CN104119279B - 制备2‑乙氧基‑1‑{[2’‑(5‑羰基‑4,5‑二氢‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)联苯基‑4‑基]甲基}‑1h‑苯并咪唑‑7‑羧酸的方法 - Google Patents

制备2‑乙氧基‑1‑{[2’‑(5‑羰基‑4,5‑二氢‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)联苯基‑4‑基]甲基}‑1h‑苯并咪唑‑7‑羧酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备2‑乙氧基‑1‑{[2'‑(5‑羰基‑4,5‑二氢‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)联苯基‑4‑基]甲基}‑1H‑苯并咪唑‑7‑羧酸的新方法，具体地，本发明方法提供了一种2‑乙氧基‑1‑{[2'‑(5‑羰基‑4,5‑二氢‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)联苯基‑4‑基]甲基}‑1H‑苯并咪唑‑7‑羧酸(阿齐沙坦)制备中的新中间体，所述的中间体如式(A)所示；其中，X为H或卤素。通过制备所述的式(A)中间体，可以方便、快速地制备阿齐沙坦，且反应路线短，副产物少，总收率高，条件温和，适合工业化制备阿齐沙坦。

Description

制备2-乙氧基-1-{[2’-(5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯基-4-基] 甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸的方法
技术领域
本发明涉及原料药阿齐沙坦的合成路线设计以及制备技术领域，具体而言，涉及一种治疗高血压症药物阿齐沙坦的制备方法。
背景技术
阿齐沙坦是新一代选择性AT1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类抗高血压药，该药通过阻断血管紧缩素Ⅱ受体的活动而达到降低血压的效果，与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比，该药具有平稳降压，疗效佳，不良反应发生率低，依从性较好等特点，还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险。阿齐沙坦于2012年1月由武田制药首次在日本获得上市。
据SFDA南方所数据显示2011年国内“沙坦类”药物市场已达到了45亿元的市场规模，占抗高血压市场33.17％。阿齐沙坦作为新的血管紧缩素Ⅱ受体抑制剂，临床评价优于目前上市产品的优势，因此其具有巨大的市场潜力。
其化学结构如下：
根据已发表的文献，得到以下几条阿齐沙坦的合成路线
路线一：
该路线是文献(Org.Process Res.Dev.2013,17,77-86)和专利 CN201210254405上报道的阿齐沙坦(Ⅰ)的合成路线，该路线先通过取代，肟化，酰胺化，关环以及水解的过程，制备阿齐沙坦。该合成路线酰胺化采用氯剧毒品甲酸乙酯做原料，而该原料易与肟上羟基反应生成副产物；并且2-氰基-4’- 溴甲基联苯原料价格高，不易获得等缺点。
合成路线二：
该路线是文献[中国医药工业杂志，2010，41(12)，881-883]以及 PCT2006015134介绍合成一种阿齐沙坦的合成路线，该路线工艺周期比较长，操作繁琐，副产物较多，工艺总收率低，为14.2％；并且该反应使用较为危险的化工原料叠氮化钠以及剧毒品氯甲酸乙酯做反应原料，不利于工业化生产的安全以及环境保护。专利PCT2011145100报道了类似的方法，该文献使用3-硝基邻苯二甲酸作为起始原料，经过酯化，酰化，重排，烷基化，脱保护，还原以及关环等七个步骤，合成中间体1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯，该路线同样使用叠氮化钠以及氯甲酸乙酯做反应原料，并且具有工艺周期较长，合成成本高，收率低等缺点。
综上所述，本领域尚缺乏一种能够高收率，低污染，适合工业化制备阿齐沙坦的新方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够高收率，低污染，适合工业化制备阿齐沙坦的新方法。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(A)所示的化合物：
其中，X选自下组：H、卤素。
在另一优选例中，所述的X为H或Cl。
本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与肟化试剂反应，得到式(V)化合物；
和任选的步骤(3)：
(3)在惰性溶剂中，用式(V)化合物与卤化试剂反应，得到式(A)化合物；其中， X为卤素。
在另一优选例中，所述方法包括选自下组的一个或多个特征：
所述的步骤(2)在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂，或其组合；
所述的步骤(2)中，所述的肟化试剂选自下组：盐酸羟胺、磷酸羟胺、过氧化氢/氯化铵、过氧化氢/醋酸铵，或其组合；
所述的步骤(3)在DMF存在下进行；
