CN102153519B - 一类喹唑啉衍生物的制备方法 - Google Patents
一类喹唑啉衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102153519B CN102153519B CN201110040444A CN201110040444A CN102153519B CN 102153519 B CN102153519 B CN 102153519B CN 201110040444 A CN201110040444 A CN 201110040444A CN 201110040444 A CN201110040444 A CN 201110040444A CN 102153519 B CN102153519 B CN 102153519B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- quinazoline derivant
- compound
- carbon
- base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- WFUBWLXSYCFZEH-UHFFFAOYSA-N COc(cc(c1c2)N=CNC1=O)c2OCCCN1CCOCC1 Chemical compound COc(cc(c1c2)N=CNC1=O)c2OCCCN1CCOCC1 WFUBWLXSYCFZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N COc1cc2ncnc(Nc(cc3Cl)ccc3F)c2cc1OCCCN1CCOCC1 Chemical compound COc1cc2ncnc(Nc(cc3Cl)ccc3F)c2cc1OCCCN1CCOCC1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1)cc(Cl)c1F Chemical compound Nc(cc1)cc(Cl)c1F YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
Abstract
本发明公开了一类喹唑啉衍生物的制备方法。与现有技术相比，本发明的制备方法原料廉价易得、反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，适于工业化生产，为吉非替尼类药物的制备提供了一条新的途径。
Description
技术领域
本发明涉及一类喹唑啉衍生物的制备方法。
背景技术
吉非替尼(化合物Ⅰ)是第一个表皮生长因子受体(EGFR)的酪氨酸激酶域选择性抑制剂。表皮生长因子受体的过度表达存在于人类某些类型的癌细胞中，例如肺癌和乳腺癌。这导致了抗凋亡的信号级联Ras的不适当的激活，最终导致细胞增殖失控。对吉非替尼敏感的非小细胞肺癌的研究表明，在表皮生长因子受体酪氨酸激酶域基因突变是激活抗凋亡通路的主要原因。
吉非替尼通过结合腺苷三磷酸(ATP)在EGFR酪氨酸激酶的结合点来抑制该酶。因此，表皮生长因子受体酪氨酸激酶活化的Ras信号转导级联功能被抑制，肿瘤细胞的过度表达由此被抑制。
吉非替尼最早由英国的阿斯利康(AstraZeneca)公司研制成功。2002年被日本厚生省批准用于治疗晚期非小细胞肺癌，2003年被美国FDA批准作为治疗晚期非小细胞肺癌的三线药物，并于2005年被中国国家药品食品监督管理局批准上市。
现有的吉非替尼的合成方法中，关键步骤大都涉及中间体Ⅰa的氯化(参见EP566226、WO9633980、WO9742187、CN1733738、CN101148439A、 WO2004024703以及Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2006，16，4102)，所用试剂主要有五氯化磷、三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯等，反应条件苛刻且产率较低，同时对环境的污染也很大。中间体Ⅰa氯化后得到的产物Ⅰb在碱性条件下与3-氯-4-氟苯胺反应，得到所需产物Ⅰc。该反应所需时间长，副产物多，产率不高。
另一类合成方法以专利CN200810122242.2、WO2005/0237833A1和CN101638398A为代表，利用预先制备的前体诸如下所示的Id1及其互变异构体Id2、化合物Ie或者化合物If制备所需的产物Ic。但是在制备诸如Id1、Id2、Ie和If时，需要用到三氯化铝等较强的Lewis酸，后处理也有一定的难度，不适于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中吉非替尼类药物的合成方法反应条件苛刻、收率不高、对环境污染较大的缺陷，而提供了一类喹唑啉衍生物的制备方法，该方法原料廉价易得、反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，适于工业化生产。
因此，本发明涉及一类如式Ⅰc所示的喹唑啉衍生物的制备方法，其包括下列步骤：有机溶剂中，将化合物Ⅱ与化合物Ⅲ在碱和多肽缩合剂的作用下反应，即可；
其中，R1为Ra或C(O)Ra；
其中，Ra代表的是：
(1)含有1到8个碳的直链烷基，含有2到8个碳的直链烯基，含有2到8个碳的直链炔基，含有3到8个碳的环烷基或含有2到8个碳的饱和杂环基；
(2)被取代的含有1到8个碳的直链烷基，被取代的含有2到8个碳的直链烯基，被取代的含有2到8个碳的直链炔基，被取代的含有3到8个碳的环烷基或被取代的含有2到8个碳的饱和杂环基；
(3)6到12个碳的芳基；
