CH648295A5 - Acides 2-amino-3-(alkylthiobenzyl)-phenylacetiques et leurs derives. - Google Patents
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Description
La présente invention se rapporte à certains acides 2-amino-3-benzoylphénylacétiques nouveaux portant un substituant alkylthio sur le radical benzoyle, à leurs esters alkyliques et sels métalliques, à des médicaments contenant ces composés, à un procédé et des inter-30 médiaires pour leur préparation.
Dans le brevet des Etats-Unis N° 4045576, on décrit certains acides 2-amino-3-(5 et 6)-benzoylphénylacétiques dans lesquels le radical benzoyle porte des substituants alkyle inférieur, halogéno, nitro et trifluorométhyle, des procédés pour leur préparation et leurs 35 utilisations. Les composés selon la présente invention ne peuvent pas être préparés par les procédés décrits dans ce brevet antérieur.
L'invention concerne des acides 2-amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phénylacétiques, leurs esters alkyliques et sels métalliques répondant à la formule (I):
40
(II)
CHRCOOR
(I)
alkyle inférieur
55
S-alkyle inférieur avec une base de métal alcalin pour obtenir un composé de formule (I) sous la forme de son sel de métal alcalin que l'on peut transformer en acide libre.
7. Procédé pour la préparation de composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R1 est un cation de métal alcalin ou de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir une fluorobenzoyl-indoline-2-one de formule (III):
dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un cation métallique acceptable pour l'usage pharmaceutique, R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy 60 inférieur, Am représente un groupe amino primaire (—NHZ), mé-thylamino ou diméthylamino.
Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmaco-logiques intéressantes et peuvent être utilisés comme médicaments. Ils manifestent une activité anti-inflammatoire et analgésique et ils 65 inhibent l'agglomération des plaquettes du sang chez les animaux à sang chaud.
Certains nouveaux intermédiaires, les 7-[S-(alkyle inférieur)thio-benzoyl]indoline-2-ones répondent à la formule (II):
3
648 295
H
dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus.
L'activité anti-inflammatoire a été mise en évidence sur des animaux de laboratoire au moyen d'une modification du test décrit sous le nom de Evans Blue Carrageenan Pleural Effusion Assay par 20 Sancilio, L.F., «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 168, 199-204 (1969).
Les composés répondant à la formule I sont également des inhibiteurs de l'agglomération des plaquettes du sang et manifestent cette propriété dans l'essai décrit par Born, «J. of Phys.», 162, 67-68 (1962) et Evans et collaborateurs, «J. of Expt. Med.», 128, 877-894 25 (1968). On a administré les médicaments soumis aux essais par voie orale à des rats: au bout de 2 h, on a prélevé du sang sur les animaux et obtenu du plasma riche en plaquettes. A ce plasma, on a ajouté du collagène afin de provoquer l'agglomération des plaquettes et on a comparé des échantillons provenant d'animaux traités à 30 des échantillons provenant d'animaux témoins.
Les composés répondant à la formule (I) constituent également des agents analgésiques; la propriété peut être mise en évidence par le Bradykinin Analgetic Test dont le mode opératoire est décrit par Dickerson et collaborateurs, «Life Sci.», 4, 2063-2069 (1965) après modification selon Sancilio et Cheung, «Fed. Proc.», 35, 774 (1976).
Dans la définition des symboles des formules ci-dessus et partout ailleurs dans la présente description, les expressions utilisées ont les significations ci-après: l'expression alkyle inférieur telle qu'elle est utilisée dans la présente description s'applique à des radicaux à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 6 atomes de carbone inclus, de préférence 4 atomes de carbone au maximum, et par exemple à des groupes tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, amyle, isoamyle et hexyle. L'expression alcoxy inférieur s'applique aux radicaux — O—alkyle inférieur. L'expression halogène s'applique au chlore, au fluor, au brome et à l'iode.
Comme exemples de sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, on citera les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, de zinc, de cuivre et leurs hydrates.
