) . Otra porción de acetato de sodio (0.2 g, 2.4 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.15 g, 2.2 mmol) se agregó a la mezcla y la mezcla se calentó bajo reflujo moderado durante otras 24 horas. De acuerdo con la HPLC, la mezcla contiene 58.1% del producto (la), 32.5% del nitrilo de inicio (IVa) y 7.1% del nitrilo de desetilo (Vía) . La mezcla de reacción se vertió en agua (50 mi) bajo agitación, la fracción insoluble se aspiró y, después del secado, se obtuvo 0.26 g de una sustancia que contenía, de acuerdo con la HPLC, 78.3% del producto (la), 3.6% del
nitrilo de inicio (IVa) y 13.2% del nitrilo de desetilo (Vía) . El producto filtrado se dividió y la capa de tolueno se analizó con HPLC - contiene 10.6% del producto (la), 85.9% del nitrilo de inicio (IVa) y 2.7% del nitrilo de desetilo (Vía) .
Ejemplos de Trabajo utilizando hidroxilamina acuosa;
Ejemplo 13
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil) bifenil-4-il) metil) -??-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de metilo (la)
- utilizando hidroxilamina acuosa
La hidroxilamina acuosa al 50% (0.3 mi) se agregó a una solución del nitrilo (IVa; 0.41 g, 1 mmol) en el solvente correspondiente (4 mi) y la mezcla se agitó en un frasquito de reacción a la temperatura de 75°C durante 24 horas y las mezclas de reacción se analizaron con la HPLC.
Los resultados se resumen en la Tabla II.
Tabla II - Composición de la mezcla de reacción del Ejemplo
* - Después de otras 24 horas, la mezcla contenía, de acuerdo con la HPLC, 81.6% del producto (la), 2.7% del nitrilo de inicio (IVa) y 1.2% del nitrilo de desetilo (Vía) .
Ejemplo 14
2 -Etoxi- 1- ( ( 2 ' - ( (hidroxiamino) iminometil ) bifenil-4 -il) metil) -??-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de etilo (Ib)
- utilizando hidroxilamina acuosa
La hidroxilamina acuosa al 50% (0.3 mi) se agregó a una solución del nitrilo (IVb; 0.43 g, 1 mmol) en el solvente correspondiente (4 mi) y la mezcla se agitó en un frasquito de reacción a la temperatura de 75°C durante 24 horas y las mezclas de reacción se analizaron con la HPLC. Los resultados se resumen en la Tabla III.
Composición de la mezcla de reacción del
Ejemplo 15
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil) bifenil-4-il) metil) -lfí-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de etilo (Ib) - utilizando hidroxilamina acuosa
La hidroxilamina acuosa al 25% (1.5 mi) se agregó a una solución del nitrilo (IVb; 0.86 g, 2 mmol) en DMSO (8 mi) y la mezcla se agitó a la temperatura de 75 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción enfriada se vertió sobre agua (25 mi) , la fracción insoluble se aspiró, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo g de un producto que contenía, de acuerdo con la HPLC, 89.6% del producto (Ib), 6.3% del nitrilo de inicio (IVb) y 2.5% del nitrilo de desetilo (VIb) .
