JPH0415789B2 - - Google Patents

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JPH0415789B2
JPH0415789B2 JP59044148A JP4414884A JPH0415789B2 JP H0415789 B2 JPH0415789 B2 JP H0415789B2 JP 59044148 A JP59044148 A JP 59044148A JP 4414884 A JP4414884 A JP 4414884A JP H0415789 B2 JPH0415789 B2 JP H0415789B2
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JP
Japan
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lower alkyl
compound
dihydro
oxodibenz
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JP59044148A
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JPS59193882A (ja
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Reo Maachin Rorensu
Ruiizu Setesukaaku Rinda
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Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Publication of JPH0415789B2 publication Critical patent/JPH0415789B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
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    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
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    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
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    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式 の化合物およびその医薬的に許容し得る酸付加塩
に関するものである。 上記式中、Ｘは水素、ハロゲン、低級アルコキ
シ、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシルまたは
CF3であり、Ｒは水素または低級アルキルであ
り、R1は
【式】〔式中R2およびR3は同一ま たは異なりそして水素、低級アルキル、メシル
（−SO2CH3）またはシクロアルキル低級アルキ
ルである〕であるかまたはR1は式
【式】
【式】
【式】または
【式】 （式中Ｙは水素、ハロゲン、低級アルコキシ、
低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシルまたはCF3
である）の基である。 本発明の特に好適な化合物はＲがCH3でありそ
してR1が
【式】である化合物（）である。 上記定義および以下に使用される定義におい
て、「低級」なる語は基が１〜６個の炭素原子を
含有することを意味する。「アルキル」なる語は、
不飽和を含有していない直鎖状または有枝鎖状の
炭化水素例えばメチル、イソプロピル、第３級ブ
チルなどを意味する。「アルコキシ」なる語は、
エーテル酸素からの自由原子価結合を有するエー
テル酸素を通して結合したアルキル基からなる一
価の置換分を意味する。「ハロゲン」なる語は、
弗素、塩素、臭素および沃素からなる同族の１種
を意味する。「メシル」なる語は、−SO2CH3を意
味する。「シクロアルキル低級アルキル」なる語
は炭素子環式環の炭素からの自由原子価結合を有
する３〜７個の炭素原子の少なくとも１個の炭素
環式例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルな
どを有する飽和炭化水素からなる一価の置換分を
意味する。 本発明の化合物は次の方法で製造される。置換
分Ｘ、Ｙ、Ｒ、R1、R2およびR3は特に説明しな
い限り前述したとおりである。 Ａ 式 の置換された（６，11−ジヒドロ−11−オキソジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）エタノ
