CN112679444A - 一种苯二氮䓬化合物的绿色合成方法 - Google Patents
一种苯二氮䓬化合物的绿色合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
技术领域
背景技术
杂环衍生物在许多领域有着广泛的应用,尤其是有机、医药、农业化学、材料和生命科学,其中,苯二氮是一类重要的氮杂环化合物,已知其具有镇静、催眠、抗焦虑、抗癫痫、辅助麻醉和肌肉松弛作用,还可用于酒依赖患者戒断症状的替代治疗,临床应用非常广泛(Espahbodinia,M.;Ettari,R.;Wen,W.;Wu,A.;Shen,Y.;Niu,L.;Grasso,S.andZappala,M.Bioogran.Med.Chem.2017,25,3631-3637;Minns,A.B.;Kreshak,A.;Dunlay,R.;Castillo,E.;Clark,R.F.;Killeen,J.and Tolia,V.J.Am.Geriatr.Soc.2019,67,1309-1311)。目前,具有新颖结构的苯二氮化合物仍在不断开发并用于药理活性测试中。因此,研究苯二氮类化合物的绿色合成及其应用在合成方法学和药物化学的发展中具有重要的意义。
近年来,随着有机合成的不断发展,人们越来越关注苯二氮合成方法的研究,并取得了一些重大进展。在所报道的方法中,基于异氰化物的多组分反应(Huang,Y.;Khoury,K.;Chanas,T.and A.Org.Lett.2012,14,5916-5919),环加成反应(Wang,S.;Shen,Y.;Li,L.;Qiu,B.;Yu,L.;Liu,Q.and Xiao,J.Org.Lett.2019,21,8904-8908),以及金属催化的串联反(Murugesh,V.;Harish,B.;Adiseshu,M.and Suresh,S.Adv.Synth.Catal.2016,358,1309-1321),是常用的合成策略。虽然苯二氮化合物的合成方法取得了一定进展,但仍存在反应需要加热、使用金属催化剂、步骤繁琐以及低产率的不足之处。因此,开发苯二氮化合物的绿色合成方法对合成方法学以及药物化学的发展都具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中苯二氮化合物的制备中,需要加热,使用金属催化剂、产率低等不足,提供一种苯二氮化合物的绿色合成方法。本发明所述方法以取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯和取代α-溴酰胺化合物为原料,以碱为添加剂,六氟异丙醇为溶剂反应,反应结束后将六氟异丙醇旋干,再加入DMF为溶剂反应,即可生成式Ⅰ所示苯二氮化合物。所述制备方法无需加热,副产物少,产率较高。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的:
其中R1为氢、卤素、硝基、烷基或烷氧基;R2为烷基或不饱和烷基。
其制备过程为:以R1取代的2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物和R2取代的α-溴酰胺化合物为原料,以碱为添加剂,六氟异丙醇为溶剂反应,反应结束后将六氟异丙醇旋干,再加入二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMA)为溶剂反应,即可生成式Ⅰ所示苯二氮化合物。
优选地,所述R1取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯的结构如式Ⅱ所示:
其中,R1为氢、卤素、硝基、烷基或烷氧基。
优选地,所述R2取代的α-溴酰胺的结构如式Ⅲ所示:
其中,R2为烷基或不饱和基;所述不饱和烷基为烯丙基和苄基。
更优选地,所述R1为氢、卤素、硝基、甲基或甲氧基;R2为甲基、乙基、叔丁基、烯丙基或苄基。
优选地,所述碱为碳酸铯、三乙胺、碳酸钾、DBU、氢氧化钠或DIPEA中的一种或多种。
进一步优选地,所述碱为碳酸铯、三乙胺、DBU、氢氧化钠或DIPEA中的一种或多种。
更优选地,所述碱为碳酸铯。
优选地,所述R1取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物和R2取代α-溴酰胺摩尔比为1:1~2。
进一步优选地,所述R1取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物和R2取代α-溴酰胺摩尔比为1:1。
优选地,所述R1取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物和碱的摩尔比为1:1~2。
进一步优选地,所述R1取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物和R2取代α-溴酰胺摩尔比为1:1。
优选地,在六氟异丙醇为溶剂中的反应时间为0.5~1小时,在二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺为溶剂中反应时间为0.5~1小时。
进一步优选地,在六氟异丙醇为溶剂中的反应时间为0.5小时,在二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺为溶剂中反应时间为0.5小时。
优选地,所述柱层析的流动相为石油醚与乙酸乙酯,以体积比为(3~5):1进行梯度洗脱。
更优选地,流动相为体积比为3:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述,所述实施例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明,均为常规方法;所使用的材料、试剂等,如无特殊说明,为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
探究碱的种类、第一步反应溶剂种类和第二步反应溶剂种类对反应的影响,具体过程如下:
以2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯和α-溴酰胺为反应原料,碱和溶剂种类如表1所示,在50mL茄形瓶中进行第一步反应0.5小时,然后将第一步反应溶剂使用旋转蒸发仪旋干,加入第二步反应溶剂反应0.5小时,加入适量的水,并用乙酸乙酯萃取三遍收集有机相,水洗后旋蒸除去溶剂,再通过薄层板分离纯化,得到产物,所用的薄层板展开剂为体积比为(3~5):1的石油醚:乙酸乙酯的混合溶剂。
表1不同的碱、溶剂对反应的影响
注:表格中的“trace”表示痕量,即检测不到;“-”表示第一步未反应,不再进行第二步。
从上述不同条件的反应来看,当没有碱时,上述反应不发生;当碱为碳酸铯、三乙胺、碳酸钾、DBU、氢氧化钠或DIPEA任意一种时,上述反应均可发生,但当采用的碱不同时,对于产物的产率有所影响,当碱为碳酸铯、三乙胺、DBU、氢氧化钠或DIPEA中的任意一种时,产物的产率超过60%,其中当碱为碳酸铯时,产物的产率最高,高达95%以上。
当第一步溶剂采用HFIP时,反应可发生;采用其他溶剂时,反应不能发生。
当第二步溶剂采用NMP或甲苯时,反应不发生;当溶剂采用DMF或DMA时,反应产物的产率较高。
从上述反应中可知,当碱为碳酸铯,第一步反应溶剂为HFIP,第二步反应溶剂为DMF时,为最佳反应条件。
实施例2
以上述最佳反应条件进行反应,更换不同的反应原料,具体的反应原料如表2所示,其中取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯用量为0.3mmol,取代α-溴酰胺用量为0.3mmol,,碳酸铯的用量为0.3mmol,HFIP的用量为3mL,在50mL茄形瓶中反应0.5小时,减压旋蒸除去溶剂,加入2mL的DMF反应0.5小时,加入适量的水,并用乙酸乙酯萃取三遍收集有机相,水洗后减压旋蒸除去溶剂之后通过薄层板分离纯化得到产物,所用的薄层板展开剂为体积比为(3~5):1的石油醚:乙酸乙酯的混合溶剂,制备得到不同取代基的苯二氮化合物。
实施例2~19的化合物的表征数据如下:
