CN102898428A - 一种螺环哌嗪季铵盐类化合物的微波合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种螺环哌嗪季铵盐类化合物的微波合成方法，属于药物合成技术领域。以摩尔比为1:1~2的取代芳基哌嗪和二卤代烃为主要原料，在常规溶剂中微波辐射条件下进行反应，微波辐射功率为100~1000W，微波反应时间为1~40min。本发明方法采用微波加热方法得到目标产物，微波作用时辐射功率的选择与时间呈反比，与传统方法相比，它具有加热速度快，反应时间短，反应收率高，反应操作简便，后处理方便等优点，是一种高效、节能的绿色合成方法。

Description

一种螺环哌嗪季铵盐类化合物的微波合成方法
技术领域
本发明涉及一种螺环哌嗪季铵盐类化合物的微波合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
螺环哌嗪季铵盐类化合物的应用非常广泛，可用于镇痛药、抗抑郁药、抗焦虑药和抗药物成瘾药等药物的合成。例如李润涛等（中国发明专利CN200610086917.3）介绍的螺环哌嗪季铵盐类化合物具有一定的镇痛疗效；Anneke Hackling等（Anneke Hackling,Robin Ghosh,Sylvie Perachon et.al.J.Med．Chem.2003,46,3883-3899.）介绍的溴化8-（2–甲氧基）苯基-5,8-二氮杂-螺[4.5]葵烷是合成具有抗药物成瘾作用的多巴胺D3受体部分激动剂BP897（4-[4-（2-甲氧基-苯基）-哌嗪基]-丁基-2-萘甲酰胺）的重要中间体；螺环哌嗪类季铵盐类化合物还是合成具有抗抑郁和抗焦虑作用的丁螺环酮类化合物的重要中间体。
目前，国内外螺环哌嗪季铵盐类化合物合成方法的报道非常少，例如：Jacek Cybulski等（Jacek Cybulski,Zdzislaw Chilmonczyk,Wieslaw Szelejewski.Arch.Pharm.1992,325,313-315.）报道的合成方法是以摩尔比为1:1.05的1-(2-喹啉)哌嗪和1,4-二溴丁烷为原料，碳酸钾为缚酸剂在乙醇溶液中反应，产物收率为90.5%。该法虽然收率较高，但是反应时间长、后处理比较繁琐；Wieslaw Malinka等（Wieslaw Malinka,MariaSieklucka-Dziuba,Grazyna Rajtar et al.Il Farmaco.1999,54,390-401.）报道的合成方法收率更低、耗时更长、后处理更加繁琐，需要柱层析分离，不利于工业化的生产。
微波辐射应用于有机合成已有很多年了，不仅可以得到较好的反应产率，而且具有节能、环保等优点，作为实现绿色化工的手段之一，受到人们的广泛重视。目前，国内外还未有采用微波辐射的方法合成螺环哌嗪季铵盐类化合物的报道，由于螺环哌嗪季铵盐类化合物具有广泛的应用价值和巨大的商业价值，发明新的有效的螺环哌嗪季铵盐类化合物的制备方法是非常有益的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的反应时间长、后处理繁琐等不足，而提供一种操作简便、反应时间短、收率高、后处理方便的螺环哌嗪季铵盐类化合物的微波合成方法。
本发明的目的是通过如下技术方案来完成的，反应式为：
Figure BDA00002164231000021
一种螺环哌嗪季铵盐类化合物的微波合成方法，以摩尔比为1:1~2的取代芳基哌嗪和二卤代烃为主要原料，加入碱作为缚酸剂，再加入相转移催化剂，在常规溶剂中微波辐射条件下进行反应，微波辐射功率为100~1000W，微波反应时间为1~40min。
其中所述的取代芳基哌嗪为
Figure BDA00002164231000022
其中R1为取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基；
m为0～6的整数；
其中所述的二卤代烃为X-A-B-C-Y，其中A、B和C为独立的-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-等；X和Y为卤素。
具体而言，当R1为取代的苯基时，其苯环上的取代基为C1-C6烷基、卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氨基或C1-C6卤代烷氧基，其可以是单取代或者多取代的；
当R1为取代的芳杂基时，其芳杂基为吡唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，芳杂基上的取代基是卤素或C1-C6烷基；
其中卤素或C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氨基和C1-C6卤代烷氧基中的卤素为氯、溴或碘。
