CN113248471A - 一种唑胺类药物中间体的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其是一种唑胺类药物中间体的制备方法及其中间体；所述制备方法包括以下步骤：由2‑氟‑4‑硝基苯乙酸与Vilsmeier试剂反应，然后将反应加到MX水溶液中淬灭得到式（II）中间体；式（II）中间体用溶剂溶解后加入丙酮，在碱和氨源存在下经一锅法得到式（III）中间体；再依次经过氧化、酰胺化、脱水等反应得到式（IX）中间体，最后与氯甲酸苄酯反应得到产物；本发明中式（I）关键中间体的吡啶环由丙酮与Vinamidinium盐关环得到，避免了使用昂贵的钯催化剂，降低了生产成本；氰基由甲基氧化然后缩合脱水引入，避免了使用剧毒试剂氰化钠，显著提高了生产安全性。

Description

一种唑胺类药物中间体的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其是一种唑胺类药物中间体的制备方法及其中间体。
背景技术
磷酸特地唑胺（Tedizolidphosphate）是由Dong-APharmaceutical研发的一种第二代恶唑烷酮类抗生素，用于急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。由以下革兰氏阳性细菌敏感菌株所引起的：金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林和甲氧西林敏感菌株)，化脓性链球菌，乳链球菌，咽峡炎链球菌群(包括咽峡炎链球菌、中间型链球菌、星群链球菌)，粪肠球菌。磷酸特地唑胺是利奈唑胺的升级产品，其临床效果与利奈唑胺相当，但在胃肠道和血小板减少方面的不良反应比利奈唑胺少。
特地唑胺中间体
Figure 310581DEST_PATH_IMAGE001
是合成特地唑胺
Figure 740205DEST_PATH_IMAGE002
的重要原料，目前合成中间体I主要为以下的路线。
专利CN200480037612的合成路线为：3-氟-4-溴苯基氨基甲酸苄酯先做成锡试剂，然后在钯催化剂存在下和2-甲基-5-（5-溴吡啶-2-基）四氮唑发生Stille反应，得到特地唑胺中间体I。该文献不仅使用了价格昂贵的钯催化剂还使用了价格昂贵的锡试剂，且锡试剂具有很大毒性，容易残留从而对人体产生极大的危害，极大地限制了该路线的生产。
Figure 60327DEST_PATH_IMAGE003
专利CN200908140144报道路线：3-氟-4-溴苯基氨基甲酸苄酯在丁基锂和硼酸三异丙酯作用下先生成硼酸酯中间体然后在钯催化剂存在下与2-甲基-5-（5-溴吡啶-2-基）四氮唑偶联得到化合物I。该文献的主要缺点在于反应要求超低温（-78℃），需要使用特殊设备，大多数药企不具备该条件；而且丁基锂极其易燃，生产中使用非常危险；收率偏低而且使用了钯催化剂，成本大大增加。
Figure 896696DEST_PATH_IMAGE004
另一篇专利CN105367547A合成策略：将2-甲基-5-（5-溴吡啶-2-基）四氮唑在钯催化剂和双联频哪醇硼酸酯作用下生成硼酸酯中间体，硼酸酯可以不经分离直接加入3-氟-4-溴苯基氨基甲酸苄酯一锅法得到产物，该方法避免使用了毒性大的锡试剂和极易燃的丁基锂，同时避免了超低温。但是钯催化剂的使用仍然使得该路线的成本很高。
Figure 669480DEST_PATH_IMAGE005
而且以上三条路线都不可避免的使用了中间体2-甲基-5-（5-溴吡啶-2-基）四氮唑，目前合成该中间体的路线是：2,5-二溴吡啶在氰化钠和氰化亚铜存在下得到2-氰基-5溴吡啶，然后和叠氮化钠关环得到四氮唑中间体，再甲基化得到中间体2-甲基-5-（5-溴吡啶-2-基）四氮唑。该中间体的路线中使用了剧毒试剂氰化钠，存在很大的安全隐患，不利工业于生产，且甲基化反应收率仅有50%左右，收率很低，成本大大增加。
Figure 616708DEST_PATH_IMAGE006
发明内容
本发明的目的在于：开发一种成本低且生产过程安全的唑胺类药物中间体的制备方法，该方法中避免了氰化钠、氰化亚铜和钯催化剂的使用，实现了安全化生产和工业化生产的目标。
为实现上述目的，本发明中采用的技术方案如下：
一种唑胺类药物中间体的制备方法，包括如下步骤：
1）由2-氟-4-硝基苯乙酸与Vilsmeier试剂反应，然后将反应加到MX水溶液中淬灭得到如式（II）所示中间体：
