NO174848B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte Download PDFInfo
- Publication number
- NO174848B NO174848B NO910804A NO910804A NO174848B NO 174848 B NO174848 B NO 174848B NO 910804 A NO910804 A NO 910804A NO 910804 A NO910804 A NO 910804A NO 174848 B NO174848 B NO 174848B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pentanedione
- formula
- compound
- defined above
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 8
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTMLRLRTBBLOAN-UHFFFAOYSA-N 3-(thiophen-2-ylmethylidene)pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CS1 UTMLRLRTBBLOAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANEDNAUPNRTQKL-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C=C(C(C)=O)C(C)=O)C=C1 ANEDNAUPNRTQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYRGMNMVISROGJ-UHFFFAOYSA-N 3-benzylidenepentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC=C1 NYRGMNMVISROGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAJQTBOWJRUOOO-UHFFFAOYSA-N 3-benzylpentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)CC1=CC=CC=C1 WAJQTBOWJRUOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWPCVQXBBFGWQE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-acetyl-3-oxobut-1-enyl)benzoic acid Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XWPCVQXBBFGWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMUQCKSADOZOCX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-acetyl-3-oxobut-1-enyl)benzonitrile Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WMUQCKSADOZOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCHDHQVROPEJJT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CCl)C=C1 MCHDHQVROPEJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GANBJDIOIDQSGI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)furan Chemical compound ClCC1=CC=CO1 GANBJDIOIDQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=O ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGWTWZXGAZRIHI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-acetyl-3-oxobut-1-enyl)benzonitrile 3-formylbenzonitrile Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=O)C=CC1.C(#N)C=1C=C(C=C(C(C)=O)C(C)=O)C=CC1 ZGWTWZXGAZRIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUYRWISWALFBB-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-ylmethylidene)pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CO1 LYUYRWISWALFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXQGVTAPVGLEIL-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,4-dihydroxyphenyl)methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 FXQGVTAPVGLEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAVGAFPZQLNICP-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-chloro-4,5-dihydroxyphenyl)methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC(O)=C(O)C(Cl)=C1 YAVGAFPZQLNICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORFIOGODBKQBRD-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-chloro-5-ethoxy-4-hydroxyphenyl)methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CCOC1=CC(C=C(C(C)=O)C(C)=O)=CC(Cl)=C1O ORFIOGODBKQBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIEZRGPTEOHFQX-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-hydroxy-4-methoxy-5-nitrophenyl)methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound COC1=C(O)C=C(C=C(C(C)=O)C(C)=O)C=C1[N+]([O-])=O HIEZRGPTEOHFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNPGTPAEZJAGSM-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound COC1=CC(C=C(C(C)=O)C(C)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O BNPGTPAEZJAGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJUCUNOUBFJRNR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-hydroxyphenyl)methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(O)C=C1 GJUCUNOUBFJRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOQYLKURADQSEA-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methyl]pentane-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(CC(C(C)=O)C(C)=O)C=C1 QOQYLKURADQSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEJWIRKEKYDAZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F RUEJWIRKEKYDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRWDZYLKAFKVSU-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,4-dihydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC(O)=C(O)C(C(F)(F)F)=C1 PRWDZYLKAFKVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFLTOLIWWOBOI-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(2-acetyl-3-oxobut-1-enyl)phenyl]methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(C=C(C(C)=O)C(C)=O)C=C1 GCFLTOLIWWOBOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTOFQLSGPNRDQY-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XTOFQLSGPNRDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVRWFDBCXSSJRD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylidenepentane-2,4-dione Chemical compound CC=C(C(C)=O)C(C)=O SVRWFDBCXSSJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOQLDQJTSMKBJU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzonitrile Chemical compound ClCC1=CC=C(C#N)C=C1 LOQLDQJTSMKBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBXOKFXPVFKYGN-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde 3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound FC(C1=CC=C(C=O)C=C1)(F)F.FC(C1=CC=C(C=C(C(C)=O)C(C)=O)C=C1)(F)F BBXOKFXPVFKYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMRZALMHVUCIN-UHFFFAOYSA-N Nitecapone Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 UPMRZALMHVUCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HPLVTKYRGZZXJF-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-benzylidenepropanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)=CC1=CC=CC=C1 HPLVTKYRGZZXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- TZMFJUDUGYTVRY-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl diketone Natural products CCC(=O)C(C)=O TZMFJUDUGYTVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- USBYXBPPZWUIKN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-acetyl-3-oxobut-1-enyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=C(C(C)=O)C(C)=O)C=C1 USBYXBPPZWUIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATDLKYRVXFXRE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(chloromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 SATDLKYRVXFXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 1
- 208000013435 necrotic lesion Diseases 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- KUCOHFSKRZZVRO-UHFFFAOYSA-N terephthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C=O)C=C1 KUCOHFSKRZZVRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/12—Ketones containing more than one keto group
- C07C49/15—Ketones containing more than one keto group containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
- A61K31/06—Phenols the aromatic ring being substituted by nitro groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av p-diketoner og deres fysiologisk akseptable salter og estere, og som er anvendbare som cytobeskyttende midler og i særdeleshet som antisårmidler eller gastrobeskyttende midler.
