<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
agent cardiotorJLque, d'un composé ayant pour formule
<EMI ID=3.1>
où R� est de l'hydrogène ; un alcoyle de 4 à 20 atones
<EMI ID=4.1>
CH(0-alcoyle inférieur)^ ou nitro ; et X et Y peuvent chacun être de l'hydrogène ; un halo ; un nitro; un alcoyle
<EMI ID=5.1>
d'addition d'acides acceptables en pharmacie, à condition
<EMI ID=6.1>
de l'hydrogène.
<EMI ID=7.1>
inférieur" et "alcoxy inférieur" indiquent des hydrocarbures aliphatiques à, chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone comme, par exemple, <EMI ID=8.1> <EMI ID=9.1>
comme le naphtyle,-. le phényle et analogues et des hydrocarbures aromatiques substitués comme un. phényle substitué .
<EMI ID=10.1>
groupe consistant en alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, . halo et méthylènedioxy, à condition qu'un seul de ces
<EMI ID=11.1>
et analogues ; le terme "acyle" comprend des radicaux ./ ,� ,o' 4 alcanoyle inférieur et aroyle dérivés d'acides carboxyliques ayant pour formule HCOOH, alcoyle inférieur-COOH, et aryl-COOH. On peut citer, comme exemple de groupes acyles selon l'invention, l'acétyle, le propionyle,
le n-butyryle et alcanoyles inférieurs analogues et
le benzoyle, le naphtoyle, le 3,5-dichlorobenzoyle et aroyles analogues
Les quinazolines selon l'invention ayant la formule
I, possèdent une activité cardiovasculaire et sont également utiles dans le traitement de l'hypertension et
de la bradycardie et comme agents cardiotoniques..
Certains de ces composés sont nouveaux. et tels quels
<EMI ID=12.1>
substituées comprennent les'composés ayant la formula
qui suit :
<EMI ID=13.1>
où R.. est un alcoyle de 4 à 20 atomes de carbone ou. un cycloalcoyle ; et X et Y sont de l'hydrogène ; haie ;
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
Lescomposésselon l'invention possède des activités
<EMI ID=16.1>
l'hypertension et de la bradycardie et comme agents
<EMI ID=17.1> <EMI ID=18.1>
La dose préférée est comprise entre environ 200 et environ
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
comme cela est démontré par leur activité lors de l'élimination de l'arythmie induite par le chloroforme chez la sourds à des doses comprises entre environ 30
et environ 150 mg/kg.
Etant donné les activités des composés selon la formule I, ils peuvent avantageusement être utilisés dans une méthode pour le traitement d'un patient ou sujet souffrant d'hypertension, bradycardie ou arythmie cardiaque, cette méthode consistant à administrer par voie générale, à ce patient ou sujet, une quantité efficace des composés pour le traitement de cette maladie, sous forme de sel:. d'addition de base ou .d'acide, de préférence en mélange avec véhicule acceptable en pharmacie. Les composés selon l'invention sont particulièrement adaptés pour une utilisation pour le traitement des animaux à sang chaud.
Pour préparer les compositions pharmaceutiques selon. l'invention, on combine, comme ingrédient actif, un
<EMI ID=21.1> .avec un véhicule pharmaceutique; selon des techniques traditionnelles de mélange pharmaceutique , ce véhicule pouvant prendre une - grande variété de formes selon la forme de la prépayait on souhaitée pour l'administration.
<EMI ID=22.1>
des compositions sous une forme de dose orale, tout
<EMI ID=23.1>
par exemple, de l'eau, des glycols, de huiles, des alcools, des agents aromatisants, des conservateurs, des agents
<EMI ID=24.1>
orales comme, par exemple, des suspensions, des élixirs et des solutions ; ou .des véhicules comme des amidons,
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
dans le cas de préparations solides orales comme, par exemple, des ^poudres" des capsules et des comprimés.
par leur facilité d'administration, les comprimés et les capsules représentent la forme de dose unitaire orale la plus avantageuse, auquel cas on emploie évidemment des <EMI ID=27.1> comprimés peuvent être enrobés de sucre ou enrobés d'un produit entérique par des techniques standards. Pour
les administrations parentérales, le véhicule se composera habituellement d'eau stérile, bien que d'autres ingrédients par exemple, pour aider à la solubilité ou pour la
<EMI ID=28.1>
injectables peuvent également être préparées, auquel cas des véhicules-:' liquides appropriés, des agents de suspension et analogues peuvent être employés. Les compositions pharmaceutiques selon l'inventin contiendront généralement, par dose unitaire, c'est-à-dire comprimé , capsule , poudre, injection, cuillère à thé et analogues, de l'ordre de 5 à environ 500 mg et de préférence de l'ordre de 10
à environ 250 mg.
