CN115028589A - 一种阿齐沙坦工艺杂质的制备方法 - Google Patents

一种阿齐沙坦工艺杂质的制备方法 Download PDF

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    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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Abstract

本发明公开了一种阿齐沙坦工艺杂质的制备方法，包括以下步骤：(1)在酸性条件下，BEC脱保护得到式II所示的化合物；(2)式II所示化合物与盐酸羟胺反应得到式III所示的化合物；(3)式III所示的化合物与氯甲酸乙酯反应得到所述的阿齐沙坦工艺杂质。本发明合成了阿齐沙坦工艺杂质，并且得到的阿齐沙坦工艺杂质的纯度可以高达99％，有利于阿齐沙坦的质量控制。

Description

一种阿齐沙坦工艺杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物杂质合成领域，具体涉及一种阿齐沙坦工艺杂质的制备方法。
背景技术
阿齐沙坦(又称阿齐沙坦酯，英语：Azilsartan)，化学名：2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯，是一款治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。2011年出现并以商品名Edarbi在市场销售，与其他沙坦类降压药相比，阿奇沙坦上市以来显示了良好的治疗效果。
在制备阿齐沙坦过程中，产生的工艺杂质3-((2’-(N-乙氧基酰基)氧基)脒基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H--苯并咪唑-7-甲酸甲酯(式I)，英文名：methyl 3-((2'-(N-((ethoxycarbonyl)oxycarbamimidoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazole-4-carboxylate，通过文献查阅发现该杂质在公开文献中没有报道，其CAS号也未登记，这不利于阿齐沙坦的质量研究及控制。
Figure BDA0003757286830000011
为了能够得到高纯度的阿齐沙坦，要求在工艺控制中将式I控制在合理水平。因此式I的制备及在合成阿齐沙坦过程中的跟踪显得尤为重要。
发明内容
本发明提供了一种阿齐沙坦工艺杂质的制备方法，该制备方法操作简单，得到的产品纯度高，可用于阿齐沙坦的质量控制。
一种阿齐沙坦工艺杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)在酸性条件下，BEC脱保护得到式II所示的化合物，反应式如下：
Figure BDA0003757286830000021
(2)式II所示化合物与盐酸羟胺在碱性条件下反应得到式III所示的化合物，反应式如下：
Figure BDA0003757286830000022
(3)式III所示的化合物与氯甲酸乙酯反应得到所述的阿齐沙坦工艺杂质式I，反应式如下：
Figure BDA0003757286830000023
本发明中阿齐沙坦杂质式I的制备方法中，以BEC为起始原料，经脱保护转化为式II，再经羟胺合成式III，式III与氯甲酸乙酯反应合成杂质式I，得到的产品纯度可以高达99.0％，反应路线如下：
Figure BDA0003757286830000024
步骤(1)中，所述脱保护在无水酸性条件下进行，作为优选，所述的酸性条件通常是氯化氢的有机溶液，所述氯化氢有机溶液为氯化氢的醇溶液或者氯化氢的酯溶液，进一步优选为氯化氢乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液或氯化氢乙酸乙酯溶液。
步骤(1)中，作为优选，所述脱保护的温度为20～30℃，时间为4～8天。
步骤(1)中，所述脱保护在耐压瓶或者高压釜中进行。
步骤(1)中，反应结束之后，不需要经过柱层析等操作，后处理简单。作为优选，后处理过程如下：反应结束之后，将反应液缓慢加入冰水浴中淬灭，析出固体，过滤、滤饼用冰水洗涤后减压烘干得到式II所示的化合物。其中，所述后处理需要在冰水浴中或温度≤10℃进行。
步骤(2)中，先将盐酸羟胺和无机碱在溶剂中进行解离，然后加入式II所示的化合物进行反应，得到式III所示的化合物。
步骤(2)中，作为优选，解离温度为40～60℃，反应温度为70～90℃。
步骤(2)中，作为优选，所述的无机碱为碱性金属化合物，进一步优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氢氧化钠、氢氧化钾等碱性无机盐中的一种或两种混合。
