JPH0798815B2 - フタリド誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血液粘度低下作用を有し、医薬品として有用
な新規なフタリド誘導体に関するものである。

セリ科の植物である生薬の川 （Cnidii Rhizoma）は、中枢抑制作用、筋弛緩作用、抗
血栓作用等が知られており、漢方薬である温経湯、温清
飲、葛根湯加川 辛夷等に配剤されている生薬である。

本発明者等は、この川 に含まれる成分の一つであるフタリドに着目し、鋭意研
究を重ねた結果、血液粘度低下作用を有するフタリド誘
導体の合成に成功し、本発明を完成するに至つた。

すなわち本発明は、一般式Ｉ （一般式中、R1は水素原子、水酸基、メトキシ基、アミ
ノ基またはジメチルアミノ基を示し、R2は水素原子また
はメトキシ基を示し、R3は水素原子またはメトキシ基を
示し、R4は水素原子、アミノ基またはジメチルアミノ基
を示し、R5は水素またはアルキル基を示す。

ただし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄が共通して水素原子で
ある場合、Ｒ₁が水酸基であり、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄がと
もに水素原子であり、Ｒ₅がブチル基である場合、およ
びＲ₁がメトキシ基であり、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄がともに
水素原子であり、Ｒ₅がプロピル基またはブチル基であ
る場合、およびＲ₁が水素原子であり、Ｒ₂がメトキシ基
であり、Ｒ₃が水素原子またはメトキシ基であり、Ｒ₄が
水素原子であり、Ｒ₅がメチル基である場合を除く。） で表される新規なフタリド誘導体である。

一般式Ｉで表される本発明のフタリド誘導体（以下、式
Ｉの化合物と称する）は、式II （式中、Ｒ₁は水素原子、水酸基、メトキシ基またはニ
トロ基を示し、Ｒ₄は水素原子またはニトロ基を示し、
Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₅は上述と同様の意義を示す。） で表される化合物（以下、式IIの化合物と称する）を還
元するか、または、還元すると同時にメチル化すること
により得ることができる。

出発原料である式IIの化合物は、あらかじめ水酸基、メ
トキシ基、ニトロ基等で置換した無水フタル酸類化合物
と、式Ａ (R₅CO)₂O Ａ （Ｒ₅は、上述と同様の意義を示す。） で表される化合物を酢酸ナトリウムの存在下で反応させ
ることにより得ることができる。

無水フタル酸類化合物の具体例としては、無水３−ニト
ロフタル酸、無水４−ニトロフタル酸等が挙げられ、式
Ａの化合物の具体例としては、無水ギ酸、無水酢酸、無
水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水カプロン
酸等が挙げられる。また、Ｒ₅で示されるアルキル基と
しては、低級または中級アルキル基、好ましくは炭素数
が１〜10程度のアルキル基であり、具体的には、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル
基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が
挙げられる。

反応温度としては、室温から使用する溶媒の沸点の温度
まで加熱することが好ましい。また、無水の系で反応を
行うので、酢酸ナトリウムも無水のものを用いるほうが
好適である。

反応終了後は、フラツシユカラムクロマトグラフイー、
再結晶等の一般的な精製手法により、式IIの化合物を得
ることができる。カラムクロマトグラフイーの担体とし
ては、シリカゲル等が挙げられ、溶出溶媒としては、酢
酸エチル、ｎ−ヘキサン、クロロホルム、ベンゼン等の
有機溶媒を単独で、あるいはそれら２種以上の混合溶媒
を用いることができる。また、再結晶の際の溶媒として
は、上記と同様の溶媒を用いることができる。

以下に、式IIの化合物の製造の具体例を示す。

具体例１ 無水３−ニトリ−フタル酸25g、無水酢酸ナトリウム10.
6gおよび無水吉草酸50.7mlを室温で加え、油浴上で140
〜160℃で攪拌しながら３時間加熱した。反応終了後、
反応液を減圧留去し、この残渣に水、アンモニア50mlを
加え、エーテルで抽出（500ml×２）、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を減圧留去して、茶色油状物を得た。こ
の油状物をフラツシユカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル,230-400メツシユ；径6.5cm,長さ30cm;約450g;溶
出液，酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:2.5）に付し、50ml
ずつ分取し、13〜16番目のフラクシヨンを合併して、再
びフラツシユカラムクロマトグラフイー（シリカゲル,2
30-400メツシユ；径 6.5cm,長さ 30cm;約450g;溶出
液，クロロホルム：ベンゼン＝1:2）に付し、50mlずつ
分取し、12〜15番目のフラクシヨンを合併して、（Ｚ）
−４−ニトロ−３−ブチリデンフタリド0.90gを得た
（収率３％）。また、29〜44番目のフラクシヨンを合併
して、（Ｚ）−７−ニトロ−３−ブチリデンフタリド1.
55gを得た（収率５％）。

（Ｚ）−４−ニトロ−３−ブチリデンフタリド 3092,2964,2936,2860, 1786,1662,1616,1530, 1468,1340,1268,1150, 1094,1028,990,832,784, 766,742,690,602 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in CDCl₃）： 1.01（3H,t,J＝7.3Hz）， 1.60（2H,t−q,J＝7.3,7.3Hz）， 2.54（2H,dt,J＝7.8,7.3Hz）， 6.60（1H,t,J＝7.8Hz）， 7.51（1H,t,J＝7.5Hz）， 8.24（1H,dd,J＝7.5,1.0Hz）， 8.39（1H,dd,J＝7.5,1.0Hz） マススペクトル： M/Z（％） 233（Ｍ⁺,25）， 204（35）,188（64）， 175（34）,161（25）， 147（15）,146（15）， 130（32）,104（60）， 102（64）,89（45）， 75（100） （Ｚ）−７−ニトロ−３−ブチリデンフタリド 3084,2956,2932,2860, 1776,1686,1620,1536, 1472,1354,1238,1156, 1096,1000,826,776,732, 682 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in CDCl₃）： 1.00（3H,t,J＝7.3Hz）， 1.58（2H,tq,J＝7.3,7.3Hz）， 2.49（2H,dt,J＝7.9,7.3Hz）， 5.82（1H,t,J＝7.9Hz）， 7.78−7.96（3H,m） マススペクトル： M/Z（％） 233（Ｍ⁺,57）， 204（100）， 191（52）， 177（55）,161（54）， 148（23）,130（30）， 104（53）,103（53）， 75（94） 次に、上述のようにして得た式IIの化合物を水または有
機溶媒中で還元するか、または還元すると同時にメチル
化する。使用する有機溶媒の具体例としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、エーテ
ル、ジオキサン等が挙げられる。還元する場合には接触
還元を用いることができ、触媒としては酸化白金、白
金、ニツケル、ロジウム、ルテニウム、パラジウム、パ
ラジウム炭素等が挙げられる。反応温度は１〜30℃が適
当であり、常圧で十分反応を達成し得るが、場合に応じ
て加圧下で行つても良い。