Les fluorobenzoylindoline-2-ones utilisées dans la préparation des composés selon l'invention peuvent elles-mêmes être préparées par un ou plusieurs des procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4045576. Dans l'un de ces procédés, on commence par faire réagir une 2-amino-4'-halogénobenzoylbenzo-phénone avec le méthylthioacétate d'éthyle, t-BuOCl et la triéthyl-amine; on obtient des 7-(halogénobenzoyl)-3-méthylthio-indoline-2-ones qu'on réduit par le nickel de Raney; cette réduction donne la 7-(halogénobenzoyl)-3-indoline-2-one. On a exploité une modification de ce mode opératoire dans laquelle on a remplacé le nickel de Raney par de la poudre d'étain dans l'alcool et l'acide chlorhydrique concentré. La préparation des 7-(fluorobenzoyl)indoline-2-ones, elles-mêmes utilisées dans la préparation des composés selon l'invention, peut être illustrée par le schéma ci-après:
648 295
4
Pour préparer les composés selon l'invention, on fait réagir les fluorobenzoylindoline-2-ones avec un alkylsulfure de métal alcalin et on fait suivre d'une hydrolyse acide qui donne les 7-(alkylthioben-zoyl)indoline-2-ones; celles-ci sont hydrolysées par une base de
(III)
Pour parvenir à l'acide libre (R1 = H) à partir du sel de métal alcalin, on ajouté avec précaution de l'acide acétique à une solution aqueuse du sel; l'acide libre précipite. Il est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché. Pour obtenir l'ester (R1 = alkyle inférieur), on traite le sel de métal alcalin dans un solvant approprié, comme le diméthylformamide sec, par iodure d'alkyle inférieur. On ajoute de l'eau et on extrait l'ester du mélange au moyen d'un solvant approprié tel que l'éther éthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant par évaporation.
Les composés répondant à la formule (I) dans laquelle Am représente le groupe diméthylamino sont préparés par réaction d'un ester d'acide 2-aminophénylacétique de formule (I) dans laquelle Am représente —NH2 avec le formaldéhyde et le cyanoborohydrure de sodium dans un solvant tel que l'acétonitrile, en milieu acide modéré, obtenu par exemple à l'aide d'acide acétique glacial.
Les procédés de préparation utilisés pour parvenir aux fluoro-benzoylindoline-2-ones servant elles-mêmes de produits de départ des composés selon l'invention sont décrits plus en détail ci-après en référence à certains exemples particuliers.
Préparation 1
7-( 4-Fluorobenzoyl) -3-méthylthio-indoline-2-ones
On refroidit à —65CC une solution de 42,2 g, 0,196 mol, de 2-amino-4'-fluorobenzophénone dans 2 1 de chlorure de méthylène et on ajoute 26,5 g, 0,198 mol, de méthylthioacétate d'éthyle. On ajoute goutte à goutte une solution de 23,0 g, 0,21 mol, de chlorure de tert.-
métal alcalin; on obtient alors les acides 2-amino-3-(alkylthioben-zoyl)phénylacétiques à l'état de sels de métal alcalin. La préparation des sels de métaux alcalins des composés de formule (I) est illustrée par le schéma ci-après:
-R
0
(II)
Le infé-
butoxyle à 95% dans 50 ml de chlorure de méthylène en maintenant la température au-dessous de — 65° C. 1 h après la fin de l'addition, on ajoute goutte à goutte 22,2 g, 0,22 mol, de triéthylamine et on laisse revenir à température ambiante. On concentre la solution à volume final de 700 ml et on lave à l'eau. On concentre la solution organique et on redissout le résidu dans 400 ml de méthanol contenant 30 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange so au reflux pendant 1 h puis on refroidit. On laisse reposer pendant une nuit. On recueille les cristaux et on les lave au méthanol; rendement: 31,4 g (53%) d'une substance solide jaune brillante fondant à 165-167,5°C.
Analyse pour C16H12N02FS:
55 Calculé: C 63,77 H 4,01 N4,65%
Trouvé: C 63,58 H 4,11 N4,67%
Préparation 2
On suit le mode opératoire de la préparation 1, mais on remplace 60 la 2-amino-4'-fluorobenzophénone par une quantité molaire égale de l'un des composés ci-après: 2-amino-4'-fluoro-4-méthylbenzophénone, 2-amino-4'-fluoro-5-méthylbenzophénone, 2-amino-4'-fluoro-6-méthylbenzophénone, 65 2-ammo-4'-fluoro-4-chlorobenzophénone, 2-amino-4'-fluoro-5-chlorobenzophénone, 2-amino-4'-fluoro-6-chlorobenzophénone, 2-amino-4'-fluoro-5-méthoxybenzophénone.
