RU2135498C1

RU2135498C1 - Пиразоло- и пирролопиридины

Info

Publication number: RU2135498C1
Application number: RU96123712/04A
Authority: RU
Inventors: Л.Чен Юфинг (US); Л.Чен Юфинг
Original assignee: Пфайзер Инк.
Priority date: 1994-06-16
Filing date: 1995-05-18
Publication date: 1999-08-27
Also published as: CZ287613B6; EP0765327A1; IL114003A; ATE182332T1; PE13396A1; DE69510940T2; AU2350595A; NO965378L; JPH09507855A; HU9603469D0; FI965022A0; IL114003A0; CZ367096A3; TW432064B; AU687196B2; CN1150803A; CN1056611C; ES2135062T3; NZ284846A; DK0765327T3

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы I и фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, где А - N или СН; В представляет -NR₁R₂ -NHCHR₁R₂, -OCHR₁R₂. Соединения проявляют антагонистическую активность в отношении кортикотропинвыделяющего фактора (CRF). Известно, что СRF-антагонисты являются эффективными в лечении широкого спектра заболеваний, вызванных стрессом, таких как депрессия, страх, головная боль, синдром воспаленной толстой кишки, воспалительные заболевания, ослабление иммунитета, болезнь Альцгеймера, желудочно-кишечные заболевания, невротическая анорексия, геморрагический стресс, абстинентный синдром отмены лекарства и алкоголя, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств и бесплодие. 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

bзобретение относится к пиразолопиридинам и пирролопиридинам, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам их введения субъекту, которому нужна их антагонистическая активность в отношении фактора, способствующего высвобождению адренокортикотропного гормона (кортикотропинвыделяющего фактора (CRF).

CRF-антагонисты, относящиеся к пептидам и пиразолинонам, описываются в патентах США NN 4605642 и 5063245, соответственно. На важность антагонистов указывается в литературе, например, она обсуждается в патенте США N 5063245, который введен в список ссылок данного изобретения. Современное описание различных активностей, которыми обладают CRF-антагонисты, приводится в публикации M. J. Owens et al., Pharm.Rev., Vol.43, pages 425-473 (1991), которая также введена в список ссылок данного изобретения. На основании исследований, описанных в этих и других ссылках, полагают, что CRF-антагонисты эффективны в лечении ряда заболеваний, связанных со стрессовыми ситуациями, таких как депрессия, страх, головная боль, синдром раздраженной толстой кишки, воспалительные заболевания, ослабление иммунитета, болезнь Альцгеймера, желудочно-кишечные расстройства, невротическая анорексия, геморрагический стресс, абстинентный синдром на лекарство и алкоголь, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств и бесплодие.

Данное изобретение относится к соединению формулы

и его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям,
где A - N или CH;
B - -NR₁R₂, -NHCHR₁R₂, -OCHR₁R₂;
R₁ - C₁-C₆ алкил, который необязательно может содержать один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксильную группу и C₁-C₄ алкоксигруппу;
R₄ - C₁-C₁₂ алкил;
R₃ - C₁-C₄ алкил;
R₄ - водород, C₁-C₆ алкил;
R₅ - фенил, содержащий три заместителя, представляющих собой C₁-C₆ алкил;
R₇ - водород, C₁-C₄ алкил.

Группа конкретных воплощений данного изобретения включает соединения формулы I, где (a) R₁ представляет собой C₁-C₄ алкил, который может необязательно содержать в качестве заместителя C₁-C₂ алкоксигруппу, R₂ представляет C₁-C₄ алкил; или (b) R₁ представляет собой C₁-C₄ алкил, замещенный гидроксильной группой.

Еще одна группа более конкретных воплощений данного изобретения относится к соединениям формулы I, в которых: (а) R₃ представляет собой метил; (b) R₄ представляет водород, метил; и (с) R₅ представляет собой фенил, содержащий три заместителя, независимо выбранных из C₁-C₆ алкила.

