WO2018008989A1 - 벤조[d]싸이아졸 유도체 또는 그의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

벤조[d]싸이아졸 유도체 또는 그의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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benzoic acid
methyl
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오세웅
허윤
박진휘
주재은
강호웅
조혁준
이의철
박찬선
김동현
김종균
남수연
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a benzo [d] thiazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • cancer In normal cells, cell division and growth are precisely controlled, but when the cell loses its control function or is abnormally regulated, the cell proliferates abnormally excessively, which can be defined as cancer.
  • cancer can metastasize to other parts of the body, and in primary cancers cancer tissue can grow and directly invade surrounding organs or metastasize along blood vessels or lymphatic vessels.
  • Cancer cells are widely metastasized by vascular spread because they can pass freely through the lymphatic and venous systems. Blood-borne cancer cells pass through the lining of the vascular lining and appear as a blood stream by a process of aggregation and infiltration.
  • LR Laminin Receptor
  • Laminin signals transmitted through LR are known to cause cancer progression and metastasis by various signal transduction processes such as G protein, FAK, MAPK, phosphatase, and phospholipase D (Cancer Letter, 2005).
  • KRS Lysyl-tRNA-synthetase
  • substances that inhibit or block the interaction of KRS and LR may be usefully applied to the prevention and treatment of cancer by inhibiting cancer metastasis.
  • benzo [d] thiazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof can inhibit the migration of cancer cells by selectively inhibiting the protein-protein interactions of KRS and laminin receptors. It has been found useful in the prevention or treatment of metastatic mediated diseases.
  • an object of the present invention is to provide a benzo [d] thiazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • a benzo [d] thiazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer cell metastasis mediated disease comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compounds according to the invention ie the benzo [d] thiazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, are protein-protein interactions of KRS and laminin receptors (LR) without affecting the intrinsic protein synthesis function of KRS. By selectively inhibiting (protein-protein interaction) it can inhibit the movement of cancer cells. Therefore, the benzo [d] thiazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be usefully applied for the prevention or treatment of cancer cell metastasis mediated diseases.
  • FIG. 1 to 3 show the inhibition of binding between KRS protein and LR protein when the compounds of Examples 1 (FIG. 1), Example 83 (FIG. 2), and Example 93 (FIG. 3) were treated by concentration. The result confirmed by western blotting is shown.
  • C 1 -C 6 alkyl is an aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms, methyl, ethyl, propyl, n -butyl, n -pentyl, n -hexyl, isopropyl, isobutyl, sec -butyl, tert -Butyl, neopentyl, isopentyl and the like.
  • alkoxy means a radical in which the hydrogen atom of the hydroxy group is substituted by alkyl unless otherwise defined, for example C 1 -C 6 alkoxy refers to methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy , n-pentyloxy, isopropoxy, sec -butoxy, tert -butoxy, neopentyloxy, isopentyloxy and the like.
  • the present invention provides a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 , R 2 , and R 3 independently of each other, are hydrogen; Halogen group; Nitro group; Amino group; C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with halogen; Or a hydroxycarbonyl group, provided that R 1 , R 2 , and R 3 cannot be hydrogen at the same time,
  • R 4 , R 5 , and R 6 are, independently from each other, hydrogen; Halogen group; C 1 -C 6 alkyl group; A C 1 -C 6 alkoxy group optionally substituted with C 3 -C 6 cycloalkyl; C 1 -C 6 alkylsulfanyl group; Or a mono- or di-C 1 -C 6 alkylamino group,
  • R 7 and R 8 are, independently from each other, hydrogen; Hydroxyl group; Halogen group; Or a hydroxycarbonyl group, provided that R 7 and R 8 cannot be hydrogen at the same time,
  • R 9 is hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl group.
  • R 1 , R 2 , and R 3 are independently of each other hydrogen; Or a halogen group, provided that R 1 , R 2 , and R 3 may not be hydrogen at the same time,
  • R 4 , R 5 , and R 6 are, independently from each other, hydrogen; Halogen group; Or a C 1 to C 6 alkoxy group (where R 4 , R 5 , and R 6 may not be hydrogen at the same time),
  • R 7 and R 8 are, independently from each other, hydrogen; Or a hydroxycarbonyl group, provided that R 7 and R 8 cannot be hydrogen at the same time,
  • R 9 is hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl group.
  • the compound of formula 1 or a salt thereof may have a substituent including an asymmetric atom, in which case the compound of formula 1 or a salt thereof may exist as an optical isomer such as (R), (S), or racemic (RS) have. Therefore, unless otherwise indicated, the compound of Formula 1 or a salt thereof includes all optical isomers such as (R), (S), or racemic (RS).
  • the compound of formula 1 of the present invention may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salts are salts derived from conventional acid addition salts, for example salts derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid and citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, formic acid, propionic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, Salts derived from organic acids such as benzoic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, glycolic acid, succinic acid, 4-toluenesulfonic acid, glutamic acid or aspartic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid and citric acid
  • acetic acid lactic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, formic acid, propionic acid, oxalic acid, triflu
  • the salts may also be in the form of conventional metal salts, for example alkali metal salts such as lithium, sodium, or potassium; Alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts; Or chromium salts. Also included are salts formed with suitable organic ligands, such as quaternary ammonium salts, and dicyclohexylamine or N -methyl-D-glucamine salts and amino acid salts formed with arginine, lysine and the like.
  • the present invention as shown in Scheme 1, the step of reacting a compound of formula 2 with a compound of formula 3 to obtain a compound of formula 4; Reacting the compound of Formula 4 with the compound of Formula 5 to obtain a compound of Formula 1a; And optionally hydrolyzing the compound of Formula 1a to obtain a compound of Formula 1b, the method of preparing a compound of Formula 1a or 1b or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 9 are as defined above, R 7 ′ and R 7 ′′ are hydrogen; Hydroxyl group; Or a halogen group, R 8 ′ is a C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group, and R 8 ′′ is a hydroxycarbonyl group.
  • the compound of Formula 2 may be purchased commercially, and known methods (e.g., Armitage, Bruce A. et al., Journal of the American Chemical Society, 2007 (129), 5710; Gavin W. Stewart, Jourmal of Organic Chemisty, 2009 (74), 3229).
  • compounds of formula 3 are also commercially available.
  • the reaction of the compound of formula 2 with the compound of formula 3 can be carried out in the presence of a base.
  • a base an alkali metal salt or an organic base is used.
  • the alkali metal salt includes potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, and the like
  • the organic base is pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, diisopropylethylamine, DBU (1, 8-diazabicycloundec-7-ene) and the like.
  • the amount of the base to be used is not particularly limited, and for example, it may be used in a ratio of 1 to 3 equivalents based on 1 equivalent of the compound of Formula 2.
  • the compound of Formula 3 may be used in a ratio of 1 to 5 equivalents based on 1 equivalent of Compound 2, but is not limited thereto.
  • the reaction may be carried out in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide, at 0 ° C. to 80 ° C. for 10 minutes to 12 hours.
  • the reaction, ie, CN binding reaction may be carried out using known methods such as coupling reactions, addition reactions, Bukawalt-Hartwick reactions, or substitution reactions (e.g., Verma, Sanjeev K., RCS advances, 2013 (3)). 18783).
  • the reaction between the compound of Formula 4 and the compound of Formula 5 may be preferably carried out in the presence of a base as a nucleophilic substitution reaction.
  • the base includes potassium carbonate (K 2 CO 3 ), cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ), sodium tert - butoxide ( tert - Buona), potassium tert - butoxide ( tert- BuOK) or sodium hydride (NaH) Inorganic bases, such as these, can be used.
  • reaction solvent a nonpolar organic solvent such as benzene or toluene or a polar organic solvent such as N, N -dimethylformamide, acetonitrile, dioxane or tetrahydrofuran may be used, and the reaction temperature is 0 to 150 ° C. Preferably it may be in the range of 40 to 120 °C.
  • the hydrolysis reaction of the compound of formula 1a may be preferably performed under basic conditions using, for example, sodium hydroxide, lithium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the hydrolysis reaction may be carried out at room temperature to 50 °C using water or a mixed solvent of water, or a polar solvent such as tetrahydrofuran or ethanol and water as a reaction solvent.
  • the present invention provides a cancer cell metastasis inhibitor comprising a therapeutically effective amount of the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the therapeutically effective amount refers to an amount sufficient to achieve cancer cell metastasis inhibiting activity and may range from, for example, about 1 mg / kg to about 300 mg / kg per day. However, the therapeutically effective amount range may vary depending on the age, weight, sensitivity, symptoms or efficacy of the compound of the patient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of cancer cell metastasis-borne diseases, comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the cancer cell metastasis-mediated diseases include colorectal cancer, lung cancer, liver cancer, stomach cancer, esophageal cancer, pancreatic cancer, gallbladder cancer, kidney cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular cancer, cervical cancer, endometrial cancer, chorionic cancer, ovarian cancer, breast cancer, thyroid cancer, brain cancer, Head and neck cancer, malignant melanoma, lymphoma, and aplastic anemia may be selected from the group, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition may include pharmaceutically acceptable carriers such as excipients, disintegrants, sweeteners, lubricants or flavoring agents commonly used, tablets, capsules, powders, granules and suspensions, according to conventional methods, Oral preparations such as emulsions or syrups; Or in preparations for parenteral administration such as injections.
  • pharmaceutically acceptable carriers such as excipients, disintegrants, sweeteners, lubricants or flavoring agents commonly used, tablets, capsules, powders, granules and suspensions, according to conventional methods, Oral preparations such as emulsions or syrups; Or in preparations for parenteral administration such as injections.
  • the formulations can be formulated in a variety of forms, for example, in single or multiple dosage forms.
  • compositions of the present invention may include excipients such as lactose, corn starch, lubricants such as magnesium stearate, emulsifiers, suspending agents, stabilizers, isotonic agents and the like. If desired, sweetening and / or flavoring agents may be added.
  • excipients such as lactose, corn starch, lubricants such as magnesium stearate, emulsifiers, suspending agents, stabilizers, isotonic agents and the like.
  • sweetening and / or flavoring agents may be added.
  • compositions of the present invention can be administered orally or parenterally, including intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, rectal and topical administration.
  • the compositions of the present invention may be formulated in various forms such as tablets, capsules, aqueous solutions or suspensions.
  • carriers such as lactose, corn starch and the like, and glidants such as magnesium stearate may be usually added.
  • glidants such as magnesium stearate
  • lactose and / or dry corn starch may be used as a diluent.
  • an oral aqueous suspension is required, the active ingredient may be combined with an emulsifier and / or suspending agent. If desired, certain sweetening and / or flavoring agents may be added.
  • compositions according to the invention may be in the form of an aqueous solution comprising a pharmaceutically acceptable carrier such as saline having a pH of 7.4.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as saline having a pH of 7.4.
  • the solution can be introduced into the patient's intramuscular blood flow by local bolus injection.
  • the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered to the patient in an effective amount of about 1 mg / kg to about 300 mg / kg per day.
  • the dose may be altered depending on the age, weight, sensitivity, symptoms or efficacy of the compound of the patient.
  • Step 3 7-fluoro-2-((4-methoxyphenylethyl) amino) benzo [d] thiazole
  • Step 4 methyl 4-(((7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) (4-methoxyphenylethyl) amino) methyl) benzoate
  • Step 5 4-( ⁇ (7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl)-[2- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -amino ⁇ -methyl) -benzoic acid
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 4-cyclopropylmethoxyphenylethylamine was used instead of the 4-methoxyphenylethylamine used in Step 3 of Example 1.
  • Example 20 4- ⁇ [(7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) ⁇ 2- [4- (methylamino) phenyl] ethyl ⁇ amino] methyl ⁇ benzoic acid
  • Example 21 4- ⁇ [ ⁇ 2- [4- (dimethylamino) phenyl] ethyl ⁇ (7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) amino] methyl ⁇ benzoic acid
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 4-cyclohexylmethoxyphenylethylamine was used instead of the 4-methoxyphenylethylamine used in Step 3 of Example 1.
  • Example 24 4- ⁇ [[2- (4-cyclobutylmethoxyphenyl) ethyl]-(7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) amino] methyl ⁇ benzoic acid
  • Example 25 4-( ⁇ [2- (4-ethoxy-3-methoxyphenyl) ethyl] (7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) amino ⁇ methyl) benzoic acid
  • Example 28 4-( ⁇ (7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) [2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid
  • Example 33 4- ⁇ [(7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) ⁇ 2- [4- (propan-2-yl) phenyl] ethyl ⁇ amino] methyl ⁇ benzoic acid
  • Example 36 4-( ⁇ (7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) [2- (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 2,3-difluoro-4-methoxyphenylethylamine was used instead of the 4-methoxyphenylethylamine used in Step 3 of Example 1. .