ールを出発物質として選択する。 化合物（）は、典型的には、式 を有する６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン酢酸または式 （式中、R′は低級アルキルである）を有する
α−置換酢酸から製造される。 このような酢酸（）は典型的には、参照とし
て引用する英国特許第1481866号および第1538775
号各明細書に記載されている一般的な方法で製造
することができる。例えば、典型的には一般式
（） の化合物を０℃〜周囲温度の温度でフリーデル−
クラフツ触媒例えばAlCl3、SnCl4、FeCl3などと
反応せしめて化合物（）を形成させる。 次に化合物（）を−30〜０℃の温度で１〜60
分の時間ボラン−テトラヒドロフラン複合体を使
用した在来の方法で選択的に還元しＲがＨである
化合物（）を得る。 化合物（）は、一般に英国特許第1481866号、
同第1538775号各明細書および「Journal of
Medicinal Chemistry」19巻７号941頁（1976年）
において記載されている方法で製造される。例え
ば、典型的には式 のフタリドを在来の方法で例えば加熱によつて式 のフエノールと縮合せしめて式 （式中R′は低級アルキルである）の化合物
（）を得る。 次に得られた化合物（）を在来の環化剤例え
ばP2O5およびエタノールからのポリ燐酸エステ
ル、H3PO4およびP2O5からのポリ燐酸などで環
化せしめて化合物（）を形成させる。化合物
（）を前述のごとく還元しＲが低級アルキルで
ある化合物（）を形成させる。 化合物（）は−30〜25℃の温度で１〜60分ピ
リジンのような無水溶剤中で低級アルキルスルホ
ニルハライド例えばメタンスルホニルクロライド
と反応せしめて式 のメタンスルホネートを形成させる。 次に、化合物（ａ）を式Ｈ−R4を有する化
合物と反応せしめてR1がR4である本発明の化合
物（）を形成させる。 上記式中、R4は式
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】 （式中Ｙは水素、ハロゲン、低級アルコキシ、
低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシルまたはCF3
である）の基である。反応は、在来の置換反応条
件下典型的には極性無水溶剤例えばメタノール、
エタノール、プロパノールまたはこのような溶剤
の適当な混合物、例えばK2CO3のような塩素の
存在下において周囲温度乃至還流温度で１〜48時
間実施される。 Ｂ R4が
【式】である場合は、他の操作方法 は出発物質として式 を有する化合物（）を選択することからな
る。 化合物（）は、在来の置換反応条件下で塩基
例えばK2CO3の存在下において式 のエステルを式 のブロモトルエートと反応せしめて式 の化合物（XII）を形成させることによつて製造さ
れる。 次に、化合物（XII）を加水分解せしめて相当す
る酸 を形成させる。 次に（）を在来の方法で在来の縮合剤例え
ばH2SO4、P2O5およびエタノールからのポリ燐
酸エステル、H3PO4およびP2O5からのポリ燐酸、
トリフルオロ酢酸無水物などで縮合せしめて化合
物（）を得る。 化合物（）を在来の方法で例えば−10〜＋10
℃の温度で0.5〜６時間アセトン中でトリエチル
アミンおよびクロロ蟻酸エチルと反応せしめるこ
とによつて、混合酸無水物（）に変換する。 次に化合物（）を在来の方法で溶剤として
の水中で０〜５℃の温度で0.1〜２時間アジド例
えばNaN3と反応せしめてアジド（）を形成
させる。 次に、化合物（）を例えばガス発生が止む
まで50〜120℃でトルエンと共に加熱することに
よつて在来のカルチウス型転位反応に付し式 のイソシアネートを形成させる。これを在来の方
法で例えば化合物（）を20％塩酸と共に１〜
24時間還流することによつて加水分解してR1が
−NH2である化合物（）を形成させる。 化合物（）のＮ−アルキルまたはＮ−アシ
ル誘導体は、在来の方法で例えば低級アルキルハ
ライドまたはシクロアルキルハライドまたは式
【式】（式中HalはＦ、Cl、BrおよびＩ から選択されたハロゲンでありそしてR5は低級
アルキルまたはシクロアルキル低級アルキルであ
る）のアシルハライドと反応せしめそれによつて
本発明のモノ−またはジ−置換化合物である化合
物（） （少なくともR2またはR3は低級アルキル、シ
クロアルキルまたは式
【式】のアシルであ る）を得ることによつて製造される。このように
する代りに、化合物（）のＮ−アルキル誘導
体は在来の方法で例えば低級アルキルアミン例え
ばメチルアミンを化合物（ａ）と反応せしめて
R1がNHCH3である化合物（） を形成させることによつてまたは例えばナトリウ
ムシアノ硼水素化物のような適当な還元試薬の存
在下でホルムアルデヒドおよび化合物（）を
反応せしめることによるような化合物（）の
還元的アルキル化によりR1がＮ（CH3）2である化
合物（） を形成させることによつて製造される。 本発明の化合物は哺乳動物における苦痛の軽減
化能のために鎮痛剤として有用である。化合物の
活性度は、無痛覚に対する標準試験であるマウス
における２−フエニル−１，４−ベンゾキノンで
誘起された苦悶試験において証明される。〔Proc.
