CN104974059A

CN104974059A - 一种利伐沙班中间体及其制备方法

Info

Publication number: CN104974059A
Application number: CN201410148153.0A
Authority: CN
Inventors: 王威; 徐虹; 窦麒麟
Original assignee: PKU HEALTHCARE CORP Ltd; Peking University Founder Group Co Ltd; PKU Healthcare Industry Group
Current assignee: New Founder Holdings Development Co ltd; Peking University Medical Management Co.,Ltd.; Pku Healthcare Corp ltd
Priority date: 2014-04-14
Filing date: 2014-04-14
Publication date: 2015-10-14
Anticipated expiration: 2034-04-14
Also published as: CN104974059B

Abstract

本发明提供了一种合成利伐沙班的关键中间体，以及该中间体的制备方法。所述中间体为式III所示的化合物（式III中X为氯或溴），其制备方法是：以1,4-二氨基苯和2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤为起始原料，加入缚酸剂，经单取代后得到式III化合物。所述中间体为本发明首次得到，并且从该中间体经一系列反应制得利伐沙班的方法收率高，所得产物纯度好，适合应用于工业化大生产。

Description

一种利伐沙班中间体及其制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体而言涉及一种用于合成利伐沙班的中间体及其制备方法。

背景技术

血栓是血管局部的血液凝块，动脉血栓可以导致心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等，而静脉血栓可以引发肺栓塞。传统的抗凝药物肝素和华法林是治疗和预防动脉、静脉血栓的常规方法，大规模临床试验和临床应用确立了其传统抗凝药物的地位。但肝素为胃肠外给药，病人依从性差，不适合长期使用。肝素需要有抗凝血酶才能发挥作用，对凝血酶原复合物中的Xa因子无效，长期应用有导致骨质疏松以及潜在的肝素介导的血小板减少的危险。华法林起效慢，需肝素过渡，INR容易波动且不可预测，同时易与多种食物相互作用，剂量个体差异较大。

利伐沙班（Rivaroxaban）化学名为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，其化学结构式如下：

利伐沙班（Rivaroxaban）由德国拜耳公司开发，是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治血栓。利伐沙班是一种高度选择性的Xa因子直接抑制剂，通过抑制凝血因子Xa从而阻止凝血级联系统的内在和外在通路，从而抑制凝血酶血栓的形成。

现阶段利伐沙班的合成路线主要有以下几种：

路线一：利伐沙班原研公司德国拜耳在中国已授权的专利反应路线如下：

上述路线的缺点在于制备中间体a过程中需要使用到昂贵的钯金属，原料成本高，同时生产上使用氢气，相对危险性较大。

路线二：WO2009023233公开了利用吗啉与对氟硝基为起始原料，经缩合得到4-吗啉硝基苯，再用高锰酸钾氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，再经催化加氢等步骤最后与2-氯-噻吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，其反应路线如下：

上述方法合成路线较长，同样存在利用昂贵钯金属进行催化加氢还原硝基的过程。

路线三：US2007157456和WO2006055951报道了以氯乙酸乙酯和氨基乙醇为原料，通过以下路线合成利伐沙班：

路线四：CN1852902A报道了以苯胺为原料，与氯乙醇在水溶液中回流反应制得2-苯氨基乙醇，与氯乙酰氯在碱性条件下反应制得4-苯基-3-吗啉酮，经硝化、催化氢化、与环氧化物开环等步骤制得利伐沙班消旋体，再经手性柱拆分得到利伐沙班，反应路线如下：

路线三和路线四都需要进行进行手性分离，不适合大规模生产；同时也存在要利用昂贵的重金属钯进行催化氢化还原硝基的步骤，增加了原料成本和生产成本。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种用于合成利伐沙班的中间体以及该中间体的制备方法。

具体而言，本发明提供的利伐沙班中间体是如式III所示化合物：

上式中的X为卤素，优选为氯或溴，更优选为氯。

本发明还提供了一种制备式III化合物的方法：在合适的实验条件下，以1,4-二氨基苯（式I）和2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤（式II）为起始原料，加入缚酸剂，经单取代反应后得到式III所示的化合物，如下所示：

