SE447247B - Vissa 2-amino-3-(alkyltiobensoyl)-fenylettiksyra-derivat - Google Patents

Description

447 247 2 H H2 R N I C=O H S-lägre alkyl 11 där R, Rl och R2 tidigare definierats.

Den anti-inflammatoriska aktiviteten demonstrerades på labora- toriedjur med användning av en modifikation av Evans blå karrageenan pleurala effusionsprov enligt Sancilio, L.F., J. Pharmacol. Exp.

Ther. 168, 199-204 (1969).

Föreningarna med formeln I som inhibitorer av blodplättsaggregat- tion, belyser denna egenskap genom minskning av blodplättsaggre- gationen på dessa som beskrives av Born, J. of Phys. 162, 67-68 (1962) och Evans et al, J. of Expt. Med. 128, 877-89ü (1968).

Råttor administrerades provläkemedlet oralt och efter två timmar tappades råttorna på blod och en blodplättsrik plasma erhölls.

Kollagen tillsattes till den blodplättsrika plasman för att fram- kalla blodplättsaggregation och jämförelse gjordes mellan kon- _ troll och behandlade prover.

Föreningarna med formeln l verkar också som analgetika vilket bestämdes med Bradykíninanalgetiskt prov enligt Dickerson et al, Life Sci. 4, 2063-2069 (1965) modifierad enligt Sancilio och Cheung, Fed. Proc. 35, 77ü (1976).

Det är därför ett ändamål enligt föreliggande uppfinning att tillhandahålla nya föreningar och kompositioner. Ett annat ända- mål är att tillhandahålla ett förfarande för framställning av de nya föreningarna.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen.

*:Föreliggande uppfinning innefattar föreningarna enligt formel l.

Vid definitionen av symbolen där de ingår i krav och beskrivning, avses ha följande betydelse: 5 447 247 Uttrycket'lägre alkyl" avses innefatta raka och grenade grupper med upp till 6 kolatomer företrädesvis högst fyra kolatomer och exemplifieras av sådana grupper som metyl, etyl, propyl, isopropyl, . butyl, sek. butyl, tertiär butyl, amyl, isoamyl och hexyl. Ut- trycket "lägre alkoxi" avses beteckna -O-lägre alkyl.

Uttrycket "halogen" avses beteckna klor, fluor, brom och jod.

Belysande exempel på farmaceutíska acceptabla salter är natrium-, kalium-, kalcium-, magnesium-, zink-, koppar- och hydrater av dessa metaller.

Förfarande för framställning av de nya föreningarna.

Utgångsmateríalet fluorobensoylindolin-2-oner, använda för fram- ställning av föreningen i föreliggande uppfinning, kan fram- ställas genom en av eller flera av de förfaranden som beskrives i amerikanska patentskriften U OH5 576. Ett förfarande angivet i denna ansökan börjar med reaktion av 2-amíno-4'-halogenbensoyl- bensofenon och etylmetyltioacetat, t-BuOCl och Et3N varvid er- hålles 7-(halogenbensoyl)-3-metyltioindolin-2-oner vilket där- efter reduceras med Raney-nickel under bildning av 7-(ha1ogen- bensoyl)-3-indolin-2-on. En modifikation av detta förfarande där Raney-nicklet utbytes mot tennpulver i alkohol och koncentre- rad saltsyra. Följande ekvation är belysande för framställning av 7%fluorobens0yl)-indolin-2-oner användes för framställning av föreningar enligt föreliggande uppfinning 1:2 Ra R som, Am + canßscngcooa* N so c-o M i ' * _ (1) c-Buocl c=o H (2) H+ F F .

Sn Hcl 447 247 5 Framställningen av föreningarna i föreliggande üppfinning sker genom att fluorobensoylíndolin-Z-oner får reagera med alkali- metallalkylsulfid, följt av sur hydrolys för erhållande av 7~ falkyltiobensoyl)-indo1ín-2-oner och hydrolysering med alkali- metallbas för erhållande av alkalímetallsaltet av 2~amíno-5- (alkyltíobensoyl)fenylättíksyra. Följande reaktionsschema be- lyser framställningen av alkalimetallsalter av föreningarna med formeln I: v? R R bl: *o I; N ao _ H 2 H å c_o _ :o _ F S- lägre alkyl II 2 NaOH R _ CHRCOONa NHZ _ c=0 S- lägre alkyl Ia 447 247 För erhållande av den fria syran (R1 = H) ur alkalimetallsaltet tillsättes ättiksyra försiktigt till en vattenlösning av saltet, vilket örsakar att den fria syran utfälles. Den fria syran sepa- reras sedan genom filtrering, tvättas med vatten och torkas.

För erhållande av estern (Rl = lägre alkyl) behandlas alkalie metallsaltet i ett lämpligt lösningsmedel, såsom torr dimetyl~ formamid, med lägre alkyljodid. Vatten tillsättes och estern extraheras ur blandningen med lämpligt lösningsmedel, såsom dietyleter, torkas över natriumsulfat, varefter lösningsmedlet avlägsnas genom indunstning.

Reaktionsvillkoren utnyttjade för framställning av fluorobensoyl- indolin-2-on (utgångsmaterial) belyses närmare i nedanstående Framställningar.

Framställning 1 , 7-(U-fluorobensoyl)-3-metyltioindolin-2-on Till en lösning av H2,4 g (O,l96 mol) 2-amíno-H'-f1uorobenso- fenon i 2 l metylenklorid kyldes till -65°C, varefter 26,5 g (0,l98 mol) etylmetyltioacetat tillsattes. En lösning av 23,0 g (0,2l mol) 95 %-ig tertiär butoxiklorid i 50 ml metylenklorid tillsattes droppvis under det att temperaturen hölls under -65°C. l timme efter tillsatsen fullbordats tillsattes 22,2 g (0,22 mol) trietylamin droppvis och blandningen tilläts anta rumstemperatur.

Lösningen koncentrerades till 700 ml och tvättades med vatten.