Soc.Exptl.Biol.Med.95巻729頁（1957年）参照〕。 苦悶の50％阻止（ED50）を示す化合物の投与
量で示した若干の化合物の鎮痛活性度は、第１表
に示す通りである。
【表】 ＊ 皮下的
＊＊ ED５０
本発明の化合物の有効量を任意の方法例えばカ
プセルまたは錠剤として経口的に、滅菌溶液また
は懸濁液の形態で非経口的におよびある場合にお
いては滅菌溶液の形態で静脈内的に患者に投与す
ることができる。本発明の化合物はそれ自体有効
であるけれども、安定性、結晶化の便利さ、溶解
性の増大などを達成するために医薬的に許容し得
る酸付加塩の形態で処方および投与することがで
きる。 好適な医薬的に許容し得る酸付加塩は塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、過塩素酸などのよ
うな無機酸ならびに酒石酸、枸櫞酸、こはく酸、
マレイン酸、フマール酸などのような有機酸から
誘導されたものを包含する。 本発明の化合物は例えば不活性希釈剤と共にま
たは可食性担体と共に経口的に投与することがで
きる。これらの化合物は、ゼラチンカプセルに入
れることができまた錠剤に圧搾することができ
る。経口的治療投与のために、化合物を賦形剤と
混合して錠剤、トローチ、カプセル、エリキサ
ー、懸濁液、シロツプ、ウエハース、チユーイン
ガムなどの形態で使用することができる。これら
の製剤は活性成分として本発明の置換アルキルア
ミン６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体を少なくとも４％含
有しなければならない。しかしながら、活性成分
の含量は特定の形態によつて変化させることがで
きそして単位の重量の４％〜約70％の間であるの
が好都合である。このような組成物中に存在する
化合物の量は適当な使用量が得られるような量で
ある。本発明による好適な組成物および製剤は経
口的使用単位形態が本発明の置換アルキルアミン
６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン誘導体5.0〜300mgを含有するよう
に製造される。 錠剤、ピル、カプセル、トローチなどはまた、
次の補助剤を含有する。結合剤例えば微結晶性セ
ルローズ、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形
剤例えば殿粉またはラクトーズ、崩壊剤例えばア
ルギン酸、とうもろこし殿粉など、潤滑剤例えば
ステアリン酸マグネシウム、滑り剤例えば膠質状
二酸化珪素および甘味剤例えばシユクローズまた
はサツカリンまたは風味剤例えばハツカ油、サリ
チル酸メチルまたはオレンジフレーバー。使用単
位形態がカプセルである場合は、それは前述した
型の物質のほかに液状担体例えば脂肪油を含有し
得る。他の使用単位形態は、例えば被膜のような
使用単位の物理的形態を変性する他の種々な物質
を含有し得る。このように、錠剤またはピルは、
糖、シエラツタ、または他のエンテリツク被覆剤
で被覆することができる。シロツプは、本発明の
化合物のほかに甘味剤としてのシユクローズ、あ
る防腐剤、色素および着色剤およびフレーバーを
含有し得る。これらの種々な組成物の製造に使用
される物質は、医薬的に純粋でありそして使用さ
れる量において非毒性でなければならない。 非経口的治療投与のために、本発明の化合物を
溶液または懸濁液に混合することができる。これ
らの製剤は、本発明の置換アルキルアミン６，11
−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピン誘導体を少なくとも0.1％含有しなければ
ならないが、その重量の0.1％〜約50％の間に変
化させることができる。このような組成物中に存
在する本発明の化合物の量は適当な使用量が得ら
れるような量である。本発明による好適な組成物
および製剤は非経口的使用単位が本発明の置換ア
ルキルアミン６，11−ジヒドロ−11−オキソベン
ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体5.0〜100mgを含有
するように製造される。 溶液または懸濁液はまた、次の補助剤を含有し
得る。滅菌希釈剤例えば注射用の水、塩溶液、不
揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、
プロピレングリコールまたは他の合成溶剤、抗菌
剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベ
ン、酸化防止剤例えばアスコルビン酸または酸性
亜硫酸ナトリウム、キレート剤例えばエチレンジ
アミン四酢酸、緩衝剤例えば酢酸塩、枸櫞酸塩ま
たは燐酸塩および等張性調整剤例えば塩化ナトリ
ウムまたはデキストローズ。非経口的製剤は、ア
ンプル、使い捨て注射器またはガラス製またはプ
ラスチツク製の多数回使用びん中に入れることが
できる。 以下の例は本発明を説明するためのものであ
り、本発明はこれらの例に限定されるべきではな
い。温度はすべて℃で示す。 例 １ ２−（６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）エタノール
メタンスルホネート ２−（６，11−ジヒドロ−11−オキソベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）エタノール
（5.08ｇ、0.02モル）および無水ピリジン（28ml）
の撹拌冷却（−５℃）溶液を、60秒にわたつてメ
タンスルホニルクロライド（2.74ｇ、0.024モル）
で処理する。おだやかな発熱がみられそして連続
冷却下で沈殿が分離する。メタンスルホニルクロ