Les composés selon l'invention peuvent être isolés aous forme de base libre eu sous ferme d'un sel d'addition d'acide par le procédé de synthèse normalement employé. Ces composés, sous forme de base, peuvent être convertis en sels d'addition d'acides thérapeutiquement actifs
par traitement avec un acide approprié -comme, par exemple, un acide inorganique tel qu'un acide halohydrique '
<EMI ID=29.1>
l'acide suif urique eu nitrique ; un acide phosphorique ; un acide organique comme l'acide acétique, propionique,
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1> La plupart des quinazolines substituées selon 1 invention, à l'exception de celles où R. est un alcoyle de 4 à 20
<EMI ID=32.1>
connues, ou peuvent être préparées par des procédés connus, comme cela est enseigné dans les articles des livres qui
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1> <EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
en présence d'un acide polyphosphorique. De préférence, cette réaction est mise en oeuvre en chauffant le composé II dans de l'acide polyphosphorique sous azote à environ
135[deg.]C, la suspension étant maintenue à cette température pendant environ trois heures. Après refroidissement,
<EMI ID=39.1>
de préférence de l'ammoniaque. On a également obtenu de meilleurs rendements en préchauffant l'acide poly-
<EMI ID=40.1>
composé II,
Une autre méthode de préparation d'un nouveau composé
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
avec de l'ammoniac en présence d'acétate d'ammonium.
<EMI ID=44.1>
pendant environ trois heures, dans une solution du compose III avec de l'acétate d'ammonium dans un solvant, approprié '
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
De préférence, on chauffe, sous azote, à environ 140[deg.]C,
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
L'intermédiaire utilisé pour la préparation du composé III peut être préparé comme indiqué au schéma qui suit :
<EMI ID=51.1>
De préférence, la réaction ci-dessus est effectuée à la température ambiante dans un solvant approprié tel que du tétrahydrofurane.
Les tableaux qui suivent concernent des données d'abaissement de la pression artérielle chez le rat
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
Notés des tableaux
<EMI ID=55.1>
rat spontanément hypertendu (SHR) : les nombres indiquent, en mm, l'abaissement de la pression artérielle par rapport à des témoins - NA signifie "non actif" - la dose est en mg/kg de poids corporel.
<EMI ID=56.1>
fonction de témoins. Essai effectué sur des chiens. Des vasodilatateurs actifs rénaux provoquent, une augmentation de l'écoulement sanguin dans les reins (RBF).
Le processus sur les rats spontanément hypertendus
(SHR) est le suivant des groupes de 4 rats mâles SUR,
<EMI ID=57.1>
mercure,. ont été utilisés pour évaluer l'activité des composés contra l'hypertension. La pression artérielle systolique est enregistrée par méthode de serrage de la queue (qui est indirecte). Les composés sont administrés par
<EMI ID=58.1>
artérielle est enregistrée à divers intervalles de
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
Processus vasodilatateur rénal
<EMI ID=62.1>
chirurgical ement préparés pour une mesure électromagnétique de l'écoulement de sang dans l'artère rénale.