其中所述的溶剂包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、DMSO（二甲基亚砜）、DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、DMA（二甲基乙酰胺）、三氯甲烷、二氯甲烷、乙二醇、甘油、N-甲基甲酰胺、N-乙基乙酰胺、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、四甲基脲、六甲基磷酰胺、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、1-丙醇、2-甲氧基丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2,2-二甲基-1-丙醇、环己醇、苯甲醚、苯甲醇、二乙二醇单甲醚、氯苯、2-丁氧基乙醇、二甘醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚等，优选乙醇、二乙二醇单甲醚、乙腈中的一种。
其中所述的碱包括各种无机强碱、无机弱碱或有机弱碱，优选氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、氨水或三乙胺中的一种。
其中所述的相转移催化剂包括但不局限于聚醚类、环状冠醚类、季铵盐类、叔胺类、季铵碱类和季膦盐类催化剂，优选PEG200、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、TEBA、TBAB、四丁基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基溴化铵、18冠6、15冠5、环糊精中的一种。
本发明的一种螺环哌嗪季铵盐类化合物的微波合成方法，采用了微波加热方法，微波作用时辐射功率的选择与时间呈反比，与传统方法相比，它具有加热速度快，反应时间短，反应收率高，反应操作简便，后处理方便等优点，是一种高效、节能的绿色合成方法。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步描述本发明，但这些实施例仅是例证性的，并不对本发明的保护范围构成任何限制，本领域技术人员应当理解的是，根据本发明精神所做的替换、修改均落入本发明的保护范围。
实施例1：微波合成溴化8-苯基-5,8-二氮杂-螺[4,5]葵烷(SL-1)
称取苯基哌嗪8.10g(0.05mol)，1,4-二溴丁烷10.80g(0.05mol)，无水碳酸钾8.3g(0.05mol)，TEBA 1.0g和乙腈100mL于250mL三口烧瓶中，并将其置于装有回流装置的WBFY-201型微电脑微波化学反应器中，回流，微波辐射(100W)，40min。待反应结束后，反应液过滤，滤液冷却至0℃过夜，结晶粉末固体析出，得到溴化8-苯基-5,8-二氮杂-螺[4,5]葵烷淡黄色粉末固体14.08g，收率94.8%。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.328(s,4H),3.496-3.505(d,4H),3.881-3.901(t,4H),3.956-3.982(d,4H),6.930-6.974(m,3H),7.274-7.308(m,2H);
13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ=21.60,45.09,59.42,62.53,116.52,121.58,129.50,149.06;
IR(KBr):696,740,767,1227,1254,1333,1448,1472,1497,1578,1597,2845,2890,2977,2993,3049cm-1.
实施例2：微波合成溴化8-(2-甲氧基苯基)-5,8-二氮杂-螺[4,5]葵烷(SL-2)
Figure BDA00002164231000041
反应步骤同实例1，所不同的是称取2-甲氧基苯胺9.50g(0.05mol)和1,4-二溴丁烷21.60g(0.10mol)，后处理操作同实例1，得到溴化8-(2-甲氧基苯基)-5,8-二氮杂-螺[4,5]葵烷固体13.96g，收率85.2%。
实施例3：微波合成溴化8-(4-甲氧基苯基)-5,8-二氮杂-螺[4,5]葵烷(SL-3)
Figure BDA00002164231000042
称取4-甲氧基苯基哌嗪9.60g(0.05mol)，1,4-二溴丁烷10.80g(0.05mol)，无水碳酸钠5.3g(0.05mol)，TBAB 1.0g和二乙二醇单甲醚80mL于250mL三口烧瓶中，并将其置于装有回流装置的WBFY-201型微电脑微波化学反应器中，回流，微波辐射(1000W)，1min。待反应结束后，减压蒸馏除去部分二乙二醇单甲醚，溶剂回收套用。剩余溶液加入乙醚溶液，有大量固体析出，该固体用异丙醇进行重结晶，得到溴化8-(4-甲氧基苯基)-5,8-二氮杂-螺[4,5]葵烷13.21g，收率80.8%。
