CA2193096C - Derives de l'acide guanylique et applications comme medicaments - Google Patents
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Abstract
Dérivés de l'acide guanylique répondant à l'une des deux formules (I) et (II ) dans lesquelles Me est un métal oligo-élément indispensable à l'activité enzymatique dans les processus physiologiques. Ce s dérivés, mis sous une forme galénique gastrorésistante avec libération in situ des principes actifs, sont proposës dans le traiteme nt de la psychasténie, de la dépression, de l'anxiété et des manifestations liées au vieillissement.
Description
i~ 2193096 WO 95135305 _ PCT/FR95/00806 Dérivés de l'acide guanylique et applications comme médicaments L'invention a pour objet des dérivés de l'acide guanylique et les applications de ces substances comme médicaments.
La molécule d'acide 5'-guanylique ainsi que les procédés d'obtention de cette molécule sont déjà
décrits dans la littérature. On trouve notamment la référence de ce produit dans l'index Merck llème édition (Référence n'4484). On sait que cette molécule sous forme de sel de sodium peut être utilisée comme aromate.
De plus, cette molécule possède un rôle physiologique important. L'acide guanylique est en effet un précurseur du GMP cyclique dont le rôle dans la microcirculation est connu.
Il existe un équilibre physiologique d'une part entre adénosine et guanosine et d'autre part entre deux cations le calcium et le magnésium. L'excès de calcium intracellulaire et d'adénosine observé chez les personnes âgées se traduit par un ralentissement de l'activité intellectuelle et une asthénie. Le magnésium et la guanosine auraient l'effet inverse.
L'activité thérapeutique des dérivés de l'acide guanylique n'a néanmoins jamais été décrite, à la connaissance de la demanderesse.
Il existe pourtant un besoin important et grandissant pour trouver un médicament efficace et sans effets secondaires pour traiter les troubles biologiques liés au vieillissement.
La demanderesse s'est attaché à rechercher des molécules répondant à ce besoin. Elle a montré ainsi que des dérivés de l'acide guanylique permettaient, entre autres activités, de traiter ces troubles et étaient dépourvus de toxicité.
La molécule d'acide 5'-guanylique ainsi que les procédés d'obtention de cette molécule sont déjà
décrits dans la littérature. On trouve notamment la référence de ce produit dans l'index Merck llème édition (Référence n'4484). On sait que cette molécule sous forme de sel de sodium peut être utilisée comme aromate.
De plus, cette molécule possède un rôle physiologique important. L'acide guanylique est en effet un précurseur du GMP cyclique dont le rôle dans la microcirculation est connu.
Il existe un équilibre physiologique d'une part entre adénosine et guanosine et d'autre part entre deux cations le calcium et le magnésium. L'excès de calcium intracellulaire et d'adénosine observé chez les personnes âgées se traduit par un ralentissement de l'activité intellectuelle et une asthénie. Le magnésium et la guanosine auraient l'effet inverse.
L'activité thérapeutique des dérivés de l'acide guanylique n'a néanmoins jamais été décrite, à la connaissance de la demanderesse.
Il existe pourtant un besoin important et grandissant pour trouver un médicament efficace et sans effets secondaires pour traiter les troubles biologiques liés au vieillissement.
La demanderesse s'est attaché à rechercher des molécules répondant à ce besoin. Elle a montré ainsi que des dérivés de l'acide guanylique permettaient, entre autres activités, de traiter ces troubles et étaient dépourvus de toxicité.
2 La présente invention a.pour objet des dérivés de l'acide guanylique répondant à l'une des formules générales suivantes (I) et (II) dans lesquelles M est ùn métal oligoélément impliqué dans l'activité
enzymatique dans des processus physiologiques, teI que le calcium '(Ca), le magnésium (Mg), le cuivre (Cu), le cobalt (Co), le nickel (Ni), le zinc (Zn), le fer (Fe), le sélénium (Se), le lithium (Li), le manganèse (Mn) ou tout autre cation, mono ou divalent, chélaté
par l'acide guanylique:
(I) O
iiZ N
HH ~ ~
fl O
M ..,..ID 1-t lt t ~} ~
oK o~
On notera que dans la formule II les deux métaux substituant le dérivé peuvent être différents.
