WO2023063722A1 - 신규한 광학 활성 벤조디아제피논 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병성 신경병증 억제용 조성물 - Google Patents
신규한 광학 활성 벤조디아제피논 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병성 신경병증 억제용 조성물 Download PDFInfo
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Definitions
- the present invention relates to an optically active benzodiazepinone derivative compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof; It relates to a method for preparing the optically active compound with enantioselectivity and a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic neuropathy, comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- Diabetic peripheral neuropathy (diabetic peripheral neuropathy) is one of the complications that appear in diabetic patients. Treatment is urgent because symptoms appear due to nerve damage, patients feel great discomfort in daily life, and if the treatment period is missed, severe disabilities are left. It is a disease. However, until now, the treatment of the root cause and the preventive method for suppressing the onset are not known, and only symptom-oriented symptomatic treatment exists. There are 420 million diabetic patients worldwide, and most patients have complications such as diabetic neuropathy. Diabetic peripheral neuropathy varies from asymptomatic to severe pain that makes daily life impossible depending on the patient.
- the main purpose of treatment of diabetic peripheral neuropathy is to prevent nerve degeneration and prevent serious complications, thereby restoring the patient's own health and reducing the burden on the family.
- the current treatment strategies for diabetic peripheral neuropathy are as follows. Treatment to manage blood sugar control and risk factors corresponding to the root cause of diabetic neuropathy, treatment based on etiological studies on the onset of diabetic neuropathy, symptoms related to pain due to diabetic peripheral neuropathy treatment for. Until now, only symptomatic treatment for symptom improvement has been mainly used, and etiological existing treatments caused by peripheral nerve degeneration have little effect. In addition, prevention of diabetic neuropathy by blood sugar control has its limits, and peripheral nerves that have undergone degeneration once cannot be regenerated due to damage to nerve cell bodies. Therefore, there is an urgent need to develop a new therapeutic agent to prevent progression to neuropathy by effectively inhibiting neurodegeneration and maintaining nerve function damage in the presence of diabetes.
- Korean Patent Registration No. 10-1695207 discloses a composition for preventing or treating chemotherapy-induced peripheral neuropathy containing an extract of landing (Phytolaccae Radix) as an active ingredient.
- Korean Patent Application No. 10-2018-0012940 (filed on February 1, 2018) discloses a composition for preventing or treating neuropathic pain containing trimethobenzamide.
- the benzodiazepinone functional group is an important component found in various biologically active natural products and therapeutic agents that exhibit pharmacological activity. Molecules containing the benzodiazepinone functional group exhibit a wide range of bioactivities such as antibacterial, antifungal, anticonvulsant, anticancer and cardiovascular activities. For example, Abbeymycin shows antibacterial and anticancer activity, and Lotrafiban is a platelet GPIIb/IIIa blocker for the development of a treatment for acute ischemia syndrome for preventing vascular occlusion.
- the benzodiazepinone functional group is a constituent of compounds that show physiological activities as protein kinase C modulators, 5 endothelin receptor antagonists, 6 and vitamin D receptor inhibitors.
- the present inventors have intensively researched to develop a small molecule capable of inhibiting diabetic neuropathy. It was synthesized in high yield and high optical purity, and it was confirmed that they can effectively inhibit peripheral nerve degeneration, and the present invention was completed.
- An object of the present invention is to provide a compound represented by Formula 1 below or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Another object of the present invention is to provide a method for preparing the above compound.
- Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic neuropathy, comprising the compound as an active ingredient.
- the present invention provides a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
- R 1 is hydrogen, halogen or straight or branched chain C1 to C6 alkyl, aryl or C1 to C6 alkoxy
- R 2 is hydrogen, straight or branched chain C1 to C6 alkyl, aryl or C1 to C6 alkoxy
- R 3 is C1 to C6 alkyl.
- R 1 can be hydrogen, fluorine, bromine, chlorine, methyl, or methoxy
- R 2 can be methyl, ethyl, isopropyl or benzyl, substituted phenyl
- R 3 can be methyl, ethyl , butyl, aryl or benzyl.
- the R 1 may be located at any position capable of bonding on the benzene ring.
- the compound represented by Formula 1 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
- Each of the compounds 1 to 28 according to the present invention has the following chemical structure.
- Me is a methyl group and Bn is a benzyl group.
- the present invention provides a method for preparing the compound of Formula 1, comprising the step of reacting a compound represented by Formula 2 with a compound represented by Formula 3 below:
- R 1 to R 3 are as defined in Formula 1.
- the catalysts used in the present invention are organic catalysts, and have the advantage of providing excellent reproducibility and ease of use compared to metal catalysts conventionally used in asymmetric reactions.
- the organic catalyst has advantages of being inexpensive, readily available, robust, and nontoxic. Therefore, the asymmetric reaction using the organic catalyst can be an efficient and environmentally friendly method for preparing a single enantiomer having optical activity with high yield and high enantiomeric excess (ee).
- the chemical structures of catalyst compounds used in this reaction are summarized in FIG. 1.
- the concentration of the catalyst added can be arbitrarily adjusted by those skilled in the art, but is preferably 1 to 20 mol%, more preferably 10 mol%, based on the amount of the 2-aminophenyl ⁇ , ⁇ -unsaturated carbonyl derivative compound used as a reactant. It may be added at a concentration of mol%. When added at a concentration lower than the above concentration range, the yield may decrease, and when added at a concentration exceeding the above range, side reactions may be accompanied.
- a base is used as an additive, preferably Et 3 N, DIPEA, DBU, DABCO, 2,6-lutidine (2,6-lutidine ), Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , and Cs 2 CO 3 .
- the concentration of the base added can be arbitrarily adjusted by those skilled in the art, but is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 4 equivalents, based on the amount of the 2-aminophenyl ⁇ , ⁇ -unsaturated carbonyl derivative compound used as a reactant. can be added at a concentration of When added at a concentration lower than the above concentration range, the yield may decrease, and when added at a concentration exceeding the above range, side reactions may be accompanied.
- the molar ratio between the 2-aminophenyl ⁇ , ⁇ -unsaturated carbonyl derivative compound represented by Chemical Formula 2 and the hydroxamate derivative compound represented by Chemical Formula 3 is 1:4.
- the molar ratio of the reactants is lower than 1:4, the reaction does not occur properly and the yield is lowered, and when the molar ratio is higher than 1:4, the yield is not greatly improved.
- the reaction is preferably carried out at 0 to 80 °C for 4 to 72 hours.
- the reaction rate may be slow when the concentration of the reactants is less than 0.05 M, and the reactants may not be completely dissolved in the solvent when the concentration is greater than 1.0 M. to 1.0 M.
- reaction rate slows down and the reaction time increases.
- reaction rate slows down and the reaction time increases.
- reaction proceeds at a high temperature of greater than 80 ° C., the reaction is rapidly terminated, resulting in a decrease in reaction yield and enantioselectivity.
- the reaction may be carried out more preferably at 20 to 30°C, most preferably at 25°C.
- the reaction may more preferably vary depending on the type of carbonyl functional group of the 2-aminophenyl ⁇ , ⁇ -unsaturated carbonyl derivative, and when the carbonyl is a ketone, at 20 to 30° C., most preferably at 25° C. can be done in
- the reaction time may be appropriately selected by a person skilled in the art according to the type of reactant. However, if the reaction time is shorter than 4 hours, the reaction may not be completed, and if it is longer than 72 hours, the reaction may result in continuing the reaction conditions even after completion.
- the preparation method according to the present invention may further include determining the enantioselectivity of the prepared compound.
- the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic neuropathy, comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof acts on Schwann cells when neurodegeneration begins, inhibits the degeneration of Schwann cells and the dedifferentiation of Schwann cells, thereby preventing peripheral nerve degeneration and improving nerve conduction function.
- prevention of the present invention refers to any action that inhibits or delays the occurrence, spread, and recurrence of diabetic disease by administration of the composition of the present invention
- treatment refers to the treatment of the disease by administration of the composition of the present invention. It means any action that improves or beneficially changes the condition.
- the present invention provides a pharmaceutical composition for inhibiting diabetic neuropathy comprising the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier as an active ingredient.
- the pharmaceutical composition of the present invention may contain the active ingredient, the compound of Formula 1, in an amount of 0.1 to 75% by weight, preferably 1 to 50% by weight, based on the total weight of the composition.
- compositions of the present invention can be formulated into various oral or parenteral dosage forms.
- Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard/soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, etc. chlorose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine), lubricants (eg silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and/or polyethylene glycol).
- Tablets may also contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidine, optionally starch, agar, alginic acid or disintegrants such as sodium salts or effervescent mixtures and/or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
- a typical formulation for parenteral administration is an injection formulation, preferably an isotonic aqueous solution or suspension.
- the composition may be sterilized and/or contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, hydration or emulsification accelerators, salts and/or buffers for osmotic pressure control, and other therapeutically useful substances, which may be conventionally mixed, granulated or coated. It can be formulated according to the method.
- adjuvants such as preservatives, stabilizers, hydration or emulsification accelerators, salts and/or buffers for osmotic pressure control, and other therapeutically useful substances, which may be conventionally mixed, granulated or coated. It can be formulated according to the method.
- the compound of Formula 1 as an active ingredient is administered orally or parenterally in an amount of 2.5 to 100 mg/kg body weight, preferably 5 to 60 mg/kg body weight per day for mammals including humans, once a day or in divided doses. It can be administered by route.
- composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
- pharmaceutically effective amount of the present invention means an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment and not causing side effects, and the effective dose level is the patient's health condition, Depending on the type of disease, severity, activity of the drug, sensitivity to the drug, method of administration, time of administration, route of administration and excretion rate, duration of treatment, factors including drugs used in combination or concurrently, and other factors well known in the medical field can
- the composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered singly or in multiple doses. Considering all of the above factors, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect with the minimum amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
- the effective amount of the compound in the composition of the present invention may vary depending on the age, sex, and weight of the patient, and is generally 1 to 100 mg per kg body weight, preferably 5 to 60 mg daily or every other day, or 1 It can be administered in 1 to 3 divided doses per day. However, since it may increase or decrease according to the route of administration, severity of disease, sex, weight, age, etc., the dosage is not limited to the scope of the present invention in any way.
- the novel optically active benzodiazepinone derivative compound of the present invention acts on Schwann cells to inhibit the degeneration of Schwann cells and the dedifferentiation of Schwann cells, thereby preventing peripheral nerve degeneration and effectively preventing or preventing diabetic neuropathy. could be used for treatment.
- the method for preparing the compound according to the present invention enables environmentally-friendly production of an optically active heptagonal ring benzodiazepinone derivative enantioselectively at a low cost by using an optically active organic catalyst.
- 1 is a diagram showing the chemical structure of a chiral thiourea compound or chiral squaramide used as a catalyst.
- Figure 2 shows pharmacological activity (cell viability of compounds) for in vitro proliferation of dedifferentiated Schwann cells.
- 3a is compound 1
- 3b is compound 2
- 3i is compound 9
- 3q is compound 17
- 5a is compound 22 .
- Figure 3 shows the transverse stripes seen in sciatic nerve explants.
- 3a is compound 1
- 3b is compound 2
- 3i is compound 9 .
- Figure 4 shows an ovoid-like structure seen in sciatic nerve fibers elongated for secondary drug screening.
- 3a is compound 1
- 3b is compound 2
- 3i is compound 9 .
- Size bar 50 ⁇ m
- Figure 5 shows quantitative drug-effect oocyte counts for secondary screening.
- K-01 is compound 1
- K-04 is compound 16
- K-06 is compound 24 .
- n 4 mice, ***P ⁇ 0.0001).
- Trifluorocarbon ( E )-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one ( 2a ; 0.10 mmol), Na 2 CO 3 (0.40 mmol) and Catalyst IVb (0.01 mmol) were added at room temperature.
- rotoluene 0.5 mL
- a solution of N- (benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide ( 3a ; 0.4 mmol) in trifluorotoluene (1.0 mL) was added using a syringe pump for 4 hours. It was added dropwise slowly. The mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
- the target compound 1r ( 76% yield, 97% ee) was obtained.
- the target compound 1s ( 72% yield, 92% ee) was obtained.
- the target compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that N- (allyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3d was used instead of N- (benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3a as a starting material. 1t (78% yield, 98% ee) was obtained.
- Example 2 Effects of catalysts, bases and solvents on the synthesis of optically active benzodiazepinone derivative compounds
- Example 1.1 In the asymmetric reaction using the thiourea and squamide compounds as organic catalysts to prepare an optically active compound, the reaction catalyst, base and solvent type to confirm the effect of the reaction catalyst, base and solvent
- the reaction of Example 1.1 was performed while changing , and the yield and ee values were measured and shown in Tables 1 and 2.
- the chemical structures of the chiral organic catalyst compounds used in this Example are summarized in FIG. 1.
- Example 3 Analysis of diabetic neuropathy inhibitory activity using ex vivo culture of sciatic nerve
- the sciatic nerve is one of the largest peripheral nerves in the nervous system.
- peripheral nerve degenerative diseases such as diabetic neuropathy, which is the most common complication of diabetes
- peripheral nerves degenerate and present with several morphological phenotypes such as transverse stripe disappearance and egg segmentation.
- a sciatic nerve explant culture system was used to establish an in vitro peripheral nerve degeneration environment. Five-week adult male wild-type C57BL/6 mice were purchased from Samtako. After the male mouse was asphyxiated with carbon dioxide, the sciatic nerve was removed and cut into three parts of about 3 to 4 mm in length.
- Explants were cultured in free suspension in Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) at 37 °C under an atmosphere containing 5% CO 2 . Medium was supplemented with 10% fetal bovine serum and 100 units/ml of penicillin and streptomycin. Explant cultures were maintained for 3 days. Controls are freshly extracted sciatic nerves, not nerve segments cultured in DMEM medium. The obtained ischial explants were washed in phosphate-buffered saline (PBS) and fixed in 4% paraformaldehyde (PFA) for 8 h.
- PBS phosphate-buffered saline
- PFA paraformaldehyde
- Teased nerve technique A portion of the fixed nerve segment was mounted on a gelatin-coated slide and torn a short distance from the slide for straightening using fine forceps. Single nerve fibers were placed side by side in close proximity (approximately 0.2 mm apart). Pulled fibers mounted on slides are stored at -80 °C until use.
- the number of oocyte structures in sciatic nerve fibers is expressed as the number of ovoid structures counted from sciatic nerve fibers running 200 ⁇ m in length under a Zeiss Axioimager upright microscope using differential interference contrast (DIC). In quantitative data, all data were presented ⁇ SEM.
- Schwann cells are key neurons in the peripheral nervous system (PNS) that regulate neurodegeneration, and their proliferation is one of the major phenotypes during peripheral neurodegeneration. Therefore, a cell viability assay was performed to estimate the physiological activity of optically active benzodiazepinone derivative compounds (1, 2, 9, 17 and 22) on Schwann cell proliferation using the MTS assay. Concentration-dependent analysis showed that the three optically active benzodiazepinone compounds 1, 2 and 9 significantly reduced cell viability in the SW10 cell line, which is a dedifferentiated Schwann cell ( FIG. 2 ).
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Abstract
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 상기 화합물의 제조방법; 및 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병성 신경병증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 광학활성의 벤조디아제피논 유도체 화합물은 슈반세포에 작용하여 슈반세포의 신경축삭 퇴행과정 및 슈반세포의 탈분화를 억제함으로서 말초신경의 퇴행을 막아 효과적으로 당뇨병성 신경병증 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있을 것이다. 또한 본 발명에 따른 상기 화합물의 제조방법은 금속 촉매를 사용하지 않으면서 낮은 비용으로 광학활성 화합물을 친환경적 생산을 가능하게 한다.
Description
본 발명은 광학 활성의 벤조디아제피논 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 상기 광학 활성 화합물의 거울상 선택적 제조방법 및 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병증 신경병증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
당뇨병성 신경병증(diabetic peripheral neuropathy)은 당뇨병 환자에게 나타나는 합병증 중의 하나로서, 신경 손상으로 인하여 증상이 나타나며 환자가 일상생활에 큰 불편함을 느끼며, 치료 시기를 놓칠 경우 심한 장애를 남기기 때문에 치료가 시급한 질환이다. 하지만, 현재까지 근본원인 치료법 및 발병억제를 위한 예방법은 알려져 있지 않고, 증상위주의 대증치료법만이 존재하는 실정이다. 전세계적으로 당뇨병 환자는 4억 2천만 명에 달하며, 대부분의 환자는 당뇨병성 신경병증과 같은 합병증을 가지고 있다. 당뇨병성 말초신경병증은 환자에 따라 무증상에서부터 일상생활이 불가능할 정도의 극심한 통증을 유발하는 경우까지 다양하다. 당뇨병성 말초신경병증 치료의 주요 목적은 신경의 퇴행을 막고, 심각한 합병증을 예방함으로서 환자 본인의 건강 회복 및 가족의 부담을 감소시키는 것이다. 현재 통용되고 있는 당뇨병성 말초신경병증 치료전략은 다음과 같다. 당뇨병성 신경병증의 근본적 원인에 해당하는 혈당조절 및 위험인자를 관리하는 치료, 당뇨병성 신경병증의 발병에 대한 병인론적 연구에 기초를 둔 치료, 당뇨병성 말초신경병증으로 인한 통증과 관련하여 증상에 대한 치료. 현재까지는 증상 개선을 위한 대증치료법만이 주로 이용되고 있으며, 말초신경 퇴행으로 인해 야기되는 병인론적 기존 치료제는 효과가 미미하다. 또한, 혈당조절에 의한 당뇨병성 신경병증 예방도 그 한계가 있으며, 일단 퇴행이 진행된 말초신경은 신경세포체의 손상으로 인해 재생이 불가능하다. 따라서, 당뇨병 유병시 효과적으로 신경퇴행을 억제하고 신경기능 손상을 유지하여 신경병증으로의 진행을 예방할 새로운 치료제 개발이 절실한 실정이다.
한국특허등록 10-1695207호에서는 상륙(Phytolaccae Radix) 추출물을 유효성분으로 함유하는 항암제 유발 말초신경병증 예방 또는 치료용 조성물이 개시되어 있다.
한국특허출원 10-2018-0012940호(2018.02.01 출원)에서는 트리메토벤자미드를 포함하는 신경병증 통증의 예방 또는 치료용 조성물이 개시되어져있다.
국제공개번호 WO2018047175(2018.03.15 공개)에서는 트리테르페노이드를 포함하는 조성물 및 시신경병증을 치료하기 위한 이의 용도가 개시되어져 있다.
벤조디아제피논 작용기는 다양한 생물학적 활성의 천연물 및 약리활성을 나타내는 치료제에서 발견되는 중요한 구성요소이다. 벤조다아제피논 작용기를 포함하는 분자는 항균(antibacterial), 항진균(antifungal), 항경련, 항암 및 심혈관 활성과 같은 광범위한 생물활성을 나타낸다. 예컨대, 아베이마이신(Abbeymycin)은 항균 및 항암 활성을을 보여주고 있으며, 로트라피(Lotrafiban)은 혈관 폐색 방지를 위한 급성 허열 증후군 치료제 개발을 위한 혈소판 GPIIb/IIIa 차단제이다. 벤조디아제피논 작용기는 단백질 키나제 C 조절제, 5 엔도 텔린 수용체 길항제, 6 및 비타민 D 수용체 억제제로서의 생리 활성을 보여주는 화합물의 구성 성분이다.