Ejemplo 16
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil) bifenil-4 -il) metil) -??-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de etilo (Ib)
- utilizando hidroxilamina acuosa
Una solución acuosa al 50% (p/p) de hidroxilamina (3 mi) se agregó a una mezcla agitada del nitrilo (IVb, 8.6 g, 20 mmol) y DMSO (60 mi) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a la temperatura de 75°C durante 17 horas. Luego, otra hidroxilamina acuosa al 50% (2 mi) se agregó y el calentamiento continuó durante otras 7 horas. De acuerdo con la HPLC, la mezcla contiene 72.8% del producto (Ib),
20.2% del nitrilo de inicio (IVb) y 2.3% del nitrilo de desetilo (VIb) . Después de la adición de otra hidroxilamina acuosa al 50% (2 mi) , el calentamiento continuó durante otras 12 horas. De acuerdo con la HPLC, la mezcla contiene 91.3% del producto (Ib), 0.5% del nitrilo de inicio (IVb) y 2.9% del nitrilo de desetilo (VIb) . Después del enfriamiento, se agregó agua (50 mi) gota a gota, la mezcla se agitó durante 30 minutos y luego la fracción insoluble se aspiró y se lavó con agua (100 mi) . Después del secado, se obtuvieron 8.9 g del producto (97.1%) que contenía, de acuerdo con la HPLC, 98.6% del producto (Ib), 0.3% del nitrilo de inicio (IVb) y 0.2%· del nitrilo de desetilo (VIb) . Mediante la cristalización de una muestra en acetato de etilo, se obtuvo un producto absolutamente puro (de acuerdo con la HPLC) , que tenía un punto de fusión de 209-211°C. Espectro de RMN XH (DMS0-d6) : RM XH (500 MHz , DMSO) d (ppm) : 9.19 (s amplio, 1H, OH), 7.69 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H, Ar) , 7.46 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H, Ar) , 7.45-7.32 (m, 3H, Ar) , 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar) , 7.27 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H, Ar) , 7.19 (t, J = 7.9 Hz , 1H, Ar) , 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar) , 5.55 (s amplio, 2H, NH2) , 5.53 (s, 2H, N-CHj-Ar) , 4.62 (q, J = 7.1 Hz , 2H, OCH2CH3) , 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H, COOCH2CH3 ) , 1.42 (t, J = 7.1 Hz , 3H, OCH2CH3) , 1.18 (t, J" = 7.1 Hz, 3H, COOCH2CH3 ) .
Ejemplo 17
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil) bifenil-4-il) metil) -??-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de metilo (la) - utilizando hidroxilamina acuosa
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
16 utilizando el nitrilo (IVa) , se obtuvieron 96.3% del producto que contenía, de acuerdo con la HPLC, 96.9% del producto (la), 1.6% del nitrilo de inicio (IVa) y 0.7% del nitrilo de desetilo (Vía) . Mediante la cristalización de una muestra de acetato de metilo, se obtuvo un producto absolutamente puro (de acuerdo con la HPLC) , que tenía un punto de fusión de 208-210°C. Espectro de RMN 1H (DMSO-d6) : RMN XH (500 MHz, DMSO) d (ppm) : 9.18 (s, 1H, OH), 7.70 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H, Ar) , 7.46 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz , 1H, Ar) , 7.45-7.33 (m, 3H, Ar) , 7.35 (d, J" = 8.3 Hz, 2H, Ar) , 7.29 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H, Ar) , 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H, Ar) , 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar) , 5.55 (s amplio, 2H, NH2) , 5.51 (s, 2H, N- CH2-Ar) , 4.62 (q, J = 7.1 Hz , 2H, OCH2CH3 ) , 3.71 (s, 3H, OCH3 ) , 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H, OCH2CH3) .
Ejemplo 18
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil)bifenil-4-il) metil) -??-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de bencilo (le) - utilizando hidroxilamina acuosa
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 utilizando el nitrilo (IVc) , se obtuvieron 89.7% del producto que contenía, de acuerdo con la HPLC, 87.7% del producto (Ic) , 2.7% del nitrilo de inicio (IVc) y 3.5% del nitrilo de desetilo (VIc) . Mediante la cristalización . de una muestra de acetato de isopropilo, se obtuvo un producto absolutamente puro (de acuerdo con la HPLC) , que tenía un punto de fusión de 171-173°C. Espectro de RMN 1H (DMS0-d6) : 9.19 (s, 1H, OH), 7.70 (dd, J = 7,9, 1.2 Hz, 1H, Ar) , 7.51 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H, Ar) , 7.45-7.29 (m, 8H, Ar) , 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar) , 7.23 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H, Ar) , 7.19 (t, J = 7.9 Hz , 1H, Ar) , 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar) , 5.54 (s amplio, 2H, NH2) , 5.53 (s, 2H, N-CHz-Ar) , 5.27 (s, 2H, COOCH2-Ph) , 4.63 (q, J = 7.1 Hz , 2H, OCH2CH3) , 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H, OCH2CH3) .