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 4-methoxy-2-methyl-5-isopropylphenylethylamine was used instead of the 4-methoxyphenylethylamine used in Step 3 of Example 1. It was.
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 2,5-difluoro-4-methoxyphenylethylamine was used instead of the 4-methoxyphenylethylamine used in Step 3 of Example 1. .
  • Example 48 4-( ⁇ (7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) [2- (4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) ethyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid
  • Example 50 4-( ⁇ (7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) [2- (4-methoxy-2-methylphenyl) ethyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 2,6-difluoro-4-methoxyphenylethylamine was used instead of the 4-methoxyphenylethylamine used in Step 3 of Example 1. .
  • Example 52 4- (1- ⁇ (7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that methyl 4- (1-bromoethyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 1. .
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that methyl 4- (1-bromopropyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 1. .
  • Example 54 4- (1- ⁇ (7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) [2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 28 The title compound was prepared in the same manner as in Example 28, except that methyl 4- (1-bromoethyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 28. .
  • Example 55 4- (1- ⁇ [2- (3-bromo-4-methoxyphenyl) ethyl] (7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 37 The title compound was prepared in the same manner as in Example 37, except that methyl 4- (1-bromoethyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 37. .
  • Example 56 4- (1- ⁇ [2- (2,4-Difluorophenyl) ethyl] (7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 39 The title compound was prepared in the same manner as in Example 39, except that methyl 4- (1-bromoethyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 39. .
  • Example 34 The title compound was prepared in the same manner as in Example 34, except that methyl 4- (1-bromoethyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 34. .
  • Example 58 4- (1- ⁇ (7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) [2- (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 36 The title compound was prepared in the same manner as in Example 36, except that methyl 4- (1-bromoethyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 36. .
  • Example 38 The title compound was prepared in the same manner as in Example 38, except that methyl 4- (1-bromoethyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 38. .
  • Example 60 4- (1- ⁇ [2- (2,3-Difluoro-4-methoxyphenyl) ethyl] (7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) amino ⁇ ethyl) Benzoic acid
  • Example 43 The title compound was prepared in the same manner as in Example 43, except that methyl 4- (1-bromoethyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 43. .
  • Example 45 The title compound was prepared in the same manner as in Example 45, except that methyl 4- (1-bromoethyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 45. .
  • Example 62 4- ⁇ 1-[(7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) ⁇ 2- [4-methoxy-2-methyl-5- (propan-2-yl) phenyl] Ethyl ⁇ amino] ethyl ⁇ benzoic acid
  • Example 44 The title compound was prepared in the same manner as in Example 44, except that methyl 4- (1-bromoethyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 44. .
  • Example 63 4- (1- ⁇ (7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) [2- (4-methoxy-2,3-dimethylphenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 47 The title compound was prepared in the same manner as in Example 47, except that methyl 4- (1-bromoethyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 47. .
  • Example 64 4- (1- ⁇ (7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) [2- (4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 48 The title compound was prepared in the same manner as in Example 48, except that methyl 4- (1-bromoethyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 48. .
  • Example 65 4- (1- ⁇ (7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) [2- (4-methoxy-3-methylphenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 49 The title compound was prepared in the same manner as in Example 49, except that methyl 4- (1-bromoethyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 49. .
  • Example 66 4- (1- ⁇ (7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) [2- (4-methoxy-2-methylphenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 50 The title compound was prepared in the same manner as in Example 50, except that methyl 4- (1-bromoethyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 50. .
  • Example 51 The title compound was prepared in the same manner as in Example 51, except that methyl 4- (1-bromoethyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 51. .
  • Example 43 The title compound was prepared in the same manner as in Example 43, except that methyl 4- (1-bromopropyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 43. .
  • Example 45 The title compound was prepared in the same manner as in Example 45, except that methyl 4- (1-bromopropyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 45. .
  • Example 70 4- (1- ⁇ [2- (2-chloro-4-methoxyphenyl) ethyl] (7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) amino ⁇ propyl) benzoic acid
  • Example 46 The title compound was prepared in the same manner as in Example 46, except that methyl 4- (1-bromopropyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 46. .
  • Example 47 The title compound was prepared in the same manner as in Example 47, except that methyl 4- (1-bromopropyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 47. .
  • Example 72 4- (1- ⁇ (7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) [2- (4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) ethyl] amino ⁇ propyl) benzoic acid
  • Example 48 The title compound was prepared in the same manner as in Example 48, except that methyl 4- (1-bromopropyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 48. .
  • Example 49 The title compound was prepared in the same manner as in Example 49, except that methyl 4- (1-bromopropyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 49. .
  • Example 50 The title compound was prepared in the same manner as in Example 50, except that methyl 4- (1-bromopropyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 50. .
  • Example 51 The title compound was prepared in the same manner as in Example 51, except that methyl 4- (1-bromopropyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 51. .
  • Example 76 4- ⁇ 1-[(7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) ⁇ 2- [4-methoxy-2-methyl-5- (propan-2-yl) phenyl] Ethyl ⁇ amino] propyl ⁇ benzoic acid
  • Example 44 The title compound was prepared in the same manner as in Example 44, except that methyl 4- (1-bromopropyl) benzoate was used instead of methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 44. .
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that methyl 4-bromomethyl-3-chlorobenzoate was used instead of the methyl 4- (bromomethyl) benzoate used in Step 4 of Example 1. .
  • Example 80 4-( ⁇ [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] (7-nitro-benzo [d] thiazol-2-yl) amino ⁇ methyl) benzoic acid
  • Example 84 4-( ⁇ (6-chloro-benzo [d] thiazol-2-yl) [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid
  • Example 1 except that 2-chloro-5,6-difluorobenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in Step 3 of Example 1 In the same manner as in the title compound was prepared.
  • Example 88 4-( ⁇ (6-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid
  • Example 1 except that 2,6-dichloro-7-fluorobenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in Step 3 of Example 1 In the same manner as in the title compound was prepared.
  • Example 1 except that 2-chloro-7-trifluoromethylbenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in Step 3 of Example 1 In the same manner, the title compound was prepared.
  • Example 90 4-( ⁇ (6,7-Difluorobenzo [d] thiazol-2-yl)-[2- (4-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid
  • Example 1 except that 2-chloro-6,7-difluorobenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in Step 3 of Example 1 In the same manner as in the title compound was prepared.
  • Example 1 except that 2-chloro-5,7-difluorobenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in Step 3 of Example 1 In the same manner as in the title compound was prepared.
  • Example 2 except that 2-chloro-7-fluoro-6-methylbenzo [d] thiazole was used in place of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in Step 3 of Example 1
  • the title compound was prepared in the same manner as 1.
  • Example 1 except that 2-chloro-4,6-difluorobenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in Step 3 of Example 1 In the same manner as in the title compound was prepared.
  • Example 99 4- (1- ⁇ (5,7-Difluorobenzo [d] thiazol-2-yl) [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 52 except 2-chloro-5,7-difluorobenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in step 3 of Example 52. In the same manner as in the title compound was prepared.
  • Example 100 4- (1- ⁇ (5,6-Difluorobenzo [d] thiazol-2-yl) [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 52 except 2-chloro-5,6-difluorobenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in step 3 of Example 52. In the same manner as in the title compound was prepared.
  • Example 101 4- (1- ⁇ [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] (5,6,7-trifluorobenzo [d] thiazol-2-yl) amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 102 4- (1- ⁇ (6-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 52 except that 2,6-dichloro-7-fluorobenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in step 3 of Example 52 In the same manner as in the title compound was prepared.
  • Example 103 4- (1- ⁇ (5-Bromo-benzo [d] thiazol-2-yl) [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 52 The same method as in Example 52, except that 2-chloro-5-bromobenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in Step 3 of Example 52.
  • the title compound was prepared.
  • Example 104 4- (1- ⁇ (6,7-Difluorobenzo [d] thiazol-2-yl) [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 52 except 2-chloro-6,7-difluorobenzo [d] thiazole was used in place of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in step 3 of Example 52. In the same manner as in the title compound was prepared.
  • Example 105 4- (1- ⁇ (7-fluoro-6-methyl-benzo [d] thiazol-2-yl) [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 2-chloro-7-fluoro-6-methylbenzo [d] thiazole was used in place of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in step 3 of Example 52 In the same manner as in 52, the title compound was prepared.
  • Example 106 4- (1- ⁇ [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] [7- (trifluoromethyl) -benzo [d] thiazol-2-yl] amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 52 and 2 except that 2-chloro-7-trifluoromethylbenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in step 3 of Example 52. In the same manner, the title compound was prepared.
  • Example 52 Title in the same manner as in Example 52, except that 2,5-dichlorobenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in Step 3 of Example 52 The compound was prepared.
  • Example 108 4- (1- ⁇ (6-chloro-benzo [d] thiazol-2-yl) [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 52 Title in the same manner as in Example 52, except that 2,6-dichlorobenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in Step 3 of Example 52 The compound was prepared.
  • Example 52 Title in the same manner as in Example 52, except that 2,7-dichlorobenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in Step 3 of Example 52 The compound was prepared.
  • Example 110 4- (1- ⁇ [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] (7-methyl-benzo [d] thiazol-2-yl) amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 111 4- (1- ⁇ [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] (6-methyl-benzo [d] thiazol-2-yl) amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 52 The same method as in Example 52, except that 2-chloro-5-fluorobenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in Step 3 of Example 52.
  • the title compound was prepared.
  • Example 114 4- (1- ⁇ (4,6-difluorobenzo [d] thiazol-2-yl) [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 52 except 2-chloro-4,6-difluorobenzo [d] thiazole was used in place of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in step 3 of Example 52. In the same manner as in the title compound was prepared.
  • Example 116 4- (1- ⁇ (6-Bromo-benzo [d] thiazol-2-yl) [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 52 The same method as in Example 52, except that 2-chloro-6-bromobenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in Step 3 of Example 52.
  • the title compound was prepared.
  • Example 1 except that 2-chloro-6-hydroxycarbonylbenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in Step 3 of Example 1 In the same manner, the title compound was prepared.
  • Example 1 except that 2-chloro-7-hydroxycarbonylbenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in Step 3 of Example 1 In the same manner, the title compound was prepared.
  • Example 1 except that 2-chloro-6-trifluoromethylbenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in Step 3 of Example 1 In the same manner, the title compound was prepared.
  • Example 120 4-( ⁇ [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] [5- (trifluoromethyl) benzo [d] thiazol-2-yl] amino ⁇ methyl) benzoic acid
  • Example 1 except that 2-chloro-5-trifluoromethylbenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in Step 3 of Example 1 In the same manner, the title compound was prepared.
  • Example 52 except 2-chloro-5,7-difluorobenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in step 3 of Example 52. In the same manner as in the title compound was prepared.
  • Example 123 4- (1- ⁇ [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] [6- (trifluoromethyl) benzo [d] thiazol-2-yl] amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 52 and 2 except that 2-chloro-6-trifluoromethylbenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in step 3 of Example 52. In the same manner, the title compound was prepared.
  • Example 124 4- (1- ⁇ [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] [5- (trifluoromethyl) benzo [d] thiazol-2-yl] amino ⁇ ethyl) benzoic acid
  • Example 52 and 2 except that 2-chloro-5-trifluoromethylbenzo [d] thiazole was used instead of the 2-chloro-7-fluorobenzo [d] thiazole used in step 3 of Example 52. In the same manner, the title compound was prepared.
  • the effect of the compounds of the present invention on the binding of KRS protein and laminin receptor (LR) was evaluated according to the co-immunoprecipitation method.
  • Human lung cancer cell line A549 (Korea Cell Line Bank) was transfected with Myc-tagged KRS expression vector using lipofectamine reagent (Invitrogen) and incubated for 24 hours in RPMI1640 medium containing 10% FBS. It was. The transfected A549 cell line was placed in serum-free RPMI1640 medium and treated with laminin (10 ⁇ g / mL) for 2 hours.
  • the compounds of the present invention ie, compounds of Examples 1, 83, and 93
  • PBS cold phosphate buffered saline
  • Cells were lysed using RIPA buffer (Sigma) and then reacted at 4 ° C. for 2 hours using an anti-myc antibody (Santacruz) containing agarose.
  • binding inhibition between the KRS protein and the LR protein was confirmed through SDS-PAGE and western blotting.
  • Figures 1-3 As a result of confirming the amount of precipitated LR protein in combination with myc-KRS protein is shown in Figures 1-3.
  • Cell migration was measured using a 24-well transwell with a polycarbonate membrane (8.0 um pore diameter, costar) at the bottom of the upper chamber.
  • the lower wells were treated with serum-free RPMI1640 medium with 10 ug / mL of laminin and the test substances by concentration (0.39-100 uM).