また、還元と同時にメチル化する場合には、上述と同様
に触媒を用いて接触還元を行う際には、ホルムアルデヒ
ド等を加えることにより達成される。反応温度は１〜30
℃が適当であり、水素の圧力を2.0〜4.0kg/cm²程度まで
加圧して行う。

また、式Ｉの化合物を得る方法としては、式III （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は前述と同様の意義を
示す。） の化合物に、塩基の存在下アルデヒドを作用させて式IV （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は前述と同様の
意義を示す。） の化合物を得、これに酸を作用させるか、または必要に
応じ更に脱メチル化する方法が挙げられる。

原料となる式IIIの化合物は、目的物質に応じて市販の
ｍ−アニス酸、3,4−ジメトキシ安息香酸、3,4,5−トリ
メトキシ安息香酸等のカルボキシル基を塩化アシル基と
した後、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールと
反応させ更に環化させることにより得ることができる。

カルボキシル基を塩化アシル基にするには、ｍ−アニス
酸、3,4−ジメトキシ安息香酸、3,4,5−トリメトキシ安
息香酸等に、塩化チオニル、５塩化リン、３塩化リン、
オキザリルクロリド等を氷冷下で加え反応させる。反応
温度は、室温から60℃程度が適当である。反応後は常圧
または減圧しての溶媒留去、蒸留等の通常用いられる一
般的な精製手法により精製することができる。

次いで、この化合物を有機溶媒中、２−アミノ−２−メ
チル−１−プロパノールを加えて反応させ、アミド体と
する。有機溶剤の具体例としては、塩化メチレン、ベン
ゼン、クロロホルム等が挙げられ、反応温度としては、
０〜30℃程度が適当である。常法で十分反応し得るが、
アルゴン置換を行うことなどにより、無水条件下で反応
させることが好ましい。反応後は抽出、乾燥、溶媒留去
等の通常用いられる一般な精製手法により、アミド体を
得る。

さらに、このアミド体に塩化チオニルを反応させること
により環化させる。反応温度は、室温程度が適当であ
る。反応後は抽出、乾燥、溶媒留去等の通常用いられる
一般的な精製手法により式IIIの化合物を得ることがで
きる。

以下に、式IIIの化合物の製造の具体例を示す。

具体例２ ｍ−アニス酸31.0gに氷冷下で塩化チオニル72.7gを加
え、室温で終夜攪拌した。この反応混合物から過剰の塩
化チオニルを減圧留去した後、減圧蒸留し、無色油状物
質のｍ−アニシルクロライド32.0gを得た（収率92
％）。

次に、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール33.3
gをアルゴン置換した後、無水塩化メチレン100mlを加え
て溶解させ、この溶液に攪拌氷冷下、ｍ−アニシルクロ
リド31.8gの無水塩化メチレン溶液100mlを滴下し、さら
に室温で２時間攪拌した。この反応混合物に水100mlを
加えた後、クロロホルムで抽出（400ml×２）、クロロ
ホルム層を1N塩酸50mlで洗浄、無水硫酸マグネシウムで
乾燥、溶媒を減圧留去して白色結晶性固体のＮ−（1,1
−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシベ
ンズアミド39.6gを得た。

さらに、このＮ−（1,1−ジメチル−２−ヒドロキシエ
チル）−３−メトキシベンズアミドを塩化チオニル66.7
gに溶解させ、室温で２時間攪拌した。この反応混合物
にジエチルエーテル100mlを加え、結晶化させ、白色結
晶の２−（３−メトキシフエニル）−4,4−ジメチル−
２−オキサゾリンの塩酸塩を濾取した。この２−（３−
メトキシフエニル）−4,4−ジメチルオキサゾリンを水5
0mlに溶解させた後、20％水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性として、クロロホルム抽出（400ml×２）、炭
酸カリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留
去して無色油状物質を得た。これを蒸留して、無色油状
物質の２−（３−メトキシフエニル）−4,4−ジメチル
−２−オキサゾリン32.2gを得た（収率84％）。

プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in CDCl₃）： 1.39（6H,s）,3.82（3H,s）， 4.09（2H,s）， 6.88-7.71（4H,m） マススペクトル： M/Z（％） 205（48,M⁺） 190（100）,175（30）， 162（39）,134（72）， 119（８）,103（14）， 92（12）,77（16） 具体例３ 3,4−ジメトキシ安息香酸30.0gに氷冷下で塩化チオニル
58.8gを加え、室温で終夜攪拌した。この反応混合物か
ら過剰の塩化チオニルを常圧で留去した後、減圧蒸留
し、緑白色粉状晶の3,4−ジメトキシ安息香酸クロリド3
0.2gを得た（収率91％）。

２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール22.3gをア
ルゴン置換した後、無水塩化メチレン50mlを加えて溶解
させ、この溶液に攪拌氷冷下、3,4−ジメトキシ安息香
酸クロリド25.1gの無水塩化メチレン溶液150mlを滴下
し、さらに室温で２時間攪拌した。この反応混合物に水
50mlを加えた後、クロロホルムで抽出（350ml×２）、
クロロホルム層を５％水酸化ナトリウム50ml、５％塩酸
50mlおよび飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾
燥、溶媒を減圧留去し、無色アワ状物質を得た。このＮ
−（1,1−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）−3,4−ジ
メトキシベンズアミドに塩化チオニルを加え、室温で２
時間攪拌した。この反応混合物にジエチルエーテル200m
lを加え、結晶化させて２−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）−4,4−ジメチル−２−オキサゾリンの塩酸塩を白
色結晶として濾取した。この白色結晶を水100mlに溶解
させた後、20％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性と
し、ジエチルエーテルで抽出（250ml×２）、炭酸カリ
ウムおよび硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し
黄色油状物質を得た。これを蒸留して、無色粘稠性物質
の２−（3,4−ジメトキシフエニル）−4,4−ジメチル−
２−オキサゾリン24.4gを得た（収率83％）。