步骤(2)中，作为优选，所述的溶剂为极性溶剂或者质子性溶剂，具体可以为DMSO、DMF、NMP、THF、乙酸乙酯、甲醇、乙醇等有机溶剂中的一种或两种混合，进一步优选为DMSO或者DMF。
步骤(2)中，作为优选，反应结束之后，热过滤并用溶剂洗涤滤饼，加入水至滤液中进行析晶，过滤，滤饼加入精制溶剂进行重结晶，得到式III所示的化合物；作为进一步的优选，精制溶剂可以为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯等有机溶剂中的一种或两种。
步骤(3)中，反应在有机碱、有机溶剂中进行，作为优选，有机碱可以为三乙胺、二异丙胺、二异丙胺乙基胺、二乙胺等，有机碱可以为其中的一种或两种混合；所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂，优选为二氯甲烷。
步骤(3)中，作为优选，所述后处理过程如下：反应结束之后，加水淬灭。分层，有机相减压浓缩后经过柱层析得到阿齐沙坦工艺杂质粗品，阿齐沙坦工艺杂质粗品经过进一步重结晶，得到所述的阿齐沙坦工艺杂质，进一步地，重结晶所用的溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明合成了阿齐沙坦工艺杂质，并且得到的杂质的纯度可以高达99％，有利于阿齐沙坦的质量控制；
(2)采用本发明的合成方法，采用的原料价廉易得，后处理过程简单，便于大量生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而本发明并不局限于以下实施例。
实施例1：一种阿齐沙坦工艺杂质的制备方法，所述阿齐沙坦杂质的化学结构式如下：
Figure BDA0003757286830000041
合成路线为：
Figure BDA0003757286830000042
具体合成步骤如下：
实施例1：以BEC为起始原料合成式I所示的化合物。
具体操作为：30g BEC与300mL饱和HCl·EtOH混合于500mL压力瓶，常温搅拌6天，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料转化完全。2L烧杯加入1L冰水后，冰浴下缓慢将反应液倒入烧杯，大量固体析出。过滤，滤饼用200mL水洗涤后，70℃真空干燥，得28g类白色固体式II产物，收率100％。
在500mL三口瓶中加入300mL DMSO，21.7g盐酸羟胺和37.2g NaHCO3。50℃搅拌1h。之后加入20g式II化合物，升温至80℃搅拌过夜。TLC显示基本反应完全后，反应液趁热过滤，滤饼用100mL DMSO洗涤。滤液转移至2L三口瓶后，冰水浴降温，并缓慢滴加1L水，大量固体析出。继续冰水浴下搅拌2h后，过滤，滤饼用250mL水洗后，转移至500mL单口瓶，200mL乙醇回流精制1h，降温，过滤，50℃真空干燥1h，得14g白色固体式III化合物，收率64.4％。
将10g式III化合物溶于150mL二氯甲烷，加入4.8g TEA后，冰水浴降温至5℃。2.6g氯甲酸乙酯用30mL二氯甲烷稀释后，缓慢滴加至反应中。滴加完毕后冰浴搅拌3h。TLC(n-hexane:EA＝2:1)显示原料转化完全。反应用150mL水淬灭后，分液。有机相浓缩后纯度40％、经柱层析纯化，得3g粗品，纯度90％。粗品中加入100mL甲醇，升温至80℃回流精制，缓慢降至室温后再用冰浴降温，过滤，滤饼40℃真空干燥，得1.1g类白色固体式I化合物，收率9.4％，纯度99.0％。MS m/z 489(M+H)+1H NMR(500MHz,DMSO,δppm)：1.20-1.23(t,3H)，3.61(s,3H)，4.12-4.15(q,2H)，5.28(s,2H)，6.60(s,2H)6.99-7.06(d,2H),7.07-7.08(t,1H),7.23-7.26(t,2H),7.35-7.36(d,1H),7.40-7.49(m,4H),7.51-7.53(m,1H),11.45(s,1H)；1C NMR(500MHz,DMSO,δppm)：14.17，44.67,52.23，63.33，112.33，114.69，120.68，121.81，126.05，126.95，127.64，128.45，129.82，129.93，130.07，130.82，136.08，138.61，140.04，153.47，154.94，157.90，166.19。
经过检测，当以BEC为起始物料或者中间体合成阿齐沙坦时(可参考WO2013186792A的工艺)，在阿齐沙坦成品中会存在该杂质，成品中该杂质的出峰时间RT＝19.0min，相对保留时间RRT＝0.99，根据相关要求，该杂质在阿齐沙坦成品中需控制其残留≤0.10％。
实施例2：以BEC为起始物料合成式I所示的化合物。
