NL8004397A

NL8004397A - 2-amino-3-(alkylthiobenzoyl)-fenylazijnzuren.

Info

Publication number: NL8004397A
Application number: NL8004397A
Authority: NL
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1979-08-01
Filing date: 1980-07-31
Publication date: 1981-02-03
Also published as: GB2105708A; LU82672A1; KE3368A; MX6175E; DE3026964C2; JPS5629568A; PT71632B; EG14771A; FI802282A; FR2463124A1; ATA403580A; HU181728B; AT369648B; NO150080B; BR8004546A; BE884556A; JPH0314820B2; AU6084080A; GB2055820B; PT71632A

Description

9 »* i t i 70 731

Titel: 2-amino~3-(alkylthiobenzoyl)-f enylazi jnzuren.

De uitvinding betreft nieuwe 2-amino-3-"óenzoylf enylazi jnzuren met alky 1 thiosubstitutie in de benzoylring, hun alleylesters en metaal-zouten, geneesmiddelen en de toepassing hiervan alsmede bepaalde tussen-produkten voor de bereiding^ervan.

5 Bepaalde 2-amino-3-(5 of 6)benzoylfenylazijnzuren met de benzeen- ring gesubstitueerd door alkyl, halogeen, nitro en trifluormethyl,alsmede werkwijzen voor de bereiding daarvan zijn beschreven in Amerikaans octrooischrift 0^5*576. De onderhavige verbindingen kunnen volgens deze procedures, niet worden bereid.

10 De uitvinding betreft 2-amino-3-(alkylthiobenzoyl)f enylazi jnzuren, hun alkylesters en metaalzouten met de formule 1 van het· formuleblad, . waarin R waterstof of alkyl, R-* waterstof, alkyl of een farmaceutisch geschikt metaalkation, o 15 R“ waterstof, halogeen, alkyl of alkoxy, en

Am een primaire amino-, methylamino- of dimethylaminogroep voorstellen.

De onderhavige verbindingen met de formule 1 bezitten waardevol-le farmacologische eigenschappen en zijn bruikbaar als geneesmiddelen.

20 De verbindingen vertonen een goede ontstekingswerende en analgetische activiteit en remmen een bloedplaatjesaggregatie bij warmbloedige dieren.

Bepaalde nieuwe tussenprodukten, de 7-(S-alkylthiobenzoyl)in- dolin-2-onen worden weergegeven door de formule 2 van het formuleblad, 12 .

25 waann R, R en R de boven weergegeven betekenis bezitten.

De anti-inflammatoire activiteit werd gedemonstreerd bij la-boratoriumdieren onder toepassing van de Evans Blue-Carrageenanproef van Sancilio, beschreven in de J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199-20¼, (1969).

30 De onderhavige verbindingen werden onderzocht op hun remmende invloed op het aggregeren van bloedplaatjes volgens J. of Phys. 162.

67-99 (1962) of J. of Expt. Med. 128. 877-89¼ (l968). Ratten werden daarbij oraal begiftigd met de proefgeneesmiddelen en na 2 uur hun bloed verzameld en daaruit een plaatjesrijk plasma verkregen. Collageen 35 werd aan dit plaatjesrijke plasma toegevoegd om een aggregatie te 8004397 -2- bevorderen waarna vergelijkingen werden getrokken tussen controle- en behandelde monsters.

De onderhavige verbindingen met de formule 1 fungeren tevens als analgetica en werden.daar cm onderzocht volgens Dickerson, Life Sci.

5 20Ö3-9 (1965), gemodificeerd volgens Fed. Proc. 35., 7T^ (1976).

De uitvinding betreft derhalve nieuwe verbindingen en preparaten. Tevens betreft de uitvinding werkwijzen voor het bereiden van deze verbindingen alsmede werkwijzen voor het behandelen van mens en dier voor het verlichten van pijn en ontstekingen en het tegengaan van een bloed-10 plaatjesaggregatie met een minimum aan ongewenste neveneffecten.

De symbolen, die bij de formules zijn gebruikt kunnen de volgende betekenis hebben:

Met alkyl worden meest rechte of vertakte groepen bedoeld,,met 1-6 koolstofatamen, liefst niet meer dan U koolstofatomen, b.v. methyl, 15 ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec .butyl, tert.butyl, amyl, isoamyl en hexyl. De uitdrukking "alkoxy" komt hiermee overeen. Met halogenen worden chloor, fluor, broom of jodium bedoeld.