ライドの添加後15分の撹拌を完了する。更にメタ
ンスルホニルクロライド（1.37ｇ、0.012モル）
を30秒にわたつて加えそして15分の撹拌後に冷却
浴を除去する。周囲温度で２時間撹拌した後に、
混合物を氷冷水400mlに移す。水性相を傾瀉分離
しそして残留油を水（300ml）と共に撹拌する。
水を傾瀉分離しそして残留する半固体をエーテル
と共にすりつぶす。得られた固体を集め、エーテ
ルで洗浄しそして真空乾燥して粗製物質4.92ｇを
得る。アセトニトリル（15ml）から再結晶して融
点108〜110℃の結晶2.60ｇ（39.1％）を得る。 分析値（C17H16C5Sに対する） Ｃ％ Ｈ％ 計算値：61.43 4.85 実験値：61.59 4.86 例 ２ ４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）−
１−〔２−（６，11−ジヒドロ−11−オキソジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）エチ
ル〕ピペリジン 無水エタノール30mlおよびメタノール60ml中の
４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピ
ペリジン５ｇ（0.023モル）、例１の２−（６，11
−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピン−２−イル）エタノールメタンスルホネー
ト7.65ｇ（0.023モル）およびK2CO33.17ｇ
（0.023モル）の混合物を一夜（約16時間）還流す
る。反応混合物を酢酸エチル800mlでうすめ、
過しそして真空蒸発する。残留物をメタノールか
ら再結晶せしめて100℃で真空乾燥した後融点116
〜120℃の４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリ
ニル）−１−〔２−（６，11−ジヒドロ−11−オキ
ソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）エ
チル〕ピペリジン5.78ｇ（56％）を得る。 分析値（C28H27N3O3に対する） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：74.15 6.00 9.26 実験値：74.32 6.20 9.22 例 ３ １−〔２−（６，11−ジヒドロ−11−オキソジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）エチ
ル〕−４−フエニルピペラジン MeOH50ml中のＮ−フエニルピペラジン6.3ｇ
（0.039モル）、例１の２−（６，11−ジヒドロ−11
−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イ
ル）−エタノールメタンスルホネート4.32ｇ
（0.013モル）およびK2CO31.79ｇ（0.013モル）の
混合物を一夜還流する。反応混合物を水に注加
し、CH2Cl2で抽出し、乾燥（Na2SO4）し、過
しそして蒸発して粗製生成物（6.5ｇ）を得る。
無水エタノールから２回再結晶せしめて融点107
〜108℃の１−〔２−（６，11−ジヒドロ−11−オ
キソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）
エチル〕−４−フエニルピペラジンの結晶1.63ｇ
（32％）を得る。 分析値（C26H26N2O2に対する） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：78.36 6.58 7.03 実験値：78.17 6.60 6.83 例 ４ ４−（４−クロロフエニル）−１−〔２−（６，11
−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン−２−イル）エチル〕−４−ヒドロキ
シピペリジン ４−（４−クロロフエニル）−４−ヒドロキシピ
ペリジン３ｇ（0.014モル）、例１の２−（６，11
−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピン−２−イル）エタノールメタンスルホネー
ト4.65ｇ（0.014モル）、K2CO31.96ｇ（0.014モ
ル）、メタノール30mlおよび無水エタノール30ml
の混合物を、一夜還流する。黄色の反応混合物を
過しそして蒸発する。残留物を酢酸エチルおよ
び水の間に分配する。有機相を乾燥（Na2SO4）
し、過しそして蒸発して固体を得る。エーテル
と共にすりつぶして融点151〜153℃の４−（４−
クロロフエニル）−１−〔２−（６，11−ジヒドロ
−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２
−イル）エチル〕−４−ヒドロキシピペリジン
2.17ｇ（35％）を得る 分析値（C27H26ClNO3に対する） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：72.39 5.85 3.13 実験値：72.20 5.98 2.95 例 ５ ８−〔２−（６，11−ジヒドロ−11−オキソジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）エチ
ル〕−１−フエニル−１，３，８−トリアザス
ピロ〔４，５〕−デカン−４−オン塩酸塩−水
化物 エタノール60mlおよびメタノール60ml中の１−
フエニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４，
５〕−デカン−４−オン（92％純度）５ｇ（0.022
