CZ304252B6 - Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátů a jejich převedení na azilsartan - Google Patents
Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátů a jejich převedení na azilsartan Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304252B6 CZ304252B6 CZ2011-209A CZ2011209A CZ304252B6 CZ 304252 B6 CZ304252 B6 CZ 304252B6 CZ 2011209 A CZ2011209 A CZ 2011209A CZ 304252 B6 CZ304252 B6 CZ 304252B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- ethoxy
- imidazole
- biphenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
Předložené řešení se týká způsobu výroby alkyl 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátů obecného vzorce I, kde R je buď rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl ArCH.sub.2.n., Ar.sub.2.n.CH, nebo Ar.sub.3.n.C, kde Ar je substituovaný nebo nesubstitovaný fenyl, reakcí alkyl 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu obecného vzorce V s cyklizačním činidlem v rozpouštědle v přítomnosti vhodných bází, a jejich převedení na azilsartan.
Description
Způsob výroby 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/ř-benzo[í/|imidazol-7-karboxylátů a jejich převedení na azilsartan
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-177-benzo[(7]imidazol-7-karboxylátů vzorce I,
kde Rje buď rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl ArCH2, Ar2CH, nebo Ar3C, kde Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, a jejich převedení na azilsartan vzorce II. Tato látka je účinným antagonistou angiotensinu II na ATI receptorech, kteráje ve formě proléčiva azilsartan medoxomilu vzorce III užívána k léčbě hypertense.
Dosavadní stav techniky
Azilsartan vzorce 11 se vyrábí podle zveřejněných patentů (US 5 583 141 a EP 0 520423) z výchozího methyl l-((2'-kyanobifenyl—4-yl)methyl)-2-ethoxy-1 /7-benzo[ď]imidazol-7-karboxylátu vzorce IVa. Tato látka, kteráje známým intermediátem syntézy candesartanu, je nejprve reakcí s hydroxylaminem generovaným in šitu z hydrochloridu hydroxylaminu převedena na methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-benzo|//|imidazol-7-karboxylát vzorce Va, který je potom převeden na methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-benzo[(7]imidazol-7-karboxylát vzorce Ia, jehož zmýdelněním se získá azilsartan vzorce II.
- 1 CZ 304252 B6
CICOOR' Et3N nebo Py
LiOH nebo NaOH aq. MeOH (II) azilsartan
V citovaných patentech je převedení amidoximu vzorce Va na látku vzorce Ia prováděno reakcí s chlormravenčanem ethylnatým v přítomnosti triethylaminu v dichlormethanu a následnou cyk5 lizací takto vzniklého ethoxykarbonylderivátu vzorce VI 1,5 hodinovým varem v xylenu. Ze směsi byl potom produkt vzorce Ia po zpracování a chromatografií získán ve 23% výtěžku.
V novějších publikacích titíž autoři (Kohara Y., Imamiya E., Kubo K., Wada T., Inada Y., Naka T.: Bioorg. Med. Chem. Lett 1995, 5(7), 1903-1908; Kohara Y., Kubo K., Imamiya E., WadaT., Inada Y., Naka T.: J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235) používají místo ethylchlorformiátu ío buď methylchlorformiát nebo 3-ethylhexylchlorformiát. Cyklizace intermediátů vzorce VI je opět prováděna termicky dvouhodinovým varem v xylenu. V jediném uvedeném příkladu provedení je v uvedené publikaci Kohara Y., Kubo K., Imamiya E., Wada T., Inada Y., Naka T.: J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235 při použití 3-oktylchlorformiátu získán produkt vzorce Ia v 52% výtěžku jako bezbarvé krystaly o t.t. 196 až 197 °C. V publikaci Kohara Y., Imamiya E.,
Kubo K., Wada T., Inada Y., Naka T.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5(7), 1903-1908 je bez uvedení podrobností zmíněna i možnost cyklizace intermediátů vzorce VI účinkem DBU; není uveden výtěžek ani způsob isolace intermediátu vzorce Ia, popřípadě informace o provedení následné reakce bez isolace látky vzorce la.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nového postupu přípravy azilsartanu, který využívá cyklizace sloučenin obecného vzorce V,
-2 CZ 304252 B6 (V),
které se cyklizují reakcí s fosgenem, difosgenem, trifosgenem, dialkylkarbonáty, karbonyldiimidazolem nebo karbonyldi--l ,2,4-triazolem v přítomnosti vhodných bází. Tato cyklizace probíhá na rozdíl od dosud známých termických cyklizací za podstatně mírnějších podmínek a během tohoto postupu jsou výrazně minimalizovány vedlejší reakce. Estery obecného vzorce I se pak zmýdelní na konečný azilsartan vzorce II.
Podrobný popis vynálezu:
Opakováním dříve popsaných termických postupů syntézy vzorce la (viz Příklady 1-3) bylo zjištěno, že kromě požadovaného produktu je v reakční směsi přítomna i výchozí látka a také několik dalších nečistot, včetně desethylderivátu vzorce Vila, přestože byl použit bezvodý xylen.
(VHa)
I když látka vzorce Vila je formálně produktem hydrolysy ethoxyskupiny v poloze 2 benzimidazolového skeletu příslušného derivátu vzorce Va, musí vznikat jiným mechanismem. Již dříve jsme popsali podobnou reakci u candesartan cilexetilu, kde docházelo kdeethylaci a intermolekulámí ethylaci další molekuly candesartan cilexetilu (Havlíček J., Mandelová Z., Weisemann R., Střelec I., Plaček L., Rádi S.: Collect. Czech. Chem. Commun. 2009, 74(2), 347-362).
Ve snaze zkrátit a zefektivnit syntézu alkyl 2-etlioxy-l-((2'-(5-oxo-4.5-dihydro-l,2.4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-benzo[e/]imidazol-7-karboxylátů vzorce I jsme se zaměřili na přímé převedení amidoximů vzorce V na estery azilsartanu. Z výše uvedeného je zřejmé, že ethoxyskupina v poloze 2 benzimidazolového skeletu je velice citlivá na použité reakční podmínky a není kompatibilní s použitím vyšších teplot. Zaměřili jsme se tedy na použití postupů vedoucích ktvorbě l,2,4-oxadiazol-5(4/7)-onů, které by probíhaly za mírných reakčních podmínek.
Podstatou tohoto vynálezu je celkem překvapivé zjištění, že při vhodné kombinaci rozpouštědla, použité báze a cyklizačního činidla je tato ethoxyskupina v poloze 2 benzimidazolového skeletu
- J CZ 304252 B6 poměrně stabilní a že tedy lze provést výše zmíněnou přímou cyklizací amidoximů vzorce V na alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4.5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifěnyl-4-yl)methyl)-17/benzo[ď]imidazol-7-karboxyláty vzorce 1. Jako vhodná cyklizační činidla lze použít fosgen, difosgen, trifosgen, dialkylkarbonáty, karbonyldiimidazol nebo karbonyldi-l,2,4-triazol, popřípadě jiné známé náhražky fosgenu, v přítomnosti vhodných bází.