이에 본 발명자들은 당뇨병성 신경병증을 억제할 수 있는 소분자를 개발하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 신규한 다양한 치환기를 갖는 광학 활성의 벤조디아제피논 유도체 화합물을 유기촉매를 사용한 환경친화적인 방법에 의해 높은 수율과 높은 광학적 순도로 합성하였고 이들이 말초신경 변성을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병성 신경병증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서, R1는 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬, 아릴 또는 C1 내지 C6 알콕시; R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬, 아릴 또는 C1 내지 C6 알콕시; R3는 C1 내지 C6 알킬이다.
바람직하게, 상기 식에서 R1은 수소, 불소, 브롬, 염소, 메틸,또는 메톡시일 수 있고, R2는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 벤질, 치환된 페닐일 수 있으며, R3는 메틸, 에틸, 부틸, 아릴 또는 벤질일 수 있다. 이때, 상기 R1은 벤젠고리 상의 결합 가능한 어느 자리에도 위치할 수 있다.
바람직하게 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
1) (R)-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
2) (R)-4-(벤질옥시)-7-플루오로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
3) (R)-4-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
4) (R)-4-(벤질옥시)-7-브로모-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
5) (R)-4-(벤질옥시)-2,2,7-트리메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
6) (R)-(벤질옥시)-7-메톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
7) (R)-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
8) (R)-(벤질옥시)-8-브로모-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
9) (R)-4-(벤질옥시)-5-[(p-플루오로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
10) (R)-4-(벤질옥시)-5-[(p-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
11) (R)-4-(벤질옥시)-5-[(p-브로모벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
12) (R)-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-[(p-톨루일)메틸]-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
13)(R)-5-[(p-아니소일)메틸]-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
14) (R)-4-(벤질옥시)-5-[(o-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
15) (R)-4-(벤질옥시)-5-[(m-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
16) (R)-4-(벤질옥시)-5-[(2-퓨로일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
17) ((R)-4-(벤질옥시)-5-[(2-테노일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
18) (R)-4-메톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
19) (R)-4-에톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
20) (R)-4-(아릴옥시)-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
21) (R)-4-메톡시-7-브로모-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
22) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
23) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-7-플루오로-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
24) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
25) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-7-브로모-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
26) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-7-메톡시-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
27) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
28) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-8-브로모-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온일 수 있다.
상기 본 발명에 따른 화합물 1 내지 28 각각 하기의 화학 구조식을 갖는다.
[화합물 1]
[화합물 2]
[화합물 3]
[화합물 4]
[화합물 5]
[화합물 6]
[화합물 7]
[화합물 8]
[화합물 9]
[화합물 10]
[화합물 11]
[화합물 12]
[화합물 13]
[화합물 14]
[화합물 15]
[화합물 16]
[화합물 17]
[화합물 18]
[화합물 19]
[화합물 20]
[화합물 21]
[화합물 22]
[화합물 23]
[화합물 24]
[화합물 25]
[화합물 26]
[화합물 27]
[화합물 28]
상기 화학 구조식에서 Me는 메틸기이고, Bn는 벤질기이다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 식에서, R1 내지 R3는 화학식 1에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 상기 화합물의 제조방법에 있어서, 하기 화학식 4 로 표시되는 키랄 스쿠알아마이드(squaramide)를 촉매로 이용하는 비대칭 반응을 포함하는 것이 바람직하다:
[화학식 4]
상기 본 발명에 사용되는 촉매들은 유기촉매로서, 종래 비대칭성 반응에 사용되는 금속촉매에 비해 우수한 재현성을 제공하며, 사용이 용이한 장점이 있다. 또한 상기 유기촉매는 저렴하며(inexpensive), 즉시 이용가능하며(readily available), 반응성이 높고(robust) 비독성(nontoxic)이라는 장점을 갖는다. 따라서, 상기 유기촉매를 이용한 비대칭성 반응은 광학활성을 갖는 단일 거울상 이성질체를 높은 순도(yield) 및 높은 광학적 순도(enantiomeric excess; ee)로 제조할 수 있는 효율적이며 환경 친화적인 방법일 수 있다. 본 반응에 사용된 촉매 화합물들의 화학구조식을 도 1에 정리하였다.
상기 첨가되는 촉매 농도는 당업자가 임의로 조절할 수 있으나, 바람직하게는 사용되는 반응물인 2-아미노페닐 α,β-불포화 카보닐 유도체 화합물의 양에 대해 1 내지 20 몰% 농도로, 보다 바람직하게는 10 몰%의 농도로 첨가될 수 있다. 상기 농도 범위보다 낮은 농도로 첨가될 경우에는 수율이 감소할 수 있으며, 상기 범위를 초과하는 농도로 첨가될 경우에는 부반응이 수반될 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명에 따른 상기 화합물의 제조방법에 있어서, 염기를 첨가제로 사용하며, 바람직하게는 Et3N, DIPEA, DBU, DABCO, 2,6-루티딘(2,6-lutidine), Na2CO3, K2CO3, 그리고 Cs2CO3이다. 상기 첨가되는 염기 농도는 당업자가 임의로 조절할 수 있으나, 바람직하게는 사용되는 반응물인 2-아미노페닐 α,β-불포화 카보닐 유도체 화합물의 양에 대해 1 내지 10당량 농도로, 보다 바람직하게는 4당량의 농도로 첨가될 수 있다. 상기 농도 범위보다 낮은 농도로 첨가될 경우에는 수율이 감소할 수 있으며, 상기 범위를 초과하는 농도로 첨가될 경우에는 부반응이 수반될 수 있다.
바람직하게, 상기 화학식 2로 표시되는 2-아미노페닐 α,β-불포화 카보닐 유도체 화합물과 화학식 3으로 표시되는 하이드록사메이트 유도체 화합물의 몰비는 1:4 이다. 상기 반응물들의 몰비가 1:4 보다 낮은 경우 반응이 제대로 일어나지 않아 수율이 낮아지며, 1:4 보다 높은 경우 수율의 큰 향상이 없다.
상기 반응은 0 내지 80℃에서 4 내지 72시간 동안 수행되는 것이 바람직하다. 또한 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 트리플루로톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 수행되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 톨루엔이나 트리플루로톨루엔 용매를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 반응은 반응물의 농도가 0.05 M 미만인 경우 반응속도가 느려질 수 있고, 1.0 M 초과인 경우에는 반응물이 용매에 완전히 용해되지 못할 수 있으므로, 반응물의 사용량을 고려하여 반응물의 농도가 상기 범위 즉, 0.05 내지 1.0 M의 범위로 유지되도록 용매의 양을 결정하는 것이 바람직하다.
상기 반응이 0℃ 미만의 낮은 온도에서 진행될 경우 반응속도가 느려져 반응시간이 길어지며, 80℃ 초과의 높은 온도에서 진행될 경우 반응이 빠르게 종결되어 반응수율 및 거울상 선택성(enantioselectivity)이 감소할 수 있다. 상기 반응은 보다 바람직하게는 20 내지 30℃에서, 가장 바람직하게는 25℃에서 수행할 수 있다.
상기 반응은 보다 바람직하게는 2-아미노페닐 α,β-불포화 카보닐 유도체의 카보닐 작용기의 종류에 따라 달라질 수 있으며, 카보닐이 케톤일 경우에는 20 내지 30℃에서, 가장 바람직하게는 25℃에서 수행할 수 있다.
상기 반응시간은 반응물의 종류에 따라 당업자가 적절하게 선택할 수 있다. 다만, 반응시간이 4시간 미만으로 짧으면 반응이 완결되지 못할 수 있으며, 72시간을 초과하도록 길어지면 반응은 이미 완결된 이후에도 반응조건을 지속하는 결과를 초래할 수 있다.
상기 본 발명에 따른 제조방법은 제조된 화합물의 거울상 이성질체 선택성을 결정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예컨대, 상기 단계는 카이랄팩 IA 컬럼 ( (Chiralpack IA column) 및 IA 가드 컬럼(IA guard column) 혹은 카이랄팩 AD-H 컬럼(Chiralpack AD-H column) 및 AD-H 가드 컬럼(AD-H guard column)(1.0 ㎖/min 유속, λ= 220 nm)을 이용한 HPLC 분석을 수행함으로써 달성할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병성 신경병증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 신경퇴행이 시작될 때 슈반세포에 작용하여 슈반세포의 신경축삭 퇴행과정 및 슈반세포의 탈분화를 억제함으로서 말초신경의 퇴행을 막고 신경전도 기능을 유지한다.
본 발명의 용어 "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여로 당뇨병성 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
따라서, 본 발명에서는 활성성분으로 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 당뇨병성 신경병증 억제 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물에는 활성성분인 화학식 1의 화합물이 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.1 내지 75 중량%, 바람직하게는 1 내지 50 중량%의 양으로 함유될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제 (예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제 (예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있다.
유효성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 2.5 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 5 내지 60 ㎎/㎏ 체중의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 조성물에서 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 kg 당 1 내지 100 mg, 바람직하게는 5 내지 60 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 신규한 광학 활성의 벤조디아제피논 유도체 화합물은 슈반세포에 작용하여 슈반세포의 신경축삭 퇴행과정 및 슈반세포의 탈분화를 억제함으로서 말초신경의 퇴행을 막아 효과적으로 당뇨병성 신경병증 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있을 것이다. 또한 본 발명에 따른 상기 화합물의 제조방법은 광학활성의 유기촉매를 사용함으로써 낮은 비용으로 광학 활성의 7각 고리의 벤조디아제피논 유도체를 거울상 선택적으로 친환경적 생산을 가능하게 한다.