所述的步骤(3)中，所述的卤化试剂选自下组：氯气、NCS、氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、三氯异氰尿酸，或其组合。
在另一优选例中，所述的碱催化剂选自下组：氢氧化钠，氢氧化钾，或其组合。
在另一优选例中，所述的肟化试剂选自下组：盐酸羟胺、磷酸羟胺，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：水，甲醇，乙醇，HTF，二氧六环，二氯甲烷，或其组合；优选水，乙醇，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，或其组合；优选二氯甲烷。
在另一优选例中，所述步骤(2)的反应温度为-10～50℃，优选为0～40℃。
在另一优选例中，所述步骤(3)的反应温度为-10～60℃，优选为-5～30℃。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，缓慢分批加入所述卤化试剂。
在另一优选例中，所述的式(IV)化合物是通过以下方法制备的：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物进行反应，得到式(IV) 化合物。
在另一优选例中，所述步骤(1)在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、或其组合；更佳地，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钾、碳酸钠。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：乙醇、甲醇、二氯甲烷、DMF、乙腈、甲苯、二甲苯、二氧六环、THF，或其组合；优选乙醇、甲醇，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应温度为10～150℃；优选为50～100℃。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式(A)化合物的用途，用于制备(i)如下式(VII)所述的化合物：
和/或(ii)式(I)化合物(阿齐沙坦，或2-乙氧基-1-{[2'-(5-羰基-4,5-二氢-1,2,4- 噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸)
本发明的第四方面，一种式(VII)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，用如式(A)所示的化合物与氰酸盐类试剂进行反应，得到式(VII)化合物；其中，X的定义如本发明第一方面所述；
较佳地，所述步骤(4)中，所述的氰酸盐类试剂选自下组：氰酸钾、氰酸钠，或其组合；更佳地为氰酸钾；和/或所述步骤(4)中，所述的惰性溶剂选自下组：丙酮、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环，或其组合；更佳地为丙酮。
在另一优选例中，X为卤素，较佳地为Cl。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，所述的反应温度为0～60℃，优选为10～ 40℃。
本发明的第五方面，提供了一种式(I)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，用式(A)化合物与氰酸盐类试剂进行反应，得到式(VII)化合物；和
(5)在惰性溶剂中，用式(VII)化合物进行水解，得到式(I)化合物；
上述各式中，X选自下组：H、卤素；
较佳地，所述步骤(5)中，所述水解在选自下组的催化剂中进行：氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(5)中，所述的溶剂选自下组：水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环；优选水。
在另一优选例中，所述步骤(5)中，分批加入所述的催化剂。
本发明的第六方面，提供了一种如下式(IV)所示的化合物：
本发明的第七方面，提供了一种如本发明第六方面所示的式(IV)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物进行反应，得到式(IV) 化合物。
在另一优选例中，所述步骤(1)在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、或其组合；更佳地，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钾、碳酸钠。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：乙醇、甲醇、二氯甲烷、DMF、乙腈、甲苯、二甲苯、二氧六环、THF，或其组合；优选乙醇、甲醇，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应温度为10～100℃；优选为50～100℃。
本发明的第八方面，提供了一种式(I)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物进行反应，得到式(IV) 化合物；
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与肟化试剂反应，得到式(V)化合物；