2960,2925,2895,2836, 1646,1604,1586,1514, 1464,1422,1358,1310, 1272,1260,1232,1172, 1140,1078,1026,974, 764,714 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in CDCl₃）： 1.38（6H,s）,3.91（3H,s）， 3.93（3H,s）,4.08（2H,s）， 6.86（1H,d,J＝8.3Hz）， 7.46（1H,d,J＝2.0Hz）， 7.53（1H,dd,J＝8.3,2.0Hz） マススペクトル： M/Z（％） 235（Ｍ⁺,35）， 220（100）,205（７）， 192（25）,164（24）， 148（５） 具体例４ 3,4,5−トリメトキシ安息香酸29.7gに氷冷下で塩化チオ
ニル50gを加え、室温で終夜攪拌した。この反応混合物
から過剰の塩化チオニルを留去した後、減圧蒸留し、黄
白色粉状晶の3,4,5−トリメトキシ安息香酸クロリド29.
1gを得た（収率90％）。

次に、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール22.5
gをアルゴン置換した後、無水塩化メチレン50mlを加え
て溶解させ、この溶液に攪拌氷冷下、3,4,5−トリメト
キシ安息香酸クロリド29.1gの無水塩化メチレン溶液150
mlを滴下し、さらに室温で２時間攪拌した。この反応混
合物に水50mlを加えた後、クロロホルム250mlで２回抽
出（250ml×２）、クロロホルム層を５％水酸化ナトリ
ウム50ml、５％塩酸50mlおよび飽和食塩水で洗浄した。
これを硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、黄
色アワ状物質38.0gを得た。このＮ−（1,1−ジメチル−
２−ヒドロキシエチル）−3,4,5−トリメトキシベンズ
アミドに塩化チオニル45gを加え、室温で２時間攪拌し
た。この反応混合物にジエチルエーテル200mlを加え結
晶化させ、白色結晶の２−（3,4,5−トリメトキシフエ
ニル）−4,4−ジメチル−２−オキサゾリンの塩酸塩を
濾取した。これを水100mlに溶解させ、20％水酸化ナト
リウム水溶液でアルカリ性とし、ジエチルエーテルで抽
出（300ml×２）、炭酸カリウムおよび硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を減圧留去し白色結晶を得た。これをｎ
−ヘキサンから再結晶し、白色プリズム晶の２−（3,4,
5−トリメトキシフエニル）−4,4−ジメチル−２−オキ
サゾリン26.9gを得た（収率81％）。

2964,2932,2896,2844, 1648,1588,1504,1456, 1416,1358,1230,1126, 1092,996,856,722 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in CDCl₃）： 1.38（6H,s）,3.88（3H,s）， 3.91（6H,s）,4.10（2H,s）， 7.19（2H,s） マススペクトル： M/Z（％） 265（Ｍ⁺,47）， 250（100）,235（６）， 222（18）,194（17）， 178（10）,150（５） 次に、上述のようにして得られた式IIIの化合物を有機
溶媒中、塩基の存在下、アルデヒドを反応させて式IVの
化合物を得る。使用する有機溶媒としては、無水テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエー
テル類が挙げられ、塩基の具体例としては、ｎ−ブチル
リチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウ
ム等が挙げられ、アルデヒドの具体例としては、ホルム
アルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒ
ド、ｎ−ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、ｎ
−バレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、２−メチ
ルブチルアルデヒド、ｎ−カプロアルデヒド、ヘプチル
アルデヒド、カプリルアルデヒド、ノニルアルデヒド、
デシルアルデヒド等が挙げられる。反応温度としては−
45℃から室温程度が適当であるが、特に低温の場合に
は、キレート剤としてテトラメチルエチレンジアミンを
加えることが好ましい。反応後は、通常用いられる一般
的な精製手法により式IVの化合物を得る。

次いで、式IVの化合物に酸を作用させて加水分解し、式
Ｉの化合物とする。酸の具体例としては、塩酸、硫酸、
硝酸等の鉱酸が挙げられ、使用する溶媒としては、水ま
たはアルコール類またはその混合溶媒が適当である。反
応温度は、室温から使用する溶媒の沸点まで加熱して反
応させるのが好ましい。反応後は抽出、乾燥、溶媒留去
および再結晶等の通常用いられる一般的な精製手法を組
み合わせることにより式Ｉの化合物を得る。

また、この式Ｉの化合物を必要に応じて更に脱メチル化
するのが、脱メチル化の方法としては、水または有機溶
媒中、酸を反応させることにより４位を脱メチル化す
る。酸の具体例としては、三臭化ホウ素、三塩化ホウ
素、三フツ化ホウ素、三臭化アルミニウム、三塩化アル
ミニウム、三フツ化アルミニウム等のルイス酸または、
ヨウ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等
が挙げられる。使用する有機溶媒の具体例しては、無水
塩化メチレン、無水クロロホルム、エタノール等が挙げ
られる。反応温度としては０℃から室温程度が適当であ
る。反応後は通常用いられる精製手段により式Ｉの化合
物を得る。

以下に、本発明の化合物の製造の実施例を示す。

実施例１ ５％パラジウム炭素20mgを95％エタノール2mlに懸濁さ
せ、これを接触還元装置に付し、室温で攪拌し水素を吸
収させた後、具体例１で得た４−ニトロ−３−ブチリデ
ンフタリド200mgを加え、室温で２時間攪拌した。反応
終了後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧留去して
黄色固体を得た。これをフラツシユカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル,230-400メツシユ；径 3.5cm,長さ
20cm;約100g;溶出溶媒，酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:
2）に付し、50mlずつ分取して６〜７番目のフラクシヨ
ンを合併し、４−アミノ−３−ブチルフタリド156mgを
得た（収率89％）。これを、さらに酢酸エチルとｎ−ヘ
キサンの混合溶媒から再結晶し、白色針状晶を得た。