도 1은 촉매로 사용한 키랄 티오유리아(thiourea) 화합물 혹은 키랄 스쿠아아마이드(squaramide) 의 화학구조식을 나타낸 도이다.
도 2는 탈분화된 슈반세포의 시험관내 증식을 위한 약리 활성(화합물의 세포 생존율)을 보인단. 여기에서 3a는 화합물1, 3b는 화합물 2, 3i는 화합물 9, 3q는 화합물 17, 5a는 화합물 22이다.
도 3은 좌골 신경 외식 편에서 보이는 가로 줄무늬를 보인다. 여기에서 3a는 화합물1, 3b는 화합물 2, 3i는 화합물 9이다.
도 4는 2 차 약물 스크리닝을 위해 늘린 좌골 신경 섬유에서 보이는 난형 유사(Ovoid-like 구조)를 보인다. 여기에서 3a는 화합물1, 3b는 화합물 2, 3i는 화합물 9이다. (크기 막대 = 50 μm)
도 5는 2 차 스크리닝을 위한 정량적 약물 효과 난자 수를 보인다. 여기에서 K-01는 화합물1, K-04는 화합물 16, K-06는 화합물 24이다. (n = 4 마리 마우스, *** P <0.0001).
이하, 본 발명의 실시예에 의하여 더욱 자세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것을 아니다.
실시예 1: 광학 활성 벤조디아제피논 유도체 화합물의 합성
1.1. (R)-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-4-(Benzyloxy)-2,2-dimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1a)의 합성
상온에서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a; 0.10 mmol), Na2CO3 (0.40 mmol)과 촉매 IVb (0.01 mmol)에 트리플루오로톨루엔 (0.5 mL)를 가한 후, N-(benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide (3a; 0.4 mmol)를 트리플루오로톨루엔 (1.0 mL)에 녹인 용액을 실린지 펌프를 이용해 4 시간 동안 천천히 적가한다.상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물 중 고체는 여과하여 제거하고, 용액을 감압농축한 후 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 무색 gum (1a; 83% 수득률, 99% ee)으로 얻었다.
[α]22
D = = +21.5 (c = 0.41, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.57-7.29 (m, 8H), 7.11 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 16.8, 9.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 16.8, 3.1 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.6, 173.2, 144.1, 136.7, 135.4, 133.2, 130.6 (two peaks overlapping), 130.1, 129.3, 128.8, 128.6, 128.5, 128.1, 123.1, 122.9, 76.0, 64.6, 62.9, 41.9, 29.8, 28.1;
IR (neat) 3314, 3031, 2967, 2927, 1681, 1644, 1597, 1490, 1449, 1409, 1356, 1323, 1284, 1230, 1200, 1177, 1111, 1080 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C26H26N2O3: 414.1943 Found: 414.1920.
Chiralpak IA column and IA guard column (10% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ= 254 nm); major-isomer t
r = 14.1 min and minor-isomer t
r = 21.9 min.
1.2. (R)-4-(벤질옥시)-7-플루오로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-4-(Benzyloxy)-7-fluoro-2,2-dimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1b))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-amino-5-fluorophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2b를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1b (58% 수득률, 98% ee)를 얻었다.
m.p. 155-157 °C;
[α]22
D = = +18.4 (c = 0.13, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 7H), 6.81 (td, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 6.66 (dt, J = 8.7, 4.2 Hz, 2H), 5.06-4.88 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 17.1, 10.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 17.1, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.4, 173.2, 158.6 (d, J1 = 242.3 Hz), 140.0 (d, J4 = 2.6 Hz), 136.6, 135.3, 133.3, 132.5 (d, J3 = 7.8 Hz), 130.3, 129.0, 128.7 (two peaks overlapping), 128.1, 124.1 (d, J3 = 8.0 Hz), 117.5(d, J2 = 23.2 Hz), 115.8 (d, J2 = 22.3 Hz), 76.2, 64.3, 63.0, 41.8, 29.8, 28.0;
IR (neat) 3318, 2965, 2919, 2852, 1672, 1651, 1496, 1448, 1401, 1352, 1319, 1261, 1207, 1150, 1061 cm-1;
*HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C26H25FN2O3: 432.1849 Found: 432.1838.
Chiralpak IA column and IA guard column (20% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ= 254 nm); major-isomer t
r = 6.38 min and minor-isomer t
r = 9.98 min.
1.3. (R)-4-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-4-(Benzyloxy)-7-chloro-2,2-dimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1c))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-amino-5-chlorophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2c를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1c (74% 수득률, 96% ee)를 얻었다.
m.p. 126-128 °C;
[α]22
D = +26.0 (c = 0.36, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.76 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 7H), 7.07 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.93 (ddd, J = 11.4, 9.9, 6.9 Hz, 3H), 4.28 (dd, J = 17.1, 9.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 17.1, 3.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.24 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.2, 172.9, 142.7, 136.6, 135.2, 133.3, 132.2, 130.5, 130.3, 129.1, 129.1, 128.8, 128.6, 128.1 (two peaks overlapping), 124.1, 76.2, 64.2, 63.0, 41.6, 29.7, 28.2;
IR (neat) 3317, 2980, 2919, 2864, 1672, 1650, 1595, 1489, 1449, 1396, 1355, 1309, 1259, 1195, 1180, 1126, 1057 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C26H25ClN2O3: 448.1554 Found: 448.1532.
Chiralpak IA column and IA guard column (30% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ= 254 nm); major-isomer t
r = 5.04 min and minor-isomer t
r = 6.74 min.
1.4. (R)-4-(벤질옥시)-7-브로모-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-4-(Benzyloxy)-7-bromo-2,2-dimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1d))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-amino-5-bromophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2d를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1d (62% 수득률, 95% ee)를 얻었다.
m.p. 58-61 °C;
[α]22
D = +24.5 (c = 0.26, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.74 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 7H), 7.20 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.92 (ddd, J = 13.3, 11.5, 7.0 Hz, 3H), 4.26 (dd, J = 17.1, 9.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 17.1, 3.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.24 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.2, 172.8, 143.2, 136.6, 135.2, 133.3 (two peaks overlapping), 132.5, 132.1, 130.3, 129.1, 128.7, 128.6, 128.0, 124.4, 115.6, 76.2, 64.1, 62.9, 41.6, 29.7, 28.3;
IR (neat) 3309, 2967, 2926, 2873, 1681, 1643, 1634, 1597, 1487, 1448, 1393, 1393, 1302, 1283, 1259, 1196, 1176, 1051 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C26H25BrN2O3: 492.1049 Found: 492.1032.
Chiralpak AD-H column and AD-H guard column (20% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ= 254 nm); major-isomer t
r = 5.92 min and minor-isomer t
r = 11.8 min.
1.5. (R)-4-(벤질옥시)-2,2,7-트리메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-4-(Benzyloxy)-2,2,7-trimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1e))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-amino-5-methylphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2e를 사용하는 것과 50 oC에서 48 시간 교반하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1e (63% 수득률, 85% ee)를 얻었다.
[α]22
D = +17.1 (c = 0.16, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.57-7.29 (m, 8H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.06-4.86 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 16.8, 9.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 16.7, 2.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.7, 173.2, 141.5, 136.8, 135.4, 133.1, 132.6, 131.1, 130.6, 130.2, 129.7, 128.7, 128.6, 128.5, 128.1, 122.9, 76.0, 64.7, 62.9, 42.1, 29.8, 28.0, 20.7;
IR (neat) 3316, 2969, 2924, 2870, 1735, 1681, 1639, 1598, 1509, 1449, 1373, 1318, 1244, 1210, 1128, 1045 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C27H28N2O3: 428.2100 Found: 428.2116.
Chiralpak IA column and IA guard column (10% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ= 254 nm); major-isomer t
r = 11.0 min and minor-isomer t
r = 17.6 min.
1.6. (R)-(벤질옥시)-7-메톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-4-(Benzyloxy)-7-methoxy-2,2,-diimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1f))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-amino-5-methoxylphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2f를 사용하는 것과 50 oC에서 48 시간 교반하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1f (49% 수득률, 84% ee)를 얻었다.
[α]22
D = +18.0 (c = 0.17, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.84-7.74 (m, 2H), 7.55-7.30 (m, 8H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.01-4.91 (m, 3H), 4.31 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 16.7, 3.1 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.24 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.9, 173.2, 160.4, 145.4, 136.9, 135.5, 133.2, 131.7, 130.2, 128.9 (two peaks overlapping), 128.7, 128.6, 128.1, 122.9, 108.8, 107.7, 76.1, 64.1, 62.9, 55.3, 42.1, 29.8, 28.1;
IR (neat) 3316, 3062, 2965, 2931, 1680, 1642, 1616, 1596, 1520, 1491, 1449, 1324, 1289, 1203, 1162, 1129, 1112, 1036, 990 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C27H28N2O4: 444.2049 Found: 444.2033;
Chiralpak IA column and IA guard column (10% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ= 254 nm); major-isomer t
r = 14.6 min and minor-isomer t
r = 21.3 min.
1.7. (R)-4-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-4-(Benzyloxy)-8-fluoro-2,2-dimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1g))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-amino-4-fluorophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2g를 사용하는 것과 50 oC에서 48 시간 교반하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1g (51% 수득률, 86% ee)를 얻었다.
m.p. 127-129 °C;
[α]22
D = +19.4 (c = 0.36, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.84-7.72 (m, 2H), 7.50 (ddd, J = 6.9, 4.0, 1.3 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 7H), 6.88 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 5.01-4.86 (m, 3H), 4.26 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 16.9, 3.0 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.25 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.6, 173.0, 163.0 (d, J1 = 248.1 Hz), 145.8 (d, J2 = 9.2 Hz), 136.7, 135.4, 133.3, 132.2 (d, J2 = 9.7 Hz), 130.2, 128.9, 128.7, 128.6, 128.1, 126.4 (d, J3 = 3.0 Hz), 109.9 (d, J4 = 1.8 Hz), 109.7, 76.1, 64.0, 63.1, 41.7, 29.7, 28.2;
IR (neat) 3309, 3029, 2923, 2850, 1680, 1634, 1610, 1503, 1493, 1450, 1378, 1254, 1275, 1233, 1180, 1110, 1047 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C26H15FN2O3: 432.1849 Found: 432.1852.