Ces dérivés se présentent avantageusement sous*
forme de poudre microcristalline insoluble dans l'eau.
Ils peuvent être utilisés seuls ou associés dans des formulations ou compositions acceptables pour un usage thérapeutique.
Préférentiellement de telles compositions sont gastrorésistantes, afin d'éviter l'action de 1*aciditë
chlorhydrique de l'estomac sur les dérivés selon l'invention. De telles compositions peuvent être 219309~6~
enzymatique dans des processus physiologiques, teI que le calcium '(Ca), le magnésium (Mg), le cuivre (Cu), le cobalt (Co), le nickel (Ni), le zinc (Zn), le fer (Fe), le sélénium (Se), le lithium (Li), le manganèse (Mn) ou tout autre cation, mono ou divalent, chélaté
par l'acide guanylique:
(I) O
iiZ N
HH ~ ~
fl O
M ..,..ID 1-t lt t ~} ~
oK o~
On notera que dans la formule II les deux métaux substituant le dérivé peuvent être différents.
Ces dérivés se présentent avantageusement sous*
forme de poudre microcristalline insoluble dans l'eau.
Ils peuvent être utilisés seuls ou associés dans des formulations ou compositions acceptables pour un usage thérapeutique.
Préférentiellement de telles compositions sont gastrorésistantes, afin d'éviter l'action de 1*aciditë
chlorhydrique de l'estomac sur les dérivés selon l'invention. De telles compositions peuvent être 219309~6~
3 celles répondant aux normes de la Pharmacopée Française.
Les dérivés peuvent se présenter sous forme de mélanges racémiques ou sous forme de stéréoisomères.
La présente invention concerne aussi les formes hydratées des dérivés décrits ci-dessus en particulier celles dans lesquelles 6 à 8 molécules d'eau sont compléxées.
De manière générale, et en particulier à pH
neutre, les dérivés selon l'invention sont sous forme de complexes non-ionisés. A pH acide de tels complexes sont susceptibles de se dissocier avec formation de dérivës ionisés.
Les dérivés de la présente invention peuvent être préparés en solubilisant l'acide guanylique dans un solvant organique non polaire et en ajoutant le cation sous forme de chlorure. La réaction est stoechiométrique et le rendement voisin de 100 $. Un changement de couleur montre la formation des dérivés.
Après élimination des solvants, les poudres microcristallines sont lavées à l'eau pour éliminer les traces de cation qui n'ont pas réagi. Une fois séchée, la poudre se présente sous une forme microcristalline insoluble dans l'eau et les solvants polaires. Le point de fusion pour tous les composés est de l'ordre de 300*C. Le spectre RMN, l'analyse centésimale et la présence d'une seule tache par chromatographie sur couche mince confirment la structure et la pureté des dérivés obtenus. Une analyse spectrale aux rayons X montre que ces dérivés sont des chélates.
L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un dérivé tel que décrit ci-dessus, en association avec un ou plusieurs véhicules diluants, excipients ou adjuvants
Les dérivés peuvent se présenter sous forme de mélanges racémiques ou sous forme de stéréoisomères.
La présente invention concerne aussi les formes hydratées des dérivés décrits ci-dessus en particulier celles dans lesquelles 6 à 8 molécules d'eau sont compléxées.
De manière générale, et en particulier à pH
neutre, les dérivés selon l'invention sont sous forme de complexes non-ionisés. A pH acide de tels complexes sont susceptibles de se dissocier avec formation de dérivës ionisés.