Finsk patentsøknad 864875 beskriver en gruppe av forbindelser innbefattende p-ketonet 3-(3,4-dihydroksy-5-tri-fluormetylbenzyliden)-2,4-pentandion, som er blitt vist å være effektive medikamenter for behandling av for eksempel Parkin-sons sykdom.
Britisk patentsøknad 8730190 beskriver en gruppe av forbindelser innbefattende p-diketonet 3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion, og Europa-patentsøknad 88312-228.5 beskriver en gruppe av forbindelser innbefattende p-ketonene 3-(3-hydroksy-4-metoksy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion, 3-(4-hydroksy-3-metoksy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion, 3-(3-klor-5-etoksy-4-hydroksybenzyliden)-2,4-pentandion og 3-(3-klor-4,5-dihydroksybenzyliden)-2,4-pentandion. Disse forbindelser er anvendbare som midler for behandling eller profylakse av sår, lesjoner eller liknende tilstander i )den gastrointestinale traktus. Det er nå blitt funnet at andre p-diketoner er effektive som cytobeskyttende midler, og er i særdeleshet anvendbare ved behandling eller profylakse av sår, lesjoner eller liknende tilstander i den gastrointestinale traktus.
5 Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel Ib
iwori Rx og R2 uavhengig er C^-alkyl som eventuelt er substituert med hydroxy, C^-alkoxy, halogen, nitro eller amino; R3 er fenyl som er substituert med trifluormethyl, cyano eller carboxy, eller et salt eller ester derav, forutsatt at hvis R3 er fenyl som er substituert med cyano, er cyanogruppen ikke i
parastilling.
Foretrukne salter av forbindelser av formel Ib er de som dannes med natrium, kalium, ammonium, kalsium, magnesium eller organiske baser. Foretrukne estere er acyl- eller aryl-derivativer som vil hydrolysere under fysiologiske beting-elser.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av formel II
hvori Rx og R2 er som ovenfor definert, omsettes med en forbindelse av formel III hvori R3 er som ovenfor definert, Z er CHO eller -CH2-Q, og Q er halogen eller en annen aktivert gruppe, i nærvær av en sur eller basisk katalysator, under dannelse av forbindelsene i henhold til Ib eller Ia hvori Rlr R2 og R3 er som ovenfor definert, hvoretter forbind-elsen av formel Ia halogeneres under dannelse av en forbindelse av formel IV
hvori Rlf R2 og R3 er som ovenfor definert, og X er halogen, og at forbindelse IV er dehydrohalogeneres under dannelse av forbindelser av formel Ib.
Den basiske katalysator kan for eksempel være en uorganisk base eller et organisk amin. Syrekatalysatoren kan for eksempel være en mineralsyre eller sulfonsyre. Denne aktiverte gruppe Q kan være et halogen- eller et alkyl- eller arylsulfonat.
Ved halogenering av en forbindelse av formel Ia kan elementært halogen, fortrinnsvis klor eller brom anvendes, eller et annet kjent halogeneringsmiddel slik som sulfuryl-klorid kan anvendes.
Et farmasøytisk preparat omfatter en forbindelse av formel Ib som definert ovenfor, eller et salt, eller ester derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynnings-middel.
Preparatet kan for eksempel være i form av en tab-lett, drasjé, kapsel, stikkpille, emulsjon, suspensjon eller løsning. Det kan inneholde et farmasøytisk akseptabelt additiv eller eksipiens slik som et løsningsmiddel, gel eller disper-sjonsdannende middel, en antioksidant eller et fargestoff.