Bruikbare zouten zijn die van natrium, kalium,, calcium, magnesium, zink, koper en de hydraten daarvan.

20 De uitgangsfluorbenzoylindolin-2-onen kunnen worden bereid volgens een of meer van de methoden, weergegeven-'in Amerikaans octrooisthrift 14..0^5.576. B.v. kan men 2-amino-V-halobenzoylbenzofenon amzetten met ethylmethylthioacetaat, t-BuOCl en Et^N, waarbij 7-(halobenzoyl)-3-methylthioindolin-2-onen ontstaan, die vervolgens kunnen worden ge-25 reduceerd met Raney-nikkel tot 7-(halobenzcyl)-3-indolin-2-on. Ook kan een modificatie van deze procedure worden gebruikt, waarbij het Raney-nikkel wordt vervangen door tinpoeder in alcohol en geconcentreerd zoutzuur. De vergelijking van schema A van het formuleblad is representatief voor de bereiding van 7-(fluorbenzcyl)-indolin-2-onen die bij de 30 uitvinding kunnen worden gebruikt.

De onderhavige verbindingen kunnen hierna worden bereid door omzetting van deze fluorbenzoylindolin-2-onen met alkalimetaalalkylsulfiden, gevolgd door een zure hydrolyse tot 7-( alkylthiobenzoyl )indolin-2-onen en hydrolyse met een alkalimetaalbase tot een alkalimetaalzout van 2-35 amino-3-(alkylthiobenzcyl)fenylazijnzuren. Schema B illustreert deze 8004397

•A V

-3- onderhavige reactiegang._

Wil men uit dit alkalimetaalzoat het vrije zuur (R = H) verkrijgen, dan -wordt azijnzuur zorgvuldig toegevoegd aan een waterige oplossing van het genoemde zout, waardoor het vrije zuur neerslaat.

5 Dit vrije zuur kan vervolgens worden afgefiltreerd, met water worden gewassen en gedroogd. Voor het verkrijgen van de ester (R = alkyl) kan het alkalimetaalzout worden behandeld in een passend oplosmiddel, zoals watervrij dimethylformamide, met een alkyljödide. Water wordt vervolgens toegevoegd en de ester uit het. mengsel geëxtraheerd met 10 een passend oplosmiddel, b.v,.diëthylether, met natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel afgedestilleerd.

De verbindingen met de formule 1, waarin Am een dimethylamino-groep is, worden bereid door omzetting van een 2-aminofenylazijnzuur-ester met de formule 1, waarin Am. is -HE-,, met formaldehyde en natrium-15 cyaanboorhydride, en wel in een oplosmiddel als acetonitrile onder zwakzure voorwaarden, als verschaft door ijsazijn.

De re act ie voorwaar den gebruikt bij de bereiding van de fluorbenzoylindolin-2-on-uitgangsmaterialen wordt meer specifiek geïllustreerd in de volgende bereidingsvoorbeelden.^- J) .

20 Bersidingsvoorbeeld A

7—(k-fluorhenzo?/i)-3-methylthioindolin-2-on

Een oplossing van k2,2 g (0,196 mol) 2-amino-H'-fluorbenzo-fenon in 2 liter methyleenchloride werd op -65°C afgekoeld en 26,5 g (0,198 mol) ethylmethylthioacetaat toegevoegd. Een oplossing van 23,0 g

O

25 (0,21 mol) 95#’s tert.butoxychloride in 50 cm methyleenchloride werd druppelsgewijs toegevoegd, waarbij de temperatuur beneden -β5°0 werd gehouden. Een uur nadat alles was toegevoegd, werd 22,2 g (0,22 mol) triëthylamine druppelsgewijs toegevoegd en dit mengsel weggezet tot het op kamertemperatuur was gekomen. De oplossing werd geconcentreerd 3 30 tot 700 cm en daarna met water gewassen. De organische oplossing werd geconcentreerd en het residu opgelost in ^00 cm methanol met' dèarin 3 30 cm geconcentreerd zoutzuur. Dit mengsel werd 1 uur gekookt, waarna het werd afgekoeld. Het mengsel werd een nacht weggezet en de daarbij gevormde kristallen opgevangen en met methanol gewassen tot 31Λ g 35 (53$) van een helder geel vast materiaal met smpt. Ιβ5-ΐβ7,5°0.