  • A549 cells (Korea Cell Line Bank) were suspended in serum-free RPMI1640 medium, then diluted to a concentration of 1 ⁇ 10 6 cells / mL, and test substances were added by concentration, and then 100 uL was placed in the upper chamber. After 6 hours of incubation at 37 ° C.
  • the cells are attracted to the laminin present in the lower wells, passing through the polycarbonate membrane and sticking to the bottom of the membrane. From the results of Table 1, it can be seen that the compounds according to the present invention have excellent activity against cancer cell metastasis-mediated diseases by effectively inhibiting migration of cells.

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Abstract

본 발명은 벤조[d]싸이아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 벤조[d]싸이아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 KRS와 라미닌 수용체(Laminin Receptor, LR)의 단백질-단백질 상호작용을 선택적으로 저해함으로써 암세포의 이동을 저해할 수 있다. 따라서, 상기 벤조[d]싸이아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 암세포 전이 매개 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.

Description

벤조[D]싸이아졸 유도체 또는 그의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
본 발명은 벤조[d]싸이아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
정상적인 세포는 세포의 분열 및 성장이 정밀하게 조절되고 있으나, 세포가 그 조절 기능을 잃거나 비정상적으로 조절될 경우, 세포가 비정상적으로 과다하게 증식하게 되는데 이를 암이라고 정의할 수 있다. 또한, 암은 몸의 다른 부위로 전이가 될 수 있으며, 원발암에서 암조직이 성장하여 직접적으로 주변 장기로 침윤하거나 혈관이나 림프관을 따라 전이할 수도 있다. 암 세포는 림프계와 정맥계를 자유롭게 통과할 수 있기 때문에 혈관성 전파에 의해 광범위하게 전이된다. 혈액계(blood-borne) 암세포는 응집과 침투 과정에 의해 혈관내벽의 내막세포를 통과하여 혈행(blood stream)으로 출현한다.
한편, 67kDa의 라미닌 수용체(Laminin Receptor, LR)는 원형질막에 포매된(embedded) 비-인테그린형 수용체로서, 암의 침습(침윤) 및 전이와 연관이 있다고 보고된 바 있다(Nelson, J. et al. The 67 kDa laminin receptor: structure, function and role in disease. Biosci. Rep. 28, 33-48 (2008)). LR은 종종 다양한 종류의 암에서 고농도로 관찰된다(Nelson, J. et al. The 67 kDa laminin receptor: structure, function and role in disease. Biosci. Rep. 28, 33-48 (2008); Menard, S., Castronovo, V., Tagliabue, E. & Sobel, M. E. New insights into the metastasis-associated 67 kD laminin receptor. J. Cell. Biochem. 67, 155-165 (1997)). LR을 통해 전달되는 Laminin 신호는 세포의 G 단백질, FAK, MAPK, 포스파타아제, 포스포리파아제 D 등 여러 신호 전달 과정에 의해 암의 진행과 전이를 유발한다고 알려져 있다(Cancer Letter, 2005).
최근에는 ARSs 효소 중에 하나인 KRS (Lysyl-tRNA-synthetase)가 라미닌 수용체(LR)와 결합하여 라미닌 수용체(LR)를 안정화시킨다는 것이 밝혀졌다. KRS에 의해 세포 내에서 안정해진 라미닌 수용체는 세포 이동 및 암 전이를 촉진하며, KRS 과발현에 의해 전이가 증가하는 것이 밝혀졌다(WO 2011/056021). 또한, KRS와 LR 단백질의 결합 저해는 LR 단백질을 분해시킴으로써, 세포 이동이 억제되고, 동물 모델에서도 암 전이를 저해하는 것으로 보고된 바 있다(Nature Chemical Biology, 2014, 10: 29-34).
따라서, KRS와 LR의 상호작용을 저해 혹은 차단하는 물질은 암 전이를 억제함으로써, 암의 예방 및 치료에 유용하게 적용될 수 있을 것이다.
본 발명자들은 벤조[d]싸이아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 KRS와 라미닌 수용체의 단백질-단백질 상호작용(protein-protein interaction)을 선택적으로 저해함으로써 암세포의 이동을 저해할 수 있으므로, 암세포 전이 매개 질환의 예방 또는 치료에 유용하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 상기 벤조[d]싸이아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 벤조[d]싸이아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암세포 전이 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물 즉, 벤조[d]싸이아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 KRS의 본연의 단백질 합성 기능에는 영향을 미치지 않으면서, KRS와 라미닌 수용체(LR)의 단백질-단백질 상호작용(protein-protein interaction)을 선택적으로 저해함으로써 암세포의 이동을 저해할 수 있다. 따라서, 상기 벤조[d]싸이아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 암세포 전이 매개 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
도 1 내지 도 3은 각각 실시예 1(도 1), 실시예 83(도 2), 및 실시예 93(도 3)의 화합물을 농도별로 처리하였을 때, KRS 단백질과 LR 단백질 간의 결합 저해를 웨스턴 블럿팅(western blotting)을 통하여 확인한 결과를 나타낸다.
용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 직쇄상 또는 분지상의 탄화수소 라디칼을 모두 포함한다. 예를 들어 C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소로서, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 아이소프로필, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 아이소펜틸 등을 모두 포함한다.
또한, 용어 '알콕시'는 별도로 정의되지 않는 한 하이드록시 기의 수소 원자가 알킬로 치환된 라디칼을 의미하며, 예를 들어 C1-C6 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, 아이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 네오펜틸옥시, 아이소펜틸옥시 등을 모두 포함한다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2017007201-appb-I000001
식 중,
R1, R2, 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소; 할로겐기; 니트로기; 아미노기; 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1∼C6 알킬기; 또는 하이드록시카보닐기이고(단, R1, R2, 및 R3가 동시에 수소일 수는 없다),
R4, R5, 및 R6는, 서로 독립적으로, 수소; 할로겐기; C1∼C6 알킬기; C3∼C6 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1∼C6 알콕시기; C1∼C6 알킬설파닐기; 또는 모노- 혹은 다이-C1∼C6 알킬아미노기이고,
R7 및 R8은, 서로 독립적으로, 수소; 하이드록시기; 할로겐기; 또는 하이드록시카보닐기이고(단, R7 및 R8이 동시에 수소일 수는 없다),
R9는 수소 또는 C1∼C6 알킬기이다.
본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 바람직하게는 R1, R2, 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소; 또는 할로겐기이고(단, R1, R2, 및 R3가 동시에 수소일 수는 없다),
R4, R5, 및 R6는, 서로 독립적으로, 수소; 할로겐기; 또는 C1∼C6 알콕시기이고(단, R4, R5, 및 R6가 동시에 수소일 수는 없다),
R7 및 R8은, 서로 독립적으로, 수소; 또는 하이드록시카보닐기이고(단, R7 및 R8이 동시에 수소일 수는 없다),
R9는 수소 또는 C1∼C6 알킬기이다.
본 발명의 화합물에 있어서, 바람직한 화합물 또는 그의 염은 다음과 같다:
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-(((2-클로로페닐에틸)(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노)메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-플루오로페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-{[[2-(4-클로로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
4-{[[2-(3-클로로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
4-(((7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)(4-메틸페닐에틸)아미노)메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-{[[2-(4-에톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-프로폭시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-아이소프로폭시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-(메틸설파닐)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산;
4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[3-(메틸설파닐)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산;
4-({[2-(2,5-다이메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(3,4-다이메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-아이소부톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-{[[2-(4-싸이클로프로필메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-(메틸아미노)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산;
4-{[{2-[4-(다이메틸아미노)페닐]에틸}(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)(2-페닐에틸)아미노]메틸}벤조산;
4-{[[2-(4-싸이클로헥실메톡시페닐)에틸]-(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
4-{[[2-(4-싸이클로부틸메톡시페닐)에틸]-(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
4-({[2-(4-에톡시-3-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(2,4-다이메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-{[[2-(4-sec-부톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
4-{[[2-(4-에틸아미노페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
4-({[2-(4-에틸페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-(프로판-2-일)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산;
4-({[2-(2,3-다이플루오로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(2,5-다이플루오로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3,4,5-트라이플루오로페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(2,4-다이클로로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(2,4-다이플루오로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(2-플루오로페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(2,3-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-메톡시-2-메틸-5-(프로판-2-일)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산;
4-({[2-(2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(2-클로로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,3-다이메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}프로필)벤조산;
4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[2-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[2-(2,4-다이플루오로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[2-(2,3-다이플루오로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3,4,5-트라이플루오로페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[2-(2,4-다이클로로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[2-(2,3-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[2-(2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
4-{1-[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-메톡시-2-메틸-5-(프로판-2-일)페닐]에틸}아미노]에틸}벤조산;
4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,3-다이메틸페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[2-(2,3-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}프로필)벤조산;
4-(1-{[2-(2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}프로필)벤조산;
4-(1-{[2-(2-클로로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}프로필)벤조산;
4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,3-다이메틸페닐)에틸]아미노}프로필)벤조산;
4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)에틸]아미노}프로필)벤조산;
4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸]아미노}프로필)벤조산;
4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)에틸]아미노}프로필)벤조산;
4-(1-{[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}프로필)벤조산;
4-{1-[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-메톡시-2-메틸-5-(프로판-2-일)페닐]에틸}아미노]프로필}벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)-2-하이드록시벤조산;
3-클로로-4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸](6-나이트로-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸](7-나이트로-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({(6-아미노-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-아미노-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(6-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(5-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(5,6-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-{[[2-(4-메톡시페닐)에틸](5,6,7-트라이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
4-({(6-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-{[[2-(4-메톡시페닐)에틸](7-트라이플루오로메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
4-({(6,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)-[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(5-브로모-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(6-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(5,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로-6-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(4,6-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸](7-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸](6-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸](5-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-(1-{(5,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{(5,6-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸](5,6,7-트라이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{(6-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{(5-브로모-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{(6,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{(7-플루오로-6-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸][7-(트라이플루오로메틸)-벤조[d]싸이아졸-2-일]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{(5-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{(6-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{(7-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸](7-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸](6-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸](5-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{(5-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{(4,6-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-({(6-브로모-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-(1-{(6-브로모-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
2-{(4-카복시벤질)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}벤조[d]싸이아졸-6-카르복실산;
2-{(4-카복시벤질)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}벤조[d]싸이아졸-7-카르복실산;
4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸][6-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일]아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸][5-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일]아미노}메틸)벤조산;
4-({[7-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일][2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-(1-{(5,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸][6-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸][5-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[7-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일][2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산.
본 발명의 화합물에 있어서, 더욱 바람직한 화합물 또는 그의 염은 다음과 같다:
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-(((2-클로로페닐에틸)(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노)메틸)벤조산;
4-(((7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)(4-메틸페닐에틸)아미노)메틸)벤조산;
4-{[[2-(4-에톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-(메틸설파닐)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산;
4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[3-(메틸설파닐)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산;
4-({[2-(3,4-다이메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-{[[2-(4-싸이클로프로필메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-(메틸아미노)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산;
4-{[{2-[4-(다이메틸아미노)페닐]에틸}(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(4-에틸페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(2,3-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}프로필)벤조산;
4-(1-{[2-(2,3-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[2-(2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,3-다이메틸페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[2-(2,3-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}프로필)벤조산;
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)-2-하이드록시벤조산;
3-클로로-4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸](6-나이트로-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸](7-나이트로-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
4-({(6-아미노-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-아미노-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(6-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(5-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(5,6-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-{[[2-(4-메톡시페닐)에틸](5,6,7-트라이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
4-({(6-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-{[[2-(4-메톡시페닐)에틸](7-트라이플루오로메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
4-({(6,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)-[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(5-브로모-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(6-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(5,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-플루오로-6-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(4,6-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-(1-{(7-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸][5-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일]아미노}메틸)벤조산;
4-(1-{(5,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸][5-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일]아미노}에틸)벤조산.
본 발명의 화합물에 있어서, 특히 바람직한 화합물 또는 그의 염은 다음과 같다:
4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(7-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
4-({(5,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산.
화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 비대칭 원자를 포함하는 치환기를 가질 수 있으며, 이 경우 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 통상의 산부가염, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산 또는 인산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 염은 통상의 금속염 형태, 예를 들어 리튬, 소듐, 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속염; 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알카리 토금속염; 또는 크롬염을 포함한다. 또한 적당한 유기 리간드들로 형성된 염, 예를 들면 4차 암모늄염을 포함하며, 디사이클로헥실아민 또는 N-메틸-D-글루카민염과 아르기닌과 라이신 등으로 형성된 아미노산염을 포함한다.