Den effektive dose varierer avhengig av hvorvidt forbindelsene gis for profylakse eller for behandling av en tilstand som allerede er til stede. Den daglige dose og antall doser er avhengig av strengheten av den tilstand som skal behandles. Denne effektive dose er generelt fra 1 til 1000 mg forbindelse pr. dag, fortrinnsvis typisk 100 til 600 mg pr. dag.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
3-(4-karboksybenzyliden) -2,4-pentandion Til en suspensjon inneholdende 3,0 g (0,02 mol) av 4-karboksybenzaldehyd og 3,0 g (0,03 mol) av 2,4-pentandion i 10 ml av 2-propanol ble gradvis tilsatt 3,0 g (0,025 mol) av tionylklorid under omrøring og kjøling (under 20 °C). Blandingen ble omrørt over natten ved 20°C. Etter filtrering ble produktet vasket med 2-propanol, utbytte 1,8 g, smeltepunkt 195-199 °C.
Eksempel 2
3-(4-hydroksybenzyliden)-2,4-pentandion
Prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved anvendelse av 4-hydroksybenzaldehyd i stedet for 4-karboksybenzaldehyd. Smeltepunkt 123-127 °C.
Eksempel 3
3-(4-metoksybenzyliden)-2,4-pentandion
Prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse 4-metoksybenzaldehyd i stedet for 4-karboksybenzaldehyd. Smeltepunkt 70-72 °C.
Eksempel 4
3-(benzyliden)-2,4-pentandion
Prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved anvendelse av benzaldehyd i stedet for 4-karboksybenzaldehyd. Fargeløs olje, kokepunkt 186-188 °C/16 mm.
Eksempel 5
3-etylidene-2,4-pentandion
Prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av acetaldehyd i stedet for 4-karboksybenzaldehyd. Fargeløs olje, kokepunkt 97 °C/18 mm.
Eksempel 6
3-benzyl-2,4-pentandion
Til en løsning inneholdende 5,5 g kalium-tertiær-butoksyd i 50 ml DMSO ble tilsatt 6,0 g 2,4-pentandion, etterfulgt av 5,0 g benzylklorid. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. 200 ml 1 molar saltsyre ble tilstått og løsningen ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket 3 ganger med vann og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Residuet ble destillert. Utbytte 2,9 g, kokepunkt 150-154 °C/15 mm.
Eksempel 7
1,4-bis-(2-acetyl-3-okso-l-butenyl)benzen
Til en blanding inneholdende 1,34 g 1,4-benzenedi-karboksaldehyd og 2,1 g 2,4-pentandion i 20 ml 2-propanol ble gradvis tilsatt 3,0 g tionylklorid under omrøring og avkj.øling til under 20 °C. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, ble filtrert og vasket med 2-propanol. Utbytte 1,1 g (55 %).
Eksempel 8
3-acetyl-4-(2-tienyl)-3-buten-2-on
Prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av tiofen-2-karboksaldehyd i stedet for 4-karboksybenzaldehyd. Gulaktig olje, utbytte 70 %.
Eksempel 9
3 - acetyl - 4 - (2 - f ury 1) - 3 - bu ten- 2 - on
En løsning inneholdende 2,9 g furfural, 5,0 g 2,4-pentandion og 1 g ammoniumacetat i 25 ml 2-propanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet i vakuum og og residuet ble renset under anvendelse av kolonnekromatografi. Gulaktig olje, utbytte 61 %.
Eksempel 10
Dimetylbenzylidenmalonat
En blanding inneholdende 10,6 g benzaldehyde, 13,2 g dimetylmalonat og 1 ml etyl-di(2-propyl)amin ble oppvarmet over natten til 120 °C. Blandingen ble destillert i vakuum og fraksjonen som kokte ved 170-180 °C/18 mm ble oppsamlet. Fargeløs olje, utbytte 1,9 g.
Eksempel 11
3-(3,4-dihydroksybenzyliden)-2,4-pentandion
i Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av 3,4-dihydroksybenzaldehyd istedenfor 4-karboksybenzaldehyd. Smeltepunkt 134-137 °.
Eksempel 12
3-benzyliden-2,4-pentandion
Til en løsning inneholdende 6,3 g 3-benzyl-2,4-pentandion i 50 ml diklormetan ble gradvis tilsatt 5,3 g brom i 20 ml diklormetan under avkjøling (0-5 °C). Løsningen ble omrørt i 10 min. ved 0 "C og løsningsmiddelet ble fordampet i vakuum. Residuet ble oppløst i 100 ml pyridin og kokt under tilbakeløpskjøling i 30 min. Pyridin ble fordampet i vakuum, residuet ble oppløst i diklormetan og vasket først med 6 M saltsyre og deretter med 2,6 M NaOH. Løsningsmiddelet ble fordampet og residuet destillert i vakuum. Kokepunkt 186-188 "C/16 mm, utbytte 1,2 g.
Eksempel 13
3-(2-trifluormetylbenzyliden)-2,4-pentandion Til en løsning av 2-trifluormetylbenzaldehyd (8,7 g) og 2,4-pentandion (5,01 g) i 10 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt 4 ml thionylklorid og en katalytisk mengde av vann (0,05 ml) ved romtemperatur. Løsningen ble omrørt over natten ved 20 °C. Løsningsmiddelet ble fordampet og residuet destillert i vakuum, kokepunkt 110 °C/1,5 mbar. Utbytte 5,3 g
(41 %).
Eksempel 14
3- (4-trifluormetylbenzyliden)-2,4-pentandion 4- trifluormetylbenzaldehyd (8,7 g) ble kondensert med 2,4-pentandion (5,01 g) på liknende måte som beskrevet ovenfor. Det urene produkt ble krystallisert fra en blanding av eter-petroleumeter (1:1), kokepunkt 46-48 °C, utbytte 3,8 g (30 %).
Eksempel 15
3-(3-cyanobenzyliden)-2,4-pentandion 3-cyanobenzaldehyd (2,62 g) ble kondensert med 2,4-pentandion (3,0 g)i 2-propanol (10 ml) i nærvær av ammonium-iacetat. Smeltepunkt 63-64 °C, utbytte 1,27 g (30 %).
Eksempel 16
3- (4-cyanobenzyliden)-2,4-pentandion
4- cyanobenzaldhyd (2,62 g) ble kondensert med 2,4->pentandion (3,0 g) i 2-propanol (10 ml) i nærvær av ammoniumacetat. Smeltepunkt 86-88 °C, utbytte 0,55 g (13 %).
Eksempel 17
3- (4-metoksybenzyliden) -2,4-pentandion
4- metoksybenzylklorid ble kondensert med 2,4-pentandion som beskrevet i eksempel 6 under dannelse av 3-(4-metoksybenzyl)-2,4-pentandion som en gul olje. Det urene produkt ble først behandlet med brom og deretter med pyridin som beskrevet i eksempel 12 under dannelse av tittelforbind-elsen, smeltepunkt 71-72 °C.
Eksempel 18
3-(4-trifluormetylbenzyliden)-2, 4-pentandion
Prosedyren beskrevet i eksempel 17 ble gjentatt under anvendelse av 4-trifluormetylbenzylklorid. Smeltepunkt 46-47 °C.
Eksempel 19
3-(4-cyanobenzyliden)-2,4-pentandion
Prosedyren beskrevet i eksempel 17 ble gjentatt under anvendelse av 4-cyanobenzylklorid. Smeltepunkt 86-88 °C.
Eksempel 20
3-acetyl-4-(2-tienyl)-3-buten-2-on
Prosedyren beskrevet i eksempel 17 ble gjentatt under anvendelse av 2-klormetyltiofen. Gul olje.
Eksempel 21
3-acetyl-4-(2-furyl)-3-buten-2-on
Prosedyren beskrevet i eksempel 17 ble gjentatt under anvendelse av 2-klormetylfuran. Gul olje.
Eksempel 22
3-(4-karboksybenzyliden)-2,4-pentandion
Prosedyren beskrevet i eksempel 17 ble gjentatt under anvendelse av metyl-4-klormetylbenzoat under dannelse av 3-(4-metoksykarbonylbenzyliden)-2,4-pentandion som en gul olje. Det urene produkt ble hydrolysert med fortynnet natriumhydroksyd-løsning og surgjort med saltsyre under dannelse av tittelfor-bindelsen, smeltepunkt 196-199 °C.
Effekt av substituerte B- diketoner i vivo
Oral administrering av absolutt etanol til rotter resulterer i alvorlig mageskade bestående av store hemoragiske og nekrotiske lesjoner. Forbindelser som er i stand til å forhindre de etanol-fremkalte lesjoner kalles cytobeskyttende eller gastrobeskyttende midler.
Wistar hannrotter ble oralt dosert (5 ml/kg) med en testforbindelse suspendert i 5 % gummiarabikum. Kontrolldyr mottok ren bærer. En halvtime senere ble rottene oralt admini-strert med 1 ml absolutt etanol. Dyrene ble avlivet en time etter etanoladministreringen og det totale areal av makroskop-iske lesjoner i hver mage ble beregnet i mm<2>. Graden av duo-denalskade ble målt i cm fra pylorus.
Resultatene er oppført i tabell 1.
Tabell 1. Effekten av enkelte substituerte B-diketoner på arealet av etanol-fremkalt mageskade i rotter. Det midlere areal av lesjoner i kontrollrotter var 79,8 ± 8 mm<2> og utstrekningen av skade i duodenum 4 ± 1 cm (n = 39).
1) De kjemiske navn på forbindelsene er angitt på neste side.
Alle de substituerte Ø-diketoner reduserer signifi-kant de etanol-fremkalte mukosale lesjoner i magen, og denne reduksjon er avhengig av den administrerte dose. Videre var det skadede areal av duodenumet mindre og mindre alvorlig i dyr behandlet med foreliggende forbindelser enn i kontroll-dyrene. Det kan derfor sees at foreliggende forbindelse har gastrobeskyttende aktivitet både i mage og i duodenum.
i
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiskaktive forbindelse av formel Ibhvori R: og R2 uavhengig er C^-alkyl som eventuelt er substituert med hydroxy, C^g-alkoxy, halogen, nitro eller amino; R3 er fenyl som er substituert med trifluormethyl, cyano eller carboxy, eller et salt eller ester derav, forutsatt at hvis R3 er fenyl som er substituert med cyano, er cyanogruppen ikke i parastilling,karakterisert ved at en forbindelse av formel IIhvori Rx og R2 er som ovenfor definert, omsettes med en forbindelse av formel IIIhvori R3 er som ovenfor definert, Z er CHO eller -CH2-Q, og Q er halogen eller en annen aktivert gruppe, i nærvær av en sur eller basisk katalysator, under dannelse av forbindelsene i henhold til Ib eller Iahvori Rlr R2 og R3 er som ovenfor definert, hvoretter forbind-elsen av formel Ia halogeneres under dannelse av en forbindelse av formel IVhvori Rlr R2 og R3 er som ovenfor definert, og X er halogen, og at forbindelse IV er dehydrohalogeneres under dannelse av forbindelser av formel Ib.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888820729A GB8820729D0 (en) | 1987-12-24 | 1988-09-01 | Substituted beta-diketones |
| PCT/FI1989/000165 WO1990002724A1 (en) | 1988-09-01 | 1989-09-01 | SUBSTITUTED β-DIKETONES |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO910804L NO910804L (no) | 1991-02-28 |
| NO910804D0 NO910804D0 (no) | 1991-02-28 |
| NO174848B true NO174848B (no) | 1994-04-11 |
| NO174848C NO174848C (no) | 1994-07-20 |
Family
ID=10643048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO910804A NO174848C (no) | 1988-09-01 | 1991-02-28 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5288750A (no) |
| EP (1) | EP0357403B1 (no) |
| JP (1) | JP2800052B2 (no) |
| KR (1) | KR0151378B1 (no) |
| CN (1) | CN1019010B (no) |
| AT (1) | ATE115534T1 (no) |
| AU (1) | AU631566B2 (no) |
| BG (1) | BG61364B2 (no) |
| CA (1) | CA1338420C (no) |
| CZ (1) | CZ284238B6 (no) |
| DD (1) | DD294010A5 (no) |
| DE (1) | DE68919945T2 (no) |
| DK (1) | DK37691A (no) |
| ES (1) | ES2065994T3 (no) |
| FI (1) | FI93103C (no) |
| GR (1) | GR3015322T3 (no) |
| HU (1) | HU206867B (no) |
| IE (1) | IE892813L (no) |
| IL (1) | IL91382A (no) |
| LV (1) | LV10076B (no) |
| NO (1) | NO174848C (no) |
| NZ (1) | NZ230503A (no) |
| PL (1) | PL163044B1 (no) |
| PT (1) | PT91607B (no) |
| RU (1) | RU1836320C (no) |
| SK (1) | SK280095B6 (no) |
| WO (1) | WO1990002724A1 (no) |
| ZA (1) | ZA896685B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5185370A (en) * | 1988-09-01 | 1993-02-09 | Orion-Yhtyma Oy | Substituted β-diketones and their use |
| IL91382A (en) * | 1988-09-01 | 1995-06-29 | Orion Yhtymae Oy | Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| IL112205A0 (en) * | 1994-01-06 | 1995-03-15 | Res Dev Foundation | Curcumin, analogues of curcumin and novel uses thereof |
| GB9626472D0 (en) | 1996-12-20 | 1997-02-05 | Aperia Anita C | New use of comt inhibitors |
| US6540976B1 (en) * | 1997-09-23 | 2003-04-01 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Method for reducing radiation toxicity |
| FI981521A0 (fi) | 1998-07-01 | 1998-07-01 | Orion Corp | Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö |
| WO2001049660A1 (en) * | 1999-12-30 | 2001-07-12 | Orion Corporation | A process for preparing 3-{[3-chloro-4-(methylsulfonyl)-phenyl]methylene}-2,4-pentanedione |
| WO2011156181A1 (en) * | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Montefiore Medical Center | Methods and compositions for treating conditions mediated by oxidative stress or electrophilic environmental toxins |
| US8414870B2 (en) * | 2010-12-06 | 2013-04-09 | Sytheon, Ltd. | Benzylidene substituted 2,4-pentanedione compounds and use thereof as stabilizers |
| US8617528B2 (en) * | 2010-12-06 | 2013-12-31 | Sytheon Ltd. | Compositions and methods for stabilizing ingredients using 2,4-pentanedione compounds |
| WO2014179187A1 (en) * | 2013-04-29 | 2014-11-06 | Montefiore Medical Center | Methods and compositions for preventing and treating electrophile-mediated toxicities |
| KR20210000113A (ko) | 2019-06-24 | 2021-01-04 | 현대자동차주식회사 | 후석 승객 알림 장치, 및 이를 포함하는 차량 및 그 제어 방법 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3280069A (en) * | 1965-03-31 | 1966-10-18 | Ethyl Corp | Polypropylene containing ethyl 3, 5-ditert-butyl-4-hydroxy-alpha-cyanocinnamate |
| US3465022A (en) * | 1965-08-20 | 1969-09-02 | Merck & Co Inc | ((2,2-diacylvinyl)aryloxy(and arylthio))alkanoic acid derivatives |
| US3856911A (en) * | 1969-07-21 | 1974-12-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cholagogic composition containing pentanedione derivatives |
| US3998872A (en) * | 1970-10-05 | 1976-12-21 | Universal Oil Products Company | Preparation of unsaturated carbonyl compounds |
| DE2155495A1 (de) * | 1971-11-09 | 1973-05-10 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von benzylidenverbindungen |
| DE2210633C2 (de) * | 1972-03-06 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kondensierte Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4096280A (en) * | 1977-01-24 | 1978-06-20 | Sterling Drug Inc. | Arylenedioxy-bis-diketones |
| US4153719A (en) * | 1977-09-06 | 1979-05-08 | Sterling Drug Inc. | Aromatic diketones |
| DE2836945A1 (de) * | 1978-08-24 | 1980-03-13 | Hoechst Ag | Derivate des 1,2,4-triazols |
| DE3042769A1 (de) * | 1980-11-13 | 1982-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | C-3 verknuepfte 1,4-dihydropyridine, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4456770A (en) * | 1982-09-07 | 1984-06-26 | Ethyl Corportation | Chemical process for preparing 1,3 diketones |
| DE3303066A1 (de) * | 1983-01-29 | 1984-12-06 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| YU213587A (en) * | 1986-11-28 | 1989-06-30 | Orion Yhtymae Oy | Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives |
| FI864875A0 (fi) * | 1986-11-28 | 1986-11-28 | Orion Yhtymae Oy | Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa. |
| DE3732380A1 (de) * | 1987-09-25 | 1989-04-06 | Bayer Ag | Dihydropyridinether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| MTP1031B (en) * | 1987-12-24 | 1990-10-04 | Orion Yhtymae Oy | New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters |
| LU87271A1 (fr) * | 1988-07-08 | 1990-02-07 | Oreal | Nouveaux derives insatures liposolubles des benzalmalonates et leur utilisation en tant qu'absorbeurs du rayonnement ultra-violet en cosmetique |
| IL91382A (en) * | 1988-09-01 | 1995-06-29 | Orion Yhtymae Oy | Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US5185370A (en) * | 1988-09-01 | 1993-02-09 | Orion-Yhtyma Oy | Substituted β-diketones and their use |
-
1989