3452,3360,3244,2952, 2920,2852,1722,1640, 1614,1592,1492,1320, 1286,1138,1088,1070, 1000,944,756,744 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in acetone-ｄ₆）： 0.88（3H,t,J＝7.0Hz）， 1.15-1.50（4H,m）， 1.60-1.80（1H,m）， 2.15-2.40（4H,m）， 5.14（1H,bs,D₂O添加で消失）， 5.55（1H,dd,J＝7.7,2.8Hz）， 6.99（1H,dd,J＝7.8,1.0Hz）， 7.08（1H,dd,J＝7.3,1.0Hz）， 7.29（1H,dd,J＝7.8,7.3Hz） マススペクトル： M/Z（％） 205（Ｍ⁺,12）， 148（100）,120（32） 92（29）,65（46） 実施例２ 具体例１で得た４−ニトロ−３−ブチリデンフタリド20
0mg、10％パラジウム炭素20mgに35％ホルムアルデヒド
0.8mlおよび99.5％エタノール2mlを加え、これを中圧接
触還元装置に付し、水素の圧力を2.5〜3.3kg/cm²とした
後、室温で2.5時間攪拌した。反応終了後、反応液をセ
ライト濾過し、濾液を減圧留去して黄色油状物質を得
た。これをフラツシユカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル,230-400メツシユ；径 3.5cm,長さ 20cm;約100
g;溶出溶媒，酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:4）に付し、3
0mlずつ分取し、８〜９番目のフラクシヨンを合併し
て、白色アモルフアスの４−N,N−ジメチルアミノ−３
−ブチリデンフタリド175mgを得た（収率87％）。

2944,2856,2804,1750, 1606,1494,1438,1336, 1272,1134,1092,1048, 962,750 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in acetone-ｄ₆）： 0.88（3H,t,J＝7.0Hz）， 1.10-1.45（4H,m）， 1.45-1.70（1H,m）， 2.20-2.40（1H,m）， 2.89（6H,s）， 5.76（1H,dd,J＝7.7,2.8Hz）， 7.18（1H,dd,J＝7.8,1.0Hz）， 7.30（1H,dd,J＝7.3,1.0Hz）， 7.47（1H,dd,J＝7.8,7.3Hz） マススペクトル： M/Z（％） 233（Ｍ⁺,25）， 176（100）,149（17） 132（９）,120（７）， 118（５）,105（４）， 104（３）,91（６）， 77（６） 実施例３ ５％パラジウム炭素20mgを95％エタノール2mlに懸濁さ
せ、これを接触還元装置に付し、室温で攪拌し、水素を
吸収させた後、具体例１得た７−ニトロ−３−ブチリデ
ンフタリド200mgを加え室温で２時間攪拌した。反応終
了後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧留去して黄
色油状物質を得た。これをフラツシユカラムクロマトグ
ラフイー（シリカゲル,230-400メツシユ；径 3.5cm,長
さ 20cm;約100g;溶出溶媒，酢酸エチル:n−ヘキサン＝
1:3）に付し、30mlずつ分取して７〜10番目のフラクシ
ヨンを合併して、７−アミノ−３−ブチルフタリド145m
gを得た（収率82％）。これをさらに、酢酸エチルとｎ
−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、無色リンペン状晶
を得た。

3480,3376,3208,2960, 2936,2856,1734,1632, 1598,1484,1310,1264, 1208,1054,974,774 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in acetone-ｄ₆）： 0.91（3H,t,J＝7.0Hz）， 1.20-1.55（4H,m）， 1.60-1.80（1H,m）， 1.90-2.15（1H,m）， 5.40（1H,dd,J＝7.6,4.2Hz）， 6.66（1J,d,J＝7.3Hz）， 6.71（1H,d,J＝8.3Hz）， 7.36（1H,dd,J＝8.3,7.3Hz） マススペクトル： M/Z（％） 205（Ｍ⁺,26）， 148（100）,120（49） 92（19）,65（27） 実施例４ 具体例１で得た（Ｚ）−７−ニトロ−３−ブチリデンフ
タリド200mgに10％パラジウム炭素60mg、35％ホルムア
ルデヒド2mlおよび99.5％エタノール2mlを加え、これを
中圧接触還元装置に付し、水素の圧力を2.5〜3.5kg/cm²
とした後、室温で６時間攪拌した。反応終了後、反応液
をセライト濾過し、濾液を減圧留去して黄色油状物質を
得た。これをフラツシユカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲル,230-400メツシユ；径 3.5cm,長さ 20cm;約1
00g;溶出溶媒，酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:10）に付
し、30mlずつ分取し、９〜12番目のフラクシヨンを合併
して、無色油状物質の７−N,N−ジメチルアミノ−３−
ブチリデンフタリド159mgを得た（収率80％）。

2952,2920,2864,2796, 1746,1604,1584,1498, 1460,1434,1352,1312, 1258,1188,1132,1076 1010,776 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in acetone-ｄ₆）： 0.90（3H,t,J＝7.0Hz）， 1.20-1.55（4H,m）， 1.60-1.80（1H,m）， 1.95-2.15（1H,m）， 3.01（6H,s）， 5.36（1H,dd,J＝7.8,3.7Hz）， 6.89（1H,d,J＝8.3Hz）， 6.92（1H,d,J＝7.3Hz）， 7.52（1H,dd,J＝8.3,7.3Hz） マススペクトル： M/Z（％） 233（Ｍ⁺,85）， 218（55）,200（13）， 190（100）,176（42） 172（32）,161（５）， 148（16）,133（20）， 119（11）,105（８）， 91（11）,77（11） 実施例５ 具体例３で得た２−（3,4−ジメトキシフエニル）−4,4
−ジメチル−２−オキサゾリン5.50gをアルゴン置換し
た後、無水テトラヒドロフラン45mlを加えて溶解させ、
−45℃に冷却し、攪拌下1.6Mn−ブチルリチウム17.5ml
を加え、２時間攪拌した。この反応液に−45℃で、ｎ−
バレルアルデヒド3.0mlを無水テトラヒドロフラン5mlに
溶解させた溶液を加え、−45℃で１時間攪拌した後、冷
却浴をはずし室温で終夜攪拌した。この反応液に水50ml
を加え、ジエチルエーテルで抽出（150ml×２）、エー
テル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、
溶媒を減圧留去して黄色油状物質を得た。

次いで、これを6N塩酸360mlに溶解させ、攪拌下６時間
加熱還流した。反応液を室温にもどしエーテル抽出２
回、エーテル層を５％水酸化ナトリウム水溶液50ml、水
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、
溶媒を減圧留去し茶色固形物質を得た。これをｎ−ヘキ
サンから再結晶し、白色微針状晶の4,5−ジメトキシ−
３−ブチルフタライド3.26gを得た（収率56％）。