Figure 666703DEST_PATH_IMAGE007
。
2）将步骤1）得到的如式（II）所示中间体用溶剂溶解后加入丙酮，在碱和氨源存在下经一锅法得到如式（III）所示中间体：
Figure 798607DEST_PATH_IMAGE008
。
3）用步骤2）得到的如式（III）所示中间体，经氧化剂氧化得到如式（IV）所示的化合物：
Figure 934054DEST_PATH_IMAGE009
。
4）用步骤3）得到的如式（IV）所示中间体，经酰胺化得到如式（V）所示的化合物：
Figure 544027DEST_PATH_IMAGE010
。
5）用步骤4）得到的如式（V）所示中间体，经脱水剂脱水得到如式（VI）所示的化合物：
Figure 714108DEST_PATH_IMAGE011
。
6）用步骤5）得到的如式（VI）所示中间体，与叠氮化物反应得到如式（VII）所示的化合物：
Figure 892280DEST_PATH_IMAGE012
。
7）用步骤6）得到的如式（VII）所示中间体，与甲基化试剂在碱的作用下反应得到如式（VIII）所示的化合物：
Figure 639656DEST_PATH_IMAGE013
。
8）用步骤7）得到的如式（VIII）所示中间体，与还原剂反应得到如式（IX）所示的化合物：
Figure 928686DEST_PATH_IMAGE014
。
9）用步骤8）得到的如式（IX）所示中间体，与氯甲酸苄酯反应得到如式（I）所示的化合物：
Figure 812328DEST_PATH_IMAGE015
。
进一步的，所述的步骤1）中Vilsmeier reagent为N,N-二甲基甲酰胺与三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺与草酰氯或者N,N-二甲基甲酰胺与氯化亚砜的组合。Vilsmeierreagent优选N,N-二甲基甲酰胺与三氯氧磷。
进一步的，所述步骤1）中三氯氧磷用量为2-氟-4-硝基苯乙酸的2.0当量至3.0当量，优选2.5当量。
进一步的，所述步骤1）N,N-二甲基甲酰胺的用量为为2-氟-4-硝基苯乙酸的2到15倍体积重量比，优选3-10倍。
进一步的，所述的步骤1）的反应温度为0ºC至100ºC，其中优选25至90℃。
进一步的，所述的步骤1）中使用的MX为四氟硼酸钠、四氟硼酸钾、高氯酸钠、六氟 磷酸钠或者六氟磷酸钾，优选高氯酸钠。
Figure 424050DEST_PATH_IMAGE016
为四氟硼酸根离子、高氯酸根离子或者六氟磷 酸根离子。
进一步的，所述步骤1）中MX的用量为2-氟-4-硝基苯乙酸1当量至3当量，优选1.5当量。
进一步的，所述的步骤2）中碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、N,N-二异丙基氨基锂、氢化钠、氨基钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡咯烷、哌啶或者吗啉等，其中优选叔丁醇钾、叔丁醇钠、N,N-二异丙基氨基锂、氢化钠、氨基钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠或者六甲基二硅基氨基钾，进一步优选六甲基二硅基氨基钠。
进一步的，所述六甲基二硅基氨基钠的当量为式（II）中间体的1.5当量至2当量，优选2当量。
进一步的，所述的步骤2）中使用的丙酮当量数为式（II）中间体的5.0当量至10.0当量，优选5.0当量。
进一步的，所述的步骤2）中使用的溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜或者乙腈，优选四氢呋喃。
进一步的，所述的步骤2）中氨源为氨水、氨甲醇溶液、醋酸铵、氯化铵、硫酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵，优选醋酸铵。
进一步的，醋酸铵的当量为式（II）中间体的5.0当量至10.0当量，优选5.0当量。
进一步的，所述的步骤2）的反应温度为-10ºC至100ºC。
进一步的，所述的步骤3）中氧化剂为二氧化硒、高锰酸钾、氧化锰、重铬酸钾或者三氧化铬，其中优选二氧化硒或者高锰酸钾。
进一步的，所述的步骤3）中溶剂为1,4-二氧六环、醋酸、水、甲苯或者乙腈，优选1,4-二氧六环和醋酸。
进一步的，所述的步骤3）的反应温度为100ºC至120ºC，优选100℃。