上述反应式中，所述X基团为卤素，优选为氯或溴，更优选为氯。

上述制备方法中，所述的缚酸剂可为吡啶或4-二甲氨基吡啶（DMAP），更优选为吡啶。

上述制备方法中，可采用四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯和/或乙醚等非质子性溶剂作为所述单取代反应的溶剂，更优选为四氢呋喃。

上述制备方法中，起始原料1,4-二氨基苯（式I）与2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤（式II）的摩尔比优选为3～30∶1，更优选为5～10∶1。摩尔比过大会增加原料成本，摩尔比过小则会导致双取代副产物增多。

上述制备方法中，所述单取代反应的反应温度为0℃到50℃，更优选为10℃到20℃。

进一步的，上述制备式III化合物的方法具体可以是：将1,4-二氨基苯和缚酸剂溶于反应溶剂中，然后滴加2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤（式II）溶液进行反应，滴加时间为1～10小时，更优选为2～5小时。

本发明与现有技术相比具有以下优势：

1.本发明首先提供了一种新的利伐沙班中间体N-(4-氨基苯基)-2-(2-卤代乙氧基)乙酰胺（式III）及其制备方法。

其中，所述中间体N-(4-氨基苯基)-2-(2-卤代乙氧基)乙酰胺（式III）为本发明首次得到的，并且所述的制备方法操作简便，所得产物纯度好，收率高，可以高达85%左右，本发明的优选方案收率更是可以高达90%以上，适合工业化大生产。

2.本发明的式III化合物可用于制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，由此提供了一种制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的新方法。

其中，X为卤素氯或溴。

将N-(4-氨基苯基)-2-(2-卤代乙氧基)乙酰胺（式III）进行环合反应，得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（式IV）。该方法制得的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的纯度好，收率高，可高达87%左右，特别是本发明的优选的技术方案的纯度可高达90%以上；并且在制备过程避免了使用昂贵的金属钯进行硝基还原，操作简便，适合工业化生产。

3.本发明的式III化合物进一步可用于制备4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮（式VII），由此提供了一种制备4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法。

由式III化合物制得的中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（式IV）与(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷发生开环反应制得中间体V，中间体V再与邻苯二甲酰亚胺化钾反应制得中间体VI，中间体VI与N,N’-羰基二咪唑反应，然后脱去氨基保护，制得利伐沙班关键中间体VII。所述方法制得的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的纯度好，收率高，从中间体III至中间体VII的摩尔总收率可高达61%左右；并且在制备过程避免了使用昂贵的金属钯进行硝基还原，操作简便，适合工业化生产。

4.本发明的式III化合物最终是用于制备利伐沙班，由此提供了一种制备利伐沙班的新方法。

上述中间体VII与2-氯甲酰-5-氯噻吩进行取代反应，制得利伐沙班：

基于本发明方法，最终制得的利伐沙班的纯度好；并且本发明在制备过程避免了使用昂贵的金属钯进行硝基还原，操作简便，适合工业化生产。

5.由式III化合物制备利伐沙班的方法路线短，收率高，污染小，制备过程避免了使用昂贵的金属钯进行硝基还原，适合工业化生产。

6.利用本发明的式III化合物制备利伐沙班收率高，从化合物III经一系列反应制得最终产物利伐沙班的摩尔总收率可高达52%左右。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

在以下实施例中，HPLC检测所用仪器可以是（例如）日本岛津公司生产的Shimadzu LC-20A。纯度的计算方法采用的是面积归一法；纯度以及ee值的测定方法可参见中国药典（2010版）第二部附录VD；摩尔收率的计算公式为：（产物摩尔数/主原料摩尔数)×100%。质谱检测所用仪器可为美国AB SCIES公司的API5500型液相色谱质谱联用仪。NMR检测所用仪器可为BRUKER公司的AM400MHZ型核磁共振仪。

在以下实施例中，1,4-二氨基苯可得自上海金锦乐实业有限公司；2-(2-氯代乙氧基）乙酰氯可得自杭州拓目科技有限公司；(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷可得自上海至鑫化工有限公司；邻苯二甲酰亚胺化钾可得自青州市奥星化工有限公司；N,N’-羰基二咪唑可得自上海至鑫化工有限公司；2-氯甲酰-5-氯噻吩可得自山东日照力德士科技有限公司。