Den organiska lösningen koncentrerades och återstoden upplöstes i N00 ml metanol innehållande 50 ml koncentrerad saltsyra. Bland- ningen upphettades till återflöde under l timme varefter den kyldes.

Blandningen tilläts stå över natten, kristaller uppsamlades och tvättades med metanol varvid erhölls 3l,fl g (53 1) som ett ljust gult fast material med en smältpunkt på 165-l67,5°C, Ana1ySbe_ räknat för Cl6H12NO2FS: C,63,77; H,ü,0l; N,H,67. Erhållet: C,63,58; H,ü,ll; N,H,67. 447 247 6 Framstäl1ning_g Med utnyttjande av förfarandet enligt förfarande 1 men med ut- byte av 2-amino-U'-fluorobensofenonen mot ekvimolära mängder av följande: 2-amino-U'-fluoro-U-metylbensofenon, 2-amino-H'-fluoro-5-metylbensofenon, 2-amino-H'-fluoro-6-metylbensofenon, 2-amino-U'-fluoro-H-klorobensofenon, 2-amino-H'-fluore-5-klorobensofenon, 2-amino-4'-f1uoro~6-klorobensofenon, 2-amino-N'-fluore-5-metoxibensofenon, erhålles: 7-(U-fluorobensoyl)-U-metyl-3-metyltioindolin-2-on, 7-(H-fluorobensoyl)-5-metyl-5-metyltioindolin-2-on, 7-(U-fluorobensoyl)-6-metyl-3-metyltioindolin-2~on, 7-(H-fluorobensoyl)-Ä-kloro-5-metyltioindolin-2-on, 7-(H-klorobensoyl)-5-kloro-3-metyltioindolin-2-on, 7-(H-fluorobensoyl)-6-kloro-3-metyltioindolin-2-on, 7-(U-fluorobensoyl}-5-metoxi-3-metyltioindolin-2-on.

Framställning 3 7-(2-fluorobensoyl)-3-metyltioindolin-2-on En lxsning av 86 g (0,0 mol) 2-amino-2'-fluorobensofenon i 3 l metylenklorid kyldes till -6500 och Sü g (O,Ä mol) etvlmetyl- tioacetat tillsattes. En lösning av H6 g (0,U2 mol) 95 % tertiär butoxiklorid i 100 ml metylenklorid tillsattes droppvis varvid temperaturen hölls under -6500. En timme efter det att tillsatsen slutförts tillsattes droppvis Ul g (O,H mol) trietylamin och blandningen tilläts anta rumstemperatur. Lösningen koncentrerades till omkring lN00 ml och tvättades med vatten. Den organiska lös- ningen koncentrerades och återstoden upplöstes i 800 ml metanol, innehållande 60 ml koncentrerad saltsyra. Blandningen upphettades till återflöde under en timme följt av kylning. Blandningen fick stå över natten varefter kristallerna uppsamlades och omkristal- liserades ur 20 % etanol i vatten, varvid erhölls 66 g (55 %) av blekt gula nålar med en smältpunkt på lH7,0-lU8,5°C.

Analys beräknat för C16H12NO2FS: C,63,77; H,H,Ol; N,ü,65.

Erhållet: C,63,97; H,N,l9; N,fl,66. 447 247 Eramätällning U Förfarandet enligt framställning 3 utnyttjades men istället för 2-amino-2'-fluorobensofenon användes en ekvimolär mängd av 2- amino-3'-fluorobensofenon varvid erhölls 7-(3-fluorobensoyl)-3-metyltioindolin-2-on.

Eramställning 5 7-(Ä-fluorobensoyl)indolin-2-on En blandning av U0,0 g (O,l33 mol) 7-(U-fluorobensoyl)-3-metyl- tioindolin-2-on och 40,0 g (0,3U mol) tennpulver i en liter 95 %~íg etanol upphettades till återflöde och 100 ml koncentrerad saltsyra tillsattes. Blandníngen upphettades under 6 timmar var- efter den filtrerades varm. Filtratet kyldes och fällningen upp- samlades och omkristalliserades ur isopropylalkohol varvid er- hölls 2U,5 g (72 %) som gråvita nålar med en smältpunkt på 185- 187,0°C. Analys beräknat för C15HloNO2F: C,70,58; H,5,95§ N,5,ü9.

Erhållet: C,70,80; H,U,l2; N,5,5l.

Framställning 6 Med utnyttjande av förfarandet enligt framställning 5, men med utbytande av 7-(U-fluorobensoyl)-3-metyltioindolin-2-on mot ekvimolära mängder av följande: 7-(M-fluorobensoyl)-Ä-metyl-5-metyltioíndolin-2-on, 7-(Ä-fluorobensoyl)-5-metyl-3-metyltioindolin-2-on, 7-(H-fluorobensoyl)-6-metyl-3-metyltioindolin-2-on, 7-(Ä-fluorobensoyl)-H-kloro-3-metyltioindolin-2-on, 7-(U-fluorobensoyl)-5-kloro-3-metyltioindolin-2-on, 7-(H-fluorobensoyl)-6-kloro-3-metyltioindolin-2-on, 7-(H-fluørobensoyl)-5-metoxi-3-metyltioindolin-2-on, erhålles: 7-(Ä-fluorobensoyl)-Ä-metylindolin-2-on, 7-(Ä-fluorobensoyl)-5-metylíndolín-2-on, 7-(H-fluorobensoyl)-6-metylindolin-2-on, 7-(H-fluorobensoyl)-H-kloroindolin-2-on, 7-(U-fluorobensoyl)-5-kloroindolin-2-on, 7-(4-fluorobensoyl)-6-kloroíndolin-2-on, 7-(H-fluorobensoyl)-5-metoxiindolin-2-on. 447 247 8 Framställning 7 7-(2-fluorobensoyl)-indolin-2~on En blandning av 60 g (0,2 mol) 7-(2-fluorobensoyl)-5-metyl- tioindolin-2-on och 60 g (0,5 mol) tennpulver i en liter 95 %-ig etanol upphettades till återflöde och 150 ml koncentrerad salt- syra tillsattes. Upphettningen fortsattes 18 timmar varefter bland- ningen kyldes och fällningen uppsamlades genom dekantering av uppslamningen från återstående tenn och filtrering av uppslam- ningen. Filterkakan omkristalliserades två gånger ur absolut etanol varvid erhölls 31 g (60 %) vita nålar med en smältpunkt på 209-2l0°C. Analysberäknat för C15H10NO2F: C,70,58; H,3,95; N,5,L|9. Ear-hållet: c,7o,31; H,L:,o8; N,5,56.