Une artère carotide est pourvue d'une canule pour mesurer la pression artérielle et les médicaments sont administrés par voie intra-veineuse. La vitesse du coeur
<EMI ID=63.1>
vasculaire rénale est calculée comme étant le rapport de la pression artérielle moyenne à l'écoulement de sang dans
les artères rénales. On obtient des réponses à des doses
<EMI ID=64.1>
taux: d'infusion progressivement croissants, chaque dose étant infusée pendant cinq minutes. Le pourcentage maximum d'augmentation de l'écoulement sanguin dans les
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
rénale) est détermina quantitativement pour chaque dose
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1> <EMI ID=69.1>
réactionnel est refroidi et versé dans un mélange d'eau
<EMI ID=70.1>
lavé avec de 1 [deg.] acétone pour donner du 7-éthoxy-6-méthoxy-4-
<EMI ID=71.1>
solide de couleur tan ; 8,5 g (85.2%); point de fusion
<EMI ID=72.1> ^ Le, mélange réactionnel ; est refroidi et versé dans un mélange
<EMI ID=73.1> <EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
trois heures, dans une solution de 2(N-carbéthoxyamino)-4-
<EMI ID=76.1>
d'acétate d'ammonium (200 g) dans du diméthylformamide
<EMI ID=77.1>
et versé dans du méthanol-eau (500 au.). Le précipité tan qui se forme est filtré, lavé avec de l'eau froide
<EMI ID=78.1>
urée (10,0 g, 0,024 m) dans de l'acide polyphosphorique
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
tout en - agitant. Le mélange réactionnel est refroidi et trempé sur de l'eau froide (200 g), et. le mélange gommeux résultant est chauffé et neutralisé avec de l'ammoniaque
<EMI ID=81.1>
est isolé, lavé. avec de l'eau et séché dans l'air pour
<EMI ID=82.1> <EMI ID=83.1>
azote. Après refroidissement, de l'eau glacée (environ
<EMI ID=84.1>
concentrés, jusqu'à ce que le pH soit de l'ordre de 7,0. Le précipité est isolé, lavé avec de l'eau et séché pour
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
concentrée Le précipité qui se forme est isolé, lavé avec de l'eau et séché pour donner de la 4-cyclopentylméthyl-
<EMI ID=91.1>
forme d'un solide sombre, point de fusion ^ 240[deg.]C avec-. décomposition.
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
pendant seize heures. Le mélangé réactionnel est refroidi et le solvant est retiré sous vide pour donner
<EMI ID=94.1> <EMI ID=95.1>
réaction et à des intervalles successifs d'un quart d'heure
(au total, 5 fois, 5 ml à chaque fois). Au bout de trente - minutes supplémentaires, le mélange est dilué -avec de l'eau et le solide précipité est filtrée La cristallisation dans
<EMI ID=96.1>
le méthanol (200 ml) donnent de la 6-amino-3-méthoxy-4- benzyloxyacétophénone sous forme d'un solide brun clair ;
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
une solution de soude dans l'eau (5,0 g dans 25 ml). L'enlèvement du solvant sous vide donne un semi-solide brun clair. Le produit brut est extrait avec. du chloroforme
<EMI ID=99.1>
est retiré sous vide pour donner un résidu marron clair
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1> -0-CHp-CH�).
EXEMPLE 11
Undécanoylamide
On soumet au reflux, tout en agitant, pendant six
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
mélange réactionnel est concentré sous vide pour donner une huile sombre. L'huile est dissoute dans du tétrahydro-
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
EXEMPLE 12
<EMI ID=111.1> <EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1> Si, dans les processus ci-dessus, on emploie de
<EMI ID=117.1>
2(1H)quinazolinone.
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
Heptanamide
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
et agité sous azote. Après refroidissement, le mélange
<EMI ID=122.1>
de l'ammoniaque concentrée. Il se précipite un solide de couleur tan, recueilli par filtration et séché sous vide
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
0,106 m) et d'heptanamide (13,68 g, 0,106 m), est fondu
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
réactionnel est alors concentré sous vide pour donner une huile de couleur tan. L'huile est dissoute dans du
<EMI ID=130.1>
On ajoute, sur une période d'une heure, tout en agitant,'
<EMI ID=131.1>
pendant une nuit à la température ambiante, le mélange
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
est isolé, lavé avec de l'eau et séché sous vide pour
<EMI ID=134.1>
d'un solide incolore (point de fusion : 137-139[deg.]C).
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
solide est refroidie et triturée avec de l'acétone
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1> pendant 15 minutes à la température ambiante, on ajoute, en une fois, du bromure de n-butyle (4,11 g), et le mélange
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1> <EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
mélange est secoué avec de l'hydrogène pendant deux heures
<EMI ID=148.1>
et concentré sous vide pour donner du chlorhydrate de
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
EXEMPLE 20
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
marron clair Après repos pendant 10 minutes, le mélangé
<EMI ID=153.1>
solide jaune qui se forme est filtré et cristallisé dans
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
De l'eau est Routée au début de la réaction et à des
<EMI ID=158.1>
de 5 ml à chaque fois). Au bout de deux heures, le mélange . est dilué avec de Itou et le précipité vert clair qui se ;
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
est ajoutée et la solution est soumise au reflux -pendant deux heures puis concentrée sous vide, Le résidu marron
<EMI ID=162.1>
séché sur du sulfate: de sodium, filtré et le' solvant est' retiré sous, vide. Le produit brut est recristallisé dans .