본 발명은, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; 상기 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 얻는 단계; 및 선택적으로 상기 화학식 1a의 화합물을 가수분해하여 화학식 1b의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1a 또는 1b의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다:
<반응식 1>
Figure PCTKR2017007201-appb-I000002
상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R9는 상기에서 정의한 바와 같고, R7' 및 R7''은 수소; 하이드록시기; 또는 할로겐기이고, R8'은 C1∼C6 알콕시시카보닐기이고, R8''은 하이드록시카르보닐기이다.
상기 화학식 2의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있으며, 공지의 방법(예를 들면, Armitage, Bruce A. et al., Journal of the American Chemical Society, 2007(129), 5710; Gavin W. Stewart, Jourmal of Organic Chemisty, 2009(74), 3229)에 따라 제조할 수 있다. 또한, 화학식 3의 화합물도 상업적으로 구입가능하다.
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 염기로는 알칼리금속염 또는 유기 염기를 사용한다. 상기 알칼리금속염은 탄산칼륨, 탄산세슘, 소듐 하이록사이드, 소듐 바이카보네이트 등을 포함하며, 상기 유기 염기는 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-다이메틸아닐린, 다이아이소프로필에틸아민, DBU(1,8-다이아자바이사이클로운덱-7-엔) 등을 포함한다. 상기 염기의 사용량은 특별히 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 1∼3 당량의 비율로 사용될 수 있다. 또한, 화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 1∼5 당량의 비율로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 반응은 다이메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 등의 용매 중에서, 0 ℃ 내지 80 ℃에서, 10 분 내지 12 시간 동안 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응 즉, C-N 결합 반응은 커플링 반응, 첨가 반응, 부카왈트-하트윅 반응, 또는 치환 반응과 같은 공지의 방법(예를 들어, Verma, Sanjeev K., RCS advances, 2013(3), 18783)에 따라 수행할 수도 있다.
상기 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물과의 반응은 친핵성 치환 반응으로서, 염기 존재하에서 바람직하게 수행될 수 있다. 상기 염기로는 탄산칼륨(K2CO3), 탄산세슘(Cs2CO3), 소듐 tert -부톡사이드(tert -BuONa), 포타슘 tert -부톡사이드(tert-BuOK) 또는 소듐하이드라이드(NaH) 등의 무기 염기를 사용할 수 있다. 반응용매로는 벤젠, 톨루엔과 같은 비극성 유기용매 또는 N,N-다이메틸포름아마이드, 아세토나이트릴, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란 등의 극성 유기용매가 사용될 수 있으며, 반응온도는 0 ∼ 150 ℃, 더욱 바람직하게는 40 ∼ 120 ℃의 범위일 수 있다.
화학식 1a의 화합물의 가수분해 반응은 예를 들어 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨 등을 사용한 염기성 조건에서 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 상기 가수분해 반응은 반응용매로서 물 또는, 테트라하이드로퓨란 또는 에탄올 등의 극성용매와 물과의 혼합용매를 사용하여, 실온 내지 50 ℃에서 수행될 수 있다.
본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암세포 전이 억제제를 제공한다. 상기 치료학적 유효량은 암세포 전이 억제 활성을 달성하기에 충분한 양을 말하며, 예를 들어 약 1 mg/kg 내지 약 300 mg/kg per day의 범위일 있다. 그러나, 상기 치료학적 유효량 범위는 환자의 나이, 체중, 감수성, 증상 또는 화합물의 약효에 따라 변경될 수 있다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 암세포 전이 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 암세포 전이 매개 질환은 대장암, 폐암, 간암, 위암, 식도암, 췌장암, 담낭암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 자궁경부암, 자궁내막암, 융모암, 난소암, 유방암, 갑상선암, 뇌암, 두경부암, 악성흑색종, 림프종, 및 재생불량성 빈혈로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 약학 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제 등의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 정제, 캅셀제, 산제, 과립제 및 현탁제, 유제 또는 시럽제와 같은 경구용 제제; 또는 주사제 등의 비경구 투여용 제제로 제제화될 수 있다. 상기 제제는 다양한 형태, 예를 들어 단회 투여형 또는 수회 투여형 투여 형태(dosage form)로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 락토즈, 옥수수전분 등의 부형제, 마그네슘 스테아레이트 등의 활택제, 유화제, 현탁화제, 안정화제, 및 등장화제 등을 포함할 수 있다. 필요할 경우, 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여하거나, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 캅셀제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캅셀제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사(local bolus injection)로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 환자에게 약 1 mg/kg 내지 약 300 mg/kg per day의 유효량으로 투여될 수 있다. 물론, 상기 용량은 환자의 나이, 체중, 감수성, 증상 또는 화합물의 약효에 따라 변경될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예들에서 제조된 화합물들의 분석은 다음과 같이 수행하였다: 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 분석은 브루커(Bruker) 400 MHz 분광계 상에서 수행하였고, 화학이동(chemical shift)는 ppm으로 분석하였으며, LCMS는 에질런트 1260 인피니티(Infinity)를 사용하여 분석하였고, 컬럼 크로마토그라피는 실리카겔(Merck, 70-230 mesh) 상에서 수행하였다(W.C. Still, J. Org . Chem ., 1978 (43), 2923-2925). 또한, 각 실시예의 출발물질은 공지의 화합물로 문헌에 따라 합성하거나, 시그마 알드리치사로부터 구입하였다.
실시예 1. 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
단계 1: 7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-싸이올
2,3-다이플루오로아닐린(100.0 g, 0.774 mol)과 포타슘 에틸 크산토제네이트(potassium ethyl xanthogenate)(273.0 g, 1.702 mol)를 무수 다이메틸포름아마이드(1000 ml)에 녹인 후 95℃로 가온하여 4시간 동안 교반하였다. TLC 분석을 통하여 출발물질이 사라짐을 확인한 후 반응액을 상온으로 냉각시켰다. 물(750 ml)과 3N HCl 용액(750 ml)을 반응 혼합물에 가하여 고체를 생성시켰다. 반응 혼합물을 추가로 30분간 교반한 후, 고체 침전물을 감압여과하고 물로 세척하였다. 이 잔사를 톨루엔(900 ml)에 녹인 후 철야 딘-스타크(Dean Stark)하였다. 용액을 상온으로 냉각하고, 생성된 흰색 고체를 감압여과하고, 건조하여 95g의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸
플라스크에 술퓨릴 클로라이드(sulfuryl chloride)(120 ml)를 넣고 얼음조에서 교반하다가 단계 1에서 제조한 7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-싸이올(90.0 g) 조금씩 첨가하며 상온 이하로 반응 혼합물의 온도를 조절하였다. 첨가를 마친 후, 반응 혼합물의 온도를 상온으로 올리고 2시간 추가로 교반하였다. TLC분석을 통하여 출발물질이 사라지면 반응액을 얼음물에 붓고 다시 2시간 추가 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 소금물로 세척하였다. 유기층을 다시 포화 소듐바이카보네이트 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 감압여과하였다. 수득된 유기용액을 농축하여 얻어진 액체를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 7-플루오로-2-((4-메톡시페닐에틸)아미노)벤조[d]싸이아졸
4-메톡시페닐에틸아민(32.2 g)을 다이메틸포름아마이드(40 ml)에 녹인 후, DBU(32.4 mmol)를 넣고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 2에서 제조한 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸(40 g, 0.213 mol)을 드롭 펀넬을 이용하여 서서히 적가하 후, 2시간 동안 상온 교반하였다. 반응 혼합물에 물(150 ml)를 붓고 다시 3N 염산 수용액(300 ml)를 첨가하였다. 생성된 현탁 수용액을 감압여과하고, 다이아이소프로필 에테르로 세척하였다. 수득된 고체를 50℃ 진공오븐에서 건조하여 흰색 고체로 표제 화합물 63 g을 수득하였다.
단계 4: 메틸 4-(((7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)(4-메톡시페닐에틸)아미노)메틸)벤조에이트
다이메틸포름아마이드(100 ml)에 단계 3에서 제조한 7-플루오로-2-((4-메톡시페닐에틸)아미노)벤조[d]싸이아졸(6.3 g, 19.6 mmol)을 녹인 후, 세슘 카보네이트(30.0 g)와 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(5.4g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 철야 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세번 세척하였다. 유기층을 분리하여 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압여과 후 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/노르말 헥산(1:4, v/v)으로 정제하여 연한 노란색 고체로 표제 화합물 5.5 g을 수득하였다.
Rf= 0.55(EA:Hex=1:3)
단계 5: 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-아미노}-메틸)-벤조산
단계 4에서 제조한 메틸 4-(((7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)(4-메톡시페닐에틸)아미노)메틸)벤조에이트(5.0 g)를 테트라하이드로퓨란(7.5 ml)과 메탄올(7.5 mL)의 혼합용매에 녹이고, 1N 수산화나트륨 수용액(15.0 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 철야 교반한 다음, 물(10.0 ml)을 붓고 농축하여 용매를 제거한 후, 다이에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 버리고 수층을 1N 염산 수용액을 적가하여 약 pH 3으로 조절한 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 소금물로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 이 혼합액을 감압여과하고 농축한 후 다이아이소프로필에테르로 재결정하여 흰색 고체로서 표제 화합물 3.0 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.07 (d, 2H), 7.35 (t, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.84 (d, 3H), 4.72 (s, 2H), 3.79 (t, 3H), 3.67 (t, 2H), 2.95 (t, 2H).
실시예 2. 4-(((2-클로로페닐에틸)(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노)메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 2-클로로페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.01-8.11 (m, 2H), 7.56 (br d, J=7.83 Hz, 2H), 7.50 (br t, J=8.84 Hz, 1H), 7.25-7.42 (m, 7H), 6.84 (t, J=8.72 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.76 (br t, J=7.45 Hz, 2H), 3. 08 (br t, J=7.45 Hz, 2H).
실시예 3. 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-플루오로페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 3-플루오로페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.90 (d, 2H), 7.30 (d, 3H), 7.21 (m, 3H), 6.85 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.94 (t, 2H).
실시예 4. 4-{[[2-(4-클로로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-클로로페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.01 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.28 (m, 3H), 6.88 (t, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.04 (t, 2H).
실시예 5. 4-{[[2-(3-클로로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 3-클로로페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.02 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.27 (m, 5H), 6.87 (t, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.04 (t, 2H).
실시예 6. 4-(((7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)(4-메틸페닐에틸)아미노)메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-메틸페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.04 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.31-7.52 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.00-7.18 (m, 4H), 6.83 (t, J=8.72 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.68 (t, J=7.58 Hz, 2H), 2.97 (t, J=7.58 H z, 2H), 2.33 (s, 3H).
실시예 7. 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 3-메톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 437.2 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.01 (d, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.16 (d, 2H), 6.86 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 3.75 (m, 5H), 2.97 (t, 2H).
실시예 8. 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-플루오로페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.00 (d, 2H), 7.33 (m, 4H), 7.21 (t, 1H), 6.83 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 3.78 (m, 5H), 3.00 (t, 2H).
실시예 9. 4-{[[2-(4-에톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-에톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 451.1 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 12.05 (br. s, 1H), 7.98-8.11 (m, 2H), 7.22-7.44 (m, 4H), 7.03-7.15 (m, 2H), 6.77-6.89 (m, 3H), 4.71 (s, 2H), 3.95-4.15 (m, 2H), 3.67 (t, J=7.33 Hz, 2H), 2.94 (t, J=7.33 Hz, 2H), 1.33-1.47 (m, 3H).
실시예 10. 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-프로폭시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-(n-프로폭시)페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 465.1 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 12.14 (br. s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 4H), 7.08 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 4.71 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.94 (br. s, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.02 (m, 3H).
실시예 11. 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-아이소프로폭시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-아이소프로폭시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 465.2 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 12.36 (br. s, 1H), 7.98-8.07 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.03-7.13 (m, 2H), 6.76-6.86 (m, 3H), 4.72 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.63-3.72 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 1.23-1.35 (m, 6H).
실시예 12. 4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-(메틸설파닐)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-메틸싸이오페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 453 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.99 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.10-7.23 (m, 4H), 6.85 (t, J=8.41 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.75 (t, J=7.45 Hz, 2H), 2.98 (t, J=7.33 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).
실시예 13. 4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[3-(메틸설파닐)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 3-메틸싸이오페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 453 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8.00 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.01 (d, J=7.58 Hz, 1H), 6.81-6.89 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.79 (t, J=7.33 Hz, 2H), 3.00 (t, J=7.20 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H).
실시예 14. 4-({[2-(2,5-다이메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 2,5-다이메톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 12.95 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.81-6.72 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (s, 5H), 2.92 (t, 2H).
실시예 15. 4-({[2-(3,4-다이메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 3,4-다이메톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 12.95 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.37-7.25 (m, 2H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.88-3.58 (m, 8H), 2.91 (t, 2H).