实施例2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.54(dd,J=7.3,2.0Hz,2H),7.41–7.30(m,4H),6.99(t,J=7.6Hz,1H),6.76(d,J=7.7Hz,1H),5.03(s,2H),1.43(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.7,163.5,144.7,134.4,134.4,133.2,129.8,128.7,128.3,120.6,119.8,117.9,77.7,57.5,24.6。
实施例3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,J=9.8,2.9Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),7.34–7.29(m,3H),7.14–7.06(m,1H),6.76(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),5.01(s,2H),1.39(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.8,162.5(d,J=2Hz),156.9(d,J=239Hz),141.2,134.2,129.8,128.8,128.3,122.4(d,J=24Hz),121.6(d,J=7Hz),118.1,117.8,77.7,57.8,24.6。
实施例4:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J=2.5Hz,1H),7.51(dd,J=6.6,2.9Hz,2H),7.34–7.30(m,3H),7.28–7.24(m,1H),6.73(d,J=8.6Hz,1H),5.01(s,2H),1.41(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.2,162.5,143.3,134.4,134.2,132.1,129.8,128.8,128.3,125.6,121.3,118.5,77.8,57.4,24.5。
实施例5:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J=2.4Hz,1H),7.52–7.49(m,2H),7.40(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.35–7.30(m,3H),6.68(d,J=8.6Hz,1H),5.00(s,2H),1.41(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.1,162.5,143.7,137.1,135.1,134.2,129.8,128.9,128.3,121.6,118.8,112.4,77.8,57.3,24.4。
实施例6:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J=2.0Hz,1H),7.56(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.52–7.49(m,2H),7.34–7.30(m,3H),6.55(d,J=8.5Hz,1H),5.00(s,2H),1.41(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.0,162.4,144.2,142.6,141.1,134.1,129.8,128.8,128.3,121.7,119.2,81.5,77.8,57.1,24.4。
实施例7:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J=2.1Hz,1H),7.54(dd,J=7.3,2.3Hz,2H),7.34–7.30(m,3H),7.17(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.69(d,J=8.1Hz,1H),5.01(s,2H),2.30(s,3H),1.39(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.0,163.5,142.7,135.6,134.4,132.5,130.0,129.7,128.6,128.2,120.0,117.7,77.6,57.6,24.6,20.3。
实施例8:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J=3.0Hz,1H),7.54(dd,J=7.3,2.3Hz,2H),7.35–7.30(m,3H),6.99(dd,J=8.8,3.0Hz,1H),6.72(d,J=8.8Hz,1H),5.02(s,2H),3.80(s,3H),1.38(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.4,163.2,153.8,139.1,134.4,129.7,128.7,128.2,123.7,121.7,118.7,113.8,77.6,58.0,55.6,24.4。
实施例9:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(d,J=2.5Hz,1H),8.18(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.49(dd,J=6.4,2.5Hz,2H),7.33–7.29(m,3H),6.83(d,J=9.0Hz,1H),5.04(s,2H),1.52(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.3,162.2,148.6,140.6,133.9,130.6,130.0,129.1,128.8,128.4,119.7,115.6,78.1,57.0,24.3。
实施例10:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(dd,J=9.1,6.5Hz,1H),7.55–7.48(m,2H),7.33–7.31(m,3H),6.74–6.64(m,1H),6.47(dd,J=9.8,2.4Hz,1H),5.01(s,2H),1.42(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.0,166.4(d,J=254Hz),162.65,146.8(d,J=12Hz),136.3(d,J=11Hz),134.3,129.8,128.8,128.3,114.2,108.8(d,J=22Hz),105.4(d,J=24Hz),77.7,57.3,24.5。
实施例11:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J=8.8Hz,1H),7.51(dd,J=6.4,2.7Hz,2H),7.33–7.31(m,3H),6.93(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),6.81(d,J=1.8Hz,1H),5.01(s,2H),1.41(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.1,162.8,145.5,140.5,134.7,134.2,129.8,128.8,128.3,120.9,119.1,116.0,77.73,57.3,24.5。
实施例12:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.70(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.53(dd,J=7.3,2.3Hz,2H),7.37–7.31(m,3H),6.88(t,J=7.9Hz,1H),5.03(s,2H),1.46(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.7,162.8,141.9,137.4,134.3,133.0,129.8,128.8,128.3,121.0,119.7,114.5,77.8,58.0,24.7。