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
supplémentaires à la même température, la solution marron foncé est versée dans de 1 ' eau glacée (1 litre). Le produit brut est recueilli par filtration. Une recristallisation
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
,none
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
heure ; l'eau est ajoutée au début de la réaction et à dès intervalles successifs d'un quart d'heure (au. total,
<EMI ID=170.1>
(1000 ml) et le précipité est filtré. Le solide marron foncé qui se forme est lavé avec du chloroforme (2 litres).
<EMI ID=171.1> est retiré sous vide pour donner le produit sous forme d'un sirop marron clair se cristallisant au repos. Une
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
none sous forme d'un solide jaune (1,90 g) ; point de
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
On ajoute, précautionneusement, tout en agitant, <EMI ID=177.1> <EMI ID=178.1>
dissoute dans du tétrahydrofurane (500 ml). Une solution, de soude (7,84g, 0,196 m) dans l'eau (24 ml), est ajoutée lentement et la solution résultante est chauffée au reflux pendant deux heures.. Le tétrahydrofurane est retiré sous vide du mélange réactionnel et le mélange aqueux brun
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
Une recristallisation dans l'hexane donne de la 4-n-butoxy-
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
minutes. Pendant ce temps, le solide rouge devient jaune.
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1> <EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
ajoutée en 10 à 12 portions sur une période d'une demiheure, sous une agitation vigoureuse. Quand l'addition est
<EMI ID=190.1>
deux heures. Le mélange réactionnel est alors chauffé à
<EMI ID=191.1>
est refroidi. De l'eau (1 litre) est ajoutée et le matériau solide marron foncé est filtré et lavé avec du
<EMI ID=192.1>
filtré et le solvant est retiré sous vide pour donner un solide marron. Une recristallisation dans le méthanol <EMI ID=193.1> <EMI ID=194.1>
sous forme d'un solide jaune (22,71 g) ; point de fusion
86-88[deg.]C.
<EMI ID=195.1>
acéto1>hé..1'lon� '
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
<EMI ID=198.1>
On ajoute lentement une solution, de soude (4,84 g., 0,121 m)
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
est retiré sous vide du mélange réactionnel, pour donner
<EMI ID=201.1>
et le mélange résultant est extrait avec du: chloroforme
<EMI ID=202.1> <EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
produit une réaction vigoureuse qui dissent tous les
solides. La solution marron foncé qui se forme est versée sur de l'eau glacée (1 litre) et le- produit brut est recueilli par filtration. Deux recristallisations dans le méthanol donnent de la 4-benzyloxy-3-méthoxy-6-nitroacéto-
<EMI ID=205.1>
point de fusion : 141-143[deg.]C.
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
none (12,4 g, 0,057 M) dans de l'acide acétique (300 ml) et de l'acide bromhydrique(240 ml, aqueux à 48%), est soumise au reflux pendant 19 heures. La solution est refroidie dans .un bain d'eau et de glace et le sel de
<EMI ID=208.1>
puis lavé avec de l'acétone-en excès. Le sel est dissous dans l'eau (75 ml) et on ajoute du bicarbonate de soude
<EMI ID=209.1>
base libre précipitée est recueilli par filtration et
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
avec décomposition: .
EXEMPLE 31
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
EXEMPLE 32
<EMI ID=218.1>
0, 0285 m) dans de l'acide acétique (150 ml) et de l'acide bromhydrique (120 ml, aqueux à 48%) est soumise au reflux
<EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
recueilli par filtration. L'enlèvement du solvant du filtrat donne un résidu huileux (1,95 g) qui est cristallisé dans l'eau puis deux fois dans le méthanol pour donner
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux sodas de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple.. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en �uvre dans le cadre des revendications qui suivent.
*. � � � �
REVENDICATIONS
1. Composé, caractérisé en ce ou'il a pour formule :
<EMI ID=223.1>
où R,, est un. alcoyle ayant 4 à 20 atomes de carbone ; ou
<EMI ID=224.1>
gène ; halo ; nitro ; alcoyle inférieur ; alcoxy inférieur ;
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
CELO-acyle ou CH20-aryle ; ou les sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie.