WO2017188551A1 - 신규 n-아실유레아 유도체 및 이를 함유하는 심혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

신규 n-아실유레아 유도체 및 이를 함유하는 심혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2017188551A1
WO2017188551A1 PCT/KR2016/015122 KR2016015122W WO2017188551A1 WO 2017188551 A1 WO2017188551 A1 WO 2017188551A1 KR 2016015122 W KR2016015122 W KR 2016015122W WO 2017188551 A1 WO2017188551 A1 WO 2017188551A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acetamide
carbamoyl
phenyl
phenoxy
dioxol
Prior art date
Application number
PCT/KR2016/015122
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
홍순준
김충호
주형준
김종호
박지영
최승철
양찬식
정종화
정민선
류미선
권수경
Original Assignee
고려대학교산학협력단
경북대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 고려대학교산학협력단, 경북대학교 산학협력단 filed Critical 고려대학교산학협력단
Priority to CN201680086054.1A priority Critical patent/CN109153655B/zh
Priority to US16/094,826 priority patent/US11306073B2/en
Priority to JP2018554715A priority patent/JP6686174B2/ja
Publication of WO2017188551A1 publication Critical patent/WO2017188551A1/ko
Priority to US17/692,111 priority patent/US20220194928A1/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel N-acylurea derivative and its use for the treatment or prevention of cardiovascular diseases, and more particularly, to prevent or treat a new N-acylurea derivative and a cardiovascular disease containing the N-acylurea derivative as an active ingredient. It relates to a pharmaceutical composition and a method for preparing an N-acylurea derivative.
  • Tallin molecules are cytoplasmic proteins as one of the cytoskeletal components. It is known to bind directly to integrin of the cytoskeleton directly or indirectly by the interaction of Vinculin with alpha-actinin (Alan D. Michelson, Platelets, Second Edition, 2006).
  • the present inventors have made diligent efforts to develop substances capable of treating and preventing diseases related to Tallinn by reducing the expression of the Tallinn molecule, thereby synthesizing a new N-acylurea, and the novel N-acylurea derivatives of the Tallinn By suppressing the action, it was confirmed that the change and growth of the cell morphology was effectively controlled to show the platelet aggregation inhibitory effect, thereby completing the present invention.
  • Another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cardiovascular diseases containing the N-acyl urea derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Still another object of the present invention is to provide a method for preparing the novel N-acylurea derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a novel N-acylurea derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound represented by the following formula (1):
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 6-12 aryl, C 1-12 heteroaryl, C 1-12 heterocyclyl, C 1- linked with heteroatoms 6 alkyl, or C 6-12 aryl, C 1-12 heteroaryl, or C 1-12 heterocyclyl, wherein the aryl, heteroaryl or heterocyclyl may be unsubstituted or substituted, and the hetero The atom is selected from N, O and S;
  • R 2 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 6-12 aryl, C 1-12 heteroaryl, C 1-12 heterocyclyl, C 2-20 alkylene-C 6-12 Aryl, C 2-20 alkylene-C 1-12 heteroaryl, or C 2-20 alkylene-C 1-12 heterocyclyl, wherein the aryl, heteroaryl or heterocyclyl may be unsubstituted or substituted.
  • the heteroatom is selected from N, O and S;
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cardiovascular diseases, containing the novel N-acylurea derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also reacts by mixing 2-chloroacetamide, N, N-dimethylformamide, potassium carbonate and nucleophilic reagent in the reactor (a) After completion of the reaction by adding water, followed by concentration to obtain acetamide; (b) Oxalyl chloride is added to the obtained acetamide, then dichloroethane is injected, heated and stirred, and concentrated to obtain acetyl isocyanate. step; And (c) adding methylene chloride to the acetyl isocyanate obtained, followed by reaction by adding a nucleophilic reagent, and concentrating to obtain an N-acylurea derivative.
  • a method for preparing an N-acylurea derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • the present invention also comprises (a) mixing 2-chloroacetamide and oxalyl chloride in a reactor, injecting dichloroethane, heating and stirring, and then concentrating. Injecting dichloroethane, heating and stirring, and then concentrating to obtain 2-chloroacetyl isocyanate; (b) Methylene chloride is added to 2-chloroacetyl isocyanate obtained above, followed by reaction by addition of a nucleophilic reagent, and then concentrated to carbamoyl 2-chloroacetamide.
  • 1 is a Western blot showing the inhibitory effect of ⁇ -catenin expression by treatment with a compound of the present invention (preparation example 30 or preparative example 31) in HEK293 cells in which Wnt / ⁇ -catenin pathway was activated by Wnt-3a CM treatment. The result confirmed is shown.
  • 1 is a schematic diagram of an experimental method for screening a large amount of candidate substances for inhibiting thrombogenesis in Example 38 of the present invention.
  • Figure 2 is the result of screening the thrombosis inhibitor candidate material according to Example 38 of the present invention.
  • Cells expressing platelet integrin integrin ⁇ IIb ⁇ 3 were incubated with 0.2 mM candidates and the binding between cells and fibrinogen was verified as shown in FIG. 1.
  • 0% is a negative control group and the cells adhere to the surface coated with bovine serum albumine (BSA) instead of fibrinogen.
  • BSA bovine serum albumine
  • 100% is a positive control group.
  • the degree of adhesion was shown, and the average value and standard error of three trials were plotted by standardizing the fibrinogen binding inhibitory ability of the candidate.
  • Figure 3 is the result of testing the inhibitory ability of each representative concentration of the representative candidate thrombus formation inhibitory efficacy in Example 38 of the present invention.
  • Example 4 is a result of measuring the binding force between the Tallinn protein and the Tallinn antagonist candidate using surface plasmon resonance spectroscopy in Example 39 of the present invention.
  • Example 5 is a result of analyzing the effect of inhibiting platelet aggregation by KCH-1513 and KCH-1521 in Example 40 of the present invention.
  • FIG. 6 shows the platelet aggregation activity of TRAP, ADP and arachidonic acid using human peripheral blood to compare platelet aggregation by various compounds in human peripheral blood in Example 41 of the present invention. It is a graph quantified by comparing the inhibition of cohesion by reprocessing with the compound of the invention.
  • FIG. 7 is a diagram illustrating the mechanism by which the novel N-acylurea derivative of the present invention functions.
  • FIG. 8 shows platelet aggregation agonist TRAP, ADP, and human platelet agglutination agents, which are administered with a conventional platelet inhibitor, in order to compare platelet aggregation by the compound of the present invention in human peripheral blood in Example 42 of the present invention.
  • arachidonic acid arachidonic acid
  • the present invention relates to an N-acylurea derivative represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 6-12 aryl, C 1-12 heteroaryl, C 1-12 heterocyclyl, C 1- linked with heteroatoms 6 alkyl, or C 6-12 aryl, C 1-12 heteroaryl, or C 1-12 heterocyclyl, wherein the aryl, heteroaryl or heterocyclyl may be unsubstituted or substituted, and the hetero The atom is selected from N, O and S;
  • R 2 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 6-12 aryl, C 1-12 heteroaryl, C 1-12 heterocyclyl, C 2-20 alkylene-C 6-12 Aryl, C 2-20 alkylene-C 1-12 heteroaryl, or C 2-20 alkylene-C 1-12 heterocyclyl, wherein the aryl, heteroaryl or heterocyclyl may be unsubstituted or substituted.
  • the heteroatom is selected from N, O and S;
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • C 1-6 alkyl means a monovalent linear or branched saturated hydrocarbon residue consisting solely of carbon and hydrogen atoms having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary-butyl, tert-butyl, pentyl, n-hexyl and the like.
  • Examples of "branched alkyl” include isopropyl, isobutyl, tert-butyl and the like.
  • C 1-6 haloalkyl refers to C 1-6 alkyl as defined herein in which one or more hydrogens are substituted with the same or different halogens.
  • exemplary haloalkyls include -CH 2 Cl, -CH 2 CF 3 , -CH 2 CCl 3 , perfluoroalkyl (eg -CF 3 ), and the like.
  • C 2-20 alkylene refers to a linear saturated divalent hydrocarbon radical having 2 to 20 carbon atoms, or a branched saturated divalent hydrocarbon radical having 3 to 20 carbon atoms, for example methylene, ethylene And 2,2-dimethylethylene, propylene, 2-methylpropylene, butylene, pentylene and the like.
  • C 1-6 alkoxy refers to the formula —OC 1-6 alkyl, including but not limited to, for example, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butoxy and the like.
  • C 6-12 aryl means a monovalent cyclic aromatic hydrocarbon residue consisting of a mono-, bi- or tricyclic aromatic ring having 6 to 12 carbon atoms.
  • the aryl group can be substituted or unsubstituted as defined herein. In one embodiment aryl is substituted or unsubstituted phenyl, or substituted or unsubstituted naphthyl. In particular, in one embodiment aryl is substituted or unsubstituted phenyl.
  • C 1-12 heteroaryl refers to 5-12, in particular 6-10, having one or more aromatic rings containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms selected from N, O and S and the remaining ring atoms being C
  • monocyclic, bicyclic or tricyclic radicals of ring atoms it is understood that the point of attachment of the heteroaryl radicals will be on the aromatic ring.
  • the heteroaryl may be a 5 or 6 membered monocyclic ring containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms selected from N, O and S and the remaining ring atoms being C.
  • the heteroaryl ring may be substituted or unsubstituted as defined herein.
  • heteroaryl moieties include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isozozolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, thienyl (ie thio Phenyl), furanyl, pyranyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuryl (ie benzofuranyl), benzothiophenyl, benzothiopyranyl , Benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzooxadiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzopyranyl, indolyl, isoindolyl, triazolyl, triazinyl, quinoxalin
  • heteroaryls include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl, each of which may be substituted or unsubstituted.
  • heteroaryl is triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl or indolyl, which may each be substituted or unsubstituted as described herein.
  • C 1-12 heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated carbo of 4 to 9 ring atoms, including 1, 2 or 3 ring heteroatoms selected from N, O and S in addition to carbon atoms. Cyclic rings. Two rings are meant to consist of two rings having two common ring atoms, ie the bridge separating the two rings is a single bond or a chain of one or two ring atoms.
  • the heterocyclyl ring may be substituted or unsubstituted as defined herein.
  • heterocyclyl may be azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro-thienyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, pipepe Ridinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl, azepanyl, diazepanyl, arc Furferrazinyl, oxazpanyl, dihydroindolyl, dihydrofuryl, dihydroimidazolinyl, dihydrooxazolyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyranyl or benzodioxolyl.
  • aryl, heteroaryl or heterocyclyl linked by hetero atom means an aryl group, heteroaryl or heterocyclyl linked by O, S or Se which is a hetero atom.
  • the heteroatom is O or S.
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 6-12 aryl, C 1-12 heteroaryl, C 1-12 heterocyclyl, hetero atom Linked C 1-6 alkyl, or aryl, heteroaryl, or heterocyclyl linked with a heteroatom, wherein said aryl, heteroaryl, or heterocyclyl is unsubstituted or halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1 -6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, -O-aryl, -O-heteroaryl and It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of -OC 2-20 alkylene-aryl.
  • R 1 is tetrazolyl, piperazinyl or morpholinyl, phenyl linked by O, or benzodioxolyl linked by O, wherein said tetrazolyl, piperazinyl, morpholinyl or benzodioxolyl Is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, phenoxy and —OC 2-20 alkylene-phenyl It may be substituted by.
  • the tetrazolyl, piperazinyl, morpholinyl or benzodioxolyl is selected from the group consisting of F, Br, CF 3 , methoxy, t-butoxycarbonyl, phenoxy and -O-CH 2 -phenyl. It may be substituted with 1 to 3 substituents selected.
  • R 2 in Formula 1 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 6-12 aryl, C 1-12 heteroaryl, C 1-12 heterocyclyl, C 2-20 alkylene- C 6-12 aryl, C 2-20 alkylene-C 1-12 heteroaryl, or C 2-20 alkylene-C 1-12 heterocyclyl, wherein the aryl, heteroaryl or heterocyclyl is unsubstituted Or halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl, C 1-6 It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkoxycarbonyl, -O-aryl, -O-heteroaryl and -OC 2-20 alkylene-C 6-12 aryl.
  • R 2 is phenyl, pyridinyl, C 2-6 alkylene-phenyl, C 2-6 alkylene-indolyl, or C 2-6 alkylene-dihydroindolyl, wherein said phenyl , Pyridinyl, indolyl or dihydroindolyl may be unsubstituted or halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -C 1 It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of -6 alkoxy-C 1-6 alkyl, -O-phenyl, and -OC 2-6 alkylene-phenyl.
  • R 2 is phenyl, pyridinyl, C 2-6 alkylene-phenyl, C 2-6 alkylene-indolyl, or C 2-6 alkylene-dihydroindolyl, wherein said phenyl , Pyridinyl, indolyl or dihydroindolyl may be unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, C 1-6 alkoxy, phenoxy and -OC 2-6 alkylene-phenyl. have.
  • the phenyl, pyridinyl, indolyl or dihydroindolyl may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Br, methoxy, phenoxy and -O-CH 2 -phenyl.
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl.
  • R 3 and R 4 are each hydrogen.
  • novel N-acylurea derivatives of the compound of formula 1 of the present invention are as follows:
  • N-((4-bromo-3-methoxyphenyl) carbamoyl) -2- (5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl) acetamide N-((4-bromo-3 -methoxyphenl) carbamoyl) -2- (5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl) acetamide);
  • the N-acylurea derivative of Formula 1 according to the present invention includes pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates and solvates that can be prepared therefrom.
  • the 'pharmaceutically acceptable salt' refers to a salt prepared from a pharmaceutically acceptable non-toxic base or acid including an inorganic or organic base and an inorganic or organic acid.
  • Salts derived from inorganic bases are preferably aluminum, ammonium, calcium, magnesium, potassium or sodium salts.
  • Solid salts may be mixed in one or more crystal structures, and may also exist in hydrate form.
  • Salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic organic bases include primary, secondary or tertiary amines, substituted amines including naturally substituted amines, amine rings, or arginine, betaine, caffeine, choline, N, N '-Dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, Such as hydravamin, isopropylamine, lysine, methylglucamine, popoline, piperazine, piperidine, polyamine resin, procaine, purine, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine, etc. Basic ion exchange resins.
  • salts may be prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids.
  • the acid is acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isethionic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, muk Acids, nitric acid, pamoic acid, pantothenic acid, phosphoric acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • Citric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, maleic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, fumaric acid or tartaric acid are particularly preferred.
  • Hydrates of compounds represented by Formula 1 of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof may be understood to include stoichiometric or nonstoichiometric amounts of water bound by non-covalent intermolecular forces.
  • the hydrate may contain 1 equivalent or more, generally 1-5 equivalents of water.
  • Such a hydrate may be prepared by crystallizing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof from water or a solvent containing water.
  • the solvate of the compound represented by Formula 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be understood to include a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bonded by non-covalent intermolecular force.
  • Preferred as the solvent include solvents which are volatile, non-toxic or suitable for administration to humans.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cardiovascular diseases containing a novel N-acylurea derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Cardiovascular diseases of the present invention include, but are not limited to, hypertension, ischemic heart disease, coronary artery disease, angina pectoris, myocardial infarction, arteriosclerosis, cerebrovascular disease, arrhythmia, and the like.
  • the N-acylurea derivative directly binds to the Tallinn protein to inhibit the activity and thus has an excellent antiplatelet effect. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can be easily used for the prevention or treatment of cardiovascular diseases due to thrombosis through the control of the Tallinn network.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention was confirmed to inhibit angiogenesis through Example 46.
  • the novel N-acylurea derivative of the present invention is shown in Figure 7 the antiplatelet mechanism.