Ejemplo 19
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil) bifenil-4 -il) metil) -??-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de benzhidrilo (Id) - utilizando hidroxilamina acuosa
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 utilizando el nitrilo (IVd) , se obtuvieron 84.9% del producto que contenía, de acuerdo con la HPLC, 93.7% del producto (Id), 4.2% del nitrilo de inicio (IVd) y 2.1% del nitrilo de desetilo (Vid) . Mediante la cristalización de
una muestra de acetato de isopropilo, se obtuvo un producto absolutamente puro (de acuerdo con la HPLC) , que tenía un punto de fusión de 234-237°C. Espectro de RMN XH (D S0-d5) : 9.19 (s, 1H, OH), 7.76-7.70 (m, 2H, Ar) , 7.53-7.44 (m, 4H, Ar) , 7.42-7.28 (m, 9H, Ar) , 7.25 (t, J = 7.9 Hz , 1H, Ar) , 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar) , 7.10-6.99 (m, 2H, Ar) , 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar) , 5.53 (s amplio, 2H, NH2) , 5.48 (s, 2H, N-CH2-Ar) , 4.63 (q, J = 7.1 Hz, 2H, OCH2CH3 ) , 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H, OCH2CH3 ) .
Ejemplo 20
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil) bifenil-4-il)metil) -??-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de tritilo (le) - utilizando hidroxilamina acuosa
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
16 utilizando el nitrilo (IVe) , se obtuvieron 89.2% del producto que contenía, de acuerdo con la HPLC, 84.4% del producto (le), 2.1% del nitrilo de inicio (IVe) y 5.2% del nitrilo de desetilo (VIe) . Mediante la cristalización de una muestra de acetato de isopropilo, se obtuvo un producto (de acuerdo con la HPLC) , que tenía un punto de fusión de 222-238°C (desc) , que contenía 92.4% del producto (le) y 7.6% del nitrilo de desetilo (VIe) de acuerdo con la HPLC.
Ejemplo 21
2-Etoxi-l- ( ( 2 ' - ( (hidroxiamino) iminometil) bifenil-4 -il)metil) -lfí-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de metilo (la)
- utilizando hidroxilamina acuosa
Una solución acuosa al 50% (p/p) de hidroxilamina
(5 mi) se agregó a una mezcla agitada del nitrilo (IVa, 4.1 g, 10 mmol) y DMSO (30 mi) y la mezcla se agitó en un matraz de presión cerrado a la temperatura de 75 °C durante 18 horas. De acuerdo con la HPLC, la mezcla contiene 78.2% del producto (la), 0.2% del nitrilo de inicio (IVa) y 2.2% del nitrilo de desetilo (Vía) . Después del enfriamiento, la mezcla se vertió en agua (50 mi) y luego la fracción insoluble se aspiró y se lavó con. agua (50 mi). Después del secado, se obtuvieron 4.1 g del producto (92.2%) que contenía, de acuerdo con la HPLC, 99.1% del producto (la), una cantidad indetectable del nitrilo de inicio (IVa) y 0.1% del nitrilo de desetilo (Vía) . La cristalización de acetato de isopropilo proporcionó un producto con el punto de fusión de 206-209°C que contenía, de acuerdo con la HPLC, 99.9% del producto (la) .
