CN104230823A - 一种吉非替尼的制备方法 - Google Patents

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尚德斌
李能刚
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Chongqing Co Ltd Of Hui Zhi Drug Research Institute
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Abstract

本发明公开一种吉非替尼的制备方法。该方法是以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，经过4步反应合成得到2-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（化合物A），然后与3-氯-4-氟苯胺的希夫碱（化合物B）环合得到4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）丙氧基]喹唑啉（吉非替尼）。该方法原料简单易得，操作简便，条件温和，总收率高达80%，尤其适应于工业化生产。

Description

一种吉非替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及一种吉非替尼（Gefitinib， 4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）丙氧基]喹唑啉）的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
吉非替尼（Gefitinib，商品名：易瑞沙，Iressa）是阿斯利康公司研发的一种可口服的表皮生长因子酪氨酸激酶的选择性抑制剂。2002年，吉非替尼作为治疗不可手术或者复发的小细胞肺癌药物首次于日本上市，2003年获得美国及澳大利亚批准用于治疗小细胞肺癌，2005年进入中国市场，用于治疗接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
吉非替尼的合成，主要有几下几种方法。
方法一：阿斯特拉曾尼卡有限公司报道的吉非替尼合成方法（WO9633980，EP0566226，CN96193526），其合成路线如下：
该路线以6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮为原料，选择性脱掉6位甲基，乙酰化保护，然后先后通过氯代、胺化、脱保护和烃基化，制得最终产物吉非替尼。该方法原料较贵，路线较长，污染较重，总收率偏低（<50%），脱甲基需要大量甲磺酸和L-蛋氨酸，并且无法回收，使得成本较高，不适于工业化生产。
方法二：阿斯特拉曾尼卡公司的研究人员对原有合成路线进行了改（WO2004024703），其合成路线如下：
该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，先将醛基转化为氰基，然后依次经历烃基化、硝基化、还原、酰胺化、成环和氯代，最后与3-氯-4-氟苯胺缩合生成目标产物吉非替尼。该方法的原料易得，但是反应步骤较长，氰基水解困难，副产物较多。
方法三：（CN101148439A）合成路线如下：
该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，经烃基化、硝基化、还原、成环、氯代和3-氯-4-氟苯胺氨解生成吉非替尼。该路线较短，但需要用到大量有机溶剂，环境污染较大，总收率也偏低（<40%）。
方法四：吕同杰等（广州化工，2010,38（12）：154-156）报道了吉非替尼的一种合成方法，具体路线如下：
该方法是以3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛为原料制备2-氨基-5-（氯丙氧基）-4-甲氧基苯甲氰，然后先与3-氯-4-氟苯胺氨的希夫碱（化合物B）环合，再与吗啉反应生成吉非替尼。该方法总收率偏低（约为31.8%），且操作繁琐。
方法五：Venkateshappa Chandregowda et al (Organic Process Research ﹠ Development 2007, 11, 813-816) 于2007年报道了一种新的吉非替尼的合成方法，具体合成路线如下：
该路线是以重要中间体化合物A为原料，先与DMF-DMA反应生成2-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰的希夫碱后，再与3-氯-4-氟苯胺反应生成最终产物，从而使操作简便，收率有所提高。
目前，并未见有2-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（化合物A）与3-氯-4-氟苯胺的希夫碱（化合物B）直接环合制备吉非替尼的报道。
发明内容
本发明针对之前路线的不足之处提供了一条新的吉非替尼的制备方案，反应路线短，收率较高，操作简便，成本大大降低。
本发明是以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，先制备得到2-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（化合物A），再与3-氯-4-氟苯胺的希夫碱（化合物B）环合生成吉非替尼。该路线避免了此前的常采用价格昂贵的起始原料或将1位的氰基转化为酰胺，再进行环合的操作，从而使操作简便，总收率明显提高，成本大幅降低。其具体步骤为：
1）以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料制备2-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（化合物A）；
2）3-氯-4-氟苯胺与N,N-二甲基甲酰胺二缩甲醛反应生成3-氯-4-氟苯胺的希夫碱（化合物B）；
3）化合物A与化合物B直接环合反应得到4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）丙氧基]喹唑啉（吉非替尼）。
化合物B是以3-氯-4-氟苯胺和N,N-二甲基二缩甲醛为原料制备得到，反应溶剂为苯、甲苯、二甲亚砜或二甲苯，反应时间为3h-10h，反应温度为60℃-110℃，以90℃-110℃为佳，尤以105℃为最佳。
目标化合物4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）丙氧基]喹唑啉（吉非替尼）的合成是以醋酸、或丙酸、或丁酸为溶剂，以化合物A和化合物B为原料环合反应得到。化合物A与化合物B的摩尔比为1:1-1:3，以1:1-1:1.5为佳；反应温度为60℃-130℃，以100℃-130℃为佳；反应时间为2h-10h，优选4-6h。
本发明涉及的吉非替尼的合成路线如下：
本发明的优点在于：
1. 反应步骤短，总收率高，所用原料便宜易得，制备条件温和，对设备要求不高，大大降低了生产成本，非常适宜于工业化生产；
2.工艺中避免了氯仿、二氯甲烷等有机溶剂的使用，对环境友好，对生产操作人员的健康危害大大降低；
3. 采用本发明方法制备吉非替尼，产品收率和纯度高。
具体实施方式
实施例只是为了对本发明进行具体描述，不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员对发明内容做出的一些非本质性的调整和修改，仍属于本发明的保护范围。
参考例1：2-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（化合物A）的制备
采用文献WO2004024703的方法，以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，制备得到2-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（化合物A）200g，供以下实施例使用。
MS(m/z)：理论值291.3，实测值292.4[M++1]；HPLC.纯度＞95%。
参考例2：3-氯-4-氟苯胺的希夫碱的制备（化合物B）
参考文献，以3-氯-4-氟苯胺和N,N-二甲基甲酰胺二缩甲醛为原料，制备得到500g 3-氯-4-氟苯胺希夫碱，收率99.3%，供以下实施例使用。
MS(m/z)：理论值200.6，实测值201[M+]；HPLC.纯度＞97%。 
实施例1： 4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）丙氧基]喹唑啉（吉非替尼）的制备
于500ml三口瓶中加入31.5g（108.1mmol）化合物A和22.1g（110.2mmol）化合物B，再加入215ml醋酸，搅拌加热至回流反应4h。降至室温，将反应液倾倒入500ml冰水中，用氨水调pH至9左右，加入100ml乙酸乙酯，搅拌析晶，抽滤，滤饼水洗，得4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）丙氧基]喹唑啉（吉非替尼）粗品。
将所得粗品悬浮于450ml甲醇中，搅拌下缓慢加入21ml浓盐酸，抽滤，得到吉非替尼盐酸盐。将该盐酸盐置入500ml水中，室温搅拌下用氨水调pH至8左右，抽滤，滤饼水洗，干燥，得4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）丙氧基]喹唑啉（吉非替尼）精制品，收率81.8%，纯度99.5%。
Mp：195℃-197℃。1H-NMR(CDCl3, 400MHz): δ, ppm: 2.10-2.14(m, 2H), 2.45-2.58 (m, 6H), 3.74-3.76(t, J=0.45Hz, 4H), 3.98(s, 3H), 4.17(t, J=6.5Hz, 2H), 7.08(s, 1H), 7.16(t, J=8.8Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.52-7.56(m, 1H), 7.85-7.89(m, 1H), 8.66(s, 1H). MS(m/z)：理论值446.9，实测值447 [M+]。
实施例2：吉非替尼的制备
于500ml三口瓶中加入31.5g（108.1mmol）化合物A和65g（324.3mmol）化合物B，再加入200ml丙酸，搅拌加热至130℃反应2h。降至室温，将反应液倾倒入500ml冰水中，用氨水调pH至9左右，加入100ml乙酸乙酯，搅拌析晶，抽滤，滤饼水洗，得4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）丙氧基]喹唑啉（吉非替尼）粗品。
将所得粗品悬浮于500ml甲醇中，搅拌下缓慢加入适量浓盐酸，抽滤，得到吉非替尼盐酸盐。将该盐酸盐置入500ml水中，室温搅拌下用氨水调pH至8左右，抽滤，滤饼水洗，干燥，得4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）丙氧基]喹唑啉（吉非替尼）精制品，收率70.5%，纯度99.1%。
实施例3：吉非替尼的制备
于500ml三口瓶中加入31.5g（108.1mmol）化合物A和28g（140.4mmol）化合物B，再加入200ml丁酸，搅拌加热至60℃反应10h。降至室温，将反应液倾倒入500ml冰水中，用氨水调pH至9左右，加入100ml乙酸乙酯，搅拌析晶，抽滤，滤饼水洗，得4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）丙氧基]喹唑啉（吉非替尼）粗品。
将所得粗品悬浮于500ml甲醇中，搅拌下缓慢加入适量浓盐酸，抽滤，得到吉非替尼盐酸盐。将该盐酸盐置入500ml水中，室温搅拌下用氨水调pH至8左右，抽滤，滤饼水洗，干燥，得4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）丙氧基]喹唑啉（吉非替尼）精制品，收率78.5%，纯度99.5%。