Framställning 8 Med utnyttjande av förfarandet från framställning 7 men med er- sättande av 7-(2-fluorobensoyl)-3-metyltioindolin-2-on mot ekvimolära mängder av följande: 7-(3-fluorobensoyl)-3-metyltioindolin-2-on, erhålles: 7-(3-fluorobensoyl)indolin-2-on.

Framställníng 9 Med utnyttjande av förfarandet enligt framställning 1 men med användning av etyl-0-(metyltio)propíonat istället för etyl-metyl- tíoacetat erhålles , 7-(4-fluorobensoyl)-5-metyl-3-metyltioindolin-2-on.

Framställning 10 Med utnyttjande av förfarandet enligt framställning 5 men använd- ning av ekvimolära mängder av 7-(Ä-fluorobensoyl)-5-metyl-3- metyltioindolin-2-on erhålles: 7-(H-fluorobensoyl)-3-metylindolin-2-on.

De utnyttjade reaktionsvillkoren för framställning av nya mellan- produkter och föreningar enligt uppfinningen beskrives mera full- 9 447 247 ständigt í nedanstående-exempel. §šemQel'l 7-(U-metyltiobensoy1)indolin-2-on En lösning av natriummetylmerkaptid framställd ur N00 ml BN natriumhydroxid och 2ü g (0,5 mol) metylsulfid blandades med 25,5 g (0,1 mol) 7-(H-fluorobensoyl)indolin-2-on. Denna bland- ning återflödeskokades under 1,5 timme, kyldes och surgjordes (försiktighet: mycket metylsulfíd utvecklas snabbt). Den resul- terande fällningen uppsamlades och omkristalliserades två gånger ur bensen varvid erhölls 17,8 g (70 %) gula kristaller med en smältpunkt på 167,o-169,o°c. Analys beräknat vid clóalšwogs; C,67,82; H,4,65; N,U¿9U. Erhållet: C,67,6§; H,U,6§; N,U,9l.

Exempel 2 Utnyttjande av förfarandet enligt exempel 1 men med ersättande av 7-(U-fluorobensoyl)indolin-2~on mot ekvímolära mängder av följande: 7-(Ä-fluorobensoyl)-H-metylindolín-2-on, 7-(4-fluorobensoyl)-5-metylindolín-2-on, 7-(N-fluorobensoyl)-6-metylindolin-2-on, 7-(H-fluorobensoyl)-H-kløroíndolin-2~on, 7-(H-fluorobensoyl)-5-kloroíndolin-2-on, 7-(Ä-fluorobensoyl)-6-kloroindolin-2-on, 7-(4-fluorobensoyl)-5-metoxiindolin-2-on, 7-(2-fluorobensoyl)-índolin-2-on, 7-(3-fluorobensoyl)indolin~2-on, erhålles: 7~(4-metyltíobensoyl)-H-metylindolin-2-on, 7-(H-metyltiobensoyl)-5-metylíndolin-2-on, 7-(Å-metyltiobansoyl)-6-metylíndolin-2-on, 7-(M-metyltiobensoyl)-H-kloroindolin-2-on, 7-(U~metyltiobansoyl)-5-kloroíndolín-2-on, 7-(N-metyltiobensoyl)-6-kloroindolin~2-on, 7-(U-metyltiobensoyl)-5-metyloxíindolín-2-on, 7-(2-metyltiobensoyl)índolin-2-on, 7~(5-metyltiobensoyl)índo1in-2-on. 447 247 10 Exempel 3 Med utnyttjande av förfarandet enligt exempel l men med utbyte av natrümvmetyl-merkaptiden mot ekvivalenta molära mängder av följande: natriumetylmerkaptíd, natrium-isopropylmerkaptid, natrium-n-butylmerkaptid, erhålles följande: 7-(H-etyltiobensoyl)indolin-2-on, 7-(U~isopropyltiobensoyl)indolin-2-on, 7-(U-n-butyltiobensoyl)indolin-2-on.

Exempel 4 Natrium-2-amino-3-(4-metyltiobensoyl)fenylättiksyra-monohydrat En blandning av 5,2 g (0,0l8 mol) 7-(Ä-metyltiobensoyl)indolin-2- on i 75 ml BN natriumhydroxid upphettades till återflöde under 20 timmar. Den röda lösningen kyldes och en gul fällning bildades.

Fällningen uppsamlades genom filtrering och tvättades med en liten mängd kallt vatten och trituerades med tetrahydrofuran.

Fällningen separerades åter genom filtrering, torkades och om- kristalliserades ur 95 %-ig etanol varvid erhölls H,9 g (83 %) ljust gula nålar med en smältpunkt på 2U4-247°C. Analys beräknat 'för clófllölvousna: 056,30; H,14,72; N,I4,1o. Ernäliet: c,56,38; H,H,62; N,H,l6.

Exempel 5 Med utnyttjande av förfarandet enligt exempel N men med utbytande av 7-(H-metyltiobensoyl)indolin-2-on mot ekvimolära mängder av följande: ' %(H-metyltiobensoyl)-U-metylindolin-2-on, 7-(U-metyltiobensoyl)-5-metylindolin-2-on, 7-(H-metyltiobensoyl)-6-metylindolin-2-on, 7-(H-metyltiobensoyl)-H-kloroindolin-2-on, 7-(Hemetyltiobensoyl)-5-kloroindolin-2-on, 7-(Å-metyltiobensoyl)-6-kloroindolin-2-on, 7-(U-metyltiobensoyl)-5-metoxiindolin-2-on, 7-(2-metyltiobensoyl)indolin-2-on, 11 447 247 e 7~(2-metyltiobensoyl)indolinf2-on, 7-(3-metyltiobensoyl)índolin-2-on, 7-(U-etyltiobensoyl)indolin~2-on, 7-(U-isopropyltiobensoyl)indolin-2-on, 7-(U-n-butyltiobensoyl)indolin-2-on, erhålles ' natrium-2-amino~5-(U-metyltiobensoyl)-6-metylfenylättiksyra, natrium~2-amino-3-(U~metyltiobensoyl)-5~metylfenylättiksyra, natríum~2-amino-5-(U-metyltiobensoyl)-B-metylfenylättiksyra, natríum-2-amino-5-(U-metyltiobensoyl)-6-klorofenylättiksyra, natrium-2-amino-5-(U-metyltiobensoyl)-5-klorofenylättiksyra, natrium-2-amino-3-(H~metyltiobensoyl)-H-klorofenylättiksyra, natrium-2-amino-3-(H-metyltiobensoyl)-5-metoxifenylättiksyra, natrium-2-amino-3-(2-metyltiobensoyl)-fenylättiksyra, natrium-2-amino-3-(3-metyltiobensoyl)-fenylättiksyra, natrium-2-amino-5-(H-etyltiobensoyl)-fenylättíksyra, natrium-2-amino-3-(U-isopropyltiobensoyl)-fenylättiksyra, natrium-2-amino-3-(H-n-butyltiobensoyl)-fenylättiksyra.

Exempel_§ 7-(H-metyltiobensoyl)~3-metylindolin-2-on Med användning av förfarandet i exempel l men utbyte av 7-(H- fluorobensoyl-3-metyl)indolin-2-on mot 7-(H-fluorobensoyl)in- dolín-2-on erhålles titelföreníngen.

Exemge 7 Natrium-2-amino-3-(Ä-metyltiobensoyl)-M-metylfenylättiksyra En suspension av 7-(U-metyltiobensoyl)~5-metylindolin-2-on i BN natriumhydroxíd kokades under återflöde i kväveatmosfär, varefter vatten avdrevs i vakuum och produkten isolerades genom triturering med organiskt lösningsmedel.

Exempel 8 Etyl-2-amino-3-(U~metyltiobensoyl)fenylacetat l7 g (0,05 mol) natrium-2-amíno-3-(N-metyltiobensoyl)fenylättik- syra-monohydrat upplöstes i approximativt 150 ml dímetylformamid och lösningen behandlades med 33 g etyljodid. Lösningen omrördes vid rumstemperatur under 2,5 timme varefter den sattes till vatten och blandningen extraherades flera gånger med bensen. De samman- N 447 247 12 slagna bensenextrakten tvättades med utspädd bas och vatten, torkades över natriumsulfat och koncentrerades varvid titelföre- ningen erhölls.

,Preparatberedning.

De nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan ingå i kompositioner som aktiv ingrediens. Effektiva mängder var och en av de föregående farmakologiskt aktiva föreningarna kan administ- reras till en levande djurkropp på kända vägar, exempelvis oralt i form av kapslar eller tabletter, parenteralt i form av sterila lösningar eller suspensioner och i vissa fall intravenöst i form av sterila lösningar. Vid beredningar av nya kompositioner enligt föreliggande uppfinning inkorporeras den aktiva ingrediensen i en lämplig bärare, exempelvis en farmaceutisk bärare. Lämpliga farmaceutiska bärare vilka är användbara vid beredning av kompo- sitioner enligt föreliggande uppfinning innefattas stärkelse, gelatin, en glukos, magnesiumkarbonat, laktos, malt och liknande.

Flytande kompositioner faller också inom ramen för föreliggande uppfinning och lämpliga flytande farmaceutiska bärare innefattar etylalkohol, propylenglykol, glycerin, glukossirap och liknande.

De farmakologiskt aktiva föreningarna kan företrädesvis användas i enhetsdosform med från 0,1 till 150 mg. Enhetsdoserna kan ad- ministreras en gång dagligen eller i flera eller uppdelade dag- *liga doser. Den dagliga dosen kan variera från 0,3 till Ä50 mg. 5 till 25 mg förefaller vara en optimal enhetsdos.

Det är vanligen nödvändigt att den aktiva ingrediensen utgör en effektiv mängd, dvs. så att en lämplig effektiv dos kan erhållas samtidigt med den använda dosformen. Den exakta individuella dosen liksom den dagliga dosen kommer naturligtvis att bestämmas i en- lighet med standardiserade medicinska principer under ledning av en läkare eller veterinär.

Den aktiva ingrediensen i föreliggande uppfinning kan kombineras med andra farmakologiskt aktiva medel, med buffertar, antacida medel eller liknande för administration och proportionerna aktivt*7 . medelii kompositionen kan variera inom ett stort område.

Nedan exemplifieras kompositionen beredda i enlighet med före- liggande uppfinning. .f 15 447 247 l. Kapslar Kapslar med 5 mg, 25 mg och 50 mg aktiv ingrediens per kapsel framställes. Med högre mängder aktiv ingrediens justeras mängden laktos. typisk blandning för Der kapsel ínkapsling ___mg aktiv ingrediens 5,0 laktos 296,7 stärkelse l29,0 magnesiumstearat ü,5 totalt H35,0 mg Ytterligare kapselberedningar innehåller företrädesvis en högre dos aktiv ingrediens och har följande sammansättning: ingrediens per kapsel ____________ __iEEL____ aktiv ingrediens 25,0 laktos 306,5 stärkelse 99,2 magnesiumstearat U,5 totalt H55,0 mg I varje fall blandas den utvunna aktiva ingrediensen med laktos, stärkelse och magnesiumsterat och blandningen inkapslas.

