JPWO2006025480A1 - ７−置換カルボスチリル誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（１）：【化１】〔式中、Ｒ１は、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基又は低級アルキル基で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を示す。〕で表される７−置換カルボスチリル誘導体及びその製造法に関する。本発明によれば、医薬品の製造中間体として有用な、７−置換カルボスチリル誘導体及びその工業的に有用な製造法が提供できる。

Description

本発明は、喘息予防治療剤又はアレルギー性結膜炎予防治療剤として有用な、Ｎ−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−２−［（カルボスチリル−７−イル）オキシ］エチルホモピペラジン又はその塩の新規製造中間体である７−置換カルボスチリル誘導体及びその製造方法に関する。

喘息などのアレルギー疾患においては、主にヒスタミンなどが関与する気管支収縮、浮腫形成などの即時相と、ロイコトリエンなどが関与する細胞浸潤、粘液分泌、粘膜肥厚などによる気道狭窄の遅発相が病態形成に重要とされており、喘息予防治療剤、アレルギー性結膜炎予防治療剤等のアレルギー疾患治療剤として、抗ヒスタミン作用と抗ロイコトリエン作用の両作用を併せ持つ化合物の研究が進められている。

本発明者らは、ヒスタミンＨ_１受容体及びＬＴＤ_４受容体の両受容体に対して拮抗作用を有する化合物について研究を進めた結果、下記式（４）：

で表されるＮ−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−２−［（カルボスチリル−７−イル）オキシ］エチルホモピペラジン又はその塩に代表される化合物が、前記要件を満たす化合物であることを見出し、先に国際特許出願した（特許文献１）。

上記文献に示したように、化合物（４）は、７−ヒドロキシカルボスチリル（２）から、下記の２工程で製造できる。

すなわち、化合物（２）の水酸基を１−ブロモ−２−クロロエタンでクロロエチルエーテル化して、７−（２−クロロエトキシ）カルボスチリル（５）とし（工程−ａ）、次いでＮ−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチルホモピペラジン（６）を４当量用いて溶融条件下で反応させる（工程−ｂ）。

しかしながら、当該製造法は、イ）両反応点を持つ１−ブロモ−２−クロロエタンを使用するため、副生成物として対称二量体の生成が避けられず、収率の低下を招く、ロ）化合物（２）自体にも反応点が複数あり、３箇所のヘテロ原子のうち、１位の窒素原子や２位のカルボニルの酸素原子がアルキル化された副生成物が混在する、ハ）化合物（５）から化合物（４）を得るためには、化合物（６）を４当量用いるため、コスト面で採算性が悪く、非効率的である、という問題点を有する。
国際公開第９９／０２５２０号パンフレット

従って、本発明は、喘息予防治療剤、アレルギー性結膜炎予防治療剤等の医薬の有効成分である、Ｎ−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−２−［（カルボスチリル−７−イル）オキシ］エチルホモピペラジン又はその塩の製造中間体として有用な、７−置換カルボスチリル誘導体及びその工業的に有用な製造法を提供することを目的とする。

本発明者らは、かかる実情に鑑み、鋭意検討を行った結果、安価な７−ヒドロキシカルボスチリルから得られる新規な７−（２−ヒドロキシエトキシ）カルボスチリル又はその誘導体を中間体として経由することにより、新規な７−置換カルボスチリル誘導体が高収率かつ簡便に得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、式（１）：

〔式中、Ｒ_１は、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基又は低級アルキル基で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を示す。〕
で表される７−置換カルボスチリル誘導体を提供する。

本発明はまた、式（２）：

で表される７−ヒドロキシカルボスチリルをヒドロキシエチル化剤と反応させるか；又は当該式（２）の７−ヒドロキシカルボスチリルを式（３）：

〔式中、Ｒ_２は脱離基を示し、Ｒ_３は保護基を示す。〕
で表される酢酸エステル誘導体と反応させた後、還元し；必要に応じてさらに置換スルホン酸ハライド又は置換スルホン酸無水物を反応させることを特徴とする、上記式（１）で表される７−置換カルボスチリル誘導体の製造方法を提供する。