进一步的，所述的步骤4）中活化剂为草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷、氯甲酸异丁酯、N,N'-羰基二咪唑、三聚氯氰、二环己基碳二亚胺或者1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，其中优选氯化亚砜。
进一步的，所述的步骤4）中氨源为氨水、氨甲醇溶液、氯化铵、硫酸铵、碳酸铵或者碳酸氢铵，其中优选氨水。
进一步的，所述的步骤4）的反应温度为-10ºC至80ºC。
进一步的，所述的步骤5）中脱水剂为三氯氧磷、氯化亚砜或者草酰氯和三苯基氧化膦组合，其中优选草酰氯和三苯基氧化膦组合。
进一步的，所述的步骤5）的反应温度为25ºC至110ºC。
进一步的，所述的步骤6）中叠氮化物为叠氮化钠、三甲基叠氮化硅，优选叠氮化钠。
进一步的，所述的步骤6）中反应温度为80ºC至120ºC。
进一步的，所述的步骤7）中的甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、原甲酸三甲酯、磷酸三甲酯或者甲醇加三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的组合，其中优选碘甲烷。
进一步的，所述的步骤7）中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钙、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、1,1,3,3-四甲基胍、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或者三乙烯二胺，优选氢氧化钠。
进一步的，所述的步骤7）溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或者二氯甲烷，以及以上两种或者三种有机溶剂的组合，如：N,N-二甲基甲酰胺与二氯甲烷的混合溶剂或者N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃的混合溶剂，其中优选N,N-二甲基甲酰胺或者N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃组合。
进一步的，所述的步骤7）中反应温度为40ºC至80ºC。
进一步的，所述的步骤8）中的还原剂为锌粉和氯化铵组合、锌粉和醋酸组合、硫代硫酸钠或者保险粉等，以及在金属催化剂如雷尼镍、钯碳或者氢氧化钯碳存在下进行的常压或者加压氢化反应，其中优选锌粉氯化铵组合。还原剂用量为5－15当量，金属催化剂用量为0.01－0.2当量。
进一步的，所述的步骤9）中的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、N,N-二异丙基乙胺或者三乙胺。
一种唑胺类药物中间体的制备方法制得的中间体式Ⅲ。
一种唑胺类药物中间体的制备方法制得的中间体式Ⅳ。
一种唑胺类药物中间体的制备方法制得的中间体式Ⅴ。
一种唑胺类药物中间体的制备方法制得的中间体式ⅤI。
采用本发明中的技术方案的有益效果是：
本发明中式（I）关键中间体的吡啶环由丙酮与Vinamidinium盐关环得到，避免了使用昂贵的钯催化剂，降低了生产成本；氰基由甲基氧化然后缩合脱水引入，避免了使用剧毒试剂氰化钠，显著提高了生产安全性。
本发明中的制备方法，制备工艺简便，反应条件温和，生产成本较低，适于工业化生产。
附图说明
图1为本发明中的式I化合物的HNMR图。
图2为本发明中的式II化合物的HNMR图。
图3为本发明中的式III化合物的HNMR图。
图4为本发明中的式IV化合物的HNMR图。
图5为本发明中的式V化合物的HNMR图。
图6为本发明中的式VI化合物的HNMR图。
图7为本发明中的式VII化合物的HNMR图。
图8为本发明中的式VIII化合物的HNMR图。
图9为本发明中的式IX化合物的HNMR图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的用法，下面将展示三个具体的实施例，从而将技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明具体实施方案中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得，例如均可以从北京百灵威科技有限公司、上海韶远试剂有限公司等公司购得。