1) alkylsulfure de Na | *î ^ p=0 H
2) H+
-alky] rieu:
fRaOH
R
CHRCOON a
C=0
(la)
S -alkyle inférieur
5
648 295
On obtient alors les composés suivants: 7-(4-fluorobenzoyl)-4-mêthyl-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthyl-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-6-mêthyl-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-4-chloro-3-méthyIthio-indoline-2-one, 7-(4-chlorobenzoyl)-5-chloro-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-6-chloro-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthoxy-3-méthylthio-indoline-2-one.
Préparation 3
7-(2-( Fluorobenzoyl)-3-mèthylthio-indoline-2-one
On refroidit à — 65° C une solution de 86 g, 0,4 mol, de 2-amino-2'-fiuorobenzophénone dans 31 de chlorure de méthylène et on ajoute 54 g, 0,4 mol, de méthylthioacétate d'êthyle. On ajoute goutte à goutte une solution de 46 g, 0,42 mol, de chlorure de tert.-butoxyle à 95% dans 100 ml de chlorure de méthylène en maintenant la température au-dessous de —65°C. 1 h après la fin de l'addition, on ajoute goutte à goutte 41 g, 0,4 mol, de triéthylamine et on laisse revenir à température ambiante. On concentre la solution à volume final d'environ 1400 ml et on lave à l'eau. On concentre la solution organique et on redissout le résidu dans 800 ml de méthanol contenant 60 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe au reflux pendant 1 h puis on refroidit. On laisse reposer une nuit, on recueille les cristaux et on recristallise dans l'éthanol aqueux à 20% ; rendement: 66 g (55%) d'aiguilles jaune pâle fondant à 147,0-148,5° C.
Analyse pour C16H12N02FS:
Calculé: C 63,77 H 4,01 N4,65%
Trouvé: C 63,97 H 4,19 N4,66%.
Préparation 4
On suit le mode opératoire de la préparation 3, mais on remplace la 2-amino-2'-fluorobenzophénone par une quantité molaire égale de 2-amino-3'-fluorobenzophénone; on obtient ainsi la 7-(3-fluoro-benzoyl)-3-méthylthio-indoline-2-one.
Préparation 5
7-(4-Fhiorobenzoyl) indoline-2-one
On chauffe au reflux un mélange de 40,0 g, 0,133 mol, de 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthylthio-indoline-2-one et 40,0 g, 0,34 mol, d'étain en poudre dans 11 d'éthanol à 95% et on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange pendant 6 h et on filtre encore chaud. On refroidit le filtrat, on recueille le précipité et on recristallise dans l'alcool isopropylique; rendement: 24,5 g (72%) d'aiguilles blanchâtres fondant à 185-187,0° C.
Analyse pour C15H10NO2F:
Calculé: C 70,58 H 3,95 N 5,49%
Trouvé: C 70,80 H 4,12 N5,51%
Préparation 6
On suit le mode opératoire de la préparation 5, mais on remplace la 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthylthio-indoline-2-one par une quantité molaire égale de l'un des composés suivants: 7-(4-fluorobenzoyl)-4-méthyl-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-5-mêthyl-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-6-méthyl-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-4-chloro-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-5-chloro-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-6-chloro-3-méthylthio-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthoxy-3-méthylthio-indoline-2-one.
On obtient alors les composés suivants: 7-(4-fluorobenzoyl)-4-méthylindoline-2-one, 7-(4-fîuorobenzoyl)-5-méthylindoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-6-méthylindoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-4-chloro-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-5-chloro-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-6-chloro-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthoxyindoline-2-one.
Préparation 7
7-( 2-Fluorobenzoyl) indoline-2-one
On chauffe au reflux un mélange de 60 g, 0,2 mol, de 7-(2-fluoro-benzoyl)-3-méthylthio-indoline-2-one et 60 g, 0,5 mol, de poudre d'étain dans 1 1 d'éthanol à 95% et on ajoute 150 ml d'acide chlorhydrique concentré. On poursuit le chauffage pendant 18 h puis on refroidit, on sépare la dispersion du restant d'étain par décantation et on recueille le précipité par filtration de la dispersion. On recristallise le gâteau de filtration à 2 reprises dans l'éthanol absolu; rendement: 31g (60%) d'aiguilles blanches fondant à 209-210°C.
