FI93103B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten substituoitujen -diketonien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten substituoitujen -diketonien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93103B FI93103B FI911016A FI911016A FI93103B FI 93103 B FI93103 B FI 93103B FI 911016 A FI911016 A FI 911016A FI 911016 A FI911016 A FI 911016A FI 93103 B FI93103 B FI 93103B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pentanedione
- substituted
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/12—Ketones containing more than one keto group
- C07C49/15—Ketones containing more than one keto group containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
- A61K31/06—Phenols the aromatic ring being substituted by nitro groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Two-Way Televisions, Distribution Of Moving Picture Or The Like (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
9 310 3
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten substituoitujen β-diketonien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisten substituoituj an β-diketonien ja niiden suolojen ja esterei-den valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia sytoprotektiivisina aineina, erityisesti antiulserogeenisinä ja gastroprotektiivisina aineina.
FI-patenttihakemuksessa 864 875 on esitetty yhdisteryhmä, johon kuuluu 0-ketoni 3-(3,4-dihydroksi-5-trifluorometyyli-bentsylideeni)-2,4-pentaanidioni, joiden on osoitettu olevan tehokkaita lääkeaineita esim. Parkinsonismin hoidossa.
Tiivistelmästä Chemical Abstracts, voi. 96, 198944j, tunnetaan ryhmä 3-bentsylideeni-2,4-pentaanidioneja, jotka esim. voivat olla substituoidut fenyyliryhmän para-asemassa syano-ryhmällä. Näille yhdisteille ei ole esitetty mitään farmakologista käyttöä.
GB-patenttihakemuksessa 8 730 190 on esitetty yhdisteryhmä, johon kuuluu jS-diketoni 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrobentsyli-deeni)-2,4-pentaanidioni, ja EP-patenttihakemuksessa 88312228.5 on esitetty yhdisteryhmä, johon kuuluvat |8-ke-tonit 3-(3-hydroksi-4-metoksi-5-nitrobentsylideeni)-2,4-pen-taanidioni, 3-(4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsylideeni)- 2,4-pentaanidioni, 3-(3-kloori-5-etoksi-4-hydroksibentsyli-deeni)-2,4-pentaanidioni ja 3 -(3-kloori-4,5-dihydroksibent-sylideeni)-2,4-pentaanidioni. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia haavaumien, limakalvovaurioiden ja näiden kaltaisten ruoansulatuskanavan tilojen hoidossa ja ennaltaehkäisyssä.
Nyt on havaittu, että muut /J-diketonit ovat tehokkaita sytoprotektiivisina aineina, ja ovat erityisesti käyttökelpoisia 93103 2 haavaumien, limakalvovaurioiden ja näiden kaltaisten ruoansulatuskanavan tilojen hoidossa ja ennaltaehkäisyssä.
Tämä keksintö koskee näin ollen menetelmää kaavan Ib mukaisten farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi R.
^^ 0 Ib r° r2 jossa R! ja R2 ovat toisistaan riippumattomasti C^-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, C,.6-alkoksil-la, halogeenilla, nitrolla tai aminolla, R3 on fenyyli, joka on substituoitu trifluorometyylillä, syanolla tai karboksil-la, tai niiden suolan tai esterin valmistamiseksi, edellyttäen, että jos R3 on syanolla substituoitu fenyyli, syano ei ole para-asemassa.
Kaavan Ib mukaisten yhdisteiden suolat ovat edullisesti muodostuneet natrium-, kalium-, ammonium-, kalsium-, magnesium-tai orgaanisten emästen kanssa. Esterit ovat edullisesti asyyli- tai aroyylijohdoksia, jotka hydrolysoituvat fysiologisissa olosuhteissa.
Kaavan Ib mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että kaavan II mukainen yhdiste
R!-CO-CH2-CO-R2 II
jossa R, ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa
R3Z III
II
3 93103 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin yllä, Z on CHO tai -CH2-Q ja Q on halogeeni tai muu aktiivinen ryhmä, happo- tai emäskata-lyytin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan Ib tai Ia mukaisia yhdisteitä
Ri r3 \ o Π0 r2 jossa R,, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan Ia mukainen yhdiste halogenoidaan, jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste
Ri R3 o ^- x iv r2 jossa R1; R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni, ja kaavan IV mukainen yhdiste dehydrohalogenoidaan, jolloin saadaan kaavan Ib mukaisia yhdisteitä.