H2. Tablett En typisk beredning för en tablett innehållande 5,0 mg aktiv in- grediens per tablett följer. Beredningen kan användas för andra mängder av aktiv ingrediens genom justering av vikten av dikalcium- fosfatet. per tablett mg (l) aktiv ingrediens 5,0 (2) majsstärkelse 13,6 (5) majsstärkelse (pastaform) 3,U (Ä) laktos 79,2 (5) díkalciumfosfat 68,0 (6) kalciumstearat 0,9 170,1 mg 1, 2, U och 5 blandas jämnt. 3 framställes med 10 % vatten. 447 247 11: Bïandningen granuleras med stärkelsnpasta och föres som en våt massa igenom en sikt med sikttalet 8. Det våta granulatet torkas och síktas genom en sikt med sikttalet nr 12. De torkade granu- lerna blandas med kalcíumstearat och pressas till tabletter. 3. igjicerbar 2 % lösning per ml aktiv ingrediens 20 mg konserveringsmedel, t.ex. . klorobutanol 0,5 vikt-%/volym vattenfri injektion Lösningen beredes och göres klar genom filtrering och fylles på ampuller, vilka förseglas och autoklaveras. rs 447 247 Till en lösning av 4,0 ml (0.088 mol) klor i 200 ml metylen- klorid kylt till -70°C sattes droppvis en lösning av 11.8 g (0.8B mol) etylmetyltioacetat i 30 ml metylenklorid under bi- behållande av temperatur under -65°C. Efter 5 min. tillsattes 1.2 mol 2-amino-4'-fluoro-5-metoxibensofenon i 100 ml metylen- klorid droppvis under 30 minuter. Blandningen omrördes vid ~70°C under ca 1.5 timmar och 18 g (0.l8 mol) trietylanin tillsattes. Blandningen omrördes under omkring l timme vid -70°C och tilläts därefter anta omgivningens temperatur.

Blandningen behandlades med 30 ml koncentrerad saltsyra och omrördes under ytterligare l timme. Blandningen filtrerades för avlägsnande av något klorvätesalt av utgångsföreningen 2-amino-4'-fluoro-5-metoxibensofenon. Filtratet tvättades med vatten och den organiska fasen koncentrerades under förminskat tryck. återstoden omkristalliserades ur ett lämpligt lösnings- medel. t.ex. isopropylalkohol och bensen. varvid titelföre- ningen erhölls.

Framställning lg S-k1oro-7-(4-fluorobensovl)-3-metvltioindolin-2-on En lösning av 54.0 g (0.2l6 mol) 4-kloro-4'-fluoro-2-amino-' bensofenon i 700 ml metylenklorid kyldes till -65°C och 30,5 g (0.227 mol) etyl-2-metyltioacetat tillsattes. Tjugosex (26) g (0.227 mol) 95~procentig tertiär butoxiklorid tillsattes droppvis under omröring under 20 min.. varvid temperaturen i lösningen hölls vid -65°C. Den resulterande ljusbruna gula lösningen omrördes vid -70°C-under l timme och 25 g (0.25 mol) trietylamin tillsattes lösningen. Denna blandning tilläts anta rumstemperatur och 400 ml 3N HCl tillsattes blandningen. Den resulterande blandningen upphettades till återflöde under kraftig omrörning. Den bildade organiska fasen separerades. tvättades med 100 ml vatten och torkades. Metylenkloriden indunstades och återstoden triturerades med dietyloxid. Det resulterande fasta materialet uppsamlades genom filtrering, 447 247 tvättades och torkades. varvid erhölls 35.1 g produkt. Produk-H ten kristalliserades. varvid erhölls 31.1 g (43 2) av titel- föreningen som orent vita kristaller med en smältpunkt på 202 - 204°C.

Analys: Beräknat för CIGHIICIFNOZS: C. 57.23: H. 3.30; N. 4.17 Erhållet: C. 57.353 H, 3.30 N. 4.26.

Framställning 13 5-kloro-7-(4-fluorobensovl)índolin-2-on En uppslamning av 30.5 g (0.09l mol) 5-kloro-7-(4-fluoro- bensoyl)-3-metyltíoindolin-2-on i 2.5 1 tetrahydrofuran omrördes kraftigt och behandlades med 285 g fuktig Raney- -nickel under 6 min. Blandningen filtrerades och den erhållna filterklockan tvättades med 200 ml tetrahydrofuran. Det resul- terande filtratet índunstades. varvid erhölls 20.2 g av en återstod. Denna återstod omkrístalliserades i aceton. varvid erhölls 16.8 g (64 2) av titelföreningen som vita. luftiga nålar, smältpunkt 222-225°C.

Analys: Beräknat för C15H9ClFN02: C. 62.19; H. 3.13; N. 4.84 Erhålletz _ C. 62.18; H 3.10; N. 4.§0.

Framställning 14 5-fluoro-7-(4-fluorobensoyl)-3-metyltioindolin-2-on En lösning av 46.6 g (0,2 mol) 2-amino-4'.5-difluorobensofenon i 1300 ml metylenklorid kyldes till -6S°C och 26.8 g (0,2 mol) etylmetyltioacetat tillsattes. Den kalla blandningen omrördes kraftigt under det att 23.0 g (0,2 mol) 95-procentig tertiär butoxiklorid tillsattes droppvis. Blandningen omrördes vid -70°C under en timme, varefter 23 g (0.22 mol) trietylamin tillsattes. Blandningen tilläts anta rumstemperatur och 10 ml koncentrerad saltsyra tillsattes. Blandningen upphettades till återflöde under kraftig omröring under två timmar. Den organiska fasen separerades och återstoden kristallise- rades ur etylacetat. varvid erhölls 28.9 g (45 %) av titelfö- 17 447 247 reningen som orent vita nristaller med smältpunkt 171.0- -l72.5°C.