Les dérivés de la présente invention peuvent être préparés en solubilisant l'acide guanylique dans un solvant organique non polaire et en ajoutant le cation sous forme de chlorure. La réaction est stoechiométrique et le rendement voisin de 100 $. Un changement de couleur montre la formation des dérivés.
Après élimination des solvants, les poudres microcristallines sont lavées à l'eau pour éliminer les traces de cation qui n'ont pas réagi. Une fois séchée, la poudre se présente sous une forme microcristalline insoluble dans l'eau et les solvants polaires. Le point de fusion pour tous les composés est de l'ordre de 300*C. Le spectre RMN, l'analyse centésimale et la présence d'une seule tache par chromatographie sur couche mince confirment la structure et la pureté des dérivés obtenus. Une analyse spectrale aux rayons X montre que ces dérivés sont des chélates.
L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un dérivé tel que décrit ci-dessus, en association avec un ou plusieurs véhicules diluants, excipients ou adjuvants
4 compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
De préférence, les compositions, pharmaceutiques selon l'invention se présentent sous une forme appropriée pour l'administration par voie orale, parentérale ou intraveineuse.
Avantageusement, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent une quantité de dérivé tel que décrit ci-dessus, adaptée à
une posologie quotidienne chez l'homme comprise entre environ 0,2 g et environ 3 g en une ou plusieurs prises.
L'invention a plus particulièrement pour objet une composition ou un médicament contenant un dérivé
tel que décrit ci-dessus, et l'utilisation d'un tel dérivé, pour l'obtention de médicaments destinés au traitement:
- de l'asthénie cérébrale, par stimulation des fonctions cogénitives comme la mémoire, - des psychasthénies, des dépressions sous leurs formes graves et légères, de l'anxiété, - des carences en cations, tels que ceux complexés dans les composés selon la présente invention.
- des maladies vasculaires de la macro- ou de la micro circulation, telles que la vasodilatation.
Les dérivés objets de la présente invention montrent en particulier un effet vasodilatateur anti-radical et cicatrisant.
Par rapport aux molécules déjà utilisées dans le traitement des maladies et affections mentionnées ci-dessus, les dérivés selon la présente invention ont de nombreux avantages. Notamment ils sont dépourvus de toxicité et pénètrent facilement dans les cellules. De plus ils facilitent l'entrée des cations dans ces cellules par l'intermédiaire des canaux spécifiques.
~~ 2193096 IPVO 95135305 PCTlFR95/00806 L'invention est illustrée sans pour autant étre limitée par les exemples qui suivent EXEMPLE 1:
Préparation du 5'-auanvlate ou 5'-guanvlicate de à 5 calcium.
Formule brute : ClOH12N5O8PCa (et n H2O1 Formule développée ff-H~ N~
Hz N--~ N I N
= ll o`po-~F~t ca-o Ox Poids moléculaire : 401 (anhydre) Composition centésimale C% 29,95 H$ 3,02 N% 17,47 Ca% 10,04 Mode opératoire :
Dissoudre (en tiédissant légèrement) 0,002 mole de 0,85g de 51-guanylate (ou 51-guanylicate) disodique (commercialisé par Fluka sous la référence 51090) dans 10 ml d'eau distillée. Dissoudre à part 0,0025 mole de chlorure de calcium, titrant 95% ou 0,25 g dans 10 ml d'eau. Sous forte agitation, ajouter la solution calcique à la solution sodique. Instantanément un précipité incolore se forme - continuer l'agitation.
Après essorage, on lave le précipité avec de
De préférence, les compositions, pharmaceutiques selon l'invention se présentent sous une forme appropriée pour l'administration par voie orale, parentérale ou intraveineuse.
Avantageusement, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent une quantité de dérivé tel que décrit ci-dessus, adaptée à
une posologie quotidienne chez l'homme comprise entre environ 0,2 g et environ 3 g en une ou plusieurs prises.