实施例1：合成(E)-N-(3-(二甲氨基)-2-(2-氟-4-硝基苯基)丙烯亚基)-N-甲基甲氨高氯酸盐
Figure 268510DEST_PATH_IMAGE017
方法1：
将三氯氧磷（191.7g，1.25mol）滴加到N,N-二甲基甲酰胺（600mL）中，控温至10至30℃，30分钟滴加完毕后。反应液在室温下反应30 分钟。然后加入SMA（99.5g，0.5mol），加热至85℃反应3小时，降温至室温，将反应液倒入高氯酸钠（91.5g，0.75mol）的水（1.2L）溶液中淬灭，室温搅拌1小时。过滤，滤饼用水（200mL）洗涤后，经干燥得到化合物II（165g，90%），为土黄色固体，1HNMR（400MHZ，DMSO）δ8.22-8.25（dd,1H）,8.14-8.17（dd,1H）,8.14-8.17（dd,1H）,7.89（s,2H）,7.66-7.71（m,1H），2.53（s,6H），见图2。
方法2：
将三氯氧磷（92g，0.6mol）滴加到N,N-二甲基甲酰胺（160mL）中，控温至10至30℃，30分钟滴加完毕后。反应液在室温下反应30 分钟。然后加入SMA（40g，0.2mol），加热至85℃反应3小时，降温至室温，将反应液倒入高氯酸钠（73.5g，0.6mol）的水（250mL）溶液中淬灭，室温搅拌1小时。过滤，滤饼用水（100mL）洗涤后，经干燥得到化合物II（62.5g，85%）。
实施例2：合成5-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基吡啶
Figure 485864DEST_PATH_IMAGE018
化合物II（150g，0.4mol）加入THF（1500mL）中，然后加入丙酮（116g，2mol）；反应液冷却至-10℃，缓慢滴加NaHMDS（300mL，0.6mol）；加完后，反应液在-10℃反应10分钟；然后加入醋酸铵（154g，2mol）和水（450mL）。加热至70℃反应18小时，LCMS显示反应完全，降温至室温，加入乙酸乙酯（750mL），分液，有机相减压蒸馏得到粗品。粗品用正己烷（750mL）和乙酸乙酯（300mL）打浆，过滤，滤饼烘干得到化合物III（51.2g，60%），为土黄色固体；1HNMR（400MHZ，DMSO）δ8.71（s,1H）,8.26-8.29（dd,1H）,8.18-8.21（dd,1H）,7.96-7.98（d,1H）,7.89-7.93（m,1H），2.55（s,3H）见图3。
实施例3：合成5-（2-氟-4-硝基苯基）吡啶甲酸
Figure 364959DEST_PATH_IMAGE019
方法1：
将化合物III（23.2g，0.1mol）加入二氧六环(230 mL）中，然后加入二氧化硒（33.3g，0.3mol），加热至100至105℃。反应18小时，TLC检测原料消失。降温至50~60℃，过滤，滤液减压浓缩至固体析出，然后加入正庚烷（120mL）过滤，滤饼烘干得到化合物IV（16.1g，61%），为土黄色固体；1HNMR（400MHZ，DMSO）δ12.93（s,1H）,8.98（s,1H）,8.33-8.36（dd,1H）,8.20-8.30（m,3H）,8.00-8.05（m,1H），见图4。
方法2：
将化合物III（23.2g，0.1mol）加入醋酸(115 mL）和水（115mL）中，加热至100至110℃，然后分批加入高锰酸钾（47.5g，0.3mol），加完后100至110℃保温2小时。LCMS显示反应完全，热过滤，滤液加水（115mL）降温至0~10℃打浆1小时，过滤，滤饼用水（46ml）淋洗，烘干得到化合物IV（22.3g，85%），为土黄色固体。
实施例4：合成5-(2-氟-4-硝基苯基)吡啶甲酰胺
Figure 150512DEST_PATH_IMAGE020
化合物IV（20g，76.2mmol）加入氯化亚砜（60mL）中，加热至80℃反应2小时，减压浓缩干，加入THF（100mL）溶解，然后滴加到氨水（100mL）中，控温-5至5℃，滴加完毕后，-5至5℃保温0.5小时。TLC显示反应完全，减压浓缩掉THF，过滤，滤饼用水（20mL）洗一次，烘干得到化合物V（18.8g，94%），为土黄色固体；1HNMR（400MHZ，DMSO）δ8.89（s,1H）,8.31-8.35（dd,1H）,8.17-8.29（m,3H）, 7.98-8.03（m,1H）,7.76（s,1H）,7.14（s,1H）。