Analys: Beräknat för CIGHIIFZNOZS: C. 60.18; H. 3.47; N. 4.39 Erhållet: C. 60.10; H. 3.46; N. 4.47.

Framställning 15 S-fluoro-7-(4-fluorobensovl)indolin-2-on En uppslamníng av 27.1 g (0.B5 mol) 5-fluoro-7-(4-fluoro- bensoyl)-3-metyltioindolin-2-on i 500 ml tetrahydrofuran behandlades med 220 g fuktigt Raney-nickel. Blandningen filtrerades och filtratet koncentrerades. Den erhållna åter- stoden kristalliserades ur aceton. varvid erhölls 14.8 g (64 t) av titelföreníngen som ljust gula kristaller med en smältpunkt på 195-l96.5°C.

Analys: Beräknat för Cl5H9F2NO2: C. 65.94: H. 3.32 N. 5.13 Erhålletz C. 65.93; H. 3.2B:; N. 5.18." Framställning 16 N-[2-(4~fluorobensovl)-4-metvlfenyl]acetamid Ett Grignard-reagens framställt ur 87.5 g (0,5 mol) p-bromo- fluorobensen och ett överskott av magnesium i 800 ml dietyl- eter tillsattes långsamt till en lösning av 2.6-dímetyl-3.1- -bensooxazin-4-on i 300 ml torr bensen och 200 ml torr dietyl- eter vid 0°C. Blandningen tilläts anta rumstemperatur och omrördes kontinuerligt under 2 timmar. Reaktionshlandningen kyldes till -15°C och 500 ml 3N saltsyra tillsattes. Efer ca 10 min. ytterligare omröring separerades den organiska fasen och tvättades med utspädd natriumhydroxidlösning. Den orga- niska fasen koncentrerades och återstoden upplöstes i en blandning av 600 ml 95-procentig etanol och 300 ml 6N salt- syra. Fällningen (oren titelförening) i en mängd av 123 g (ca 91 t) omkristallíserades från cyklohexan. varvid erhölls bruna kristaller med en smältpunkt på 140-l45°C. 447 247 16 Analys: Beräknat för C16H14FN02: C. 70.84; H. S.20;7 N. 5,16 Erhålletz C. 71.17: H. 5.33: ' N. 5,00.

Framställning 17 (2-amino-5-metvlfenyl)(4-fluorofeny1)metanon En lösning av 119 g (0.44 mol) N-[2-(4-fluorobensoyl)-4-metyl- fenyllacetamid i 500 ml 95-procentig etanol och 300 ml GN saltsyra upphettades under återflöde 16 timmar. Lösningsmedlen avlägsnades på en rotationsindunstare och den erhållna åter- stoden fördelades mellan koncentrerad ammoniumklorid och ben- sen. Den organiska fasen koncentrerades och den nya återstoden kromatograferades på kiselgel. eluerades med 10 2 etylacetat i hexan. Produktfraktionerna koncentrerades och återstoden kristalliserades ur en blandning av cyklohexan och hexan. varvid erhölls 56.3 g (651.S %) av titelföreningen som 1just_ gula kristaller med en smältpunkt på 70.0-7l.S°C.

Analys: Beräknat för Cl¿H12FN0: C. 73.35; H. 5.28; N. 6.11 Erhålleti C. ?3.43; H. 5.28; N. 6.14.

Framställning 18 2-amino-3-(4-fluorobensovl)-5-metyl-u-(nrouvltío)fenylacetamid -Till en lösning av 45.8 g (0.2 mol) (2-amino-5-metylfenyl)(4- -fluorofenyl)metanon och 26.6 g (0,2 mol) 2-(l-propyltio)acet- amid i 700 ml metylenkloríd. kyld till -70°C tillsattes 23 g (0,2 mol) 95-procentig t-butoxikloríd under 40 minuter. Bland- ningen hölls vid -70°C under 2 ytterligare timmar och därefter tillsattes 21 g 10.2 mol) trietylamin droppvís. Blandníngen_ tilläts anta rumstemperatur och tvättades med vatten. Den organiska fasen koncentrerades och återstoden triturerades.med isopropyleter. varvid erhölls 61.7 g (86 ï) av titelföreningen som gula kristaller med en smältpunkt på 130.5-l32.5°C.

Analys: Beräknat för Cl9H21EN202S:« C. 63.31; H. 5.87: ' N. 7.77 19 447 247 Erhålletr C. 63.092 H. 5.76; N. 7.73.

Framställning 19 2-amino-3-(4-fluorobensovl)-S-metylofenylacetamid En blandning av 60.0 g (0.167 mol) 2-amino-3-(4-fluoro- bensoy1)-5-metyl-d-(propyltio)-fenylacetamid i 2,4 1 tetra- hydrofuran upphettades till 400 g fuktig Raney-nickel (tvättad med vatten och titrerad till konstant pH~värde 7 med ättik- syra. åter tvättad med vatten och därefter tvättad tre timmar med tetrahydrofuran). Blandningen filtrerades och filtratet koncentrerades. återstoden triturerades med varm isopropyleter och omkristalliserades ur isopropylalkohol. varvid erhölls 43,6 (91 1) av titelföreningen som ljust gula kristaller med en smältpunkt av 203-206°C.

Analys: Beräknat för C1¿H15FN202: C. 67.12; H. 5.28; N. 9.78 Erhållet: C. 67.14; H. 5.32; N. 9.76.

Framställning ZQ 2-amino-5-mety1-3-[4-(metyltio)bensoy1lfenvlacetamíd En lösning av 9.0 g (0.l05 mol) kaliummetylmerkaptid i 75 ml dimetylsulfoxid sattes till en lösning av 24.3 g (0.085 mol) 2-amino-3-(4-fluorobensoyl-5-metylfenylacetamid i 200 ml di- metylsulfoxid. Blandningen omrördes under 45 min. och slogs i 2 1 vatten. Det fasta materialet uppsamlades genom filtrering och omkristallíserades från absolut etanol. varvid erhölls 24.5 g (92 t) av titelföreningen som ljust gula nålar med en smältpunkt av 187.5-l89.5°C.

Analys: Beräknat för C17Hl8N2O2S: C. 64.94: H. 5.77 N. 8.91 Erhållet: C. 64.92; H. 5.76; N. 8.94.

Exempel 9 5-kloro-7-(4-metvltiobensoyl)indolín-2-on 9.8 g (33.8 mmol) 5-kloro-7-(4-fluorobensoyl)indolin-2-on zo 447 247 tillsattes till en omrörd lösning av 3.6 g (42.2 mmol) kalium- metylmerkaptid i 60 ml dimetylsulfoxid. varvid erhölls en in- tensivt röd lösning. Denna lösning omrördes under rumstempera- tur under l timme och slogs sedan i 800 ml vatten. Den erhåll- na fällningen uppsamlades genom filtrering. Detta fasta mate- rial upplöstes i B00 ml organiskt lösningsmedel. behandlades med aktivt kol två gånger och filtrerades därefter. Det er- hållna filtratet indunstades. varvid erhölls ett fast mate- rial. vilket omkristalliserade och gav 7.3 g (68 2) av titel- föreningen som ljust gula kristaller med en smältpunkt av 179- -l81°C. Ytterligare 0,9 g av titelföreningen erhölls från moderluten. varvid totalt utvanns 8.2 g (76 t).

Analys: Beräknat för C16H12ClN02S: C. 60.47; H, 3.81 N. 4.41 Erhållet: C. 60.63: H. 3.82; N. 4.69.

Exempel 10 Natrium-2-amino-5-kloro-3-(4-metyltiobensoyl)fenylacetat-hvdrat L4_=_3_l En blandning av 6.4 g (20.0 mmol) 5-kloro-7-(4-metyltio- bensyl)indolin-2-on i 110 ml 3N natriumhydroxid upphettades till l00°C på ett oljebad omrördes i kväveatmosfär under 22 timmar. Reaktionsblandningen utspäddes till 600 ml vatten och titrerades till ett pH-värde på 7.5 med koncentrerad saltsyra.

Blandningen filtrerades därefter och filterkakan extraherades med 1.5 l varmt vatten. Det erhållna filtratet koncentrerades till en fast återstod. Denna återstod upplöstes i varm absolut etylalkohol och filtrerades. Det erhållna filtratet koncentre- rades till ett fast material, vilket upplöstes i 300 ml 2-pro- panol och filtrerades. Det erhållna filtratet koncentrerades till 200 ml och kyldes till 0°C. varvid en gel erhölls. Denna gel fick stå vid rumstemperatur och ett kristallint fast material uppsamlades därifrån genom filtrering och torkades. varvid erhölls 2.9 g (39 t) av titelföreningen som ett gult fast material med en smältpunkt på 259-260°C.

Analys: Beräknat för C H ClNNaO35.O-75H2: 16 31 C, 51,76; H. 3,94; N, 3.77 447 247 21 Erhållet! C. 51.63; H. 3,98; N. 3.79.

Exempel 1; 5-fluoro-7-(4-metyltiobensovl)indolin-2-on En lösning av 2.73 g (0.0l mol) 5-f1uoro-7-(4-fluorobensoyl)- indolín-2-on i 50 ml dimetylsulfoxid och behandlades droppvis med en lösning av 0.9 g (0.0105 mol) kaliummetylmerkaptid i 8 ml dimetylsulfoxid och blandningen omrördes under 16 timmar.

Blandningen slogs sedan i en lösning av 10 ml etylalkohol i 150 ml vatten och den resulterande gula fällningen uppsamlades och torkades. 2.5 g av det erhållna fasta materialet kromato- graferades på 200 g kiselsyragel. eluerades med 2 2 aceton i metylenklorid. Produktfraktionerna koncentrerades och åter- stoden omkristallíserades ur isopropylalkohol. varvid erhölls 1.8 g (60 2) av titelföreningen som skärbruna nålar med en smänpunxt på 1se~114°c. ' Analys: Beräknat för CIGHIZFNOZS: C, 63.77; H. 4.01 N. 4.65 Erhållet: C. 63.75; H. 3.99 N. 4.71.

Exempel 12 Natrium-2-amino-5-fluoro-3-[411mgtv1tio)bensoyllfenylacetat En blandning av 10.2 g (0.034 mol) 5-fluoro-7-(4-metyltio- bensoyl)indo1in-2-on och 150 ml 3N natriumhydroxid upphettades i kväveatmosfär vid l00°C under 23 timmar. Blandningen utspäd- des till 1 liter med vatten och titrerades med koncentrerad saltsyra till ett pH-värde på 7.5. Blandningen filtrerades och det fasta materialet tvättades med varmt vatten till dess ingen ytterligare upplösning inträffade. Filtraten sammansloqs och koncentrerades och återstoden torkades. En gul återstod erhölls och upplöstes därefter i isopropylalkohol. varefter lösningen fíltrerades. Det erhållna filtratet koncentrerades. varvid erhölls 8.7 g (75 t) av titelföreningen som ett gult pulver med en smältpunkt på 241-244°C.

Analys: Beräknat för Cl6H13FNNa03S: C. 56.30; H. 3.84: N 4.10 447 247 21 Erbållet: C. 55.54: H. 3.91: N, 4,00.

Exempel 13 5-metyl-7-|4-§metvltio)bensovl]-indolin-2-on En lösning av 18.8 g (0.06 mol) 2-amino-5-metyl-3-[4-(metyl- tio)bensoyllfenylacetamíd i 1700 ml absolut etanol med 16.6 ml (0,2 mol) koncentrerad saltsyra upphettades till återflöde under 45 minuter. Blandningen upphettades med 50 ml vatten och kyldes. Fällningen uppsamlades och omkristalliserades ur 60-procentig vattenlöslig etanol. varvid erhölls 11.0 g (62 2) av titelföreningen som bruna kristaller med en smältpunkt på 176.0-l77,5°C.

Analys: Beräknat för Cl7H15N02S: C. 68.66; H. 5.08; N. 4.71 Erhållet: C. 66.42; H. 5.07: N. 4.82.

Exempel 14 Natrium-2-amino-5-metyl-3-g4-metyltiobensoyl)feny1acetat- -dinydrag En blandning av 8.9 g (0.03 mol) 5-metyl-7~[4(metyltio)- bensoyl]indolin-2-on i 120 ml 3N natriumhydroxid upphettades till âterflöde under 16 timmar. Blandningen utspäddes till 600 ml volym med vatten och lösningen titrerades till pH-värdet 8.2 med koncentrerad saltsyra. Fast natriumkloríd tillsattes för att orsaka utfällníng. Det fasta materialet uppsamlades genom filtrering och upplöstes i varm absolut etanol. Bland- ningen filtrerades och filtratet koncentrerades. återstoden upplöstes i 500 ml vatten. Lösningen kyldes till 0°C och fällningen uppsamlades och torkades till ett utbyte av 3.8 g (37 %) av titelföreningen som ett organgegult pulver med en smältpunkt på 255-260°C (sönderdelning).

Analys: Beräknat för C17Hl6N03SNa.2H2O: C. %4.68: H. 5.40; N. 3.75 Erhållet: C. 54.46: H. 5.57; N. 3,74 23 447 247 Exempel 15 (a) Med användning av förfarandet i exempel 4 erhölls natrium- -2-amino-3-(4-metyltiobensoyl)-fluorofenylättiksyra som ett gult pulver med en smältpunkt på 241-244°C ur 7-(4-metyltio- bensoyl)-5-fluoroindolín-2-on. (b) Med användning av förfarandet i exempel 4 erhölls natrium- -2-amino-3-(4-metyltiobensyl)-5-metylfenylättiksyra som ett orangegult pulver med en smältpunkt på 225-260°C ur 7-(4- -metyltiobensoyl)-5-metylindolin-2-on. (c) Med användning av förfarandet i exempel 4 erhölls natrium- -2-amíno-3-(4-metyltiobensoyl)-5-klorofenylättiksyra som ett gult fast material med en smältpunkt på 259-260°C ur 7-(4- -metyltiobensoyl)~5-kloroíndolin-2-on.

Farmaceutiskt jämförelseexempgl Fastande Charles River han-albinoråttor vägande över 250 g användes. Varje kontroll och experimentgrupp bestod av 6 djur.

Grupperna och djuren utvaldes slumpvis. Föreningarna administ- reras genom intragastrisk intubation (10 ml/kg) som en lösning eller som en suspension i 0,5 % Tween BO. Kontrollgruppen er- höll bärare. En timme efter administrationen av föreningen eterbehandlades râttorna och 5 ml av en milt irriterande lös- ning (0.075 % Evans Blue och 0,5 t Carageenan) admínístrerades intrapleurealt. Fem timmar senare dödades djuren med kloroform eller koldioxid. Vätska uppsamlades och uppmättes i kalibrera- de provrör.

Resultaten visas i följande tabell och uttryckas som genom- snittsprocentminskning i volymen av pleuralvätska i förhållan- de till kontrollgruppen. Signifikansen hos erhållna data bestämdes med Dunnetts t-test (J. Amer. Stat. Ass. 50: 1096- -1121 (1955)). 447 247 24 m» v _. -q n .,_ _ Experiment dos må/kg pleuralvätska 2 för~ oralt ml ¿ S.D. ändring 1. Kontroll 10 ml/kg 6.9 ¿ 0.8 2-amino-3-(4-metoxí- 4 6.2 ¿ 0.7 -10.1 bensoyl)feny1ättík- syra Inaometacin 4 4.5 _+_ 0.61 -34.e 2. Kontroll 10 ml/kg 7.0 ¿ 1.1 2-amino-3-(4-metoxi- 4 6.4 ¿ 0.6 -8.6 hensoynfenyläntik- 1oo 4.5 i 0.41 -as.7 syra Fenylbutazon 100 4.6 ¿ 0.31 -34.3 3. Kontroll 10 ml/kg 8.0 ¿ 0.9 Natrium-2-amíno-3- 4 4.8 ¿ 0.41 -40.0 (4-mety1tíohensoy1)- fenylättíksyra- monohydrat Indometacin 4 4.9 ¿ 0.41 -38,8 4. Kontroll 10 ml/kg 6.2 ¿ 0.7 Inaometacin 4 4.1 i 0.31 -33.9 Fenylbutazon 1oo 4.1 i o al 43,9 5. Natrium-2-amíno- 4.0 -43 ~5-k1oro-3-(4-metyl- tiobensoyl)fenyl- âttiksyramonohydrat Indometazín 4.0 -40 6. Natríum-2-amíno- 4.0 -39.4 -3-(4~metyltíoben~ soyl)fenylättíksyra- monohydrat Indometacín 4.0 -38.8 7. Natríum-2-amino- 4.0 -28.0 3-(4-mety1tíoben- soy1)-5-f1uorofeny1- ättiksyra Indometacín 4.0 -33,0 8. Natrium-2-amino- 4.0 -26.0 -3-(4-mety1tioben- soyl)-5-mety1fenyl- ättíksyra~díhydrat Indometacín 4.0 -42,0 1 p < 0.05 från resp. kontrollgrupp

Claims (3)

447 247 Patentkrav
1. l. Förening. k ä n n e t e c k n a d av att den har formeln: CHRCOOR1 NH2 C=O G- s-lägre alkyl där R betecknar väte eller lägre alkyl. Rl betecknar väte. lägre alkyl eller en farnaceutiskt acceptabel netallkatjon. där R2 betecknar väte. halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi.
2. 2. Förening enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 2-amino-3-(4-metyltíobensoyl)feny1ättiksyra.
3. 3. Förening enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av natríum-2-amíno-3-(4-metyltiobensoyl)fenyl- ättiksyranonohydrat.