Vynález se týká nového postupu přípravy azilsartanu, který využívá cyklizace sloučenin obecného vzorce V
kde R je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl ArCH2, Ar2CH, nebo Ar3C, kde Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, které se cyklizují reakcí s cyklizačním činidlem v rozpouštědle, v přítomnosti vhodných bází.
Cyklizačním činidlem se rozumí fosgen, difosgen, trifosgen, karbonyldiimidazol nebo karbonyldi-1,2,4-triazol, nebo dialkylkarbonát vzorce R-O-CO-O-R, kde R je buď rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl. Tato cyklizace probíhá na rozdíl od dosud známých termických cyklizací za podstatně mírnějších podmínek a během tohoto postupu jsou výrazně minimalizovány vedlejší reakce.
Vzhledem k omezené rozpustnosti některých výchozích amidoximů vzorce V se jako rozpouštědlo nejlépe osvědčila polární aprotická rozpouštědla jako jsou sulfoxidy (např. DMSO), amidy (např. Α,Α-dimethylformamid (DMF), Α,Α-dimethylacetamid (DMAc), 1-methylpyrrolidon (NMP)), deriváty močoviny (např. 1,1,3,3-tetramethylmočovina (TMU), 1,3-dimethylimidazolidin-2-on (DMI), l,3-dimethyI-3,4,5,6-tetrahydro-2(l/7)-pyrimidmon (DMPU)), hexamethylfosforamid (HMPA), nebo jejich směsi. Pokud se reakce provádí za zvýšené teploty, lze v některých případech reakci provádět s výhodou i v polárních protických rozpouštědlech, například v alkoholech. Reakci lze také provádět ve směsi výše uvedených rozpouštědel s dalšími korozpouštědly, jako jsou ethery (THF, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, diglym), estery (např. alkylacetáty) nebo aromatické uhlovodíky (např. toluen).
Cyklizací amidoximů vzorce V reakcí s fosgenem, difosgenem, trifosgenem, dialkylkarbonáty, karbonyldiimidazolem nebo karbonyldi-l,2,4-triazolem se provádí v přítomnosti anorganických nebo organických bází. Jako organické báze lze použít řadu aminů (např. triethylamin, diisopropylethylamin (DIPEA) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,8-bis-(dimethylamino)naftalen, 1-methylmorfolin, 1 —ethylpiperidin), alkoholátů (např. CH3ONa, CH3OK, C2H5 ONa, Z-C4H9ONa, Z-C4H9OK, Z-AmONa, Z-AmOK). Jako anorganické báze se použijí uhličitany alkalických kovů (Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3), hydrogenuhličitany nebo acetáty alkalických kovů (NaHCO3, KHCO3, NaOAc, KOAc).
V některých případech, například při použití dialkylkarbonátů v níževroucích alkoholech za refluxu je k dosažení úplné konverze nutno použít delších reakčních časů, popřípadě je nutné reakci provádět ve vhodné tlakové nádobě při teplotách vyšších, než jsou teploty varu uvedených alkoholů. Pokud je reakce vedena tak, že nedochází k úplné konversi výchozích látek vzorce V, lze je vzhledem kjejich značné bazicitě snadno z reakční směsi odstranit buď během zpracování, které spočívá v nalití do vody (po případném částečném nebo úplném odstranění původního rozpouštědla) a následném okyselení, popřípadě se dají odstranit promytím produktu na filtru zředě-4CZ 304252 B6 nými kyselinami, nebo rozpuštěním ve vhodném rozpouštědle a vytřepáním zředěnými kyselinami.
Jako vhodná rozpouštědla jsou zvolena polární aprotická rozpouštědla vybraná ze skupiny dimethylsulfoxid (DMSO), A, Λ-dimethyl formám id (DMF), AAMimethvlacetamid (DMAc), 1methylpyrrolidon (NMP), 1,1,3,3-tetramethylmočovina (TMU), l,3-dimethylimidazolidin-2-on (DMI), l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(l//)-pyrimidinon (DMPU)), nebo hexamethylfosforamid (HMPA), s výhodou pak DMSO.
Reakční směs se po cyklizací zpracuje zředěním vodou nebo nalitím reakční směsi do vody, okyselením a následnou isolací nerozpustného produktu filtrací nebo centrifugací.
Získané surové alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl^lyl)methyl)-l//-benzo[</]imidazol-7-karboxyláty vzorce I, se přečistí krystalizaci z vhodných rozpouštědel zahrnující alkoholy (např. methanol, ethanol, isopropanol), estery alifatických kyselin (např. methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát), amidy (AA-dimethylformamid, N,Ndimethylacetamid, 1-methylpyrrolidon), ethery (např. dioxan, 1,2-dimethoxyethan, 1-methoxy2-(2-methoxyethoxy)ethan), popřípadě směsi těchto rozpouštědel.
Způsob čištění alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyMyl)methyl)-l//-benzo[í7]imidazol-7-karboxylátů vzorce I, získaných způsobem výše uvedeným se provádí krystalizace z vhodných rozpouštědel zahrnující alkoholy jako jsou methanol, ethanol, isopropanol, estery alifatických kyselin vybrané z methylacetátu, ethylacetátu, isopropylacetátu, amidy zvolené z ΛζΜ-dimethylformamidu, ΛζΑ-dimethylacetamidu, 1-methylpyrrolidonu, ethery jako jsou dioxan, 1,2-dimethoxyethan, l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan), popřípadě směsi těchto rozpouštědel.
Estery obecného vzorce I se pak zmýdelní na konečný azilsartan vzorce II.
K suspenzi nebo roztoku sloučeniny vzorce 1 ve vhodném rozpouštědle, kterým jsou např. alkoholy nebo dipolámí aprotická rozpouštědla jako je DMSO nebo NMP, se přidá vodný roztok alkalického hydroxidu, s výhodou hydroxidu sodného, a výsledný roztok nebo směs se míchá při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota varu směsi, s výhodou při teplotě místnosti.
Pro přípravu azilsartanu lze využít i postup, ve kterém se připraví sloučeniny vzorce I cyklizací cyklizačním činidlem ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti báze. Při cyklizaci se použije tato báze v množství větším než 2 ekvivalenty a připraví se rovnou příslušná sůl azilsartanu, která se po vhodném zpracování převede přímo na azilsartan. V tomto provedení se jako rozpouštědlo použije dipolámí aprotické rozpouštědlo, nejvýhodněji DMSO a jako báze minimálně dva molární ekvivalenty alkalických alkoholátu ROM, kde R je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C8 alkyl a M je alkalický kov. Reakce se provádí za teploty v rozmezí 0 °C až k teplotě varu použitého rozpouštědla, s výhodou při teplotě 0 °C až 50 °C, nejvýhodněji za teploty místnosti.
Azilsartan připravený oběma výše uvedenými postupy lze krystalizačně přečistit z vhodných rozpouštědel zahrnující alkoholy (např. methanol, ethanol, isopropanol), estery alifatických kyselin (např., methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát), amidy (ΛζΑ-dimethylformamid, N,N-5CZ 304252 B6 dimethylacetamid, 1-methylpyrrolidon), ethery (např. dioxan, 1,2-dimethoxyethan, 1-methoxy2-(2-methoxyethoxy)ethan), popřípadě směsi těchto rozpouštědel.