8004397 -1-

Analyse: Ber. voor C^H^NO^S: C 63,77; H U,01; N U,65.

Gev.: C 63,58; H 1^,11; H U»67.

Bereiding B

Onder toepassing van de werkwijze volgens A maar onder ver-5 vanging van het 2-amino-4'-fluorbenzofenon door equimolaire hoeveelheden . van de volgende verbindingen 2-amino-ij·' -f luor-^-methylbenzof enon,.

2-amino-^·’-fluor-5-methylbenzofenon, 2-amino-4’-fluor-6-methylbenzofenon, 10 2-amino-U'.-fluor-U-chloorbenzofenon, 2-amino-^1-fluor-5-chlorbenzofenon, 2-amino-h1-fluor-6-chloorbenzofenon, 2-amino-U’-fluor-5-methoxybenzofenon, werden verkregen: 15 7-(k-fluorbenzoyl)-h-methyl-3-methylthioindolin-2-an, 7-(^-fluorbenzoyl)-5-methyl-3-methylthioindolin-2-on, 7-(k-fluorbenzoyl)-6-methyl-3-methylthioindolin-2-on, 7-(k-fluorbenzoyl)-u-chloor-3-methylthioindolin-2-on, 7-(^-chloorbenzoyl)-5-chloor-3-methylthioindolin-2-on, 20 7-(k-fluorbenzoyl)-o-chloor-3-methylthioindolin-2-on, 7- (k-f luorbenzoyl )-5-methaKy-3-meth.ylt j ioindolin-2-cn.

Bereiding C

7-(2-fluorbenzoyl)-3-methylthioindolin-2-on 25 Een oplossing van 86 g (0,U mol) 2-amino-2’-fluorbenzofenon in 3 liter methyleenchloride werd op -65°C gekoeld en 5^· g (0,h mol) methyl-thioazijnzuurethylester toegevoegd. Een oplossing van b6 g (0,U2 mol) 95#’s t.butoxychloride in 100 cm methyleenchloride werd druppelsgewijs toegevoegd, terwijl de temperatuur beneden -65°C werd gehouden. Een uur 30 nadat alles was toegevoegd werd Ul g (0mol) triëthylamine druppelsgewijs toegevoegd en dit mengsel weggezet totdat het de kamertemperatuur had aangenomen. Deze oplossing werd hierna geconcentreerd tot *5 ca, ÏUOO car en daarna met water gewassen. De organische oplossing werd geconcentreerd en het residu opgelost in 800 cm methanol met daarin

O

35 60 cm geconcentreerd zoutzuur. Dit mengsel werd 1 uur gekookt, en daarna 8004397 » * -5- afgekoeld. Ia een nacht staan -werden de gevormde kristallen verzameld en herkristalliseerd uit 20$ ’s waterig ethanol tot 66 g (55$) lichtgele naalden met een smeltpunt 1^T-1^8,5°C.

Analyse her. voor C^gïï^IOgFS: C 63*77; H 01; I U,65· 5 gev.: C 63*97» H ^,19; I h,66.

Bereiding D

Vervangt men hij de bereiding C het 2-amino-2'-fluorbenzof enon door equimolaire hoeveelheden 2-amino-3'-fluorbenzofenon, dan verkrijgt men het 7-(3-fluorhenzoyl}-3-methylthioindolin-2-on.

10 Bereiding E

7-(ί-fluorhenzoyl)indolin-2-on

Een mengsel van U0,0 g (0,133 mol) 7-(^-fluorhenzoyl)-3-methy1-thioindolin-2-on en U0,0 g (0,3^ mol) tinpoeder in een liter 95$'s . 3 ethanol werd tot koken verhit en daarna 100 cm geconcentreerd zoutzuur 15 toegevoegd. Het mengsel werd 6 uren verhit, daarna heet gefiltreerd en het filtraat afgekoeld, waarna het gevormde neerslag werd opgevangen en herkristalliseerd uit iscpropanoi tot 2U,5 g (72$) vaalwitte naalden met smpt. l85-l87°C.

Analyse: her. voor C^H^IO^F: C 70,58; H 3,95; I 5Λ9· 20 gev.: C 70,80; H U,12; I 5,51.