本発明の製造方法によれば、副生成物の副生が抑えられ、カラム精製も不要なため、Ｎ−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−２−［（カルボスチリル−７−イル）オキシ］エチルホモピペラジン又はその塩の製造中間体として有用な、新規な７−置換カルボスチリル誘導体を高収率かつ簡便に製造できる。従って、本発明の製造方法は、７−置換カルボスチリル誘導体の製造方法として工業的に有用である。

化合物（１）のＲ_１で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基」とは、無置換の低級アルキルスルホニルオキシ基又はハロゲン原子で置換された低級アルキルスルホニルオキシ基を意味する。低級アルキルスルホニルオキシ基の低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基をいい、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。

「低級アルキル基で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基」とは、１〜３個の上記と同様な低級アルキル基で置換されることもあるフェニルスルホニルオキシ基を意味する。フェニル基上の低級アルキル基の置換位置は特に制限されないが、ｐ−位が好ましい。低級アルキル基で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。

これらＲ_１のうちで、低級アルキルスルホニルオキシ基が好ましく、特にメタンスルホニルオキシ基が好ましい。

化合物（３）のＲ_２で示される脱離基としては、前記と同様のハロゲン原子が好ましく、特に臭素原子が好ましい。保護基Ｒ_３としては、前記と同様の低級アルキル基又はベンジル基が挙げられ、前記と同様の低級アルキル基が好ましく、特にエチル基が好ましい。

以下に、本発明の化合物（１）（下記式では（８）又は（９））の代表的な製造方法について述べる。

（上記式中、Ｒ_２及びＲ_３は前記定義のとおりであり、Ｒ_４はＲ_１で定義したハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基又は低級アルキル基で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を示す。）

工程−１
化合物（２）の水酸基をヒドロキシエトキシ基に変換する方法としては、化合物（２）とヒドロキシエチル化剤を塩基存在下又は非存在下に反応させればよい。塩基を存在させることが好ましい。

化合物（２）は、例えば、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４０，１９９９，４５０５）記載の方法又は類似の方法により、３−メトキシアニリンから容易に製造できる。すなわち、３−メトキシアニリンにシンナモイルクロライドをショッテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）法で反応させてアミドを形成させ、次いでクロロベンゼン中、塩化アルミニウムの存在下、フリーデルクラフト環化反応を行えばよい。

ヒドロキシエチル化剤としては、エチレンカーボネート、エチレンオキシド、エチレンハロヒドリン、エチレンスルファイト、エチレンスルフェートなどが挙げられ、エチレンカーボネート又はエチレンスルファイトが好ましい。

塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピペリジン、ピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、これらの中で、無機塩基が好ましく、特に炭酸カリウム又は水素化リチウムが好ましい。

反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル等を単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを単独で用いることが好ましい。

反応温度は０〜１３５℃であり、好ましくは室温〜１３５℃である。反応時間は２時間〜約１日程度である。

化合物（８）は結晶性がよく、再結晶により容易に精製ができる。また、本反応は、大量スケールで実施しても少量スケールの反応が再現でき、高収率かつ高純度で化合物（８）を得ることができる。

工程−２
化合物（２）と酢酸エステル誘導体（３）とを反応させた後、エステル体（７）を還元することによっても、化合物（２）の水酸基をヒドロキシエトキシ基に変換することができる。化合物（２）から化合物（７）を製造するには、塩基存在下、化合物（２）に酢酸エステル誘導体（３）を室温〜１４０℃で反応させればよい。

酢酸エステル誘導体（３）としては、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸ベンジル、クロロ酢酸エチル、クロロ酢酸メチル、クロロ酢酸ベンジル、ヨード酢酸エチル等が挙げられ、ブロモ酢酸エチルが好ましい。

塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、ピペリジン、ピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、炭酸カリウムが好ましい。

反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン等を単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができ、塩化メチレンが好ましい。

工程−３
化合物（８）は、エステル体（７）を０℃〜室温にて還元剤で処理すれば得られる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム−塩化アルミニウム等が挙げられ、水素化ホウ素リチウムが好ましい。反応溶媒としては、無水エーテル、無水テトラヒドロフラン、無水エチレングリコールジメチルエーテル等を用いることができ、無水エーテルが好ましい。