Emäksinen katalyytti voi esim. olla epäorgaaninen emäs tai orgaaninen amiini. Happokatalyytti voi esim. olla mineraali-tai sulfonihappo. Aktiivinen ryhmä Q voi olla halogeeni tai alkyyli- tai aryylisulfonaatti.
Halogenoitaessa kaavan Ia mukaista yhdistettä alkuainehalo-geenilla, käytetään edullisesti klooria tai bromia tai muuta tunnettua halogenoivaa ainetta, kuten sulfuryylikloridia.
4 93103
Voidaan muodostaa farmaseuttinen kompositio, jossa on edellä määritellyn kaavan Ib mukainen yhdiste tai sen suola tai esteri ja farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja tai liuotin.
Kompositio voi olla esim. tabletin, rakeen, kapselin, peräpuikon, emulsion, suspension tai liuoksen muodossa. Se voi sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää lisäainetta tai täyteainetta, kuten liuotinta, geeliä tai dispersiomuodos-tusainetta, antioksidanttia tai väriainetta.
Tehokas annos vaihtelee riippuen siitä, annetaanko yhdisteet ennaltaehkäisyyn vai jo olemassa olevan tilan hoitoon. Päiväannos ja annosten lukumäärä riippuvat hoidettavan tilan vakavuudesta. Tehokas annos on yleensä noin 1-1000 mg yhdistettä päivässä, edullisesti tyypillisesti 100-600 mg päivässä.
Keksintöä kuvataan seuraavassa lähemmin esimerkkien avulla. Esimerkit 1, 13, 14, 15, 18 ja 22 kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta. Muut esimerkit eivät kuvaa keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 1 3-(4-Karboksibentsylideeni)-2,4-pentaanidioni
Suspensioon, jossa on 3.0g (0.02 mol) 4-karboksibentsalde-hydiä ja 3.0g (0.03 mol) 2,4-pentaanidionia 10 ml 2-pro-panolissa lisättiin vähitellen 3.0 g (0.025 mol) tionyyli-kloridia sekoittaen ja jäähdyttäen (alle 20°C). Seosta sekoitettiin yli yön 20°C lämpötilassa. Suodatuksen jälkeen tuote pestiin 2-propanolilla, saanto l.8g, sp. 195-199°C.
5 93103
Esimerkki 2 3- (4-Hydroksibentsylideeni)-2,4-pentaanidioni
Esimerkin 1 mukainen menettely toistettuiin käyttäen 4- hydroksibentsaldehydiä 4-karboksibentsaldehydin sijaan. Sp 123-127°C.
Esimerkki 3 3- (4-Metoksibentsylideeni)-2,4-pentaanidioni
Esimerkin 1 mukainen menettely toistettiin käyttäen 4- metoksibentsaldehydiä 4-karboksibentsaldehydin sijaan. Sp 70-72eC.
Esimerkki 4 3-(Bentsylideeni)-2,4-pentaanidioni
Esimerkin 1 mukainen menettely toistettiin käyttäen bentsaldehydiä 4-karboksibentsaldehydin sijaan. Väritön öljy, kp 186-188°C/16mm.
Esimerkki 5 3-Etylideeni-2, 4-pentaanidioni
Esimerkin 1 mukainen menettely toistettiin käyttäen asetaldehydiä 4-karboksibentsaldehydin sijaan. Väritön öljy, kp 97°C/18mm.
6 93103
Esimerkki 6 3-Bentsyyli-2,4-pentaanidioni s
Liuokseen,jossa oli 5.5g kaliumtertbutoksidia 5Omi DMSO:ta lisättiin 6.Og 2,4-pentaanidionia ja sen jälkeen 5.0g bentsyylikloridia. Liuosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Lisättiin 200ml 1 molaarista vetykloorihappoa ja liuos uutettiin dikloorimetaanilla. Uutos pestiin 3 kertaa vedellä ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäännös tislattiin. Saanto 2.9g, kp 150-154°C/15mm.