Analyse pour C15H10NO2F:
Calculé: C 70,58 H 3,95 N 5,49%
Trouvé: C 70,31 H 4,08 N 5,56%
Préparation 8
On suit le mode opératoire de la préparation 7, mais on remplace la 7-(2-fluorobenzoyl)-3-méthylthio-indoline-2-one par une quantité molaire égale de 7-(3-fluorobenzoyl)-3-méthylthio-indoline-2-one; on obtient ainsi la 7-(3-fluorobenzoyl)indoline-2-one.
Préparation 9
On suit le mode opératoire de la préparation 1, mais on remplace le méthylthioacétate d'éthyle par une quantité molaire égale d'a-(méthylthio)propionate d'éthyle; on obtient ainsi la 7-(4-fluoro-benzoyl)-3-méthyl-3-méthylthio-indoline-2-one.
Préparation 10
On suit le mode opératoire de la préparation 5, mais on remplace la 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthylthio-indoline-2-one par une quantité molaire égale de 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthyl-3-méthylthio-indo-line-2-one; on obtient ainsi la 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthylindoline-2-one.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire.
Exemple 1 :
7- ( 4-Méthylthiobenzoyl) indoline-2-one
On mélange une solution de méthylmercaptide de sodium, préparée à partir de 400 ml d'hydroxyde de sodium 3N et 24 g, 0,5 mol, de sulfure de méthyle, avec 25,5 g, 0,1 mol, de 7-(4-fluorobenzoyl)indo-line-2-one. On porte le mélange au reflux pendant 1 h 30, on refroidit et on acidifie (prendre des précautions: il y a un dégagement rapide de fortes quantités de sulfure de méthyle). On recueille le précipité et on le recristallise à deux reprises dans le benzène; rendement: 17,8 g (70%) de cristaux jaunes fondant à 167,0-169° C.
Analyse pour C16H13N02S:
Calculé: C 67,82 H 4,63 N4,94%
Trouvé: C 67,65 H 4,63 N4,91%
Exemple 2:
On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace la 7-(4-fluorobenzoyl)indoline-2-one par une quantité molaire égale de l'un des composés suivants: 7-(4-fluorobenzoyl)-4-méthylindoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthylindoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-6-méthylindoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-4-chloro-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-5-chloro-indoline-2-one, 7-(4-fïuorobenzoyl)-6-chloro-indoline-2-one, 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthoxyindoline-2-one, 7-(2-fluorobenzoyl)indoline-2-one,
7-(3-fluorobenzoyl)indoline-2-one.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648295
6
On obtient ainsi les composés suivants: 7-(4-méthylthiobenzoyl)-4-méthylindoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-5-mêthylindoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-6-méthylindoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-4-chloro-indoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-5-chloro-indoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-6-chloro-indoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-5-méthoxyindoline-2-one, 7-(2-méthylthiobenzoyl)-indoline-2-one, 7-(3-méthylthiobenzoyl)-indoline-2-one.
Exemple 3:
On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace le méthylmercaptide de sodium par une quantité molaire égale de l'un des composés suivants:
éthylmercaptide de sodium,
isopropylmercaptide de sodium,
n-butylmercaptide de sodium.
On obtient ainsi les composés suivants: 7-(4-éthylthiobenzoyl)indoline-2-one, 7-(4-isopropylthiobenzoyl)indoline-2-one, 7-(4-n-butylthiobenzoyl)indoline-2-one.
Exemple 4:
Monohydrate du sel de sodium de l'acide 2-amino-3-(4-méthylthio-benzoyl)phénylacétique
On chauffe au reflux pendant 20 h un mélange de 5,2 g, 0,018 mol, de 7-(4-méthylthiobenzoyl)indoline-2-one dans 75 ml d'hydroxyde de sodium 3N. On refroidit la solution de couleur rouge; il se forme un précipité de couleur jaune. On filtre ce précipité et on le lave avec une petite quantité d'eau froide, puis on le triture avec du tétrahydrofuranne. On filtre à nouveau le précipité, on le sèche et on recristallise dans l'éthanol à 95%; rendement: 4,9 g (83 %) d'aiguilles jaunes brillantes fondant à 244-247° C.