实施例5：合成5-(2-氟-4-硝基苯基)吡啶甲腈
Figure 872480DEST_PATH_IMAGE021
方法1：
化合物V（3g，11.5mmol）加入甲苯（24mL）中，然后加入三氯氧磷（5.3g，34.5mmol），加热至110℃反应3小时。TLC显示反应完全，降温至室温，加入水（15ml）淬灭反应，过滤，滤饼用水（6ml）淋洗，烘干得到化合物VI（2g，71.6%），为土黄色固体；1HNMR（400MHZ，DMSO）δ9.04（s,1H）,8.32-8.38（m,2H）,8.23-8.26（m,2H）, 7.99-8.04（m,1H），见图5。
方法2：
化合物V（15g，57.5mmol）加入二氯甲烷（150mL）中，然后加入三苯基氧化膦（0.32g，1.15mmol），缓慢滴加草酰氯（14.6g，115mmol），滴加完毕后，室温搅拌1小时。TLC显示反应完全，加入水（90ml）淬灭反应，减压浓缩去除二氯甲烷后，过滤，滤饼用水（15mL）淋洗，烘干得到化合物VI（12.88g，92%），为土黄色固体。
实施例6：合成5-(2-氟-4-硝基苯基)-2-(1H-四氮唑-5-基)吡啶
Figure 768892DEST_PATH_IMAGE022
化合物VI（12.15g，50mmol）加入N,N-二甲基甲酰胺（60mL）中，然后加入叠氮化钠（3.9g，60mmol）和氯化铵（3.2g，60mmol），加热至90℃反应3小时。LCMS显示反应完全，降温至室温，加入1N.HCl（120mL），过滤，滤饼用水（24mL）淋洗，烘干得到化合物VII（12.9g，90%），为褐色固体；1HNMR（400MHZ，DMSO）δ9.07（s,1H）,8.39（s,1H）,8.33-8.37（dd,1H）,8.24-8.28（dd,1H）,8.03-8.08（m,1H）,7.95（s,1H）,7.01-7.35（m,1H），见图7。
实施例7：合成5-(2-氟-4-硝基苯基)-2-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)吡啶。
Figure 236914DEST_PATH_IMAGE023
方法1：
化合物VII（2g，7mmol）加入二氯甲烷（18mL）和N,N-二甲基甲酰胺（2mL）中，然后加入氢氧化钙（311mg，4.2mmol）和碘甲烷（5.96g，42mmol），加热至40℃反应18小时。LCMS显示反应完全，产物与异构体比例70/30，减压浓缩掉二氯甲烷，然后加入水（20mL）过滤，滤饼用乙醇（20mL）打浆，过滤得到化合物VIII（0.91g，43%），土黄色固体；1HNMR（400MHZ，CDCl3）δ8.98（s,1H）,8.38-8.40（d,1H）,8.18-8.22（dd,1H）,8.10-8.14（m,2H）,7.61-7.75（m,1H）,4.49（s,3H），见图8。
方法2：
化合物VII（2g，7mmol）加入THF（18mL）和N,N-二甲基甲酰胺（6mL）中，然后加入氢氧化钠（560mg，14mmol）和碘甲烷（1.49g，10.5mmol），加热至50℃反应2小时。LCMS显示反应完全，产物与异构体比例为83/17。减压浓缩掉四氢呋喃，然后加入水（12mL）过滤，滤饼用乙醇（20mL）打浆，过滤得到化合物VIII（1.39g，66%），土黄色固体。
实施例8：合成3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)吡啶-3-基)苯胺
Figure 318002DEST_PATH_IMAGE024
化合物VIII（2g，6.67mmol）加入乙醇（30mL）中，然后加入饱和氯化铵（10mL）和锌粉（4.3g，66.7mol），加热至80℃反应2小时。LCMS显示反应完全，过滤，滤液减压浓缩掉乙醇，过滤，滤饼用水（4mL）淋洗。烘干得到化合物IX（1.62g，90%），土黄色固体；1HNMR（400MHZ，DMSO）δ8.83（s,1H）,8.07-8.16（m,2H）,7.33-7.39（m,1H）,6.44-6.55（m,2H）,5.77（s,2H）,4.46（s,3H），见图9。
实施例9：合成(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)氨基甲酸苄酯