(4)被取代的6到12个碳的芳基；
(5)3到12个碳的杂芳基；
或者，(6)被取代的3到12个碳的杂芳基。
其中，(2)、(4)或(6)中所述的“被取代的”是指一个、两个、三个或三个以上氢原子独立地被一个或多个如下基团所取代：氟、氯、溴、 碘、羟基、保护的羟基、硝基、氰基、氨基、保护的氨基、羰基、硫代羰基、-NH-(C1-C12烷基)、-NH-(C2-C8烯基)、-NH-(C2-C8炔基)、-NH-(C3-C12环烷基)、-NH-(C6-C12芳基)、-NH-(C4-C12杂芳基)、-NH-(C3-C12饱和杂环基)、-NH-(C3-C12不饱和杂环基)、二(C1-C12烷基)取代的氨基、二(C6-C12芳基)取代的氨基、二(C4-C12杂芳基)取代的氨基、-O-(C1-C12烷基)、-O-(C2-C8烯基)、-O-(C2-C8炔基)、-O-(C3-C12环烷基)、-O-(C6-C12芳基)、-O-(C4-C12杂芳基)、-O-(C3-C12饱和杂环基)、-O-(C3-C12不饱和杂环基)、-C(O)-(C1-C12烷基)、-C(O)-(C2-C8烯基)、-C(O)-(C2-C8炔基)、-C(O)-(C3-C12环烷基)、-C(O)-(C6-C12芳基)、-C(O)-(C4-C12杂芳基)、-C(O)-(C3-C12饱和杂环基)、-C(O)-(C3-C12不饱和杂环基)、-CONH2、-CONH-(C1-C12烷基)、-CONH-(C2-C8烯基)、-CONH-(C2-C8炔基)、-CONH-(C3-C12环烷基)、-CONH-(C6-C12芳基)、-CONH-(C4-C12杂芳基)、-CONH-(C3-C12饱和杂环基)、CONH-(C3-C12不饱和杂环基)、-OCO2-(C1-C12烷基)、-OCO2-(C2-C8烯基)、-OCO2-(C2-C8炔基)、-OCO2-(C3-C12环烷基)、-OCO2-(C6-C12芳基)、-OCO2-(C4-C12杂芳基)、-OCO2-(C3-C12饱和杂环基)、-OCO2-(C3-C12不饱和杂环基)、-OCONH2、-OCONH-(C1-C12烷基)、-OCONH-(C2-C8烯基)、-OCONH-(C2-C8炔基)、-OCONH-(C3-C12环烷基)、-OCONH-(C6-C12芳基)、-OCONH-(C4-C12杂芳基)、-OCONH-(C3-C12饱和杂环基)、-OCONH-(C3-C12不饱和杂环基)、-NHC(O)-(C1-C12烷基)、-NHC(O)-(C2-C8烯基)、-NHC(O)-(C2-C8炔基)、-NHC(O)-(C3-C12环烷基)、-NHC(O)-(C6-C12芳基)、-NHC(O)-(C4-C12杂芳基)、-NHC(O)-(C3-C12饱和杂环基)、-NHC(O)-(C3-C12不饱和杂环基)、-NHCO2-(C1-C12烷基)、-NHCO2-(C2-C8烯基)、-NHCO2-(C2-C8炔基)、-NHCO2-(C3-C12环烷基)、-NHCO2-(C6-C12芳基)、-NHCO2-(C4-C12杂芳基)、-NHCO2-(C3-C12饱和杂环基)、-NHCO2-(C3-C12不饱和杂环基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-(C1-C12烷基)、-NHC(O)NH-(C2-C8烯基)、-NHC(O)NH-(C2-C8炔基)、-NHC(O)NH-(C3-C12 环烷基)、-NHC(O)NH-(C6-C12芳基)、-NHC(O)NH-(C4-C12杂芳基)、-NHC(O)NH-(C3-C12饱和杂环基)、-NHC(O)NH-(C3-C12不饱和杂环基)、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-(C1-C12烷基)、-NHC(S)NH-(C2-C8烯基)、-NHC(S)NH-(C2-C8炔基)、-NHC(S)NH-(C3-C12环烷基)、-NHC(S)NH-(C6-C12芳基)、-NHC(S)NH-(C4-C12杂芳基)、-NHC(S)NH-(C3-C12饱和杂环基)、-NHC(S)NH-(C3-C12不饱和杂环基)、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-(C1-C12烷基)、-NHC(NH)NH-(C2-C8烯基)、-NHC(NH)NH-(C2-C8炔基)、-NHC(NH)NH-(C3-C12环烷基)、-NHC(NH)NH-(C6-C12芳基)、-NHC(NH)NH-(C4-C12杂芳基)、-NHC(NH)NH-(C3-C12饱和杂环基)、-NHC(NH)NH-(C3-C12不饱和杂环基)、-NHC(NH)-(C1-C12烷基)、-NHC(NH)-(C2-C8烯基)、-NHC(NH)-(C2-C8炔基)、-NHC(NH)-(C3-C12环烷基)、-NHC(NH)-(C6-C12芳基)、-NHC(NH)-(C3-C12杂芳基)、-NHC(NH)-(C3-C12饱和杂环基)、-NHC(NH)-(C4-C12不饱和杂环基)、-C(NH)NH-(C1-C12烷基)、-C(NH)NH-(C2-C8烯基)、-C(NH)NH-(C2-C8炔基)、-C(NH)NH-(C3-C12环烷基)、-C(NH)NH-(C6-C12芳基)、-C(NH)NH-(C4-C12杂芳基)、-C(NH)NH-(C3-C12饱和杂环基)、-C(NH)NH-(C3-C12不饱和杂环基)、-S(O)-(C1-C12烷基)、-S(O)-(C2-C8烯基)、-S(O)-(C2-C8炔基)、-S(O)-(C3-C12环烷基)、-S(O)-(C6-C12芳基)、-S(O)-(C4-C12杂芳基)、-S(O)-(C3-