实施例13:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J=7.8Hz,1H),7.58–7.52(m,2H),7.37–7.29(m,4H),6.91(t,J=7.7Hz,1H),5.03(s,2H),2.23(s,3H),1.44(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.0,163.8,143.0,135.4,134.5,131.4,129.7,128.7,128.2,125.7,120.0,118.4,77.6,57.4,24.9,17.5。
实施例14:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.53(dd,J=7.2,1.9Hz,2H),7.34–7.30(m,3H),6.20(s,1H),5.01(s,2H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),1.40(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.6,162.8,154.9,143.9,140.9,134.5,129.7,128.7,128.3,113.2,109.6,101.8,77.6,57.4,56.1,56.0,24.4。
实施例15:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J=8.0Hz,1H),7.56–7.45(m,3H),7.38–7.31(m,3H),7.19–7.09(m,2H),5.08(s,2H),2.88(s,3H),1.34(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.0,163.9,148.9,134.6,134.0,132.2,129.9,128.8,128.3,125.8,124.6,123.3,77.6,62.9,37.7,24.6。
实施例16:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=7.6Hz,1H),7.38(t,J=8.0Hz,1H),6.99(t,J=8.0Hz,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),3.88(s,3H),1.46(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.4,163.2,144.8,134.5,133.2,120.5,119.8,117.7,63.5,57.3,24.6.
实施例17:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=7.4Hz,1H),7.38–7.33(m,1H),6.98–6.94(m,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),4.04(q,J=7.1Hz,2H),1.43(s,6H),1.30(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.8,163.6,144.8,134.4,133.1,120.4,119.7,117.6,71.4,57.3,24.6,13.3。
实施例18:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=8.0Hz,1H),7.40–7.36(m,1H),6.99–6.95(m,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),1.68(s,3H),1.23(s,9H),1.19(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.6,166.2,145.2,134.3,133.1,120.3,119.6,118.0,84.4,58.2,28.7,26.6,21.7。
实施例19:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J=8.0Hz,1H),7.39–7.35(m,1H),7.00–6.96(m,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),6.10–6.00(m,1H),5.38–5.24(m,2H),4.51(d,J=6.6Hz,2H),1.45(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.8,163.6,144.7,134.4,133.2,131.6,121.1,120.5,119.8,117.8,76.9,57.5,24.8。
最后所应当说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制,对于本领域的普通技术人员来说,在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动,这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
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Cited By (1)
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WO2023063722A1 (ko) * | 2021-10-12 | 2023-04-20 | 경기대학교 산학협력단 | 신규한 광학 활성 벤조디아제피논 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병성 신경병증 억제용 조성물 |
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Non-Patent Citations (4)
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ARSHAD J. ANSARI ET AL.: "Metal free amination of congested and functionalized alkyl bromides at room temperature", 《CHEMICAL COMMUNICATIONS》 * |
EUNJIN KIM ET AL.: "HFIP-Mediated Decarboxylative [4+3]-Annulation of Azaoxyallyl Cations with Isatoic Anhydride", 《ADVANCED SYNTHESIS & CATALYSIS》 * |
JIEWEN CHEN ET AL.: "Metal-free synthesis of 1,4-benzodiazepines and quinazolinones from hexafluoroisopropyl 2-aminobenzoates at room temperature", 《RSC ADVANCES》 * |
YI LIU ET AL.: "Synthesis of Active Hexafluoroisopropyl Benzoates via a Multicomponent Reaction", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023063722A1 (ko) * | 2021-10-12 | 2023-04-20 | 경기대학교 산학협력단 | 신규한 광학 활성 벤조디아제피논 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병성 신경병증 억제용 조성물 |
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