Reakce byly rutinně sledovány pomocí HPLC na přístroji HP 1050 vybaveném kolonou Phenomenex Luna 5μ Cl8(2), 250 x 4,6 mm vybaveném UV detektorem 227 nm. Fáze A: 1,2 g NaH2PO4/l 1 vody (pH = 3,0); Fáze B: methanol.
Způsob čištění azilsartanu vzorce II vyrobeného zde uvedeným způsobem se provádí krystalizací z vhodných rozpouštědel zahrnující alkoholy vybrané z methanolu, ethanolu a isopropanolu, estery alifatických kyselin zvolené z methylacetátu, ethylacetátu, isopropylacetátu, amidy zvolené z řady ΛζΑ-dimethylformamidu, AV-dimethylacetamidu, 1-methylpyrrolidonu, ethery zvolené z řady dioxanu, 1,2-dimethoxyethanu, l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethanu, popřípadě ze směsi těchto rozpouštědel
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Srovnávací příklady:
Příklad 1
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4.5-dihydro-l,2,4-oxadiazoU3-yl)bifěnyU4-yl)methyl)-l//benzo[ď|imidazol-7-karboxylát vzorce la - reprodukce postupu (US 5 583141; EP 0 520 423)
K míchané směsi methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyM-yl)methyl)l//-benzo[<7]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,89 g, 2 mmol), suchého THF (30 ml) a triethylaminu (0,2 g) byl za chlazení ve směsi voda-led přikapán roztok ethylchlorformiátu (0,22 g, 2 mmol) v dichlormethanu (2 ml) a směs byla míchána 2 hodiny za teploty místnosti. Nerozpustný podíl byl odsát a filtrát byl odpařen k suchu, odparek byl zředěn ethylacetátem (5 ml), nerozpustný podíl byl odsát a filtrát byl opět odpařen. Odparek (1,0 g) obsahoval dle HPLC 98,2 % meziproduktu (vzorce Vlab; R' = Et).
Směs odparku a xylenu (10 ml) byla zahřívána k refluxu po dobu 1,5 hodiny. K částečně zchladlé reakční směsi byl přidán ethylacetát (25 ml), roztok byl promyt vodou (2x 10 ml) a pak sušen MgSO4. Bylo získáno 0,9 g odparku obsahujícího dle HPLC 2,2 % meziproduktu (vzorce VI; R' = Et), 47,5 % produktu vzorce la a 15,8 % vzorce Vila. Celkový obsah produktu vzorce la odpovídá výtěžku 46 %.
Příklad 2
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl^l-yl)methyl)-l/7benzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce lb - modifikace postupu (US 5 583 141; EP 0 520 423) Postupem popsaným v Příkladu 1 byla při použití výchozího ethyl 2-ethoxy-1-((2((hydroxyainino)iminomethyl)biřěnyl-4-yl)meth\l)-l7/-benzo[<ajimidazol-7-karboxylátu vzorce Vb získána reakcí s ethylchlorformiátem směs obsahující dle HPLC 96,4 % příslušného meziproduktu vzorce VI. Tato směs byla poté postupem popsaným v Příkladu 1 cyklizována za vzniku produktu obsahujícího dle HPLC 0,7 % meziproduktu (vzorce VI; R' = Et), 53,7 % produktu vzorce lb a 33,2 % vzorce Vllb. Celkový obsah produktu vzorce lb odpovídá výtěžku 51 %.
-6CZ 304252 B6
Příklad 3
Methyl 2-cthoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-L2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methylH//benzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce la - reprodukce postupu (J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235).
K míchané směsi methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)l//-benzo[<7]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 1,16 g, 2,6 mmol), suchého DMF (5 ml) a pyridinu (0,22 g) byl za chlazení ve směsi voda-led přidán 2-ethylhexylchlorformiát (0,25 g, 2,6 mmol) a směs byla míchána 30 minut při teplotě 0 °C. Po zředění vodou (20 ml) byla směs extrahována ethylacetátem (4x 10 ml), extrakt byl promyt vodou (4x 5 ml) a sušen MgSO4. Získaný odparek (1,7 g) obsahoval dle HPLC 92,2 % meziproduktu (vzorce VI; R' = 2-ethylhexyl).
Směs odparku a xylenu (15 ml) byla zahřívána k refluxu po dobu 2 hodin. Odpařením bylo získáno 0,9 g odparku obsahujícího dle HPLC 0,9 % meziproduktu (vzorce VI; R' = 2-ethylhexyl). 64,0 % produktu vzorce la a 5,2 % vzorce Vila. Celkový obsah produktu vzorce la odpovídá výtěžku 64 %.
Odparek byl rozpuštěn ve směsi CHCI (3 ml) a ethylacetátu (1 ml), po krátké době se začal vylučovat nerozpustný produkt. Směs byla ponechána stát za teploty místnosti, poté byl nerozpustný podíl odsát. Bylo získáno 0,55 g okrových krystalů obsahujících dle HPLC 90,4% produktu vzorce la a 8,6 % vzorce \TIa. Celkový obsah produktu vzorce la odpovídá výtěžku 40 %. Příklady provedení cyklizace látek vzorce V pomocí fosgenu nebo jeho ekvivalentů:
Příklad 4
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7benzo[c/jimidazol-7-karboxylát vzorce la
Ke směsi methyl 2-meUhoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyI-4-\ l)rnethyl)-l//benzo[<7]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,22 g, 0,5 mmol), příslušného rozpouštědla (3 ml) a karbonyldiimidazolu (0,1 g, 0,6 mmol) v reakční vialce byl za míchán přikapán 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU; 0,1 g, 0,65 mmol) a směs byla míchána za teploty místnosti 3 hodiny. Poté byl obsah vialky nalit do vody (10 ml) a po okyselení kyselinou octovou vyloučený pevný podíl byl odsát a promyt vodou. Výtěžky a čistota produktů jsou uvedeny v Tabulce I.
Tabulka I - Výtěžek a čistota produktu Příkladu 4
| Entry | Rozpouštědlo | Výtěžek g (%) | HPLC čistota la |
| A | DMSO | 0,20 (85) | 96,6 % |
| B | NMP | 0,19(81) | 94,7 % |
| C | DMI | 0,16(68) | 97,8 % |
| D | DMPU | 0,18(77) | 89,9 % |
| E | THF | 0,13(55) | 52,1 %* |
| F | DMSO | 0,16(68) | 92,1 %** |
| G | NMP | 0,15 (64) | 93,7 %** |
* - Obsahuje také 40,4 % výchozí látky vzorce Va; ** - Místo karbonyldiimidazol byl použit karbonyldi-1,2,4-triazol.
-7CZ 304252 B6
Příklad 5
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//benzo[</]imidazol-7-karboxylát vzorce lb
Ke směsi ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyM-yl)methyl)-l//-benzo[t/]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Vb; 0,5 mmol), příslušného rozpouštědla (3 ml) a karbonyldiimidazolu (0,1 g, 0,6 mmol) v reakční vialce byl za míchán přikapán 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBEI; 0,1 g, 0,65 mmol) a směs byla míchána za teploty místnosti 3 hodiny. Poté byl obsah vialky nalit do vody (10 ml) a po okyselení kyselinou octovou vyloučený pevný podíl byl odsát a promyt vodou. Výtěžky a čistota produktů jsou uvedeny v Tabulce II.