C12饱和杂环基)、-S(O)-(C3-C12不饱和杂环基)、-SO2NH2、-SO2NH-(C1-C12烷基)、-SO2NH-(C2-C8烯基)、-SO2NH-(C2-C8炔基)、-SO2NH-(C3-C12环烷基)、-SO2NH-(C6-C12芳基)、-SO2NH-(C4-C12杂芳基)、-SO2NH-(C3-C12饱和杂环基)、-SO2NH-(C3-C12不饱和杂环基)、-NHSO2-(C1-C12烷基)、-NHSO2-(C2-C8烯基)、-NHSO2-(C2-C8炔基)、-NHSO2-(C3-C12环烷基)、-NHSO2-(C6-C12芳基)、-NHSO2-(C4-C12杂芳基)、-NHSO2-(C3-C12饱和杂环基)、-NHSO2-(C3-C12不饱和杂环基)、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、C6-C12芳基、C6-C12芳基取代的C1-C12烷基、C4-C12杂芳基、 C4-C12杂芳基取代的C1-C12烷基、C3-C12饱和杂环基、C3-C12不饱和杂环基、C3-C12环烷基、1个烷氧基取代的C1-C12烷基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、巯基、-S-(C1-C12烷基)、-S-(C2-C8烯基)、-S-(C2-C8炔基)、-S-(C3-C12环烷基)、-S-(C6-C12芳基)、-S-(C4-C12杂芳基)、-S-(C3-C12饱和杂环基)、-S-(C3-C12不饱和杂环基)或甲硫基甲基。其中所述的芳基、杂芳基、饱和杂环基、不饱和杂环基、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基无取代或被上述取代基中的一个或多个进一步取代。
其中，较佳的，R1为被含有2到8个碳(优选3到5个碳)的饱和杂环基取代的含有1到8个碳(优选2到4个碳)的直链烷基，其中，所述的饱和杂环基较佳的为含有1～3个选自O、S、N的杂原子的饱和杂环基；更佳的，R1为被含有3到5个碳的且含有1～3个选自O、S、N的杂原子的饱和杂环基取代的含有2到4个碳的直链烷基；最佳的，R1为3-吗啉-4-基正丙基 
其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，较佳的为非质子极性溶剂，更佳的为乙腈、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。所述的有机溶剂与化合物Ⅱ的体积质量比较佳的为1～100ml/g，更佳的为10～30ml/g。
其中，所述的碱可为本领域常规用于此类反应的碱，较佳的为1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯、三乙胺、正丁基锂、氢化钠和碳酸钾中的一种或多种。所述的碱的用量较佳的为化合物Ⅱ摩尔量的1～10倍，更佳的为3～7倍。
其中，所述的多肽缩合剂可为本领域常规用于此类反应的多肽缩合剂，较佳的为苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯和二环己基碳二亚胺中的一种或多种，更佳的为苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。所述的多肽缩合剂的用量较佳的为化合物Ⅱ摩尔量的1～10倍，更佳的为1～3 倍。
所述的化合物Ⅲ的用量较佳的为化合物Ⅱ摩尔量的1～10倍，更佳的为1～2倍。
所述的反应的温度较佳的为-20～180℃，更佳的为40～120℃。
所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止。
在不违背本领域常识的基础上，本发明中上述的各优选技术特征可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中，术语“烷基”表示具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基。例如，在“C1-C10烷基”中定义为包括在直链或者支链结构中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子的基团。例如，“C1-C10烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。
术语“环烷基”是指饱和或者部分不饱和单环、多环或者桥接碳环取代基。例如，具有3-20个碳原子的环可以表示为C3-C20环烷基；具有5-15个碳原子的环可以表示为C5-C15环烷基；具有3-8个碳原子的环可以表示为C3-C8环烷基，等等。该术语包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基等等。环烷基可以经任何碳原子连接在中心分子上，并且可对其进行进一步取代。
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。
术语“芳基”表示任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环 碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基。在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，与中心分子的连接通过芳环进行。
术语“杂芳基”表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。
