CZ2011209A3 - Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan - Google Patents
Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2011209A3 CZ2011209A3 CZ20110209A CZ2011209A CZ2011209A3 CZ 2011209 A3 CZ2011209 A3 CZ 2011209A3 CZ 20110209 A CZ20110209 A CZ 20110209A CZ 2011209 A CZ2011209 A CZ 2011209A CZ 2011209 A3 CZ2011209 A3 CZ 2011209A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- ethoxy
- imidazole
- benzo
- Prior art date
Links
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims abstract description 29
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 40
- 239000005485 Azilsartan Substances 0.000 title claims description 29
- 229960002731 azilsartan Drugs 0.000 title claims description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 title 1
- -1 alkyl 2-ethoxy-1 - ((2'- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl) methyl) -1H -benzo [d] imidazole-7-carboxylate Chemical compound 0.000 claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 38
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 68
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VRAVWQUXPCWGSU-UHFFFAOYSA-N bis(1h-1,2,4-triazol-5-yl)methanone Chemical compound N1=CNN=C1C(=O)C=1N=CNN=1 VRAVWQUXPCWGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004105 azilsartan derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- STYVDYYCTQZFDE-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=NC2=C(N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C=NNO)C(=CC=C2)C(=O)OC Chemical compound C(C)OC1=NC2=C(N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C=NNO)C(=CC=C2)C(=O)OC STYVDYYCTQZFDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N diphenyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- OWLFNOWZZXCCNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-[[4-[2-(5-oxo-2h-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2C(C(=O)OCC)=CC=CC=2N=C(OCC)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 OWLFNOWZZXCCNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- MBPFTJUGLPIHAH-UHFFFAOYSA-N octan-3-yl carbonochloridate Chemical compound CCCCCC(CC)OC(Cl)=O MBPFTJUGLPIHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- QBBKKFZGCDJDQK-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-ethylpiperidine Chemical compound CC[C@@H]1CCCCN1 QBBKKFZGCDJDQK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2 VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTGLJCSUKOLTEM-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl carbonochloridate Chemical compound CCCCC(CC)COC(Cl)=O RTGLJCSUKOLTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000003861 C09CA09 - Azilsartan medoxomil Substances 0.000 description 1
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 1
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QJFSABGVXDWMIW-UHFFFAOYSA-N azilsartan medoxomil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C=3NC(=O)ON=3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C QJFSABGVXDWMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001211 azilsartan medoxomil Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000006204 deethylation Effects 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- IYSIJLWYIHKJCN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-[[4-[2-[(hydroxyhydrazinylidene)methyl]phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C(C)OC1=NC2=C(N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C=NNO)C(=CC=C2)C(=O)OCC IYSIJLWYIHKJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- PCMXVTVLQVGYLX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxy-3-[[4-[2-(5-oxo-2h-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(=O)OC)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 PCMXVTVLQVGYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká zpusobu výroby alkyl 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu obecného vzorce I, spocívající v reakci alkyl 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu obecného vzorce V s cyklizacním cinidlem v rozpouštedle v prítomnosti vhodných basí.
Description
Způsob výroby 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4— yl)methyl)-l//-benzo[rf]imidazol-7-karboxylátů a jejich převedení na azilsartan
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-17/-benzo[ď|imidazoÍ-7-karboxylátů vzorce I,
kde R je buď rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl ArCH2) Ar2CH, nebo Ar3C, kde Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, a jejich převedení na azilsartan vzorce II. Tato látka je účinným antagonistou angiotensinu II na ATI receptorech, která je ve formě proléčiva azilsartan medoxomilu vzorce III užívána k léčbě hypertense.
(ID (lil)
Dosavadní stav techniky
Azilsartan vzorce II se vyrábí podle zveřejněných patentů (US 5 583 141 a EP 0 520 423) z výchozího methyl l-((2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl)-2-ethoxy-177-benzo|X|imidazol-7karboxylátu vzorce IVa. Tato látka, která je známým intermediátem syntézy candesartanu, je nejprve reakcí s hydroxylaminem generovanmým in situ z hydrochloridu hydroxylaminu převedena na methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7benzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce Va, který je potom převeden na methyl 2-ethoxy-l((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yi)bifenyl-4-yl)methyl)-l/f-benzo[<f]imidazol-7karboxylát vzorce la, jehož zmýdelněním se získá azilsartan vzorce II.
NH2OH . HCI Me ON a nebo EUN
LiOH nebo NaOH aq. MeOH xylen, reflux
CICOOR'
Et3N nebo Py
(II) azlsartan
V citovaných patentech je převedení amidoximu vzorce Va na látku vzorce la prováděno reakcí s chlormravenčanem ethylnatým v přítomnosti triethylaminu v dichlormethanu a následnou cyklizací takto vzniklého ethoxykarbonylderivátu vzorce VI 1,5 hodinovým varem v xylenu. Ze směsi byl potom produkt vzorce la po zpracování a chromatografii získán ve 23 % výtěžku. V novějšívch publikacích titíž autoři (Kohara Y., Imamiya E., Kubo K., Wada T., Inada Y., Naka T.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5(7), 1903-1908; Kohara Y., Kubo K., Imamiya E., Wada T., Inada Y., Naka T.: J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235) používají místo ethyl chloroformiátu buď methyl chloroformiát nebo 3-ethylhexyl chloroformiát. Cyklizace intermediátů vzorce VI je opět prováděna termicky dvouhodinovým varem v xylenu. V jediném uvedeném příkladu provedení je v uvedené publikaci Kohara Y., Kubo K., Imamiya E., Wada T., Inada Y., Naka T.: J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235 při použití 3-oktyl chloroformiátu získán produkt vzorce la v 52 % výtěžku jako bezbarvé krystaly o t.t. 196-197 °C. V publikaci Kohara Y., Imamiya E., Kubo K., Wada T., Inada Y., Naka T.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5(7), 1903-1908 je bez uvedení podrobností zmíněna i možnost cyklizace intermediátů vzorce VI účinkem DBU; není uveden výtěžek ani způsob isolace intermediátů vzorce la, popřípadě informace o provedení následné reakce bez isolace látky vzoce la.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nového postupu přípravy azilsartanu, který využívá cyklizace sloučenin obecného vzorce V,
(V) které se cyklizují reakcí s fosgenem, difosgenem, trifosgenem, dialkylkarbonáty, karbonyldiimidazolem nebo karbonyldi-l,2,4-triazolem v přítomnosti vhodných basí. Tato cyklizace probíhá na rozdíl od dosud známých termických cyklizací za podstatně mírnějších podmínek a během tohoto postupu jsou výrazně minimalizovány vedlejší reakce.
Estery vzorce obecného vzorce I se pak zmýdelní na konečný azilsartan vzorce II.
Podrobný popis vynálezu:
Opakováním dříve popsaných termických postupů syntézy vzorce la (viz Příklady 1-3) bylo zjištěno, že kromě požadovaného produktu jev reakční směsi přítomna i výchozí látka a také několik dalších nečistot, včetně desethylderivátu vzorce Vila, přestože byl použit bezvodý xylen.