Chiralpak IA column and IA guard column (10% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ= 254 nm); major-isomer t
r = 11.3 min and minor-isomer t
r = 18.4 min.
1.8. (R)-4-(벤질옥시)-8-브로모-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-4-(Benzyloxy)-8-bromo-2,2-dimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1h))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-amino-4-bromoophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2h를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1h (53% 수득률, 97% ee)를 얻었다.
m.p. 194-196 °C;
[α]22
D = +35.2 (c = 0.32, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 7H), 7.01 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 17.1, 2.7 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.25 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.3, 172.8, 145.4, 136.5, 135.21, 133.3, 132.1, 130.1, 129.4, 128.9, 128.6, 128.5, 127.9, 126.0, 125.4, 122.5, 76.1, 64.0, 63.0, 41.5, 29.6, 28.2;
IR (neat) 3313, 3029, 2969, 2923, 1674, 1641, 1588, 1484, 1448, 1390, 1342, 1306, 1289, 1256, 1201, 1126, 1076, 1044, 1028 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C26H25BrN2O3: 492.1049 Found: Found: 492.1054;
Chiralpak IA column and IA guard column (10% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ = 254 nm); major-isomer t
r = 12.4 min and minor-isomer t
r = 16.2 min.
1.9. (R)-4-(벤질옥시)-5-[(p-플루오로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-4-(Benzyloxy)-5-[(p-fluorobenzoyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1i))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-(4-fluorophenyl)prop-2-en-1-one 2i를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1i (62% 수득률, 96% ee)를 얻었다.
[α]22
D = +21.0 (c = 0.52, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.75 (m, 2H), 7.48-.29 (m, 5H), 7.12 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03-4.92 (m, 3H), 4.27 (dd, J = 16.6, 9.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 16.6, 3.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 196.1, 173.2, 165.8 (d, J1 = 254.9 Hz), 144.1, 135.4, 133.3 (d, J4 = 3.0 Hz), 130.8, 130.7, 130.6, 130.4, 130.1, 129.4, 128.9, 128.7, 123.0 (d, J2 = 27.6 Hz), 115.6 (d, J3 = 21.9 Hz), 76.1, 64.8, 62.9, 41.8, 29.8, 28.1;
IR (neat) 1725, 1681, 1642, 1597, 1508, 1457, 1408, 1323, 1285, 1230, 1177, 1112 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C18H22N2O2: C26H25FN2O3: 432.1849 Found: 432.1855.
Chiralpak IA column and IA guard column (20% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ = 254 nm); major-isomer t
r = 6.96 min and minor-isomer t
r = 10.5 min.
1.10. (R)-4-(벤질옥시)-5-[(p-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-4-(Benzyloxy)-5-[(p-chlorobenzoyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1j))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-(4-chlorophenyl)prop-2-en-1-one 2j를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1j (66 수득률, 97% ee)를 얻었다.
[α]22
D = +12.7 (c = 0.28, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.66 (m, 2H), 7.46-7.30 (m, 7H), 7.12 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.00-4.91 (m, 3H), 4.25 (dd, J = 16.6, 9.8 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 16.6, 3.2 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 196.5, 173.2, 144.1, 139.6, 135.4, 135.1, 130.6, 130.4, 130.1, 129.5, 129.4, 128.9, (two peaks overlapping), 128.7, 123.2, 122.9, 76.1, 64.8, 63.0, 41.9, 29.9, 28.1;
IR (neat) 3316, 2967, 2926, 2871, 1682, 1642, 1588, 1488, 1456, 1399, 1323, 1286, 1200, 1176, 1112, 1096 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C26H25ClN2O3: 448.1554 Found: 448.1526.
Chiralpak IA column and IA guard column (20% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ= 254 nm); major-isomer t
r = 7.52 min and minor-isomer t
r = 12.0 min.
1.11. (R)-4-(벤질옥시)-5-[(p-브로모벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온((R)-4-(Benzyloxy)-5-[(p-bromobenzoyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1k))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-(4-bromophenyl)prop-2-en-1-one 2k를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1k (70% 수득률, 96% ee)를 얻었다.
m.p. 109-111 °C;
[α]22
D = +12.6 (c = 0.34, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.58 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 31.3, 5.7, 3.3 Hz, 5H), 7.12 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (dtd, J = 8.4, 7.5, 1.2 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.04-4.89 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 16.6, 9.8 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 16.6, 3.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 196.7, 173.2, 144.1, 135.5, 135.3, 131.8, 130.5, 130.4, 130.1, 129.6, 129.4, 128.9 128.7 128.3, 123.2 122.9, 76.1 64.7, 62.9 41.8, 29.8, 28.1;
IR (neat) 3329, 2922, 2851, 1677, 1495, 1454, 1380, 1359, 1291, 1273, 1260, 1190, 1113, 1030 cm-1;
*HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C26H25BrN2O3: 492. 1049 Found: 492.1046.
Chiralpak IA column and IA guard column (20% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ = 254 nm); major-isomer t
r = 8.31 min and minor-isomer t
r = 14.1 min.
1.12. (R)-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-[(p-톨루오일)메틸]-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-4-(Benzyloxy)-2,2-dimethyl-5-[(p-toluoyl)methyl]-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1l))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-p-tolylprop-2-en-1-one 2l를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1l (73% 수득률, 98% ee)를 얻었다.
m.p. 117-119 °C;
[α]22
D = +34.6 (c = 0.34, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46-7.31 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 16.8, 9.9 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 16.7, 3.2 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.3, 173.2, 144.1, 144.0, 135.4, 134.4, 130.7, 130.6, 130.1, 129.3, 129.2, 128.8, 128.6, 128.2, 123.1, 122.9, 76.0, 64.7, 62.9, 41.8, 29.9, 28.1, 21.7;
IR (neat) 3322, 2965, 2922, 2865, 1681, 1667, 1645, 11602, 1493, 1455, 1407, 1325, 1292, 1232, 1199, 1179, 1112, 1059, 1038 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C27H28N2O3: 428.2100 Found: 428.2093.
Chiralpak IA column and IA guard column (20% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ = 254 nm); major-isomer t
r = 7.52 min and minor-isomer t
r = 12.0 min.
1.13. (R)-5-[(p-아니소일)메틸]-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-5-[(p-Anisoyl)methyl]-4-(benzyloxy)-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1m))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one 2m를 사용하는 것과 50 oC에서 48 시간 교반하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1m (65% 수득률, 86% ee)를 얻었다.
[α]22
D = +12.1 (c = 0.40, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48-7.30 (m, 5H), 7.10 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 16.5, 3.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 196.2, 173.2, 163.5, 144.1, 135.4, 130.7, 130.6, 130.4, 130.1, 130.0, 129.3, 128.8, 128.6, 123.1, 122.9, 113.7, 76.0, 64.8, 62.9, 55.5, 41.6, 29.9, 28.1;
IR (neat) 3316, 2965, 2926, 2855, 1644, 1597, 1574, 1510, 1492, 1456, 1417, 1356, 1318, 1257, 1202, 1166, 1112, 1026 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C27H28N2O4: 444.2049 Found: 444.2043.
Chiralpak IA column and IA guard column (20% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ = 254 nm); major-isomer t
r = 10.2 min and minor-isomer t
r = 15.7 min.
1.14. (R)-4-(벤질옥시)-5-[(o-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-4-(Benzyloxy)-5-[(o-chlorobenzoyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1n))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-(2-chlorophenyl)prop-2-en-1-one 2n를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1n (66% 수득률, 89% ee)를 얻었다.
[α]22
D = +34.6 (c = 0.28, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dt, J = 6.3, 3.7 Hz, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.21-7.05 (m, 3H), 6.90 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.01-4.95 (m, 3H), 4.25 (dd, J = 16.7, 9.8 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 16.7, 3.7 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.21 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 200.6, 173.1, 144.3, 138.9, 135.3, 131.8, 131.0, 130.5, 130.4, 130.3, 130.2, 129.4, 129.0, 128.9, 128.7, 126.8, 123.1, 122.8, 76.1, 64.6, 62.9, 46.0, 29.8, 28.1;
IR (neat) 3316, 2968, 2926, 2872, 1693, 1640, 1591, 1490, 1457, 1433, 1408, 1318, 1229, 1200, 1131, 1111, 1072 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C26H25ClN2O3: 448.1554 Found: 448.1564.
Chiralpak AD column and AD guard column (7% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ = 254 nm); minor-isomer t
r = 20.1 min and major-isomer t
r = 24.3 min.
1.15. (R)-4-(벤질옥시)-5-[(m-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-4-(Benzyloxy)-5-[(m-chlorobenzoyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1o))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-(3-chlorophenyl)prop-2-en-1-one 2o를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1o (57% 수득률, 92% ee)를 얻었다.
[α]22
D = +16.7 (c = 0.24, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.54-7.28 (m, 7H), 7.12 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.99-6.83 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.04-4.88 (m, 3H), 4.23 (dd, J = 16.6, 9.8 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 16.6, 3.3 Hz, 1H), 3.13 (s, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 196.5, 173.2, 144.1, 138.3, 135.4, 134.9, 133.1, 130.6, 130.3, 130.2, 129.9, 129.5, 128.9, 128.7, 128.3, 126.2, 123.2, 122.9, 76.1, 64.8, 63.0, 42.0, 29.8, 28.1;
IR (neat) 1682, 1644, 1598, 1571, 1488, 1456, 1415, 1321, 1288, 1199, 1177, 1112 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C26H25ClN2O3: 448.1554 Found: 448.1532.