Ejemplo 22
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil) bifenil-4 -il) metil) -??-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de etilo (Ib)
- utilizando hidroxilamina acuosa
Una solución acuosa al 50% (p/p) de hidroxilamina
(5 mi) se agregó a una mezcla agitada del nitrilo (IVb, 8.6 g, 20 mmol) y MP (50 mi) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a la temperatura de 90°C durante 10 horas. Luego, otra hidroxilamina acuosa al 50% (3 mi) se agregó y el calentamiento se continuó durante otras 5 horas. De acuerdo con la HPLC, la mezcla contiene 83.6% del producto (Ib), ninguna cantidad detectable del nitrilo de inicio (IVb) y 2.2% del nitrilo de desetilo (VIb) . Después del enfriamiento, la mezcla se vertió en agua (100 mi) y luego la fracción insoluble se aspiró y se lavó con agua (100 mi) . Después del secado, se obtuvieron 8.9 g del producto (97%) que contenía, de acuerdo con la HPLC, 96.6% del producto (Ib) . La cristalización de acetato de etilo proporcionó un producto con el punto de fusión de 209-211°C que contenía de acuerdo con la HPLC, 99.7% del producto (Ib) .
Ejemplo 23
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil)bifenil-4-il)metil) -??-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de metilo (la)
- utilizando hidroxilamina acuosa
Una solución acuosa al 50% (p/p) de hidroxilamina
(6 mi) se agregó a una mezcla agitada del nitrilo (IVa, 8.2 g, 20 mmol) y DMPU (50 mi) y la mezcla se agitó en un matraz de presión cerrado a la temperatura de 75 °C durante
24 horas. De acuerdo con la HPLC, la mezcla contiene 89.8% del producto (la) , 2.2% del nitrilo de inicio (IVa) y 1.9% del nitrilo de desetilo (Vía) . Después del enfriamiento, la mezcla se vertió en agua (100 mi) y luego la fracción insoluble se aspiró y se lavó con agua (100 mi) . Después del secado, se obtuvieron 8.35 g de un producto (93.9%) que contenía, de acuerdo con la HPLC, 99.4% del producto (la), 0.2% del nitrilo de inicio (IVa) y 0.2% del nitrilo de desetilo (VIb) .
Ejemplo 24
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil) bifenil-4-il) metil) -lH-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de metilo (la)
- utilizando hidroxilamina acuosa
Una solución acuosa al 50% (p/p) de hidroxilamina
(10 mi) se agregó a una mezcla agitada del nitrilo (IVa, 8.2 g, 20 mmol) y MP (50 mi) y la mezcla se agitó en un matraz de presión cerrado a la temperatura de 75 °C durante 48 horas. De acuerdo con la HPLC, la mezcla contiene 74.0% del producto (la) , ninguna cantidad detectable del nitrilo de inicio (IVa) y 1.5% del nitrilo de desetilo (Vía) . Después del enfriamiento, la mezcla se vertió en agua (100 mi) y luego la fracción insoluble se aspiró y se lavó con agua (100 mi) . Después del secado, se obtuvieron 7.1 g de un producto (79.9%) que contenía, de acuerdo, con la HPLC,
89.4% del producto (la), ninguna cantidad detectable del nitrilo de inicio (IVa) y 2.2% del nitrilo de desetilo (Vía) . La cristalización de tetrahidrofurano proporcionó un producto que contenía, de acuerdo con la HPLC, 98.3% del producto (la) .
Ejemplo 25
2-Etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil) bifenil1 -il) metil) -lH-benzo [d] -imidazol-7-carboxilato de metilo (la) - utilizando hidroxilamina acuosa
Una solución acuosa al 50% (p/p) de hidroxilamina (5 mi) se agregó a una mezcla agitada del nitrilo (IVa, 4.1 g, 10 mmol) , NMP (20 mi) y tolueno (5 mi) y la mezcla se agitó en un matraz de presión cerrado a la temperatura de 90 °C durante 18 horas. De acuerdo con la HPLC, la mezcla contiene 76.3% del producto (Ib), ninguna cantidad detectable del nitrilo de inicio (IVb) y 1.8% del nitrilo de desetilo (VIb) . Después del enfriamiento, la mezcla se vertió en agua (50 mi) y luego la fracción insoluble se aspiró y se lavó con agua (50 mi) . Después del secado, se obtuvieron 3.7 g de un producto (83.2%) que contenía, de acuerdo con la HPLC, 88.5% del producto (Ib) , ninguna cantidad detectable del nitrilo de inicio (IVb) y 2.7% del nitrilo de desetilo (VIb) . La cristalización de 1,2-dimetoxietano proporcionó un producto que contenía, de
acuerdo con la HPLC, 99.3% del producto (la) .