工程−４
化合物（９）は、塩基存在下、化合物（８）を置換スルホン酸ハロゲン化物又は置換スルホン酸無水物と反応させることにより得られる。スルホン酸ハロゲン化物としては、メタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド等が挙げられ、メタンスルホニルクロライドが好ましい。スルホン酸無水物としては、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物等が挙げられる。

溶媒は特に制限されないが、例えば、無水エーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル等を単独で又は二種以上を組み合わせて使用することができ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。反応温度は０℃〜室温である。

塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等の無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基を使用することができ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。

本反応は、大量スケールで実施しても少量スケールの反応が再現でき、高収率かつ高純度で化合物（９）が得られる。

得られた化合物（９）にＮ−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチルホモピペラジン（６）を反応させれば、高収率で医薬として有用なＮ−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−２−［（カルボスチリル−７−イル）オキシ］エチルホモピペラジン（４）が得られる。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるわけではない。

実施例１ ７−（エトキシカルボニルメチルオキシ）カルボスチリル（７）の製造
３−メトキシアニリンから文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４０，１９９９，４５０５）記載の方法に従って合成した７−ヒドロキシカルボスチリル（４８３ｍｇ）と、ブロモ酢酸エチル（７５２ｍｇ）とをアセトン（５４ｍＬ）に懸濁させ、無水炭酸カリウム（１．５ｇ）を加えて、１０時間還流下撹拌した。冷却後、沈殿を濾去し、塩化メチレンで洗浄した。濾液と洗液を併せ濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン→塩化メチレン：メタノール＝５０：１）で精製することにより、標題化合物５２６ｍｇ（収率７１％）を得た。

無色針状晶
融点：１４０−１４２℃
元素分析：Ｃ_１３Ｈ_１３ＮＯ_４として
計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．３０；Ｎ，５．６７．
実測値：Ｃ，６２．９１；Ｈ，５．１９；Ｎ，５．６１．
ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^−１：１７３７．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）．

実施例２ ７−（エトキシカルボニルメチルオキシ）カルボスチリル（７）の製造
７−ヒドロキシカルボスチリル（４８３ｍｇ）と無水炭酸カリウム（４１４ｍｇ）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁させ、ブロモ酢酸エチル（５０１ｍｇ）を加えて、室温で１日撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、析出した結晶をろ過することにより、標題化合物５８０ｍｇ（収率７８％）を得た。

実施例３ ７−（２−ヒドロキシエトキシ）カルボスチリル（８）の製造
メタノール（１９２ｍｇ）を含む無水エーテル（１０ｍＬ）に、７−（エトキシカルボニルメチルオキシ）カルボスチリル（４９５ｍｇ）を懸濁させ、室温で水素化ホウ素リチウム（１３１ｍｇ）を加えた。反応混合物を４時間還流下撹拌し、冷却後、水を注いで分解した。析出した沈殿を濾取し、塩化メチレンで洗浄した。次いで、熱メタノールで沈殿を洗い、洗液から標題化合物２００ｍｇ（収率４９％）を得た。

融点：２３８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯ_３として
計算値：Ｃ，６４．３８；Ｈ，５．４０；Ｎ，６．８３．
実測値：Ｃ，６４．１２；Ｈ，５．３２；Ｎ，６．８３．

実施例４ ７−（２−ヒドロキシエトキシ）カルボスチリル（８）の製造
７−ヒドロキシカルボスチリル（２．９７ｇ）、乳鉢で粉砕した水素化リチウム（２０ｍｇ）、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）の混合溶液を、窒素気流下、１００℃に加熱した。次いで、エチレンカーボネート（１．０５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１８ｍＬ）を１時間かけて滴下し、１００℃で５時間、次いで１１０℃で２０時間撹拌した。冷却後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残渣にメタノール（２０ｍＬ）を加え、一夜放置した。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄した。濾液と結晶の洗液を併せて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝１５：１）で精製した。メタノールより析出した結晶とカラム精製した結晶を併せ、減圧乾燥し、標題化合物３．２５ｇ（収率９６％）を得た。