具体操作为：30g BEC与400mL饱和HCl·EtOH混合于500mL高压釜中，常温搅拌7天，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料转化完全。2L烧杯加入1L水后，冰浴下缓慢将反应液倒入烧杯，大量固体析出。过滤，滤饼用200mL水洗涤后，70℃真空干燥，得24g类白色固体式II产物，收率85.8％。
在500mL三口瓶中加入250mL DMSO，21g盐酸羟胺和40g KHCO3。50℃搅拌1h。之后加入20g式II化合物,升温至80℃搅拌过夜。TLC显示基本反应完全后，反应液趁热过滤，滤饼用100mL DMSO洗涤。滤液转移至2L三口瓶后，冰水浴降温，并缓慢滴加1L水，大量固体析出。继续冰水浴下搅拌2h后，过滤，滤饼用200mL水洗后，转移至500mL单口瓶，300mL乙醇回流精制1h，降温，过滤，50℃真空干燥1h，得10g白色固体式III化合物，收率46.0％。
将10g式III化合物溶于200mL二氯甲烷，加入5g TEA后，冰水浴降温至5℃。2.8g氯甲酸乙酯用30mL二氯甲烷稀释后，缓慢滴加入反应。滴加完毕后冰浴搅拌3h。TLC(n-hexane:EA＝2:1)显示原料转化完全。反应用150mL水淬灭后，分液。有机相拌样，柱层析纯化，得2.9g粗品。粗品中加入80mL MeOH，升温至80℃回流精制，缓慢降至室温后再用冰浴降温，过滤，滤饼40℃真空干燥，得1.0g类白色固体式I化合物，收率8.5％，纯度为99.2％。MSm/z 489(M+H)+。
实施例3：以BEC为起始物料合成式I所示的化合物。
具体操作为：30g BEC与350mL饱和氯化氢乙酸乙酯溶液混合于500mL压力瓶，常温搅拌5天，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料转化完全。2L烧杯加入1L水后，冰浴下缓慢将反应液倒入烧杯，大量固体析出。过滤，滤饼用200mL水洗涤后，70℃真空干燥，得27g类式II白色固体产物，收率96.6％。
在500mL三口瓶中加入300mL DMF，22g盐酸羟胺和37.2g Na2CO3。50℃搅拌1h。之后加入20g式II化合物,升温至80℃搅拌过夜。TLC显示基本反应完全后，反应液趁热过滤，滤饼用100mL DMF洗涤。滤液转移至2L三口瓶后，冰水浴降温，并缓慢滴加1L水，大量固体析出。继续冰水浴下搅拌2h后，过滤，滤饼用250mL水洗后，转移至500mL单口瓶，200mL甲醇回流精制1h，降温，过滤，50℃真空干燥1h，得15g白色固体式III化合物，收率69.0％。
将10g式III化合物溶于150mL二氯甲烷，加入4.8g二乙胺后，冰水浴降温至5℃。2.6g氯甲酸乙酯用30mL二氯甲烷稀释后，缓慢滴加入反应。滴加完毕后冰浴搅拌3h。TLC(n-hexane:EA＝2:1)显示原料转化完全。反应用150mL水淬灭后，分液。有机相拌样，柱层析纯化，得3g粗品。粗品中加入100mL甲醇，升温至80℃回流精制，缓慢降至室温后再用冰浴降温，过滤，滤饼40℃真空干燥，得1.2g类白色固体式I化合物，收率10.3％，纯度为99.1％。MSm/z 489(M+H)+。
实施例4：以BEC为起始物料合成式I所示的化合物。
具体操作为：30g BEC与300mL饱和氯化氢甲醇溶液混合于500mL高压釜，常温搅拌5天，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料转化完全。2L烧杯加入1L水后，冰浴下缓慢将反应液倒入烧杯，大量固体析出。过滤，滤饼用200mL水洗涤后，70℃真空干燥，得26g类白色固体式II产物，收率93.0％。
在500mL三口瓶中加入300mL DMSO，22g盐酸羟胺和37.2g K2CO3。50℃搅拌1h。之后加入20g式II化合物,升温至80℃搅拌过夜。TLC显示基本反应完全后，反应液趁热过滤，滤饼用100mL DMSO洗涤。滤液转移至2L三口瓶后，冰水浴降温，并缓慢滴加1L水，大量固体析出。继续冰水浴下搅拌2h后，过滤，滤饼用250mL水洗后，转移至500mL单口瓶，200mL乙酸乙酯回流精制1h，降温，过滤，50℃真空干燥1h，得15g白色固体式III化合物，收率69.0％。
将10g式III化合物溶于150mL DCM，加入4.8g二异丙胺后，冰水浴降温至5℃。2.6g氯甲酸乙酯用30mL DCM稀释后，缓慢滴加入反应。滴加完毕后冰浴搅拌3h。TLC(n-hexane:EA＝2:1)显示原料转化完全。反应用150mL水淬灭后，分液。有机相拌样，柱层析纯化，得3g粗品。粗品中加入100mL MeOH，升温至80℃回流精制，缓慢降至室温后再用冰浴降温，过滤，滤饼40℃真空干燥，得1.5g类白色固体式I化合物，收率12.8％，纯度为99.1％。MS m/z 489(M+H)+。