2952,2868,1766,1614, 1498,1462,1440,1344, 1278,1236,1222,1162, 1092,1052,970,820,736 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in CDCl₃）： 0.89（3H,t,J＝6.8Hz）， 1.15-1.50（4H,m）， 1.65-1.85（1H,m）， 2.10-2.35（1H,m）， 3.92（3H,s）,3.97（3H,s）， 5.51（1H,dd,J＝7.8,3.2Hz）， 7.07（1H,d,J＝8.3Hz）， 7.60（1H,d,J＝8.3Hz） マススペクトル： M/Z（％） 250（Ｍ⁺,17）， 193（100）,165（８） 150（４）,135（２）， 122（６） 実施例６ 具体例４で得た２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）
−4,4−ジメチル−２−オキサゾリン5.0gをアルゴン置
換し、無水テトラヒドロフラン35mlを加えて溶解させた
後、−35℃に冷却し攪拌下1.6Mn−ブチルリチウム14ml
を加え、−35℃で２時間攪拌した。この反応液に−35℃
で、ｎ−バレルアルデヒド2.4mlを無水テトラヒドロフ
ラン5mlに溶解した溶液を加え、１時間攪拌した後、室
温で終夜攪拌した。この反応液に水50mlを加え、ジエチ
ルエーテルで抽出、（150ml×２）、ジメチルエーテル
層で飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒
を減圧留去して黄色油状物質を得た。これに6N塩酸290m
lを加えた溶解させ、攪拌下７時間加熱還流した。次い
で反応液を室温にもどしエーテルで抽出（200ml×
２）、エーテル層を５％水酸化ナトリウム水溶液50ml、
水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、
溶媒を減圧留去して茶色油状物質を得た。これをフラツ
シユカラムクロマトグラフイー（シリカゲル,230-400メ
ツシユ；径 4.5cm,長さ 20cm;約160g;溶出溶媒，酢酸
エチル:n−ヘキサン＝1:4;0.3kg/cm²）に付し、60mlず
つ分取して、10〜14番目のフラクシヨンを合併して、4,
5,6−トリメトキシ−３−ブチルフタライド3.38gを得た
（収率64％）。これをｎ−ヘキサンから再結晶し、白色
微針状晶を得た。

2988,2956,2936,2856, 1770,1616,1480,1460, 1420,1342,1314,1252, 1198,1140,1116,1100, 1042,1030,970,846,756 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in CDCl₃）： 0.90（3H,t,J＝6.8Hz）， 1.20-1.50（4H,m）， 1.55-1.80（1H,m）， 2.05-2.30（1H,m）， 3.92（3H,s）,3.94（3H,s）， 3.98（3H,s）， 5.46（1H,dd,J＝7.7,3.0Hz）， 7.12（1H,s） マススペクトル： M/Z（％） 280（Ｍ⁺,16）， 223（100）,195（16） 180（７）,165（６）， 152（６）,151（６）， 137（５）,134（４）， 122（４） 実施例７ 具体例２で得た２−（３−メトキシフエニル）−4,4−
ジメチル−２−オキサゾリン2.13gをアルゴン置換し、
無水テトラヒドロフラン10mlを加え室温で攪拌し溶解さ
せた後、−45℃に冷却し、攪拌下1.6Mn−ブチルリチウ
ム7.14mlを加えて２時間攪拌した。この溶液に−45℃で
ｎ−ブチルアルデヒド1.0mlを無水テトラヒドロフラン3
mlに溶解した溶液を加え、−45℃で１時間攪拌した後、
室温で終夜攪拌した。この反応液に水30mlを加えて反応
を終了させた後、ジエチルエーテルで抽出、（150ml×
２）、エーテル層で飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を減圧留去して黄色油状物質を得た。こ
れをフラツシユカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル,230-400メツシユ；径 4.5cm,長さ 20cm;約160g;溶
出溶媒，酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:3）に付し、50ml
ずつ分取し、20〜32番目のフラクシヨンを合併し、無水
アモルフアスの２−［３−メトキシ−２−（１−ヒドロ
キシブチル）−フエニル］−4,4−ジメチル−２−オキ
サゾリン2.06gを得た（収率72％）。

3164,2948,2868,1678, 1606,1490,1470,1442, 1352,1298,1268,1238, 1170,1122,1078,1048, 1006,966,800,740,656 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in CDCl₃）： 0.95（3H,t,J＝7.2Hz）， 1.35（3H,s）,1.37（3H,s）， 1.15-1.55（2H,m）， 1.55-1.76（1H,m）， 2.05-2.26（1H,m）， 2.90-3.40（1H,br,D₂O添加で消失）， 3.42（2H,s）,3.86（3H,s）， 5.53（1H,dd,J＝7.6,3.0Hz）， 6.91（1H,dd,J＝5.9,2.8Hz）， 7.31（1H,d,J＝5.9Hz）， 7.34（1H,dd,J＝5.9,5.9Hz） マススペクトル： M/Z（％） 277（Ｍ⁺,1） 262（２）,246（100）， 234（22）,204（８）， 189（11）,162（36）， 161（37）,146（７）， 103（６）,91（９）， 77（10） 次いで、２−［３−メトキシ−２−（１−ヒドロキシブ
チル）−フエニル］−4,4−ジメチル−２−オキサゾリ
ン3.41gに6N塩酸180mlを加え、攪拌下油浴上（120〜130
℃）で８時間加熱還流した。さらに反応液を室温で終夜
攪拌し、析出する結晶性不溶物を濾取し、淡緑色粉状晶
2.27gを得た。これを石油エーテルから再結晶し、白色
針状晶の４−メトキシ−３−プロピルフタライド1.87g
を得た（収率74％）。

2952,2868,2840,1760, 1612,1492,1466,1436, 1310,1274,1160,1114, 1092,1054,1042,1026, 958,758,750 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in acetone-ｄ₆）： 0.94（3H,t,J＝7.3Hz）， 1.25-1.53（2H,m）， 1.58-1.80（1H,m）， 2.10-2.35（1H,m）， 3.98（3H,s）， 5.55（1H,dd,J＝7.8,3.0Hz）， 7.33（1H,d,J＝8.0Hz）， 7.38（1H,d,J＝7.8Hz）， 7.56（1H,dd,J＝8.0,7.8Hz） マススペクトル： M/Z（％） 206（Ｍ⁺,12）， 163（100）,135（19） 120（４）,107（４）， 92（８）,77（18） 次に、４−メトキシ−３−プロピルフタライド150mgア
ルゴン置換した後、無水塩化メチレン2.1mlを加え攪拌
して溶解させ、これに氷冷攪拌下0.8M三臭化ホウ素1.9m
lを加え室温で３時間攪拌した。この反応液に氷水20ml
にあけ、クロロホルムで抽出（70ml×２）、クロロホル
ム層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶
媒を減圧留去し、白色固体を得た。これをベンゼンから
再結晶し、白色粉状晶の４−ヒドロキシ−３−プロピル
フタライド128mgを得た（収率92％）。