Другие более конкретные воплощения данного изобретения относятся к соединениям формулы I, в которых R₃ представляет собой метил; R₄ - водород, C₁-C₃ алкил; и R₅ представляет собой замещенный фенил.

Примерами конкретных воплощений данного изобретения являются следующие соединения:
бутил-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b] пиридин-4-ил]этиламин;
[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пираэоло[3,4-b] пиридин-4-ил] -(1-метоксиметилпропил)амин;
4-(1-метоксиметилпропокси)-3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b] пиридин;
(1-этилпропил)-[3,5,6-триметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амин.

Изобретение также включает фармацевтическую композицию для лечения (а) заболевания, лечение которого может быть осуществлено или лечению которого может способствовать антагонистическое действие в отношении CRF, включая, но не ограничиваясь только ими, заболевания, индуцированные CRF, или заболевания, возникновению которых способствует CRF, или (b) заболевания, выбранного из группы воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит или остеоартрит, боль, астма, псориаз и аллергия; заболевания, вызванного состоянием страха; панического состояния, фобии; навязчивого компульсивного расстройства; пост-травматического стрессового состояния; нарушения сна, в том числе вследствие стресса; болевого ощущения, такого как фибромиалгия; заболеваний, связанных с настроением, таких как депрессия, включая общую депрессию, эпизодическую депрессию, повторяющуюся депрессию, депрессию, вызванную стрессом, перенесенным в детстве (child abuse induced depression), послеродовую депрессию; дистемии; биполярных расстройств (bipolar disorders); циклотомии; синдрома усталости; головной боли, вызванной стрессом; рака; синдрома раздраженной толстой кишки; гранулематозной болезни, болезни Крона; слизистого колита; инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции); слабоумия, например болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона (Huntington's disease); желудочно-кишечного заболевания; нарушения питания, такого как невротическая анорексия и булимия; геморрагического стресса; зависимости от химических веществ и наркотиков (например зависимости от алкоголя, кокаина, героина, бензотиазепинов или других лекарственных средств); абстинентного синдрома на лекарства и алкоголь; психостического эпизода, вызванного стрессом; синдрома ослабления эутиреоза, синдрома несоответствия антидиуретического гормона (АДГ); ожирения; бесплодия; травмы головы; травмы спинного мозга; ишемического нейронного поражения (например церебральной ишемии, такой как церебральная ишемия гипокампа (cerebral hippocampal ischemia)); excitotoxic нейронного поражения; эпилепсии; припадка; нарушения иммунной функции, включая дисфункции, вызванные стрессом (такие как стресс-синдром свиньи (porcine stress syndrome), высыпающая лихорадка коровы (bovine shipping fever), судорожная фибрилляция лошади (equine paroxysmal fibrillation) и дисфункции, вызванные "ограничением движения" у курицы (dysfunctions induced by confinement in chickens), стресс у овцы, вызывающий отклонения (sheering stress in sheep) или стресс у собак, вызванный взаимодействием "человек-животное" (humananimal interaction related stress in dogs)); мышечных спазм; недержания мочи; старческого слабоумия Альцгеймерова типа (senile dementia of Aizheimer's type); слабоумия, вызванного многократными инфарктами (multiinfarct dementia); бокового амиотрофического склероза; гипогликемии у млекопитающего, включая человека; композиция включает соединение формулы I или его фармацевтической соли в количестве, обеспечивающем эффективное лечение такого заболевания, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение также включает способы лечения (а) заболевания, лечение которого может осуществляться или лечению которого способствует антагонистическое действие в отношении CRF, включая, но не ограничивая перечень только ими, заболевания, вызванные CRF, или заболевания, возникновению которых способствует CRF, или (b) заболевания, выбранные из группы воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит или остеоартрит, боль, астма, псориаз и аллергия; заболеваний, вызванных состоянием страха; панического состояния; фобии; навязчивого компульсивного расстройства; пост-травматического стрессового состояния; нарушения сна, вызванного стрессом; болевого ощущения, такого как фибромиалгия; заболеваний, связанных с настроением, таких как депрессия, включая общую депрессию, эпизодическую депрессию, повторяющуюся депрессию, депрессию, вызванную стрессом, перенесенным в детстве, послеродовую депрессию; дистемию; биполярных расстройств; циклотомии; синдрома усталости; головной боли, вызванной стрессом; рака; синдрома раздраженной толстой кишки; гранулематозной болезни, болезни Крона (Crohn); слизистого колита; инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции); слабоумия, например болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона (Huntington's disease); желудочно-кишечных заболеваний; нарушения питания, такого как невротические анорексия или булимия; геморрагического стресса; психотического эпизода, вызванного стрессом; синдрома ослабления эутиреоза; синдрома несоответствия антидиуретического гормона (АДГ); ожирения; бесплодия; травм головы; травмы спинного мозга; ишемического нейронного поражения (например церебральной ишемии, такой как церебральная ишемия гипокампа); excitotoxic нейронное поражение; эпилепсии; припадка; нарушений иммунной функции, включая дисфункции иммунной системы, вызванные стрессом (например, стресс-синдром свиньи, высыпающая лихорадка коровы, судорожная фибрилляция лошади и дисфункции, вызванные "ограничением движения" у курицы, стресс у овцы, вызывающий отклонения, или стресс у собак, вызванный взаимодействием человек-животное); мышечных спазм; недержания мочи; старческого слабоумия Альцгеймерова типа; слабоумия, вызванного множественными инфарктами; бокового амиотрофического склероза; зависимости от химических веществ и наркотиков (например, зависимость от алкоголя, кокаина, героина, бензотиазепинов или других лекарственных средств); абстинентного синдрома на лекарства и алкоголь; гипогликемии у млекопитающего, включая человека; лечение включает введение субъекту, которому необходимо указанное лечение, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, которое обеспечивает эффективное лечение такого заболевания.