Claims (10)

1.一种阿齐沙坦工艺杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在酸性条件下，BEC脱保护得到式II所示的化合物，反应式如下：
Figure FDA0003757286820000011
(2)式II所示化合物与盐酸羟胺反应得到式III所示的化合物，反应式如下：
Figure FDA0003757286820000012
(3)式III所示的化合物与氯甲酸乙酯反应得到所述的阿齐沙坦工艺杂质，反应式如下：
Figure FDA0003757286820000013
2.根据权利要求1所述的阿齐沙坦工艺杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的酸性条件通过加入氯化氢有机溶液实现，所述氯化氢有机溶液为氯化氢乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液或氯化氢乙酸乙酯溶液。
3.根据权利要求1所述的阿齐沙坦工艺杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述脱保护的反应温度为20～30℃，时间为4～8天。
4.根据权利要求1所述的阿齐沙坦工艺杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，后处理过程如下：反应结束之后，将反应液缓慢加入冰水浴中淬灭，析出固体，过滤、滤饼用冰水洗涤后减压烘干得到式II所示的化合物。
5.根据权利要求1所述的阿齐沙坦工艺杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，先将盐酸羟胺和无机碱在溶剂中进行解离，然后加入式II所示的化合物进行反应，得到式III所示的化合物。
6.根据权利要求5所述的阿齐沙坦工艺杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，解离温度为40～60℃，反应温度为70～90℃。
7.根据权利要求5所述的阿齐沙坦工艺杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种混合；
所述的溶剂为DMSO、DMF、NMP、THF、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一种或两种混合。
8.根据权利要求5所述的阿齐沙坦工艺杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应结束之后，热过滤并用溶剂洗涤滤饼，加入水至滤液中进行析晶，过滤，滤饼加入精制溶剂进行重结晶，得到式III所示的化合物；
所述的精制溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或两种。
9.根据权利要求1所述的阿齐沙坦工艺杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应在有机碱、氯代烃类溶剂中进行；
所述有机碱为三乙胺、二异丙胺、二异丙胺乙基胺、二乙胺中的一种或两种混合；
所述氯代烃类溶剂为二氯甲烷。
10.根据权利要求1所述的阿齐沙坦工艺杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，后处理过程如下：反应结束之后，加水淬灭，分层，有机相减压浓缩后经柱层析得到阿齐沙坦工艺杂质粗品，阿齐沙坦工艺杂质粗品进一步重结晶，得到所述的阿齐沙坦工艺杂质。
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