3204,2956,2930,2868, 1724,1614,1500,1470, 1382,1290,1166,1114, 1090,1052,934,748 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in acetone-ｄ₆）： 0.95（3H,t,J＝7.3Hz）， 1.24-1.58（2H,m）， 1.60-1.84（1H,m）， 2.18-2.38（1H,m）， 5.57（1H,dd,J＝7.9,3.1Hz）， 7.18（1H,dd,J＝7.8,1.0Hz） 7.31（1H,dd,J＝7.6,1.0Hz） 7.42（1H,dd,J＝7.8,7.6Hz） マススペクトル： M/Z（％） 192（Ｍ⁺,15）， 146（100）,121（19） 93（11）,65（13） 実施例８ 具体例２で得た２−（３−メトキシフエニル）−4,4−
ジメチル−２−オキサゾリン3.0gをアルゴン置換し、無
水テトラヒドロフラン15mlを加え、室温で攪拌して溶解
させた後、−45℃に冷却し攪拌下1.6Mn−ブチルリチウ
ム10.1mlを加え、−45℃で２時間攪拌した。この反応液
に−45℃でｎ−カプロアルデヒド1.9mlを無水テトラヒ
ドロフラン5mlに溶解した溶液を加え、−45℃で１時間
攪拌した後、室温で終夜攪拌した。この反応液に水30ml
を加えて反応を終了させた後、エーテルで抽出（150ml
×２）、エーテル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、溶媒を減圧留去して黄色油状物質を得た。
この油状物質をフラツシユカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル,230-400メツシユ；径 4.5cm,長さ 25c
m;約200g;溶出液，酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:3）に付
し、50mlずつ分取して、15〜24番目のフラクシヨンを合
併して、２−［３−メトキシ−２−（１−ヒドロキシヘ
キシル）−フエニル］−4,4−ジメチル−２−オキサゾ
リン3.47gを得た（収率78％）。

3168,2952,2928,2864, 1678,1604,1492,1466, 1440,1354,1268,1240, 1170,1100,1076,1050, 1022,968,806,726,654 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in CDCl₃）： 0.87（3H,t,J＝6.8Hz）， 1.35（3H,s）,1.37（3H,s）， 0.95-1.55（6H,m）， 1.55-1.80（1H,m）， 2.10-2.30（1H,m）， 2.90-3.40（1H,br,D₂O添加で消失）， 3.41（2H,s）,3.86（3H,s）， 5.53（1H,dd,J＝7.6,3.2Hz）， 6.91（1H,dd,J＝6.4,2.5Hz）， 7.31（1H,d,J＝6.4Hz）， 7.35（1H,dd,J＝6.4,6.4Hz） マススペクトル： M/Z（％） 305（Ｍ⁺,1）， 290（１）,274（100）， 234（27）,204（９）， 189（６）,175（11）， 162（31）,147（11）， 103（５）,91（６）， 77（６） 次に、この２−［３−メトキシ−２−（１−ヒドロキシ
ヘキシル）−フエニル］−4,4−ジメチル−２−オキサ
ゾリン2.82gに6N塩酸140mlを加え、攪拌下油浴上（120
〜130℃）で８時間加熱還流した。この反応液を室温で
終夜攪拌し、析出する結晶性不溶物を濾取し、白色粉状
晶1.97gを得た。これを石油エーテルから再結晶し、白
色針状晶の４−メトキシ−３−ペンチルフタリド1.68g
を得た（収率78％）。

2944,2860,1770,1612, 1492,1464,1434,1314, 1300,1274,1092,1040, 1032,980,934,754 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in acetone-ｄ₆）： 0.87（3H,t,J＝6.8Hz）， 1.10-1.45（6H,m）， 1.60-1.82（1H,m）， 2.10-2.37（1H,m）， 3.98（3H,s）， 5.55（1H,dd,J＝7.6,3.2Hz）， 7.33（1H,d,J＝8.0Hz）， 7.38（1H,d,J＝7.8Hz）， 7.56（1H,dd,J＝8.0,7.8Hz） マススペクトル： M/Z（％） 234（Ｍ⁺,13）， 163（100）,135（19）， 120（３）,107（２）， 105（２）,92（４）， 77（９） 実施例９ 具体例２で得た２−（３−メトキシフエニル）−4,4−
ジメチル−２−オキサゾリン3.0gをアルゴン置換し、無
水テトラヒドロフラン15mlを加え、室温で攪拌して溶解
させた後、−45℃に冷却し攪拌下1.6Mn−ブチルリチウ
ム10.1mlを加え、−45℃で２時間攪拌した。この溶液に
−45℃で、ｎ−ヘプチルアルデヒド2.2mlを無水テトラ
ヒドロフラン5mlに溶解した溶液を加え、−45℃で１時
間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。この反応液に水30
mlを加えて反応を終了させた後、ジエチルエーテルで抽
出（150ml×２）、エーテル層を飽和食塩水で洗浄、硫
酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、黄色油状物
質を得た。この油状物質をフラツシユカラムクロマトグ
ラフイー（シリカゲル,230-400メツシユ；径 4.5cm,長
さ 25cm;約200g;溶出溶液，酢酸エチル:n−ヘキサン＝
2:3）に付し、50mlずつ分取して17〜28番目のフラクシ
ヨンを合併して２−［３−メトキシ−２−（１−ヒドロ
キシヘキシル）−フエニル］−4,4−ジメチル−２−オ
キサゾリン3.56gを得た（収率76％）。

3164,2956,2924,2852, 1678,1604,1490,1466, 1442,1356,1268,1240, 1170,1104,1074,1050, 970,930,804,730,656 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in CDCl₃）： 0.87（3H,t,J＝6.8Hz）， 1.35（3H,s）,1.37（3H,s）， 1.10-1.55（8H,m）， 1.55-1.80（1H,m）， 2.05-2.30（1H,m）， 2.90-3.40（1H,br,D₂O添加で消失）， 3.42（2H,s）,3.86（3H,s）， 5.53（1H,dd,J＝7.6,3.2Hz）， 6.91（1H,dd,J＝5.8,3.0Hz）， 7.31（1H,d,J＝5.8Hz）， 7.34（1H,dd,J＝5.8,5.8Hz） マススペクトル： M/Z（％） 319（Ｍ⁺,1）， 304（１）,288（100）， 234（28）,204（９）， 175（10）,162（30）， 147（８）,103（５）， 91（７）,77（６） 次に、この２−［３−メトキシ−２−（１−ヒドロキシ
ヘプチル）−フエニル］−4,4−ジメチル−２−オキサ
ゾリン3.1gに6N塩酸145mlを加え、攪拌下油浴上（120〜
130℃）で８時間加熱還流した。この反応液を室温で終
夜攪拌し、析出する結晶性不溶物を濾取し、黄白色粉状
晶2.13gを得た。これを石油エーテルから再結晶し、白
色針状晶の４−メトキシ−３−ヘキシルフタリド1.73g
を得た（収率72％）。