- 1989-08-22 IL IL9138289A patent/IL91382A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-30 AT AT89308779T patent/ATE115534T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-30 ES ES89308779T patent/ES2065994T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-30 EP EP89308779A patent/EP0357403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-30 DE DE68919945T patent/DE68919945T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-31 PL PL89281243A patent/PL163044B1/pl unknown
- 1989-08-31 SK SK5070-89A patent/SK280095B6/sk unknown
- 1989-08-31 NZ NZ230503A patent/NZ230503A/xx unknown
- 1989-08-31 CZ CS895070A patent/CZ284238B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-08-31 CA CA000609963A patent/CA1338420C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-31 DD DD89332261A patent/DD294010A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-31 ZA ZA896685A patent/ZA896685B/xx unknown
- 1989-08-31 CN CN89106656A patent/CN1019010B/zh not_active Expired
- 1989-08-31 PT PT91607A patent/PT91607B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-01 US US07/646,714 patent/US5288750A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-01 AU AU42000/89A patent/AU631566B2/en not_active Ceased
- 1989-09-01 WO PCT/FI1989/000165 patent/WO1990002724A1/en active IP Right Grant
- 1989-09-01 KR KR1019900700883A patent/KR0151378B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-01 JP JP1509438A patent/JP2800052B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-01 IE IE892813A patent/IE892813L/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-09-01 HU HU895050A patent/HU206867B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-28 FI FI911016A patent/FI93103C/fi active
- 1991-02-28 RU SU4894881A patent/RU1836320C/ru active
- 1991-02-28 NO NO910804A patent/NO174848C/no unknown
- 1991-03-01 DK DK037691A patent/DK37691A/da not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-12-15 LV LVP-92-297A patent/LV10076B/en unknown
-
1994
- 1994-02-18 BG BG98491A patent/BG61364B2/bg unknown
-
1995
- 1995-03-07 GR GR950400500T patent/GR3015322T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2919030B2 (ja) | キノン誘導体 | |
| FI66368C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b e)oxepin-2-aettiksyraderivat | |
| JPH10504836A (ja) | オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用 | |
| JPS582936B2 (ja) | ５↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法 | |
| NO174848B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte | |
| WO2001021206A1 (fr) | MOYENS DE PREVENTION OU REMEDES CONTRE LA MYOCARDITE, LA CARDIOMYOPATHIE DILATEE ET L'INSUFFISANCE CARDIAQUE CONTENANT DES INHIBITEURS NF-λB EN TANT QU'INGREDIENT ACTIF | |
| JPH0227326B2 (no) | ||
| JPH059424B2 (no) | ||
| RU2066315C1 (ru) | Замещенные производные миндальной кислоты и способ их получения | |
| CA2105683C (en) | N-¬¬4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9, 10-dioxo-2-anthracene-yl|carbonyl|amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| CA2727911C (fr) | Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf | |
| US4116972A (en) | Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation | |
| EP0440324B1 (en) | Substituted beta-diketones and their use in the treatment of inflammatory bowel disease | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| EP1507523A1 (en) | Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease | |
| JPS6324498B2 (no) | ||
| JP3112356B2 (ja) | シクロペンテノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬 | |
| JP2984403B2 (ja) | イソキノロン誘導体 | |
| FR2932480A1 (fr) | Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf | |
| JPS5936614B2 (ja) | 安息香酸誘導体およびそれらの塩の製造方法 | |
| JPH0832688B2 (ja) | フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤 | |
| JPH03106870A (ja) | 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| NO147561B (no) | Analogifremgangsmaater for fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)oksepinalkan-syrer, estere og salter derav | |
| JPH0755943B2 (ja) | ３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体類 |