Bereiding F

Past men de bereiding Ξ toe, maar vervangt men het 7-(k-fluorhenzoyl )-3-methylthioindolin-2-on door equimolaire hoeveelheden van de volgende verbindingen: 25 7-(^-f luorhenzoyl) -l*-me thy 1-3 -me thylthi oi ndoli n-2 -on, 7-(H-fluorhen zoy1)-5-methy1-3 -methylthi o indolin-2-on.

7-(^-fluorhenz oyl)-6 -methyl-3-methylthi oindolin-2-on, 7-(k-fluorhenzoyl)-h-chloor-3 -methylthi oindolin-2-on, 7-(U-fluorhenzoyl)-5-chloor-3-methylthi oindolin-2-on, 30 7-(U-fluorhenzoyl)-6-chloor-3-methylthioindolin-2-on, 7-(^-fluorhenzoyl)-5-methoxy-3-methylthioindolin-2-on, dan verkrijgt men: 7-(U-fluorbenz oyl)-U-methylindolin-2-on, 7-(l+-f luorhenzoyl )-5-methylindolin-2-on, 35 7-(W luorhenzoyl) -6 -me thylindolin-2-on, 8004397 -6- 7-( U-f luorbenzoyl) -U-chloorindolin-2-on, 7-(i*-f luorbenzoyl)-5-chloorindolin-2-on, 7 - (U-fluorbenzoyl )-6-chloorindolin-2-on, 7-( H-fluorbenzoyl) -5-methoxyindolin-2-on.

5 Bereiding G

7-( 2-f luorbenzoyl)-indolin-2-on. .

Een mengsel van 60 g (0,2 mol) 7-(2-fluorbenzcyl)-3HEethylthio-indolin-2-on en 60 g (0,5 mol) tinpoeder in een liter 95%'s ethanol . 3 werd tot koken verhit en daarna 150 cm geconcentreerd zoutzuur toege-10 voegd. Het verhitten werd nog 18 uren voOrtgezet, waarna het mengsel werd afgekoeld en het gevormde neerslag opgevangen door de suspensie van het achterblijvende tin af te schenken en deze suspensie te filtreren. De filterkoek werd tweemaal herkristalliseerd uit absolute ethanol en wel tot 31 g (60$) witte naalden met een smeltpunt van 15 209-210°C.

Analyse: ber. voor C 70,58; H 3,95; H 5,^9, gev.: C 70,31; H U,08; N 5,56.

Bereiding 5 t Q6

Past men bereiding G, maar vervangt men daarbij het 7-(2-fluor-20 benzoyl)-3-methylthioindolin-2-on door equimolaire hoeveelheden 7-(3-fluorbenzoyl)-3-methylthioindolin-2-on, dan verkrijgt men het 7-(3-fluorbenzoyl)indolin-2-on.

Bereiding I

Past men de bereiding A toe, maar vervangt men $s methylthio-25 azijnzuurethylester door equimolaire hoeveelheden^ -(methylthio)propion-zuurethylester, dan verkrijgt men het 7-(^-fluorbenzoyl)-3-methyl-3 -me thylthi oindolin-2-on.

Bereiding J

Past men de methode E toe, maar onder toepassing van een equi-30 molaire hoeveelheid 7-(H-fluorbenzoyl)-3-methy1-3-methylthioindolin-2-on, dan verkrijgt men het 7-(^-fluorbenzoyl)-3-methylindolin-2-on.

De reactievoorwaarden gebruikt bij het bereiden van de nieuwe tussen-produkten en verbindingen volgens de uitvinding worden nader geïllustreerd in de volgende voorbeelden.

35 Voorbeeld I

8004397 -τ- 3 7-(ί-methylthiobenzoyl)indolin-2-on

Een oplossing ran natriummethybnercaOtide, "bereid uit ^00 cm 3 IT natriumhydroxide en 2h g (0,5 mol) methylsulfide, werd gemengd met 25,5 g (0,1 mol) 7-(^-fluorbenzoyl)indolin-2-on. Dit mengsel werd 1,5 5 uur gekoekt, afgekoeld en aangezuurd, waarbij een vrij grote hoeveelheid methylsulf ide snel vrij kwam. Eet gevormde neerslag werd opgevangen en tweemaal uit benzeen herkristalliseerd tot 17,8 g (70$) gele kristallen met een smeltpunt van lo7-lé9°C.

Analyse: ber. voor C^gH^ITOpS: C 67,32; Η ^,63; E ^,9^, 10 gev.t C 67,65; Η M3; ® 91.

Voorbeeld II:

Onder toepassing van de methode van voorbeeld I maar onder toepassing van equimolaire hoeveelheden van de volgende indolinonen 7 - (H-f luorbenzoyl )-U-methylindolin-2-on, 15 7-( U-fluorbenzoyl)-5-methylindolin-2-on, 7-(h-fluorbenzoyl)-o-aethylindolin-2-cn, 7-(k-fluorbenzoyl)-4-chlocrindolin-2-on, 7-(k-fluorbenzoyl)-5-chloorindolin-2-on, 7-(U-fluorbenzoyl)-o-chloorindolin-2-on, 20 7-(l*-f luorbenzoyl )-5-methoxyindolin-2-on, 7 - (2-f luorbenzoyl )-indolin-2-cn, 7-(3-fluorbenzoyl)-indolin-2-cn, werden verkregen: 7- (h-methylthiobenzoyl )-h-methylindolin-2-on, 25 7- (i-methylthi obenz oyl) -5-methylindolin-2 -on, 7-4k-methylthiobenzoyl)-6-methylindolin-2-on, 7-(U-methylthi obenzoyl)-1-chloorindolin-2-on, 7-(1-methylthiobenzoyl)-5-chloorindolin-2-on, 7-(1-methylthi obenzqyl)-6-chloorindolin-2-on, 30 7-(1-methylthiobenzoyl)-5-methoxyindolin-2-on, 7-(2-methylthiobenzqyl)indolin-2-on, 7-(3-methylthiobenzqyl)indolin-2-on.

Voorbeeld III:

Onder toepassing van de methode van voorbeeld I maar onder 35 toepassing van equimolaire hoeveelheden van de volgende mercaptiden: 8004397 -8- natriumethylmercaptide, natriumisopropylmercaptide, natrium-n-butylmercaptide, werden verkregen: 5 7-(^-ethylthi obenzoyl)indolin-2-on, 7- (k-isopropylthiobenzoyl )indolin-2-on, 7 - (k-n-butyIthiobenzcyl )indolin^-2-on.

Voorbeeld IV:

Natrium-2-amino-3-( k-methylthi obenzoyl )fenylazi jnzuurmonohydraat 10 Sen mengsel van 5,2 g (0,018 mol) 7-(U-methylthiobenzoyl)indolin- 3 2-on m 75 cm 3 I natriumhydroxide werd 20 uren gekookt. De rode oplossing werd af gekoeld en een geel neerslag gevormd. Dit neerslag werd af-gefiltreerd en gewassen met een kleine hoeveelheid koud water en daarna aangewreven met tetrahydrofuran. Het neerslag werd opnieuw af gefiltreerd, 15 gedroogd en herkristalliseerd uit 95%'s ethanol tot lt,9 g (83$) helder gele naalden met een smeltpunt 2l+U-2^7°0.

Analyse: ber. voor C^H^HO^SITa: C 56,30; H U,72, N U,10, gev.: C 56,38; H k,62, N ^,17.

Voorbeeld V: 20 Onder toepassing van de werkwijze volgens voorbeeld IV maar onder toepassing van de volgende indoiinonen 7-(l^-me thylthi obenzcyl)-U-methylindolin-2-on, 7 - (^-methylthi obenzoyl )-5-methy lindolin-2-on, 7-(U-methylthi obenzoyl)-6-methylindölin-2-on, 25 7-(U-methylthiobenzoyl)-U-chloorindolin-2-on, 7- (ij-methylthi obenzoyl )-5-chloorindolin-2-on, 7-(k-methylthi obenzcyl)-6-chloorindolin-2-on, 7- (^-methylthiobenzcyl)-5-methoxyindolin-2-on, 7-(2 -methylthiobenzcyl)indolin-2-on, 30 7-(3-methylthi obenzoyl)indolin-2-on, 7-(ii—ethylthi obenzoyl)indolin-2-on, 7-(k-i s opropylthi obenzoyl)indolin-2-on, 7 - (it-n-butylthiobenzcyl )indolin-2-on. werden verkregen: 35 natrium 2-amino-3-(^-methylthiobenzoyl)-6-methylfenylacetaat, 8004397 -9- natrium-2-amino-3-(^-methylthi obenzoyl )-5-methyIfenylacetaat, natrium-2-amino-3-(^-me thy It hi oben zoyl)-1-methylfenylacetaat, natrium-2-amino-3~(U-methylthiobenzcyl)-6-chloorfenylacetaat, natrium-2-amino-3- (^-methylthiobenzoyl )-5-chloorfenylacetaat, 5 natrium-2-amino-3-(U-methylthiobenzoyl)-U-chloorfenylacetaat, natrium-2-amino-3-(^-methylthi ohenzoyl)-5-methoxyfenylacetaat, natrium-2-amino-3-(2.-methylthiobenzoyl) -fenylacetaat, natrium-2-amino-3-(3-methylthiobenzoyl)-fenylacetaat, natrium-2-amino-3-(k-ethylthiobenzoyl)-fenylacetaat, 10 natrium-2-amino-3-(U-i sopropyIthiohenz cy1)-fenylacetaat, natrium-2-amino-3-(U-n-butylthi obenzoy1)-fenylacetaat,