Chiralpak IA column and IA guard column (7% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ = 254 nm); major-isomer t
r = 16.2 min and minor-isomer t
r = 28.4 min.
1.16. (R)-4-(벤질옥시)-5-[(2-퓨로일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-4-(Benzyloxy)-5-[(2-furoyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1p))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-(furan-2-yl)prop-2-en-1-one 2p를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1p (74% 수득률, 94% ee)를 얻었다.
m.p. 124-126 °C;
[α]22
D = +18.3 (c = 0.48, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.11 (ddd, J = 7.7, 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 3.6, 0.7 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 6.9, 3.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 3H), 4.03 (dd, J = 16.0, 9.5 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 16.0, 3.9 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 186.4, 173.1, 152.6, 146.5, 144.2, 135.3, 130.4, 130.3, 130.1, 129.4, 128.8, 128.6, 123.2, 122.9, 117.5, 112.2, 76.0, 64.5, 62.9, 42.0, 29.8, 28.1;
IR (neat) 3317, 2967, 2927, 2871, 1666, 1660, 1644, 1599, 1567, 1492, 1464, 1409, 1392, 1320, 1295, 1261, 1202, 1176, 1112, 1058 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C24H24N2O4: 404.1736 Found: 404.1748.
Chiralpak IA column and IA guard column (7% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ = 254 nm); major-isomer t
r = 23.2 min and minor-isomer t
r = 25.9 min.
1.17. (R)-4-(벤질옥시)-5-[(2-테노일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-4-(Benzyloxy)-5-[(2-thenoyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1q))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-(then-2-yl)prop-2-en-1-one 2q를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1q (70% 수득률, 97% ee)를 얻었다.
[α]22
D = +13.4 (c = 0.36, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.50 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.11 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 4.9, 3.8 Hz, 1H), 6.94-6.84 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.01-4.92 (m, 3H), 4.18 (dd, J = 16.0, 9.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 16.0, 3.6 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 190.5, 173.2, 144.3, 144.2, 135.3, 133.9, 132.2, 130.5, 130.3, 130.1, 129.4, 128.9, 128.7, 128.1, 123.2, 122.9, 76.1, 64.9, 62.9, 42.5, 29.8, 28.1;
IR (neat) 3317, 2967, 2926, 2859, 1643, 1598, 1518, 1491, 1456, 1412, 1357, 1318, 1289, 1235, 1201, 176, 1125, 1082 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C24H24N2O3S: 420.1508 Found: 420.1534.
Chiralpak IA column and IA guard column (30% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ = 254 nm); major-isomer t
r = 5.51 min and minor-isomer t
r = 6.67 min.
1.18. (R)-4-메톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-4-Methoxy-2,2-dimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1r))의 합성
출발물질로서 N-(benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3a를 대신하여 2-bromo-N-methoxy-2-methylpropanamide 3b를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1r (76% 수득률, 97% ee)를 얻었다.
m.p. 154-156 °C;
[α]22
D = +16.0 (c = 0.19, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.15 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 16.9, 9.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 16.8, 3.2 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.8, 172.8, 144.2, 136.9, 133.3, 131.0, 130.5, 129.5, 128.6, 128.1, 123.4, 123.1, 63.1, 62.8, 61.5, 42.2, 30.0, 28.0;
IR (neat) 3316, 2963, 2921, 2852, 1669, 1647, 1597, 1494, 1449, 1409, 1357, 1324, 1262, 1197, 1160, 1130, 1058, 1025 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C20H22N2O3: 338.1630 Found: 338.1632.
Chiralpak IA column and IA guard column (30% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ = 254 nm); major-isomer t
r = 5.35 min and minor-isomer t
r = 7.64 min.
1.19. (R)-4-에톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-4-Ethoxy-2,2-dimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1s))의 합성
출발물질로서 N-(benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3a를 대신하여 2-bromo-N-ethoxy-2-methylpropanamide 3c를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1s (72% 수득률, 92% ee)를 얻었다.
m.p. 136-138 °C;
[α]22
D = +17.6 (c = 0.36, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 16.8, 9.8 Hz, 1H), 4.12-3.93 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 16.8, 3.0 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.8, 173.0, 144.3, 136.8, 133.3, 130.9, 130.6, 129.4, 128.6, 128.1, 123.3, 123.1, 69.4, 63.9, 62.8, 42.1, 29.9, 28.2, 13.7;
IR (neat) 3319, 2957, 2921, 2851, 1650, 1596, 1578, 1494, 1449, 1415, 1377, 1358, 1309, 1289, 1230, 1160, 1112, 1058 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C21H24N2O3: 352.1787 Found: 352.1768.
Chiralpak IA column and IA guard column (30% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ = 254 nm); major-isomer t
r = 4.86 min and minor-isomer t
r = 7.03 min.
1.20. (R)-4-(아릴옥시)-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-4-(Allyloxy)-2,2-dimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1t))의 합성
출발물질로서 N-(benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3a를 대신하여 N-(allyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3d를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1t (78% 수득률, 98% ee)를 얻었다.
m.p. 117-119 °C;
[α]22
D = +13.9 (c = 0.30, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.15 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.05-6.94 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.11-5.99 (m, 1H), 5.36-5.20 (m, 3H), 4.56-4.34 (m, 3H), 3.62 (dd, J = 16.9, 3.1 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.21 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.8, 173.2, 144.3, 136.8, 133.3, 132.3, 130.7, 130.7, 129.4, 128.6, 128.1, 123.3, 123.0, 120.9, 75.2, 64.3, 62.9, 42.0, 29.8, 28.2;
IR (neat) 3312, 2968, 2926, 2865, 1736, 1689, 1639, 1597, 1491, 1449, 1374, 1357, 1324, 1232, 1200, 1179, 1111, 1039 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C22H24N2O3: 364.1787 Found: 364.1780.
Chiralpak IA column and IA guard column (30% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ = 254 nm); major-isomer t
r = 6.16 min and minor-isomer t
r = 9.87 min.
1.21. (R)-4-메톡시-7-브로모-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-4-(Methoxy)-7-bromo-2,2-dimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1u))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-amino-5-bromophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2d를, N-(benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3a를 대신하여 N-tert-butoxy-2-bromo-2-methylpropanamide 3b를 사용하는 것과 50 oC에서 48 시간 교반하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1u (69% 수득률, 88% ee)를 얻었다.
m.p. 195-197 °C;
[α]22
D = +28.0 (c = 0.24, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.80 (m, 2H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 17.2, 9.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 17.1, 3.2 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.23 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.3, 172.6, 143.4, 136.7, 133.4, 133.2, 133.1, 132.3, 128.7, 128.1, 124.7, 115.9, 62.8, 62.3, 61.6, 41.9, 29.8, 28.1;
IR (neat) 3336, 2973, 2922, 2853, 1659, 1579, 1485, 1452, 1390, 1306, 1264, 1230, 1182, 1171, 1122, 1086, 1023 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C20H21BrN2O3: 416.0736 Found: 416.0752;
*Chiralpak IA column and IA guard column (20% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ = 254 nm); major-isomer t
r = 6.25 min and minor-isomer t
r = 9.17 min.
1.22. 5-아세토닐-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
(5-Acetonyl-4-(benzyloxy)-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1v))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-4-(2-aminophenyl)but-3-en-2-one 2r를 사용하는 것과 50 oC에서 48 시간 교반하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1v (62% 수득률, 95% ee)를 얻었다.
m.p. 58-61 °C;
[α]22
D = +32.0 (c = 0.40, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.32 (m, 5H), 7.16 (ddd, J = 7.7, 6.7, 2.3 Hz, 1H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.92 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 4.84 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 16.8, 9.6 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 3.04 (dd, J = 16.9, 3.4 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.20 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 206.3, 173.0, 144.1, 135.4, 130.7, 130.4, 130.1, 129.4, 128.9, 128.7, 123.2, 122.9, 76.0, 64.0, 62.9, 46.8, 30.6, 29.8, 28.1;
IR (neat) 3316, 2968, 2927, 2873, 1709, 1637, 1598, 1490, 1456, 1409, 1358, 1259, 1202, 1158, 1113, 1022 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C21H24N2O3: 352.1787 Found: 352.1783.
Chiralpak IA column and IA guard column (10% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ = 254 nm); major-isomer t
r = 10.1 min and minor-isomer t
r = 13.0 min.
1.23. (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-7-플루오로-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-5-Acetonyl-4-(benzyloxy)-7-fluoro-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1w))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-4-(2-amino-5-fluorophenyl)but-3-en-2-one 2s를 사용하는 것과 50 oC에서 48 시간 교반하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1w (61% 수득률, 93% ee)를 얻었다.
m.p. 155-157 °C;
[α]22
D = +23.4 (c = 0.68, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46-7.32 (m, 5H), 7.06-6.94 (m, 2H), 6.91-6.79 (m, 1H), 4.96-4.74 (m, 4H), 3.49 (dd, J = 16.5, 8.9 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 16.5, 4.6 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 14.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.08 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 205.2, 171.6, 156.5 (d, J1 = 237.8 Hz), 141.1, 134.9, 132.0 (d, J3 = 7.6 Hz), 128.9, 127.9, 127.7, 123.5 (d, J3 = 7.8 Hz), 115.0 (d, J2 = 23.0 Hz), 114.6 (d, J2 = 22.0 Hz), 74.2, 61.7, 61.5, 45.3, 29.4, 28.0, 26.5;
IR (neat) 3310, 2991, 2923, 2853, 1709, 1623, 1497, 1454, 1422, 1372, 1311, 1243, 1205, 1180, 1148, 1112, 1083, 1023 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C21H23FN2O3: 370.1693 Found: 370.1693;
Chiralpak IA column and IA guard column (20% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ = 254 nm); major-isomer t
r = 5.99 min and minor-isomer t
r = 8.83 min.
1.24. (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-5-Acetonyl-4-(benzyloxy)-7-chloro-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1x))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-4-(2-amino-5-chlorophenyl)but-3-en-2-one 2t를 사용하는 것과 50 oC에서 48 시간 교반하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1x (50% 수득률, 84% ee)를 얻었다.
m.p. 145-147 °C;
[α]20
D = +24.5 (c = 0.54, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44-7.34 (m, 5H), 7.20 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 5.4 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.84 (dt, J = 10.3, 8.3 Hz, 3H), 3.46 (dd, J = 16.5, 8.9 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 16.6, 4.6 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.10 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 205.2, 171.4, 143.8, 134.8, 131.9, 129.0, 128.2, 127.9, 127.9, 127.7, 124.7, 123.6, 74.2, 61.7, 61.3, 45.2, 29.4, 28.0, 26.8;
IR (neat) 3302, 2964, 2921, 2852, 1782, 1740, 1623, 1585, 1452, 1488, 1413, 1371, 1353, 1282, 1244, 1180, 1123, 1092, 1022 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C21H23ClN2O3: 386.1397 Found: 386.1378;
Chiralpak IA column and IA guard column (20% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ = 254 nm); major-isomer t
r = 6.16 min and minor-isomer t
r = 8.87 min.
1.25. (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-7-브로모-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-5-Acetonyl-4-(benzyloxy)-7-bromo-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1y))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-4-(2-amino-5-bromophenyl)but-3-en-2-one 2u를 사용하는 것과 50 oC에서 48 시간 교반하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1y (66% 수득률, 90% ee)를 얻었다.
m.p. 131-133 °C;
[α]20
D = +25.2 (c = 0.32, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44-7.35 (m, 5H), 7.32 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.83 (dt, J = 10.0, 7.8 Hz, 3H), 3.45 (dd, J = 16.5, 8.9 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 16.6, 4.6 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.10 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 206.3, 172.4, 145.3, 135.9, 133.3, 132.1, 131.9, 130.1, 129.0, 128.8, 125.1, 113.7, 75.3, 62.8, 62.4, 46.3, 30.5, 29.1, 27.9;
IR (neat) 3299, 3008, 2934, 2871, 1713, 1632, 1587, 1485, 1452, 1396, 1314, 1256, 1199, 1179, 1126, 1107, 1082, 1025 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C20H23BrN2O3: 430.0892 Found: 430.0907;
Chiralpak IA column and IA guard column (10% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ = 254 nm); major-isomer t
r = 10.7 min and minor-isomer t
r = 16.8 min.
1.26. (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-7-메톡시-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-5-Acetonyl-4-(benzyloxy)-7-methoxy-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1z))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-4-(2-amino-5-methoxyphenyl)but-3-en-2-one 2v를 사용하는 것과 50 oC에서 48 시간 교반하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1z (45% 수득률, 88% ee)를 얻었다.
m.p. 133-135 °C;
[α]18
D = +18.1 (c = 0.44, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44-7.36 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 10.2, 7.9 Hz, 3H), 4.60 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 16.1, 8.7 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 16.1, 4.7 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.06 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 205.3, 171.9, 153.6, 137.7, 135.0, 131.6, 128.8, 127.8, 127.7, 123.3, 113.8, 113.4, 74.1, 62.4, 61.7, 54.6, 45.9, 29.5, 28.2, 26.3;
IR (neat) 3321, 2971, 2923, 2853, 1713, 1630, 1509, 1496, 1454, 1418, 1371, 1322, 1249, 1182, 1157, 1117, 1083, 1026 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C22H26N2O4: 382.1893 Found: 382.1905;
Chiralpak IA column and IA guard column (10% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ = 254 nm); major-isomer t
r = 13.4 min and minor-isomer t
r = 15.8 min.
1.27. (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-5-Acetonyl-4-(benzyloxy)-8-fluoro-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1ba))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-4-(2-amino-4-fluorophenyl)but-3-en-2-one 2w를 사용하는 것과 50 oC에서 48 시간 교반하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1ba (62% 수득률, 92% ee)를 얻었다.
m.p. 103-105 °C;
[α]20
D = +22.4 (c = 0.40, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43-7.34 (m, 5H), 7.01 (dd, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 6.67 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.92-4.80 (m, 3H), 3.41 (dd, J = 16.2, 9.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 16.3, 4.4 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.11 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 205.2, 171.5, 161.4 (d, J1 = 244.2 Hz), 146.9 (d, J3 = 9.8 Hz), 134.9, 130.2 (d, J3 = 9.8 Hz), 128.87, 127.9, 127.7, 126.2, 108.4 (d, J2 = 22.1 Hz), 107.5 (d, J2 = 21.4 Hz), 74.2, 61.8, 61.3, 45.5, 29.5, 28.0, 26.8;
IR (neat) 3316, 3063, 2990, 2921, 1718, 1628, 1609, 1520, 1497, 1487, 1452, 1404, 1373, 1317, 1274, 1225, 1179, 1135, 1106, 1049, 1020 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C21H23FN2O3: 370.1693 Found: 370.1692;
Chiralpak IA column and IA guard column (10% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ = 254 nm); major-isomer t
r = 9.54 min and minor-isomer t
r = 12.8 min.
1.28. (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-8-브로모-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온
((R)-5-Acetonyl-4-(benzyloxy)-8-bromo-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1bb))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-4-(2-amino-4-bromophenyl)but-3-en-2-one 2x를 사용하는 것과 50 oC에서 48 시간 교반하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1bb (61% 수득률, 93% ee)를 얻었다.
m.p. 121-123 °C;
[α]20
D = +92.0 (c = 0.40, CHCl3);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45-7.34 (m, 5H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.91-4.78 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 16.4, 9.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 16.5, 4.4 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.11 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 205.1, 171.4, 146.7, 134.8, 130.4, 129.2, 128.9, 127.9, 127.7, 124.2, 123.6, 120.7, 74.3, 61.7, 61.3, 45.2, 29.5, 27.9, 26.8;
IR (neat) 3299, 2972, 2927, 2854, 1714, 1631, 1486, 1451, 1396, 1377, 1313, 1282, 1242, 1179, 1126, 1081, 1025, 1011 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C21H23BrN2O3: 430.0892 Found: 430.0908;
Chiralpak IA column and IA guard column (10% EtOH:hexanes, 1.0 mL/min flow, λ = 254 nm); major-isomer t
r = 11.5 min and minor-isomer t
r = 12.9 min.
실시예 2: 광학 활성 벤조디아제피논 유도체 화합물의 합성에 대한 촉매, 염기 및 용매 효과
광학 활성 화합물을 제조하기 위하여 상기 티오유리아(thiourea)와 스쿠아아마이드(squamide) 화합물을 유기촉매로서 사용하는 비대칭 반응에 있어서, 반응 촉매, 염기 및 용매 효과를 확인하기 위하여 반응 촉매, 염기및 용매 종류를 변화시키면서 상기 실시예 1.1의 반응을 수행하고, 수율 및 ee 값을 측정하여 표 1과 표 2에 나타내었다. 본 실시예에 사용된 키랄 유기 촉매 화합물들의 화학구조식을 도 1에 정리하였다.
실시예 3: 좌골 신경 생체 외 배양을 이용한 당뇨병 성 신경 병증 억제 활성 분석
좌골 신경 외식편 배양 (Sciatic nerve explant cultur); 좌골 신경은 신경계에서 가장 큰 말초 신경 중 하나이다. 당뇨병의 가장 흔한 합병증인 당뇨병 성 신경 병증과 같은 말초 신경 퇴행성 질환에서, 말초 신경은 퇴행하여 가로 줄무늬 소멸 및 난자 분절과 같은 여러 형태학적 표현형으로 나타난다. 체외 말초 신경 변성 환경을 구축하기 위해 좌골 신경 외식 편 배양 시스템을 사용하였다. 5 주 성인 수컷 야생형 C57BL / 6 마우스는 Samtako에서 구입하였다. 수컷 마우스는 이산화탄소로 질식시키 후, 좌골 신경을 제거하고 길이 약 3 ~ 4mm의 3 개 부분으로 절단하였다. 외식 편을 5 % CO2를 함유하는 대기 하에 37 ℃에서 둘 베코 변형 이글 배지 (DMEM)에서 자유 부유 상태로 배양하였다. 배지에는 10 % 소 태아 혈청 및 100 단위 / ml의 페니실린 및 스트렙토 마이신이 보충되었다. 외식 배양물을 3 일 동안 유지시켰다. 대조군은 DMEM 배지에서 배양 된 신경 세그먼트가 아닌, 갓 추출된 좌골 신경이다. 얻어진 좌골 외식 편을 인산 완충 식염수 (PBS)로 세척하고 4 % 파라 포름 알데히드 (PFA)에 8 시간 동안 고정시켰다.
늘린 신경 기술(Teased nerve technique); 고정 신경 세그먼트의 일부는 젤라틴 코팅 슬라이드에 장착되고, 미세한 집게를 사용하여 똑바로 펴기 위해 슬라이드에서 짧은 거리로 찢었다. 단일 신경 섬유는 근접하여 (약 0.2 mm 떨어져) 나란히 배치시켰다. 슬라이드에 장착된 당긴 섬유는 사용할 때까지 -80 °C에 보관됩니다.