Figure 402633DEST_PATH_IMAGE025
化合物IX（1g，3.7mmol）加入THF（10mL）中，然后加入碳酸氢钠（0.93g，11.1mmol）和氯甲酸苄酯（0.95g，5.55mmol），室温反应2小时。LCMS显示反应完全。加入水（10mL），然后用乙酸乙酯（20mL）萃取两次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。经过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用乙酸乙酯（3mL）和正己烷（9mL）打浆，滤饼烘干得到化合物（1.35g，90%），类白色固体；1HNMR（400MHZ，DMSO）δ10.22（s,1H）,8.91（s,1H）,8.15-8.23（m,2H）,7.55-7.65（m,2H）,7.36-7.47（m,6H）,5.20（s,2H）,4.48（s,3H），见图1。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (14)

1.一种唑胺类药物中间体的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
1）由2-氟-4-硝基苯乙酸与Vilsmeier reagent试剂反应，然后将反应加到MX水溶液中淬灭得到如式（II）所示中间体：
Figure 548781DEST_PATH_IMAGE001
；
2）将步骤1）得到的如式（II）所示中间体用溶剂溶解后加入丙酮，在碱和氨源存在下经一锅法得到如式（III）所示中间体：
Figure 884691DEST_PATH_IMAGE002
；
3）用步骤2）得到的如式（III）所示中间体，经氧化剂氧化得到如式（IV）所示的化合物：
Figure 356254DEST_PATH_IMAGE003
；
4）用步骤3）得到的如式（IV）所示中间体，经酰胺化得到如式（V）所示的化合物：
Figure 787236DEST_PATH_IMAGE004
；
5）用步骤4）得到的如式（V）所示中间体，经脱水剂脱水得到如式（VI）所示的化合物：
Figure 25450DEST_PATH_IMAGE005
；
6）用步骤5）得到的如式（VI）所示中间体，与叠氮化物反应得到如式（VII）所示的化合物：
Figure 733643DEST_PATH_IMAGE006
；
7）用步骤6）得到的如式（VII）所示中间体，与甲基化试剂在碱的作用下反应得到如式（VIII）所示的化合物：
Figure 625376DEST_PATH_IMAGE007
；
8）用步骤7）得到的如式（VIII）所示中间体，与还原剂反应得到如式（IX）所示的化合物：
Figure 684599DEST_PATH_IMAGE008
；
9）用步骤8）得到的如式（IX）所示中间体，与氯甲酸苄酯反应得到如式（I）所示的化合物：
Figure 585559DEST_PATH_IMAGE009
。
2.根据权利要求1所述的一种唑胺类药物中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中Vilsmeier reagent为N,N-二甲基甲酰胺与三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺与草酰氯或者N,N-二甲基甲酰胺与氯化亚砜的组合中的一种；
所述步骤1）中三氯氧磷、草酰氯或氯化亚砜的用量为2-氟-4-硝基苯乙酸的2.0当量至3.0当量；
所述步骤1）中N,N-二甲基甲酰胺的用量为为2-氟-4-硝基苯乙酸的2到15倍体积重量比；
所述步骤1）中的反应温度为0-100℃；
所述步骤1）中的MX为四氟硼酸钠、四氟硼酸钾、高氯酸钠、六氟磷酸钠或者六氟磷酸 钾，
Figure 145328DEST_PATH_IMAGE010
为四氟硼酸根离子、高氯酸根离子或者六氟磷酸根离子。
3.根据权利要求1所述的一种唑胺类药物中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中的碱选用叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、N,N-二异丙基氨基锂、氢化钠、氨基钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡咯烷、哌啶或者吗啉中的一种；