实施例4：微波合成溴化8-(2,3-二氯苯基)-5,8-二氮杂-螺[4,5]葵烷(SL-4)
Figure BDA00002164231000043
反应步骤同实例3，所不同的是微波辐射功率为100W，反应时间为1min，后处理操作同实例3，得到溴化8-(2,3-二氯苯基)-5,8-二氮杂-螺[4,5]葵烷固体15.63g，收率85.4%。
实施例5：微波合成氯化8-(4-甲基苯基)-5,8-二氮杂-螺[4,5]葵烷(SL-5)
Figure BDA00002164231000051
称取2-甲基苯基哌嗪8.80g(0.05mol)，1,4-二氯丁烷12.70g(0.10mol)，无水碳酸钾8.3g(0.05mol)，PEG6001.0g和95%的乙醇100mL于250mL三口烧瓶中，并将其置于装有回流装置的WBFY-201型微电脑微波化学反应器中，回流，微波辐射(500W)，15min。待反应结束后，减压蒸馏除去乙醇，溶剂回收套用。残渣用异丙醇和正己烷混合液进行重结晶，得到氯化8-(4-甲基苯基)-5,8-二氮杂-螺[4,5]葵烷10.78g，收率80.9%。
实施例6：微波合成氯化8-(2-嘧啶基)-5,8-二氮杂-螺[4,5]葵烷(SL-6)
反应步骤同实例5，所不同的是微波辐射功率为800W，反应时间为5min，后处理操作同实例5，得到溴化8-(2-嘧啶基)-5,8-二氮杂-螺[4,5]葵烷固体11.08g，收率87.2%。

Claims (8)

1.一种螺环哌嗪季铵盐类化合物的微波合成方法，其特征在于以摩尔比为1 : 1 ～2的取代芳基哌嗪和二卤代烃为主要原料，加入碱作为缚酸剂，再加入相转移催化剂，在常规溶剂中微波辐射条件下进行反应，微波辐射功率为100 ～ 1000 W，微波反应时间为1 ～ 40 min。
2.根据权利要求1所述的一种螺环哌嗪季铵盐类化合物的微波合成方法，其特征在于其中所述的取代芳基哌嗪为                                               
Figure 2012103508651100001DEST_PATH_IMAGE002
；其中R1为取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基；
m为0 ～ 6的整数。
3.根据权利要求1所述的一种螺环哌嗪季铵盐类化合物的微波合成方法，其特征在于其中所述的二卤代烃为
Figure 2012103508651100001DEST_PATH_IMAGE004
，其中A、B和C为独立的-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-； X和Y为卤素。
4.根据权利要求1所述的一种螺环哌嗪季铵盐类化合物的微波合成方法，其特征在于其中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、三氯甲烷、二氯甲烷、乙二醇、甘油、N-甲基甲酰胺、N-乙基乙酰胺、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、四甲基脲、六甲基磷酰胺、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、1-丙醇、2-甲氧基丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2,2-二甲基-1-丙醇、环己醇、苯甲醚、苯甲醇、二乙二醇单甲醚、氯苯、2-丁氧基乙醇、二甘醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚或三乙二醇二甲醚。
5.根据权利要求1所述的一种螺环哌嗪季铵盐类化合物的微波合成方法，其特征在于其中所述的碱为氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、氨水或三乙胺中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种螺环哌嗪季铵盐类化合物的微波合成方法，其特征在于其中所述的相转移催化剂为聚醚类、环状冠醚类、季铵盐类、叔胺类、季铵碱类和季膦盐类催化剂。
7.根据权利要求4所述的一种螺环哌嗪季铵盐类化合物的微波合成方法，其特征在于其中所述的溶剂为乙醇、二乙二醇单甲醚、乙腈中的一种。
8.根据权利要求6所述的一种螺环哌嗪季铵盐类化合物的微波合成方法，其特征在于其中所述的相转移催化剂为PEG200、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、TEBA、TBAB、四丁基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基溴化铵、18冠6、15冠5、环糊精中的一种。
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