Analyse pour ClsHlfiN04SNa:
Calculé: C 56,30 H 4,72 N4,10%
Trouvé: C 56,38 H 4,62 N4,17%
Exemple 5:
On suit le mode opératoire de l'exemple 4, mais on remplace la 7-(4-méthylthiobenzoyl)indoline-2-one par une quantité molaire égale de l'un des composés suivants: 7-(4-méthylthiobenzoyl)-4-méthylindoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-5-méthylindoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-6-méthylindoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-4-chloro-indoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-5-chloro-indoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-6-chIoro-indoline-2-one, 7-(4-méthylthiobenzoyl)-5-méthoxyindoline-2-one, 7-(2-méthylthiobenzoyl)indoline-2-one, 7-(3-méthylthiobenzoyl)indoline-2-one, 7-(4-éthylthiobenzoyl)indoline-2-one, 7-(4-isopropylthiobenzoyl)indoline-2-one, 7-(4-n-butylthiobenzoyl)indoline-2-one.
On obtient ainsi les sels de sodium des acides suivants: 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-6-méthylphénylacétique, 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-5-méthylphénylacétique, 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-4-méthylphénylacétique, 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-6-chlorophénylacétique, 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-5-chlorophénylacétique, 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-4-chlorophénylacétique, 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-5-méthoxyphénylacétique, 2-amino-3-(2-méthylthiobenzoyl)phénylacétique, 2-amino-3-(3-méthylthiobenzoyl)phénylacétique, 2-amino-3-(4-éthylthiobenzoyl)phénylacétique, 2-amino-3-(4-isopropylthiobenzoyl)phénylacétique, 2-amino-3-(4-n-butylthiobenzoyl)phénylacétique.
Exemple 6:
7- ( 4-Méthylthiobenzoyl) -3-mëthylindoline-2-one
On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace la 5 7-(4-fluorobenzoyl)indoline-2-one par la 7-(4-fiuorobenzoyl)-3-méthyl)indoline-2-one.
Exemple 7:
Sel de sodium de l'acide 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-a-méthyl-10 phénylacétique
On porte au reflux en atmosphère d'azote une suspension de 7-méthylthiobenzoyl)-3-méthylindoline-2-one dans l'hydroxyde de sodium 3N, on évapore l'eau sous vide et on isole le produit par trituration avec un solvant organique.
15
Exemple 8:
2-Amino-3- (4-méthylthiobenzoyl)phénylacétate d'éthyle
On dissout 17 g, 0,05 mol, de 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-phénylacétate de sodium monohydrate dans environ 150 ml de di-20 méthylformamide et on traite la solution par 33 g d'iodure d'éthyle. On agite la solution à température ambiante pendant 2 h 30, on coule dans l'eau et on extrait à plusieurs reprises par le benzène. On lave les extraits benzéniques combinés par une base diluée puis par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre; on obtient 25 l'ester recherché.
L'invention comprend également des compositions thérapeutiques contenant les composés selon l'invention en tant que composants actifs. On peut administrer des quantités efficaces de l'un quelconque des composés actifs selon l'invention à un être vivant par des 30 moyens variés, par exemple par administration orale, entre autres sous forme de capsules ou de comprimés, par administration paren-térale sous forme de solutions ou suspensions stériles et, dans certains cas, par administration intraveineuse sous forme de solutions stériles. Pour préparer les compositions thérapeutiques selon l'inven-35 tion, on incorpore le composant actif à un véhicule approprié, par exemple à un véhicule pharmaceutique. Les véhicules pharmaceutiques qui conviennent à la préparation des compositions thérapeutiques selon l'invention sont, entre autres, l'amidon, la gélatine, le glucose, le carbonate de magnésium, le lactose, le malt et les subs-40 tances analogues. On peut également utiliser des compositions liquides et, parmi les véhicules pharmaceutiques liquides qui conviennent, on citera l'alcool éthylique, le propylèneglycol, la glycérine, le sirop de glucose et les substances analogues.
Les composés actifs peuvent être utilisés avantageusement sous 45 forme de doses unitaires d'un poids de 0,1 à 150 mg. La dose unitaire peut être administrée une fois par jour ou sous forme de doses multiples ou de doses divisées dans une journée. La posologie quotidienne peut aller de 0,3 à 450 mg. Une quantité de 5 à 25 mg par dose unitaire semble la quantité optimale.