(Vila)
I když látka vzorce Vila je formálně produktem hydrolysy ethoxyskupiny v poloze 2 benzimidazolového skeletu příslušného derivátu vzorce Va, musí vznikat jiným mechanismem. Již dříve jsme popsali podobnou reakci u candesartan cilexetilu, kde docházelo k deethylaci a intermolekulámí ethylaci další molekuly candesartan cilexetilu (Havlíček J., Mandelová Z., Weisemann R., Střelec 1., Plaček L., Rádi S.: Collect. Czech. Chem. Commun. 2009, 74(2), 347-362).
Ve snaze zkrátit a zefektivnit syntézu alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-17/-benzo[ď]imidazol-7-karboxylátů vzorce I jsme se zaměřili na přímé převedení amidoximů vzorce V na estery azilsartanu. Z výše uvedeného je zřejmé, že ethoxyskupina v poloze 2 benzimidazolového skeletu je velice citlivá na použité reakční podmínky a není kompatibilní s použitím vyšších teplot. Zaměřili jsme se tedy na použití postupů vedoucích k tvorbě l,2,4-oxadiazol-5(4Z/)-onů, které by probíhaly za mírných reakčních podmínek.
Podstatou tohoto vynálezu je celkem překvapivé zjištění, že při vhodné kombinaci rozpouštědla, použité báze a cyklizačního činidla je tato ethoxyskupina v poloze 2 benzimidazolového skeletu poměrně stabilní a že tedy lze provést výše zmíněnou přímou cyklizaci amidoximů vzorce V na alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7-benzo[í/]imidazol-7-karboxyláty vzorce I. Jako vhodná cyklizační činidla lze použít fosgen, difosgen, trifosgen, dialkylkarbonáty, karbonyldiimidazol nebo karbonyldi-l,2,4-triazol, popřípadě jiné známé náhražky fosgenu, v přítomnosti vhodných basí.
Vynález se týká nového postupu přípravy azilsartanu, který využívá cyklizace sloučenin obecného vzorce V
kde R je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl ArCHj, ArjCH, nebo Ar3C, kde Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, které se cyklizují reakcí s cyklizačním činidlem v rozpouštědle, v přítomnosti vhodných basí.
Cyklizačním činidlem se rozumí fosgen, difosgen, trifosgen, karbonyldiimidazol nebo karbonyldi-l,2,4-triazol, nebo dialkylkarbonát vzorce R“-O-CO-O-R“, kde R“ je buď rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl. Tato cyklizace probíhá na rozdíl od dosud známých termických cyklizaci za podstatně mírnějších podmínek a během tohoto postupu jsou výrazně minimalizovány vedlejší reakce.
Vzhledem k omezené rozpustnosti některých výchozích amidoximů vzorce V se jako rozpouštědlo nejlépe osvědčila polární aprotická rozpouštědla jako jsou sulfoxidy (např. DMSO), amidy (např. N,A-dimethylformamid (DMF), Α,Α-dimethylacetamid (DMAc), 1methylpyrrolidon (NMP)), deriváty močoviny (např,, 1,1,3,3-tetramethylmočovina (TMU), 1,3-dimethylimidazolidin-2-on (DMI), 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(l H)-pyrimidinon (DMPU)), hexamethylfosforamid (HMPA), nebo jejich směsí. Pokud se reakce provádí za zvýšené teploty, lze v některých případech reakci provádět s výhodou i v polárních protických rozpouštědlech, například v alkoholech. Reakci lze také provádět ve směsi výše uvedených rozpouštědel s dalšími korozpouštědly, jako jsou ethery (THF, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, diglym), estery (např. alkyl acetáty) nebo aromatické uhlovodíky (např. toluen).
Cyklizaci amidoximů vzorce V reakcí s fosgenem, difosgenem, trifosgenem, dialkylkarbonáty, karbonyldiimidazolem nebo karbonyldi-l,2,4-triazolem se provádí v přítomnosti anorganických nebo organických basí. Jako organické base lze použít řadu aminů (např. triethylamin, diisopropylethylamin (DIPEA) l,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO) nebo, 8-diazabicyklo[5.4.0.]undec-7-en (DBU), l,8-bis-(dimethylamino)naftalcn, 1 -methylmorfolin, 1-ethylpiperidin), alkoholátů (např. CH3ONa, CH3OK, C2H5 ONa, tC4H9ONa, Z-C4H9OK, í-AmONa , t-AmOK). Jako anorganické báze se použijí uhličitany alkalických kovů (Na2CO3, K2CO3, CS2CO3), hydrogenuhličitany nebo acetáty alkalických kovů (NaHCO3, KHC03.Na0Ac, KOAc).
V některých případech, například při použití dialkylkarbonátů v níže vroucích alkoholech za refluxu je k dosažení úplné konverze nutno použít delších reakěních časů, popřípadě je nutné reakci provádět ve vhodné tlakové nádobě při teplotách vyšších než jsou teploty varu uvedených alkoholů. Pokud je reakce vedena tak, že nedochází k úplné konversi výchozích látek vzorce V, lze je vzhledem k jejich značné basicitě snadno z reakční směsi odstranit buď během zpracování, které spočívá v nalití do vody (po případném částečném nebo úplném odstranění původního rozpouštědla) a následném okyselení, popřípadě se dají odstranit promytím produktu na filtru zředěnými kyselinami, nebo rozpuštěním ve vhodném rozpouštědle a vytřepáním zředěnými kyselinami.
Jakovhodná rozpouštědla jsou zvolena polární aprotická rozpouštědla vybraná ze skupiny dimethylsulfoxid (DMSO), Λ/Λ-dimethylformamid (DMF), A,?/-dimethylacetamid (DMAc), 1-methylpyrrolidon (NMP), 1,1,3,3-tetramethylmočovina (TMU), 1,3-dimethylimidazolidin2-on (DMI), l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(l//)-pyrimidinon (DMPU)), nebo hexamethylfosforamid (HMPA), s výhodou pak DMSO.
Reakční směs se po cyklizaci zpracuje zředěním vodou nebo nalitím reakční směsi do vody, okyselením a následnou isolací nerozpustného produktu filtrací nebo centrifugách
Získané surové alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl)methyl)-17/-benzo[íf|imidazol-7-karboxyláty vzorce I, se přečistí krystalizací z vhodných rozpouštědel zahrnující alkoholy (např. methanol, ethanol, isopropanol), estery alifatických kyselin (např. methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát), amidy (A^/V-dimethylformamid, A/A-dimethylacetamid, 1-methylpyrrolidon), ethery (např. dioxan, 1,2-dimethoxyethan, 1methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan), popřípadě směsi těchto rozpouštědel.
Způsob čištěni alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl)methyl)-177-benzo[í/]imidazol-7-karboxylátů vzorce I, získaných způsobem vše uvedeným se provádí krystalizacé z vhodných rozpouštědel zahrnující alkoholy jako jsou methanol, ethanol, isopropanol, estery alifatických kyselin vybrané z . methylacetátu, ethylacetátu, isopropylacetátu, amidy zvolené z A^V-dimethyl formamidu, A/AZ-dimethylacetamidu, 1methylpyrrolidonu, ethery jako jsou dioxan, 1,2-dimethoxyethan, l-methoxy-2-(2methoxyethoxy)ethan), popřípadě směsi těchto rozpouštědel.
Estery vzorce obecného vzorce I se pak zmýdelní na konečný azilsartan vzorce (II).