实施例1：N-(4-氨基苯基)-2-(2-氯代乙氧基)乙酰胺（式III）的制备：

在本实施例，上述反应式中X=Cl。

反应瓶中加入194.7g（1.8mol）的1,4-二氨基苯、47.4g（0.6mol）吡啶和900ml四氢呋喃，搅拌均匀，降温至10℃到20℃，缓慢滴加溶于300ml四氢呋喃的2-(2-氯代乙氧基）乙酰氯46.8g（0.3mol），滴加过程温度控制在10℃到20℃，滴加时间控制在5小时，滴毕，TLC中控（正已烷:乙酸乙酯:三乙胺=30:20:1，体积比）原料基本消失，停止反应，减压（-0.1MPa～-0.09MPa）蒸除四氢呋喃并回收过量的1,4-二氨基苯，加入600ml乙酸乙酯和300ml丙酮的混合溶剂，升温回流溶解残留油状物，降至10℃左右析晶5小时，过滤，减压烘干，得类白色中间体III产物61.8g，摩尔收率90.4%，HPLC纯度98.6%。

通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl3)：δ=7.39(d，2H)，7.24（s，1H），6.59(d，2H)，6.25(s，2H)，4.30(s，2H)，3.83(t，2H)，3.66(t，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=169.2，144.1，128.5，122.3，122.3，116.5，116.5，68.5，68.2，42.3ppm；HR-MS(ESI)：C₁₀H₁₃ClN₂O₂分子量：228.1，[M+H]⁺测量值：229.7。

实施例2：N-(4-氨基苯基)-2-(2-氯代乙氧基)乙酰胺（式III）的制备：

反应瓶中加入129.8g（1.2mol）的1,4-二氨基苯、31.6g（0.4mol）吡啶和600ml四氢呋喃，搅拌均匀，降温至10℃到20℃，缓慢滴加溶于200ml四氢呋喃的2-(2-氯代乙氧基）乙酰氯31.2g（0.2mol），滴加过程温度控制在10℃到20℃，滴加时间控制在3小时，滴毕，TLC中控（正已烷:乙酸乙酯:三乙胺=30:20:1，体积比）原料基本消失，停止反应，减压（-0.1MPa～-0.09MPa）蒸除四氢呋喃并回收过量的1,4-二氨基苯，加入400ml乙酸乙酯和200ml丙酮的混合溶剂，升温回流溶解残留油状物，降至10℃左右析晶5小时，过滤，减压烘干，得类白色中间体III产物41.8g，摩尔收率91.7%，HPLC纯度97.8%。

通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ=7.39(d，2H)，7.24（s，1H），6.59(d，2H)，6.25(s，2H)，4.30(s，2H)，3.83(t，2H)，3.66(t，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ=169.2，144.1，128.5，122.3，122.3，116.5，116.5，68.5，68.2，42.3ppm；HR-MS(ESI)：C₁₀H₁₃ClN₂O₂分子量：228.1，[M+H]⁺测量值：229.3。

实施例3：4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（式IV）的制备：

反应瓶中加入实施例1制备的45.6g（0.2mol）N-(4-氨基苯基)-2-(2-氯代乙氧基)乙酰胺(式III)、250ml二氯甲烷、82.8g（0.6mol）碳酸钾、6.4g（0.02mol）四丁基溴化铵，搅拌均匀，反应体系降温至0℃到20℃，保温搅拌5小时，TLC中控（二氯甲烷:甲醇=20:1，体积比），原料基本消失。过滤除去不溶物，有机层用80ml纯化水洗涤，分液，有机层减压（-0.08MPa～-0.06MPa）蒸干，加入150ml丙酮搅拌3小时，析出晶体，过滤，减压烘干，得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮35.2g，摩尔收率91.6%，HPLC纯度98.5%。

质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C10H12N2O2分子量：192.1，[M+H]⁺测量值：193.5。

实施例4：4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（式IV）的制备：

反应瓶中加入实施例2制备的34.2g（0.15mol）N-(4-氨基苯基)-2-(2-氯代乙氧基)乙酰胺(式III)、200ml二氯甲烷、62.1g（0.45mol）碳酸钾、4.8g（0.015mol）四丁基溴化铵，搅拌均匀，反应体系降温至0℃到20℃，保温搅拌3小时，TLC中控（二氯甲烷:甲醇=20:1，体积比），原料基本消失。过滤除去不溶物，有机层用60ml纯化水洗涤，分液，有机层减压（-0.08MPa～-0.06MPa）蒸干，加入110ml丙酮搅拌3小时，析出晶体，过滤，减压烘干，得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮26.6g，摩尔收率92.4%，HPLC纯度98.2%。