Tabulka II - Výtěžek a čistota produktu Příkladu 5
| Entry | Rozpouštědlo | Výtěžek g (%) | HPLC čistota lb |
| A | DMSO | 0,23 (95) | 98,1 |
| B | NMP | 0,22 (91) | 96,7 |
| C | DMI | 0,22 (91) | 95,8 |
| D | DMPU | 0,23 (95) | 98,8 |
| E | THF | 0,21(87) | 99,2 |
| F | dioxan | 0,22 (91) | 98,7 |
Příklad 6
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//benzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce lb
Ke směsi ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyM-yl)methyl)-lH-benzo[</]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Vb; 0,23 g, 0,5 mmol), DMSO (3 ml) a karbonyldiimidazolu (0,1 g, 0,6 mmol) v reakční vialce byla za míchání přidána příslušná báze (0,1 g) a směs byla míchána za teploty místnosti 3 hodiny. Poté byl obsah vialky nalit do vody (10 ml) a po okyselení kyselinou octovou vyloučený pevný podíl byl odsát a promyt vodou. Výtěžky a čistota produktů jsou uvedeny v Tabulce III.
Tabulka III - Výtěžek a čistota produktu Příkladu 6
| Entry | Base | Výtěžek g (%) | HPLC čistota lb |
| A | Et3N | 0,22 (91) | 90,4 |
| B | Et(í-Pr)2N | 0,22 (91) | 99,6 |
| C | /V-rnelhylmoríblin | 0,21(87) | 100,0 |
| D | Proton sponge | 0,23 (95) | 99,4 |
| E | DABCO | 0,21(87) | 98,9 |
| F | A-ethylpiperidin | 0,23 (95) | 99,1 |
Příklad 7
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//benzo[</]imidazol-7-karboxylát vzorce la
-8CZ 304252 B6
K míchané směsi methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)17f-benzo[7]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 3,1 g, 7 mmol), suchého DMSO (35 ml) a karbonyldiimidazolu (1,4 g, 8,6 mmol) byl za chlazení ve směsi voda-led přikapán roztok 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU; 1,4 g, 9,2 mmol) v suchém DMSO (3,5 ml) a směs byla míchána 8 hodin za teploty místnosti. Poté byla směs nalita do vody (200 ml), směs byla okyselena kyselinou octovou a po 30 minutovém míchání byl nerozpustný podíl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 3,3 g produktu, který obsahoval dle HPLC 87,4 % látky vzorce lb. Krystalizaci z ethylacetátu bylo získáno 2,7 g (82,0 %) produktu o t.t. 193 až 197 °C, který obsahoval dle HPLC 99,6% látky vzorce la. 'HNMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 12,39 (s, IH, NH), 7,70 (dd, 7 = 7,9, 1,1 Hz, IH, Ar), 7,68-7,63 (m, 2H, Ar), 7,55 (td, J= 7,4, 1,1 Hz, IH, Ar), 7,46 (m, 2H, Ar), 7,24 (d, J= 8,1, 2H, Ar), 7,19 (t, 7 = 7,9 Hz, IH, Ar), 7,00 (d, 7= 8,1 Hz, 2H, Ar), 5,54 (s, 2H, N-CLb-Ar), 4,62 (q, 7= 7,9 Hz, IH, Ar), 7,00 (d, 7= 8,1 Hz, 2H, Ar), 5,54 (s, 2H, NCH2-Ar), 4,62 (q, 7= 7,1 Hz, 2H, OCH2CH3), 3,69 (s, 3H, OCH3), 1,39 (t, 7 = 7,1 Hz, 3H, OCH2CH3).
Příklad 8
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l ,2.4-oxadiazol-3-yl)bilěnyl-4-yl)methyI)-l Hbenzo|7|imidazol-7-karboxylát vzorce lb
K míchané směsi ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)l//-benzo[7]ímidazoI-7-karboxylátu (vzorce Vb; 4,6 g, 10 mmol), suchého DMSO (50 ml) a karbonyldiimidazolu (2 g, 12,3 mmol) byl za chlazení ve směsi voda-led přikapán roztok 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU; 2,0 g, 13,1 mmol) v suchém DMSO (5 ml) a směs byla míchána 8 hodin kyselinou octovou a po 30 minutovém míchání byl nerozpustný podíl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 4,9 g produktu, který obsahoval dle HPLC 97,7 % látky vzorce lb. Krystalizaci z ethylacetátu bylo získáno 4,4 g (93,6 %) produktu o t.t. 179 až 182 °C, který obsahoval dle HPLC 99,8% látky vzorce lb. 'HNMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 12,40 (s, IH, NH), 7,69 (dd, 7 = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,50 (m, 1H, Ar), 7,44 (dd, 7 = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,43 - 7,40 (m, 4H, Ar), 7,35 (d, 7= 7,7, IH, Ar), 7,19 (t, 7= 7,9 Hz, IH, Ar), 6,95 (d, 7= 8,3 Hz, 2H, Ar), 6,61 (bs, 2H, NH2), 5,57 (s, 2H, N-CH?-Ar), 4,60 (q, 7= 7,1 Hz, 2H, COOCH2CH3), 4,18 (q, 7= 7,1 Hz, 2H, OCH2CH3), 1,39 (t, 7= 7,1 Hz, 3H, COOCH2CH3), 1,16 (t, 7= 7,1 Hz, 3H, OCH2CH3).
Příklad 9
Benzyl 2-eíhoxy-l-((2'-(5-oxo—4.5-dihydro-l,2,4—<5xadiazol 3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7 benzo[7]imidazol-7-karboxylát vzorce Ic
K míchané směsi benzyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)17ř-benzo[7]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Vc; 0,5 g, 1 mmol), suchého DMSO (5 ml) a karbonyldiimidazolu (0,2 g, 1,3 mmol) a směs byla míchána 4 hodiny za teploty místnosti. Dle HPLC reakční směs obsahovala 5,2 % výchozí látky Vc a 86,1 % produktu vzorce Ic. Po dalších 2 hodinách míchání za teploty místnosti byla směs nalita do vody (25 ml), byla okyselena kyselinou octovou a vyloučený nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 0,53 g produktu, který obsahoval dle HPLC 1,6 % výchozí látky vzorce Vc a 84,2 % látky vzorce Ic. Krystalizací z ethylacetátu bylo získáno 0,41 g produktu o t.t. 163 až 165 °C, který obsahoval dle HPLC 98,3 % látky vzorce Ic. 'HNMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 12,40 (bs, IH, NH), 7,70 (dd, 7 = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,68 - 7,62 (m, 2H, Ar), 7,57 - 7,52 (m, 1H, Ar), 7,51 (dd, 7 = 7,8, 1,2 Hz, IH, Ar), 7,45 - 7,30 (m, 6H, Ar), 7,19 (t, 7= 8,2 Hz, 2H, Ar), 7,19 (t, 7= 7,8 Hz, IH, Ar), 6,96 (d, 7= 8,3 Hz, 2H, Ar), 5,55 (s, 2H, N-CH2-Ar), 5,24 (s, 2H, COOCH2-Ph), 4,61 (q, 7= 7,1 Hz, 2H, OCH2CH3), 1,40 (t, 7= 7,1 Hz, 3H, OČH2CH3).