术语“直链烷基”意指包括具有指定碳原子数目的直链的饱和脂族烃基。例如，含有1～8个碳的直链烷基，为包括在直链结构中具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团。例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。
术语“直连烯基”是指含有指定数目碳原子，且含有至少一个碳碳双键的直链烃基，其中碳碳双键与母体相连。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。由此，“含有2～8个碳的直连烯基”，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基等。
术语“直链炔基”是指含有指定数目碳原子，且含有至少一个碳碳三键的直链烃基，其中碳碳三键与母体相连。其中可以存在高达三个碳碳三键。由此，“含有2～8个碳的直连炔基”包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基等等。
术语“环烷基”是指饱和或者部分不饱和单环、多环或者桥接碳环取代 基。该术语包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基等等。环烷基取代基可以经任何适宜的碳原子连接在中心分子上。
术语“饱和杂环基”表示含有1～4个选自O、N和S的杂原子的4～10元不含不饱和键(如碳碳双键或三键)的碳杂环基，并且包括二环基团。“饱和杂环基”的其它实例包括但不限于以下：吗啉基、哌嗪基、哌啶基等等。饱和杂环基可以经碳原子或者杂原子进行连接。
术语“不饱和杂环基”表示含有1～4个选自O、N和S的杂原子，且含不饱和键(如碳碳双键或三键)的4～10元非芳香的碳杂环基，并且包括二环基团。不饱和杂环基可以经碳原子或者杂原子进行连接。
术语“保护的羟基”表示羟基中的氢被本领域常规用于保护羟基的基团所取代的基团。
术语“保护的氨基”表示氨基中的一个或两个氢被本领域常规用于保护氨基的基团所取代的基团。
本发明中所述原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法原料廉价易得、反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，适于工业化生产，为吉非替尼类药物的制备提供了一条新的途径。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20～35℃。
化合物Ⅱa(化合物Ⅱa为化合物Ⅱ中基团R1为3-吗啉-4-基正丙基的化合物)的合成可参考Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2006，16，4102。
实施例1化合物Ⅰ的合成
氮气保护下，200mg(0.63mmol)化合物Ⅱa、361mg(0.83mmol)苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、6.3mL乙腈、275mg(1.9mmol)化合物Ⅲ和0.15mL 1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯依次加入到干燥的反应瓶中，室温下搅拌12小时，升温至60℃，再搅拌12小时。蒸干反应液，残液用50mL乙酸乙酯溶解，再用10mL 1M的氢氧化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，乙醇重结晶，得到产物120mg，收率43％。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS[M+H]+：447.1；
1H NMR(d6-DMSO)：9.62(s，1H)，8.49(s，1H)，8.14(dd，1H)，7.84(s，1H)，7.82(m，1H)，7.42(t，1H)，7.18(s，1H)，4.18(t，2H)，3.92(s，3H)，3.57(m，4H)，2.40(br，6H)，2.00(m，2H)。
实施例2化合物Ⅰ的合成
氮气保护下，200mg(0.63mmol)化合物Ⅱa、361mg(0.83mmol)苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、6.3mL乙腈和0.15mL1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯依次加入到干燥的反应瓶中，室温下搅拌12小时，升温至60℃，再搅拌12小时。蒸干反应液，残液用50mL乙酸乙酯溶解，再用10mL 1M的氢氧化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的固体溶于20mL四氢呋喃，再将所得溶液缓慢加入到140mg(0.95mmol)化合物Ⅲ和41mg(55％的矿物油混合物，0.95mmol)氢化钠的20mL四氢呋喃悬浮液中，于50℃下搅拌反应3小时。用5mL饱和食盐水淬灭，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的固体用乙醇重结晶，得到产物220mg，收率78％，其结构鉴定数据同实施例1。
实施例3化合物Ⅰ的合成
-20℃，氮气保护下，200mg(0.63mmol)化合物Ⅱa、0.63mmol2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯和二环己基碳二亚胺、6.3mL二甲亚砜、92mg(0.63mmol)化合物Ⅲ和0.63mmol三乙胺依次加入到干燥的反应瓶中，-20℃反应。检测反应完成后，蒸干反应液，残液用50mL乙酸乙酯溶解，再用10mL 1M的氢氧化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，乙醇重结晶，得到产物114mg，收率41％。
实施例4化合物Ⅰ的合成
氮气保护下，200mg(0.63mmol)化合物Ⅱa、6.3mmol苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、6.3mL N，N-二甲基甲酰胺、912mg(6.3mmol)化合物Ⅲ和6.3mmol正丁基锂依次加入到干燥的反应瓶中，室温下搅拌12小时，升温至180℃，再搅拌12小时。蒸干反应液，残液用50mL乙酸乙酯溶解，再用10mL 1M的氢氧化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，乙醇重结晶，得到产物127mg，收率45％。
实施例5化合物Ⅰ的合成
氮气保护下，200mg(0.63mmol)化合物Ⅱa、361mg(0.83mmol)苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、6.3mL乙腈、275mg(1.9mmol)化合物Ⅲ和3.15mmol氢化钠依次加入到干燥的反应瓶中，室温下搅拌12小时，升温至60℃，再搅拌12小时。蒸干反应液，残液用50mL乙酸乙酯溶解，再用10mL 1M的氢氧化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，乙醇重结晶，得到产物110mg，收率39％。
实施例6化合物Ⅰ的合成
氮气保护下，200mg(0.63mmol)化合物Ⅱa、361mg(0.83mmol)苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、6.3mL乙腈、275mg(1.9mmol)化合物Ⅲ和0.87g(6.3mmol)碳酸钾依次加入到干燥的反应瓶中，室温下搅拌12小时，升温至60℃，再搅拌12小时。蒸干反应液，残液用50mL乙酸乙酯溶解，再用10mL 1M的氢氧化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，乙醇重结晶，得到产物113mg，收率40％。
Claims (9)
1.一类如式Ic所示的喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于包含下列步骤：有机溶剂中，将化合物II与化合物III在碱和多肽缩合剂的作用下反应，即可；
其中，R1为被含有3到5个碳的且含有1～3个选自O、S、N的杂原子的饱和杂环基取代的含有2到4个碳的直链烷基。
2.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述的R1为3-吗啉-4-基正丙基
3.如权利要求1或2所述的喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为非质子极性溶剂。
4.如权利要求3所述的喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙腈、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
5.如权利要求1或2所述的喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述的碱为1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯、三乙胺、正丁基锂、氢化钠和碳酸钾中的一种或多种；所述的碱的用量为化合物II摩尔量的1～10倍。
6.如权利要求1或2所述的喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述的多肽缩合剂为苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯和二环己基碳二亚胺中的一种或多种；所述的多肽缩合剂的用量为化合物II摩尔量的1～10倍。
7.如权利要求1或2所述的喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述的化合物III的用量为化合物II摩尔量的1～10倍。
8.如权利要求1或2所述的喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为-20～180℃。
9.如权利要求1或2所述的喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述的反应的时间以检测反应完成为止。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110040444A CN102153519B (zh) | 2011-02-18 | 2011-02-18 | 一类喹唑啉衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110040444A CN102153519B (zh) | 2011-02-18 | 2011-02-18 | 一类喹唑啉衍生物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102153519A CN102153519A (zh) | 2011-08-17 |
| CN102153519B true CN102153519B (zh) | 2012-10-24 |
Family