  • the GPIIb / IIIa protein is in an inactive state, and the binding of the Tallinn molecule by the thrombotic signal causes the morphological change of the GPIIb / IIIa protein and activates it (FIG. 7).
  • the novel N-acylurea derivative of the present invention inhibits binding directly to the GPIIb / IIIa protein by binding to the Tallinn molecule in advance. This maintains GPIIb / IIIa protein inactivated form (FIG. 7B).
  • the present invention relates to a method of inhibiting binding of a GPIIb / IIIa protein to a Tallinn molecule by binding a compound of Formula 1 to a Tallinn molecule.
  • compositions of the present invention may further comprise suitable carriers, excipients and diluents commonly used in the manufacture of a medicament.
  • compositions according to the present invention may be formulated in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols and the like, oral preparations, suppositories, and sterile injectable solutions, respectively, according to conventional methods. Can be used.
  • Carriers, excipients and diluents that may be included in the compositions of the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and such solid preparations include at least one excipient in the composition of the present invention, for example, starch, calcium carbonate, sucrose (sucrose), lactose (lactose), gelatin, etc. are mixed and prepared.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Oral liquid preparations include suspensions, solvents, emulsions, and syrups, and may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized formulations, suppositories.
  • the non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate and the like can be used.
  • As the base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerol gelatin and the like can be used.
  • composition of the present invention can be administered orally or parenterally, any parenteral administration method can be used, systemic or topical administration is possible, but systemic administration is more preferred, and intravenous administration is most preferred.
  • composition according to the invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and an effective dose level means the type, severity, and activity of the patient's disease. , Sensitivity to the drug, time of administration, route of administration and rate of release, duration of treatment, factors including concurrent use of the drug, and other factors well known in the medical arts.
  • the compositions of the present invention may be administered as individual therapeutic agents or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be single or multiple doses. Taking all of the above factors into consideration it is important to administer an amount that will achieve the maximum effect with a minimum amount without side effects, which can be readily determined by the practitioner concerned.
  • the effective amount of the compound according to the present invention may vary depending on the age, sex, and weight of the patient, and in general, 0.1 to 100 mg, preferably 0.5 to 10 mg per body weight is administered daily or every other day or 1 to 1 day. It can be divided into three doses. However, the dosage may be increased or decreased depending on the route of administration, the severity of obesity, sex, weight, age, etc., and the above dosage does not limit the scope of the present invention in any way.
  • the present invention provides a process for (a) mixing -chloroacetamide, N, N-dimethylformamide, potassium carbonate, and a nucleophilic reagent in a reactor After the reaction, the reaction is terminated by adding water, and then concentrated to obtain acetamide; (b) Oxalyl chloride is added to the obtained acetamide, the inside of the reactor is replaced with argon, and then dichloroethane is injected, heated and stirred, and concentrated to acetyl.
  • the step of obtaining the acetamide (acetamide) of step (a) is diluted with ethyl acetate (ethyl acetate) and washed with water, and then dried and filtered by adding MgSO 4 to the organic layer After concentration under reduced pressure, the concentrated compound may be subjected to column chromatography with ethyl acetate / n-hexane.
  • the heating of the step (b) may be characterized in that the heating to 60 ⁇ 100 °C, preferably to 75 ⁇ 90 °C.
  • the obtaining of the N-acylurea derivative of step (c) is carried out by diluting the concentrated residue under reduced pressure with an appropriate solvent and washing with water, and then taking out the organic layer, by adding MgSO 4 to the organic layer After drying, filtration and concentration under reduced pressure, it can be obtained by performing column chromatography using the concentrated compound.
  • the present invention (a) mixed 2-chloroacetamide and oxalyl chloride in the reactor, and after replacing the argon inside the reactor, dichloroethane (dichloroethane) Injecting, heating and stirring, and then concentrating to obtain 2-chloroacetyl isocyanate; (b) After methylene chloride is added to the 2-chloroacetyl isocyanate obtained above, the reaction is carried out by adding a nucleophilic reagent, and then water is added to terminate the reaction.
  • the present invention relates to a method for preparing the compound of Formula 1, comprising the step of extracting an N-acylurea derivative using a solvent.
  • the nucleophilic reagent is 4-bromo-3-methoxyanilin, 4-methoxybenzylamine, tryptamine, 2 , 4-dimethoxyaniline (2,4-dimethoxyaniline), 4- (benzyloxy) aniline (4- (benzyloxy) aniline), 2-fluoroaniline, 2-fluoroaniline, Sesamol, 3-fluoro Ropyridin-2-amine (3-fluoropyridin-2-amine), (4-methoxyphenyl) methanamine, 4- (benzyloxy) aniline HCl (4- (benzyloxy) aniline HCl ), 2-Methoxyphenol, 4-phenoxyaniline, 3,5-bis (trifluoromethyl) phenol, 3,5-bis (trifluoromethyl) phenol, 3- Bromophenol (3-bromophenol), 4-bromo-3-methoxyaniline (4-bromo-3-methoxyaniline), 2,3-dimethylphenol (2,3-dimethylphenol) and
  • the heating of the step (a) may be characterized in that it is heated to 60 ⁇ 100 °C, preferably can be heated to 75 ⁇ 90 °C.
  • the step of obtaining 2-chloroacetyl isocyanate of step (b) is the distillation under reduced pressure with a solvent, the MgSO 4 is added to the organic layer and dried and dried After filtration and concentration under reduced pressure, the concentrated compound may be subjected to column chromatography.
  • the (c) to give the N- acyl urea derivative of the phase is concentrated after addition of MgSO 4 to the organic layer under reduced pressure, extracted with ethyl acetate (ethyl acetate) The residue was concentrated under reduced pressure, filtered and dried And, it can be obtained by performing column chromatography using the concentrated compound.
  • step 1 Acetamide (3) and oxalyl chloride (1.5 equivalents) obtained in step 1 were added to the reactor, and the inside was replaced with argon, followed by dichloroethane. After that, the reaction solution was heated to 85 ° C. and stirred for 5 hours. Concentration under reduced pressure after the reaction to obtain the target compound (4) immediately proceeded to the next reaction without additional purification.
  • step 2 The acetyl isocyanate obtained in step 2 was added to the reactor, methylene chloride was added, and nucleophilic reagent (5) (1 equivalent) was added thereto.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for one day.
  • H 2 O was added to the reaction solution to terminate the reaction and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is diluted with a suitable solvent and washed with water, then the organic layer is taken out.
  • MgSO 4 was added to the organic layer, dried, filtered and concentrated under reduced pressure. Column chromatography was performed using the concentrated compound to obtain the target compound (6).
  • 2-chloroacetyl isocyanate (7) obtained in step 1 was added to the reactor, methylene chloride was added, and nucleophilic reagent (5) (1 equivalent) was added thereto.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for one day.
  • H 2 O was added to the reaction solution to terminate the reaction and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was diluted with a suitable solvent and washed with water to give an organic layer.
  • MgSO 4 was added to the organic layer, dried, filtered and concentrated under reduced pressure. Column chromatography was performed on the concentrated compound to obtain the target compound (8).
  • Step 3 Preparation of N-((4-bromo-3-methoxyphenyl) carbamoyl) -2- (5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl) acetamide (5a)
  • Step 1 The same method as in Step 1 of Example 1 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 1 was carried out.
  • Step 3 Preparation of N-((4-phenoxyphenyl) carbamoyl) -2- (5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl) acetamide (5b)
  • Step 1 The same method as in Step 1 of Example 1 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 1 was carried out.
  • Step 3 The same procedure as in Step 3 of Example 1, except that 4-methoxybenzylamine (1 equivalent) (46.5 mg, 0.340 mM) was used instead of 4-bromo-3-methoxyaniline as the nucleophilic reagent. (5d) (87 mg, 70%) was obtained.
  • Step 1 The same method as in Step 1 of Example 1 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 1 was carried out.
  • Step 3 The desired compound (5c) was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 1, except that tryptamine (1 equivalent) (54.4 mg, 0.340 mM) was used instead of 4-bromo-3-methoxyaniline as the nucleophilic reagent. ) (103.9 mg, 78%).
  • Step 1 The same method as in Step 1 of Example 1 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 1 was carried out.
  • Step 3 The same procedure as in Step 3 of Example 1, except that 2,4-dimethoxyaniline (1 equivalent) (52.0 mg, 0.340 mM) was used instead of 4-bromo-3-methoxyaniline as the nucleophilic reagent.
  • the desired compound (5e) (103 mg, 79%) was obtained.
  • Step 1 The same method as in Step 1 of Example 1 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 1 was carried out.
  • Step 3 The same procedure as in Example 3, except that 4- (benzyloxy) aniline (1 equivalent) (116 mg, 0.492 mM) was used instead of 4-bromo-3-methoxyaniline as the nucleophilic reagent.
  • Target compound (5f) (147 mg, 70%) was obtained.
  • Step 1 The same method as in Step 1 of Example 1 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 1 was carried out.
  • Step 3 The desired compound was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 1, except that 2-fluoroaniline (1 equivalent) (0.049 ml, 0.51 mM) was used instead of 4-bromo-3-methoxyaniline as the nucleophilic reagent. (5 g) (121 mg, 70%) was obtained.
  • Step 1 Using Sesamol as nucleophilic reagent, it was carried out according to the method described in Step 1 of Preparation Example 1.
  • Step 2 2- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-yloxy) acetamide (2i) (60 mg, 0.335 instead of 2- (5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl) acetamide (2a) was carried out in the same manner as Step 2 of Example 1, except that mM) was used.
  • Step 3 2- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-yloxy) acetyl isocyanate obtained in step 2 instead of 2- (5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl) acetyl isocyanate (3a) 3i) and 3-fluoropyridin-2-amine (1 equivalent) (38.7 mg, 0.345 mM) in place of 4-bromo-3-methoxyaniline as the nucleophilic reagent
  • the target compound (5i) (90.8 mg, 79%) was obtained by the method.
  • Step 1 The same method as in Step 1 of Example 8 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 8 was carried out.
  • Step 3 The desired compound was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 8, except that 4-bromo-3-methoxyaniline (69.8mg, 0.345mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent. (5j) (96 mg, 66%) was obtained.
  • Step 1 The same method as in Step 1 of Example 8 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 8 was carried out.
  • Step 3 Target compound (5k) (98 mg) was carried out in the same manner as Step 3 of Example 8, except that 4-phenoxyaniline (64 mg, 0.345 mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent. , 70%).
  • Step 1 The same method as in Step 1 of Example 8 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 8 was carried out.
  • Step 3 The same procedure as in Step 3 of Example 8 was carried out except that (4-methoxyphenyl) methanamine (47.4 mg, 0.345 mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent. 5l) (86.5 mg, 70%).
  • Step 1 The same method as in Step 1 of Example 8 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 8 was carried out.
  • Step 3 The same procedure as in Step 3 of Example 8 was carried out, except that tryptamine (55.3mg, 0.345mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent. 70%).
  • Step 1 The same method as in Step 1 of Example 8 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 8 was carried out.
  • Step 3 The desired compound (5n) was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 8, except that 2,4-dimethoxyaniline (52.9 mg, 0.345 mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent. ) (90 mg, 70%).
  • Step 1 The same method as in Step 1 of Example 8 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 8 was carried out.
  • Step 3 The desired compound was carried out in the same manner as Step 3 of Example 8, except that 4- (benzyloxy) aniline HCl (81.4mg, 0.345mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent. (5o) (60.9 mg, 42%) was obtained.
  • Step 1 The same method as in Step 1 of Example 8 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 8 was carried out.
  • Step 3 Target compound (5p) was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 8, except that 2-fluoroaniline (0.033 ml, 0.345 mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent. 43.5 mg, 38%).
  • Step 1 The procedure described in Step 1 of Preparation Example 1 was carried out using 2-Methoxyphenol as the nucleophilic reagent.
  • Step 2 Example 1 except that 2- (2-methoxyphenoxy) acetamide (2q) (40 mg, 0.2207 mM) was used instead of 2- (5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl) acetamide (2a) It was carried out in the same manner as in step 2.
  • Step 3 Instead of 2- (5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl) acetyl isocyanate (3a), use 2- (2-methoxyphenoxy) acetyl isocyanate (3q) obtained in Step 2 above and use 4- as a nucleophilic reagent.
  • Target compound (5q) 17. mg) was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 1, except that 3-fluoropyridin-2-amine (1 equivalent) (24.7 mg, 0.221 mM) was used instead of bromo-3-methoxyaniline. , 24%).
  • Step 1 The same procedure as in Step 1 of Example 16 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 16 was carried out.
  • Step 3 The desired compound was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 16, except that 4-bromo-3-methoxyaniline (44.6 mg, 0.221 mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent. (5r) (63 mg, 70%) was obtained.
  • Step 1 The same procedure as in Step 1 of Example 16 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 16 was carried out.
  • Step 3 The desired compound (5s) was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 15, except that 4-phenoxyaniline (51.1 mg, 0.276 mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent. 62 mg, 57%).
  • Step 1 The same procedure as in Step 1 of Example 16 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 16 was carried out.
  • Step 3 Performing the same procedure as in Step 3 of Example 16, except that 4-methoxyphenyl) methanamine (0.029ml, 0.221mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent (5t ) (31 mg, 41%).
  • Step 1 The same procedure as in Step 1 of Example 16 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 16 was carried out.
  • Step 3 The desired compound (5u) (94.6 mg, was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 16, except that tryptamine (53 mg, 0.331 mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent. 76%).
  • Step 1 The same procedure as in Step 1 of Example 16 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 16 was carried out.
  • Step 3 The desired compound (5v) was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 16, except that 2,4-dimethoxyaniline (51mg, 0.331mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent. (83.4 mg, 70%) was obtained.
  • Step 1 The same procedure as in Step 1 of Example 16 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 16 was carried out.
  • Step 3 The desired compound (5w) was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 16, except that 4- (benzyloxy) aniline (52mg, 0.221mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent. ) (56.5 mg, 63%).
  • Step 1 The same procedure as in Step 1 of Example 16 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 16 was carried out.
  • Step 3 The desired compound (5x) (3) was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 16, except that 2-fluoroaniline (0.033 ml, 0.331 mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent. 74 mg, 70%).
  • Step 1 Using 3,5-bis (trifluoromethyl) phenol as the nucleophilic reagent, it was carried out according to the method described in Step 1 of Preparation Example 1.
  • Step 2 2- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) acetamide (2y) (70mg, 0.244) obtained in Step 1, instead of 2- (5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl) acetamide (2a) was carried out in the same manner as Step 2 of Example 1, except that mM) was used.
  • Step 3 Use 2- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) acetyl isocyanate (3y) obtained in Step 2 instead of 2- (5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl) acetyl isocyanate (3a)
  • Target compound was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 1, except that 3-fluoropyridin-2-amine (1 equivalent) (27 mg, 0.243 mM) was used instead of 4-bromo-3-methoxyaniline as the nucleophilic reagent. (5y) (72 mg, 70%) was obtained.
  • Step 1 The same procedure as in Step 1 of Example 24 was conducted.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 24 was carried out.
  • Step 3 The desired compound was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 24, except that 4-bromo-3-methoxyaniline (52.5mg, 0.259mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent. (5z) (29 mg, 22%) was obtained.
  • Step 1 The same procedure as in Step 1 of Example 24 was conducted.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 24 was carried out.
  • Step 3 The target compound (5aa) was prepared in the same manner as in Step 3 of Example 24, except that 4-phenoxyaniline (45.0 mg, 0.243 mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent. 98 mg, 81%).
  • Step 1 The same procedure as in Step 1 of Example 24 was conducted.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 24 was carried out.
  • Step 3 The desired compound (5ab) was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 24, except that 4-methoxyphenyl) methanamine (0.0318ml, 0.243mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent. ) (66.7 mg, 61%).