実施例５ ７−（２−ヒドロキシエトキシ）カルボスチリル（８）の製造
７−ヒドロキシカルボスチリル（４８３ｍｇ）、無水炭酸カリウム（４１４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の溶液に、エチレンスルファイト（３２４ｍｇ）を加え１日撹拌した。反応液を水に注ぎ、１時間室温で撹拌した。析出した結晶を濾取し、乾燥後、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝５：１）で分離精製し、標題化合物２０３ｍｇ（収率３２％）を得た。

実施例６ ７−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）カルボスチリル（９）の製造
窒素気流下、７−（２−ヒドロキシエトキシ）カルボスチリル（２．４４ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（６．９３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の混合溶液を−１０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド（０．９３ｍＬ）を滴下し、そのまま２０分間撹拌した。反応液に水（１０００ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン（２ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒留去した。残渣をアセトン（０．５ｍＬ）で洗浄後、水から析出した結晶と併せ減圧乾燥し、標題化合物２．９ｇ（収率８６％）を得た。

白色粉末
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．１４（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．

参考例１ Ｎ−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−２−［（カルボスチリル−７−イル）オキシ］エチルホモピペラジンの製造
Ｎ−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチルホモピペラジン（２．１５Ｋｇ，８．８０ｍｏｌ）、７−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）カルボスチリル（２．４９Ｋｇ，８．７９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０５Ｋｇ，２０．３ｍｏｌ）、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．２８Ｋｇ）の混合溶液を、窒素気流下６０℃で１日反応させた。尚、Ｎ−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチルホモピペラジンは、例えば、文献（国際公開第９９／０２５２０号パンフレット）記載の方法により製造できる。次いで、反応液を冷却後、１０ｗ／ｗ％炭酸カリウム水溶液（２５Ｋｇ）を加え、４時間放置し、析出した結晶を濾取し、水洗した後、５０℃で２日間減圧乾燥し、標題化合物３．０６Ｋｇ（収率８０．７％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．６６−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．８２（８Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｂｒ ｔ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｂｒ ｔ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．７３−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^−１：１６７５．
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ：４３１（Ｍ^＋）

参考例２ Ｎ−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−２−［（カルボスチリル−７−イル）オキシ］エチルホモピペラジン・二シュウ酸塩の製造
Ｎ−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−２−［（カルボスチリル−７−イル）オキシ］エチルホモピペラジン（３．０６Ｋｇ）のメタノール（１５．３Ｌ）溶液に、シュウ酸（１．２８Ｋｇ）のメタノール（２．５６Ｌ）溶液を滴下し、室温にて３時間撹拌した。析出した結晶をメタノール（６．１Ｌ）で洗い、４０℃で１日乾燥し、標題化合物３．３Ｋｇ（収率７６％）を得た。

Claims (6)

1. 式（１）：
   

   

   〔式中、Ｒ_１は、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基又は低級アルキル基で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を示す。〕
   で表される７−置換カルボスチリル誘導体。
2. Ｒ_１が水酸基である請求項１記載の７−置換カルボスチリル誘導体。
3. Ｒ_１が低級アルキルスルホニルオキシ基である請求項１記載の７−置換カルボスチリル誘導体。
4. 式（２）：
   

   

   で表される７−ヒドロキシカルボスチリルをヒドロキシエチル化剤と反応させるか；又は当該式（２）の７−ヒドロキシカルボスチリルを式（３）：
   

   

   〔式中、Ｒ_２は脱離基を示し、Ｒ_３は保護基を示す。〕
   で表される酢酸エステル誘導体と反応させた後、還元し；必要に応じてさらに置換スルホン酸ハライド又は置換スルホン酸無水物を反応させることを特徴とする、式（１）：
   

   

   〔式中、Ｒ_１は、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基又は低級アルキル基で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を示す。〕
   で表される７−置換カルボスチリル誘導体の製造方法。
5. ヒドロキシエチル化剤が、エチレンカーボネート、エチレンオキシド、エチレンハロヒドリン、エチレンスルファイト又はエチレンスルフェートである請求項４記載の製造方法。
6. Ｒ_２がハロゲン原子であり、Ｒ_３が低級アルキル基又はベンジル基である請求項４又は５記載の製造方法。