Esimerkki 7 1, 4-Bis-(2-asetyyli-3-okso-l-butenyyli)bentseeni
Seokseen, jossa oli 1.34g 1,4-bentseenidikarboksialdehydiä ja 2.1g 2,4-pentaanidionia 2Omi 2-propanolissa lisättiin asteittain 3.0g tionyylikloridia sekoittaen ja jäähdyttäen alle 20°C lämpötilaan. Seosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa, suodatettiin ja pestiin 2-propanolilla.
Saanto l.lg (55%).
Esimerkki 8 3-Asetyyli-4-(2-tienyyli)-3-buten-2-oni
Esimerkin 1 mukainen menettely toistettiin käyttäen tiofeeni-2-karboksialdehydiä 4-karboksibentsaldehydin sijaan. Kellertävä öljy, saanto 70%.
Il : 7 93103
Esimerkki 9 3-Asetyyli-4-(2-furyyli)-3-buten-2-oni
Liuosta, jossa oli 2.9g furfuraalia, 5.Og 2,4-pentaanidionia ja lg ammoniumasetaattia 25ml 2-propanolissa refluksoitiin 3h. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiaa käyttäen. Kellertävä öljy, saanto 61%.
Esimerkki 10
Dimetyylibentsylideenimalonaatti
Seosta, jossa oli 10.6g bentsaldehydiä, 13.2g dimetyylimalonaatia ja Imi etyyli-di(2-propyyli)amiinia kuumennettiin yli yön 120°C lämpötilassa. Seos tislattiin vakuumissa ja fraktio, joka kiehui 170-180eC/18mm otettiin talteen. Väritön öljy, saanto 1.9g.
Esimerkki 11 3-(3,4-Dihydroksibentsylideeni)-2,4-pentaanidioni
Esimerkin 1 mukainen menettely toistettiin käyttäen 3,4-dihydroksibentsaldehydiä 4-karboksibentsaldehydin sijaan.
Sp 134-137eC.
Esimerkki 12 3-Bentsylideeni-2,4-pentaanidioni
Liuokseen, jossa oli 6.3g 3-bentsyyli-2,4-pentaanidionia 5Omi dikloorimetaanissa lisättiin asteittain 5.3g bromia 20ml dikloorimetaanissa samalla jäähdyttäen (0-5eC). Liuosta sekoitettiin 10 minuuttia 0°C lämpötilassa ja liuotin s 93103 haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 100ml pyridiiniä ja refluksoitiin 30 minuuttia. Pyridiini haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja pestiin ensin 6M vetykloorihapolla ja sitten 2.6M NaOH:lla. Liuotin haihdutettiin ja jäännös tislattiin vakuumissa. Kp 186-188eC/16mm, saanto 1.2g.
Esimerkki 13 3-(2-Trifluorometyylibentsylideeni)-2,4-pentaanidioni
Liuokseen, jossa oli 2-trifluorometyylibentsaldehydiä (8.7g) ja 2,4-pentaanidionia (5.01g) trifluoroetikkahapossa (10ml) lisättiin tionyylikloridia (4ml) ja katalyyttinen määrä vettä (0.05ml) huoneen lämpötilassa. Liuosta sekoitettiin yli yön 20°C lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin ja jäännös tislattiin vakuumissa, kp 110°C/1.5 mbar. Saanto 5.3g (41%).
Esimerkki 14 3- (4-Trifluorometyylibentsylideeni)-2,4-pentaanidioni 4- Trifluorometyylibentsaldehydiä (8.7g) kondensoitiin 2.4- pentaanidionin (5.01g) kanssa samaan tapaan kuin yllä on kuvattu. Raakatuote kiteytettiin eetteri-petrolieet-teriseoksesta (1:1), sp 46-48eC, saanto 3.8g (30%).