モル）、例１の２−（６，11−ジヒドロ−11−オキ
ソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）エ
タノールメタンスルホネート6.08ｇ（0.0183モ
ル）およびK2CO32.5ｇ（0.0183モル）の混合物
を、２日間還流する。酢酸エチルを反応混合物に
加えそして塩を去する。溶剤を蒸発しそして残
留物をCH2Cl2に溶解し、乾燥（Na2SO4）し、
過しそして蒸発する。粗製の固体をヘキサンと共
にすりつぶしそして過して粗製生成物７ｇを得
る。この物質をアルミナ上でクロマトグラフイー
処理しそして生成物をエーテル中の20％メタノー
ルで溶離する。単離した生成物を無水エタノール
にとかしそしてエーテル性HClを加える。更にエ
ーテルを添加して結晶性沈殿を形成させ融点192
〜198℃（185℃で焼結）の８−〔２−（６，11−ジ
ヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン−２−イル）エチル〕−１−フエニル−１，３，
８−トリアザスピロ〔４，５〕−デカン−４−オ
ン塩酸塩−水化物2.39ｇ（25％）を得る。 分析値（C29H29N3O3・HCl・H2Oに対する） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：66.72 6.17 8.05 実験値：66.37 5.80 8.45 例 ６ (a) ４−（２−カルボキシベンジルオキシ）フエ
ニルプロパン酸 エチル３−（４−ヒドロキシフエニル）プロピ
オネート22.00ｇ（0.11モル）、エチルα−ブロモ
−ｏ−トルエート27.44ｇ（0.11モル）、炭酸カリ
ウム62.35ｇ（0.45モル）、２−ブタノン450mlお
よび沃化ナトリウム2.0ｇの混合物を17時間還流
する。反応混合物を冷却し、塩を過しそしてエ
ーテルで洗浄し、合した液を真空濃縮しそして
得られた油をエーテルに溶解する。水、５％
NaOHで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、過しそ
して真空濃縮して油20.57ｇを得る。この油を水
酸化カリウム71.82ｇ（1.28モル）、95％エタノー
ル358mlおよび水36mlと共に17時間還流する。溶
液を冷却し、溶剤を真空除去しそして半固体の残
留物を水にとかしそしてエーテルで抽出する。水
性層を濃HClで酸性にしてPH２となしそして得ら
れた沈殿を過し、アセトニトリルで洗浄しそし
て乾燥する。エタノール−水から再結晶せしめて
融点176〜178℃の４−（２−カルボキシベンジル
オキシ）フエニルプロパン酸7.21ｇ（収率42％）
を得る。 分析値 Ｃ％ Ｈ％ 計算値：67.98 5.37 実験値：67.76 5.37 (b) ６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−プロパン酸 ４−（２−カルボキシベンジルオキシ）フエニ
ルプロパン酸（47.14、0.157モル）およびジクロ
ロメタン（500ml）の撹拌懸濁液を30秒にわたつ
てトリフルオロ酢酸無水物（75.61ｇ、0.36モル）
で処理する。固体物質が徐々に溶解する。溶液を
湿気を排除しながら還流下で６時間加熱する。冷
却溶液を水（100ml）で処理しそして周囲温度で
20分撹拌する（おだやかな発熱）。混合物を５％
塩酸で強酸性にしそして十分に撹拌する。有機相
を水（200ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、
次に蒸発乾固する。イソプロパノール65mlから再
結晶せしめて融点138.5〜139.5℃の６，11−ジヒ
ドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン
−２−プロパン酸35.3ｇ（79.6％）を得る。この
化合物は純粋であり、そして生成物が２種の多形
形態で存在しそしてより高融点の形態を与える部
分的融解による内部変換とそれに続く固化が128
〜130℃で起るということが仮定される以外は以
下の方法例６の(c)によつて予め製造された物質と
クロマトグラフイー的に同一であると思われる。 (c) ６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｃ〕オキセピン−２−プロパン酸 五酸化燐（10.4ｇ、0.073モル）を窒素雰囲気
下で無水エタノール7.4mlに注意深く加えそして
110℃で１時間撹拌し、スルホラン53.1mlを加え
そして温度を85℃に調整する。例６(a)の４−（２
−カルボキシベンジルオキシ）フエニルプロパン
酸（5.0ｇ、0.017モル）を加えた後、反応混合物
を85℃で3.5時間撹拌する。混合物を氷水１に
注加し、NaOHペレツトの添加によつて塩基性
にし、トルエンで抽出しそして次に水性相を濃
HClで酸性にする。得られた沈殿を過し、イソ
プロパノールと共にすりつぶしそして乾燥して融
点128〜130℃の６，11−ジヒドロ−11−オキソジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−プロパン酸
3.22ｇ（収率68％）を得る。 分析値 Ｃ％ Ｈ％ 計算値：72.32 4.99 実験値：72.23 4.97 (d) ２−（６，11−ジヒドロ−11−オキソジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）エチルア
ミン塩酸塩 H2O25ml中の例６(b)の６，11−ジヒドロ−11
−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−プ