Данное изобретение включает также промежуточные продукты формулы

где D представляет хлор, гидроксильную или цианогруппу;
R₉ - C₁-C₄ алкил, хлор; и
A, R₄, R₅ и R₇ принимают значения, указанные выше для формулы I.

В данном описании изобретения термин "C₁-C₆ алкил", если не указано другого значения, используется для обозначения прямой или разветвленной алкильной цепочки, содержащей от одного до шести атомов углерода, такой как метил, этил, изопропил, трет-бутил или гексил.

Соединения формул I и II могут содержать хиральный центр и, следовательно, могут существовать в различных энантиомерных формах. Данное изобретение относится ко всем оптическим изомерам и стереоизомерам соединений формул I и II и их смесям.

Соединения формулы I, где B представляет собой -NR₁R₂, -NHCHR₁R₂ или -OCHR₁R₂, могут быть получены взаимодействием соединения формулы II, где D - Cl, и R₄, R₅, R₇ и A принимают значения, определенные выше для формулы I, с соединением формулы BH, где B принимает значения, определенные в данном абзаце выше, или с соединением формулы R₁NH₂. Реакцию проводят в растворителе в присутствии основания при температуре в интервале от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 230^oC в присутствии или без органогалогенида, такого как бромид, иодид или хлорид меди, или бромид магния, в присутствии или без кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфокислота. Подходящими растворителями являются органические растворители, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), ацетонитрил, диметилсульфоксид (ДМСО), ацетон, C₁-C₅ алкиловый спирт, хлороформ, бензол, ксилол, диоксан, толуол, сульфолан, пиридин или 1-метил-2-пирролидинон. Предпочтительно, растворителем является диметилсульфоксид или 1-метил-2-пирролидинон.