L'invention a plus particulièrement pour objet une composition ou un médicament contenant un dérivé
tel que décrit ci-dessus, et l'utilisation d'un tel dérivé, pour l'obtention de médicaments destinés au traitement:
- de l'asthénie cérébrale, par stimulation des fonctions cogénitives comme la mémoire, - des psychasthénies, des dépressions sous leurs formes graves et légères, de l'anxiété, - des carences en cations, tels que ceux complexés dans les composés selon la présente invention.
- des maladies vasculaires de la macro- ou de la micro circulation, telles que la vasodilatation.
Les dérivés objets de la présente invention montrent en particulier un effet vasodilatateur anti-radical et cicatrisant.
Par rapport aux molécules déjà utilisées dans le traitement des maladies et affections mentionnées ci-dessus, les dérivés selon la présente invention ont de nombreux avantages. Notamment ils sont dépourvus de toxicité et pénètrent facilement dans les cellules. De plus ils facilitent l'entrée des cations dans ces cellules par l'intermédiaire des canaux spécifiques.
~~ 2193096 IPVO 95135305 PCTlFR95/00806 L'invention est illustrée sans pour autant étre limitée par les exemples qui suivent EXEMPLE 1:
Préparation du 5'-auanvlate ou 5'-guanvlicate de à 5 calcium.
Formule brute : ClOH12N5O8PCa (et n H2O1 Formule développée ff-H~ N~
Hz N--~ N I N
= ll o`po-~F~t ca-o Ox Poids moléculaire : 401 (anhydre) Composition centésimale C% 29,95 H$ 3,02 N% 17,47 Ca% 10,04 Mode opératoire :
Dissoudre (en tiédissant légèrement) 0,002 mole de 0,85g de 51-guanylate (ou 51-guanylicate) disodique (commercialisé par Fluka sous la référence 51090) dans 10 ml d'eau distillée. Dissoudre à part 0,0025 mole de chlorure de calcium, titrant 95% ou 0,25 g dans 10 ml d'eau. Sous forte agitation, ajouter la solution calcique à la solution sodique. Instantanément un précipité incolore se forme - continuer l'agitation.
Après essorage, on lave le précipité avec de
5 PCT/FR95/00806
6 l'eau distillée pour éliminer le chlorure de sodium résiduel.
Une recristallisation est réalisée dans l'éthanol absolu (ne dissolvant pas le chlorure de sodium résiduel).
EXEMPLE 2: Préparation du 5'-guanylate ou 5'-Quanylicate de magnésium.
Formule brute: C10H12N508P.Mg (avec n H20) Poids moléculaire : 385 (anhydre) Composition centésimale :
C% 31,19 H% 3,14 N% 18,19 Mg% 6,32 EXEMPLE 3:
Préparation de 5'-uuanvlate ou 5'-uuanvlicate de Manganèse Formule brute : C10H12N508P.Mn (avec n H20) Poids moléculaire : 415,93 ou 416 (anhydre) Composition centésimale C% 28,85 H$ 2,91 N$ 16,84 Mn% 13,24 Préparation de 5'-auanvlate ou 5'-guanvlicate de Cuivre (cuivreux) Formule brute : C10H12N508P.Cu (avec n H20) Poids moléculaire : 424,50 anhydre Composition centésimale:
C% 28,29 H% 2,85 N% 16,50 Cu% 14,97 fI 219~09~ :
WO 95/35305 P12i'/FR95/00806
Une recristallisation est réalisée dans l'éthanol absolu (ne dissolvant pas le chlorure de sodium résiduel).
EXEMPLE 2: Préparation du 5'-guanylate ou 5'-Quanylicate de magnésium.