K suspenzi nebo roztoku sloučeniny vzorce I ve vhodném rozpouštědle, kterým jsou např. alkoholy nebo dipolámí aprotická rozpouštědla jako je DMSO nebo NMP, se přidá vodný roztok alkalického hydroxidu, s výhodou hydroxidu sodného, a výsledný roztok nebo směs se míchá při teplotě v rozmezí 0 °C až teplotě varu směsi, s výhodou pří laboratorní teplotě.
Pro přípravu azilsartanu lze využít i postup, ve kterém se připraví sloučeniny vzorce I cyklizací cyklizačním činidlem ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti báze. Při cyklizaci se použije tato báze množství větším než 2 ekvivalenty a připraví se rovnou příslušná sůl azilsartanu, která se po vhodném zpracování převede přímo na azilsartan. V tomto provedení se jako rozpouštědlo použije dipolámí aprotické rozpouštědlo, nej výhodněji DMSO a jako base minimálně dva molámích ekvivalenty alkalického alkoholátu R“OM, kde R“ je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C8 alkyl a M je alkalický kov. Reakce se provádí za teploty v rozmezí 0 °C až k bodu varu použitého rozpouštědla, s výhodou při teplotě 0 °C až 50 °C, nej výhodněji za laboratorní teploty.
Azilsartan připravený oběma výše uvedenými postupy lze krystalizačně přečistit z z vhodných rozpouštědel zahrnující alkoholy (např. methanol, ethanol, isopropanol), estery alifatických kyselin (např. methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát), amidy (N,Ndimethylformamid, AýV-dimethylacetamid, 1-methylpyrrolidon), ethery (např. dioxan, 1,2dimethoxy-ethan, l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan), popřípadě směsi těchto rozpouštědel.
Reakce byly rutinně sledovány pomocí HPLC na přístroji HP 1050 vybaveném kolonou Phenomenex Luna 5μ Cl8(2), 250 x 4,6 mm vybaveném UV detektorem 227 nm. Fáze A: 1,2 g NaHaPOVl 1 vody (pH = 3,0; Fáze B: methanol.
Způsob čištění azilsartanu vzorce II vyrobeného zde uvedeným způsobem se provádí krystalizací z vhodných rozpouštědel zahrnující alkoholy vybrané z methanolu, etanolu a isopropanolu, estery alifatických kyselin zvolené z methylacetátu, ethylacetátu, isopropylacetátu, amidy zvolené z řady z AUV-dimethylformamid, 7V,7V-dimethylacetamid, 1methylpyrrolidon, ethery zvolené z řady dioxan, 1,2-dimethoxy-ethan, l-methoxy-2-(2methoxyethoxy)ethan, popřípadě ze směsi těchto rozpouštědel
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Srovnávací příklady:
Příklad 1
Methyl 2-ethoxy-1 -((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biíenyl-4-yI)mcthyl)-1Hbcnzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce la -- reprodukce postupu (US 5 583 141; EP 0 520 423)
K míchané směsi methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)177-benzo[í/]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,89 g, 2 mmol), suchého THF (30 ml) a triethylaminu (0,2 g) byl za chlazení ve směsi voda-led přikapán roztok ethyl chloroformiátu (0,22 g, 2 mmol) v dichlormethanu (2 ml) a směs byla míchána 2 hodiny za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát a filtrát byl odpařen k suchu, odparek byl zředěn ethylacetátem (5 ml), nerozpustný podíl byl odsát a filtrát byl opět odpařen. Odparek (1,0 g) obsahoval dle HPLC 98,2 % meziproduktu (vzorce Vlab; R‘ = Et).
Směs odparku a xylenu (10 ml) byla zahřívána krefluxu po dobu 1,5 hodiny. K částečně zchladlé reakční směsi byl přidán ethylacetát (25 ml), roztok byl promyt vodou (2x10 ml) a pak sušen MgSO4 Bylo získáno 0,9 g odparku obsahujícího dle HPLC 2,2 % meziproduktu (vzorce VI; R‘ = Et), 47,5 % produktu vzorce la a 15,8 % | vzorce Vila. Celkový obsah produktu vzorce la odpovídá výtěžku 46 %.
Příklad 2
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-lHbenzo[ď]imidazol-7-karboxylát vzorce Ib - modifikace postupu (US 5 583 141; EP 0 520 423)
Postupem popsaným v Příkladu 1 byla při použití výchozího ethyl 2-ethoxy-1-((2 ((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-17í-benzo[J]imidazol-7-karboxylátu vzorce Vb získána reakcí s ethyl chloroformiátem směs obsahující dle HPLC 96,4 % příslušného meziproduktu vzorce VI. Tato směs byla poté postupem popsaným v Příkladu 1 cyklizována za vzniku produktu obsahujícího dle HPLC HPLC 0,7 % meziproduktu (vzorce VI; R‘ = Et), 53,7 % produktu vzorce Ib a 33,2 % vzorce Vllb. Celkový obsah produktu vzorce Ib odpovídá výtěžku 51 %.
Příklad 3
Methyl 2-ethoxy- l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-\Hbenzo[7]imidazol-7-karboxylát vzorce la - reprodukce postupu (7 Med. Chern. 1996, 39(26), 5228-5235)
K míchané směsi methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyi)l/7-benzo[7]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 1,16 g, 2,6 mmol), suchého DMF (5 ml) a pyridinu (0,22 g) byl za chlazení ve směsi voda-led přidán 2-ethylhexyl chloroformiát (0,25 g, 2,6 mmol) a směs byla míchána 30 minut při teplotě 0 °C. Po zředění vodou (20 ml) byla směs extrahována ethylacetátem (4 x 10 ml), extrakt byl promyt vodou (4x5 ml) a sušen MgSO4. Získaný odparek (1,7 g) obsahoval dle HPLC 92,2 % meziproduktu (vzorce VI; R‘ = 2-ethylhexyl).
Směs odparku a xylenu (15 ml) byla zahřívána k refluxu po dobu 2 hodin. Odpařením bylo získáno 0,9 g odparku obsahujícího dle HPLC 0,9 % meziproduktu (vzorce VI; R‘ = 2ethylhexyl). 64,0 % produktu vzorce la a 5,2 % vzorce Vila. Celkový obsah produktu vzorce la odpovídá výtěžku 64 %.
Odparek byl rozpuštěn ve směsi CHC13 (3 ml) a ethylacetátu (1 ml), po krátké době se začal vylučovat nerozpustný produkt. Směs byla ponechána stát za laboratorní teploty, poté byl nerozpustný podíl odsát. Bylo získáno 0,55 g okrových krystalů obsahujících dle HPLC 90,4 % produktu vzorce la a 8,6 % vzorce Vila. Celkový obsah produktu vzorce la odpovídá výtěžku 40 %.
Příklady provedení cyklizace látek vzorce V pomocí fosgenu nebo jeho ekvivalentů:
Příklad 4
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-lř/benzo [ď|imidazol-7-karboxylát vzorce la
Ke směsi methyl 2-methoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminornethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//benzo[tZ]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,22 g, 0,5 mmol), příslušného rozpouštědla (3 ml) a karbonyldiimidazolu (0,1 g, 0,6 mmol) v reakční vialce byl za míchání přikapán 1,8diazabicyklo[5.4.0.]undec-7-en (DBU; 0,1 g, 0,65 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 3 hodiny. Poté byl obsah vialky nalit do vody (10 ml) a po okyselení kyselinou octovou vyloučený pevný podíl byl odsát a promyt vodou. Výtěžky a čistota produktů jsou uvedeny v Tabulce I.
Tabulka I - Výtěžek a čistota produktu Příkladu 4
| Entry | Rozpouštědlo | Výtěžek g (%) | HPLC čistota la |
| A | DMSO | 0,20 (85) | 96,6 % |
| B | NMP | 0,19(81) | 94,7 % |
| C | DMI | 0,16(68) | 97,8 % |
| D | DMPU | 0,18(77) | 89,9 % |
| E | THF | 0,13 (55) | 52,1 %* |
| F | DMSO | 0,16(68) | 92,1 %** |
| G | NMP | 0,15 (64) | 93,7 %** |
* - Obsahuje také 40,4 % výchozí látky vzorce Va; ** - Místo karbonyldiimidazol byl použit karbonyldi-1,2,4-triazol.
Příklad 5
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7benzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce Ib
Ke směsi ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7benzo[ď|imidazol-7-karboxylátu (vzorce Vb; 0,23 g, 0,5 mmol), příslušného rozpouštědla (3 ml) a karbonyldiimidazolu (0,1 g, 0,6 mmol) v reakční vialce byl za míchání přikapán 1,8diazabicyklo[5.4.0.]undec-7-en (DBU; 0,1 g, 0,65 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 3 hodiny. Poté byl obsah vialky nalit do vody (10 ml) a po okyselení kyselinou octovou vyloučený pevný podíl byl odsát a promyt vodou. Výtěžky a čistota produktů jsou uvedeny v Tabulce II.
Tabulka II - Výtěžek a čistota produktu Příkladu 5
| Entry | Rozpouštědlo | Výtěžek g (%) | HPLC Čistota Ib |
| A | DMSO | 0,23 (95) | 98,1 |
| B | NMP | 0,22 (91) | 96,7 |
| C | DMI | 0,22 (91) | 95,8 |
| D | DMPU | 0,23 (95) | 98,8 |
| E | THF | 0,21(87) | 99,2 |
| F | dioxan | 0,22 (91) | 98,7 |
Příklad 6
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-177benzo[7]imidazol-7-karboxylát vzorce lb
Ke směsi ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-lř/benzo[7]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Vb; 0,23 g, 0,5 mmol), DMSO (3 ml) a karbonyldiimidazolu (0,1 g, 0,6 mmol) v reakční vialce byla za míchání přidána příslušná base (0,1 g) a směs byla míchána za laboratorní teploty 3 hodiny. Poté byl obsah vialky nalit do vody (10 ml) a po okyselení kyselinou octovou vyloučený pevný podíl byl odsát a promyt vodou. Výtěžky a čistota produktů jsou uvedeny v Tabulce III.
Tabulka III - Výtěžek a čistota produktu Příkladu 6
| Entry | Base | Výtěžek g (%) | HPLC čistota lb |
| A | Et3N | 0,22 (91) | 90,4 |
| B | Et(í-Pr)2N | 0,22 (91) | 99,6 |
| C | V-methy Imor fo li n | 0,21(87) | 100,0 |
| D | Proton sponge | 0,23 (95) | 99,4 |
| E | DABCO | 0,21(87) | 98,9 |
| F | A-ethylpipcridin | 0,23 (95) | 99,1 |
Příklad 7
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7benzo[7]imidazol-7-karboxylát vzorce la
K míchané směsi methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)lH-benzo[ď]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 3,1 g, 7 mmol), suchého DMSO (35 ml) a karbonyldiimidazolu (1,4 g, 8,6 mmol) byl za chlazení ve směsi voda-led přikapán roztok 1,8diazabicyklo[5.4.0.]undec-7-enu (DBU; 1,4 g, 9,2 mmol) v suchém DMSO (3,5 ml) a směs byla míchána 8 hodin za laboratorní teploty. Poté byla směs nalita do vody (200 ml), směs byla okyselena kyselinou octovou a po 30 minutovém míchání byl nerozpustný podíl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 3,3 g produktu, který obsahoval dle HPLC 87,4 % látky vzorce lb. Krystalizací z ethylacetátu bylo získáno 2,7 g (82,0 %) produktu o t.t. 193-197 °C, který obsahoval dle HPLC 99,6 % látky vzorce la. lH NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 12.39 (s, 1H, NH), 7.70 (dd, J= 7.9, 1.1 Hz, 1H, Ar), 7.68-7.63 (m, 2H, Ar), 7.55 (td,7=7.4, 1.1 Hz, 1H, Ar), 7.46 (m, 2H, Ar), 7.24 (d, 7 = 8.1, 2H, Ar ), 7.19 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.00 (d, 7 = 8.1 Hz, 2H, Ar), 5.54 (s, 2H, N-CHrAr), 4.62 (q, 7 = 7.1 Hz, 2H, OCH2CH3), 3.69 (s, 3H, OCH3), 1.39 (t, 7=7.1 Hz, 3H, OCH2CH3).
Příklad 8
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//benzo[J]imidazol-7-karboxylát vzorce lb
K míchané směsi ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)l/7-benzo[</]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Vb; 4,6 g, 10 mmol), suchého DMSO (50 ml) a karbonyldiimidazolu (2 g, 12,3 mmol) byl za chlazení ve směsi voda-led přikapán roztok 1,8diazabicyklo[5.4.0.]undec-7-enu (DBU; 2,0 g, 13,1 mmol) v suchém DMSO (5 ml) a směs byla míchána 3 hodiny za laboratorní teploty. Poté byla směs nalita do vody (200 ml), směs byla okyselena kyselinou octovou a po 30 minutovém míchání byl nerozpustný podíl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 4,9 g produktu, který obsahoval dle HPLC 97,7 % látky vzorce Ib. Krystalizací z ethylacetátu bylo získáno 4,4 g (93,6 %) produktu o t.t. 179-182 °C, který obsahoval dle HPLC 99,8 % látky vzorce Ib. 'H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 12.40 (s,lH, NH), 7.69 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H, Ar), 7.50 (m, 1H, Ar), 7.44 (dd, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H, Ar), 7.43-7.40 (m, 4H, Ar), 7.35 (d, 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.19 (t, J= 7.9 Hz, 1H, Ar), 6.95 (d, J= 8.3 Hz, 2H, Ar), 6.61 (bs, 2H, NH2), 5.57 (s, 2H, N-CH7-Ar), 4.60 (q, J = 7.1 Hz, 2H, COOCHjCHa), 4.18 (q, J= 7.1 Hz, 2H, OCH2CH3). 1.39 (t, J= 7.1 Hz, 3H, COOCH2C1Li), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H, OCHiCHs).
Příklad 9
Benzyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-lHbenzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce Ic
K míchané směsi benzyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)177-benzo[í/]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Vc; 0,5 g, 1 mmol), suchého DMSO (5 ml) a karbonyldiimidazolu (0,2 g, 1,2 mmol) byl přidán l,8-diazabicyklo[5.4.0.]undec-7-enu (DBU; 0,2 g, 1,3 mmol) a směs byla míchána 4 hodiny za laboratorní teploty. Dle HPLC reakční směs obsahovala 5,2 % výchozí látky Vc a 86,1 % produktu vzorce Ic. Po dalších 2 hodinách míchání za laboratorní teploty byla směs nalita do vody (25 ml), byla okyselena kyselinou octovou a vyloučený nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 0,53 g produktu, který obsahoval dle HPLC 1,6 % výchozí látky vzorce Vc a 84,2 % látky vzorce Ic. Krystalizací z ethylacetátu bylo získáno 0,41 g produktu o t.t. 163-165 °C, který obsahoval dle HPLC 98,3 % látky vzorce Ic. ’H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 12.40 (bs, 1H, NH), .70 (dd, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H, Ar),7.68-7.62 (m, 2H, Ar), 7.57-7.52 (m, 1H, Ar), 7.51 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H, Ar), 7.45-7.30 (m, 6H, Ar), 7.19 (d, J= 8.2 Hz, 2H, Ar), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H, Ar), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 5.55 (s, 2H, N-OL-Ar), 5.24 (s, 2H, COOCHj-Ph), 4.61 (q,J=7.1 Hz, 2H. OCILCHA 1.40 (t, J=1A Hz, 3H, OCH,CHA
Příklad 10
Methyl 2-ethoxy-1 -((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1Hbenzo[</|imidazol-7-karboxylát vzorce la
Směs methyl 2-cthoxy- l-((2'-((hydroxyamino)iminomcthyl)bifenyl-4-yl)methyl)-17/benzo[ťf|imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,1 g, 0,22 mmol), DMSO (2 ml), příslušného karbonátu (0,1 g; DMC = dimethylkarbonát, DEC = Diethylkarbonát, DPC = difenylkarbonát) a příslušné base (0,05 g) byla v reakční vialce míchána za laboratorní teploty 2 hodiny Výsledky jsou uvedeny v Tabulce IV.
Tabulka IV - Výtěžek a čistota produktu Příkladu 10
| Entry | Karbonát | Base [ HPLC |
| Va | la | PhOH | |||
| A | DMC | K2CO3 | 73,4 % | 0,75 % | - |
| B | DEC | K2CO3 | 76,2 % | 0,0 % | - |
| C | DPC | K2CO3 | 0,0 % | 69,7 % | 14,9 |
| D | DMC | DBU | 76,6 % | 0,0 % | - |
| E | DEC | DBU | 75,6 % | 0,0 % | - |
| F | DPC | DBU | 0,0 % | 63,1 % | 16,1 |
| G | DMC | EtONa | 48,4 % | 24,2 % | - |
| H | DEC | EtONa | 6,6 % | 9,1 % | - |
| I | DPC | EtONa | 0,0 % | 19,7 % | 16,0 |
Příklad 11
Methyl 2-ethoxy-1 -((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//benzo[íZ]imidazol-7-karboxylát vzorce la
Směs methyl 2-ethoxy-1 -((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//benzo[t/]imidazol-7-karboxyIátu (vzorce Va; 0,1 g, 0,22 mmol), DMSO (2 ml), příslušného karbonátu (0,1 g; DMC = dimethylkarbonát, DEC = Diethylkarbonát, DPC = difenylkarbonát) a příslušné base (0,05 g) byla v reakční vialce míchána za laboratorní teploty 2 hodiny (HPLC A) nebo při teplotě 50 °C 16 hodin (HPLC B). Výsledky jsou uvedeny v Tabulce VIII.
Tabulka V - Výtěžek a čistota produktu Příkladu 11
| Entry | Karbonát | Base | HPLC A (HP | LC B) | |
| Va | la | PhOH | |||
| A | DPC | K2CO3 | 0,0 % | 67,9 % | 18,9% |
| B | DPC | DBU | 0,0 % | 69,4 % | 15,9% |
| C | DPC | í-BuOK | - | 65,1 % | 18,7% |
| D | DMC | K2CO3 | 73,4 % (81,6%) | 0,0 % (0,0 %) | 0,0 % (0,0 %) |
| E | DMC | DBU | 76,6 % (82,6 %) | 0,0 % (0,0 %) | 0,0 % (0,0 %) |
| F | DMC | ř-BuOK | 76,6 % (35,8 %) | 0,0 % (31,6%) | 0,0 % (0,0 %) |
| G | DEC | K2CO3 | 76,6 % (81,6%) | 0,0 % (0,0 %) | 0,0 % (0,0 %) |
| H | DEC | DBU | 76,6 % (81,6%) | 0,0 % (0,0 %) | 0,0 % (0,0 %) |
| I | DEC | Z-BuOK | 76,6 % (81,6 %) | 0,0 % (0,0 %) | 0,0 % (0,0 %) |
Příklad 12
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//benzo[7]imidazol-7-karboxylát vzorce la
Ke směsi methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-lZ7benzo[7]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,44 g, 1 mmol), DMSO (10 ml) a K2CO3 (0,2 g, 1,4 mmol) byl přidán difenylkarbonát (DPC; 0,32 g, 1,5 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 2 h. Podle HPLC obsahovala 12,4 % výchozí látky vzorce Va, 8,3 % fenolu a 71,8 % látky vzorce la. Po dalších 2 hodinách míchání za laboratorní teploty byla reakční směs nalita na vodu (25 ml) a po okyseleni kyselinou octovou vyloučený pevný podíl byl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 0,43 g (91,4 %) produktu obsahujícího dle HPLC 93,2 % látky (la). Krystalizací z ethylacetátu bylo získáno 0,35 g (74,4 %) látky o t. t. 194197 °C o HPLC čistotě 98,8 %.
Příklad 13
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7benzo[7]imidazol-7-karboxylát vzorce la
K suspenzi methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-17/benzo[d]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,44 g, 1 mmol) v methanolu (10 ml) byl přidán 30% roztok MeONa v methanolu (0,33 g, 1,8 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 10 minut. Protože směs byla stále velmi hustá, byl přidán další methanol (10 ml) a následně dimethylkarbonát (DMC; 0,2 g, 2,2 mmol) a směs byla míchána za mírného refluxu 24 hodin. Podle HPLC směs obsahovala 26,9 % výchozí látky vzorce Va a 62,4 % látky vzorce la. Byl přidán druhý podíl DMC (0,4 g, 4,4 mmol) a směs míchána za mírného refluxu dalších 24 hodin. Podle HPLC směs obsahovala 12,9 % výchozí látky vzorce Va a 73,4 % látky vzorce la. Po odpaření byl zbytek rozpuštěn ve vodě (20 ml) a pevný podíl vyloučený po okyselení 5% HC1 byl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 0,35 g (78,7 %) produktu obsahujícího dle HPLC 95,2 % látky vzorce la.
Příklad 14
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7benzo[7]imidazol-7-karboxylát vzorce la
K suspenzi methyl 2-ethoxy-1-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifeny 1-4-yl)methyl)-lHbenzo[ď|imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,44 g, 1 mmol) v methanolu (20 ml) byl přidán 30% roztok MeONa v methanolu (0,33 g, 1,8 mmol) a dimethylkarbonát (DMC; 0,5 g, 5,4 mmol) a směs byla míchána v tlakové baňce při teplotě 100 °C 24 hodin. Podle HPLC směs neobsahovala výchozí látku vzorce Va a obsahovala 82,5 % látky vzorce la. Po odpaření byl zbytek rozpuštěn ve vodě (20 ml) a pevný podíl vyloučený po okyselení 5% HC1 byl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 0,42 g (89,3 %) produktu obsahujícího dle HPLC 92,5 % látky vzorce la.
Příklad 15
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifcnyl-4-yl)methyl)-l//benzo[íZ]imidazol-7-karboxylát vzorce la
K roztoku methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7benzo[7]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,44 g, 1 mmol) a dimethylkarbonátu (DMC; 0,25 ml, 3 mmol) v DMSO (5 ml) byl přidán MeONa (0,1 g, 1,8 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teplotyl hodinu. Podle HPLC směs neobsahovala výchozí látku vzorce la a obsahovala 88,9 % látky vzorce II. Poté byla reakční směs nalita do vody (20 ml) a vzniklý roztok byl okyselen 5 % HC1. Vyloučený produkt byl odsát, promyt vodou a sušen na vzduchu. Bylo získáno 0,5 g produktu obsahujícího dle HPLC 81,3 % azilsartanu vzorce II. Krystalizací z isopropanolu bylo získáno 0,35 g (74,4 %) azilsartanu vzorce II o HPLC obsahu 93,9 % o t.t. 204-207 °C.
Příklad 16
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-177benzo[ď|imidazol-7-karboxylát vzorce Ib
K suspenzi ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-177benzo[í/]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Vb; 0,46 g, 1 mmol) v suchém ethanolu (20 ml) byl přidán EtONa (0,12 g, 1,8 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 10 minut. Po přidání diethylkarbonátu (DEC; 0,6 g, 5,0 mmol) byla směs míchána v tlakové baňce při teplotě 100 °C 24 hodin. Podle HPLC směs obsahovala 48,3 % výchozí látky vzorce Vb a 33,1 % látky vzorce Ib. Po dalších 24 hodinách míchání v tlakové baňce při teplotě 100 °C směs podle HPLC obsahovala 11,3 % výchozí látky vzorce Vb a 77,1 % látky vzorce Ib. Po odpaření byl zbytek rozpuštěn ve vodě (20 ml) a pevný podíl vyloučený po okyselení 5% HC1 byl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 0,32 g (66,0 %) produktu obsahujícího dle HPLC 92,7 % látky vzorce Ib.
Příklad 17
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-lHbenzo[<7]imidazol-7-karboxylát vzorce la
Ke směsi methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-177benzo[íf|imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,44 g, 1 mmol), THF (10 ml) a triethylaminu (0,5 g, 5 mmol) byl přidán pevný trifosgen (0,12 g, 0,4 mmol) a směs byla míchána v uzavřené tlakové baňce za při teplotě na 80 °C a 8 hodin. Po ochlazení byla za míchání přidána voda (20 ml) a po 30 minutovém míchání byla směs okyselena kyselinou octovou. Vyloučený medovitý produkt byl extrahován ethylacetátem, extrakt byl sušen a odpařen k suchu. Bylo získáno 0,45 g produktu, který obsahoval dle HPLC 65,5 % látky vzorce la. Dvojnásobnou krystalizací z ethylacetátu bylo získáno 0,28 g (59,5 %) produktu, který obsahoval dle HPLC 95,2 % látky vzorce la.
Příklad 18
Ethyl 2-ethoxy- l-((2’-(5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)mcthyl)-177benzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce Ib
Postupem popsaným v Příkladu 22 byl ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-17/-benzo[í7|imidazol-7-karboxylát vzorce Vb převeden na ethyl 2ethoxy-1 -((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-oxadiazol-3 -yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1Hbenzo[í7]imidazol-7-karboxylát vzorce Ib. Odstředivou chromatografií (Cyclograph firmy
Analtech, tloušťka desky 2 mm, soustava dichlormethan-methanol 20 : 1 až 10 : 1) a následnou krystalizaci z ethylacetátu bylo získáno 61,7 % produktu obsahujícího dle HPLC 99,9 % látky vzorce Ib.
Příklad 19
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-177benzo[ď|imidazol-7-karboxylát vzorce la
Ke směsi methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-177benzo[ď|imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,44 g, 1 mmol), THF (10 ml) a triethylamin (0,5 g, 5 mmol) bylo nejprve přidáno aktivní uhlí (0,1 g) a poté roztok difosgenu (0,15 g, 0,75 mmol) v THF (1 ml) a směs byla míchána v uzavřené tlakové baňce za laboratorní teploty 1 hodinu. Poté byla zvýšena teplota na 100 °C a směs byla při této teplotě míchána 4 hodiny. Po ochlazení byla za míchání přidána voda (20 ml) a po 30 minutovém míchání bylo přes křemelinu odsáto aktivní uhlí. Filtrační koláč byl promyt 5 % amoniakem (5 ml). Filtrát byl poté okyselen kyselinou octovou a takto vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml). Po promytí vodou (5x5 ml) byl extrakt sušen a po odpaření bylo získáno 0,4 g produktu, který obsahoval dle HPLC 66,3 % látky vzorce la. Odstředivou chromatografíí (Cyclograph firmy Analtech, tloušťka desky 2 mm, soustava dichlormethan-methanol 20 : 1 až 10 : 1) a následnou krystalizaci z ethylacetátu bylo získáno 0,25 g (53,1 %) produktu, který obsahoval dle HPLC 99,8 % látky vzorce la.
Příklad 20
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-177benzo[íf|imidazol-7-karboxylát vzorce Ib
Ke směsi ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-177benzo[í/]imidazoL7-karboxylátu (vzorce Vb; 0,23 g, 0,5 mmol), dioxanu (5 ml) a triethylaminu (0,2 g, 2 mmol) byl přidán 20 % roztok fosgenu v toluenu (0,5 ml, 1 mmol) a směs byla míchána v uzavřené tlakové zkumavce při teplotě 50 °C 8 hodin. Po ochlazení byl roztok probubláván dusíkem 8 hodin. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek triturován s vodou (10 ml), vzniklý zakalený roztok byl okyselen kyselinou octovou a extrahován ethylacetátem (4 x 25 ml). Extrakt byl po promytí solankou sušen MgSO4 a získaný odparek byl krystalován z ethylacetátu. Bylo získáno 0,20 g (82,5 %) produktu obsahující dle HPLC 98,4 % látky vzorce Ib.
Příklady získání azilsartanu (II):
Příklad 21
2-Ethoxy-1 -((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bi fenyl-4-yl)methyl)-1Hbcnzo[t/]imidazol-7-karboxylová kyselina - azilsartan vzorce II
Směs methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)l/7-benzo[ď|imidazol-7-karboxylátu (vzorce la; 4,7 g, 10 mmol), methanolu (50 ml) a vodného hydroxidu sodného (2 g NaOH v 10 ml vody) byla míchána za laboratorní teploty 24 hodin. Poté byl methanol odpařen a zbytek byl zředěn 50 ml vody a okyselen 5 % HC1. Nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 4,4 g (96,4 %) produktu obsahujícího dle HPLC 97,8 % azilsartanu vzorce II o t.t. 208 až 211 °C.
Příklad 22
2-Ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7benzo[íZ]imidazol-7-karboxylová kyselina - azilsartan vzorce II
Směs ethyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//benzo[d]imidazol-7-karboxylátu (vzorce la; 3,2 g, 6,6 mmol) a vodného hydroxidu sodného (0,8 g NaOH v 50 ml vody) byla míchána při teplotě 70 °C 1,5 hodiny. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs za míchání okyselena 10% HC1 na pH 3 za chlazení. Nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 2,6 g (86,2 %) produktu obsahujícího dle HPLC 97,2 % azilsartanu vzorce II o t.t. 208 až 211 °C. NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 13.17 (bs, 1H, OH nebo NH), 12.42 (bs, 1H, OH nebo ΝΉ), 7.70-7.60 (m, 3H, Ar), 7.57-7.50 (m, 2H, Ar), 7.50-7.44 (m, 1H, Ar), 7.23 (d, 8.3 Hz, 2H, Ar), 7.18 (t, J= 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 5.68 (s, 2H, N-CHg-Ar), 4.58 (q, J= 7.1 Hz, 2H, OCH2CH3), 1.38 (t, J= 7.1 Hz, 3H, OCH2CHj).
Příklad 23
2-Ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yI)bifenyl-4-yl)methyl)-l//benzo[cf|imidazol-7-karboxylová kyselina - azilsartan vzorce II
K suspenzi methyl 2-ethoxy-l-((2’-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-lHbenzo[í/]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 0,44 g, 1 mmol) v DMSO (5 ml) byl přidán tBuOK (0,56 g, 5,0 mmol) a diethylkarbonát (DMC; 0,6 g, 5,0 mmol) a směs byla míchána při teplotě 100 °C 4 hodiny. Podle HPLC směs neobsahovala ani výchozí látka vzorce Va, ani látku vzorce la a obsah vzorce II byl 82,5 % látky Poté byla reakční směs nalita do vody (20 ml) a vzniklý roztok byl okyselen 5 % HC1. Vyloučený produkt byl odsát, promyt vodou a sušen na vzduchu. Bylo získáno 0,45 g produktu obsahujícího dle HPLC 87,3 % azilsartanu vzorce II. Krystalizací z isopropanolu bylo získáno 0,36 g (78,9 %) azilsartanu vzorce II o HPLC obsahu 95,2 % o t.t. 203 až 207 °C.
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Způsob výroby alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl4-yl)methyl)-lA-benzo[íf|imidazol-7-karboxylátů obecného vzorce I,
Claims (18)
1. Způsob výroby alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl4-yl)methyl)-lA-benzo[íf|imidazol-7-karboxylátů obecného vzorce I,
(I) kde R je buď rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl ArCH2, Ar2CH, nebo Ar3C, kde Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, vyznačující se tím, že alkyl 2-ethoxy-1-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4yl)methyl)-l A-benzo[ď]imidazol-7-karboxylát obecného vzorce V reaguje
N) kde R je shora uvedeného významu s cyklizačním činidlem v rozpouštědle v přítomnosti vhodných basí.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R je methyl, ethyl, nebo benzyl.
3. Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že cyklizační činidlo se zvolí z řady fosgen, difosgen, trifosgen, karbonyldiimidazol, karbonyl-di-1,2,4-triazol, nebo di alkyl karbonát vzorce R“-O-CO-O-R“, kde R“ je buď rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, nejvýhodněji karbonyldiimidazol.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako vhodná báze použije organická nebo anorganická báze.
5. Způsob podle nároků 1 a 4 vyznačující se tím, že organická báze se zvolí z řady aminů: triethylaminu, diisopropylethylaminu (DIPEA), 8-diazabicyklo[5.4.0.]undec-7enu (DBU), l,4-diazabicyclo[2.2.2]oktanu (DABCO), 1,8-bis(dimethylamino)naftalenu, l-methylmorfo!inu, 1-cthylpiperidinu, nebo alkoholátů: CH3ONa, CH3OK, C2H5 ONa, t-C4H9ONa, t-C4H9OK, t-AmONa, ,t-AmOK, s výhodou pak DBU.
6. Způsob podle nároků 1 a 4 vyznačující se tím, že anorganická báze se zvolí z řady: uhličitany alkalických kovů (Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3), hydrogenuhličitany (NaHCO3, KHCO3) nebo acetáty alkalických kovů (NaOAc, KOAc).
7. Způsob podle nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že jako vhodná rozpouštědla jsou zvolena polární aprotická rozpouštědla, nebo jejich směsi
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako polární aprotické rozpouštědlo použije dimethylsulfoxid (DMSO), A/AMimethylformamid (DMF), N,N- dimethylacetamid (DMAc), 1-methylpyrrolidon (NMP), 1,1,3,3-tetramethylmočovina (TMU), l,3-dimethylimidazolidin-2-on (DMI), l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(l/7)-pyrimidinon (DMPU)), nebo hexamethylfosforamid (HMPA), s výhodou pak DMSO.
9. Způsob podle nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použijí rozvětvené nebo nerozvětvené C1-C4 alkoholy a jako báze alkalické alkoholáty.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že je reakce prováděna za teploty v rozmezí 0 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla.
11. Způsob podle jakéhoko-li z předešlých nároků, vyznačující se tím, že je reakční směs zpracovávána zředěním vodou nebo nalitím reakční směsi do vody, okyselením a následnou isolací nerozpustného produktu filtrací nebo centrifugací.
12. Způsob čištění alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl4-yl)methyl)-lH-benzo[J]imidazol-7-karboxylátů vzorce I, získaných způsobem podle nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že se krystalují z vhodných rozpouštědel zahrnující alkoholy jako jsou methanol, ethanol, isopropanol, estery alifatických kyselin vybrané z methylacetátu, ethylacetátu, isopropylacetátu, amidy zvolené z N,Ndimethylformamidu, AUV-dimethylacetamidu, 1-methylpyrrolidonu, ethery jako jsou dioxan, 1,2-dimethoxyethan, l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan), popřípadě směsi těchto rozpouštědel.
13. Způsob přípravy azilsartanu vzorce II,
(«) vyznačující se tím, že k suspenzi nebo roztoku sloučeniny vzorce I připravené podle nároku 1 ve vhodném rozpouštědle, se přidá vodný roztok alkalického hydroxidu, s výhodou hydroxidu sodného, a výsledný roztok nebo směs se míchá při teplotě v rozmezí 0 °C až teplotě varu směsi, s výhodou při laboratorní teplotě.
14. Způsob výroby podle nároku 13 vyznačující se tím, že vhodné rozpouštědlo jsou alkoholy nebo dipolámí aprotická rozpouštědla jako je DMSO nebo NMP.
15. Způsob výroby azilsartanu vzorce II vyznačujívcí s tím, že alkyl 2-ethoxy-l-((2'((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-177-benzo[í/]imidazol-7karboxylát vzorce V
(V) kde R je shora uvedeného významu se cyklizují cyklizačním činidlem v rozpouštědle v přítomnosti base, vzniklé estery vzorce V se použitou basí převedou přímo na sůl azilsartanu a po vhodném zpracování přímo na azilsartan vzorce II.
16. Způsob výroby azilsartanu vzorce II podle nároku 15, vyznačující se tím, že sejako rozpouštědlo použije dipolámí aprotické rozpouštědlo, nejvýhodněji v DMSO a jako base minimálně dva molámí ekvivalenty alkalického alkoholátu R“OM, kde R“ je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C8 alkyl a M je alkalický kov, za teploty v rozmezí 0 °C až k bodu varu použitého rozpouštědla, s výhodou při teplotě 0 až 50 °C, nej výhodněji za laboratorní teploty.
17. Způsob čištění azilsartanu vzorce II podle nároku 13 nebo 15 vyznačující se tím, že se krystalizují z vhodných rozpouštědel zahrnující alkoholy vybrané z methanolu, etanolu a isopropanolu, estery alifatických kyselin zvolené z methylacetátu, ethylacetátu, isopropylacetátu, amidy zvolené z řady z A^V-dirnethylformamid, N,Ndimethylacetamid, 1-methylpyrrolidon, ethery zvolené z řady dioxan, 1,2-dimethoxyethan, l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan, popřípadě ze směsi těchto rozpouštědel.
18. Použití alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl)methyl)-l/7-benzo[ď]imidazol-7-karboxylátů vzorce I, kde R znamená shora uvedeno, při přípravě azilsartanu vzorce II.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2011-209A CZ304252B6 (cs) | 2011-04-11 | 2011-04-11 | Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátů a jejich převedení na azilsartan |
| HU1300730A HU230540B1 (hu) | 2011-04-11 | 2012-04-04 | Eljárás 2-etoxi-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il)-metil)-1H-benzo[d]imidazol7-karboxilátok előállítására és ezek átalakítása azilsartanná |
| PCT/CZ2012/000031 WO2012139536A1 (en) | 2011-04-11 | 2012-04-04 | A method of preparing 2-ethoxy-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl- 4-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-7-carboxylates and conversion thereof to azilsartan |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2011-209A CZ304252B6 (cs) | 2011-04-11 | 2011-04-11 | Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátů a jejich převedení na azilsartan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2011209A3 true CZ2011209A3 (cs) | 2012-10-24 |
| CZ304252B6 CZ304252B6 (cs) | 2014-01-29 |
Family
ID=46000595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2011-209A CZ304252B6 (cs) | 2011-04-11 | 2011-04-11 | Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátů a jejich převedení na azilsartan |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ304252B6 (cs) |
| HU (1) | HU230540B1 (cs) |
| WO (1) | WO2012139536A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9174973B2 (en) * | 2011-09-30 | 2015-11-03 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Crystalline forms of azilsartan and preparation and uses thereof |
| CN103664921B (zh) * | 2013-11-27 | 2016-08-24 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 一种阿齐沙坦晶型a及其制备方法 |
| CN103709155A (zh) * | 2013-12-30 | 2014-04-09 | 江西制药有限责任公司 | 一种阿齐沙坦的制备方法 |
| CN104119279B (zh) * | 2014-05-30 | 2018-01-02 | 上海天慈生物谷生物工程有限公司 | 制备2‑乙氧基‑1‑{[2’‑(5‑羰基‑4,5‑二氢‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)联苯基‑4‑基]甲基}‑1h‑苯并咪唑‑7‑羧酸的方法 |
| CN104262334A (zh) * | 2014-09-16 | 2015-01-07 | 常州大学 | 一种阿奇沙坦晶体及其制备方法 |
| CN104230910B (zh) * | 2014-09-16 | 2016-08-31 | 常州大学 | 一种阿奇沙坦中间体的晶型及其晶体的制备方法 |
| CZ2014702A3 (cs) * | 2014-10-15 | 2016-04-27 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy vysoce čistého azilsartanu |
| JP6948693B2 (ja) * | 2017-05-23 | 2021-10-13 | 金剛化学株式会社 | アジルサルタン合成中間体の製造方法 |
| CN108640911B (zh) * | 2018-04-03 | 2020-03-27 | 科兴生物制药股份有限公司 | 一种阿齐沙坦的制备方法 |
| KR20200057662A (ko) * | 2018-11-16 | 2020-05-26 | 엠에프씨 주식회사 | 아질사르탄 유도체 화합물, 이의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03258779A (ja) * | 1990-03-06 | 1991-11-19 | Mitsui Toatsu Chem Inc | イミダゾール誘導体及び該イミダゾール誘導体を有効成分とする抗痙攣剤 |
| IL102183A (en) | 1991-06-27 | 1999-11-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Biphenyl substituted heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions comprising them |
| GEP20115138B (en) * | 2005-03-30 | 2011-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Co | Benzimidazole derivative and use as angiotensin ii antagonist |
| US8501750B2 (en) * | 2007-05-21 | 2013-08-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound and use thereof |
| WO2010087515A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused ring compound and use thereof |
-
2011
- 2011-04-11 CZ CZ2011-209A patent/CZ304252B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-04-04 HU HU1300730A patent/HU230540B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2012-04-04 WO PCT/CZ2012/000031 patent/WO2012139536A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP1300730A2 (en) | 2014-03-28 |
| HU230540B1 (hu) | 2016-11-28 |
| WO2012139536A1 (en) | 2012-10-18 |
| CZ304252B6 (cs) | 2014-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2011209A3 (cs) | Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan | |
| CZ306650B6 (cs) | Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů, klíčových intermediátů syntézy azilsartanu | |
| KR101368037B1 (ko) | 융합 헤테로시클릭 화합물 | |
| CZ2011208A3 (cs) | Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan | |
| CA2570499C (en) | Method for producing 4-(benzimidazolylmethylamino)-benzamidines | |
| KR101504298B1 (ko) | 3-(치환된 디하이드로 이소인돌리논-2-일)-2,6-디옥소피페리딘의 합성 방법 및 그 중간체 | |
| JP3457669B2 (ja) | 新規な１，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩，それらからなる脳保護剤 | |
| RU2139869C1 (ru) | Производные бензимидазола и их соли и фармацевтическая композиция с антагонистической в отношении ангиотензина активностью на их основе | |
| CZ20013907A3 (cs) | 1-(p-Thienylbenzyl)imidazoly jako agonisté receptorů angiotensinu-(1-7), způsob jejich přípravy, jejich pouľití a farmaceutické přípravky, které je obsahují | |
| CZ288624B6 (cs) | Způsob přípravy formy A 2-n-butyl-3-[[2´-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl] methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu | |
| WO2007026962A1 (ja) | フェニレン誘導体 | |
| TWI756418B (zh) | 2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之製備 | |
| CZ2012663A3 (cs) | Způsob přípravy vysoce čisté draselné soli azilsartanu medoxomilu | |
| JP5881837B2 (ja) | テトラゾール化合物の脱保護方法 | |
| US20080214637A1 (en) | Process for the Synthesis of Tetrazoles | |
| CN108947993B (zh) | 一种水相中绿色高效合成阿齐沙坦的方法 | |
| CN104016974A (zh) | 阿齐沙坦酯中间体及其合成方法、阿齐沙坦酯的合成方法 | |
| SI21965A (sl) | Priprava tetrazolskega derivata | |
| Garaga et al. | An alternative synthesis of Azilsartan: an angiotensin II receptor blocker | |
| CZ20032319A3 (cs) | Způsob odstraňování trifenylmethanové chránící skupiny z 1-trityl-5-(4'-subst. aminomethyl-1,1' -bifenyl-2-yl)-1H-tetrazolů a způsob výroby draselné soli losartanu, irbesartanu a valsartanu s jeho použitím |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190411 |