-9CZ 304252 B6
Příklad 10
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//5 benzo[ďjimidazoí- 7-karboxyIát vzorce la
Směs methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl^l-yl)methyl)-17/-benzo[<T]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,1 g, 0,22 mmol), DMSO (2 ml), příslušného karbonátu (0,1 g; DMC = dimethylkarbonát, DEC = diethylkarbonát, DPC = difenylkarbonát) a příslušné ío báze (0,05 g) byla v reakční vialce míchána za teploty místnosti 2 hodiny Výsledky jsou uvedeny v Tabulce IV.
Tabulka IV - Výtěžek a čistota produktu Příkladu 10
| Entry | Karbonát | Báze | HPLC | ||
| Va | la | PhOH | |||
| A | DMC | K2CO3 | 73,4 % | 0,75 % | - |
| B | DEC | K2CO3 | 76,2 % | 0,0 % | - |
| C | DPC | K2CO3 | 0,0 % | 69,7 % | 14,9 |
| D | DMC | DBU | 76,6 % | 0,0 % | - |
| E | DEC | DBU | 75,6 % | 0,0 % | - |
| F | DPC | DBU | 0,0 % | 63,1 % | 16,1 |
| G | DMC | EtONa | 48,4 % | 24,2 % | - |
| H | DEC | EtONa | 6,6 % | 9,1 % | - |
| I | DPC | EtONa | 0,0 % | 19,7 % | 16,0 |
Příklad 11
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-177benzo[č/jimidazol-7-karboxylát vzorce la
Směs methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl^l-yl)methyl)-lTř-benzo[t/]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,1 g, 0,22 mmol), DMSO (2 ml), příslušného karbonátu (0,1 g; DMC = dimethylkarbonát, DEC = diethylkarbonát, DPC = difenylkarbonát) a příslušné báze (0,05 g) byla v reakční vialce míchána za teploty místnosti 2 hodiny (HPLC A) nebo při teplotě 50 °C 16 hodin (HPLC B). Výsledky jsou uvedeny v Tabulce Vlil.
- 10CZ 304252 B6
Tabulka V - Výtěžek a čistota produktu Příkladu 11
| Entry | Karbonát | Báze | HPLC A (HP | LC B) | |
| Va | la | PhOH | |||
| A | DPC | K2CO3 | 0,0 % | 67,9 % | 18,9% |
| B | DPC | DBU | 0,0 % | 69,4 % | 15,9% |
| C | DPC | ř-BuOK | - | 65,1 % | 18,7% |
| D | DMC | K2CO3 | 73,4 % (81,6%) | 0,0 % (0,0 %) | 0,0 % (0,0 %) |
| E | DMC | DBU | 76,6 % (82,6 %) | 0,0 % (0,0 %) | 0,0 % (0,0 %) |
| F | DMC | r-BuOK | 76,6 % (35,8 %) | 0,0 % (31,6%) | 0,0 % (0,0 %) |
| G | DEC | K2CO3 | 76,6 % (81,6%) | 0,0 % (0,0 %) | 0,0 % (0,0 %) |
| H | DEC | DBU | 76,6 % (81,6%) | 0,0 % (0,0 %) | 0,0 % (0,0 %) |
| I | DEC | ř-BuOK | 76,6 % (81,6%) | 0,0 % (0,0 %) | 0,0 % (0,0 %) |
Příklad 12
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/Zbenzo[c/]imidazol-7-karboxylát vzorce la
Ke směsi methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyM-yl)methyl)-l/7benzo[</]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,44 g, 1 mmol), DMSO (10 ml) a K2CO3 (0,2 g, 1,4 mmol) byl přidán difenylkarbonát (DPC; 0,32 g, 1,5 mmol) a směs byla míchána za teploty místnosti 2 h. Podle HPLC obsahovala 12,4 % výchozí látky vzorce Va, 8,3 % fenolu a 71,8 % látky vzorce la. Po dalších 2 hodinách míchání za teploty místnosti byla reakční směs nalita na vodu (25 ml) a po okyselení kyselinou octovou vyloučený pevný podíl byl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 0,43 g (91,4 %) produktu obsahujícího dle HPLC 93,2 % látky (la). Krystalizaci z ethylacetátu bylo získáno 0,35 g (74,4 %) látky o 1.1. 194 až 197 °C o HPLC čistotě 98,8 %.
Příklad 13
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bÍfenyl-4-yl)methyl)-l//benzo[</]imidazol-7-karboxylát vzorce la
K suspenzi methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7benzo[<7]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,44 g, 1 mmol) v methanolu (10 ml) byl přidán 30% roztok MeONa v methanolu (0,33 g, 1,8 mmol) a směs byla míchána za teploty místnosti 10 minut. Protože směs byla stále velmi hustá, byl přidán další methanol (10 ml) a následně dimethylkarbonát (DMC; 0,2 g, 2,2 mmol) a směs byla míchána za mírného refluxu 24 hodin. Podle HPLC směs obsahovala 26,9 % výchozí látky vzorce Va a 62,4 % látky vzorce la. Byl přidán druhý podíl DMC (0,4 g, 4,4mmol) a směs míchána za mírného refluxu dalších 24 hodin. Podle HPLC směs obsahovala 12,9 % výchozí látky vzorce Va a 73,4 % látky vzorce la. Po odpaření byl zbytek rozpuštěn ve vodě (20 ml) a pevný podíl vyloučený po okyselení 5% HC1 byl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 0,35 g (78,7 %) produktu obsahujícího dle HPLC 95,2 % látky vzorce la.
- 11 CZ 304252 B6
Příklad 14
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyM-yl)methyl)-l//benzo[<7]imidazol-7-karboxylát vzorce la
K suspenzi methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7benzo[ď]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,44 g, 1 mmol) v methanolu (20 ml) byl přidán 30% roztok MeONa v methanolu (0,33 g, 1,8 mmol) a dimethylkarbonát (DMC; 0,5 g, 5,4 mmol) a směs byla míchána v tlakové baňce při teplotě 100 °C 24 hodin. Podle HPLC směs neobsahovala výchozí látku vzorce Va a obsahovala 82,5 % látky vzorce la. Po odpaření byl zbytek rozpuštěn ve vodě (20 ml) a pevný podíl vyloučený po okyselení 5% HCl byl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 0,42 g (89,3 %) produktu obsahujícího dle HPLC 92,5 % látky vzorce la.