Claims (6)

1.一种吉非替尼的制备方法，该方法包括如下步骤：
1）以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，根据文献方法（WO2004024703）制备重要中间体2-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（化合物A）；
2）以3-氯-4-氟苯胺和N,N-二甲基甲酰胺二缩甲醛为原料制备3-氯-4-氟苯胺的希夫碱（化合物B）；
3）化合物A与化合物B直接环合反应得到目标化合物4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）丙氧基]喹唑啉，即吉非替尼。
2.根据权利要求1所述吉非替尼的制备方法，其特征在于以化合物A和化合物B为原料，在醋酸、丙酸或丁酸溶剂中进行环合反应，优选醋酸作溶剂，制备得到吉非替尼。
3.根据权利要求1所述吉非替尼的制备方法，化合物A与化合物B的投料摩尔比为1:1 - 1:3，优选1:1 - 1:1.5。
4.根据权利要求1所述吉非替尼的制备方法，环合反应温度为60℃-130℃，优选100℃-130℃。
5.根据权利要求1所述吉非替尼的制备方法，环合反应时间为2h-10h，优选4-6h。
6.根据权利要求1所述吉非替尼的制备方法，其特征在于采用该方法制备得到的吉非替尼总收率高达80％（以化合物A计算），其HPLC.纯度大于99％。
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