Formule brute: C10H12N508P.Mg (avec n H20) Poids moléculaire : 385 (anhydre) Composition centésimale :
C% 31,19 H% 3,14 N% 18,19 Mg% 6,32 EXEMPLE 3:
Préparation de 5'-uuanvlate ou 5'-uuanvlicate de Manganèse Formule brute : C10H12N508P.Mn (avec n H20) Poids moléculaire : 415,93 ou 416 (anhydre) Composition centésimale C% 28,85 H$ 2,91 N$ 16,84 Mn% 13,24 Préparation de 5'-auanvlate ou 5'-guanvlicate de Cuivre (cuivreux) Formule brute : C10H12N508P.Cu (avec n H20) Poids moléculaire : 424,50 anhydre Composition centésimale:
C% 28,29 H% 2,85 N% 16,50 Cu% 14,97 fI 219~09~ :
WO 95/35305 P12i'/FR95/00806
7 EXEMPLE 5_ -Préparation de 5'-auanvlate ou 5'-guanylicate de fer (ferreux) Formule brute : C10H12N'508P.Fe ( avec n-H 20) Poids moléculaire : 416,85 (anhydre) Composition centésimale :
C % 28,82 H % 2,90 N % 16,80 Fe % 13,48 EXEMPLE 6;
Préparation de 5'-guanvlate ou 5'-guanvlicate de lithium Formule brute : C10H12N508F.Li2 ( n H20) Poids moléculaire : 375 (anhydre) Formule développée: 0 HZN~~ ~
L~ ~ o_P-o--~`~t o L~ otl oH
Composition centésimale:
C % 32,03 H $ 3,23 N % 18,68 Li % 3,70 EXEMPLE 7 s Activité du dérivé maanésien de l'acide auanvliaue Pour montrer l'intérêt de ce produit, synthétisé dans l'exemple 2, différentes études ont été menées chez l'animal et chez l'homme.
C % 28,82 H % 2,90 N % 16,80 Fe % 13,48 EXEMPLE 6;
Préparation de 5'-guanvlate ou 5'-guanvlicate de lithium Formule brute : C10H12N508F.Li2 ( n H20) Poids moléculaire : 375 (anhydre) Formule développée: 0 HZN~~ ~
L~ ~ o_P-o--~`~t o L~ otl oH
Composition centésimale:
C % 32,03 H $ 3,23 N % 18,68 Li % 3,70 EXEMPLE 7 s Activité du dérivé maanésien de l'acide auanvliaue Pour montrer l'intérêt de ce produit, synthétisé dans l'exemple 2, différentes études ont été menées chez l'animal et chez l'homme.
8 1) Etudes chez l'animal.___._ Du point de vue toxicité aiguë, la DL 50 par voie orale chez la souris et le rat est trouvée supérieure 5g/kg. Cette toxicité est par conséquent très faible. En administration répétée pendant quinze jours chez le rat à raison de lg/kg/j aucune modification des paramètres comportementaux et biologiques n'a été observée.
Du point de vue pharmacologique, l'activité
antiasthénique a été prouvée chez des rats maintenus en hypoxie normobare comme décrit par Prioux-Guyonneau et al.- (J. Physiol, 1976, 72, 579-587). Cette hypoxie entraîne une diminution de la motilité et de l'activité exploratoire qui est rétablie par une seule administration une heure avant le test de 0,1 g/kg du dérivé étudié.
Une carence partielle en magnésium (40 ppm/j) mise en oeuvre comme décrit par Durlach et al. (In Magnesium Deficiency: Physiopathology and Treatment Implications, Edit. Halpern, Durlach et Kargeras 1984) provoque des désordres comportementaux, en particulier une diminution des capacités d'apprentissage observée lors d'un comportement d'évitement -au son (Pole Climbing Test). Un traitement de 15 jours par voie orale avec le dérivé à la dose de 100 mg/kg/j supprime les effets -de la carence sur les désordres comportementaux. -2. Etudes sur l'homme Une étude clinique réalisée chez cinq patients âgés de plus de 70 ans et se plaignant de troubles de mémoire associés à une grande fatigabilité
intellectuelle avec une dose quotidienne de 300 mg du dérivé -présenté sous forme de comprimés pelliculés gastrorésistants, a montré une amélioration des divers symptômes et chez ces patients une reprise d'une
Du point de vue pharmacologique, l'activité
antiasthénique a été prouvée chez des rats maintenus en hypoxie normobare comme décrit par Prioux-Guyonneau et al.- (J. Physiol, 1976, 72, 579-587). Cette hypoxie entraîne une diminution de la motilité et de l'activité exploratoire qui est rétablie par une seule administration une heure avant le test de 0,1 g/kg du dérivé étudié.