실시예 16. 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 2-메톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 437.1 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.97 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.11-7.24 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.33 Hz, 1H), 6.71-6.84 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.42-3.65 (m, 2H), 2.95 (br t, J=7.58 Hz, 2H).
실시예 17. 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 3-메틸페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.03 (br d, J=7.83 Hz, 2H), 7.16-7.41 (m, 5H), 6.95-7.07 (m, 3H), 6.82 (t, J=8.72 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.69 (br t, J=7.45 Hz, 2H), 2.96 (br t, J=7.58 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
실시예 18. 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-아이소부톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-아이소부톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 479.2 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.96-8.13 (m, 2H), 7.21-7.44 (m, 5H), 7.09 (m, 2H), 6.74-6.94 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 3.60-3.78 (m, 4H), 2.88-3.04 (m, 2H), 2.00-2.18 (m, 1H), 0.97-1.08 (m, 6H).
실시예 19. 4-{[[2-(4-싸이클로프로필메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-싸이클로프로필메톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 477.2 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 10.26 (br. s, 1H), 8.00-8.09 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.22-7.36 (m, 3H), 7.04 -7.13 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 3.64-3.83 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 1.20-1.31 (m, 1H), 0.54-0.73 (m, 2H), 0.28-0.41 (m, 2H).
실시예 20. 4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-(메틸아미노)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-메틸아미노페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.97 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 3H), 6.47 (d, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.63 (s, 3H).
실시예 21. 4-{[{2-[4-(다이메틸아미노)페닐]에틸}(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-다이메틸아미노페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.95 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.36-7.25 (m, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.67 (d, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 2.91-2.79 (m, 6H).
실시예 22. 4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)(2-페닐에틸)아미노]메틸}벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.95 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38-7.25 (m, 6H), 7.23 (d, 1H), 6.95 (q, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.99 (t, 2H).
실시예 23. 4-{[[2-(4-싸이클로헥실메톡시페닐)에틸]-(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-싸이클로헥실메톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 519.2 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.04 (m, 2H), 7.22-7.41 (m, 4H), 7.03-7.13 (m, 2H), 6.77-6.87 (m, 3H), 4.72 (br s, 2H), 3.63-3.78 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 4H), 1.13-1.36 (m, 3H), 0.98-1.10 (m, 2H).
실시예 24. 4-{[[2-(4-싸이클로부틸메톡시페닐)에틸]-(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-싸이클로부틸메톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 491.2 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 10.49 (br s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.22-7.43 (m, 4H), 7.03-7.15 (m, 2H), 6.78-6.89 (m, 3H), 4.71 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.67 (m, 2 H), 2.88-3.00 (m, 2H), 2.69-2.81 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 3H), 1.80-2.06 (m, 4H).
실시예 25. 4-({[2-(4-에톡시-3-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-에톡시-3-메톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 481 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.93 (br s, 1H), 7.93 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.25-7.38 (m, 2H), 6.90-7.02 (m, 1H), 6.82-6.89 (m, 2H), 6.75 (d, J=8.08 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.86-4.03 (m, 2H), 3.66-3.80 (m, 5H), 2.91 (br t, J=7.33 Hz, 2H), 1.29 (t, J=6.95 Hz, 3H).
실시예 26. 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 2-플루오로-4-메톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 12.94 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.36-7.13 (m, 3H), 6.96 (ddd, 1H), 6.83-6.68 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.75-3.67 (m, 5H), 2.95 (t, 2H).
실시예 27. 4-({[2-(2,4-다이메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 2,4-다이메톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 12.93 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.01-6.89 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 2.87 (t, 2H).
실시예 28. 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 3-플루오로-4-메톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.94 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.11-7.00 (m, 2H), 6.96 (ddd, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.80 (s, 5H), 2.94 (t, 2H).
실시예 29. 4-({[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 3-클로로-4-메톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.93 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.39-7.23 (m, 3H), 7.20 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.01-6.86 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 2.93 (t, 2H).
실시예 30. 4-{[[2-(4-sec-부톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-sec-부톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 479.2 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.04 (m, 2H), 7.22-7.41 (m, 5H), 7.08 (m, 2H), 6.77-6.87 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.18-4.35 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 1.54-1.78 (m, 2H), 1.21-1.31 (m, 3H), 0.83-1.04 (m, 3H).
실시예 31. 4-{[[2-(4-에틸아미노페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-에틸아민페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 450.2 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 7.96-8.07 (m, 2H), 7.35-7.55 (m, 3H), 7.22-7.35 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.73-6.89 (m, 1H), 4.79-4.84 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.13-3.28 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.15-1.40 (m, 3H).
실시예 32. 4-({[2-(4-에틸페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-에틸페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.04 (br d, J=8.08 Hz, 2H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.02-7.25 (m, 4H), 6.83 (br t, J=8.46 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.69 (br t, J=7.33 Hz, 2H), 2.98 (br t , J=7.45 Hz, 2H), 2.63 (q, J=7.33 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.58 Hz, 3H).
실시예 33. 4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-(프로판-2-일)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-아이소프로필페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.03 (br d, J=8.08 Hz, 2H), 6.32-6.47 (m, 4H), 6.19-6.29 (m, 4H), 5.94 (br t, J=8.97 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.82 (br t, J=7.20 Hz, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 1.95 (td, J=7 .07, 14.15 Hz, 1H), 0.30 (br d, J=6.82 Hz, 6H).
실시예 34. 4-({[2-(2,3-다이플루오로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 2,3-다이플루오로페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.06 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.38 (br d, J=8.08 Hz, 3H), 7.27-7.33 (m, 1H), 6.91-7.14 (m, 3H), 6.83 (t, J=8.97 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.75 (br t, J=7.45 Hz, 2H), 3.09 (br t, J=7.58 Hz, 2H).
실시예 35. 4-({[2-(2,5-다이플루오로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 2,5-다이플루오로페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.06 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.08 Hz, 3H), 7.27-7.33 (m, 1H), 6.74-7.06 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 3.74 (br t, J=7.20 Hz, 2H), 3.03 (br t, J=7.45 Hz, 2H).
실시예 36. 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3,4,5-트라이플루오로페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 3,4,5-트라이플루오로페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.08 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.26-7.34 (m, 1H), 6.78-6.92 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 3.74 (br t, J=7.45 Hz, 2H), 2.88-3.05 (m, 2H).
실시예 37. 4-({[2-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 3-브로모-4-메톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.06 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.31-7.47 (m, 3H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.13-7.23 (m, 1H), 6.79-6.90 (m, 3H), 4.87 (s, 2H), 3.70 (br t, J=7.33 Hz, 2H), 3.09 (br t , J=7.45 Hz, 2H).
실시예 38. 4-({[2-(2,4-다이클로로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 2,4-다이클로로페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.06 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.34-7.42 (m, 4H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 2H), 6.84 (t, J=8.72 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.73 (br t, J=7.33 Hz, 2H), 3.13 (br t, J= 7.33 Hz, 2H).
실시예 39. 4-({[2-(2,4-다이플루오로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 2,4-다이플루오로페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.06 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.38 (br d, J=8.34 Hz, 3H), 7.22-7.32 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 1H), 6.81 (quin, J=8.15 Hz, 3H), 4.78 (s, 2H), 3.71 (br t, J=7.45 Hz, 2H), 2.94-3.09 (m, 2H).
실시예 40. 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 2-메톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 437.1 (M+H)+.
실시예 41. 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(2-플루오로페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 2-플루오로페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 425.1 (M+H)+.
실시예 42. 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 3-메톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 437.2 (M+H)+
실시예 43. 4-({[2-(2,3-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 2,3-다이플루오로-4-메톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 473.1 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.05 (br d, J=8.08 Hz, 3H), 7.32-7.48 (m, 3H), 7.26 (br d, J=5.05 Hz, 2H), 6.84 (br d, J=8.08 Hz, 2H), 6.65 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (br t, J=7.20 Hz , 2H), 3.02 (br t, J=7.33 Hz, 2H).
실시예 44. 4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-메톡시-2-메틸-5-(프로판-2-일)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-메톡시-2-메틸-5-아이소프로필페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 493.2 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.05 (br d, J=8.08 Hz, 2H), 7.29-7.44 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (br s, 2H), 3.19-3.45 (m, 1H), 2.96 (br d, J=7.58 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.82 Hz, 6H).
실시예 45. 4-({[2-(2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 473.1 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.05 (br d, J=8.08 Hz, 2H), 7.38 (br d, J=8.08 Hz, 3H), 7.19-7.33 (m, 3H), 6.75-7.02 (m, 2H), 6.58-6.75 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (br t, J=7.33 Hz, 2H ), 2.96 (br t, J=7.45 Hz, 2H).
실시예 46. 4-({[2-(2-클로로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 2-클로로-4-메톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 471.1 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.05 (br d, J=8.08 Hz, 2H), 7.38 (br d, J=8.08 Hz, 3H), 7.26 (s, 3H), 7.12 (d, J=8.34 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.27 Hz, 1H), 6.79-6.87 (m, 1H), 6.75 (br d, J=8.59 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (br t, J=7.33 Hz, 3H), 3.09 (br t, J=7.33 Hz, 2H).
실시예 47. 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,3-다이메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-메톡시-2,3-다이메틸페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 465.2 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 7.94-8.05 (m, 2H), 7.26-7.43 (m, 4H), 6.95 (d, J=8.34 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J=1.52, 7.58, 9.35 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.59 Hz, 1H), 4.70-4.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.01 (br t, J=7.45 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 48. 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-메톡시-2,5-다이메틸페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 465.2 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8.01 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.96-8.05 (m, 1H), 7.39 (br d, J=8.34 Hz, 2H), 7.26-7.36 (m, 2H), 6.82-6.92 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.72-4.80 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (b r t, J=7.45 Hz, 2H), 2.94 (br t, J=7.58 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
실시예 49. 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-메톡시-3-메틸페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 451.1 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8.01 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.26-7.36 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, 2H), 6.77-6.91 (m, 2H), 4.74-4.81 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (br t, J=7.45 Hz, 2H), 2.94 (t, J=7.45 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H).
실시예 50. 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 4-메톡시-2-메틸페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 451.2 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8.01 (d, J=7.82 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.59 Hz, 2H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.34 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J=1.52, 7.52, 9.41 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.70 (d, J=8.05 H z, 1H), 4.74-4.82 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.64-3.72 (m, 2H), 2.93-3.03 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).
실시예 51. 4-({[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 4-메톡시페닐에틸아민 대신 2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 473.1 (M+H)+ ;
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 7.92-8.07 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.22-7.35 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 1H), 6.45-6.58 (m, 2H), 4.83-4.86 (m, 2H), 3.68-3.78 (m, 5H), 3.04 (br t, J=6.82 Hz, 2H).
실시예 52. 4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 1의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모에틸)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 451.0 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.09 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=0.76, 8.08 Hz, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 6.93-7.06 (m, 2H), 6.73-6.89 (m, 3H), 5.82 (br d, J=6.82 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.31-3.52 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 1H), 2.59-2.73 (m, 1H), 1.70 (d, J=7.07 Hz, 3H)
실시예 53. 4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}프로필)벤조산
실시예 1의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모프로필)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.99 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.44-7.29 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.91-6.78 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.36 (td, 1H), 2.27-2.15 (m, 2H), 0.96 (t, 3H).
실시예 54. 4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 28의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모에틸)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 28과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 469.0 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.04-8.15 (m, J=8.34 Hz, 2H), 7.45-7.54 (m, J=8.34 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=0.88, 7.96 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 6.72-6.90 (m, 4H), 5.68-5.81 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.32-3.56 (m, 2H), 2.82-3.02 (m, 1H), 2.53-2.74 (m, 1H), 1.70 (d, J=7.07 Hz, 3H)
실시예 55. 4-(1-{[2-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산
실시예 37의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모에틸)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 37과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 530.0 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.06 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.09-7.21 (m, 1H), 6.75-6.90 (m, 3H), 5.87 (br d, J=6.82 Hz, 1H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.29-3.45 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 1.74 (d, J=7.07 Hz, 3H)
실시예 56. 4-(1-{[2-(2,4-다이플루오로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산
실시예 39의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모에틸)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 457.0 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.03-8.15 (m, J=8.34 Hz, 2H), 7.45-7.53 (m, J=8.34 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=0.76, 8.08 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.09 (dt, J=6.32, 8.46 Hz, 1H), 6.69-6.89 (m, 3H), 5.74 (br d, J=6.57 Hz, 1H), 3.45-3.59 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 1H), 2.91-3.05 (m, 1H), 2.70-2.83 (m, 1H), 1.72 (d, J=7.07 Hz, 3H)
실시예 57. 4-(1-{[2-(2,3-다이플루오로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산
실시예 34의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모에틸)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 34와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 457 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.08 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.38-7.53 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H), 6.81-7.05 (m, 4H), 5.72 (br d, J=6.82 Hz, 1H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.36-3.50 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 1H), 2.77-2.95 (m, 1H), 1.73 (d, J=7.07 Hz, 3H)
실시예 58. 4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3,4,5-트라이플루오로페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 36의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모에틸)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 36과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 475 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.06-8.15 (m, 2H), 7.39-7.54 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, 1H), 6.65-6.91 (m, 2H), 5.51-5.63 (m, 1H), 3.33-3.58 (m, 2H), 2.81-2.99 (m, 1H), 2.55-2.76 (m, 1H), 1.63-1.78 (m, 3H)
실시예 59. 4-(1-{[2-(2,4-다이클로로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산
실시예 38의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모에틸)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 490 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.07 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.37-7.53 (m, 3H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.05-7.22 (m, 2H), 6.85 (t, J=8.72 Hz, 1H), 5.70 (br d, J=6.57 Hz, 1H), 3.37-3.56 (m, 2H), 3.10 (ddd, J =5.81, 10.42, 13.07 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J=5.81, 10.23, 13.01 Hz, 1H), 1.71 (d, J=7.07 Hz, 3H)
실시예 60. 4-(1-{[2-(2,3-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산
실시예 43의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모에틸)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 43과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 487.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.07 (m, 2H), 7.35-7.57 (m, 3H), 7.20-7.35 (m, 2H), 6.71-6.98 (m, 3H), 6.56-6.71 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.35-3.61 (m, 2H), 2.80-3.14 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)
실시예 61. 4-(1-{[2-(2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산
실시예 45의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모에틸)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 487.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.07 (m, 2H), 7.35-7.57 (m, 3H), 7.19-7.35 (m, 2H), 6.78-6.93 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.18-3.43 (m, 1H), 2.83-3.06 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.72 (d, J=7.07 Hz, 3H)
실시예 62. 4-{1-[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-메톡시-2-메틸-5-(프로판-2-일)페닐]에틸}아미노]에틸}벤조산
실시예 44의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모에틸)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 44와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 507.2 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.10 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.07-7.35 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.79 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.27-3.53 (m, 2H), 3.10-3.27 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.71 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.07 Hz, 6H)
실시예 63. 4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,3-다이메틸페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 47의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모에틸)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 47과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 479.2 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8.03 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 6.87 (t, J=8.72 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.34 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.34 Hz, 1H), 5.64 (br d, J=6.57 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.35-3.48 (m, 2H), 2.94 (ddd, J=5.81, 10.61, 13.39 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J=5.81, 10.48, 13.26 Hz, 1H), 2.07 (d, J=6.32 Hz, 6H), 1.68 (d, J=7.07 Hz, 3H)
실시예 64. 4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 48의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모에틸)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 48과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 479.2 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8.05 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.28-7.42 (m, 2H), 6.83-6.94 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.67 (br d, J=7.07 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.35-3.52 (m, 2H), 2.84-2.97 (m, 1H), 2.47-2.60 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.70 (d, J=7.07 Hz, 3H)
실시예 65. 4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 49의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모에틸)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 49와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 465.2 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8.06 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.55 (br d, J=7.58 Hz, 2H), 7.27-7.43 (m, 2H), 6.84-6.94 (m, 2H), 6.73-6.84 (m, 2H), 5.67 (br d, J=6.82 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41-3.59 (m , 2H), 2.89 (br s, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.72 (d, J=7.07 Hz, 3H)
실시예 66. 4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 50의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모에틸)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 50과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 465.2 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8.06 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.28-7.41 (m, 2H), 6.84-6.95 (m, 2H), 6.62-6.70 (m, 2H), 5.66 (br d, J=6.82 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.35-3.56 (m, 2 H), 2.88-3.02 (m, 1H), 2.53-2.66 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.71 (d, J=7.07 Hz, 3H)
실시예 67. 4-(1-{[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산
실시예 51의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모에틸)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 51과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 487.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8.01 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.27-7.42 (m, 2H), 6.89 (t, J=8.84 Hz, 1H), 6.49 (d, J=9.60 Hz, 2H), 5.71 (br d, J=7.07 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.51-3.63 (m, 1H), 3.48 (br dd, J=6.06, 8.84 Hz, 1H), 2.80-3.00 (m, 2H), 1.71 (d, J=6.82 Hz, 3H)
실시예 68. 4-(1-{[2-(2,3-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}프로필)벤조산
실시예 43의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모프로필)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 43과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 501.2 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.99-8.14 (m, 2H), 7.53 (br d, J=7.83 Hz, 2H), 7.35-7.47 (m, 1H), 7.22-7.34 (m, 1H), 6.71-6.96 (m, 3H), 6.56-6.69 (m, 1H), 5.45 (br s, 1H), 3.77-3.93 (m, 3H), 3.36-3.55 (m, 2H), 2.80-3.04 (m, 1H), 2.53-2.70 (m, 1H), 2.09-2.26 (m, 2H), 1.06 (br t, J=6.95 Hz, 3H)
실시예 69. 4-(1-{[2-(2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}프로필)벤조산
실시예 45의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모프로필)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 501.2 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.08 (br d, J=8.08 Hz, 2H), 7.53 (br d, J=8.08 Hz, 2H), 7.41 (br d, J=8.08 Hz, 1H), 7.20-7.34 (m, 1H), 6.78-7.00 (m, 2H), 6.53-6.71 (m, 1H), 5.44 (br s, 1H), 3.75-3.91 (m, 3H), 3.42 (br t, J=7.96 Hz, 2H), 2.85 (br d, J=13.14 Hz, 1H), 2.58 (br s, 1H), 2.12-2.39 (m, 2H), 1.07 (br t, J=7.07 Hz, 3H)
실시예 70. 4-(1-{[2-(2-클로로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}프로필)벤조산
실시예 46의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모프로필)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 46과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 499.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.97-8.16 (m, 2H), 7.54 (br d, J=8.08 Hz, 2H), 7.35-7.49 (m, 1H), 7.16-7.33 (m, 1H), 7.06 (br d, J=8.34 Hz, 1H), 6.77-6.94 (m, 2H), 6.71 (br d, J=8.34 Hz, 2H), 5.53 (br s, 1H), 3.70-3.82 (m, 3H), 3.33-3.58 (m, 2H), 2.88-3.14 (m, 1H), 2.66-2.86 (m, 1H), 2.16-2.29 (m, 1H), 1.07 (br t, J=7.07 Hz, 3H)
실시예 71. 4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,3-다이메틸페닐)에틸]아미노}프로필)벤조산
실시예 47의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모프로필)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 47과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 493.2 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8.02 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.55 (br d, J=8.34 Hz, 2H), 7.25-7.38 (m, 2H), 6.86 (t, J=8.89 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.34 Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.60 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.25-3.31 (m, 2H), 2.86 (ddd, J=6.32, 10.23, 13.01 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J=6.19, 10.29, 13.33 Hz, 1H), 2.11-2.26 (m, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.02 (t, J=7.33 Hz, 3H)
실시예 72. 4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)에틸]아미노}프로필)벤조산
실시예 48의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모프로필)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 48과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 493.2 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.96-8.11 (m, J=8.08 Hz, 2H), 7.50-7.63 (m, J=8.08 Hz, 2H), 7.26-7.40 (m, 2H), 6.86 (br t, J=8.72 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.41 (br s, 1H), 3.73 (s, 3H) , 3.32-3.45 (m, 2H), 2.71-2.91 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.02 (br t, J=7.20 Hz, 3H)
실시예 73. 4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸]아미노}프로필)벤조산
실시예 49의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모프로필)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 49와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 479.2 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 8.04 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.31 (dt, J=5.81, 8.08 Hz, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.69-6.78 (m, 2H), 5.43 (br s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (ddd, J=3.41, 6.25, 9.79 Hz, 2H), 2.70-2.87 (m, 1H), 2.13-2.32 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.02 (t, J=7.33 Hz, 3H)
실시예 74. 4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)에틸]아미노}프로필)벤조산
실시예 50의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모프로필)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 50과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 479.2 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.05 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.26-7.40 (m, 2H), 6.81-6.93 (m, 2H), 6.56-6.69 (m, 2H), 5.43 (br s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.25 -3.33 (m, 6H), 2.86 (td, J=3.57, 6.76 Hz, 1H), 2.35 (td, J=3.63, 6.63 Hz, 1H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.04 (t, J=7.33 Hz, 3H)
실시예 75. 4-(1-{[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}프로필)벤조산
실시예 51의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모프로필)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 51과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 501.2 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.97 (br s, 1H), 7.92 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.00 (ddd, J=1.77, 7.33, 9.35 Hz, 1H), 6.64 (d, J=9.60 Hz, 2H), 5.36 (br s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.36-3.50 (m, 2H), 2.75-2.87 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.05-2.23 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.20 Hz, 3H)
실시예 76. 4-{1-[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-메톡시-2-메틸-5-(프로판-2-일)페닐]에틸}아미노]프로필}벤조산
실시예 44의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(1-브로모프로필)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 44와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 521.2 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.11 (br d, J=8.34 Hz, 1H), 7.57 (br d, J=8.34 Hz, 2H), 7.40 (br d, J=8.08 Hz, 1H), 7.21-7.35 (m, 1H), 6.83 (br t, J=8.59 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.61-6.69 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.74-3.86 (m, 3H), 3.45 (br d, J=7.07 Hz, 1H), 3.27-3.40 (m, 2H), 3.22 (br dd, J=6.44, 13.26 Hz, 1H), 2.85-3.05 (m, 1H), 2.29-2.49 (m, 2H), 2.14-2.29 (m, 4H), 1.12-1.32 (m, 8H), 1.02-1.12 (m, 2H)
실시예 77. 4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)-2-하이드록시벤조산
실시예 1의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-브로모메틸-2-하이드록시벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.37 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.37-7.23 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.96 (ddd, 1H), 6.94-6.83 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 3.72 (d, 5H), 2.92 (t, 2H).
실시예 78. 3-클로로-4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 4에서 사용된 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-브로모메틸-3-클로로벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 471 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.08 (d, J=1.52 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=1.52, 8.08 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.59 Hz, 2H), 6.79-6.92 (m, 3 H), 4.86 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (br t, J=7.45 Hz, 2H), 3.00 (t, J=7.58 Hz, 2H)
실시예 79. 4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸](6-나이트로-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-6-나이트로벤조싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.93 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.21-8.11 (m, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.72 (s, 5H), 2.94 (t, 2H).
실시예 80. 4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸](7-나이트로-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-7-나이트로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.94 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.25-7.16 (m, 3H), 6.87 (d, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.92-3.62 (m, 5H), 2.95 (t, 2H).
실시예 81. 4-({(6-아미노-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-6-아미노벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.90 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.20-7.12 (m, 3H), 6.92-6.82 (m, 3H), 6.56 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 2.86 (t, 2H).
실시예 82. 4-({(7-아미노-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-7-아미노벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.92 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.95-6.75 (m, 4H), 6.55 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 2.90 (t, 2H).
실시예 83. 4-({(7-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-7-클로로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 453 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.05 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.34 (br d, J=8.08 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.34 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3. 68 (br t, J=7.45 Hz, 2H), 2.96 (br t, J=7.33 Hz, 2H)
실시예 84. 4-({(6-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-6-클로로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 453 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.04 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.57 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.27 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.04-7.15 (m, 2H), 6.78-6.90 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (t, J=7.45 Hz, 2H), 2.94 (t, J=7.45 Hz, 2H)
실시예 85. 4-({(5-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-5-클로로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다,
LCMS(m/z) 453 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.99-8.10 (m, J=8.08 Hz, 2H), 7.57 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, J=8.08 Hz, 2H), 7.01-7.16 (m, 3H), 6.78-6.90 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.58-3.74 (m, 2H), 2.94 (t, J=7.45 Hz, 2H)
실시예 86. 4-({(5,6-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-5,6-다이플루오로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 455.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.05 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.27-7.43 (m, 4H), 6.99-7.24 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.34 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (br t, J=7.33 Hz, 2H), 2.93 (br t, J=7.45 Hz, 2H)
실시예 87. 4-{[[2-(4-메톡시페닐)에틸](5,6,7-트라이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-5,6,7-트라이플루오로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 473.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.05 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.28-7.53 (m, 2H), 7.00-7.25 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.34 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (br t, J=7.33 Hz, 2H), 2.94 (br t, J=7.33 Hz, 2H)
실시예 88. 4-({(6-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2,6-다이클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 471.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.05 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.28-7.41 (m, 4H), 6.99-7.25 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.34 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (br t, J=7.20 Hz, 2H), 2.95 (br t, J=7.20 Hz, 2H)
실시예 89. 4-{[[2-(4-메톡시페닐)에틸](7-트라이플루오로메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-7-트라이플루오로메틸벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 487.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.05 (br d, J=8.08 Hz, 2H), 7.72 (br d, J=8.08 Hz, 1H), 7.28-7.52 (m, 4H), 7.00-7.25 (m, 2H), 6.85 (br d, J=8.59 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (br t, J=7. 20 Hz, 2H), 2.96 (br t, J=7.33 Hz, 2H)
실시예 90. 4-({(6,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)-[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-6,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 455.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.05 (d, J=7.58 Hz, 2H), 7.28-7.45 (m, 3H), 7.00-7.25 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.34 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.12 (d, J=7.33 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (br t, J=7.45 Hz, 2H ), 2.95 (br t, J=7.45 Hz, 2H), 2.12 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.26 (t, J=7.07 Hz, 2H)
실시예 91. 4-({(5-브로모-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-5-브로모벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 499.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.04 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.08 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.95 (m, 2H)
실시예 92. 4-({(6-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-6-플루오로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 437.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.04 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.29-7.40 (m, 3H), 6.99-7.25 (m, 3H), 6.84 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 2.94 (m, 2H)
실시예 93. 4-({(5,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-5,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 455.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.05 (m, 2H), 7.27-7.52 (m, 3H), 7.00-7.25 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 2.95 (m, 2H)
실시예 94. 4-({(7-플루오로-6-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-7-플루오로-6-메틸벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 451.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.03 (d, J=8.08 Hz, 3H), 7.28-7.54 (m, 3H), 6.99-7.25 (m, 3H), 6.84 (d, J=8.34 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (br t, J=7.58 Hz, 2H), 2.95 (br t, J=7.58 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H)
실시예 95. 4-({(4,6-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-4,6-다이플루오로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 455.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.05 (m, 2H), 7.28-7.56 (m, 3H), 7.00-7.25 (m, 3H), 6.74-6.97 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 2.94 (m, 2H)
실시예 96. 4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸](7-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-7-메틸벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.68-7.90 (m, 2H), 7.38 (br d, J=7.83 Hz, 1H), 7.16 (br t, J=7.71 Hz, 1H), 6.98 (br d, J=8.08 Hz, 4H), 6.78-6.86 (m, 1H), 6.73 (br d, J=7.83 Hz, 2H), 4.48 (br s, 2 H), 3.68 (s, 3H), 3.46-3.65 (m, 2H), 2.80 (br t, J=7.07 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H)
실시예 97. 4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸](6-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-6-메틸벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.02 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.04-7.14 (m, 3H), 6.83 (d, J=7.58 Hz, 2H), 5.64 (br s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (br t, J=7.45 Hz, 2H), 2.94 (br t, J=7.33 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H)
실시예 98. 4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸](5-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-5-메틸벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.03 (br d, J=7.58 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.33 (br d, J=7.83 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (br d, J=7.58 Hz, 2H), 6.91 (br d, J=7.33 Hz, 1H), 6.84 (br d, J=7.33 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (br t, J=7.33 Hz, 2H), 2.96 (br t, J=7.33 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.26 (s, 1H)
실시예 99. 4-(1-{(5,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-5,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 469 (M+H)+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) 8.09 (br d, J=8.22 Hz, 2H), 7.49 (br d, J=8.22 Hz, 2H), 7.13 (br d, J=9.39 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=8.22 Hz, 2H), 6.81 (br d, J=8.22 Hz, 2H), 6.63 (br t, J=9.39 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.41-3.52 (m, 1H), 3.29-3.41 (m, 1H), 2.88 (dt, J=5.58, 12.18 Hz, 1H), 2.57-2.69 (m, 1H), 1.71 (d, J=6.46 Hz, 3H)
실시예 100. 4-(1-{(5,6-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-5,6-다이플루오로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 469 (M+H)+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) 8.08 (d, J=8.22 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.22 Hz, 2H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.22 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.22 Hz, 2H), 5.73 (br d, J=7.04 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.29-3.39 (m, 1H), 2.82-2.91 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 1H), 1.69 (d, J=7.04 Hz, 3H)
실시예 101. 4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸](5,6,7-트라이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-5,6,7-트라이플루오로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 487 (M+H)+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) 8.10 (d, J=8.22 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.22 Hz, 2H), 7.20 (br dd, J=5.58, 10.27 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.80 Hz, 2H), 5.71 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.41-3.52 (m, 1H), 3.30-3.41 (m, 1H), 2.87 (dt, J=5.87, 12.03 Hz, 1H), 2.57-2.67 (m, 1H), 1.80 (br d, J=7.63 Hz, 1H), 1.70 (d, J=6.46 Hz, 3H)
실시예 102. 4-(1-{(6-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2,6-다이클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 485 (M+H)+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) 8.10 (d, J=8.22 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.22 Hz, 2H), 7.20 (br dd, J=5.58, 10.27 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.80 Hz, 2H), 5.71 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.41-3.52 (m, 1H), 3.30-3.41 (m, 1H), 2.87 (dt, J=5.87, 12.03 Hz, 1H), 2.57-2.67 (m, 1H), 1.80 (br d, J=7.63 Hz, 1H), 1.70 (d, J=6.46 Hz, 3H)
실시예 103. 4-(1-{(5-브로모-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-5-브로모벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 512 (M+H)+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) 8.08 (d, J=8.22 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.17-7.25 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, J=8.22 Hz, 2H), 6.76-6.86 (m, J=8.22 Hz, 2H), 5.77 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.41-3.51 (m, 1H), 3.27-3.40 (m, 1H), 2.87 (dt, J=5.58, 12.18 Hz, 1H), 2.58-2.69 (m, 1H), 1.70 (br d, J=7.04 Hz, 3H)
실시예 104. 4-(1-{(6,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-6,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 469 (M+H)+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) 8.08 (d, J=8.22 Hz, 2H), 7.45-7.52 (m, J=8.22 Hz, 2H), 7.29 (d, J=9.00 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, J=8.22 Hz, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 5.74 (br d, J=6.46 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.88 (dt, J=5.87, 12.33 Hz, 1H), 2.64 (dt, J=4.70, 12.03 Hz, 1H), 1.70 (d, J=7.04 Hz, 3H)
실시예 105. 4-(1-{(7-플루오로-6-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-7-플루오로-6-메틸벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 465 (M+H)+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) 8.07 (d, J=8.22 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.22 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.92 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.80 Hz, 2H), 5.79 (br d, J=6.46 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.29-3.38 (m, 1H), 2.85-2.94 (m, 1H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.69 (d, J=7.04 Hz, 3H)
실시예 106. 4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸][7-(트라이플루오로메틸)-벤조[d]싸이아졸-2-일]아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-7-트라이플루오로메틸벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 501 (M+H)+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) 8.08 (d, J=8.22 Hz, 2H), 7.75 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.22 Hz, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.22 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.22 Hz, 2H), 5.81 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.44-3.54 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 2.84-2.94 (m, 1H), 2.61-2.69 (m, 1H), 1.71 (d, J=7.04 Hz, 3H)
실시예 107. 4-(1-{(5-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2,5-다이클로로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 467 (M+H)+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) 8.08 (d, J=8.22 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.22 Hz, 2H), 7.07 (dd, J=1.47, 8.51 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.22 Hz, 2H), 5.78 (br d, J=6.46 Hz, 1H), 3.74-3.81 (m, 3H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.29-3.40 (m, 1H), 2.87 (dt, J=5.87, 12.33 Hz, 1H), 2.64 (dt, J=4.99, 12.18 Hz, 1H), 1.70 (d, J=7.04 Hz, 3H)
실시예 108. 4-(1-{(6-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2,6-다이클로로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 467 (M+H)+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) 8.08 (br d, J=8.22 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.43-7.53 (m, 3H), 7.28 (d, J=8.76 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.22 Hz, 2H), 6.77-6.83 (m, 2H), 5.77 (br d, J=7.04 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.29-3.39 (m, 1H), 2.83-2.92 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 1H), 1.69 (d, J=7.04 Hz, 3H)
실시예 109. 4-(1-{(7-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2,7-다이클로로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 467 (M+H)+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) 8.08 (d, J=7.63 Hz, 1H), 8.04-8.06 (m, 1H), 7.49 (d, J=8.22 Hz, 3H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.22 Hz, 1H), 6.97-7.04 (m, J=8.22 Hz, 2H), 6.75-6.88 (m, J=8.22 Hz, 2H), 5.81 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.41-3.52 (m, 1H), 3.30-3.41 (m, 1H), 2.90 (dt, J=5.87, 12.33 Hz, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 1.70 (d, J=7.04 Hz, 3H)
실시예 110. 4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸](7-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-7-메틸벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 447 (M+H)+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) 8.07 (d, J=8.22 Hz, 2H), 7.43-7.54 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.22 Hz, 2H), 6.92 (d, J=7.63 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.80 Hz, 2H), 5.85 (br d, J=6.46 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 1H), 2.90 (dt, J=5.87, 12.33 Hz, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.69 (d, J=7.04 Hz, 3H)
실시예 111. 4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸](6-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-6-메틸벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 447 (M+H)+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) 8.06 (d, J=8.22 Hz, 2H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.22 Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.22 Hz, 2H), 5.81 (br d, J=7.04 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.39-3.49 (m, 1H), 3.27-3.38 (m, 1H), 2.84-2.93 (m, 1H), 2.59-2.70 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.68 (d, J=7.04 Hz, 3H)
실시예 112. 4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸](5-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-5-메틸벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 447 (M+H)+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) 8.07 (d, J=8.22 Hz, 2H), 7.44-7.55 (m, 4H), 7.01 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.22 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.22 Hz, 2H), 5.82 (br d, J=6.46 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.41-3.52 (m, 1H), 3.25-3.38 (m, 1H), 2.82-2.95 (m, 1H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.68 (d, J=7.04 Hz, 3H)
실시예 113. 4-(1-{(5-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-5-플루오로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 451 (M+H)+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) 8.08 (d, J=8.22 Hz, 2H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.35 (dd, J=2.64, 7.92 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 3H), 6.81 (d, J=8.80 Hz, 2H), 5.76 (q, J=7.04 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.28-3.39 (m, 1H), 2.83-2.92 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 1.69 (d, J=7.04 Hz, 3H)
실시예 114. 4-(1-{(4,6-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-4,6-다이플루오로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 469 (M+H)+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) 8.09 (d, J=8.22 Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.63 Hz, 2H), 7.16 (br d, J=7.04 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.22 Hz, 2H), 6.87 (br t, J=9.98 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.80 Hz, 2H), 5.81 (br d , J=6.46 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.41-3.52 (m, 1H), 3.28-3.41 (m, 1H), 2.87 (dt, J=5.87, 12.03 Hz, 1H), 2.64 (dt, J=4.70, 12.33 Hz, 1H), 1.70 (d, J=7.04 Hz, 3H)
실시예 115. 4-({(6-브로모-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-6-브로모벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.04 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.42 (q, J=8.59 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.04-7.14 (m, J=8.34 Hz, 2H), 6.78-6.89 (m, J=8.34 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (br t, J=7.45 Hz, 2H), 2.93 (t, J=7.33 Hz, 2H)
실시예 116. 4-(1-{(6-브로모-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-6-브로모벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 512 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.08 (d, J=8.59 Hz, 2H), 7.74 (d, J=1.77 Hz, 1H), 7.37-7.53 (m, 4H), 6.94-7.05 (m, J=8.59 Hz, 2H), 6.74-6.84 (m, J=8.59 Hz, 2H), 5.68-5.83 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.28-3.52 (m, 2H), 2.76-2.94 (m, 1H), 2.55-2.72 (m, 1H), 1.69 (d, J=7.07 Hz, 3H)
실시예 117. 2-{(4-카복시벤질)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}벤조[d]싸이아졸-6-카르복실산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-6-하이드록시카보닐벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.76 (brs, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.71 (m, 5H), 2.93-2.90 (m, 2H).
실시예 118. 2-{(4-카복시벤질)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}벤조[d]싸이아졸-7-카르복실산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-7-하이드록시카보닐벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.04 (brs, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.80-3.72 (m, 5H), 2.93 (m, 2H)
실시예 119. 4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸][6-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-6-트라이플루오로메틸벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 487.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.05 (br d, J=8.08 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.51-7.66 (m, 2H), 7.34 (br d, J=7.83 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (br d, J=8.59 Hz, 2H), 6.84 (br d, J=8.34 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (br t, J=7.20 Hz, 3H), 2.95 (br t, J=7.45 Hz, 2H)
실시예 120. 4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸][5-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-5-트라이플루오로메틸벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 487.1 (M+H)+
실시예 121. 4-({[7-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일][2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
실시예 1의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-7-플루오로-6-트라이플루오로메틸벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 505.2 (M+H)+
실시예 122. 4-(1-{(5,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-5,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 487.1 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.10 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.13 (d, J=9.60 Hz, 1H), 6.72-6.98 (m, 3H), 6.64 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.32-3.58 (m, 2H), 2.74-3.02 (m, 1H), 2.51-2.74 (m, 1H), 1.54-1.82 (m, 3H)
실시예 123. 4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸][6-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일]아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-6-트라이플루오로메틸벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 501.2 (M+H)+
실시예 124. 4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸][5-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일]아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-5-트라이플루오로메틸벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 501.2 (M+H)+
실시예 125. 4-(1-{[7-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일][2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
실시예 52의 단계 3에서 사용된 2-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸 대신 2-클로로-7-플루오로-6-트라이플루오로메틸벤조[d]싸이아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS(m/z) 519.2 (M+H)+
시험예 1. KRS 단백질 및 라미닌 수용체(LR)의 결합 억제 활성
본 발명의 화합물이 KRS 단백질 및 라미닌 수용체(LR)의 결합에 미치는 영향을 공면역침전(co-immunoprecipitation) 방법에 따라 평가하였다. 인간 폐암 세포주인 A549(한국세포주은행)에 리포펙타민 시약(lipofectamine reagent)(invitrogen 사)을 이용하여 Myc tagging 된 KRS 발현 벡터를 형질감염시키고, 10% FBS를 포함하는 RPMI1640 배지 중에서 24시간 동안 배양하였다. 상기 형질감염된 A549 세포주를 무혈청(serum-free) RPMI1640 배지에 넣고, 라미닌(10 μg/mL)을 처리하여 2시간 동안 배양하였다. 본 발명의 화합물(즉, 실시예 1, 83, 및 93의 화합물)을 농도별로 처리하고, 6시간을 추가로 배양한 후, 차가운 인산완충생리식염수(PBS)로 3회 세척한 후 세포를 수득하였다. 세포를 RIPA 완충액(Sigma)을 사용하여 용해시킨 후, 아가로오즈를 포함하는 항-myc 항체(Santacruz)를 이용하여 4℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 이후 SDS-PAGE 및 웨스턴 블럿팅(western blotting)을 통하여 KRS 단백질과 LR 단백질 간의 결합 저해를 확인하였다. myc-KRS 단백질과 결합하여 침전된 LR 단백질의 양을 확인한 결과는 도 1 내지 도 3과 같다.
KRS와 LR이 결합할 경우, myc-KRS와 공침전된 LR 단백질도 존재하게 되며 LR 항체(Santacruz)를 사용하여 웨스턴 블럿팅으로 확인할 수 있다. 도 1 내지 도 3의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물 처리에 의해 농도 의존적으로 KRS 단백질과 LR 단백질의 결합이 약해지며, 이는 웨스턴 블럿팅의 LR 밴드가 흐려짐을 통해 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 KRS와 LR의 결합을 강력하게 저해함을 알 수 있다.
시험예 2. 세포 이동 분석(migration assay)
세포 이동은 상부 챔버의 바닥에 폴리카보네이트 막(8.0 um 공극 지름, costar)를 가진 24-웰 트랜스웰을 사용하여 측정하였다. 하위 웰에는 무혈청 RPMI1640 배지에 라미닌 10 ug/mL과 시험물질을 농도별 (0.39 ∼ 100 uM)로 처리하였다. A549 세포(한국세포주은행)를 무혈청(serum-free) RPMI1640 배지로 현탁시킨 후에, 1 X 106 세포/mL 농도로 희석하고 시험물질을 농도별로 첨가한 후 100 uL를 상위 챔버에 넣었다. CO2 배양기에서 37℃에서 6시간 동안 배양한 후, 세포 고정을 위해 상위 챔버를 꺼내 70% 메틸 알콜을 포함하는 PBS로 10분간 고정한 다음 PBS로 2회 세척하였다. 세포를 염색하기 위해 헤마토실린 (sigma)으로 10분간 처리하고 증류수로 세척하였다. 면봉으로 폴리카보네이트 막의 윗부분에 남아있는 이동하지 않은 세포를 제거하였다. 막을 챔버로부터 잘라서 분리해 낸 다음 gel mount (Biomeda, USA) 시약을 이용해 슬라이드에 마운팅시켰다. 이동한 세포 (막의 하위 면에 부착된 것들)를 현미경 하에서 (X20) 3 곳을 임의로 선별하여 이미지를 수득하였다. 세포 수 측정은 Image J 프로그램을 사용하였다. 측정된 세포 수는 GraphPad Prism 프로그램을 사용하여 nonlinear regression curve fit을 이용하여 IC50을 측정하였으며 결과는 하기 표 1과 같다.
<표 1>
Figure PCTKR2017007201-appb-I000003
+++: IC50 < 1 μM,
++: 1 μM < IC50 < 10 μM,
+: IC50 > 10 μM
세포는 하위 웰에 존재하는 라미닌에 이끌려 폴리카보네이트 막을 통과하여 막의 아래 쪽에 붙어있게 된다. 표 1의 결과로부터, 본 발명에 따른 화합물들은 세포의 이동(migration)을 효과적으로 억제함으로써, 암세포 전이 매개 질환에 대한 우수한 활성을 가짐을 알 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    <화학식 1>
    Figure PCTKR2017007201-appb-I000004
    식 중,
    R1, R2, 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소; 할로겐기; 니트로기; 아미노기; 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1∼C6 알킬기; 또는 하이드록시카보닐기이고(단, R1, R2, 및 R3가 동시에 수소일 수는 없다),
    R4, R5, 및 R6는, 서로 독립적으로, 수소; 할로겐기; C1∼C6 알킬기; C3∼C6 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1∼C6 알콕시기; C1∼C6 알킬설파닐기; 또는 모노- 혹은 다이-C1∼C6 알킬아미노기이고,
    R7 및 R8은, 서로 독립적으로, 수소; 하이드록시기; 할로겐기; 또는 하이드록시카보닐기이고(단, R7 및 R8이 동시에 수소일 수는 없다),
    R9는 수소 또는 C1∼C6 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2, 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소; 또는 할로겐기이고(단, R1, R2, 및 R3가 동시에 수소일 수는 없다),
    R4, R5, 및 R6는, 서로 독립적으로, 수소; 할로겐기; 또는 C1∼C6 알콕시기이고(단, R4, R5, 및 R6가 동시에 수소일 수는 없다),
    R7 및 R8은, 서로 독립적으로, 수소; 또는 하이드록시카보닐기이고(단, R7 및 R8이 동시에 수소일 수는 없다),
    R9는 수소 또는 C1∼C6 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-(((2-클로로페닐에틸)(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노)메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-플루오로페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-{[[2-(4-클로로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
    4-{[[2-(3-클로로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
    4-(((7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)(4-메틸페닐에틸)아미노)메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-{[[2-(4-에톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-프로폭시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-아이소프로폭시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-(메틸설파닐)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산;
    4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[3-(메틸설파닐)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산;
    4-({[2-(2,5-다이메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(3,4-다이메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-아이소부톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-{[[2-(4-싸이클로프로필메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
    4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-(메틸아미노)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산;
    4-{[{2-[4-(다이메틸아미노)페닐]에틸}(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
    4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)(2-페닐에틸)아미노]메틸}벤조산;
    4-{[[2-(4-싸이클로헥실메톡시페닐)에틸]-(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
    4-{[[2-(4-싸이클로부틸메톡시페닐)에틸]-(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
    4-({[2-(4-에톡시-3-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(2,4-다이메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-{[[2-(4-sec-부톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
    4-{[[2-(4-에틸아미노페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
    4-({[2-(4-에틸페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-(프로판-2-일)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산;
    4-({[2-(2,3-다이플루오로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(2,5-다이플루오로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3,4,5-트라이플루오로페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(2,4-다이클로로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(2,4-다이플루오로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(2-플루오로페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(2,3-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-메톡시-2-메틸-5-(프로판-2-일)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산;
    4-({[2-(2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(2-클로로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,3-다이메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}프로필)벤조산;
    4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[2-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[2-(2,4-다이플루오로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[2-(2,3-다이플루오로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3,4,5-트라이플루오로페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[2-(2,4-다이클로로페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[2-(2,3-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[2-(2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
    4-{1-[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-메톡시-2-메틸-5-(프로판-2-일)페닐]에틸}아미노]에틸}벤조산;
    4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,3-다이메틸페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[2-(2,3-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}프로필)벤조산;
    4-(1-{[2-(2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}프로필)벤조산;
    4-(1-{[2-(2-클로로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}프로필)벤조산;
    4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,3-다이메틸페닐)에틸]아미노}프로필)벤조산;
    4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)에틸]아미노}프로필)벤조산;
    4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸]아미노}프로필)벤조산;
    4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)에틸]아미노}프로필)벤조산;
    4-(1-{[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}프로필)벤조산;
    4-{1-[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-메톡시-2-메틸-5-(프로판-2-일)페닐]에틸}아미노]프로필}벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)-2-하이드록시벤조산;
    3-클로로-4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸](6-나이트로-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸](7-나이트로-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({(6-아미노-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-아미노-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(6-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(5-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(5,6-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-{[[2-(4-메톡시페닐)에틸](5,6,7-트라이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
    4-({(6-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-{[[2-(4-메톡시페닐)에틸](7-트라이플루오로메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
    4-({(6,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)-[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(5-브로모-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(6-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(5,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로-6-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(4,6-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸](7-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸](6-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸](5-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-(1-{(5,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{(5,6-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸](5,6,7-트라이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{(6-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{(5-브로모-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{(6,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{(7-플루오로-6-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸][7-(트라이플루오로메틸)-벤조[d]싸이아졸-2-일]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{(5-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{(6-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{(7-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸](7-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸](6-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸](5-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{(5-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{(4,6-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-({(6-브로모-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-(1-{(6-브로모-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    2-{(4-카복시벤질)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}벤조[d]싸이아졸-6-카르복실산;
    2-{(4-카복시벤질)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}벤조[d]싸이아졸-7-카르복실산;
    4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸][6-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일]아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸][5-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일]아미노}메틸)벤조산;
    4-({[7-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일][2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-(1-{(5,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸][6-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸][5-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일]아미노}에틸)벤조산; 및
    4-(1-{[7-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일][2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-(((2-클로로페닐에틸)(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노)메틸)벤조산;
    4-(((7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)(4-메틸페닐에틸)아미노)메틸)벤조산;
    4-{[[2-(4-에톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
    4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-(메틸설파닐)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산;
    4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[3-(메틸설파닐)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산;
    4-({[2-(3,4-다이메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-{[[2-(4-싸이클로프로필메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
    4-{[(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일){2-[4-(메틸아미노)페닐]에틸}아미노]메틸}벤조산;
    4-{[{2-[4-(다이메틸아미노)페닐]에틸}(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(4-에틸페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(2,3-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}프로필)벤조산;
    4-(1-{[2-(2,3-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[2-(2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,3-다이메틸페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[2-(2,3-다이플루오로-4-메톡시페닐)에틸](7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}프로필)벤조산;
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)-2-하이드록시벤조산;
    3-클로로-4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸](6-나이트로-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸](7-나이트로-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노}메틸)벤조산;
    4-({(6-아미노-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-아미노-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(6-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(5-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(5,6-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-{[[2-(4-메톡시페닐)에틸](5,6,7-트라이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
    4-({(6-클로로-7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-{[[2-(4-메톡시페닐)에틸](7-트라이플루오로메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)아미노]메틸}벤조산;
    4-({(6,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)-[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(5-브로모-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(6-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(5,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-플루오로-6-메틸-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(4,6-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-(1-{(7-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산;
    4-({[2-(4-메톡시페닐)에틸][5-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일]아미노}메틸)벤조산;
    4-(1-{(5,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조산; 및
    4-(1-{[2-(4-메톡시페닐)에틸][5-(트라이플루오로메틸)벤조[d]싸이아졸-2-일]아미노}에틸)벤조산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    4-({(7-플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-({(7-클로로-벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산; 및
    4-({(5,7-다이플루오로벤조[d]싸이아졸-2-일)[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 치료학적 유효량의 청구항 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 암세포 전이 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 암세포 전이 매개 질환이 대장암, 폐암, 간암, 위암, 식도암, 췌장암, 담낭암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 자궁경부암, 자궁내막암, 융모암, 난소암, 유방암, 갑상선암, 뇌암, 두경부암, 악성흑색종, 림프종, 및 재생불량성 빈혈로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 치료학적 유효량의 청구항 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암세포 전이 억제제.
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