Ejemplo 26
Ácido 2-etoxi-l- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil) bifenil-4-il) metil) -??-benzo [d] -imidazol-7-carboxilico (If) utilizando hidroxilamina acuosa
Una solución acuosa al 50% (p/p) de hidroxilamina (0.3 mi) se agregó a una mezcla agitada del ácido (IVf, 0.4 g, 1 mmol) y DMSO (3 mi) y la mezcla se agitó en un frasquito a la temperatura de 50°C durante 24 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se vertió en agua (10 mi) y después de la acidificación con acetato de etilo, la fracción insoluble separada se aspiró y se lavó con agua. Después del secado, se obtuvo 0.4 g del producto (91.6%) que contenía, de acuerdo con la HPLC, 86.5% del producto (If ) . La cristalización repetida de acetato de etilo proporcionó un producto que contenía, de acuerdo con la HPLC, 98.7% del producto (If) con el punto de fusión de 208-212 °C. Espectro de R N ¾ (DMSO-dff) : 13.19 (s amplio, 1H, COOH) , 9.22 (s amplio, 1H, OH), 7.65 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H, Ar) , 7.53 (dd, J = 7.9, 1.2 HZ, 1H, Ar) , 7.45-7.32 (m, 3H, Ar) , 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar) , 7.29 (dd, J = 7,6, 1.5 Hz, 1H, Ar) , 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H, Ar) , 6.99 (d, J = 8.4 Hz , 2H, Ar) , 5.65 (s, 2H, N-CHs-Ar) , 5.57 (s amplio, 2H, NH2) , 4.61 (q, J = 7.1 Hz, 2H, OCH2CH3) , 1.42 (t, J" = 7.1 Hz, 3H, OCH2CH3) .
Claims (10)
1. Un método para manufacturar el ácido 2- etoxi-1- ( (2' - ( (hidroxiamino) iminometil) -bifenil-4- il) metil) -lfí-benzo [d] imidazol-7-carboxílico y sus ásteres de la fórmula I, en donde R es ya sea H o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (no) ramificado, ArCH2, Ar2CH o Ar3C, en donde Ar es un grupo fenilo (no) sustituido, caracterizado porque el nitrilo correspondiente de la fórmula IV en donde R es como se definiera anteriormente, se hace reaccionar con hidroxilamina acuosa en un solvente aprótico polar o en una mezcla de solventes apróticos polares.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es H, metilo, etilo, bencilo, benzhidrilo o tritilo.
3. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo con una solución acuosa de hidroxilamina que contiene de 20 a 80% en peso de hidroxilamina.
4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo con una solución acuosa de hidroxilamina que contiene de 40 a 60% en peso de hidroxilamina.
5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 40 a 100°C.
6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente aprótico polar se selecciona del grupo que consiste de sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, -,iV-dimetilacetamida, 1-metilpirrolidona, 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametilurea, 1,3-dimetilimidazolidin-2-ona, 1 , 3-dimetil-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona y hexametilfosforamida y mezclas de los mismos.
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el solvente es DMSO o NMP.
8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la mezcla de reacción se diluye con agua o la mezcla de reacción se vierte en agua y subsecuentemente el producto insoluble se aisla mediante la filtración o centrifugación.
9. Un método de purificación de los compuestos de la fórmula I obtenidos por medio del método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque incluye la cristalización de los solventes adecuados seleccionados del grupo que incluye ésteres de ácidos alifáticos, por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, amidas, por ejemplo, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, 1-metilpirrolidona, éteres, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, l-metoxi-2- (2-metoxietoxi) etano y mezclas de los mismos.
10. Los compuestos de la fórmula I, caracterizados porque R es ya sea H o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (no) ramificado, ArCH2, Ar2CH o Ar3C, en donde Ar es un grupo fenilo (no) sustituido, obtenidos por medio del método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
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