Voorbeeld VI: 7-(4-methylthi ob enzoy1)-3-methylindolin-2-on.

Onder toepassing van de procedure volgens voorbeeld I maar 15 onder toepassing van 7-(k-fluorbenzoyl-3-methyl)indclin-2-on werd de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld VII;

Natrium 2-aaino-3-(i-methylthlobenzoyl)-^methylfenylacetaat.

Een suspensie van 7_(U_niethylthiobenzoyl)-3-methylindolin-2-on 20 in 3 N natriumhydroxide werd onder stikstof gekookt, onder vacuum van water bevrijd en het produkt geïsoleerd door aanwrijven met een organisch oplosmiddel.

Voorbeeld VIII:

Ethyl 2-amino-3-(H-methylthiobenzoyl)fenylacetaat 25 17 g (0,05 mol) natrium 2-amino~3-(k-me thylthi obenzoyl )fenyl- 3 · acetaat-monohydraat werd opgelost m 150 cm dimethylformamide en deze oplossing begiftigd met 33 g ethyljodide. De oplossing werd hierna 2,5 uur bij kamertemperatuur geroerd en aan water toegevoegd, waarna het mengsel enige malen met benzeen werd geëxtraheerd. De gecombineerde 30 benzeenextracten werden gewassen met verdunde base en water, met natrium-sulfaat gedroogd en geconcentreerd tot de titelverbinding.

Verwerking en toediening

Effectieve hoeveelheden van de bovengenoemde verbindingen kunnen worden toegediend aan patiënten en dieren op een van de volgende 35 wijzen: oraal in capsules of tabletten, parenteraal in de vorm van 8004397 -10 steriele oploss ingen of suspensies en in sommige gevallen intraveneus - in de vorm van steriele oplossingen. Bij het vormen van de preparaten worden de actieve stoffen verwerkt in een passende drager, meestal een farmaceutisch geschikte drager. Passende dragers zijn h.v. zetmeel, gelatine, 5 glucose, magnesiumcarbonaat, lactose, mout e.d. Vloeibare preparaten worden verkregen met behulp van ethanol, propyleenglycol, glycerol, glu-cosestroop e.d.

De farmacologisch actieve stoffen kunnen bij voorkeur worden gebuikt in doseseenheden van 0,1 tot 150 mg. De doseringseenheid kan een-10 maal daags worden toegediend of in verschillende dagelijkse doses worden verdeeld. De dagelijkse dosis kan variëren van 0,3 tot U50 mg.

5-25 mg lijkt een optimale dosiseenheid.

Het is slechts nodig, dat de actieve stof een effectieve hoe-heelheid is,d.w.z. overeenkomt met de toegepaste doseringsvorm. De nauw-15 keurig tce te passen dosès worden het best gekozen door de behandelende geneesheer of diergeneeskundige.

De actieve bestanddelen kunnen ook worden gecombineerd met andere farmacologisch actieve stoffen, met buffers, antacida of dergelijke, waarbij de hoeveelheid van de actieve stof in het preparaat sterk kan va-20 riëren.

De volgende voorbeelden geven preparaten weer volgens de uitvinding.

1. Capsules

Capsules van 5 mg, 25 mg en 50 mg actieve stof per capsule werden 25 bereid. Bij de hogere hoeveelheid actieve stof werd zulks geregeld aan de hand· van de hoeveelheid lactose.