2940,2920,2848,1770, 1614,1492,1468,1434, 1320,1302,1274,1094, 1046,1038,990,944,752 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in acetone-ｄ₆）： 0.87（3H,t,J＝6.8Hz）， 1.10-1.50（8H,m）， 1.60-1.84（1H,m）， 2.10-2.38（1H,m）， 3.98（3H,s）， 5.55（1H,dd,J＝7.6,3.2Hz）， 7.33（1H,d,J＝8.0Hz）， 7.38（1H,d,J＝7.8Hz）， 7.56（1H,dd,J＝8.0,7.8Hz） マススペクトル： M/Z（％） 248（Ｍ⁺,9）， 163（100）,135（19） 120（２）,107（２）， 105（２）,92（４）， 77（８） 実施例10 具体例２で得た２−（３−メトキシフエニル）−4,4−
ジメチル−２−オキサゾリン3.1gをアルゴン置換し、無
水テトラヒドロフラン15mlを加え室温で攪拌して溶解さ
せた後、−45℃に冷却し攪拌下1.6Mn−ブチルリチウム1
0.4mlを加え、−45℃で２時間攪拌した。この溶液に−4
5℃でｎ−オクチルアルデヒド2.8mlを無水テトラヒドロ
フラン5mlに溶解した溶液を加え、−45℃で１時間攪拌
した後、室温で終夜攪拌した。この反応液に水30mlを加
えて反応を終了させた後、ジエチルエーテルで抽出（15
0ml×２）、エーテル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して黄色油状物質を得
た。この油状物質をフラツシユカラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲル,230-400メツシユ；径 4.5cm,長さ 25
cm;約200g;溶出溶媒，酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:3）
に付し、50mlずつ分取して12〜21番目のフラクシヨンを
合併して無色油状物質の２−［３−メトキシ−２−（１
−ヒドロキシオクチル）−フエニル］−4,4−ジメチル
−２−オキサゾリン3.47gを得た（収率78％）。

3200,2924,2825,1678, 1606,1490,1466,1444, 1378,1358,1312,1266, 1238,1170,1102,1072, 1048,1020,968,800,740, 654 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in CDCl₃）： 0.87（3H,t,J＝6.8Hz）， 1.35（3H,s）,1.37（3H,s）， 0.95-1.55（10H,m）， 1.55-1.80（1H,m）， 2.10-2.30（1H,m）， 2.90-3.40（1H,br,D₂O添加で消失）， 3.41（2H,s）,3.86（3H,s）， 5.53（1H,dd,J＝7.6,3.0Hz）， 6.91（1H,dd,J＝6.2,2.5Hz）， 7.31（1H,d,J＝6.2Hz）， 7.34（1H,dd,J＝6.2,6.2Hz） マススペクトル： M/Z（％） 333（Ｍ⁺,1）， 318（１）,302（100）， 234（31）,204（８）， 175（９）,162（28）， 147（６）,103（５）， 91（６）,77（５） 次に、この２−［３−メトキシ−２−（１−ヒドロキシ
オクチル）−フエニル］−4,4−ジメチル−２−オキサ
ゾリン3.27gに6N塩酸145mlを加え、攪拌下油浴上（120
〜130℃）で８時間加熱還流した。この反応液を室温で
終夜攪拌し、析出する結晶性不溶物を濾取し、黄白色粉
状晶2.30gを得た。これを石油エーテルから再結晶し、
白色針状晶の４−メトキシ−３−ヘプチルフタリド2.13
gを得た（収率83％）。

2940,2920,2848,1772, 1612,1492,1464,1434, 1316,1276,1096,1044, 1016,1004,952,754 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in acetone-ｄ₆）： 0.87（3H,t,J＝6.8Hz）， 1.10-1.50（10H,m）， 1.60-1.83（1H,m）， 2.10-2.37（1H,m）， 3.98（3H,s）， 5.55（1H,dd,J＝7.6,3.1Hz）， 7.33（1H,d,J＝8.0Hz）， 7.38（1H,d,J＝7.8Hz）， 7.56（1H,dd,J＝8.0,7.8Hz）， マススペクトル： M/Z（％） 262（Ｍ⁺,10）， 163（100）,135（19） 120（２）,107（２）， 105（２）,92（４）， 77（８） 実施例11 実施例８で得た４−メトキシ−３−ペンチルフタリド15
0mgをアルゴン置換した後、無水塩化メチレン1.9mlを加
え溶解させ、これに氷冷攪拌下0.8M三臭化ホウ素1.7ml
を加え室温で３時間攪拌した。この反応液を氷水20mlに
あけ、クロロホルムで抽出（70ml×２）、クロロホルム
層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒
を減圧留去して白色固体を得た。これをベンゼンから再
結晶して、白色粉状晶の４−ヒドロキシ−３−ペンチル
フタリド182mgを得た（収率91％）。

3224,2948,2924,2864, 1720,1614,1500,1470, 1382,1306,1290,1164, 1130,1096,962,990,752 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in acetoned₆）： 0.87（3H,t,J＝6.8Hz）， 1.10-1.52（6H,m）， 1.60-1.90（1H,m）， 2.20-2.40（1H,m）， 5.57（1H,dd,J＝7.7,3.1Hz）， 7.17（1H,dd,J＝7.8,1.0Hz）， 7.31（1H,dd,J＝7.5,1.0Hz）， 7.42（1H,dd,J＝7.8,7.5Hz） マススペクトル： M/Z（％） 220（Ｍ⁺,9）， 202（６）,149（100） 121（17）,93（９）， 65（11） 実施例12 実施例９で得た４−メトキシ−３−ヘキシルフタリド15
0mgをアルゴン置換した後、無水塩化メチレン1.8mlを加
え溶解させ、これに氷冷攪拌下0.8M三臭化ホウ素1.6ml
を加え室温で３時間攪拌した。この反応液を氷水20mlに
あけ、クロロホルムで抽出（70ml×２）、クロロホルム
層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒
を減圧留去して白色固体を得た。これをベンゼンから再
結晶して、白色粉状晶の４−ヒドロキシ−３−ヘキチル
フタリド135mgを得た（収率95％）。