Příklad 15
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-17/benzo[<7]imidazol-7-karboxylát vzorce la
K roztoku methyl 2-ethoxy_l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//benzo[ď]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,44 g, 1 mmol) a dimethylkarbonátu (DMC; 0,25 ml, 3 mmol) v DMSO (5 ml) byl přidán MeONa (0,1 g, 1,8 mmol) a směs byla míchána za teploty místnosti 1 hodinu. Podle HPLC směs neobsahovala výchozí látku vzorce la a obsahovala 88,9 % látky vzorce II. Poté byla reakční směs nalita do vody (20 ml) a vzniklý roztok byl okyselen 5% HCl. Vyloučený produkt byl odsát, promyt vodou a sušen na vzduchu. Bylo získáno 0,5 g produktu obsahujícího dle HPLC 81,3 % azilsartanu vzorce II. Krystalizaci z isopropanolu bylo získáno 0,35 g (74,4 %) azilsartanu vzorce II o HPLC obsahu 93,9 % o t.t. 204 až 207 °C.
Příklad 16
Ethyl 2-ethoxy-l -((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//benzo[<7]imidazol-7-karboxylát vzorce lb
K suspenzi ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-177benzo[č/]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Vb; 0,46 g, 1 mmol) v suchém ethanolu (20 ml) byl přidán EtONa (0,12 g, 1,8 mmol) a směs byla míchána za teploty místnosti 10 minut. Po přidání diethylkarbonátu (DEC; 0,6 g, 5,0 mmol) byla směs míchána v tlakové baňce při teplotě 100 °C 24 hodin. Podle HPLC směs obsahovala 48,3 % výchozí látky vzorce Vb a 33,1 % látky vzorce lb. Po dalších 24 hodinách míchání v tlakové baňce při teplotě 100 °C směs podle HPLC obsahovala 11,3 % výchozí látky vzorce Vb a 77,1 % látky vzorce lb. Po odpaření byl zbytek rozpuštěn ve vodě (20 ml) a pevný podíl vyloučený po okyselení 5% HCl byl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 0,32 g (66,0 %) produktu obsahujícího dle HPLC 92,7 % látky vzorce lb.
Příklad 17
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7benzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce la
Ke směsi methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-177benzo[<7]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,44 g, 1 mmol), THF (10 ml) a triethylaminu (0,5 g, 5 mmol) byl přidán pevný trifosgen (0,12 g, 0,4 mmol) a směs byla míchána v uzavřené tlakové baňce při teplotě na 80 °C a 8 hodin. Po ochlazení byla za míchání přidána voda (20 ml) a
- 12CZ 304252 B6 po 30 minutovém míchání byla směs okyselena kyselinou octovou. Vyloučený medovitý produkt byl extrahován ethylacetátem, extrakt byl sušen a odpařen k suchu. Bylo získáno 0,45 g produktu, který obsahoval dle HPLC 65,5 % látky vzorce Ia. Dvojnásobnou krystalizací z ethylacetátu bylo získáno 0,28 g (59,5 %) produktu, který obsahoval dle HPLC 95,2 % látky vzorce Ia.
Příklad 18
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyM-yl)methyl)-l//benzo[ď]imidazol-7-karboxylát vzorce lb
Postupem popsaným v Příkladu 22 byl ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l //-benzo[<7|imidazol-7-karboxylát vzorce Vb převeden na ethyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-díhydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-benzo[úQimidazol-7-karboxylát vzorce lb. Odstředivou chromatografií (Cyclograph firmy Analtech, tloušťka desky 2 mm, soustava dichlormethan-methanol 20:1 až 10:1) a následnou krystalizací z ethylacetátu bylo získáno 61,7 % produktu obsahujícího dle HPLC 99,9 % látky vzorce lb.
Příklad 19
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyM-yl)methyl)-l/7benzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce Ia
Ke směsi methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7benzo[í7]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,44 g, 1 mmol), THF (10 ml) a triethylaminu (0,5 g, 5 mmol) bylo nejprve přidáno aktivní uhlí (0,1 g) a poté roztok difosgenu (0,15 g, 0,75 mmol) v THF (1 ml) a směs byla míchána v uzavřené tlakové baňce za teploty místnosti 1 hodinu. Poté byla zvýšena teplota na 100 °C a směs byla při této teplotě míchána 4 hodiny. Po ochlazení byla za míchání přidána voda (20 ml) a po 30 minutovém míchání bylo přes křemelinu odsátu aktivní uhlí. Filtrační koláč byl promyt 5% amoniakem (5 ml). Filtrát byl poté okyselen kyselinou octovou a takto vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem (2x 25 ml). Po promytí vodou (5x 5 ml) byl extrakt sušen a po odpaření bylo získáno 0,4 g produktu, který obsahoval dle HPLC 66,3 % látky vzorce Ia. Odstředivou chromatografií (Cyclograph firmy Analtech, tloušťka desky 2 mm, soustava dichlormethan-methanol 20:1 až 10:1) a následnou krystalizací z ethylacetátu bylo získáno 0,25 g (53,1 %) produktu, který obsahoval dle HPLC 99,8 % látky vzorce Ia.
Příklad 20
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyW-yl)methyl)-l Hbenzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce lb
Ke směsi ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-177-benzo[í/]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Vb; 0,23 g, 0,5 mmol), dioxanu (5 ml) a triethylaminu (0,2 g, 2 mmol) byl přidán 20% roztok fosgenu v toluenu (0,5 ml, 1 mmol) a směs byla míchána v uzavřené tlakové zkumavce při teplotě 50 °C 8 hodin. Po ochlazení byl roztok probubláván dusíkem 8 hodin. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek triturován s vodou (10 ml), vzniklý zakalený roztok byl okyselen kyselinou octovou a extrahován ethylacetátem (4x 25 ml). Extrakt byl po promytí solankou sušen MgSCf a získaný odparek byl krystalován z ethylacetátu. Bylo získáno 0,20 g (82,5 %) produktu obsahující dle HPLC 98,4 % látky vzorce lb.
Příklady získání azilsartanu II:
- 13 CZ 304252 B6
Příklad 21
2-Ethoxy-l -((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l Hbenzo[</]imidazol-7-karboxylová kyselina-azilsartan vzorce II
Směs methyl 2-ethoxy-l-((2'-((5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-benzo[</]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Ia; 4,7 g, 10 mmol), methanolu (50 ml) a vodného hydroxidu sodného (2 g NaOH v 10 ml vody) byla míchána za teploty místnosti 24 hodin. Poté byl methanol odpařen a zbytek byl zředěn 50 ml vody a okyselen 5% HCI. Nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 4,4 g (96,4 %) produktu obsahujícího dle HPLC 97,8 % azilsartanu vzorce II o t.t. 208 až 211 °C.
Příklad 22
2-Ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl—4-yl)methyl)-l//-benzo[r/]imidazol-7-karboxylová kyselina - azilsartan vzorce II
Směs ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyM-yl)methyl)17/-benzo[í/]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Ia; 3,2 g, 6,6 mmol) a vodného hydroxidu sodného (0,8 g NaOH v 50 ml vody) byla míchána při teplotě 70 °C 1,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs za míchání okyselena 10% HCI na pH 3 za chlazení. Nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 2,6 g (86,2 %) produktu obsahujícího dle HPLC 97,2 % azilsartanu vzorce II o t.t. 208 až 211 °C. ]H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 13,17 (bs, IH, OH nebo NH), 12,42 (bs, IH, OH nebo NH), 7,70 - 7,60 (m, 3H, Ar), 7,57 - 7,50 (m, 2H, Ar), 7,50 - 7,44 (m, 1H, Ar), 7,23 (d, J= 8,3 Hz, 2H, Ar), 7,18 (t, J= 7,9 Hz, 1H, Ar), 7,05 (d, J= 8,3 Hz, 2H, Ar), 5,68 (s, 2H, N-CH2-Ar), 4,58 (q, J= 7,1 Hz, 2H, OCH2CH3), 1,38 (t, J= 7,1 Hz, 3H, OCH2CH3).
Příklad 23
2-Ethoxy-l-((2'-(5_oxo—4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl—4-yl)methyl)-l//-benzoly/] imidazol-7-karboxylová kyselina - azilsartan vzorce II
K suspenzi methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyM—yl)methyl)-17/benzo[(7Jimidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,44 g, 1 mmol) v DMSO (5 ml) byl přidán tBuOK. (0,56 g, 5,0 mmol) a diethylkarbonát (DMC; 0,6 g, 5,0 mmol) a směs byla míchána při teplotě 100 °C 4 hodiny. Podle HPLC směs neobsahovala ani výchozí látku vzorce Va, ani látku vzorce la a obsah vzorce II byl 82,5 % látky. Poté byla reakční směs nalita do vody (20 ml) a vzniklý roztok byl okyselen 5% HCI. Vyloučený produkt byl odsát, promyt vodou a sušen na vzduchu. Bylo získáno 0,45 g produktu obsahujícího dle HPLC 87,3 % azilsartanu vzorce II. Krystalizací z isopropanolu bylo získáno 0,36 g (78,9 %) azilsartanu vzorce II o HPLC obsahu 95,2 % o t.t. 203 až 207 °C.
Claims (5)
1. Způsob výroby alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl4-yl)methyl)-l//-benzo[</|imidazol-7-karboxylátů obecného vzorce I,
- 14CZ 304252 B6 kde R je buď rozvětvený nebo nerozvětvený Ci~C4 alkyl ArCH2, Ar2CH, nebo Ar3C, kde Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, vyznačující se tím, že alkyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl4-yl)methyl)-l//-benzo[X|imidazol-7-karboxylát obecného vzorce V reaguje kde R je shora uvedeného významu s cyklizačním činidlem v rozpouštědle v přítomnosti vhodných bází.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R je methyl, ethyl nebo benzyl.
3. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že cyklizační činidlo se zvolí z řady fosgen, difosgen, trifosgen, karbonyldiimidazol, karbonyl-di-l,2,4-triazol, nebo dialkylkarbonát vzorce R-O-CO-O-R, kde R je buď rozvětvený nebo nerozvětvený C]-C4 alkyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, nejvýhodněji karbonyldiimidazol.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako vhodná báze použije organická nebo anorganické báze.
5. Způsob podle nároků 1 a 4, vyznačující se tím, že organická báze se zvolí z řady aminů: triethylaminu, diisopropylethylaminu (DIPEA), 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU), 1,4—diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO), 1,8—bis-(dimethylamino)naftalenu, 1—methylmorfolinu, 1-ethylpiperidinu, nebo alkoholátů: CEfiONa, CH3OK, C2Hí ONa, t-C4H9ONa, tC4H9OK, t-AmONa, t-AmOK, s výhodou pak DBU.
6. Způsob podle nároků 1 a 4, vyznačující se tím, že anorganická báze se zvolí z řady: uhličitany alkalických kovů (Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3), hydrogenuhličitany (NaElCO3, KHCO3) nebo acetáty alkalických kovů (NaOAc, KOAc).
7. Způsob podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že jako vhodná rozpouštědla jsou zvolena polární aprotická rozpouštědla, nebo jejich směsi.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako polární aprotické rozpouštědlo použije dimethylsulfoxid (DMSO), ΑζΑ-dimethylformamid (DMF), ΛζΑ-dimethylacetamid (DMAc), 1-methylpyrrolidon (NMP), 1,1,3,3-tetramethylmočovina (TMU), 1,3-dimethylimidazolidin-2-on (DMI), l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(l//)-pyrimidinon (DMPU) nebo hexamethylfosforamid (HMPA), s výhodou pak DMSO.
- 15 CZ 304252 B6
9. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použijí rozvětvené nebo nerozvětvené CŮ-C4 alkoholy a jako báze alkalické alkoholáty.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že je reakce prováděna za teploty v rozmezí 0 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla.
11. Způsob podle kteréhokoli z předešlých nároků, vyznačující se tím, že je reakční směs zpracovávána zředěním vodou nebo nalitím reakční směsi do vody, okyselením a následnou izolací nerozpustného produktu filtrací nebo centrifugaci.
12. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce 1 čistí krystalizaci z vhodných rozpouštědel zahrnující alkoholy, kterými jsou methanol, ethanol, isopropanol, estery alifatických kyselin vybrané z methylacetátu, ethylacetátu, isopropylacetátu, amidy zvolené z Λζ/V-dimethylformamidu, Λζ/f-dimethylacetamidu, 1-methylpyrrolidonu, ethery, kterými jsou dioxan, 1,2-dimethoxyethan, l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan, popřípadě směsi těchto rozpouštědel.
13. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že se sloučeniny vzorce I dále převedou na azilsartan vzorce II působením vodného roztoku alkalického hydroxidu, s výhodou hydroxidu sodného, přičemž výsledný roztok nebo směs se míchá při teplotě v rozmezí 0 °C až teplotě varu směsi, s výhodou při teplotě místnosti.
14. Způsob výroby podle nároku 13 vyznačující se tím, že vhodným rozpouštědlem jsou alkoholy nebo dipolární aprotická rozpouštědla, vybraná z DMSO nebo NMP.
15. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bif'enyl-4-yl)methyl)-l//-benzo[č/|Ímidazoi-7-karboxylát vzorce V (V), kde R je shora uvedeného významu se cyklizuje cyklizačním činidlem v rozpouštědle v přítomnosti báze, vzniklé estery vzorce I se použitou bází převedou přímo na sůl azilsartanu a po vhodném zpracování přímo na azilsartan vzorce II.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije dipolární aprotické rozpouštědlo, nejvýhodněji v DMSO a jako báze minimálně dva molární
- 16CZ 304252 B6 ekvivalenty alkalického alkoholátu R0M, kde R je rozvětvený nebo nerozvětvený C,-Cs alkyl a M je alkalický kov, za teploty v rozmezí 0 °C až k teplotě varu použitého rozpouštědla, s výhodou při teplotě 0 až 50 °C, nejvýhodněji za teploty místnosti.
5 17. Způsob podle nároku 13 nebo 15, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II čistí krystalizaci z vhodných rozpouštědel zahrnující alkoholy vybrané z methanolu, ethanolu a isopropanolu, estery alifatických kyselin zvolené z methylacetátu, ethylacetátu, isopropylacetátu, amidy zvolené z řady z /V./V-dimethylformamid, AGV-dimethylacetamid, 1-methylpyrrolidon, ethery zvolené z řady dioxan, 1,2-dimethoxyethan, l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan, io popřípadě ze směsi těchto rozpouštědel.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2011-209A CZ304252B6 (cs) | 2011-04-11 | 2011-04-11 | Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátů a jejich převedení na azilsartan |
| PCT/CZ2012/000031 WO2012139536A1 (en) | 2011-04-11 | 2012-04-04 | A method of preparing 2-ethoxy-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl- 4-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-7-carboxylates and conversion thereof to azilsartan |
| HU1300730A HU230540B1 (hu) | 2011-04-11 | 2012-04-04 | Eljárás 2-etoxi-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il)-metil)-1H-benzo[d]imidazol7-karboxilátok előállítására és ezek átalakítása azilsartanná |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2011-209A CZ304252B6 (cs) | 2011-04-11 | 2011-04-11 | Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátů a jejich převedení na azilsartan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2011209A3 CZ2011209A3 (cs) | 2012-10-24 |
| CZ304252B6 true CZ304252B6 (cs) | 2014-01-29 |
Family
ID=46000595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2011-209A CZ304252B6 (cs) | 2011-04-11 | 2011-04-11 | Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátů a jejich převedení na azilsartan |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ304252B6 (cs) |
| HU (1) | HU230540B1 (cs) |
| WO (1) | WO2012139536A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103930419B (zh) * | 2011-09-30 | 2016-06-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 阿齐沙坦的晶型及其制备方法 |
| CN103664921B (zh) * | 2013-11-27 | 2016-08-24 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 一种阿齐沙坦晶型a及其制备方法 |
| CN103709155A (zh) * | 2013-12-30 | 2014-04-09 | 江西制药有限责任公司 | 一种阿齐沙坦的制备方法 |
| CN104119279B (zh) * | 2014-05-30 | 2018-01-02 | 上海天慈生物谷生物工程有限公司 | 制备2‑乙氧基‑1‑{[2’‑(5‑羰基‑4,5‑二氢‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)联苯基‑4‑基]甲基}‑1h‑苯并咪唑‑7‑羧酸的方法 |
| CN104230910B (zh) * | 2014-09-16 | 2016-08-31 | 常州大学 | 一种阿奇沙坦中间体的晶型及其晶体的制备方法 |
| CN104262334A (zh) * | 2014-09-16 | 2015-01-07 | 常州大学 | 一种阿奇沙坦晶体及其制备方法 |
| CZ2014702A3 (cs) * | 2014-10-15 | 2016-04-27 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy vysoce čistého azilsartanu |
| JP6948693B2 (ja) * | 2017-05-23 | 2021-10-13 | 金剛化学株式会社 | アジルサルタン合成中間体の製造方法 |
| CN108640911B (zh) * | 2018-04-03 | 2020-03-27 | 科兴生物制药股份有限公司 | 一种阿齐沙坦的制备方法 |
| KR20200057662A (ko) * | 2018-11-16 | 2020-05-26 | 엠에프씨 주식회사 | 아질사르탄 유도체 화합물, 이의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0446010A1 (en) * | 1990-03-06 | 1991-09-11 | MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. | Imidazole derivatives and antiepileptics comprising said imidazole derivatives as effective ingredients |
| WO2006107062A2 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzimidazole derivative and use as angiotensin ii antagonist |
| EP2151440A1 (en) * | 2007-05-21 | 2010-02-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound and use thereof |
| WO2010087515A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused ring compound and use thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL102183A (en) | 1991-06-27 | 1999-11-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them |
-
2011
- 2011-04-11 CZ CZ2011-209A patent/CZ304252B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-04-04 HU HU1300730A patent/HU230540B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2012-04-04 WO PCT/CZ2012/000031 patent/WO2012139536A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0446010A1 (en) * | 1990-03-06 | 1991-09-11 | MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. | Imidazole derivatives and antiepileptics comprising said imidazole derivatives as effective ingredients |
| WO2006107062A2 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzimidazole derivative and use as angiotensin ii antagonist |
| EP2151440A1 (en) * | 2007-05-21 | 2010-02-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound and use thereof |
| WO2010087515A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused ring compound and use thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kohara Y. et al.: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1995, 5 (17), str. 1903-1908 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2011209A3 (cs) | 2012-10-24 |
| WO2012139536A1 (en) | 2012-10-18 |
| HU230540B1 (hu) | 2016-11-28 |
| HUP1300730A2 (en) | 2014-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ304252B6 (cs) | Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátů a jejich převedení na azilsartan | |
| JP6126019B2 (ja) | ２−エトキシ−１−（（２’−（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸及びそのエステルの製造方法 | |
| WO2012139535A1 (en) | A method of preparing 2-ethoxy-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl- 4-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-7-carboxylates and conversion thereof to azilsartan | |
| KR101368037B1 (ko) | 융합 헤테로시클릭 화합물 | |
| CZ288624B6 (cs) | Způsob přípravy formy A 2-n-butyl-3-[[2´-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl] methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu | |
| KR20140052061A (ko) | 3-(치환된 디하이드로 이소인돌리논-2-일)-2,6-디옥소피페리딘의 합성 방법 및 그 중간체 | |
| CZ2005679A3 (cs) | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránící skupiny u prekursoru antihypertensních léciv | |
| RU2103270C1 (ru) | Производные триазолопиримидина и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам ангиотензина ii | |
| BG61692B1 (bg) | Съединения с ангиотензин ii антагонистична активност | |
| US20080214637A1 (en) | Process for the Synthesis of Tetrazoles | |
| TWI756418B (zh) | 2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之製備 | |
| CZ2012663A3 (cs) | Způsob přípravy vysoce čisté draselné soli azilsartanu medoxomilu | |
| CZ2007110A3 (cs) | Zpusob prípravy 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-1H-indolu | |
| SI21965A (sl) | Priprava tetrazolskega derivata | |
| CN108947993B (zh) | 一种水相中绿色高效合成阿齐沙坦的方法 | |
| US20110071302A1 (en) | Process for preparing intermediate compound for synthesizing an antiulcerant | |
| EP1899328A1 (en) | A process for the preparation of losartan derivatives by chlorination and reduction of the respective 1h-imidazole-5-carbaldehydes | |
| Reddy et al. | Improved synthesis of azilsartan: Development and control of process related impurities | |
| KR870001647B1 (ko) | 5원 헤테로사이클 고리를 갖는 n-(비사이클 헤테로 사이클 )-4-피페리딘아민의 제조방법 | |
| CZ20032319A3 (cs) | Způsob odstraňování trifenylmethanové chránící skupiny z 1-trityl-5-(4'-subst. aminomethyl-1,1' -bifenyl-2-yl)-1H-tetrazolů a způsob výroby draselné soli losartanu, irbesartanu a valsartanu s jeho použitím | |
| CZ307277B6 (cs) | Způsob výroby 2-(5-brom-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu | |
| HUT59674A (en) | Process for producing new 5-/ph+noxy-alkanoyl-amino/-uracyl derivatives and pharmaceutical compositions contaiing them | |
| SI21964A (sl) | Priprava tetrazolskega derivata |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190411 |