质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₁₀H₁₂N₂O₂分子量：192.1，[M+H]⁺测量值：193.7。

实施例5：4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮（式VII）的制备：

反应瓶中加入实施例3制备的32.7g（0.17mol）4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（式IV）、64.4g（0.70mol）(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷和600ml异丙醇，搅拌均匀，升温至回流反应17小时，TLC中控（二氯甲烷:甲醇=20:1，体积比）反应完全，将反应液浓缩得到中间体V粗品，再加入300ml丙酮升温回流20分钟，自然降温搅拌析晶3小时，过滤，减压烘干，得到中间体V约42.6g（0.15mol），中间体IV制备中间体V的摩尔收率约88.2%。

反应瓶中，将所得的42.6g（0.15mol）中间体V用400ml无水甲醇溶解，随后加入38.8g（0.21mol）的邻苯二甲酰亚胺化钾，升温回流10小时,TLC中控（乙酸乙酯:甲醇=10:1，体积比）反应完全，热过滤，滤液降至室温（约25℃）搅拌2小时，过滤，滤饼用100ml无水甲醇淋洗，减压烘干，得到类白色中间体VI约51.4g（0.13mol），中间体V制备中间体VI的摩尔收率约86.7%。

反应瓶中加入所得的51.4g（0.13mol）中间体VI、300ml四氢呋喃、84.3g（0.52mol）N,N’-羰基二咪唑搅拌均匀，加入6.5g的4-二甲氨基吡啶（DMAP），升温回流12小时，TLC中控（二氯甲烷:甲醇=20:1，体积比）反应完全，停止反应，降至室温后搅拌1小时，过滤，滤饼用50ml四氢呋喃和100ml的95%乙醇依次洗涤，所得湿品直接投入到反应瓶，并加入500ml的95%乙醇和110ml的30-33%甲胺水溶液，搅拌均匀，升温回流8小时，TLC中控（二氯甲烷:甲醇=20:1，体积比）反应完全，降至室温，用37%盐酸（V/V）调节pH至1-2，析出大量白色固体，过滤，滤饼用50ml的95%乙醇淋洗。减压烘干，得到的39.2g（0.12mol）类白色固体为中间体VII的盐酸盐，中间体VI制备中间体VII的摩尔收率约92.2%，HPLC纯度99.3%。

将39.2g（0.12mol）的中间体VII盐酸盐加入到200ml纯化水和200ml二氯甲烷中，搅拌下，用碳酸钠调节pH值至8左右，分液，有机层蒸干，得中间体VII油状物33.2g（0.114mol），解盐摩尔收率95.0%，HPLC纯度98.2%。

质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₁₄H₁₇N₃O₄分子量：291.1，[M+H]⁺测量值：292.5。

实施例6：4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮（式VII）的制备：

反应瓶中加入实施例4制备的24.5g（0.128mol）4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（式IV）、48.3g（0.525mol）(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷和450ml异丙醇，搅拌均匀，升温至回流反应17小时，TLC中控（二氯甲烷:甲醇=20:1，体积比）反应完全，将反应液浓缩得到中间体V粗品，再加入220ml丙酮升温回流20分钟，自然降温搅拌析晶3小时，过滤，减压烘干，得到中间体V约32.7g（0.115mol），中间体IV制备中间体V的摩尔收率约89.8%。

反应瓶中，将所得的32.7g（0.115mol）中间体V用300ml无水甲醇溶解，随后加入29.1g（0.157mol）的邻苯二甲酰亚胺化钾，升温回流9小时，TLC中控（乙酸乙酯:甲醇=10:1，体积比）反应完全，热过滤，滤液降至室温（约25℃）搅拌2小时，过滤，滤饼用75ml无水甲醇淋洗，减压烘干，得到类白色中间体VI约39.9g（0.101mol），中间体V制备中间体VI的摩尔收率约87.8%。