(3)在惰性溶剂中，用式(V)化合物与卤化试剂反应，得到式(VI)化合物；
(4)在惰性溶剂中，用如式(VI)所示的化合物与氰酸盐类试剂进行反应，得到式(VII)化合物；
(5)在惰性溶剂中，用式(VIII)化合物进行水解，得到式(I)化合物。
在另一优选例中，所述步骤(1)在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、或其组合；更佳地，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钾、碳酸钠。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：乙醇、甲醇、二氯甲烷、DMF、乙腈、甲苯、二甲苯、二氧六环、THF，或其组合；优选乙醇、甲醇，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应温度为10～100℃；优选为50～100℃。
在另一优选例中，所述的步骤(2)在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的肟化试剂选自下组：盐酸羟胺、磷酸羟胺、过氧化氢/氯化铵、过氧化氢/醋酸铵，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(3)在DMF存在下进行。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的卤化试剂选自下组：氯气、NCS、氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、三氯异氰尿酸，或其组合。
在另一优选例中，所述的碱催化剂选自下组：氢氧化钠，氢氧化钾，或其组合。
在另一优选例中，所述的肟化试剂选自下组：盐酸羟胺、磷酸羟胺，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：水，甲醇，乙醇，HTF，二氧六环，二氯甲烷，或其组合；优选水，乙醇，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，或其组合；优选二氯甲烷。
在另一优选例中，所述步骤(2)的反应温度为-10～50℃，优选为0～40℃。
在另一优选例中，所述步骤(3)的反应温度为-10～60℃，优选为-5～30℃。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，缓慢分批加入所述卤化试剂。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，所述的氰酸盐类试剂选自下组：氰酸钾、氰酸钠，或其组合；更佳地为氰酸钾。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，所述的惰性溶剂选自下组：丙酮、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环，或其组合；更佳地为丙酮。
在另一优选例中，X为卤素，较佳地为Cl。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，所述的反应温度为0～60℃，优选为10～ 40℃。
在另一优选例中，所述步骤(5)中，所述水解在选自下组的催化剂中进行：氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(5)中，所述的溶剂选自下组：水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环；优选水。
在另一优选例中，所述步骤(5)中，分批加入所述的催化剂。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，通过制备如式(A)所示的中间体从而制备阿齐沙坦，可以以较高的收率和很短的路线制备得到阿齐沙坦，且反应条件温和，副产物少，非常适合用于工业化生产阿齐沙坦。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“卤素”指氟、氯、溴、碘。
术语“阿齐沙坦”和“2-乙氧基-1-{[2'-(5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)联苯基-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸”可互换使用，均指具有式(I)所示结构的化合物：
式(A)化合物
本发明提供了一种如下式(A)所示的化合物：
其中，X选自下组：H、卤素。在另一优选例中，所述的X为H或Cl。
所述的式(A)化合物可以通过以下的制备方法制备：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与肟化试剂反应，得到式(V)化合物；
和任选的步骤(b)：
(3)在惰性溶剂中，用式(V)化合物与卤化试剂反应，得到式(A)化合物；其中， X为卤素。
在本发明的优选例中，所述的步骤(2)在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂，或其组合。在另一优选例中，所述的碱催化剂选自下组：氢氧化钠，氢氧化钾，或其组合。