  • Step 1 The same procedure as in Step 1 of Example 24 was conducted.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 24 was carried out.
  • Step 3 The desired compound (5ac) (69mg, was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 24, except that tryptamine (33.5mg, 0.209mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent. 70%).
  • Step 1 The same procedure as in Step 1 of Example 24 was conducted.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 24 was carried out.
  • Step 3 The desired compound (5ad) was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 24, except that 2,4-dimethoxyaniline (40mg, 0.261mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent. (60 mg, 49%) was obtained.
  • Step 1 The same procedure as in Step 1 of Example 24 was conducted.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 24 was carried out.
  • Step 3 In the same manner as in Step 3 of Example 24, except that 4- (benzyloxy) aniline HCl (61mg, 0.260mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent. 5ae) (32 mg, 24%).
  • Step 1 The same procedure as in Step 1 of Example 24 was conducted.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 24 was carried out.
  • Step 3 Target compound (5af) was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 24, except that 2-fluoroaniline (0.025ml, 0.260mM) was used instead of 3-fluoropyridin-2-amine as the nucleophilic reagent. 84 mg, 76%).
  • Step 1 3-bromophenol was used as the nucleophilic reagent and was carried out according to the method described in Step 1 of Preparation Example 1.
  • Step 2 Except for using 2- (3-bromophenoxy) acetamide (2ag) (36mg, 0.158mM) obtained in Step 1 instead of 2- (5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl) acetamide (2a) And the same method as in step 2 of Example 1.
  • Step 3 Instead of 2- (5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl) acetyl isocyanate (3a), use 2- (3-bromophenoxy) acetyl isocyanate (3ag) obtained in Step 2 above and use 4- as a nucleophilic reagent. Except for using 4-bromo-3-methoxyaniline (1 equivalent) (27 mg, 0.243 mM) instead of bromo-3- methoxyaniline, was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 1 to obtain the target compound (5ag) (84 mg, 76%).
  • Step 1 The same procedure as in Step 1 of Example 32 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 32 was carried out.
  • Step 3 Performing the same procedure as in Step 3 of Example 32, except that 2,4-dimethoxyaniline (0.025ml, 0.260mM) was used instead of 4-bromo-3-methoxyaniline as the nucleophilic reagent (5ah ) (52 mg, 49%).
  • 2,3-dimethylphenol was used as the nucleophilic reagent, and was carried out according to the method described in Step 1 of Preparation Example 1.
  • Step 3 Preparation of 2- (4- (benzyloxy) phenoxy) -N-((2-fluorophenyl) carbamoyl) acetamide
  • Step 1 The same procedure as in Step 1 of Example 33 was carried out.
  • Step 2 The same procedure as in Step 2 of Example 33 was carried out.
  • Step 3 Preparation of tert-butyl 4- (2- (3- (2-fluorophenyl) ureido) -2-oxoethyl) piperazine-1-carboxyla te
  • Step 1 It was carried out as described in Step 1 of Preparation Example 2 above.
  • Step 2 2-Fluoroaniline was used as nucleophilic reagents as described in Step 2 of Preparation Example 2 above.
  • Step 3 Methanol (4 ml) was added to the compound (2-chloro-N-((2-fluorophenyl) carbamoyl) acetamide) (1 equivalent) (191 mg, 0.830 mM) obtained in step 2, and then the reaction vessel was heated to 0 ° C. After morpholine (3 equivalents) (217mg, 2.49mM) was added and stirred for 30 minutes. After 30 minutes, set to room temperature and stir for a day. H 2 O was added to terminate the reaction, and extracted with Ethyl acetate. MgSO 4 was added to the organic layer, dried, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the concentrated compound was subjected to column chromatography with Ethyl acetate: Hexane (1: 2) to obtain the target compound N-((2-fluorophenyl) carbamoyl) -2-morpholinoacetamide (124 mg, 53%).
  • Platelets bind to fibrinogen present in the blood to produce blood clots. It is the integrin ⁇ IIb ⁇ 3 in the platelet cell membrane that mediates this binding, and after activation by Tallinn, the integrin binds to fibrinogen.
  • integrin ⁇ IIb ⁇ 3 in the platelet cell membrane that mediates this binding
  • Tallinn the integrin binds to fibrinogen.
  • we first prepared CHO / ⁇ IIb ⁇ 3 cell lines stably expressing integrin ⁇ IIb ⁇ 3 in CHO cell lines using lentiviruses, and then coated them with fibrinogen-coated 96 wells. To evaluate the efficacy of the Tallinn antagonist candidate group by measuring the amount of cells remaining after 1 hour incubation and washing.
  • CCK-8 Cell Counting Kit-8
  • Fig. 1 the color of CCK-8 changes from yellow to orange (Fig. 1), and the degree of orange change is measured by a plate reader to measure the absorbance of 450nm light source. -throughput screening was enabled.
  • Surface plasmon resonance spectroscopy was used to determine the binding force between the Tallinn protein and the Tallinn antagonist. Specifically, a method of measuring affinity constants between two substances by injecting a candidate Tallinn antagonist into the Tallinn protein immobilized on the sensor chip and using surface plasmon resonance (hereinafter, referred to as 'SPR') spectroscopy was used.
  • 'SPR' surface plasmon resonance
  • Tallinn is divided into N-terminal head domain and C-terminal rod domain. Head domain is divided into four subdomains, F0, F1, F2 and F3. Among them, 6xHis-labeled F2F3 protein containing F3 known as an integrin binding site was isolated and purified. In order to fix the Tallinn protein, the sensor chip was HTEPBE10PO1 (Biorad) and SPR was measured using ProteON TM XPR36 (Biorad).
  • the binding constants of the compounds KCH-1513 and KCH-1521 were measured to be 9.33 X 10 -3 M and 2.71 X 10 -4 M, respectively, and the Tallinn antagonist was concentration-dependent on the Tallinn protein. Appeared to combine.
  • Platelets bind blood fibrin and cause blood clots, which is known to be due to contraction of intracellular skeletal muscle due to signaling after binding of activated integrin ⁇ IIb ⁇ 3 to fibrin.
  • platelet aggregation in mice can be observed by separating platelets from mice and adding thrombin, which is well known as a platelet activating substance, as shown in the left photograph of FIG. 5.
  • KCH-1513 or KCH-1521 was combined with thrombin, platelet aggregation increased by thrombin was added to KCH-1513 (center picture) or the same concentration of KCH-1521 (right picture). It was confirmed that the time decreases. Therefore, it can be seen that the KCH-1513 and KCH-1521 compounds of the present invention significantly inhibit platelet aggregation as shown in FIG. 5.
  • Platelets isolated from human peripheral blood were subjected to various compounds (KCH-1513 and KCH-1521) using platelet aggregation agents TRAP (32 ⁇ M), ADP (6.5 ⁇ M) and arachidonic acid (AA; 0.5 mM). Treatment with concentrations (0 ⁇ M, 10 ⁇ M and 30 ⁇ M) compared the inhibition of platelet aggregation (FIG. 6). Through this verification, KCH-1513 and KCH-1521 were found to have similar platelet aggregation inhibitory activity compared to the positive control.
  • TRAP 32 ⁇ M
  • ADP 6.5 ⁇ M
  • AA arachidonic acid
  • Platelets isolated from human peripheral blood to which conventional platelet inhibitors (cyclooxygenase inhibitor preparations and ADP receptor blocker preparations) are administered are ADP (6.5 ⁇ M), TRAP (32 ⁇ M), and arachidonic acid (AA; 0.5 mM), which are platelet aggregation agents.
  • KCH-1526 was used to compare the inhibition of platelet aggregation (FIG. 8). Through this validation, the treatment of KCH-1526, a representative new compound, showed similar or better platelet aggregation inhibition in platelet aggregation agonists ADP, TRAP and arachidonic acid than conventional platelet inhibitors (cyclooxygenase inhibitor and ADP receptor blocker). I could confirm it.
  • tablets were prepared by tableting according to a conventional method for producing tablets.
  • the capsule was prepared by filling in gelatin capsules according to the conventional method for producing a capsule.
  • the 2-ethoxypropionic acid derivative was dissolved in an appropriate volume of sodium chloride BP for injection, and the pH of the resulting solution was adjusted to pH 3.5 with dilute hydrochloric acid BP, and the volume was adjusted with sodium chloride BP for injection and thoroughly mixed. .
  • the solution was filled into a 5 ml Type I ampoule made of clear glass, and the glass was dissolved and sealed under an upper grid of air, and autoclaved and sterilized at 120 ° C. for at least 15 minutes to prepare an injection solution.
  • N-acylurea derivatives according to the present invention can inhibit platelet aggregation by inhibiting the delineation action of the intracellular matrix and thus can be usefully used for the prevention or treatment of cardiovascular diseases.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신규 N-아실유레아 유도체 및 이의 심혈관질환의 치료 또는 예방 용도에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 신규 N-아실유레아 유도체, 상기 N-아실유레아 유도체를 유효성분으로 함유하는 심혈관질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 N-아실유레아 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 N-아실유레아 유도체는 세포내 기질(intracellular matrix)의 탈린 작용을 억제하여 혈소판 응집을 저해할 수 있으므로 심혈관질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Description

신규 N-아실유레아 유도체 및 이를 함유하는 심혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 신규 N-아실유레아 유도체 및 이의 심혈관질환의 치료 또는 예방 용도에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 신규 N-아실유레아 유도체, 상기 N-아실유레아 유도체를 유효성분으로 함유하는 심혈관질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 N-아실유레아 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
탈린(Talin) 분자는 세포골격 구성요소 중의 하나로서 세포질 단백질이다. 이는 빈쿨린(Vinculin)과 알파-엑티닌(α-actinin)과의 상호작용에 의해 직, 간접적으로 세포 골격의 인테그린(Integrin)과 결합하는 것으로 알려져 있다(Alan D. Michelson, Platelets, Second Edition, 2006).
탈린 분자 네트워크 이상에 대한 보고에서 탈린 분자의 결여(knockout)는 수정 후 정상적인 개체로의 발생을 이루지 못하고, 수정 후 8일 이내에 사망하여 발생학적으로 중요한 분자임이 보고되고 있다(Dev Dyn., 219:560, 2000).
탈린 분자와 혈소판과의 연구결과에서, 인테그린과 탈린 분자의 활성은 혈소판의 부착과 응집에 중요한 역할을 한다. 혈관내피 상처로 인하여 혈소판의 부착 및 응집이 일어나며, 탈린 분자에 의한 인테그린의 활성이 일어난다. 반면에 탈린 분자가 결핍된 혈소판은 인테그린의 활성화를 유도하지 못하여 혈전증을 감소시키는 것으로 알려져 있다(J Exp Med.,204(13):3113, 2007). 또한, 혈소판 전구체인 거핵세포(megakaryocyte)에서 탈린 분자를 결핍시킨 결과, 탈린 분자에 의한 인테그린의 활성을 감소시킴으로써 지속적인 출혈(hemorrhage)을 야기한다고 보고되었다(J Exp. Med, 204(13):3103, 2007). 그러므로, 탈린 분자 활성의 조절을 통한 혈소판의 응집 억제와 혈전증 및 출혈의 감소를 유도할 수 있을 것이다.
이에, 본 발명자들은 탈린 분자의 발현을 감소시켜, 탈린과 관련된 질환을 치료 및 예방할 수 있는 물질을 개발하고자 예의 노력한 결과, 신규 N-아실유레아를 합성하고, 상기 신규 N-아실유레아 유도체가 탈린의 작용을 억제함으로써, 세포 형태의 변화 및 성장을 효과적으로 조절하여, 혈소판 응집저해 효과를 나타내는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 신규 N-아실유레아 유도체 도는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 N-아실유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 심혈관질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규 N-아실유레아 유도체 도는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 신규 N-아실유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 1
Figure PCTKR2016015122-appb-I000001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C1-12 헤테로사이클릴, 헤테로원자로 연결된 C1-6 알킬, 또는 헤테로원자로 연결된 C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 C1-12 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 치환될 수 있고, 상기 헤테로원자는 N, O 및 S 중에서 선택되며;
R2는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C1-12 헤테로사이클릴, C2-20 알킬렌-C6-12 아릴, C2-20 알킬렌-C1-12 헤테로아릴, 또는 C2-20 알킬렌-C1-12 헤테로사이클릴이며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 치환될 수 있고, 상기 헤테로원자는 N, O 및 S 중에서 선택되며; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
본 발명은 또한, 상기 신규 N-아실유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 심혈관질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, (a) 반응기에서 2-클로로아세트아미드(2-Chloroacetamide), N,N-디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide), 포타슘 카보네이트(Potassium carbonate) 및 친핵성 시약을 혼합하여 반응시킨 후, 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 농축하여 아세트아미드(acetamide)를 수득하는 단계; (b) 상기 수득된 아세트아미드(acetamide)에 옥살릴클로라이드(oxalyl chloride)를 첨가한 다음, 디클로로에탄(dichloroethane)을 주입하고, 가열 및 교반한 후, 농축하여 아세틸 이소시아네이트(acetyl isocyanate)를 수득하는 단계; 및 (c) 상기 수득된 아세틸 이소시아네이트(acetyl isocyanate)에 메틸렌클로라이드(methylene chloride)를 첨가한 후, 친핵성 시약을 첨가하여 반응시킨 후, 농축하여 N-아실유레아 유도체를 수득하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 N-아실유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한, (a) 반응기에 2-클로로아세트아미드(2-chloroacetamide)와 옥살릴클로라이드(oxalyl chloride)를 혼합한 다음, 디클로로에탄(dichloroethane)을 주입하고, 가열 및 교반한 후, 농축하여 디클로로에탄(dichloroethane)을 주입하고, 가열 및 교반한 후, 농축하여 2-클로로아세틸 이소시아네이트(2-chloroacetyl isocyanate)를 수득하는 단계; (b) 상기 수득된 2-클로로아세틸 이소시아네이트(2-chloroacetyl isocyanate)에 메틸렌클로라이드(methylene chloride) 를 첨가한 후, 친핵성 시약을 첨가하여 반응시킨 후, 농축하여 카바모일 2-클로로아세트아미드(carbamoyl 2-chloroacetamide)를 수득하는 단계; 및 (c) 상기 수득된 카바모일 2-클로로아세트아미드(carbamoyl 2-chloroacetamide)에 메탄올(methanol)을 첨가하고, 친핵성 시약을 첨가하여 교반하며, 반응시킨 후, 유기용매를 이용하여 N-아실우레아(N-acylurea) 유도체를 추출한 후 N-아실우레아(N-acylurea) 유도체를 수득하는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1의 N-아실유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
도 1은 Wnt-3a CM 처리에 의해 Wnt/β-catenin 경로가 활성화된 HEK293 세포에서, 본 발명의 화합물(제조예 30 화합물 또는 제조예 31 화합물)처리에 따른 β-catenin 발현 억제효과를 웨스턴 블롯으로 확인한 결과를 나타낸다. 도 1은 본 발명의 실시예 38에서 혈전형성 저해 후보 물질을 대량으로 스크리닝하기 위한 실험 방법에 대한 모식도이다.
도 2는 본 발명의 실시예 38에 따라 혈전형성 저해 후보 물질을 스크리닝한 결과이다. 혈소판 인테그린 인테그린 αIIbβ3를 발현하는 세포를 0.2mM의 후보 물질들과 배양하고, 도 1에서 제시한 실험과 같이 세포와 피브리노겐간의 결합을 검증하였다. 이 때 0%는 음성대조군으로서 피브리노겐 대신 소의 알부민 단백질 (bovine serum albumine: BSA) 이 코팅되어 있는 표면에 세포가 붙은 정도를, 100%는 양성대조군으로서 아무런 후보 물질이 들어 있지 않을 때 세포가 피브리노겐에 붙는 정도를 각각 나타내며, 이를 기준으로 후보 물질의 피브리노겐 결합 저해 능력을 표준화하여 3회 시행의 평균값과 표준오차를 그래프로 나타내었다.
도 3은 본 발명의 실시예 38에서 효능이 있는 대표적 혈전형성 저해 후보 물질의 농도별 저해능력을 시험한 결과이다.
도 4는 본 발명의 실시예 39에서 표면 플라즈몬 공명 분광법을 이용하여 탈린 단백질과 탈린 길항 후보물질의 결합력을 측정한 결과이다.
도 5는 본 발명의 실시예 40에서 KCH-1513과 KCH-1521에 의한 혈소판 응집 저해 효과를 분석한 결과이다.
도 6은 본 발명의 실시예 41에서 인간말초혈액에서의 다양한 화합물에 의한 혈소판 응집력을 비교하기 위하여 인간말초혈액을 이용하여 혈소판 응집 작용물질인 TRAP, ADP 및 아라키돈산(arachidonic acid) 처리 후, 본 발명의 화합물로 재처리하여 응집력 저해를 비교하여 정량화한 그래프이다.
도 7은 본 발명의 신규 N-아실유레아 유도체가 작용하는 기전을 도식화한 그림이다.
도 8은 본 발명의 실시예 42에서 인간말초혈액에서의 본 발명의 화합물에 의한 혈소판 응집력을 비교하기 위하여 기존의 혈소판 저해제가 투여되고 있는 인간말초혈액을 이용하여 혈소판 응집 작용물질인 TRAP, ADP 및 아라키돈산(arachidonic acid) 처리 후, 본 발명의 화합물로 재처리하여 응집력 저해를 비교하여 정량화한 그래프이다.
발명의 상세한 설명 및 구체적인 구현예
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 N-아실유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 1
Figure PCTKR2016015122-appb-I000002
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C1-12 헤테로사이클릴, 헤테로원자로 연결된 C1-6 알킬, 또는 헤테로원자로 연결된 C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 C1-12 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 치환될 수 있고, 상기 헤테로원자는 N, O 및 S 중에서 선택되며;
R2는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C1-12 헤테로사이클릴, C2-20 알킬렌-C6-12 아릴, C2-20 알킬렌-C1-12 헤테로아릴, 또는 C2-20 알킬렌-C1-12 헤테로사이클릴이며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 치환될 수 있고, 상기 헤테로원자는 N, O 및 S 중에서 선택되며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
본 발명에서 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 오직 탄소와 수소 원자로만 이루어진 1가 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. 이러한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. "분지형 알킬"의 예는 아이소프로필, 아이소부틸, 3급-부틸 등이 있다.
용어 "C1-6 할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환 본원에서 정의된 바와 같은 C1-6 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3,-CH2CCl3, 퍼플루오로알킬 (예를 들어 -CF3)등을 포함한다.
용어 "C2-20 알킬렌"은 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화된 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화된 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
용어 "C1-6 알콕시"는 화학식 -O-C1-6 알킬을 의미하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 3급-부톡시 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "C6-12 아릴"은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 1가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 상기 아릴기는 본원에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다. 한 구현예에서 아릴은 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 나프틸이다. 특히, 한 구현예에서 아릴은 치환된 또는 비치환된 페닐이다.
용어 "C1-12 헤테로아릴"은 N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개, 특히 6 내지 10개의 고리 원자의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 라디칼을 의미하며, 상기 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상에 있을 것으로 이해된다. 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 5원 또는 6원의 모노사이클릭 고리일 수 있다. 상기 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 티에닐 (즉, 티오페닐), 퓨라닐, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨릴 (즉, 벤조퓨라닐), 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아지닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 다이아제피닐, 아크리디닐 등을 포함하나 이들로 한정되지 않으며, 이들은 각각 치환되거나 비치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐을 포함하며, 이들은 각각 치환되거나 비치환될 수 있다. 한 구현예에서 헤테로아릴은 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐 또는 인돌릴이고, 이들은 본원에 기재된 바와 같이 각각 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "C1-12 헤테로사이클릴"은, 탄소 원자 이외에 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는, 4 내지 9개의 고리 원자의 포화되거나 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리를 나타낸다. 두 고리는 2개의 공통의 고리 원자를 갖는 2개의 고리로 구성됨을 의미하는데, 즉, 두 고리를 분리하는 다리는 단일 결합이거나 1 또는 2개의 고리 원자의 쇄이다. 상기 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-다이옥소-티오모르폴린-4-일, 아제파닐, 다이아제파닐, 호모피페라지닐, 옥사제파닐, 다이하이드로인돌릴, 다이하이드로푸릴, 다이하이드로이미다졸리닐, 다이하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피리디닐, 다이하이드로피라닐 또는 벤조다이옥솔릴이다. 한 구현예에서 헤테로사이클릴은 피페라지닐, 모르폴리닐, 벤조다이옥솔릴 또는 다이하이드로인돌릴이고, 이들은 본원에 기재된 바와 같이 각각 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "헤테로원자로 연결된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴"은, 헤테로원자인 O, S 또는 Se로 연결된 아릴기, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 의미한다. 한 구현예에서 상기 헤테로원자는 O 또는 S이다.
상기 화학식 1에서 R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C1-12 헤테로사이클릴, 헤테로원자로 연결된 C1-6 알킬, 또는 헤테로원자로 연결된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이 때 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, -O-아릴, -O-헤테로아릴 및 -O-C2-20 알킬렌-아릴로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
한 구현예에서, R1은 테트라졸릴, 피페라지닐 또는 모르폴리닐, O로 연결된 페닐, 또는 O로 연결된 벤조다이옥솔릴이고, 이 때 상기 테트라졸릴, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 벤조다이옥솔릴은 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, 페녹시 및 -O-C2-20 알킬렌-페닐로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 구체적으로, 상기 테트라졸릴, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 벤조다이옥솔릴은 F, Br, CF3, 메톡시, t-부톡시카보닐, 페녹시 및 -O-CH2-페닐로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
상기 화학식 1에서 R2는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C1-12 헤테로사이클릴, C2-20 알킬렌-C6-12 아릴, C2-20 알킬렌-C1-12 헤테로아릴, 또는 C2-20 알킬렌-C1-12 헤테로사이클릴이며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, -O-아릴, -O-헤테로아릴 및 -O-C2-20 알킬렌-C6-12 아릴로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
한 구현예에서, R2는 페닐, 피리디닐, C2-6 알킬렌-페닐, C2-6 알킬렌-인돌릴, 또는 C2-6 알킬렌-다이하이드로인돌릴이고, 이 때 상기 페닐, 피리디닐, 인돌릴 또는 다이하이드로인돌릴은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C1-6 알콕시-C1-6 알킬, -O-페닐, 및 -O-C2-6 알킬렌-페닐로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
한 구현예에서, R2는 페닐, 피리디닐, C2-6 알킬렌-페닐, C2-6 알킬렌-인돌릴, 또는 C2-6 알킬렌-다이하이드로인돌릴이고, 이 때 상기 페닐, 피리디닐, 인돌릴 또는 다이하이드로인돌릴은 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-6 알콕시, 페녹시 및 -O-C2-6 알킬렌-페닐로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 구체적으로, 상기 페닐, 피리디닐, 인돌릴 또는 다이하이드로인돌릴은 F, Br, 메톡시, 페녹시 및 -O-CH2-페닐로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
상기 화학식 1에서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
한 구현예에서, R3 및 R4는 각각 수소이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물인 신규 N-아실유레아 유도체의 구체적인 예는 다음과 같다:
(1) N-((4-브로모-3-메톡시페닐)카바모일)-2-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)아세트아미드(N-((4-bromo-3-methoxyphenl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide);
(2) N-((4-페녹시페닐)카바모일)-2-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)아세트아미드 (N-((4-phenoxyphenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl) acetamide);
(3) N-((4-메톡시벤질)카바모일)-2-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)아세트아미드 (N-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide);
(4) N-((2-(3a,7a-디하이드로-1H-인돌-3-일)에틸)카바모일)-2-(5-페닐-2H- 테트라졸-2-일)아세트아미드(N-((2-(3a,7a-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide);
(5) N-((2,4-디메톡시페닐)카바모일)-2-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)아세트아미드(N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide);
(6) N-((4-(벤질옥시)페닐)카바모일)-2-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)아세트아미드(N-((4-(benzyloxy)phenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide);
(7) N-((2-플루오로페닐)카바모일)-2-(5-페닐-2H-테트라졸-2-yl)아세트아미드(N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide);
(8) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)카바모일) 아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((3-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)acetamide);
(9) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((4-브로모-3-메톡시페닐)카바모일) 아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl)acetamide);
(10) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((4-페녹시페닐)카바모일)아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((4-phenoxyphenyl)carbamoyl)acetamide);
(11) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((4-메톡시벤질)카바모일)아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)acetamide);
(12) N-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)카바모일)-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시) 아세트아미드(N-((2-(1H-indol-3-yl)ethyl)carbamoyl)-2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)acetamide);
(13) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((2,4-디메톡시페닐)카바모일)아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)acetamide);
(14) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((4-(벤질옥시)페닐)카바모일)아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((4-(benzyloxy)phenyl)carbamoyl)acetamide);
(15) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((2-플루오로페닐)카바모일)아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide);
(16) N-((3-플루오로피리딘-2-일)카바모일)-2-(2-메톡시페녹시)아세트아미드 (N-((3-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide);
(17) N-((4-브로모-3-메톡시페닐)카바모일)-2-(2-메톡시페녹시)아세트아미드 (N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide);
(18) 2-(2-메톡시페녹시)-N-((4-페녹시페닐)카보모일)아세트아미드(2-(2-methoxyphenoxy)-N-((4-phenoxyphenyl)carbamoyl)acetamide);
(19) N-((4-메톡시벤질)카바모일)-2-(2-메톡시페녹시)아세트아미드(N-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide);
(20) N-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)카바모일)-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시) 아세트아미드((N-((2-(1H-indol-3-yl)ethyl)carbamoyl)-2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)acetamide);
(21) N-((2,4-디메톡시페닐)카바모일)-2-(2-메톡시페녹시)아세트아미드(N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide);
(22) N-((4-(벤질옥시)페닐)카바모일)-2-(2-메톡시페녹시)아세트아미드(N-((4-(benzyloxy)phenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide);
(23) N-((2-플루오로페닐)카바모일)-2-(2-메톡시페녹시)아세트아미드(N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide);
(24) 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)카바모일)아세트아미드(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((3-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)acetamide);
(25) 2-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((4-브로모-3-메톡시페닐) 카바모일)아세트아미드(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl) acetamide);
(26) 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((4-브로모-3-메톡시페닐)카바모일)아세트아미드(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl) acetamide);
(27) 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((4-메톡시벤질)카바모일)아세트아미드(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)acetamide);
(28) N-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)카바모일)-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)아세트아미드(N-((2-(1H-indol-3-yl)ethyl)carbamoyl)-2-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) acetamide);
(29) 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((2,4-디메톡시페닐)카바모일)아세트아미드(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)acetamide);
(30) N-((4-(벤질옥시)페닐)카바모일)-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)아세트아미드(N-((4-(benzyloxy)phenyl)carbamoyl)-2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)acetamide);
(31) 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((2-플루오로페닐)카바모일)아세트아미드(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide);
(32) N-((4-브로모-3-메톡시페닐)카바모일)-2-(3-브로모페녹시)아세트아미드(N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl)-2-(3-bromophenoxy)acetamide);
(33) 2-(3-브로모페녹시)-N-((2,4-디메톡시페닐)카바모일)아세트아미드(2-(3-bromophenoxy)-N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)acetamide);
(34) 2-(2,3-디메틸페녹시)-N-((2-플루오로페닐)카바모일)아세트아미드(2-(2,3-dimethylphenoxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide);
(35) 2-(4-(벤질옥시)페녹시)-N-((2-플루오로페닐)카바모일)아세트아미드 (2-(4-(benzyloxy)phenoxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide);
(36) N-((2-플루오로페닐)카바모일)-2-모르폴린아세트아미드(N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)-2-morpholinoacetamide); 및
(37) tert-부틸 4-(2-(3-(2-플루오로페닐)유레이도)-2-옥소에틸)피페라진 -1-카복실레이트(tert-butyl 4-(2-(3-(2-fluorophenyl)ureido)-2-oxoethyl)piperazine -1-carboxylate).
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 N-아실유레아 유도체는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이로부터 제조될 수 있는 수화물 및 용매화물을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 화학식 1로 표시되는 화합물을 지칭할 경우에는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 의도하는 것으로 이해될 수 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적으로 이용되는 염의 제조방법에 의해서 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 '약학적으로 허용 가능한 염'은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기산을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 말한다. 무기 염기로부터 유도되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 또는 나트륨 염이 바람직하다. 고형의 염은 하나 이상의 결정 구조로 혼재할 수 있고, 또한 수화물 형태로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용되는 비독성 유기 염기로부터 유도된 염은 일차, 이차 또는 삼차 아민, 천연적으로 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 아민 환, 또는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸몰포린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 포폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 염기성 이온 교환 수지를 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조될 수 있다. 상기 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 시트르산, 하이드로브롬산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 퓨마르산 또는 타르타르산이 특히 바람직하다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함하고 있는 것으로 이해될 수 있다. 상기 수화물은 1 당량 이상, 일반적으로는 1 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 것으로 이해될 수 있다. 상기 용매로서 바람직한 것은 휘발성, 비독성 또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들을 들 수 있다.
다른 관점에서, 본 발명은 신규 N-아실유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 심혈관질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 심혈관질환은 고혈압, 허혈성 심장질환, 관상동맥질환, 협심증, 심근경색증, 동맥경화증, 뇌혈관질환, 부정맥 등을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 탈린 활성 조절을 검증하기 위한 실시예 44 및 45를 수행한 결과, N-아실유레아 유도체는 탈린 단백질에 직접 결합하여 활성을 억제시키며, 그에 따른 항혈소판 효과가 우수하므로, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학적 조성물은 탈린 네트워크 조절을 통한 혈전증으로 인한 심혈관질환의 예방 또는 치료에 용이하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 실시예 46을 통하여 혈관신생을 억제하는 것을 확인할 수 있었다.
본 발명의 신규 N-아실유레아 유도체는 항혈소판 기전을 도 7에 나타내었다. 기존에 알려진 보고에서는 GPIIb/IIIa단백질이 비활성화 상태로 존재하다가 단백혈전증 신호전달 (thrombotic signal)에 의하여 탈린 분자가 바인딩 (binding)함으로서 GPIIb/IIIa 단백질의 형태변화를 일으키며 활성화 되는 기전을 가진다 (도 7의 A). 그러나 본 발명의 신규 N-아실유레아 유도체는 미리 탈린 분자에 결합함으로서 GPIIb/IIIa 단백질에 직접적으로 바인딩을 저해하게 된다. 이로써 GPIIb/IIIa 단백질 비활성화된 형태를 유지하게 된다 (도 7의 B).
따라서, 본 발명은 다른 관점에서, 화학식 1의 화합물을 탈린 분자에 결합시킴으로서, GPIIb/IIIa 단백질과 탈린 분자의 결합을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 약제의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘(calcium carbonate), 슈크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외 에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등 이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여법이라면 어느 것이나 사용 가능하고, 전신 투여 또는 국소 투여가 가능하나, 전신 투여가 더 바람직하며, 정맥 내 투여가 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 해당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 당 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 0.5 내지 10mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 (a) 반응기에서 -클로로아세트아미드(2-chloroacetamide), N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide), 포타슘 카보네이트(potassium carbonate) 및 친핵성 시약을 혼합하여 반응시킨 후, 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 농축하여 아세트아미드(acetamide)를 수득하는 단계; (b) 상기 수득된 아세트아미드(acetamide)에 옥살릴클로라이드(oxalyl chloride)를 첨가하고, 반응기 내부를 아르곤으로 치환한 후, 디클로로에탄(dichloroethane)을 주입하고, 가열 및 교반한 후, 농축하여 아세틸 이소시아네이트(acetyl isocyanate)를 수득하는 단계; 및 (c) 상기 수득된 아세틸 이소시아네이트(acetyl isocyanate)에 메틸렌클로라이드(methylene chloride)를 첨가한 후, 친핵성 시약을 첨가하여 반응시킨 후, 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 농축하여 N-아실유레아 유도체를 수득하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 (a) 단계의 아세트아마이드(acetamide)를 수득하는 단계는 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 희석하고 물로 세척한 후, 유기층에 MgSO4를 첨가하여 건조하고 여과한 후 감압농축하고, 상기 농축 화합물을 에틸아세테이트(ethyl acetate)/n-헥산(n-hexane)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 (b) 단계의 가열은 60~100℃로 가열하는 것을 특징으로 할 수 있으며, 바람직하게는 75~90℃로 가열할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 (c) 단계의 N-아실유레아 유도체의 수득은 감압농축한 잔류물을 적절한 용매로 희석하고 물로 세척한 후, 유기층을 받아내고, 유기층에 MgSO4를 첨가하여 건조하고 여과한 후 감압농축하고, 상기 농축 화합물을 이용해 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 수득할 수 있다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 (a) 반응기에 2-클로로아세트아미드(2-chloroacetamide)와 옥살릴클로라이드(oxalyl chloride)를 혼합하고, 반응기 내부를 아르곤으로 치환한 후, 디클로로에탄(dichloroethane)을 주입하고, 가열 및 교반한 후, 농축하여 2-클로로아세틸 이소시아네이트(2-chloroacetyl isocyanate)를 수득하는 단계; (b) 상기 수득된 2-클로로아세틸 이소시아네이트(2-chloroacetyl isocyanate)에 메틸렌클로라이드(methylene chloride)를 첨가한 후, 친핵성 시약을 첨가하여 반응시킨 후, 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 농축하여 카바모일 2-클로로아세트아마이드(carbamoyl 2-chloroacetamide)를 수득하는 단계; 및 (c) 상기 수득된 2-클로로아세트아마이드(carbamoyl 2-chloroacetamide)에 메탄올(methanol)을 첨가하고, 친핵성 시약을 첨가하여 교반하며, 반응시킨 후, 물을 첨가하여 반응을 종료하고, 유기용매를 이용하여 N-아실유레아 유도체를 추출한 후 N-아실유레아 유도체를 수득하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 친핵성 시약은 4-브로모-3-메톡시아닐린(4-bromo-3-methoxyanilin), 4-메톡시벤질아민(4-methoxybenzylamine), 트립트아민(tryptamine), 2,4-디메톡시아닐린(2,4-dimethoxyaniline), 4-(벤질옥시)아닐린(4-(benzyloxy)aniline), 2-플루오로아닐린(2-fluoroaniline), 세사몰(Sesamol), 3-플루오로피리딘-2-아민(3-fluoropyridin-2-amine), (4-메톡시페닐)메탄아민((4-methoxyphenyl) methanamine), 4-(벤질옥시)아닐린 HCl(4-(benzyloxy)aniline HCl), 2-메톡시페놀(2-Methoxyphenol), 4-페녹시아닐린(4-phenoxyaniline), 3,5-비스(트리플루오로메틸)페놀(3,5-bis(trifluoromethyl)phenol), 3-브로모페놀(3-bromophenol), 4-브로모-3-메톡시아닐린(4-bromo-3-methoxyaniline), 2,3-디메틸페놀(2,3-dimethylphenol) 및 4-(벤질옥시)페놀(4-(benzyloxy)phenol)로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 (a) 단계의 가열은 60~100℃로 가열하는 것을 특징으로 할 수 있으며, 바람직하게는 75~90℃로 가열 할 수있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 (b) 단계의 2-클로로아세틸 이소시아네이트(2-chloroacetyl isocyanate)를 수득하는 단계는 감압농축한 잔류물을 용매로 희석하고, 유기층에 MgSO4를 첨가하여 건조하고 여과한 후 감압농축하고, 상기 농축 화합물을 컬럼 크로마토그래피를 수행할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 (c) 단계의 N-아실유레아 유도체의 수득은 감압농축한 잔류물을 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 추출한 유기층에 MgSO4를 첨가하여 건조하고 여과한 후 감압농축하고, 상기 농축 화합물을 이용해 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 수득할 수 있다.
이하, 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
[제조예]
<제조예 1> N-아실유레아 유도체들의 제조 1
Figure PCTKR2016015122-appb-I000003
단계 1: Acetamide유도체 (2)의 제조
상업적으로 구매 가능한 2-Chloroacetamide (1)을 반응기에 넣고 N,N-Dimethylformamide를 첨가 하였다. Potassium carbonate (3당량) 과 친핵성 시약 (1당량)을 첨가하고 적당한 온도에서 하루동안(overnight) 교반하였다. 상기 반응액에 H2O를 가하여 반응을 종결시키고 감압농축 하였다. 잔류물을 Ethyl acetate 로 희석하고 물로 세척한 후, 유기층에 MgSO4를 첨가하여 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 상기농축 화합물을 Ethyl acetate/n-Hexane 으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물 (3)를 얻었다.
단계 2: Acetyl isocyanate(4)의 제조
상기 단계 1에서 얻은 acetamide (3) 와 oxalyl chloride (1.5당량)을 반응기에 넣고 내부를 아르곤으로 치환시킨 후, dichloroethane를 주입하였다. 그 후 반응액의 온도를 85℃로 가열한 후 5시간동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압농축하여 상기 목적화합물 (4)을 얻고 별도의 purification 과정 없이 바로 다음 반응을 진행하였다.
단계 3: N-아실유레아 (6)의 제조
상기 단계 2에서 얻은 acetyl isocyanate을 반응기에 넣고 methylene chloride를 첨가한 후 친핵성 시약 (5) (1당량)을 첨가하였다. 상기 반응액을 상온에서 하루동안 교반하였다. 상기 반응액에 H2O를 가하여 반응을 종결시키고 감압농축 하였다. 잔류물을 적절한 용매로 희석하고 물로 세척한 후, 유기층을 받아낸다. 유기층에 MgSO4를 첨가하여 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 상기 농축 화합물을 이용해 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물 (6)을 얻었다.
<제조예 2> N-아실유레아 유도체들의 제조 2
Figure PCTKR2016015122-appb-I000004
단계 1: 2-Chloroacetyl isocyanate (7)의 제조
상업적으로 구입가능한 2-chloroacetamide (1)와 oxalyl chloride (1.5당량)을 반응기에 넣고 내부를 아르곤으로 치환시킨 후, dichloroethane를 주입하였다. 그 후 반응액의 온도를 85℃로 가열한 후 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압농축하여 상기 목적화합물 (7)을 얻고 별도의 정제과정 없이 바로 다음 반응을 진행하였다.
단계 2: Carbamoyl 2-chloroacetamide (8)의 제조
상기 단계 1에서 얻은 2-chloroacetyl isocyanate (7)을 반응기에 넣고 methylene chloride를 첨가한 후 친핵성 시약 (5) (1당량)을 첨가하였다. 상기 반응액을 상온에서 하루동안 교반하였다. 상기 반응액에 H2O를 가하여 반응을 종결시키고 감압농축 하였다. 잔류물을 적절한 용매로 희석하고 물로 세척한 후, 유기층을 얻었다. 유기층에 MgSO4를 첨가하여 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 상기 농축 화합물로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물 (8)을 얻었다.
단계 3: N-아실유레아 (6)의 제조
상기 단계 2에서 얻은 화합물 Carbamoyl 2-chloroacetamide (8) (1당량)을 반응기에 넣고 methanol을 첨가한 후 0℃에서 친핵성 시약 (3당량)을 넣고 30분 동안 교반한 후 상온에서 하루동안 교반하였다. H2O를 넣고 반응을 종료시킨 후 Ethyl acetate로 추출하였다. 유기층에 MgSO4를 첨가하여 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 상기 농축 화합물을 이용해 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물 (6)을 얻었다.
[실시예]
<실시예 1> KCH-1510,
N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol -2-yl)acetamide (5a)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000005
단계 1: 2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide (2a)의 제조
5-phenyl-2H-tetrazole 을 친핵성 시약으로 사용해서 제조예 1의 단계 1에 기술한 방법대로 수행하였다.
단계 2: 2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetyl isocyanate (3a)의 제조
상기 단계1에서 얻은 2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide (2a) (69mg, 0.340mM), oxalyl chloride (1.5당량) (0.049 ml, 0.509mM)을 반응기에 넣고 내부를 아르곤으로 치환시킨 후, dichloroethane (1.5 ml)를 주입하였다. 그 후 반응액의 온도를 85℃로 가열한 후 5시간동안 교반 하였다. 반응 종료 후 감압농축하고 별도의 purification 과정 없이 바로 다음 반응을 진행하였다.
단계 3: N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl) acetamide (5a)의 제조
상기 단계 2에서 얻은 2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetyl isocyanate (3a)을 반응기에 넣고 methylene chloride (1.7ml)를 첨가한 후 친핵성 시약으로 4-bromo-3-methoxyaniline (1당량) (68.6mg, 0.340mM)을 첨가하였다. 상기 반응액을 상온에서 하루동안 교반하였다. 상기 반응액에 H2O를 가하여 반응을 종결시키고 감압농축 하였다. 잔류물을 ethyl acetate로 희석하고 물로 세척한 후, 유기층에 MgSO4를 첨가하여 건조하고 여과한 후 감압농축하였다. 상기 농축 화합물을 ethyl acetate : hexane (1 : 2)을 이용해 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물 (5a) (102mg, 70%)을 얻었다.
흰색 고체, Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 8.08 (d, 2H, J = 6.0Hz), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.48 (d, 1H, J = 5.0Hz), 7.30(d, 1H, J = 5.0Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 2.5HZ, 2.5Hz), 5.90 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.35 (s,3H); LC-MS [M+H]+ 432.
<실시예 2> KCH-1511,
N-((4-phenoxyphenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl) acetamide (5b)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000006
단계 1: 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: N-((4-phenoxyphenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2- yl)acetamide (5b)의 제조
친핵성 시약으로 4-bromo-3-methoxyaniline 대신에 4-phenoxyaniline (1당량) (62.9mg, 0.340mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5b) (91.5mg, 65%)을 얻었다.
흰색 고체 Rf 0.25 (Ethyl Acetate: n-Hexane = 1 : 2 ); 1H-NMR (DMSO , 500 MHz) δ 9.94 (s,1H), 8.085 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 9.9Hz), 7.55 (m, 6.0H), 7.105(t, 2H, J = 7.5Hz), 6.98(t, 2H, J = 9.0Hz), 5.89 (s, 1H), 4,03 (q, 2H, J = 6.5Hz); LC-MS [M+H]+ 415.
<실시예 3> KCH-1512,
N-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide (5d)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000007
단계 1: 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 4-bromo-3-methoxyaniline 대신에 4-methoxybenzylamine (1당량) (46.5mg, 0.340mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5d) (87mg, 70%)을 얻었다.
흰색 고체 Rf 0.35 (Ethyl Acetate: n-Hexane = 1 : 1); 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ 8.07 (dd, 2H, J = 2.5Hz , 8.5Hz), 7.57 (d, 3H, J = 6.5Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.5Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.5Hz), 5.79 (s, 2H), 4.28 (d, 2H, J = 6.15Hz), 3.72 (s, 3H); LC-MS [M+H]+ 367.
<실시예 4> KCH-1513,
N-((2-(3a,7a-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide (5c)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000008
단계 1: 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 4-bromo-3-methoxyaniline 대신에 tryptamine (1당량) (54.4mg, 0.340mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5c) (103.9mg, 78%)을 얻었다.
황색 고체, Rf 0.3 (Ethyl Acetate: n-Hexane = 2 : 1 ); 1H-NMR (DMSO , 500MHz) δ 10.79 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H, J = 2.0Hz, 9.5Hz), 7.56 (m, 3H), 7.31 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.14 (s, 1H), 7.04 (t, 2H, J = 7.0Hz), 6.95 (t, 2H, J = 7.0Hz), 5.77 (s, 1H), 4.03 (q, 2H, J = 7.5Hz), 3.45 (q, 2H, J = 7.0Hz), 2.87 (t, 2H, J = 7.5Hz); LC-MS [M+Na]+ 414.
<실시예 5> KCH-1514,
N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide (5e)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000009
단계 1: 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 4-bromo-3-methoxyaniline 대신에 2,4-dimethoxyaniline(1당량) (52.0mg, 0.340mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5e) (103mg, 79%)을 얻었다.
흰색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate: n-Hexane = 1 : 2 ); 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ11.24 (s,1H), 10.15 (s,1H), 8.10 (dd, 1H, J = 2.0Hz, 9.5Hz), 7.99(d, 1H, J = 9.0Hz), 7.59 (d, 3H, J = 7.5Hz), 6.63 (d, 2H, J = 2.75Hz), 6.51 (dd, 1H, J = 2.5Hz, 11.5Hz), 5.86 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); LC-MS [M+Na]+ 405.
<실시예 6> KCH-1515,
N-((4-(benzyloxy)phenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide (5f)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000010
단계 1: 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 4-bromo-3-methoxyaniline 대신에 4-(benzyloxy)aniline (1당량) (116mg, 0.492mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5f) (147mg, 70%)을 얻었다.
흰색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate: n-Hexane = 1 : 2 ); 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ 11.24 (s,1H), 9.80 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.58 (s, 3H), 7.42-7.32 (m, 4H), 6.97 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 5.07 (s, 2H); LC-MS [M+H]+ 430.
<실시예 7> KCH-1516,
N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide (5g)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000011
단계 1: 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 4-bromo-3-methoxyaniline 대신에 2-fluoroaniline (1당량) (0.049 ml, 0.51mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5g) (121mg, 70%)을 얻었다.
흰색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate: n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.18 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 3H), 7.60-7.56 (m, 3H), 7.30-7.13 (m, 3H), 5.90 (s, 2H); LC-MS [M+H]+ 341.
<실시예 8> KCH-1517,
2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((3-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)acetamide (5i)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000012
단계 1: Sesamol을 친핵성 시약으로 사용해서 제조예 1의 단계 1에 기술한 방법대로 수행하였다.
단계 2: 2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide (2a) 대신에 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)acetamide (2i) (60mg, 0.335mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetyl isocyanate (3a) 대신 상기 단계 2에서 얻은 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)acetyl isocyanate (3i)를 사용하고 친핵성 시약으로 4-bromo -3-methoxyaniline 대신에 3-fluoropyridin-2-amine (1당량) (38.7mg, 0.345mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5i) (90.8mg, 79%)을 얻었다.
황색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate: n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.34 (s,1H), 8.43 (s,1H), 7.215 (d. 1H, J = 8.5Hz), 6.890-6.790 (m, 3H), 6.6395 (s, 1H), 6.33 (d, 1H, J = 8.75), 4.64 (s, 2H), 4.30 (dd, 1H, J = 5.5Hz); LC-MS [M+Na]+ 357.
<실시예 9> KCH-1518,
2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl)acetamide (5j)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000013
단계 1: 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 4-bromo-3-methoxyaniline (69.8mg, 0.345mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5j) (96mg, 66%)을 얻었다.
황색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.69 (s,1H), 10.26 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.31 (s,1H), 7.14 (d, 1H, J = 9.0Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.25Hz), 6.68 (s, 1H), 6.38 (d, 1H, J = 8.75Hz), 5.97 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.83 (s, 3H); LC-MS [M+Na]+ 446.
<실시예 10> KCH-1519,
2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((4-phenoxyphenyl)carbamoyl)acetamide (5k)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000014
단계 1: 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 4-phenoxyaniline (64mg, 0.345mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5k) (98mg, 70%)을 얻었다.
Gray solid , Rf 0.4 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 3); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.63 (s,1H), 10.18 (s,1H), 7.53 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.37 (t, 2H, J = 8.5Hz), 7.158 (t, 4H, J = 7.0Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.5Hz), 6.68 (s, 1H), 6.38 (dd, 1H, J = 2.5Hz, 11Hz), 5.97 (s, 2H), 4.73 (s, 2H); LC-MS [M+H]+ 408.
<실시예 11> KCH-1520,
2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)acetamide (5l)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000015
단계 1: 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 (4-methoxyphenyl) methanamine (47.4mg, 0.345mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5l) (86.5mg, 70%)을 얻었다.
황색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate: n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 11.13 (s,1H), 10.23 (s, 1H), 8.227 (d, 1H, J = 4.5Hz), 7.8 (t, 1H, J = 9.8Hz), 7.345-7.31 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.69 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 1.24 (s,2H); LC-MS [M+Na]+ 382.
<실시예 12> KCH-1521,
N-((2-(1H-indol-3-yl)ethyl)carbamoyl)-2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)acetamide (5m)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000016
단계 1: 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 tryptamine (55.3mg, 0.345mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5m) (92mg, 70%)을 얻었다.
황색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.81 (s,1H), 10.26 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.15 (s, 1H), 7.06 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.96 (t, 1H, J = 7.0Hz), 6.80 (d, 1H, J = 8.5Hz), 6.64 (d, 1H, J = 2.5Hz), 6.33 (dd, 1H, J = 2.5Hz, 11.0Hz), 5.96 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.46 (q, 2H, J = 7.4Hz), 2.88 (t, 2H, J = 7.0Hz).
<실시예 13> KCH-1522,
2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)acetamide (5n)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000017
단계 1: 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 2,4-dimethoxyaniline (52.9mg, 0.345mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5n) (90mg, 70%)을 얻었다.
갈색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.66 (s, 1H), 10.39 (s,1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.8Hz), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.65 (dd, 2H, J = 2.5Hz, 17.2Hz), 6.50 (dd, 1H, J = 2.5Hz, 11.3Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 2.5Hz, 11.0Hz), 5.97 (d, 2H, J = 5.3Hz), 4.70 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); LC-MS [M+H]+ 375.
<실시예 14> KCH-1523,
2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((4-(benzyloxy)phenyl)carbamoyl)acetamide (5o)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000018
단계 1: 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 4-(benzyloxy)aniline HCl (81.4mg, 0.345mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5o) (60.9mg, 42%)을 얻었다.
갈색 고체 Rf 0.35 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.59 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 7.45-7.31 (m, 6H), 6.98 (d, 2H, J = 9.3Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.68 (d, 1H, J = 2.5Hz), 6.37 (dd, 1H, J = 2.5Hz, 11.0Hz), 5.97 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.72 (s, 2H); LC-MS [M+H]+ 421.
<실시예 15> KCH-1524,
2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide (5p)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000019
단계 1: 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 2-fluoroaniline (0.033 ml, 0.345mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5p) (43.5mg, 38%)을 얻었다.
흰색 고체 Rf 0.35 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 3); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.89 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.13 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.29 (t, 1H, J = 10.1Hz), 7.21-7.11 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 8.5Hz), 6.69 (d, 1H, J = 6.3Hz), 6.38 (dd, 1H, J = 2.5Hz , 11.0Hz), 5.97 (s, 2H), 4.74 (s, 2H); LC-MS [M+H]+ 333.
<실시예 16> KCH-1525,
N-((3-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide (5q)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000020
단계 1: 2-Methoxyphenol 을 친핵성 시약으로 사용해서 제조예 1의 단계 1에 기술한 방법대로 수행하였다.
단계 2: 2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide (2a) 대신에 2-(2-methoxyphenoxy) acetamide (2q) (40mg, 0.2207mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetyl isocyanate (3a) 대신 상기 단계 2에서 얻은 2-(2-methoxyphenoxy)acetyl isocyanate (3q)를 사용하고 친핵성 시약으로 4-bromo-3- methoxyaniline 대신에 3-fluoropyridin-2-amine (1당량) (24.7mg, 0.221mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5q) (17mg, 24%)을 얻었다.
흰색 고체 Rf 0.4 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 1); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 11.08 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (t, 1H, J = 9.5Hz), 7.33 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); LC-MS [M+Na]+ 343.
<실시예 17> KCH-1526,
N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide (5r)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000021
단계 1: 실시예 16의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 16의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 4-bromo-3-methoxyaniline (44.6mg, 0.221mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5r) (63mg, 70%)을 얻었다.
흰색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 3); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.72 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.31 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J = 9.0Hz), 7.01 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.96-6.85 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H); LC-MS [M+Na]+ 431.
<실시예 18> KCH-1527,
2-(2-methoxyphenoxy)-N-((4-phenoxyphenyl)carbamoyl)acetamide (5s)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000022
단계 1: 실시예 16의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 16의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 4-phenoxyaniline (51.1mg, 0.276mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 15의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5s) (62mg, 57%)을 얻었다.
황색 고체 Rf 0.32 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 3); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.58 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.54 (d, 2H, J = 10.0Hz), 7.37 (t, 2H, J = 8.0Hz), 7.12 (t, 2H, J = 7.5Hz), 7.02-6.86 (m, 7H), 4.80 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); LC-MS [M+H]+ 393.
<실시예 19> KCH-1528,
N-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide (5t)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000023
단계 1: 실시예 16의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 16의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 4-methoxyphenyl)methanamine (0.029ml, 0.221mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5t) (31mg, 41%)을 얻었다.
흰색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.25 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.22 (d, 3H ,J = 7.5Hz), 7.01-6.84 (m, 5H), 4.70 (s, 2H), 4.30 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H); LC-MS [M+H]+ 345.
<실시예 20> KCH-1529,
N-((2-(1H-indol-3-yl)ethyl)carbamoyl)-2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)acetamide (5u)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000024
단계 1: 실시예 16의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 16의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 tryptamine (53mg, 0.331mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5u) (94.6mg, 76%)을 얻었다.
흰색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.82 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.33 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08-6.86 (m, 5H), 4.68 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.46 (q, 2H, J = 7.5Hz), 3.32 (s, 3H), 2.88 (t, 2H, J = 7.0Hz); LC-MS [M+H]+ 369.
<실시예 21> KCH-1530,
N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide (5v)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000025
단계 1: 실시예 16의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 16의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 2,4-dimethoxyaniline (51mg, 0.331mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5v) (83.4mg, 70%)을 얻었다.
갈색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 5); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.61 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.97-6.86 (m, 4H), 6.65 (d, 1H, J = 2.5Hz), 6.51 (dd, 1H, J = 2.5Hz, 11.4Hz), 4.77 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); LC-MS [M+H]+ 361.
<실시예 22> KCH-1531,
N-((4-(benzyloxy)phenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide (5w)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000026
단계 1: 실시예 16의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 16의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 4-(benzyloxy)aniline (52mg, 0.221mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5w) (56.5mg, 63%)을 얻었다.
황색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 3); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.58 (s,1H), 10.06 (s, 1H), 7.53-6.88 (m, 13H), 5.07(s, 2H), 4.78(s, 2H), 3.79(s, 3H); LC-MS [M+Na]+ 430.
<실시예 23> KCH-1532,
N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide (5x)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000027
단계 1: 실시예 16의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 16의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 2-fluoroaniline (0.033ml, 0.331mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5x) (74mg, 70%)을 얻었다.
흰색 고체 Rf 0.4 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 4); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.86 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.13 (t, 1H, J = 8.0Hz), 7.3 (t, 1H, J = 8.0Hz), 7.21-7.11(m, 2H), 7.03-6.86 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); LC-MS [M+H]+ 319.
<실시예 24> KCH-1533,
2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((3-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)acetamide (5y)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000028
단계 1: 3,5-bis(trifluoromethyl)phenol 을 친핵성 시약으로 사용해서 제조예 1의 단계 1에 기술한 방법대로 수행하였다.
단계 2: 2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide (2a) 대신에 상기 단계 1에서 얻은 2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)acetamide (2y) (70mg, 0.244mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetyl isocyanate (3a) 대신 상기 단계 2에서 얻은 2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)acetyl isocyanate (3y)를 사용하고 친핵성 시약으로 4-bromo-3-methoxyaniline 대신에 3-fluoropyridin-2-amine (1당량) (27mg, 0.243mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5y) (72mg, 70%)을 얻었다.
흰색 고체 Rf 0.4 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 4); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 11.23 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81-7.68 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 5.16 (s, 2H); LC-MS [M+H]+ 427.
<실시예 25> KCH-1534,
2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl) acetamide (5z)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000029
단계 1: 실시예 24의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 24의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 4-bromo-3-methoxyaniline (52.5mg, 0.259mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 24의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5z) (29mg, 22%)을 얻었다.
Yellow solid , Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 4) ; 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.75 (s,1H), 10.15 (s,1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.5 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.3 (d, 1H, J = 2.5Hz), 7.2 (dd, 1H, J = 2.3Hz, 11.0Hz), 3.82 (s, 2H), 3.2 (d, 3H, J = 5.0Hz).
<실시예 26> KCH-1535,
2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl) acetamide (5aa)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000030
단계 1: 실시예 24의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 24의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 4-phenoxyaniline (45.0mg, 0.243mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 24의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5aa) (98mg, 81%)을 얻었다.
흰색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 5); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.71 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.7 (d, 3H, J = 22.5Hz), 7.54 (s, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.0 (s, 4H), 5.11 (s, 2H); LC-MS [M+Na]+ 521.
<실시예 27> KCH-1536,
2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)acetamide (5ab)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000031
단계 1: 실시예 24 의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 24 의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 4-methoxyphenyl)methanamine (0.0318ml, 0.243mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 24의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5ab) (66.7mg, 61%)을 얻었다.
흰색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 3); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 2H), 5.00(s, 2H), 4.29 (d, 2H, J=5.8Hz), 3.72 (s, 3H); LC-MS [M+Na]+ 473.
<실시예 28> KCH-1537,
N-((2-(1H-indol-3-yl)ethyl)carbamoyl)-2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)acetamide (5ac)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000032
단계 1: 실시예 24의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 24의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 tryptamine (33.5mg, 0.209mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 24의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5ac) (69mg, 70%)을 얻었다.
흰색 고체 Rf 0.2 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.81 (s,1H), 10.40 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 (d, 2H, J = 5.5Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2.5Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.96 (t, 1H, J = 7.5Hz), 4.98 (s, 2H), 3.46 (q, 2H, J = 7.4Hz), 2.88 (t, 2H, J = 7.3Hz); LC-MS [M+H]+ 475.
<실시예 29> KCH-1538,
2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)acetamide (5ad)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000033
단계 1: 실시예 24의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 24의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 2,4-dimethoxyaniline (40mg, 0.261mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 24의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5ad) (60mg, 49%)을 얻었다.
갈색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 4) ; 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.76 (s,1H), 8.0 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.7 (d, 1H J = 15.0Hz), 6.6 (d, 1H, J = 2.5Hz), 6.58 (d, 1H, J = 7.8Hz), 6.6 (dd, 1H, J = 2.5Hz, 11.0Hz), 6.5 (d, 1H, J = 2.5Hz), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H); LC-MS [M+H]+ 467.
<실시예 30> KCH-1539,
N-((4-(benzyloxy)phenyl)carbamoyl)-2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)acetamide (5ae)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000034
단계 1: 실시예 24 의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 24 의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 4-(benzyloxy)aniline HCl (61mg, 0.260mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 24 의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5ae) (32mg, 24%)을 얻었다.
갈색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 4) ; 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.65 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 5H), 7.33-7.30 (m, 2H), 5.1 (d, 2H, J = 7.0Hz), 3.2 (d, 2H); LC-MS [M+Na]+ 536.
<실시예 31> KCH-1540,
2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide (5af)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000035
단계 1: 실시예 24의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 24의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 3-fluoropyridin-2-amine 대신에 2-fluoroaniline (0.025ml, 0.260mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 24의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5af) (84mg, 76%)을 얻었다.
흰색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 4) ; 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.96 (s,1H), 10.36 (s, 1H), 8.20 (t, 1H, J = 9.8Hz), 7.73 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.33 (t, 1H, J = 9.8Hz), 7.2 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.15-7.11 (m, 1H), 5.10 (s, 2H); LC-MS [M+Na]+ 447.
<실시예 32> KCH-1541,
N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl)-2-(3-bromophenoxy)acetamide (5ag)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000036
단계 1: 3-bromophenol 을 친핵성 시약으로 사용해서 제조예 1의 단계 1에 기술한 방법대로 수행하였다.
단계 2: 2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide (2a) 대신에 상기 단계 1에서 얻은 2-(3-bromophenoxy)acetamide (2ag) (36mg, 0.158mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetyl isocyanate (3a) 대신 상기 단계 2에서 얻은 2-(3-bromophenoxy)acetyl isocyanate (3ag)를 사용하고 친핵성 시약으로 4-bromo-3- methoxyaniline 대신에 4-bromo-3-methoxyaniline (1당량) (27mg, 0.243mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5ag) (84mg, 76%)을 얻었다.
흰색 고체 Rf 0.4 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 4); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.73 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 9.3Hz) , 7.29-7.16(m, 3H), 6.98 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 10.0Hz), 6.64 (d, 1H, J = 3.0Hz), 6.50 (dd, 1H, J = 2.3Hz, 11.0Hz), 4.83 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
<실시예 33> KCH-1542,
2-(3-bromophenoxy)-N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)acetamide (5ah)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000037
단계 1: 실시예 32의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 32의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 친핵성 시약으로 4-bromo-3-methoxyaniline 대신에 2,4-dimethoxyaniline (0.025ml, 0.260mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 32의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5ah) (52mg, 49%)을 얻었다.
황색 고체 Rf 0.25 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 4); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.19 (s, 1H), 7.5 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.30-7.17 (m, 4H), 7.0 (dd, 1H, J = 2.3Hz, 10.5Hz), 5.75 (s, 2H), 3.81 (s, 3H); LC-MS [M+H]+ 409.
<실시예 34> KCH-1420,
2-(2,3-dimethylphenoxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide (5aj)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000038
단계1: 2-(2,3-dimethylphenoxy)acetamide 의 제조
2,3-dimethylphenol 을 친핵성 시약으로 사용해서 제조예 1의 단계 1에 기술한 방법대로 수행하였다.
단계 2: 2-(2,3-dimethylphenoxy)acetyl isocyanate 의 제조
2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide (2a) 대신에 상기 단계 1에서 얻은 2-(3,5- dimethylphenoxy)acetamide (2aj) (50mg, 0.279mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3:
2-(2,3-dimethylphenoxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide의 제조
2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetyl isocyanate (3a) 대신 상기 단계 2에서 얻은 2-(2,3- dimethylphenoxy)acetyl isocyanate) (3aj)를 사용하고 친핵성 시약으로 4-bromo-3- methoxyaniline 대신에 2-fluoroaniline (1당량) (0.0224ml, 0.233mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5aj) (44.2mg, 50%)을 얻었다.
흰색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 4); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.95 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.12 (t, 1H, J = 9.7Hz) , 7.30 (m, 1H), 7.20 (t, 1H, J = 7.0Hz), 7.13 (m, 1H), 7.03 (t, 1H, J = 8.0Hz), 6.80 (d, 1H, J = 7.7Hz, 6.68 (d, 1H, J = 8.3Hz), 4.82 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
<실시예 35> KCH-1421,
2-(4-(benzyloxy)phenoxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide (5ak)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000039
단계 1: 2-(4-(benzyloxy)phenoxy)acetamide 의 제조
4-(benzyloxy)phenol 을 친핵성 시약으로 사용해서 제조예 1의 단계 1에 기술한 방법대로 수행하였다.