50 II suffit que le composant actif soit présent en quantité efficace, c'est-à-dire qu'on obtienne un dosage efficace compatible avec la forme de dosage utilisée. Les dosages individuels exacts ainsi que les posologies quotidiennes sont naturellement déterminés selon les principes médicaux habituels sous la direction d'un médecin ou d'un 55 vétérinaire.
Les composants actifs selon l'invention peuvent être combinés avec d'autres agents actifs ou avec des tampons, des substances antiacides ou des substances analogues, pour l'administration, et la proportion de composant actif dans la composition peut varier dans des 60 limites étendues.
On donne ci-après des exemples de compositions thérapeutiques selon l'invention.
1. Capsules
65 On prépare des capsules contenant respectivement 5, 25 et 50 mg de composant actif par capsule. Avec les proportions les plus fortes de composant actif, on peut ajuster au poids final par la proportion de lactose.
7
648 295
Mélange type pour l'encapsulation
Composant actif
Lactose
Amidon
Stéarate de magnésium Total mg pour une capsule
5,0 296,7 129,0
4^3
435,0
D'autres compositions en capsules contenant avantageusement une plus forte dose de composant actif possèdent la composition ci-après:
Constituants
Composant actif
Lactose
Amidon
Stéarate de magnésium Total
1) Composant actif
2) Amidon de maïs
3) Amidon de maïs (empois)
4) Lactose
5) Phosphate dicalcique
6) Stéarate de calcium Total mg pour une capsule 25,0 306,5 99,2 4,3
mg pour un comprime
5,0 13,6 3,4 79,2 68,0 0,9
170,1
On mélange uniformément les composants 1, 2, 4 et 5. On met le composant 3 sous forme d'empois à 10% dans l'eau. On met le mélange à l'état de granulés avec l'emploi d'amidon et on passe la masse humide au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 2,38 mm de côté. On sèche le produit humide et on le fait passer au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 1,68 mm de côté. On mélange les granulés séchés avec le stéarate de calcium et on comprime.
435,0
Dans tous les cas, on mélange uniformément le composant actif avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium, et on encap- 20 suie le mélange.
3. Solutions injectables stériles à 2% Composant actif
Préservateur, par exemple chlorobutanol Eau pour injection
Pour 1 cm3 20 mg
5 g/1 complément
2. Comprimés
On donne ci-après une composition type pour un comprimé contenant 5,0 mg de composant actif. La même formulation peut être utilisée avec d'autres concentrations en composant actif en réglant le poids de phosphate dicalcique.
Préparer la solution, clarifier par filtration, introduire dans des ampoules, sceller et passer à l'autoclave.
Il est clair que l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'exemples et que l'homme de l'art peut y apporter des modifications sans pour autant sortir de son cadre.
R
Claims (7)
- 648 295REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule (I):CHRCOOR(I)(III)alkyle inférieur dans laquelleR est choisi parmi les atomes d'hydrogène et les groupes alkyle inférieur,R1 est choisi parmi les atomes d'hydrogène, les groupes alkyle inférieur et les cations métalliques acceptables pour l'usage pharmaceutique,R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur,Am représente un groupe amino primaire (—NH2), méthyla-mino ou diméthylamino.
- 2. Composé selon la revendication 1, pris dans le groupe formé par les suivants : acide 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)phénylacéti-que, 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)phénylacétate de sodium, monohydrate.
- 3. Médicaments, utiles notamment en tant qu'agents antiinflammatoires, analgésiques et inhibiteurs de l'agglomération des plaquettes du sang, contenant au moins un des composés selon la revendication 1.
- 4. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il contient de l'acide 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)phénylacétique.
- 5. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il contient du 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)phénylacétate de sodium monohydrate.
- 6. Procédé pour la préparation de composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R1 est un cation de métal alcalin ou de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule (II) :15 avec un alkylsulfure de métal alcalin, réaction suivie d'une hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule (II) que l'on traite d'après le procédé suivant la revendication 6.
- 8. Composés de 7-[S-(alkyle inférieur)thiobenzoyl]indoline-2-ones répondant à la formule (II) pour la mise en œuvre du procédé ,n selon la revendication 6.
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