3224,2948,2916,2852, 1720,1614,1500,1470, 1382,1306,1290,1166, 1132,1098,924,748 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in acetoned₆）： 0.87（3H,t,J＝6.8Hz）， 1.05-1.50（8H,m）， 1.60-1.90（1H,m）， 2.20-2.40（1H,m）， 5.57（1H,dd,J＝7.8,2.9Hz）， 7.18（1H,dd,J＝7.8,1.0Hz）， 7.31（1H,dd,J＝7.5,1.0Hz）， 7.42（1H,dd,J＝7.8,7.5Hz） マススペクトル： M/Z（％） 234（Ｍ⁺,9）， 216（５）,192（４）， 149（100）,121（17）， 93（７）,65（９） 実施例13 実施例10で得た４−メトキシ−３−ヘプチルフタリド15
0mgをアルゴン置換した後、無水塩化メチレン1.7mlを加
え溶解させ、これに氷冷攪拌下0.8M三臭化ホウ素1.5ml
を加え室温で３時間攪拌した。この反応液を氷水20mlに
あけ、クロロホルムで抽出（70ml×２）、クロロホルム
層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒
を減圧留去して白色固体を得た。これをベンゼンから再
結晶して、白色粉状晶の４−ヒドロキシ−３−ヘプチル
フタリド127mgを得た（収率89％）。

3228,2948,2920,2852, 1722,1614,1502,1470, 1376,1290,1166,1132, 1098,932,746 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δppm in acetoned₆）： 0.87（3H,t,J＝6.8Hz）， 1.05-1.50（10H,m）， 1.60-1.90（1H,m）， 2.20-2.40（1H,m）， 5.57（1H,dd,J＝7.8,3.2Hz）， 7.18（1H,dd,J＝7.8,1.0Hz）， 7.31（1H,dd,J＝7.5,1.0Hz）， 7.42（1H,dd,J＝7.8,7.5Hz） マススペクトル： M/Z（％） 248（Ｍ⁺,12）， 230（５）,192（６）， 149（100）,121（16）， 93（６）,65（５） 本発明の化合物は血液粘度低下作用を有し、血液粘度低
下剤としての医学品として有用である。このことについ
て実験例を挙げて説明する。

実験例 １週間予備飼育したウイスター系雄性ラツト（10〜12週
齡）をエーテル麻酔下にて、腹部大動脈より採決し、抗
凝血剤として40％EDTA・2K（生理食塩水）を血液1mlあ
たり３μｌの割合で添加し、遠心分離（3000rpm、４
℃、5min）を行い、上清と赤血球層とに分離した。この
上清と更に遠心分離（3000rpm、４℃、5min）して得ら
れた上澄液をプラズマとした。

赤血球層は、数匹分を併合し、ヘマトクリツト値（以
下、HT値という）を測定し、更にプラズマで希釈してHT
値を45％に調整し、血液粘度の測定に供した。

測定用血液1mlに、実施例で得た化合物を最終濃度4.8×
10^-4Ｍになるよう50％エタノール−生理食塩水に溶か
し、これを50μｌ添加し、37℃で60分間インキユベート
した。次にインキユベートした血液0.5mlを分取し、粘
度測定器を用いてずり速度7.5S^-1で粘度の測定を行い、
次式より血液粘度低下度を算出した。

A:実施例で得た化合物を含まない場合の血液粘度 B:実施例で得た化合物添加の場合の血液粘度 その結果を第１表に示す。

第１表の結果より、本発明の化合物に、血液粘度低下作
用が確認された。

また、実施例で得た化合物には、プロスタグランジンF2
α阻害作用、抗ヒアルロニダーゼ作用、抗血小板凝集作
用、抗ヒスタミン作用、抗真菌作用のあることが認めら
れた。

本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と
共に動物および人に投与することができる。投与形態と
しては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用
され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、注射剤、
坐剤等の非経口剤が挙げられる。錠剤、カプセル剤、顆
粒剤等の経口剤は常法に従つて製造される。錠剤は本発
明の化合物をゼラチン、でん粉、乳糖、ステアリン酸マ
グネシウム、滑石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と
混合し賦形することにより製造され、カプセル剤は、本
発明の化合物を不活性の製剤充填剤、もしくは希釈剤と
混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル
等に充填することにより製造される。シロツプ剤、エリ
キシル剤は、本発明の化合物をシヨ糖等の甘味剤、メチ
ルおよびプロピルパラベン類等の防腐剤、調味剤、芳香
剤、補助剤と混合して製造される。

非経口剤は常法に従つて製造され、希釈剤として一般に
注射用蒸留水、生理食塩水、デキストロース水溶液、プ
ロピレングリコール等を用いることができる。さらに必
要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。
また、この非経口剤は安定性の点から、アンプル等に充
填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、
使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布
剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従つ
て製造される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，1980（４），911−18 Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，94 （10），3665−７（1972) Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，97 （18），5160−７（1975) Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，49（５）, 737−42（1984) ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥＳ，７（１）, 45−50（1977) ＹＡＯ ＨＳＵＥＨ ＨＳＵＥＨ ＰＡ Ｏ，14（11），670−５（1979)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式Ｉ （一般式中、Ｒ₁は水素原子、水酸基、メトキシ基、ア
   ミノ基またはジメチルアミノ基を示し、Ｒ₂は水素原子
   またはメトキシ基を示し、Ｒ₃は水素原子またはメトキ
   シ基を示し、Ｒ₄は水素原子、アミノ基またはジメチル
   アミノ基を示し、Ｒ₅は水素またはアルキル基を示す。 ただし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄が共通して水素原子で
   ある場合、Ｒ₁が水酸基であり、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄がと
   もに水素原子であり、Ｒ₅がブチル基である場合、およ
   びＲ₁がメトキシ基であり、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄がともに
   水素原子であり、Ｒ₅がプロピル基またはブチル基であ
   る場合、およびＲ₁が水素原子であり、Ｒ₂がメトキシ基
   であり、Ｒ₃が水素原子またはメトキシ基であり、Ｒ₄が
   水素原子であり、Ｒ₅がメチル基である場合を除く。） で表される新規なフタリド誘導体。