Karakteristiek mengsel voor causuleren per capsule, mg Actieve stof 5»0 lactose 296,7 30 zetmeel 12990 magnesiumstearaat 1*,3

Totaal k35,0 mg

Verdere capsulepreparaten. met hogere doseringen actieve stof luiden als volgt: 35 8004397 -11- 'Bestanddelen: per capsule, mg actieve stof 25,0 lactose 3θβ,5 zetmeel 99 s2 ej magnesiumstearaat ^,3 totaal ^35»0 mg

Steeds wordt de actieve stof goed gemengd met lactose, zetmeel en magnesinmstearaat en daarna dit mengsel in de capsules verwerkt.

2. Tabletten

Een karakteristieke samenstelling voor een tablet met daarin 5,0 mg actieve stof per tablet luidt als volgt. De samenstelling kan ook worden gebruikt voor andere sterkten aan de hand van het gewicht aan dicalciumfosfaat.

per tablet, mg (1) actieve stof 5,0 (2) maïszetmeel 13,6 (3) maiszetmeelpasta 3,^ (k) lactose T9»2 (5) dicalciumfosfaat 68,0 2Q (o) calciumstearaat 0,9 170,1 mg 1,2,4 en 5 werden uniform gemengd en 3 verwerkt tot een 105's pasta in water. Het mengsel werd met de zetmeelpasta gegranuleerd en de verkregen vochtige masse gewerkt door een zeef met 3 mazen per cm. 2^ Het vochtige granulaat werd vervolgens gedroogd en gewerkt door een zeef met 5 mazen per cm. De gedroogde granules werden vervolgens gemengd met het calciumstearaat en tot tabletten geslagen.

3. ïnjecteerbare 2$'s steriele oplossingen per cc actieve stof ................ 20 mg conserveermiddel b.v. chloor- 0,5 % g/v butanol.......................

water voor injectie .......... q,.s.

Eerst werd de oplossing bereid, deze door filtreren geklaard en vervolgens afgevuld, waarna de flesjes werden gesloten en geauto- claveerd.

8004397

Claims

1. Verbindingen met de formule 1 van het formuleblad, waarin R waterstof of alkyl, •1 R waterstof, alkyl of een farmaceutisch geschikt metaalkatian, 2 R waterstof, halogeen, alkyl of alkoxy en 5 Am een primaire aminogroep (-HHg) ·> methylaminogroep of dimethyl- aminogroep voorstellen. 2. 2-amino-3-(H-methyl-thiobenzoyl)-fenylazijnzuur.

3. Natrium. 2-amino-3-(^-methylthiohenzoyl)-fenylacetaatmonohydraat. k. Geneesmiddel geschikt voor het tegengaan van ontstekingen, pijn 10 en het aggregeren van een bloedplaatje hij mens of dier, met het kenmerk, dat daarin, een effectieve hoeveelheid is verwerkt van een verbinding met de formule 1 van het formuleblad, waarin R waterstof of alkyl, 1 ... R waterstof, alkyl cf een farmaceutisch geschikt metaalkation, o 15. waterstof, halogeen, alkyl of alkoxy en Am een primaire aminogroep (-NHg), methylaminogroep of dimethyl-aminogroep voorstellen.

5· Preparaat volgens conclusie U, met het kenmerk, dat de actieve stof aanwezig is in een hoeveelheid van 0,1 tot 150 mg.

6. Preparaat volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de actieve stof 2-amino-3-(^-rnethyIthiobenzoyl)fenylazijnzuur is.

7. Preparaat volgens conclusie 5» met het kenmerk, dat de actieve stof natrium 2-amino-3-(U-methylthiobenzoyl)-fenylacetaat-monohydraat is. 800 4 3 97 1 2 Η .^CHRCOOR1 ___R R2 ΑαΑγπ T I T C=0 H C=0 I A A I % S- alkyl _j.—S-alkyl Ur ^ R2 ^ r2 R (§i fed""· A^\Am + chr(sch3)coor*·_^ AANsr *o C=0 (1) t-BuOCl C=0 H A. <*> * A © A F / \ sn \ HCl B \ R2 \ . VAR rS-(QT r \ AdA ΑΑΆο \ T I U H \ 1 A »iJiSliEiSiSi χ [gj_ F [Oj-F } \ \ H * V\__R X^CHRCOONa __ Αχ *° \PXm p=n * I NaOH C=0 A -~ A (J)_|_S-alkyl fQj S- alkyl· A.H.Robins Company,Incorporated. 800 4 3 97