ID=44435235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110040444A Expired - Fee Related CN102153519B (zh) | 2011-02-18 | 2011-02-18 | 一类喹唑啉衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102153519B (zh) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102432553B (zh) * | 2011-10-28 | 2014-12-10 | 云南维和控股有限公司 | 喹唑啉衍生物的制备方法及其中间体 |
| CN102584720B (zh) * | 2012-02-02 | 2014-12-17 | 瑞阳制药有限公司 | 高纯度吉非替尼的制备工艺 |
| CN103910690A (zh) * | 2013-01-06 | 2014-07-09 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种吉非替尼新晶型及其制备方法 |
| CN103275020A (zh) * | 2013-05-06 | 2013-09-04 | 苏州立新制药有限公司 | 厄洛替尼的制备方法 |
| CN103288808B (zh) * | 2013-05-16 | 2015-11-11 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 一种阿法替尼的制备方法 |
| CN103242244B (zh) * | 2013-05-16 | 2015-03-25 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 一种卡奈替尼的制备方法 |
| CN103242245B (zh) * | 2013-05-22 | 2015-05-20 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 坦度替尼的制备方法 |
| CN103275072B (zh) * | 2013-05-22 | 2016-01-20 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 塞卡替尼的制备方法 |
| CN104230823A (zh) * | 2013-06-08 | 2014-12-24 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种吉非替尼的制备方法 |
| CN103435598B (zh) * | 2013-07-25 | 2015-08-05 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 巴拉塞替的制备方法 |
| CN111499583B (zh) * | 2020-05-22 | 2022-02-15 | 沈阳工业大学 | 喹唑啉衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1211240A (zh) * | 1996-02-14 | 1999-03-17 | 曾尼卡有限公司 | 作为抗肿瘤剂的喹唑啉衍生物 |
| CN101463012A (zh) * | 2007-12-18 | 2009-06-24 | 上海百灵医药科技有限公司 | 一种吉非替尼的制备方法 |
| CN101570516A (zh) * | 2009-04-14 | 2009-11-04 | 重庆威尔德·浩瑞医药化工有限公司 | 一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的方法 |
| WO2010076810A2 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Ind-Swift Laboratories Limited | A process for the preparation of gefitinib |
-
2011
- 2011-02-18 CN CN201110040444A patent/CN102153519B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1211240A (zh) * | 1996-02-14 | 1999-03-17 | 曾尼卡有限公司 | 作为抗肿瘤剂的喹唑啉衍生物 |
| CN101463012A (zh) * | 2007-12-18 | 2009-06-24 | 上海百灵医药科技有限公司 | 一种吉非替尼的制备方法 |
| WO2010076810A2 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Ind-Swift Laboratories Limited | A process for the preparation of gefitinib |
| CN101570516A (zh) * | 2009-04-14 | 2009-11-04 | 重庆威尔德·浩瑞医药化工有限公司 | 一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102153519A (zh) | 2011-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102153519B (zh) | 一类喹唑啉衍生物的制备方法 | |