所述步骤2）中的氨源选自氨水、氨的有机溶液、醋酸铵、氯化铵或者硫酸铵中的一种；
所述步骤2）中的氨源当量数相对于式（II）中间体为5.0至10.0当量；
所述步骤2）中的丙酮当量数为式（II）中间体的5.0至10.0当量；
所述步骤2）中的溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜或者乙腈；
所述步骤2）的反应温度为-10ºC至100ºC。
4.根据权利要求1所述的一种唑胺类药物中间体的制备方法，其特征在于：
所述步骤3）中的氧化剂为二氧化硒、高锰酸钾、氧化锰、重铬酸钾或者三氧化铬；
所述步骤3）中的溶剂为1,4-二氧六环、醋酸、水、甲苯或者乙腈；
所述步骤3）的反应温度为100ºC至120ºC。
5.根据权利要求1所述的一种唑胺类药物中间体的制备方法，其特征在于：
所述的步骤4）中的活化剂为草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷、氯甲酸异丁酯、N,N'-羰基二咪唑、三聚氯氰、二环己基碳二亚胺或者1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
所述的步骤4）中氨源为氨水、氨甲醇溶液、氯化铵、硫酸铵、碳酸铵或者碳酸氢铵；
所述的步骤4）的反应温度为-10ºC至80ºC。
6.根据权利要求1所述的一种唑胺类药物中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤5）中脱水剂为三氯氧磷、氯化亚砜或者草酰氯和三苯基氧化膦组合；
所述的步骤5）的反应温度为25ºC至110ºC。
7.根据权利要求1所述的一种唑胺类药物中间体的制备方法，其特征在于：
所述的步骤6）中叠氮化物为叠氮化钠、三甲基叠氮化硅；
所述的步骤6）中反应温度为80ºC至120ºC。
8.根据权利要求1所述的一种唑胺类药物中间体的制备方法，其特征在于：
所述步骤7）中的甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、原甲酸三甲酯、磷酸三甲酯或者甲醇加三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的组合；
所述步骤7）中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钙、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、1,1,3,3-四甲基胍、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或者三乙烯二胺；
所述步骤7）溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或者二氯甲烷中的至少一种；
所述步骤7）中反应温度为40ºC至80ºC。
9.根据权利要求1所述的一种唑胺类药物中间体的制备方法，其特征在于：
所述步骤8）中的还原剂为锌粉和氯化铵组合、锌粉和醋酸组合、硫代硫酸钠或者保险粉，或者在金属催化剂存在下进行的常压或者加压氢化反应，
所述步骤8）具体是：金属催化剂选用雷尼镍、钯碳或者氢氧化钯碳。
10.根据权利要求1所述的一种唑胺类药物中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤9）中的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、N,N-二异丙基乙胺或者三乙胺。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的一种唑胺类药物中间体的制备方法制得的中间体式Ⅲ。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的一种唑胺类药物中间体的制备方法制得的中间体式Ⅳ。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的一种唑胺类药物中间体的制备方法制得的中间体式Ⅴ。
14.根据权利要求1-10中任一项所述的一种唑胺类药物中间体的制备方法制得的中间体式ⅤI。
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