ロパン酸10ｇ（0.035モル）の懸濁液に、十分な
量（約100ml）のアセトンを加えて溶液を形成さ
せる。この溶液を氷−塩浴中で冷却しそして温度
を０〜１℃の間に維持しながらアセトン100ml中
のトリエチルアミン4.05ｇ（0.04モル）を滴加す
る。アセトン25ml中のエチルクロロホルメート
4.95ｇ（0.046モル）の溶液を徐々に加える。混
合物を０℃で30分撹拌する。０℃の温度を１時間
維持しながら、H2O25ml中のNaN33.46ｇ（0.05
モル）の溶液を滴加する。混合物を過剰の氷水に
注加する。分離した油をエーテルに抽出しそして
合したエーテル抽出液を乾燥（Na2SO4）し、
過しそして蒸発して油としてアシルアジドを得
る。アジドを無水トルエン50mlに溶解する。トル
エン溶液を窒素発生が止むまで加熱（蒸気浴）す
る。トルエンを真空除去して油としてイソシアネ
ートを得る。このイソシアネートおよび20％水性
HCl90mlの混合物を９時間還流する。反応混合物
を蒸発しそして残留物を水に溶解する。この溶液
を10％NaOHで強アルカリ性にする。分離した
油エーテル中に抽出しそして合したエーテル抽出
液を乾燥（Na2SO4）しそして過する。エーテ
ル性HClを液に加えそして結晶性沈殿を集めて
融点189〜191℃の２−（６，11−ジヒドロ−11−
オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イ
ル）エチルアミン塩酸塩８ｇ（78％）を得る。 分析値（C16H15NO2・HClに対する） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：66.32 5.57 4.83 実験値：66.16 5.47 5.15 例 ７ ２−（６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルエチルアミン塩酸塩 アセトニトリル60mlおよび37％水性ホルムアル
デヒド2.7ml（0.1モル）中の例６の２−（６，11
−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピン−２−イル）エチルアミン2.8ｇ（0.011モ
ル）の溶液に、NaBH3CN2.05ｇ（0.033モル）
を加える。僅かに発熱の反応がある。氷酢酸（２
ml）を10分にわたつて加えそして反応混合物を周
囲温度で２時間撹拌する。更に氷酢酸２mlを加え
そして撹拌を30分つづける。溶剤を減圧下で蒸発
しそして残留物を2N KOH60mlで処理する。得
られた混合物をエーテルで３回抽出する。合した
エーテル抽出液を0.5N KOH60mlで洗浄しつい
で1N HClで３回抽出する。水性の酸性抽出液を
合しそして固体のKOHで中和しそして次にエー
テルで抽出する。乾燥（Na2SO4）した有機相を
過しそしてエーテル性HClを加えて融点175〜
176℃の２−（６，11−ジヒドロ−11−オキソジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル〕−Ｎ，Ｎ
−ジメチルエチルアミン塩酸塩1.4ｇ（40％）を
沈殿させる。 分析値（C18H19NO2・HClに対する） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：68.03 6.34 4.41 実験値：68.19 6.31 4.29 例 ８ ２−（６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）−Ｎ−メチル
エチルアミン塩酸塩 例１の２−（６，11−ジヒドロ−11−オキソジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）エタノ
ールメタンスルホネート1.5ｇ（0.0045モル）、無
水エタノール20mlおよびCH3NH220mlの混合物
を不銹鋼性パールボンベに充填する。このボンベ
を60℃の油浴に一夜おく。溶剤を蒸発しそして残
留物をエーテルで抽出する。エーテル抽出液を10
％Na2CO3および水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）
し、過しそしてエーテル性塩化水素を加えて融
点175〜178℃の２−（６，11−ジヒドロ−11−オ
キソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）
−Ｎ−メチルエチルアミン塩酸塩1.23ｇ（90％）
を得る。 分析値（C17H17NO2・HClに対する） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：67.15 5.97 4.60 実験値：67.14 6.03 4.41 例 ９ Ｎ−（２−（６，11−ジヒドロ−11−オキソジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）エチ
ル）メタンスルホンアミド CH2Cl250ml中の例６の２−（６，11−ジヒドロ
−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２
−イル）エチルアミン3.5ｇ（0.014モル）および
トリエチルアミン1.4ｇ（0.014モル）の溶液に、
温度を15〜20℃に維持しながら、メタンスルホニ
ルクロライド1.6ｇ（0.014モル）を滴加する。混
合物を45分撹拌し次に水に注加する。CH2Cl2層
を分離し、水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、
過しそして蒸発して泡状固体を得る。トルエン約
40mlから再結晶して融点104〜106℃のＮ−（２−