В том случае, когда B целевого соединения формулы I представляет собой -NR₁R или -NHCHR₁R₂, в качестве реагента или основания может использоваться избыток соединения BH. Могут использоваться также основания, отличные от BH, такие как карбонат калия и три (C₁-C₆) алкиламин. Эту реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно 75^oC до приблизительно 230^oC. Органогалогениды, такие как бромид меди, могут использоваться для способствования реакции. В том случае, когда реакция протекает очень пассивно, соединения формулы I, где B представляет собой -NR₁R₂ или -NHCHR₁R₂, можно получать в две стадии, как описано ниже. Реакция соединений формулы II с избытком R₁NH₂ или NH₃ или эквивалентным NH₃ предшественником (например, NaN₃, н-BuN⁺N₃N^- или NH₂OH) при температуре от приблизительно 75^oC до приблизительно 250^oC и давлении от приблизительно 0 до приблизительно 300 psi в подходящем растворителе, как описано выше, приводит к получению соединений формулы I, где B представляет собой -NHR₁₁, -NH₂, -NH₂OH или -N₃. Конверсию соединений формулы I, где B представляет собой -N₃ или -NH₂OH, в соответствующие соединения формулы I, где B представляет собой -NH₂, можно осуществить известными способами, такими как гидрирование или восстановление. Алкилирование соединений формулы I, где B представляет собой -NHR₁ или -NH₂, с подходящим алкилгалогенидом в присутствии подходящего основания, такого как бис-триметилсилиламид лития или натрия, или диизопропиламид лития или натрия, или трет-бутоксид н-бутиллития или натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диоксан или метиленхлорид, будет приводить к получению соответствующих соединений формулы I, где B представляет собой -NR₁R₂. В соответствии с другим способом, ацилирование соединений формулы I, где B представляет собой -NHR₁ или -NH₂, с последующим восстановлением боргидридом (например, боргидридом натрия), будет приводить к получению соединений формулы I, где B представляет собой -NR₁R₂.

В том случае, когда реакция BH и подходящего соединения формулы II протекает очень пассивно, могут использоваться кислотные условия, получаемые с помощью п-толуолсульфоновой кислоты или фенола или его производных.

Когда B представляет собой -OCHR₁R₂, можно получить основание, которое обладает способностью депротонировать BH, такими основаниями являются гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия или калия, или металлоорганические основания, такие как диизопропиламид натрия, бис(триметилсилил)-амид натрия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид или н-бутиллитий лития или натрия. Растворителем, предпочтительно, является тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, метиленхлорид, толуол, сульфолан или 1-метил-2-пирролидинон и реакцию обычно проводят при температуре в интервале от приблизительно комнатной температуры до 180^oC, предпочтительно в интервале от приблизительно 50^oC до приблизительно 130^oC.

Соединения формулы II, где D - цианогруппа, R₄, R₅ и R₇ принимают значения, определенные выше, и R₉ представляет собой (C₁-C₄) алкил или хлор (далее их обозначают как соединения формулы IIA), могут быть получены взаимодействием соответствующих соединений формулы II, где D - хлор, с цианидом калия или цианидом меди в присутствии или без п-толуолсульфоната натрия или метансульфоната натрия в качестве катализатора в диметилсульфоксиде или N, N-диметилформамиде.

Соединения формулы II, где представляет N, D представляет OH и R₉ представляет C₁-C₄ алкил, можно получать, в соответствии со Схемой 1, взаимодействием соединения формулы IV с соединением формулы III в присутствии кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфокислота, HCl или H₂SO₄, в подходящем растворителе, таком как толуол, бензол или ксилол, с ловушкой Дина-Старка, при температуре в интервале примерно от 60 до 150^oC, предпочтительно при кипячении в колбе с обратным холодильником. Соединения формулы IV могут быть получены кислотным гидролизом соответствующих соединений формулы V при температуре кипения с обратным холодильником.