反应瓶中加入所得的39.9g（0.101mol）中间体VI、100ml四氢呋喃、63.2g（0.39mol）N,N’-羰基二咪唑搅拌均匀，加入5.0g的4-二甲氨基吡啶（DMAP），升温回流10小时，TLC中控（二氯甲烷:甲醇=20:1，体积比）反应完全，停止反应，降至室温后搅拌1小时，过滤，滤饼用40ml四氢呋喃和70ml的95%乙醇依次洗涤，所得湿品直接投入到反应瓶，并加入400ml的95%乙醇和80ml的30-33%甲胺水溶液，搅拌均匀，升温回流8小时，TLC中控（二氯甲烷:甲醇=20:1，体积比）反应完全，降至室温，用37%盐酸（V/V）调节pH至1-2，析出大量白色固体，过滤，滤饼用40ml的95%乙醇淋洗。减压烘干，得到的29.3g（0.09mol）类白色固体为中间体VII的盐酸盐，中间体VI制备中间体VII盐酸盐的摩尔收率约89.1%，HPLC纯度99.4%。

将29.3g（0.09mol）的中间体VII盐酸盐加入到150ml纯化水和150ml二氯甲烷中，搅拌下，用碳酸钠调节pH值至8左右，分液，有机层蒸干，得中间体VII油状物25.3g（0.087mol），解盐摩尔收率96.7%，HPLC纯度98.5%。

质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₁₄H1₇N₃O₄分子量：291.1，[M+H]⁺测量值：291.2。

实施例7：利代沙班的制备：

反应瓶中加入实施例5制备的20.4g（0.07mol）4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮（式VII）、200ml的N,N-二甲基甲酰胺、10g三乙胺，搅拌均匀，20℃到30℃下滴加12.6g（0.07mol）2-氯甲酰-5-氯噻吩，滴毕，继续保温在20℃到30℃反应5小时，TLC中控（二氯甲烷:甲醇=20:1，体积比）反应完全，将反应液倒入500ml纯化水中，有大量固体析出，搅拌1小时，过滤，滤饼用100ml纯化水洗涤，减压烘干，得利伐沙班产品26.1g（0.060mol），摩尔收率85.7%，HPLC纯度99.6%

质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₁₉H₁₈ClN₃O₅S分子量：435.1，[M+H]⁺测量值：436.8。

实施例8：利代沙班的制备：

反应瓶中加入实施例6制备的20.4g（0.07mol）4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮（式VII）、200ml的N,N-二甲基甲酰胺、10g三乙胺，搅拌均匀，20℃到30℃下滴加14.4g（0.08mol）2-氯甲酰-5-氯噻吩，滴毕，继续保温在20℃到30℃反应5小时，TLC中控（二氯甲烷:甲醇=20:1，体积比）反应完全，将反应液倒入500ml纯化水中，有大量固体析出，搅拌1小时，过滤，滤饼用100ml纯化水洗涤，减压烘干，得利伐沙班产品25.3g（0.058mol），摩尔收率82.9%，HPLC纯度99.5%

质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₁₉H₁₈ClN₃O₅S分子量：435.1，[M+H]⁺测量值：436.4。

Claims

1.式III所示的化合物：

其中，X为卤素。

2.根据权利要求1所述的式III所示的化合物，其特征在于，所述X为氯或溴。

3.一种制备式III所示的化合物的方法，包括：以式I所示的化合物1,4-二氨基苯和式II所示的化合物2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤为起始原料，加入缚酸剂，经单取代反应后得到式III所示的化合物：

其中，X为卤素。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述X为氯或溴。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的缚酸剂为吡啶或4-二甲氨基吡啶。

6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述单取代反应的溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂选自下列溶剂中的一种或多种：四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯和乙醚。

7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述起始原料1,4-二氨基苯与2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤的摩尔比为3～30∶1；优选为5～10∶1。

8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述单取代反应的反应温度为0℃～50℃；优选为10℃～20℃。

9.根据权利要求3～8任一所述的方法，其特征在于，该方法具体是：将1,4-二氨基苯和缚酸剂溶于反应溶剂中，然后滴加2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤溶液进行单取代反应，滴加时间为1～10小时；优选为2～5小时。

10.权利要求1或2所述的式III所示的化合物在制备利伐沙班中的应用。