（６，11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−イル）エチル）メタンスル
ホンアミド2.27ｇ（49％）を得る。 分析値（C17H17NO4Sに対する） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：61.61 5.17 4.23 実験値：61.88 5.11 4.11

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） の化合物およびその医薬的に許容し得る酸付加塩
    〔上記式中、Ｘは水素、ハロゲン、低級アルコキ
    シ、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシルおよび
    CF3であり、ＲはＨまたは低級アルキルであり、
    R1は【式】（式中R2およびR3は同一または 異なりてそして水素、低級アルキル、メシル
    （CH3SO2−）またはシクロアルキル低級アルキ
    ルである）であるかまたはR1は式
    【式】 【式】 【式】または 【式】 （式中ＹはＸに対して与えた意義を有する）の
    基である〕。 ２ ８−〔２−（６，11−ジヒドロ−11−オキソジ
    ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）−エチ
    ル〕−１−フエニル−１，３，８−トリアザスピ
    ロ〔４，５〕−デカン−４−オンまたはその医薬
    的に許容し得る塩である前記特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ３ ２−（６，11−ジヒドロ−11−オキソジベン
    ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）−エチルア
    ミンまたはその医薬的に許容し得る塩である前記
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ２−（６，11−ジヒドロ−11−オキソジベン
    ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）−Ｎ−メチ
    ルエチルアミンまたはその医薬的に許容し得る塩
    である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 医薬的に許容し得る担体および（または）安
    定剤と混合した活性成分として式（） 〔上記式中、Ｘは水素、ハロゲン、低級アルコ
    キシ、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシルおよ
    びCF3であり、ＲはＨまたは低級アルキルであ
    り、R1は【式】（式中R2およびR3は同一ま たは異なりそして水素、低級アルキル、メシル
    （CH3SO2−）またはシクロアルキル低級アルキ
    ルである）であるかまたはR1は式
    【式】 【式】 【式】または 【式】 （式中ＹはＸに対して与えた意義を有する）の
    基である〕の化合物および（または）その医薬的
    に許容し得る酸付加塩を含有する鎮痛剤。 ６ (a) 式（） （式中ＸおよびＲは後記の通りである）の化合
    物を式HR4〔式中R4は式【式】（式中R2およ びR3は同一または異なりてそして水素、低級ア
    ルキルまたはシクロアルキル低級アルキルを示
    す）の基であるかまたはR4は式
    【式】 【式】 【式】または 【式】 （式中Ｙは水素、ハロゲン、低級アルコキシ、
    低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシルまたはCF3
    である）の基である〕の化合物と反応せしめるか
    または (b) 式 （式中ＸおよびＲは後記の通りである）の化合
    物を加水分解せしめてR1が式【式】（式中 R2およびR3は共に水素である）の基である式
    （）の化合物を形成させることからなる式（） 〔式中、Ｘは水素、ハロゲン、低級アルコキ
    シ、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシルまたは
    CF3であり、ＲはＨまたは低級アルキルであり、
    R1は【式】（式中R2およびR3は同一または 異なりそして水素、低級アルキル、メシル
    （CH3SO2−）またはシクロアルキル低級アルキ
    ルである）であるかまたはR1は式
    【式】 【式】 【式】または 【式】 （式中Ｙは上記Ｘに対して与えた意義を有す
    る）の基である〕の化合物の製法。
JP59044148A 1983-03-10 1984-03-09 ６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕−オキセピンの置換アルキルアミン誘導体およびその製法 Granted JPS59193882A (ja)

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US474106 1983-03-10
US06/474,106 US4526891A (en) 1983-03-10 1983-03-10 Substituted alkyl amine derivatives of 6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepins

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