在本发明的优选例中，所述的步骤(2)中，所述的肟化试剂选自下组：盐酸羟胺、磷酸羟胺、过氧化氢/氯化铵、过氧化氢/醋酸铵，或其组合。在另一优选例中，所述的肟化试剂选自下组：盐酸羟胺、磷酸羟胺，或其组合。
在本发明的优选例中，所述的步骤(3)在DMF存在下进行。
在本发明的优选例中，所述的步骤(3)中，所述的卤化试剂选自下组：氯气、 NCS、氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、三氯异氰尿酸，或其组合。特别地，优选的本发明卤化试剂为氯化试剂。在另一优选例中，在所述步骤(3) 中，缓慢分批加入所述卤化试剂，以确保反应进行完全。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：水，甲醇，乙醇，HTF，二氧六环，二氯甲烷，或其组合；优选水，乙醇，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷；优选二氯甲烷。
所述各步骤的反应温度并无特别限制，在另一优选例中，所述步骤(2)的反应温度为-10～50℃，优选为0～40℃。在另一优选例中，所述步骤(3)的反应温度为-10～60℃，优选为-5～30℃。
所述各步骤的反应时间无特别限制，可以通过TLC方法确定反应终点。
反应中，各原料可以通过市售途径购买，或通过本发明的方法制备，一种优选的实施例中，所述的式(IV)化合物是通过以下方法制备的：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物进行反应，得到式(IV) 化合物。
在另一优选例中，所述步骤(1)在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、或其组合；更佳地，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钾、碳酸钠。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：乙醇、甲醇、二氯甲烷、DMF、乙腈、甲苯、二甲苯、二氧六环、THF，或其组合；优选乙醇、甲醇，或其组合。
所述步骤(1)的反应温度没有特别的限制，在另一优选例中，在所述步骤(1) 中，所述的反应温度为10～150℃；优选为50～100℃。
所述的式(A)化合物可以作为中间体用于制备阿齐沙坦，也可以用于制备其他阿齐沙坦的衍生物。例如，在本发明的一个优选例中，所述的式(A)化合物可以用于制备如下式(VII)所述的化合物：
式(VII)化合物及其制备
本发明还提供了一种如下式(VII)所示的化合物：
本发明还提供了一种式(VII)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，用如式(A)所示的化合物与氰酸盐类试剂进行反应，得到式(VII)化合物；其中，X为H或卤素。在另一优选例中，X为卤素，较佳地为Cl。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的氰酸盐类试剂选自下组：氰酸钾、氰酸钠，或其组合；较佳地为氰酸钾。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，所述的惰性溶剂选自下组：丙酮、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环，或其组合；较佳地为丙酮。
所述步骤(4)的反应温度没有特别的限制，在另一优选例中，所述步骤(4) 中，所述的反应温度为0～60℃，优选为10～40℃。
阿齐沙坦的制备
本发明还提供了一种式(I)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(5)在惰性溶剂中，用式(VIII)化合物进行水解，得到式(I)化合物。
上述各式中，X选自下组：H、卤素。
在另一优选例中，所述步骤(5)中，所述水解在选自下组的催化剂中进行：氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂，或其组合。在另一优选例中，所述步骤(5)中，分批加入所述的催化剂，以确保水解反应进行完全且无副产物产生。
在另一优选例中，所述步骤(5)中，所述的溶剂选自下组：水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环；优选水。
所述步骤(5)中，所述的式(VIII)化合物可以通过市售途径购买，或通过如本发明所公开的方法制备：
(4)在惰性溶剂中，用如式(A)所示的化合物与氰酸盐类试剂进行反应，得到式(VII)化合物；其中，X为H或卤素。在另一优选例中，X为卤素，较佳地为Cl。
在另一优选例中，所述式(I)化合物的制备方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物进行反应，得到式(IV) 化合物；
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与肟化试剂反应，得到式(V)化合物；
(3)在惰性溶剂中，用式(V)化合物与卤化试剂反应，得到式(VI)化合物；
(4)在惰性溶剂中，用如式(VI)所示的化合物与氰酸盐类试剂进行反应，得到式(VII)化合物；
(5)在惰性溶剂中，用式(VIII)化合物进行水解，得到式(I)化合物。
在本发明的一种优选实施方式中，各步骤具体的条件如下：
(1)化合物(Ⅳ)的制备：
将乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅱ)和2-醛基-4’-溴甲基联苯(Ⅲ)溶于合适的溶剂中，加入适当的碱作催化剂，在适当的温度下进行反应，经适当的后处理便可得到化合物(Ⅳ)。
其中合适的溶剂为乙醇，甲醇，二氯甲烷，DMF，乙腈，甲苯，二甲苯，二氧六环，THF，优选乙醇，甲醇；合适的催化剂为碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸铯，优选碳酸钾，碳酸钠；适宜温度下分批加入；反应温度为10～150℃，优选为50～100℃。
(2)化合物(Ⅴ)的制备：
将适量的碱催化剂与适量的肟化试剂溶于合适的溶剂中，充分混合，然后再加化合物(Ⅳ)，在适宜的温度下进行反应，反应完成后，经适当的处理可得到化合物(Ⅴ)。
其中合适的溶剂为水，甲醇，乙醇，HTF，二氧六环，二氯甲烷，优选水，乙醇；适量的肟化试剂为盐酸羟胺，磷酸羟胺，过氧化氢/氯化铵，过氧化氢/ 醋酸铵，优选盐酸羟胺，磷酸羟胺；合适的碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化锂，优选氢氧化钠，氢氧化钾；适宜温度下分批加入；反应温度为-10～50℃，优选为0～40℃。
(3)化合物(Ⅵ)的制备：
将化合物(Ⅴ)溶于适合的溶剂中，在适宜的温度下加入适量的氯化试剂，并在适合的温度下反应获得化合物(Ⅵ)。
其中合适的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，优选二氯甲烷；合适的氯化试剂为氯气，NCS，氯化亚砜，三氯化磷，三氯氧磷，五氯化磷，三氯异氰尿酸，优选NCS，三氯异氰尿酸；适宜温度下缓慢分批加入；反应温度为-10～60℃，优选为-5～30℃。在另一优选例中，所述的步骤(3)在DMF存在下进行；。
(4)化合物(Ⅶ)的制备：
将化合物(Ⅵ)和氰酸盐类试剂溶于合适的溶剂中，在适宜的温度下进行关环，经适当处理得到化合物(Ⅶ)。
其中合适的溶剂为丙酮，二氯甲烷，甲苯，二甲苯，甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，二氧六环，优选丙酮；合适的氰酸盐为氰酸钾，氰酸钠，优选氰酸钾；适宜温度下分批加入；反应温度为0～60℃，优选为10～40℃。
(5)阿齐沙坦(Ⅰ)的制备：
将化合物(Ⅶ)溶于在合适的溶剂中，加入合适的催化剂进行水解，最后得到化合物阿齐沙坦(Ⅰ)。
其中合适的溶剂为水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环，优选水；合适的催化剂为为氢氧化钡，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化锂，优选氢氧化钠，氢氧化钾；适宜温度下分批加入；反应温度为-10～100℃，优选为50～90℃。
在本发明的一些优选实施例中，上述各步骤的产率均可以达到≥80％，路线总产率可以达到≥54％，具有很高的收率，且各步骤中均没有难以分离的副产物生成。
本发明的主要优点包括：
本发明研究设计一种新型的合成阿齐沙坦路线。该路线合成成本低，反应条件温和，避免使用传统路线中的氯甲酸酯类和叠氮化钠等危险品，操作更加安全，环境更为友好，因此适合工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：
(1)1-[(2’-甲酰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅳ)的制备：
500ml圆底烧瓶加入乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅱ)(30.0g，136.2mmol)， 2-醛基-4’-溴甲基联苯(Ⅲ)(37.5g，136.2mmol)和乙醇(400ml)，并搅拌15min，再加入碳酸钠(28.9g，272.3mmol)，搅拌加热至85℃，回流6h，回收乙醇，残留物与水(100ml)混合进行打浆，过滤，得到1-[(2’-甲酰基联苯-4-基)甲基]-2- 乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅳ)46.3g，收率为82％。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ10.25(s,1H),7.74(s,1H),7.49-7.30(m, 7H),7.20(s,1H),7.00-6.93(m,2H),5.51(s2H),4.29(m,2H),3.82(s,3H),1.41 (t,J＝8.0Hz,3H)。C25H23N2O4(M+H)+Calcd:415.1658,found:415.1675。
(2)1-[(2’-甲醛肟联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅴ)的制备：
500ml圆底烧瓶加入20％氢氧化钠水溶液(15ml)，冷至5℃，加入溶解于水(30ml)中的盐酸羟胺(6.3g，90.5mmol)溶液，在该温度下搅拌15min，然后再加入1-[(2’-甲酰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅳ)(25.0g， 60.3mmol)，充分混合，升至室温继续反应2h，TLC检测反应完成。抽滤，滤饼水洗三遍，烘干得1-[(2’-甲醛肟基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅴ)24.9g，收率为96％。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ9.20(s,1H),7.73(s,1H),7.47-7.29(m,7H), 7.18(s,1H),7.01-6.90(m,2H),5.53(s2H),4.31(m,2H,),3.79(s,3H),1.40(t,J ＝8.0Hz,3H)。C25H24N3O4(M+H)+Calcd:430.1767,found:430.1803
(3)1-[(2’-氯基(甲醛肟基)联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅵ)的制备：
500ml圆底烧瓶加入1-[(2’-甲醛肟基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅴ)(20.0g，46.6mmol)，DMF(4ml)和DCM(200ml)，冷至0℃，缓慢加入NCS(6.2g，46.6mmol)，加料完毕，置于室温下搅拌2h，TLC检测反应完成。将反应液倒入水(100ml)中，搅拌15min，取有机相，用水(50ml)、10％氯化锂水溶液(50mL)和饱和食盐水(50ml)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得产品1-[(2’-氯基(甲醛肟基)联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯 (Ⅵ)19.3g，收率为89％。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ9.15(s,1H),7.73(s,1H),7.49-7.28(m,7H), 7.18(s,1H),6.99-6,90(m,2H),5.53(s2H),,4.33(m,2H,),3.80(s,3H),1.41(t,J ＝8.0Hz,3H)。C25H23ClN3O4Calcd:464.1377,found:464.1385
(4)1-[(2’-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅶ)的制备：
500ml圆底烧瓶加入1-[(2’-氯基(甲醛肟基)联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅵ)(15.0g，32.3mmol)，氰酸钾(3.9g，48.5mmol)和无水丙酮 (100ml)，于室温下搅拌12h，TLC检测反应完成。将反应液倒入200ml水中，有大量固体析出，抽滤，少量水洗涤，得白色固体产品12.3g，收率为81％。
(5)阿齐沙坦(Ⅰ)的制备：
500ml圆底烧瓶加入化合物(Ⅶ)(10g，21.3mmol)和水(50ml)，搅拌均匀，缓慢加入10％氢氧化钠溶液(17ml，42.5mmol)，加热至75℃反应1h，TLC检测反应完成。置于冰水浴，降至0℃，搅拌下缓慢加入1N盐酸至pH＝3。过滤，滤饼经无水乙醇重结晶的白色固体，为阿齐沙坦(Ⅰ)9.2g，收率95％。
实施例2：
(1)1-[(2’-甲酰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅳ)的制备：
500ml圆底烧瓶加入乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅱ)(30.0g，136.2mmol)， 2-醛基-4’-溴甲基联苯(Ⅲ)(37.5g，136.2mmol)和乙醇(400ml)，并搅拌15min，再加入碳酸钾(37.6g，272.3mmol)，搅拌加热至85℃，回流5h，回收乙醇，残留物与水(100ml)混合进行打浆，过滤，得到1-[(2’-甲酰基联苯-4-基)甲基]-2- 乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅳ)48.0g，收率为85％。
(2)1-[(2’-甲醛肟联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅴ)的制备：
500ml圆底烧瓶加入20％氢氧化钠水溶液(15ml)，冷至5℃，加入溶解于水(30ml)中的盐酸羟胺(6.3g，90.5mmol)溶液，在该温度下搅拌15min，然后再加入1-[(2’-甲酰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅳ)(25.0g， 60.3mmol)，充分混合，升至室温继续反应2h，TLC检测反应完成。抽滤，滤饼水洗三遍，烘干得1-[(2’-甲醛肟基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅴ)25.9g，收率为98％
(3)1-[(2’-氯基(甲醛肟基)联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅵ)的制备：
500ml圆底烧瓶加入1-[(2’-甲醛肟基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅴ)(20.0g，46.6mmol)，DMF(4ml)和DCM(200ml)，冷至0℃，缓慢加入NCS(6.2g，46.6mmol)，加料完毕，置于室温下搅拌2h，TLC检测反应完成。将反应液倒入水(100ml)中，搅拌15min，取有机相，用水(50ml)、10％氯化锂水溶液(50mL)和饱和食盐水(50ml)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得产品1-[(2’-氯基(甲醛肟基)联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯 (Ⅵ)19.9g，收率为92％。
(4)1-[(2’-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅶ)的制备：
500ml圆底烧瓶加入1-[(2’-氯基(甲醛肟基)联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅵ)(15.0g，32.3mmol)，氰酸钾(3.9g，48.5mmol)和无水丙酮 (100ml)，于室温下搅拌12h，TLC检测反应完成。将反应液倒入200ml水中，有大量固体析出，抽滤，少量水洗涤，得白色固体产品12.1g，收率为80％。
(5)阿齐沙坦(Ⅰ)的制备：
500ml圆底烧瓶加入化合物(Ⅶ)(10g，21.3mmol)和水(50ml)，搅拌均匀，缓慢加入10％氢氧化钾溶液(23.8ml，42.5mmol)，加热至75℃反应1h，TLC 检测反应完成。置于冰水浴，降至0℃，搅拌下缓慢加入1N盐酸至pH＝3。过滤，滤饼经无水乙醇重结晶的白色固体，为阿齐沙坦(Ⅰ)9.3g，收率96％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如下式(A)所示的化合物的制备方法：
其中，X为Cl；
其特征在于，包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与肟化试剂反应，得到式(V)化合物；
和步骤(3)：
(3)在惰性溶剂中，用式(V)化合物与卤化试剂反应，得到式(A)化合物；其中，X为Cl，且所述步骤(3)的反应温度为-5～30℃；
且所述的步骤(3)在DMF存在下进行；
且所述的步骤(3)中，所述的卤化试剂选自下组：氯气、NCS、氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、三氯异氰尿酸，或其组合。
2.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括选自下组的一个或多个特征：
所述的步骤(2)在碱催化剂存在下进行；
所述的步骤(2)中，所述的肟化试剂选自下组：盐酸羟胺、磷酸羟胺、过氧化氢/氯化铵、过氧化氢/醋酸铵，或其组合。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂，或其组合。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式(IV)化合物是通过以下方法制备的：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物进行反应，得到式(IV)化合物。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的卤化试剂为NCS。
6.一种式(VII)化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，用如式(A)所示的化合物与氰酸盐类试剂进行反应，得到式(VII)化合物；其中，X的定义如权利要求1所述。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述的氰酸盐类试剂选自下组：氰酸钾、氰酸钠，或其组合；和/或所述步骤(4)中，所述的惰性溶剂选自下组：丙酮、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环，或其组合。
8.一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，用式(A)化合物与氰酸盐类试剂进行反应，得到式(VII)化合物；和
(5)在惰性溶剂中，用式(VII)化合物进行水解，得到式(I)化合物；
上述各式中，X为Cl。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(5)中，所述水解在选自下组的催化剂中进行：氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂，或其组合。
10.一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物进行反应，得到式(IV)化合物；
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与肟化试剂反应，得到式(V)化合物；
(3)在惰性溶剂中，用式(V)化合物与卤化试剂反应，得到式(VI)化合物；且所述步骤(3)的反应温度为-5～30℃；
(4)在惰性溶剂中，用如式(VI)所示的化合物与氰酸盐类试剂进行反应，得到式(VII)化合物；
(5)在惰性溶剂中，用式(VIII)化合物进行水解，得到式(I)化合物。
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