화합물 용액의 제조; 화합물 (1mM)의 디메틸 설폭사이드 (DMSO)용액을 제조하고 0.22μm 멸균 폴리 비닐 리덴 플루오 라이드 (PVDF) 필터를 통과시켰다. 마우스 좌골 신경 외식 편을 (3DIV) 3 일 동안시험 관내에서 배양 하였다. DMSO 용매 자체 (최대 농도 : 30 μL / mL 배양 배지)은 추출된 좌골 신경의 변성에 영향을 미치지 않았다. 용매 단독으로 처리 된 배양물은 3DIV로 나타내었다.
미엘린 난자 수를 통한 정량적 약물 효과 (Quantitative drug effect calculating myelin ovoid number); 좌골 신경 섬유의 난자 구조 수 (난자 지수)는 시차 간섭 조영제 (DIC)를 사용하여 Zeiss Axioimager 수직 현미경 하에서 길이가 200 μm 인 놀리는 좌골 신경 섬유로부터 계수된 난형 구조물의 수로 나타내어진다. 정량적 데이터에서 모든 데이터는 ± SEM으로 표시되었다.
결과를 그림 1, 2, 3 및 4에 나타내었다.
슈반 세포는 신경 퇴행을 조절하는 말초 신경계 (PNS)의 핵심 신경 세포이며, 이들의 증식은 말초 신경 퇴행 과정에서 주요 표현형 중 하나이다. 따라서 우MTS 분석을 사용하여 슈반 세포 증식에 대한 광학 활성의 벤조디아제피논 유도체 화합물 (1, 2, 9, 17 및 22)의 생리 활성을 추정하기 위한 세포 생존력 분석을 수행하였다. 농도 의존적 분석에서 3광학 활성의 벤조디아제피논 화합물 1, 2 및 9가 탈분화 슈반 세포 인 SW10 세포주에서 세포 생존력이 현저하게 감소한 것으로 나타내었다(도 2).
본 발명자들은 추가 평가를 위해 좌골 신경의 가로 줄무늬가 말초 신경 변성 동안 사라진다는 개념에 기초하여, 광학 활성의 벤조디아제피논 유도체 화합물 (1, 2, 및 9) (1 mM 용액)을 억제 효과를 스크리닝 하였다. 이들은 생체외 말초 신경 변성 동안 시험관내 (3DIV) 3 일 이내에 가로 줄무늬의 소멸을 유의하게 억제 하였다(도 3). 신경 변성에 이러한 벤조디아제핀-3-온 화합물의 1 차 억제 효과를 구체화하기 위해, 본 발명자들은 차등 간섭 콘트라스트(DIC)하에 형태학적 접근법을 사용하여 좌골 신경 섬유에서 난형 구조를 세는 2 차 약물 스크리닝을 수행 하였다. DIC 현미경 분석은 특히 화합물 1이 대조군과 유사한 3DIV에서 난형 유사 단편의 출현을 효과적으로 억제함을 보여 주었다(도 4). 광학 활성의 벤조디아제핀-3-온화합물의 억제 효과를 정량화하기 위해, 난형 형성에 대한 형태학적 분석을 수행하였으며, 이는 티징된 신경 섬유에서 3DIV에서 난형의 수를 통계적으로 감소 시켰음을 보여 주었다(도 5). 따라서, 본 발명의 결과는 광학활성의 벤조디아제핀-3-온 화합물 1이 말초 신경 변성을 예방하기 위해 생체 활성을 갖는다는 것을 의미한다.
Claims (20)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:[화학식 1]
여기에서, R1는 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬, 아릴 또는 C1 내지 C6 알콕시이고;R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬, 아릴 또는 C1 내지 C6 알콕시이고,R3는 C1 내지 C6 알킬, 아릴 또는 C1 내지 C6 알콕시이다. - 제1항에 있어서,R1는 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,R3는 C1 내지 C6 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,상기 화합물은1) (R)-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,2) (R)-4-(벤질옥시)-7-플루오로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,3) (R)-4-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,4) (R)-4-(벤질옥시)-7-브로모-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,5) (R)-4-(벤질옥시)-2,2,7-트리메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,6) (R)-(벤질옥시)-7-메톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,7) (R)-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,8) (R)-(벤질옥시)-8-브로모-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,9) (R)-4-(벤질옥시)-5-[(p-플루오로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,10) (R)-4-(벤질옥시)-5-[(p-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,11) (R)-4-(벤질옥시)-5-[(p-브로모벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,12) (R)-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-[(p-톨루일)메틸]-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,13)(R)-5-[(p-아니소일)메틸]-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,14) (R)-4-(벤질옥시)-5-[(o-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,15) (R)-4-(벤질옥시)-5-[(m-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,16) (R)-4-(벤질옥시)-5-[(2-퓨로일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,17) ((R)-4-(벤질옥시)-5-[(2-테노일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,18) (R)-4-메톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,19) (R)-4-에톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,20) (R)-4-(아릴옥시)-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,21) (R)-4-메톡시-7-브로모-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,22) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,23) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-7-플루오로-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,24) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,25) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-7-브로모-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,26) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-7-메톡시-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,27) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온, 및28) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-8-브로모-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
- 제 6 항에 있어서,상기 반응은 하기 화학식의 티오유리아(thiourea) 화합물;
- 제 6 항에 있어서,상기 반응은 하기 화학식의 스쿠알아마이드(squaramide) 화합물;
으로 이루어진 그룹에서 선택되는 어느 하나의 촉매를 이용하는 비대칭 반응인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법. - 제6항에 있어서,상기 반응은 염기인 Et3N, DIPEA, DBU, DABCO, 2,6-루티딘(2,6-lutidine), Na2CO3, K2CO3, 및 Cs2CO3로 이루어진 그룹에서 선택되는 어느 하나의 염기를 이용하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
- 제6항에 있어서,상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰비는 1:4 인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
- 제6항에 있어서,상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 염기의 양이 1 내지 10 당량 농도인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
- 제6항에 있어서,상기 반응은 0 내지 80℃에서 4 내지 72시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
- 제6항에 있어서,상기 반응은 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 트리플루로톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 클로로포름 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 상에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
- 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물을 유효량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 신경병증 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 1) (R)-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,2) (R)-4-(벤질옥시)-7-플루오로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,3) (R)-4-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,4) (R)-4-(벤질옥시)-7-브로모-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,5) (R)-4-(벤질옥시)-2,2,7-트리메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,6) (R)-(벤질옥시)-7-메톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,7) (R)-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,8) (R)-(벤질옥시)-8-브로모-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,9) (R)-4-(벤질옥시)-5-[(p-플루오로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,10) (R)-4-(벤질옥시)-5-[(p-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,11) (R)-4-(벤질옥시)-5-[(p-브로모벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,12) (R)-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-[(p-톨루일)메틸]-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,13)(R)-5-[(p-아니소일)메틸]-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,14) (R)-4-(벤질옥시)-5-[(o-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,15) (R)-4-(벤질옥시)-5-[(m-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,16) (R)-4-(벤질옥시)-5-[(2-퓨로일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,17) ((R)-4-(벤질옥시)-5-[(2-테노일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,18) (R)-4-메톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,19) (R)-4-에톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,20) (R)-4-(아릴옥시)-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,21) (R)-4-메톡시-7-브로모-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,22) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,23) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-7-플루오로-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,24) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,25) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-7-브로모-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,26) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-7-메톡시-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,27) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온, 및28) (R)-5-아세토닐-4-(벤질옥시)-8-브로모-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 신경병증 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 14 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경병증 질환은 당뇨병성 신경병증 질환인 것을 특징으로 하는 신경병증 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 14 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경병증 질환은 슈반세포의 신경축삭 퇴행에 의해 발생하는 신경병증인 것을 특징으로 하는 신경병증 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 14 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경병증 질환은 슈반세포의 탈분화에 의해 발생하는 신경병증인 것을 특징으로 하는 신경병증 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 14 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경병증 질환은 말초신경의 퇴행에 의해 발생하는 신경병증인 것을 특징으로 하는 신경병증 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 14항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 (R)-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온인 것을 특징으로 하는 신경병증 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
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|---|---|---|---|---|
| KR20220026168A (ko) * | 2020-08-25 | 2022-03-04 | 경기대학교 산학협력단 | 신규한 벤조디아제핀-3-온 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병성 신경병증 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
| CN112679444A (zh) * | 2020-12-17 | 2021-04-20 | 南方医科大学 | 一种苯二氮䓬化合物的绿色合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| JIN QIAOMEI, ZHANG DONGJIAN, ZHANG JIAN: "Facile synthesis of 1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-ones via cyclization of N -alkoxy α-halogenoacetamides with N -(2-chloromethyl)aryl amides", ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY, ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY, vol. 17, no. 45, 20 November 2019 (2019-11-20), pages 9708 - 9711, XP093057115, ISSN: 1477-0520, DOI: 10.1039/C9OB02260K * |
| KWON YONGIL, CHOI SUNYOUNG, JANG HYUN SUN, KIM SUNG-GON: "Rapid Access to Hindered α-Amino Acid Derivatives and Benzodiazepin-3-ones from Aza-Oxyallyl Cations", ORGANIC LETTERS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 22, no. 4, 21 February 2020 (2020-02-21), US , pages 1420 - 1425, XP093057114, ISSN: 1523-7060, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c00023 * |
| LEE CHANG YOON, KWON YONG IL, JANG HYUN SUN, LEE SUMIN, CHUN YOO LIM, JUNG JUNYANG, KIM SUNG‐GON: "Organocatalytic Enantioselective [4+3]‐Cycloadditions of Azaoxyallyl Cations with 2‐Aminophenyl Enones", ADVANCED SYNTHESIS AND CATALYSIS, JOHN WILEY & SONS, INC., HOBOKEN, USA, vol. 363, no. 17, 7 September 2021 (2021-09-07), Hoboken, USA, pages 4197 - 4203, XP093057113, ISSN: 1615-4150, DOI: 10.1002/adsc.202100676 * |
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