| TWI828649B (zh) | 聯芳基衍生物、其製備方法和在藥學上的應用 | |
| CN102321032A (zh) | 一类喹唑啉衍生物的制备方法 | |
| CA2583907C (en) | Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use | |
| JP5789259B2 (ja) | 含窒素芳香族複素環誘導体 | |
| CN103965120A (zh) | 喹啉及喹唑啉衍生物、制备方法、中间体、组合物及应用 | |
| RU2711500C2 (ru) | Композиции и способы, которые можно использовать для лечения пролиферативных заболеваний | |
| TWI739825B (zh) | 一種製備酪胺酸激酶抑制劑及其衍生物的方法 | |
| CN103965114B (zh) | 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 | |
| JP2013516420A (ja) | 置換されたピロロ−アミノピリミジン化合物 | |
| CA2561895A1 (en) | Polycyclic pyrimidines as potassium ion channel modulators | |
| JP2009023986A (ja) | 抗癌剤としてのビアリール誘導体 | |
| CN110511158A (zh) | 制备喹啉衍生物的方法 | |
| CN101497601B (zh) | 伊马替尼的合成方法 | |
| CN110372598A (zh) | 一种合成氘代酰胺及氘代磺酰胺的新方法 | |
| CN110092787A (zh) | 一种化合物或其药用盐或组合物的制备及应用 | |
| CN106478605A (zh) | 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途 | |
| AU2015276699A1 (en) | Pyridino[1,2-a]pyrimidone analogue used as PI3K inhibitor | |
| CN104844566A (zh) | 一种新型结构的激酶抑制剂 | |
| CN105524045A (zh) | 四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 | |
| CN105198821A (zh) | 洛昔替尼的制备方法 | |
| CN105884695A (zh) | 杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂 | |
| CN103613619B (zh) | N-4-苯磺酰胺基-N’-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基-硫脲化合物的制备方法及医药用途 | |
| CN105037236A (zh) | 瑞博西尼中间体及其制备方法 | |
| CN103113355A (zh) | 一种Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和在治疗慢性粒细胞白血病中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHANGHAI LONGWOOD PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: SHANGHAI CHANGLIN CHEMICAL TECHNOLOGY CO.,LTD. Effective date: 20140402 Owner name: SHANGHAI CHANGLIN CHEMICAL TECHNOLOGY CO.,LTD. Effective date: 20140402 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 200331 PUTUO, SHANGHAI TO: 201203 PUDONG NEW AREA, SHANGHAI |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140402 Address after: 201203 Shanghai Guo Shou Jing Road, Zhangjiang High Tech Park of Pudong New Area No. 199 Chinese Medicine Innovation Park Room 315 Patentee after: Shanghai Longwood Pharmaceutical Co., Ltd. Patentee after: Shanghai Changlin Chemical Technology Co.,Ltd. Address before: 200331, room 4, building 1570, Lane 303, Gulang Road, Shanghai, Putuo District Patentee before: Shanghai Changlin Chemical Technology Co.,Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20121024 Termination date: 20160218 |