Une carence partielle en magnésium (40 ppm/j) mise en oeuvre comme décrit par Durlach et al. (In Magnesium Deficiency: Physiopathology and Treatment Implications, Edit. Halpern, Durlach et Kargeras 1984) provoque des désordres comportementaux, en particulier une diminution des capacités d'apprentissage observée lors d'un comportement d'évitement -au son (Pole Climbing Test). Un traitement de 15 jours par voie orale avec le dérivé à la dose de 100 mg/kg/j supprime les effets -de la carence sur les désordres comportementaux. -2. Etudes sur l'homme Une étude clinique réalisée chez cinq patients âgés de plus de 70 ans et se plaignant de troubles de mémoire associés à une grande fatigabilité
intellectuelle avec une dose quotidienne de 300 mg du dérivé -présenté sous forme de comprimés pelliculés gastrorésistants, a montré une amélioration des divers symptômes et chez ces patients une reprise d'une
9 activité cognitive normale.
Aucun effet secôndaire n'a été observé chez les patients.
Aucun effet secôndaire n'a été observé chez les patients.
Claims (7)
1. Dérivés de l'acide guanylique répondant à l'une des formules générales (I) et (II) suivantes:
dans laquelle M est Mg, Cu, Ca, Co, Zn, Ni, Se, Mn, Li ou Fe.
dans laquelle M est Mg, Cu, Ca, Co, Zn, Ni, Se, Mn, Li ou Fe.
2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de mélanges racémiques ou sous forme de stéréo-isomères.
3. Médicament contenant au moins un des dérivés de l'acide guanylique selon la revendication 1 ou 2 pour le traitement des psychasthénies, de l'asthénie cérébrale et des carences en cations.
4. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend une quantité de dérivés de l'acide guanylique adaptée à une posologie quotidienne chez l'homme comprise entre 0,2 et 3g.
5. Composition pharmaceutique, contenant au moins un dérivé selon la revendication 1 ou 2, en association avec un ou plusieurs diluants, excipients ou adjuvants compatibles et pharmaceutique-ment acceptables.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, présentée en vue de l'utilisation orale, parentérale ou intraveineuse.
7. Utilisation d'un dérivé selon la revendication 1 ou 2 pour l'obtention d'un médicament pour le traitement des psychasthénies, de l'asthénie cérébrale et des carences en cations.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9407490A FR2721315B1 (fr) | 1994-06-17 | 1994-06-17 | Dérivés de l'acide guanylique et applications comme médicaments. |
| FR94/07490 | 1994-06-17 | ||
| PCT/FR1995/000806 WO1995035305A1 (fr) | 1994-06-17 | 1995-06-16 | Derives de l'acide guanylique et applications comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA2193096A1 CA2193096A1 (fr) | 1995-12-28 |
| CA2193096C true CA2193096C (fr) | 2006-10-31 |
Family
ID=37395779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA002193096A Expired - Lifetime CA2193096C (fr) | 1994-06-17 | 1995-06-16 | Derives de l'acide guanylique et applications comme medicaments |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA2193096C (fr) |
-
1995
- 1995-06-16 CA CA002193096A patent/CA2193096C/fr not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2193096A1 (fr) | 1995-12-28 |
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| MKEX | Expiry |
Effective date: 20150616 |