단계 2: 2-(4-(benzyloxy)phenoxy)acetyl isocyanate의 제조
2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide (2a) 대신에 상기 단계 1에서 얻은 2-(4- (benzyloxy)phenoxy)acetamide (2ak) (50mg, 0.194mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: 2-(4-(benzyloxy)phenoxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide의 제조
2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetyl isocyanate (3a) 대신 상기 단계 2에서 얻은 2-(4-(benzyloxy)phenoxy)acetyl isocyanate (3ak)를 사용하고 친핵성 시약으로 4-bromo-3-methoxyaniline 대신에 2-fluoroaniline (1당량) (0.0156ml, 0.162mM)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (5ak) (27.6mg, 36%)을 얻었다.
흰색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 3); 1H-NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.92 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.13 (t, 1H, J = 8.3Hz), 7.43 (d, 2H), 7.38 (t, 2H, J = 7.3Hz), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.20 (t, 1H, J = 7.3Hz), 7.13 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.75(s, 2H).
<실시예 36> KCH-1424,
tert-butyl 4-(2-(3-(2-fluorophenyl)ureido)-2-oxoethyl)piperazine-1-carboxylate (5am)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000040
단계 1: 실시예 33의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 실시예 33의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3: tert-butyl 4-(2-(3-(2-fluorophenyl)ureido)-2-oxoethyl)piperazine-1-carboxyla te의 제조
상기 단계 2에서 얻은 화합물(2-chloro-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide) (1당량) (200mg, 0.867mM)에 tert-butyl piperazine-1-carboxylate (1당량) (162mg, 0.867mM)을 첨가한 후 반응 용기를 80℃로 맞춘 후, methanol (6ml)을 넣고 4시간 동안 교반 시킨다. H2O를 넣고 반응을 종료시킨 후 ethyl acetate 로 추출하였다. 유기 층에 MgSO4를 첨가하여 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 상기 농축 화합물을 Ethyl acetate : Hexane (1 : 1) 으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물 tert-butyl 4-(2-(3-(2-fluorophenyl)ureido)-2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate (122mg, 37%)을 얻었다.
황색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 10.57 (s,1H), 9.26 (s,1H), 8.19 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.15-7.05 (m, 3H), 3.53 (s, 4H), 3.23 (s, 2H), 2.58 (s, 4H), 1.48(s, 6H).
<실시예 37> KCH-1425,
N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)-2-morpholinoacetamide (5am)의 제조
Figure PCTKR2016015122-appb-I000041
단계 1: 상기 제조예 2의 단계 1에 기술한 대로 수행하였다.
단계 2: 2-Fluoroaniline을 친핵성 시약으로 사용하여 상기 제조예 2의 단계 2에 기술한 대로 수행하였다.
단계 3: 상기 단계 2에서 얻은 화합물(2-chloro-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl) acetamide) (1당량) (191mg, 0.830mM) 에 methanol (4ml)을 첨가한 후 반응 용기를 0℃로 맞춘 후, morpholine (3당량) (217mg, 2.49mM)을 넣고 30분 동안 교반 시킨다. 30분 후 상온으로 맞춰준 뒤 하루동안 교반 시킨다. H2O를 넣고 반응을 종료시킨 후 Ethyl acetate 로 추출하였다. 유기층에 MgSO4를 첨가하여 건조하고 여과한 후 감압농축 하였다. 상기 농축 화합물을 Ethyl acetate : Hexane (1 : 2)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적화합물 N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)-2-morpholinoacetamide) (124mg, 53%)을 얻었다.
흰색 고체 Rf 0.3 (Ethyl Acetate : n-Hexane = 1 : 2); 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 10.59 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.20 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.16-7.05 (m, 3H), 3.79 (t, 4H, J = 4.5Hz), 3.20 (s, 2H), 2.62 (t, 4H, J = 4.8Hz).
<실시예 38> 탈린 길항 후보물질의 스크리닝
혈소판은 혈액 내 존재하는 피브리노겐과 결합하여 혈전을 생성하게 된다. 이 결합을 매개하는 것이 혈소판 세포막에 있는 인테그린 αIIbβ3이며, 탈린에 의한 활성화 이후 이 인테그린은 피브리노겐에 결합하게 된다. 이 과정을 세포주 기반 실험으로 단순화하여 high-throughput 약효평가법이 가능하게 하기 위해, 먼저 인테그린 αIIbβ3를 렌티바이러스를 이용하여 CHO 세포주에 안정하게 발현시킨 CHO/αIIbβ3 세포주를 제작하고 이를 피브리노겐이 코팅된 96웰에 1시간 배양하고 세척한 후 남아 있는 세포의 양을 측정함으로써 탈린 길항제 후보군의 효능을 평가하고자 하였다. 이 과정에서 피브리노겐과 결합하여 well에 남아 있는 CHO/αIIbβ3 세포주의 상대적인 양을 측정하기 위하여, 남아 있는 세포에 존재하는 dehydrogenase의 활성을 측정하는 Cell Counting Kit-8 (CCK-8)을 사용하였다. 세포가 있어서 dehydrogenase의 활성이 있는 경우에는 CCK-8의 색이 노란색에서 주황색으로 변화하게 되며 (도 1), 주황색으로 변한 정도를 450nm 광원에 대한 흡광도를 plate reader로 측정하여 쉽고 빠르며 또한 신뢰 가능한 high-throughput screening을 가능하게 하였다.
상기 방법을 통해 탈린 길항 후보물질을 위 약효평가법에 의해 CHO/αIIbβ3 세포주와 피브리노겐 결합력 저해를 살펴보았다.
그 결과, 화합물 KCH-1420, KCH-1424, KCH-1510, KCH-1511, KCH-1512, KCH-1513, KCH-1516, KCH-1518, KCH-1521, KCH-1523, KCH-1526, KCH-1529, KCH-1530, KCH-1542 등의 화합물이 음성대조군에 비해 80% 이상 CHO/αIIbβ3 세포주와 피브리노겐 간의 결합력을 저해하는 것으로 나타났다 (도 2). 이들 중 KCH-1513 및 KCH-1521의 농도에 따른 CHO/αIIbβ3 세포주와 피브리노겐 결합력 저해 효과를 도 3에 나타내었다. 도 3에서는 도 2와 같이, 혈소판 인테그린 αIIbβ3를 발현하는 세포를 여러 가지 농도의 후보 물질들과 배양하고 세포와 피브리노겐간의 결합을 검증하였다. Y축의 cell adhesion은 상대적인 세포-피브리노겐 결합 정도이다. KCH-1513 및 KCH-1521은 0.02~0.07mM의 농도 구간에서 50% 이상 저해 효과를 보였다.
<실시예 39> 탈린 단백질과 탈린 길항 후보물질의 결합력 측정
탈린 단백질과 탈린 길항 후보물질의 결합력 측정을 위해 표면 플라즈몬 공명 분광법을 이용하였다. 구체적으로 센서칩에 고정된 탈린 단백질에 탈린 길항 후보물질을 주입하고 표면 플라즈몬 공명 (Surface plasmon resonance, 이하 'SPR'이라 약칭함) 분광법을 사용하여 두 물질간의 친화 상수를 측정하는 방법을 사용하였다.
탈린은 N-말단의 head domain과 C-말단의 rod domain으로 나뉘고, head domain은 다시 네 개의 subdomain인 F0, F1, F2, F3 로 나뉜다. 이 중 인테그린 결합 부위로 알려져 있는 F3를 포함하는 6xHis 표시된 F2F3 단백질을 분리 정제하였다. 이 탈린 단백질을 고정하기 위해 센서칩은 HTEPBE10PO1 (Biorad)을 사용하였고, SPR은 ProteONTM XPR36 (Biorad)을 사용하여 측정하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 KCH-1513 및 KCH-1521의 결합 상수가 각각 9.33 X 10-3M 및 2.71 X 10-4M로 측정되었으며, 탈린 길항 후보물질이 탈린 단백질에 농도 의존적으로 결합하는 것으로 나타났다.
<실시예 40> 생쥐의 혈소판을 이용한 혈소판 응집 저해효과 확인
화합물 KCH-1513 및 KCH-1521에 의해 실제로 혈소판의 응집이 저해되는지 여부를 살펴보기 위해 본 시험을 수행하였다. 혈소판은 혈중 피브린에 결합하여 혈전을 혈성하게 되는데, 이는 활성화된 인테그린 αIIbβ3 와 피브린의 결합 이후의 신호전달로 인한 세포내 골격근의 수축으로 이루어짐이 잘 알려져 있다. 이러한 혈전 형성을 시험관에서 구현하기 위하여, 생쥐의 혈중 혈소판을 분리하고 혈소판 활성화 물질로 잘 알려진 트롬빈을 첨가하면, 도 5의 왼쪽사진에서와 같이 혈소판이 응집됨을 관찰할 수 있다. 그러나, 트롬빈과 함께 KCH-1513 또는 KCH-1521을 병용처리한 경우, 트롬빈에 의해 증가하던 혈소판 응집이, 0.2mM 농도의 KCH-1513 (가운데 사진)이나 같은 농도의 KCH-1521 (오른쪽 사진) 첨가시 감소하는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 KCH-1513 및 KCH-1521 화합물이 도 5와 같이 혈소판의 응집을 현저히 저해함을 알 수 있다.
<실시예 41> 인간말초혈액에서의 혈소판 응집력 비교
인간말초혈액에서 분리한 혈소판에 혈소판 응집 작용물질인 TRAP (32μM), ADP (6.5μM) 및 아라키돈산(arachidonic acid, AA; 0.5mM)을 이용하여 다양한 화합물 (KCH-1513 및 KCH-1521)을 농도별 (0μM, 10μM 및 30μM)로 처리하여 혈소판의 응집 저해를 비교하였다 (도 6). 이 검증을 통하여 양성 대조군과 비교하여 KCH-1513 및 KCH-1521은 유사한 혈소판 응집력 저해능을 확인할 수 있었다.
<실시예 42> 인간말초혈액에서의 혈소판 응집력 비교
기존의 혈소판 저해제(cyclooxygenase inhibitor 제제 및 ADP receptor blocker 제제)가 투여되고 있는 인간말초혈액에서 분리한 혈소판에 혈소판 응집 작용물질인 ADP(6.5μM), TRAP(32μM) 및 아라키돈산(AA; 0.5mM)을 이용하여 KCH-1526을 처리하여 혈소판의 응집 저해를 비교하였다(도 8). 이 검증을 통하여 대표적 신규 화합물인 KCH-1526의 처리가 기존의 혈소판 저해제(cyclooxygenase inhibitor 제제 및 ADP receptor blocker 제제)보다 혈소판 응집 작용물질인 ADP, TRAP 및 아라키돈산에서 혈소판 응집력 저해능이 비슷하거나 더욱 뛰어난 것을 확인할 수 있었다.
[제제예]
하기에 본 발명의 약학 조성물로 제조할 수 있는 제제를 예시한다.
<제제예 1> 경구투여 또는 비경구투여를 위한 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
N-아실유레아 유도체 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
N-아실유레아 유도체 100mg
옥수수전분 100mg
유 당 100mg
스테아린산 마그네슘 2mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
N-아실유레아 유도체 100mg
옥수수전분 100mg
유 당 100mg
스테아린산 마그네슘 2mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 주사제의 제조
N-아실유레아 유도체 10μg/ml
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1ml
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 2-에톡시프로피온산 유도체를 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명유리로 된 5ml 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120℃에서 15분 이상 고압멸균 및 살균하여 주사액제를 제조하였다.
본 발명에 따른 N-아실유레아 유도체는 세포내 기질(intracellular matrix)의 탈린 작용을 억제하여 혈소판 응집을 저해할 수 있으므로 심혈관질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 1
    Figure PCTKR2016015122-appb-I000042
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C1-12 헤테로사이클릴, 헤테로원자로 연결된 C1-6 알킬, 또는 헤테로원자로 연결된 C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 C1-12 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 치환될 수 있고, 상기 헤테로원자는 N, O 및 S 중에서 선택되며;
    R2는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C1-12 헤테로사이클릴, C2-20 알킬렌-C6-12 아릴, C2-20 알킬렌-C1-12 헤테로아릴, 또는 C2-20 알킬렌-C1-12 헤테로사이클릴이며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 치환될 수 있고, 상기 헤테로원자는 N, O 및 S 중에서 선택되며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 테트라졸릴, 피페라지닐 또는 모르폴리닐, O로 연결된 페닐, 또는 O로 연결된 벤조다이옥솔릴이고, 이 때 상기 테트라졸릴, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 벤조다이옥솔릴은 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, 페녹시 및 -O-C2-20 알킬렌-페닐로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2는 페닐, 피리디닐, C2-20 알킬렌-페닐, C2-20 알킬렌-인돌릴, 또는 C2-20 알킬렌-다이하이드로인돌릴이고, 이 때 상기 페닐, 피리디닐, 인돌릴 또는 다이하이드로인돌릴은 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-6 알콕시, 페녹시 및 -O- C2-20 알킬렌-페닐로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    (1) N-((4-브로모-3-메톡시페닐)카바모일)-2-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)아세트아미드(N-((4-bromo-3-methoxyphenl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide);
    (2) N-((4-페녹시페닐)카바모일)-2-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)아세트아미드 (N-((4-phenoxyphenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl) acetamide);
    (3) N-((4-메톡시벤질)카바모일)-2-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)아세트아미드 (N-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide);
    (4) N-((2-(3a,7a-디하이드로-1H-인돌-3-일)에틸)카바모일)-2-(5-페닐-2H- 테트라졸-2-일)아세트아미드(N-((2-(3a,7a-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide);
    (5) N-((2,4-디메톡시페닐)카바모일)-2-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)아세트아미드(N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide);
    (6) N-((4-(벤질옥시)페닐)카바모일)-2-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)아세트아미드(N-((4-(benzyloxy)phenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide);
    (7) N-((2-플루오로페닐)카바모일)-2-(5-페닐-2H-테트라졸-2-yl)아세트아미드(N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide);
    (8) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)카바모일) 아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((3-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)acetamide);
    (9) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((4-브로모-3-메톡시페닐)카바모일) 아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl)acetamide);
    (10) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((4-페녹시페닐)카바모일)아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((4-phenoxyphenyl)carbamoyl)acetamide);
    (11) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((4-메톡시벤질)카바모일)아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)acetamide);
    (12) N-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)카바모일)-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시) 아세트아미드(N-((2-(1H-indol-3-yl)ethyl)carbamoyl)-2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)acetamide);
    (13) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((2,4-디메톡시페닐)카바모일)아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)acetamide);
    (14) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((4-(벤질옥시)페닐)카바모일)아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((4-(benzyloxy)phenyl)carbamoyl)acetamide);
    (15) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((2-플루오로페닐)카바모일)아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide);
    (16) N-((3-플루오로피리딘-2-일)카바모일)-2-(2-메톡시페녹시)아세트아미드 (N-((3-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide);
    (17) N-((4-브로모-3-메톡시페닐)카바모일)-2-(2-메톡시페녹시)아세트아미드 (N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide);
    (18) 2-(2-메톡시페녹시)-N-((4-페녹시페닐)카보모일)아세트아미드(2-(2-methoxyphenoxy)-N-((4-phenoxyphenyl)carbamoyl)acetamide);
    (19) N-((4-메톡시벤질)카바모일)-2-(2-메톡시페녹시)아세트아미드(N-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide);
    (20) N-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)카바모일)-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시) 아세트아미드((N-((2-(1H-indol-3-yl)ethyl)carbamoyl)-2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)acetamide);
    (21) N-((2,4-디메톡시페닐)카바모일)-2-(2-메톡시페녹시)아세트아미드(N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide);
    (22) N-((4-(벤질옥시)페닐)카바모일)-2-(2-메톡시페녹시)아세트아미드(N-((4-(benzyloxy)phenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide);
    (23) N-((2-플루오로페닐)카바모일)-2-(2-메톡시페녹시)아세트아미드(N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide);
    (24) 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)카바모일)아세트아미드(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((3-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)acetamide);
    (25) 2-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((4-브로모-3-메톡시페닐) 카바모일)아세트아미드(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl) acetamide);
    (26) 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((4-브로모-3-메톡시페닐)카바모일)아세트아미드(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl) acetamide);
    (27) 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((4-메톡시벤질)카바모일)아세트아미드(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)acetamide);
    (28) N-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)카바모일)-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)아세트아미드(N-((2-(1H-indol-3-yl)ethyl)carbamoyl)-2-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy) acetamide);
    (29) 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((2,4-디메톡시페닐)카바모일)아세트아미드(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)acetamide);
    (30) N-((4-(벤질옥시)페닐)카바모일)-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)아세트아미드(N-((4-(benzyloxy)phenyl)carbamoyl)-2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)acetamide);
    (31) 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((2-플루오로페닐)카바모일)아세트아미드(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide);
    (32) N-((4-브로모-3-메톡시페닐)카바모일)-2-(3-브로모페녹시)아세트아미드(N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl)-2-(3-bromophenoxy)acetamide);
    (33) 2-(3-브로모페녹시)-N-((2,4-디메톡시페닐)카바모일)아세트아미드(2-(3-bromophenoxy)-N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)acetamide);
    (34) 2-(2,3-디메틸페녹시)-N-((2-플루오로페닐)카바모일)아세트아미드(2-(2,3-dimethylphenoxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide);
    (35) 2-(4-(벤질옥시)페녹시)-N-((2-플루오로페닐)카바모일)아세트아미드 (2-(4-(benzyloxy)phenoxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide);
    (36) N-((2-플루오로페닐)카바모일)-2-모르폴린아세트아미드(N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)-2-morpholinoacetamide); 및
    (37) tert-부틸 4-(2-(3-(2-플루오로페닐)유레이도)-2-옥소에틸)피페라진 -1-카복실레이트(tert-butyl 4-(2-(3-(2-fluorophenyl)ureido)-2-oxoethyl)piperazine -1-carboxylate)로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 심혈관질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 심혈관질환은 고혈압, 허혈성 심장질환, 관상동맥질환, 협심증, 심근경색증, 동맥경화증, 뇌혈관질환 및 부정맥으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 심혈관질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 다음 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법;
    (a) 반응기에서 2-클로로아세트아미드(2-Chloroacetamide), N,N-디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide), 포타슘 카보네이트(Potassium carbonate) 및 친핵성 시약을 혼합하여 반응시킨 후, 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 농축하여 아세트아미드(acetamide)를 수득하는 단계;
    (b) 상기 수득된 아세트아미드(acetamide)에 옥살릴클로라이드(oxalyl chloride)를 첨가한 다음, 디클로로에탄(Dichloroethane)을 주입하고, 가열 및 교반한 후, 농축하여 아세틸 이소시아네이트(acetyl isocyanate)를 수득하는 단계; 및
    (c) 상기 수득된 아세틸 이소시아네이트(acetyl isocyanate)에 메틸렌클로라이드(methylene chloride)를 첨가한 후, 친핵성 시약을 첨가하여 반응시킨 후, 농축하여 화합물을 수득하는 단계;
    화학식 1
    Figure PCTKR2016015122-appb-I000043
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C1-12 헤테로사이클릴, 헤테로원자로 연결된 C1-6 알킬, 또는 헤테로원자로 연결된 C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 C1-12 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 치환될 수 있고, 상기 헤테로원자는 N, O 및 S 중에서 선택되며;
    R2는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C1-12 헤테로사이클릴, C2-20 알킬렌-C6-12 아릴, C2-20 알킬렌-C1-12 헤테로아릴, 또는 C2-20 알킬렌-C1-12 헤테로사이클릴이며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 치환될 수 있고, 상기 헤테로원자는 N, O 및 S 중에서 선택되며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
  9. 다음 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법;
    (a) 반응기에 2-클로로아세트아미드(2-chloroacetamide)와 옥살릴클로라이드(oxalyl chloride)를 혼합한 다음, 디클로로에탄(dichloroethane)을 주입하고, 가열 및 교반한 후, 농축하여 2-클로로아세틸 이소시아네이트(2-chloroacetyl isocyanate)를 수득하는 단계;
    (b) 상기 수득된 2-클로로아세틸 이소시아네이트(2-Chloroacetyl isocyanate)에 메틸렌클로라이드(methylene chloride) 를 첨가한 후, 친핵성 시약을 첨가하여 반응시킨 후, 농축하여 카바모일 2-클로로아세트아미드(Carbamoyl 2-chloroacetamide)를 수득하는 단계; 및
    (c) 상기 수득된 카바모일 2-클로로아세트아미드(carbamoyl 2-chloroacetamide)에 메탄올(methanol)을 첨가하고, 친핵성 시약을 첨가하여 교반하며, 반응시킨 후, 유기용매를 이용하여 N-아실우레아(N-acylurea) 유도체를 추출한 후 N-아실우레아(N-acylurea) 유도체를 수득하는 단계;
    화학식 1
    Figure PCTKR2016015122-appb-I000044
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C4-9 헤테로사이클릴, 헤테로원자로 연결된 C1-6 알킬, 또는 헤테로원자로 연결된 C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴 또는 C4-9 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 치환될 수 있고, 상기 헤테로원자는 N, O 및 S 중에서 선택되며;
    R2는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C4-9 헤테로사이클릴, C2-6 알킬렌-C6-12 아릴, C2-6 알킬렌-C1-12 헤테로아릴, 또는 C2-6 알킬렌-C1-12 헤테로사이클릴이며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 치환될 수 있고, 상기 헤테로원자는 N, O 및 S 중에서 선택되며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 친핵성 시약은 4-브로모-3-메톡시아닐린(4-bromo-3-methoxyanilin), 4-메톡시벤질아민(4-methoxybenzylamine), 트립트아민(tryptamine), 2,4-디메톡시아닐린(2,4-dimethoxyaniline), 4-(벤질옥시)아닐린(4-(benzyloxy)aniline), 2-플루오로아닐린(2-fluoroaniline), 세사몰(Sesamol), 3-플루오로피리딘-2-아민(3-fluoropyridin-2-amine), (4-메톡시페닐)메탄아민((4-methoxyphenyl) methanamine), 4-(벤질옥시)아닐린 HCl(4-(benzyloxy)aniline HCl), 2-메톡시페놀(2-Methoxyphenol), 4-페녹시아닐린(4-phenoxyaniline), 3,5-비스(트리플루오로메틸)페놀(3,5-bis(trifluoromethyl)phenol), 3-브로모페놀(3-bromophenol), 4-브로모-3-메톡시아닐린(4-bromo-3-methoxyaniline), 2,3-디메틸페놀(2,3-dimethylphenol) 및 4-(벤질옥시)페놀(4-(benzyloxy)phenol)로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
PCT/KR2016/015122 2016-04-26 2016-12-22 신규 n-아실유레아 유도체 및 이를 함유하는 심혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물 WO2017188551A1 (ko)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201680086054.1A CN109153655B (zh) 2016-04-26 2016-12-22 用于预防或治疗心血管疾病的新型n-酰基脲衍生物和包含其的组合物
US16/094,826 US11306073B2 (en) 2016-04-26 2016-12-22 N-acylurea derivative and composition comprising same for prevention or treatment of cardiovascular disease
JP2018554715A JP6686174B2 (ja) 2016-04-26 2016-12-22 新規ｎ‐アシル尿素誘導体およびそれを含有する心血管疾患の予防または治療用組成物
US17/692,111 US20220194928A1 (en) 2016-04-26 2022-03-10 Novel n-acylurea derivative and composition comprising same for prevention or treatment of cardiovascular disease

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2016-0050817 2016-04-26
KR1020160050817A KR101691954B1 (ko) 2016-04-26 2016-04-26 신규 n-아실유레아 유도체 및 이를 함유하는 심혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US16/094,826 A-371-Of-International US11306073B2 (en) 2016-04-26 2016-12-22 N-acylurea derivative and composition comprising same for prevention or treatment of cardiovascular disease
US17/692,111 Continuation US20220194928A1 (en) 2016-04-26 2022-03-10 Novel n-acylurea derivative and composition comprising same for prevention or treatment of cardiovascular disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017188551A1 true WO2017188551A1 (ko) 2017-11-02

Family

ID=57810339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2016/015122 WO2017188551A1 (ko) 2016-04-26 2016-12-22 신규 n-아실유레아 유도체 및 이를 함유하는 심혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물

Country Status (5)

Country Link
US (2) US11306073B2 (ko)
JP (1) JP6686174B2 (ko)
KR (1) KR101691954B1 (ko)
CN (1) CN109153655B (ko)
WO (1) WO2017188551A1 (ko)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0007648A1 (en) * 1978-08-02 1980-02-06 Investigacion Tecnica Y Aplicada, S.A. New acylureas with pharmaceutical activity, the process for their preparation, and pharmaceutical compositions which contain them
CA1125170A (en) * 1978-12-07 1982-06-08 Victor T. Bandurco Quinazol in -2-ones
US20070238672A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Howard Dittrich Co-administration of adenosine a1 receptor antagonists and anticonvulsants
WO2015035051A1 (en) * 2013-09-04 2015-03-12 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions for selective and targeted cancer therapy

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4103018A (en) 1976-10-12 1978-07-25 Schering Corporation 2-[4-(Polyhalo-2-hydroxy-2-propyl)anilino]-2-oxazolin-4-ones and thiazolin-4-ones corresponding thereto
GB1574019A (en) 1977-01-14 1980-09-03 Joullie International Sa Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives
BE880487A (fr) * 1978-12-07 1980-06-06 Ortho Pharma Corp Procede de preparation de quinazolines substituees, quinazolines ainsi obtenues et methode de traitement de l'hypertension les utilisant
JPS5925980Y2 (ja) 1979-02-01 1984-07-28 株式会社クボタ 直焚き式浴槽の排水栓
JPS5659755A (en) * 1979-10-05 1981-05-23 Invest Tecnica Aplicada Acylurea compound* its manufacture and coagulation inhibitor containing it as main component
US4490374A (en) 1982-09-30 1984-12-25 Ortho Pharmaceutical Corporation 5,6-Dialkoxy-3,4-optionally substituted-2(1H)quinazolinones, composition and method of use
CA2568609A1 (en) 2003-05-28 2004-12-09 Imotep Inc. Haloethyl urea compounds and their use to attenuate, inhibit or prevent non-cancerous pathogenic cellular proliferation and diseases associated therewith
WO2007115409A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-18 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
US8530621B2 (en) 2007-01-12 2013-09-10 The Regents Of The University Of California Combined preparation of a thiazide diuretic and a loop diuretic
US20090281322A1 (en) 2008-05-08 2009-11-12 Allergan, Inc. THERAPEUTICALLY USEFUL SUBSTITUTED 1,7-DIPHENYL-1,2,3,5,6,7-HEXAHYDROPYRIDO[3,2,1-Ij]QUINOLINE COMPOUNDS
US20130023497A1 (en) 2009-06-08 2013-01-24 Chunlin Tao Triazine Derivatives and their Therapeutical Applications
WO2012047017A2 (ko) * 2010-10-05 2012-04-12 크리스탈지노믹스(주) 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 포함하는 조성물
WO2014145029A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc N-acyl-n'-(pyridin-2-yl) ureas and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
US9382228B2 (en) 2013-03-15 2016-07-05 Deciphera Pharmaceuticals, Llc N-acyl-N′-(pyridin-2-yl) ureas and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
US20160166576A1 (en) 2013-07-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0007648A1 (en) * 1978-08-02 1980-02-06 Investigacion Tecnica Y Aplicada, S.A. New acylureas with pharmaceutical activity, the process for their preparation, and pharmaceutical compositions which contain them
CA1125170A (en) * 1978-12-07 1982-06-08 Victor T. Bandurco Quinazol in -2-ones
US20070238672A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Howard Dittrich Co-administration of adenosine a1 receptor antagonists and anticonvulsants
WO2015035051A1 (en) * 2013-09-04 2015-03-12 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions for selective and targeted cancer therapy

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE Chemical Abstract 14 April 2006 (2006-04-14), retrieved from STN Database accession no. RN 880431-59-4 *
LIU, C. ET AL.: "Novel Hybrid Virtual Screening Protocol Based on Molecular Docking and Structure-based Pharmacophore for Discovery of Methionyl-tRNA Synthetase Inhibitors as Antibacterial Agents", INT. J. MOL. SCI., vol. 14, no. 7, 9 July 2013 (2013-07-09), pages 14225 - 14239, XP055290991 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101691954B1 (ko) 2017-01-02
US20220194928A1 (en) 2022-06-23
CN109153655B (zh) 2022-09-30
JP6686174B2 (ja) 2020-04-22
US11306073B2 (en) 2022-04-19
US20190119261A1 (en) 2019-04-25
JP2019516673A (ja) 2019-06-20
CN109153655A (zh) 2019-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017374460B2 (en) Novel phenyl propionic acid derivatives and uses thereof
WO2011043568A2 (en) Novel compounds effective as xanthine oxidase inhibitors, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
WO2016032120A1 (ko) 신규한 아미노-페닐-설포닐-아세테이트 유도체 및 이의 용도
AU2019310508B2 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same
WO2012161518A2 (ko) ＲＯＲα의 활성자로서의 신규한 ｔｈｉｏｕｒｅａ 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
WO2014109530A1 (ko) 2-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020096372A1 (ko) 신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
WO2013043002A1 (en) Imide-containing benzothiazole derivative or its salt and pharmaceutical composition comprising the same
WO2011122815A2 (en) Novel quinoxaline derivatives
WO2018008989A1 (ko) 벤조[d]싸이아졸 유도체 또는 그의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2015060613A1 (en) Novel antifungal oxodihydropyridinecarbohydrazide derivative
WO2019235879A1 (ko) 신규 mTOR 저해제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
WO2012148140A2 (ko) 혈관 신생 억제 및 항산화 효과를 가지는 이미다졸계 알칼로이드 유도체 및 이의 제조방법
WO2017188551A1 (ko) 신규 n-아실유레아 유도체 및 이를 함유하는 심혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물
AU2021255176B2 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
WO2010032986A2 (ko) 신규 5-(4-아미노페닐)-이소퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 raf 키나제의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2015016511A1 (ko) 신규한 바이페닐 유도체 및 그의 제조방법
WO2021096314A1 (ko) 신규한 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 용도
WO2023063722A1 (ko) 신규한 광학 활성 벤조디아제피논 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병성 신경병증 억제용 조성물
WO2018194372A1 (ko) 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도
WO2022119090A1 (ko) 5-ht7 세로토닌 수용체 활성 저해용 바이페닐 피롤리딘 및 바이페닐 다이하이드로이미다졸 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물
WO2017135786A1 (ko) 신규 아미드 화합물 및 이의 용도
WO2020080682A1 (ko) 신규 퀴놀리논 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물
WO2023085785A1 (ko) 글루타이미드 모핵을 갖는 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도
WO2022235097A1 (ko) 신규한 피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체를 포함하는 비만 및 당뇨병을 비롯한 대사성 질환 또는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018554715

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16900624

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16900624

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1