Esimerkki 15 3-(3-Syanobentsylideeni)-2,4-pentaanidioni 3-Syanobentsaldehydiä (2.62g) kondensoitiin 2.4- pentaani*dionin (3.0g) kanssa 2-propanolissa (10ml)
II
9 93103 ammoniumasetaatin läsnäollessa. Sp 63-64°C, saanto 1.27g (30%) .
Esimerkki 16 3- (4-Syanobentsylideeni)-2,4-pentaanidioni 4- Syanobentsaldehydiä (2.62g) kondensoitiin 2,4-pentaanidionin (3.0g) kanssa 2-propanolissa (10ml) ammoniumasetaatin läsnäollessa. Sp 86-88®C, saanto 0.55g (13%) .
Esimerkki 17 3- (4-Metoksibentsylideeni)-2,4-pentaanidioni 4- Metoksibentsyylikloridia kondensoitiin 2,4-pentaanidionin kanssa kuten esimerkissä 6 jolloin saatiin 3-(4-metoksibentsyyli)-2,4-pentaanidionia, keltaista öljyä. Raakatuote käsiteltiin ensin bromilla ja sitten pyridiinillä kuten esimerkissä 12 on kuvattu jolloin saatiin otsikon yhdiste, sp 71-72®C.
Esimerkki 18 3- (4-Trifluorometyylibentsylideeni)-2,4-pentaanidioni
Esimerkin 17 mukainen menettely toistettiin käyttäen 4- trifluorometyylibentsyylikloridia. Sp 46-47°C.
Esimerkki 19 10 931 03 3- (4-Syanobentsylideeni)-2, 4-pentaanidioni
Esimerkin 17 mukainen menettely toistettiin käyttäen 4- syanobentsyylikloridia. Sp 86-88°C.
Esimerkki 20 3-Asetyyli-4-i2-tienyyli)-3-buten-2-oni
Esimerkin 17 mukainen menettely toistettiin käyttäen 2- kloorimetyylitiofeenia. Keltainen öljy.
Esimerkki 21 3- Asetyyli-4-(2-furyyli)-3-buten-2-oni
Esimerkin 17 mukainen menettely toistettiin käyttäen 2- kloorimetyylifuraania. Keltainen öljy.
Esimerkki 22 3- (4-Karboksibentsylideeni)-2,4-pentaanidioni
Esimerkin 17 mukainen menettely toistettiin käyttäen metyyli-4-kloorimetyylibentsoaattia jotta saatiin 3-(4-metoksikarbonyylibentsylideeni)-2,4-pentaanidionia, keltaista öljyä. Raakatuote hydrolysoitiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja tehtiin happamaksi vetykloorihapolla jotta saatiin otsikon yhdiste. Sp 196-199°C.
11 93103
Substituoitujen β-diketonien vaikutus in vivo
Absoluuttisen etanolin anto suun kautta rotille johtaa vakaviin ruuansulatuskanavan vaurioihin joihin kuuluvat karkeat limakalvon alaiset verenpurkaumat ja nekroottiset haavaumat. Yhdisteitä, jotka kykenevät estämään etanolilla aiheutuvat haavaumat kutsutaan sytoprotektiivisiksi tai gastroprotektiivisiksi aineiksi.
Wistar urosrotille annettiin suun kautta (5ml/kg) testiyhdistettä suspensoituna 5% arabikumiin.
Kontrollieläimet saivat puhdasta kantajaa. Puoli tuntia myöhemmin rotille annettiin suun kautta Imi absoluuttista etanolia. Eläimet lopetettin tunnin kuluttua etanolin annosta ja kunkin eläimen vatsan makroskooppisten haavojen kokonaispinta-ala laskettiin (mm2). Duodenaalisen vaurion laajuus mitattiin senttimetreinä pyloruksesta. Tulokset on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1. Substituoitujen β-diketonien vaikutus etanolilla aiheutetun ruuansulatuskanavan vaurion pinta-alaan rotilla.
Haavan pinta-alan keskiarvo kontrollirotilla oli 79.8 ± 8 mm2 ja vaurion koko duodenumissa 4 ± 1 cm (n«39).
12 9X103
Esimerkki Yhdiste Annos mg/kg Haavan pinta-alan Haavan pituuden No. No. 1) p.o. pienenemä % lyhenemä % (ventrikkeli) (duodenm) 2 13 72 10 55 63 30 96 99 100 98 97 3 2 3 66 10 86 100 100 64 4 3 50 96 66 5 4 50 92 86 6 5 50 79 66 10 6 100 72 78 11 7 100 67 89 8 8 75 99 97 9 9 75 95 97 1 10 *) 100 96 81 7 11 100 67 51 UK pat. 12 3 42 5 hak.no. 30 67 79 Π730190 100 96 70 yhdiste 13 13 *) 10 79 7 14 14 *) 3 69 45 10 79 37 15 15 *) 3 76 10 88 25 30 100 96 1C 16 3 55 10 95 81 30 97 99 1) Yhdisteiden kemialliset nimet on listattu seuraavalla sivulla.
*) Keksinnön mukaisia yhdisteitä
II
13 93103 1) Yhdiste 1 β 3-(4-Hydroksibentsylideeni)-2.4-pentaanidioni 2 »* 3- (4-Metoksibentsylideeni) -2,4-pentaanidioni 3 * 3-(Bentsylideeni)-2,4-pentaanidioni 4 = 3-Etylideeni-2,4-pentaanidioni 5 ** 3-Bentsyyli-2,4-pentaanidioni •6 * Dimetyylibentsylideenimalonaatti 7 » 3- (3,4-Dihydroksibentsylideeni)-2,4-pentaanidioni 8 = 3-Asetyyli-4-(2-tienyyli)-3-buten-2-oni 9 » 3-Aaetyyli-4-(2-furyyli)-3-buten-2-oni 10 3-(4-Karboksibentsylideeni)-2,4-pentaanidioni 11 « 1,4-Bis-(2-asetyyli-3-oJcso-l-butenyyli) bentseeni 12 = 3-(3,4-Dihydroksi-5-nitrobentsylideeni)-2,4- pentaanidioni, referenssiyhdiste 13 3- (2-Trifluorimetyylibentsylideeni)-2,4- pentaanidioni 14 = 3- (4-Trifluorimetyylibentsylideeni)-2,4- pentaanidioni 15 “ 3-(3-Syanobentsylideeni)-2,4-pentaanidioni 16 3-(4-Syanobentsylideeni)-2, 4-pentaanidioni
Kaikki substituoidut β-diketonit pienensivät: merkittävästi etanoli-indusoituja limakalvon haavaumia vatsassa ja tämä pienentymä on riippuvainen annetusta annoksesta. Lisäksi vaurion pinta-ala duodenumissa oli pienempi ja lievempi eläimillä, jotka olivat saaneet keksinnön mukaista yhdistettä kuin kontrollieläimillä. Sen vuoksi voidaan nähdä, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on gastroprotektiivista aktiivisuutta sekä vatsassa että duodenumissa.
Claims (4)
14 931 03
1. Menetelmä kaavan Ib mukaisten farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi Ri 0 O r2 jossa R, ja R2 ovat toisistaan riippumattomasti C^-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, Cj.6-alkoksil-la, halogeenilla, nitrolla tai aminolla, R3 on fenyyli, joka on substituoitu trifluorometyyIillä, syanolla tai karboksil-la, tai niiden suolan tai esterin valmistamiseksi, edellyttäen, että jos R3 on syanolla substituoitu fenyyli, syano ei ole para-asemassa, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste R1-CO-CH2-CO-R2 II jossa Rj ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa R3Z III jossa R3 tarkoittaa samaa kuin yllä, Z on CHO tai -CH2-Q ja Q on halogeeni tai muu aktiivinen ryhmä, happo- tai emäskata-lyytin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan Ib tai Ia mukaisia yhdisteitä Ri RW^° Γ0 r2 II 33103 15 u jossa R1# R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan Ia mukainen yhdiste halogenoidaan, jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste Ri R3 O N <^~- X IV r2 jossa R,, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni, ja kaavan IV mukainen yhdiste dehydrohalogenoidaan, jolloin saadaan kaavan Ib mukaisia yhdisteitä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3 -(3-syanobentsylideeni)-2,4-pentaani-dioni.
1. Förfarande för framställning av farmakologisk aktiva föreningar med formeln Ib Ri R<=<*=0 Ib r° r2 väri Rt ooh R2 oberoende av varandra är CM-alkyl, som möjli-gen är substituerad med hydroxi -alkoxi, halogen, nitro eller amino, R3 är fenyl, som möjligen är substituerad med trifluormetyl, cyano eller karboxi, eller ett sait eller en ester därav, förutsatt att da R3 är fenyl som är substituerad med cyano, är cyanogruppen icke i paraställning, kanneteck-nat av att en förening med formeln II R,-CO-CH2-CO-R2 II 93103 16 väri Rj och R2 har ovan angiven betydelse, omsättes med en förening med formeln III R3Z III väri R3 har ovan angiven betydelse, Z är CHO eller -CH2-Q och Q är halogen eller en annan aktiv grupp, i närvaro av en syra- eller baskatalysator, varvid man erhäller föreningar med formeln Ib eller Ia Ri R3 \= 0 NIa Γ0 r2 väri Rj, R2 och R3 har ovan angiven betydelse, varefter för-eningen med formeln Ia halogeneras, varvid man erhäller en förening med formeln IV Ri R3 J= o "—- X IV r° R2 väri Rj, R2 och R3 har ovan angiven betydelse och X är halogen, och föreningen med formeln IV dehydrohalogeneras, varvid man erhäller föreningar med formeln Ib. 1 Il Förfarande enligt patentkrav l, kännetecknat av att man framställer 3-(3-cyanobensyliden)-2,4-pentandion.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI911016A FI93103C (fi) | 1988-09-01 | 1991-02-28 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten substituoitujen -diketonien valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888820729A GB8820729D0 (en) | 1987-12-24 | 1988-09-01 | Substituted beta-diketones |
| GB8820729 | 1988-09-01 | ||
| FI8900165 | 1989-09-01 | ||
| PCT/FI1989/000165 WO1990002724A1 (en) | 1988-09-01 | 1989-09-01 | SUBSTITUTED β-DIKETONES |
| FI911016 | 1991-02-28 | ||
| FI911016A FI93103C (fi) | 1988-09-01 | 1991-02-28 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten substituoitujen -diketonien valmistamiseksi |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI911016A0 FI911016A0 (fi) | 1991-02-28 |
| FI93103B true FI93103B (fi) | 1994-11-15 |
| FI93103C FI93103C (fi) | 1995-02-27 |
Family
ID=10643048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI911016A FI93103C (fi) | 1988-09-01 | 1991-02-28 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten substituoitujen -diketonien valmistamiseksi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5288750A (fi) |
| EP (1) | EP0357403B1 (fi) |
| JP (1) | JP2800052B2 (fi) |
| KR (1) | KR0151378B1 (fi) |
| CN (1) | CN1019010B (fi) |
| AT (1) | ATE115534T1 (fi) |
| AU (1) | AU631566B2 (fi) |
| BG (1) | BG61364B2 (fi) |
| CA (1) | CA1338420C (fi) |
| CZ (1) | CZ284238B6 (fi) |
| DD (1) | DD294010A5 (fi) |
| DE (1) | DE68919945T2 (fi) |
| DK (1) | DK37691D0 (fi) |
| ES (1) | ES2065994T3 (fi) |
| FI (1) | FI93103C (fi) |
| GR (1) | GR3015322T3 (fi) |
| HU (1) | HU206867B (fi) |
| IE (1) | IE892813L (fi) |
| IL (1) | IL91382A (fi) |
| LV (1) | LV10076B (fi) |
| NO (1) | NO174848C (fi) |
| NZ (1) | NZ230503A (fi) |
| PL (1) | PL163044B1 (fi) |
| PT (1) | PT91607B (fi) |
| RU (1) | RU1836320C (fi) |
| SK (1) | SK507089A3 (fi) |
| WO (1) | WO1990002724A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA896685B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5185370A (en) * | 1988-09-01 | 1993-02-09 | Orion-Yhtyma Oy | Substituted β-diketones and their use |
| IL91382A (en) * | 1988-09-01 | 1995-06-29 | Orion Yhtymae Oy | Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| IL112205A0 (en) * | 1994-01-06 | 1995-03-15 | Res Dev Foundation | Curcumin, analogues of curcumin and novel uses thereof |
| GB9626472D0 (en) | 1996-12-20 | 1997-02-05 | Aperia Anita C | New use of comt inhibitors |
| AU9664798A (en) * | 1997-09-23 | 1999-04-12 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas, The | Method for reducing radiation toxicity |
| FI981521A0 (fi) | 1998-07-01 | 1998-07-01 | Orion Corp | Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö |
| WO2001049660A1 (en) * | 1999-12-30 | 2001-07-12 | Orion Corporation | A process for preparing 3-{[3-chloro-4-(methylsulfonyl)-phenyl]methylene}-2,4-pentanedione |
| WO2011156181A1 (en) * | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Montefiore Medical Center | Methods and compositions for treating conditions mediated by oxidative stress or electrophilic environmental toxins |
| US8617528B2 (en) * | 2010-12-06 | 2013-12-31 | Sytheon Ltd. | Compositions and methods for stabilizing ingredients using 2,4-pentanedione compounds |
| US8414870B2 (en) * | 2010-12-06 | 2013-04-09 | Sytheon, Ltd. | Benzylidene substituted 2,4-pentanedione compounds and use thereof as stabilizers |
| WO2014179187A1 (en) * | 2013-04-29 | 2014-11-06 | Montefiore Medical Center | Methods and compositions for preventing and treating electrophile-mediated toxicities |
| KR20210000113A (ko) | 2019-06-24 | 2021-01-04 | 현대자동차주식회사 | 후석 승객 알림 장치, 및 이를 포함하는 차량 및 그 제어 방법 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3280069A (en) * | 1965-03-31 | 1966-10-18 | Ethyl Corp | Polypropylene containing ethyl 3, 5-ditert-butyl-4-hydroxy-alpha-cyanocinnamate |
| US3465022A (en) * | 1965-08-20 | 1969-09-02 | Merck & Co Inc | ((2,2-diacylvinyl)aryloxy(and arylthio))alkanoic acid derivatives |
| US3856911A (en) * | 1969-07-21 | 1974-12-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cholagogic composition containing pentanedione derivatives |
| US3998872A (en) * | 1970-10-05 | 1976-12-21 | Universal Oil Products Company | Preparation of unsaturated carbonyl compounds |
| DE2155495A1 (de) * | 1971-11-09 | 1973-05-10 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von benzylidenverbindungen |
| DE2210633C2 (de) * | 1972-03-06 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kondensierte Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4096280A (en) * | 1977-01-24 | 1978-06-20 | Sterling Drug Inc. | Arylenedioxy-bis-diketones |
| US4153719A (en) * | 1977-09-06 | 1979-05-08 | Sterling Drug Inc. | Aromatic diketones |
| DE2836945A1 (de) * | 1978-08-24 | 1980-03-13 | Hoechst Ag | Derivate des 1,2,4-triazols |
| DE3042769A1 (de) * | 1980-11-13 | 1982-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | C-3 verknuepfte 1,4-dihydropyridine, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4456770A (en) * | 1982-09-07 | 1984-06-26 | Ethyl Corportation | Chemical process for preparing 1,3 diketones |
| DE3303066A1 (de) * | 1983-01-29 | 1984-12-06 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| FI864875A0 (fi) * | 1986-11-28 | 1986-11-28 | Orion Yhtymae Oy | Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa. |
| YU213587A (en) * | 1986-11-28 | 1989-06-30 | Orion Yhtymae Oy | Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives |
| DE3732380A1 (de) * | 1987-09-25 | 1989-04-06 | Bayer Ag | Dihydropyridinether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| MTP1031B (en) * | 1987-12-24 | 1990-10-04 | Orion Yhtymae Oy | New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters |
| LU87271A1 (fr) * | 1988-07-08 | 1990-02-07 | Oreal | Nouveaux derives insatures liposolubles des benzalmalonates et leur utilisation en tant qu'absorbeurs du rayonnement ultra-violet en cosmetique |
| US5185370A (en) * | 1988-09-01 | 1993-02-09 | Orion-Yhtyma Oy | Substituted β-diketones and their use |
| IL91382A (en) * | 1988-09-01 | 1995-06-29 | Orion Yhtymae Oy | Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
-
1989
- 1989-08-22 IL IL9138289A patent/IL91382A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-30 AT AT89308779T patent/ATE115534T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-30 DE DE68919945T patent/DE68919945T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-30 ES ES89308779T patent/ES2065994T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-30 EP EP89308779A patent/EP0357403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-31 CN CN89106656A patent/CN1019010B/zh not_active Expired
- 1989-08-31 SK SK5070-89A patent/SK507089A3/sk unknown
- 1989-08-31 CA CA000609963A patent/CA1338420C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-31 PT PT91607A patent/PT91607B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-31 DD DD89332261A patent/DD294010A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-31 CZ CS895070A patent/CZ284238B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-08-31 PL PL89281243A patent/PL163044B1/pl unknown
- 1989-08-31 NZ NZ230503A patent/NZ230503A/xx unknown
- 1989-08-31 ZA ZA896685A patent/ZA896685B/xx unknown
- 1989-09-01 KR KR1019900700883A patent/KR0151378B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-01 JP JP1509438A patent/JP2800052B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-01 AU AU42000/89A patent/AU631566B2/en not_active Ceased
- 1989-09-01 US US07/646,714 patent/US5288750A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-01 IE IE892813A patent/IE892813L/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-09-01 HU HU895050A patent/HU206867B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-01 WO PCT/FI1989/000165 patent/WO1990002724A1/en active IP Right Grant
-
1991
- 1991-02-28 NO NO910804A patent/NO174848C/no unknown
- 1991-02-28 RU SU4894881A patent/RU1836320C/ru active
- 1991-02-28 FI FI911016A patent/FI93103C/fi active
- 1991-03-01 DK DK91376A patent/DK37691D0/da not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-12-15 LV LVP-92-297A patent/LV10076B/en unknown
-
1994
- 1994-02-18 BG BG98491A patent/BG61364B2/bg unknown
-
1995
- 1995-03-07 GR GR950400500T patent/GR3015322T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93103B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten substituoitujen -diketonien valmistamiseksi | |
| JPS582936B2 (ja) | ５↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法 | |
| FI66368C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b e)oxepin-2-aettiksyraderivat | |
| IE49902B1 (en) | 4-substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same | |
| FR2673182A1 (fr) | Piperazines n,n'-disubstituees, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. | |
| GB1592996A (en) | Acylated pyrrole carboxylic acids and derivatives thereof | |
| JP4851051B2 (ja) | Ｃｏｍｔ阻害活性を有するクマリン誘導体 | |
| US5185370A (en) | Substituted β-diketones and their use | |
| US4927835A (en) | Acylphenol derivatives, useful as anti-inflammatory agents and pain suppressants | |
| IE45696B1 (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| EP0440324B1 (en) | Substituted beta-diketones and their use in the treatment of inflammatory bowel disease | |
| US4116972A (en) | Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation | |
| IE47930B1 (en) | Benzylidene derivatives | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| EP1507523A1 (en) | Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease | |
| JPS6121234B2 (fi) | ||
| JPH054386B2 (fi) | ||
| US5508280A (en) | 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists | |
| LU86706A1 (fr) | Nouveaux derives du benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene,leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| FR2692894A1 (fr) | Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments. | |
| WO1991017973A1 (en) | 5H-DIBENZO(a,d)CYCLOHEPTENES AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS | |
| JPH0798815B2 (ja) | フタリド誘導体 | |
| JP2744653B2 (ja) | ジフエニルメチルアミン誘導体 | |
| JPS6320823B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application |