Подходящими кислотами являются 85%-ная фосфорная кислота, водная HCl и водная H₂SO₄. Соединения формулы V могут быть получены, как описано в одновременно поданной 26 ноября 1993 года заявке на патент Serial N PCT/US 93/11333, зарегистрированной в США, или известными способами. Международная заявка PCT/US 93/11333 введена в список ссылок данного изобретения.

Схема 1.

Соединения формулы I, где R₇ является алкильной группой, можно получать через промежуточный продукт формулы IIB или соединение формулы ID, где R₇ представляет -COOR, -COR или CN, как показано на Схеме 2, превращением группы R₇ в другие группы R₇ с использованием общеизвестных методов. Например, гидролиз соединения, в котором R₇ представляет собой сложный эфир, с основанием (например, гидроксидом лития в смеси вода: диоксан 1:1 или вода: метанол 1: 1 или водным LiOH или NaOH) при температуре в интервале примерно от 80^oC до 100^oC, с последующим гашением реакции кислотой и кипячением с обратным холодильником для осуществления декарбоксилирования, приводит к соответствующему соединению формулы ID, где R₇ - H. Восстановление соединений, в которых R₇ является сложно-эфирной группой, при помощи восстановителя, такого как LiAlH₄ или гидрида диизобутилалюминия, приводит к получению соответствующих соединений, в которых R₇ представляет собой CH₂OH или CHO. Алкилирование CH₂OH группы с основанием, таким как NaH, алкоксид натрия или литийорганические производные, с последующим алкилированием метилиодидом или этилиодидом, приводит к получению соединений формулы ID, где R₇ - -CH₂OCH₃ или -CH₂OC₂H₅. Реакция Гриньяра группы -CO₂CH₃, -CO₂C₂H₅, -COCH₃ или -COC₂H₅ с последующим элиминированием и гидрированием приводит к получению соединений формулы ID, где R₇ представляет собой алкильную группу. В описанном выше синтезе для получения целевых соединений может использоваться метод введения защитных групп с последующим их удалением.

Схема 2.

Еще один способ получения соединений формулы IIB, в которых D представляет собой гидроксильную группу, хлор или цианогруппу, представлена на Схеме 3.

Схема 3.

Соединения формулы VIII, где L и L' являются подходящими удаляемыми группами, такими как хлор, бром, мезил, тозил или метоксигруппа, могут превращаться в соединение формулы IX, где D - гидроксильная группа или L', при помощи реакции с амином формулы R₅NH₂ в присутствии каталитического количества кислоты, такой как п-толуолсульфокислота или серная кислота, или основание, которое способно депротонировать R₅NH₂, такое как н-бутиллитий или органогалогенид, такой как бромид, хлорид или иодид меди или бромид магния. Реакцию можно проводить в присутствии или без подходящего растворителя, в качестве которого могут использоваться спирт (например, пентанол), ДМСО, сульфолан или диоксан. Алкилирование соединений формулы IX для введения R₄ можно проводить удобными способами. Предпочтительно, процесс проводят сначала добавлением основания, такого как гидрид натрия или калия, помещенного в инертный растворитель, такой как эфир, например, диэтиловый эфир, ТГФ или диоксан, или полярный апротонный растворитель, такой как ДМСО, под атмосферой инертного газа, например азота, до получения соединения формулы IX, а затем добавляют соединение формулы R₄L, где L принимает значения, определенные выше. Температура реакции, предпочтительно, заключается в интервале от приблизительно 0^oC до приблизительно 25^oC. В том случае, когда R₄ - галоген, R₄L представляет собой галогенирующий агент, такой как бром, хлор, иод, диэтиламино сера трифторид или N-бромсукцинимид. Соединения формулы X, где R₄ - тиофенил, которые могут быть получены взаимодействием соединений формулы IX с фенил-S-SO_n-фенилом, где n=0, 1 или 2, далее могут превращаться в соединения формулы X, где R₄ - C₁-C₆ алкил, при взаимодействии с C₁-C₆ алкилиодидом с последующим восстановлением тиофенильной группы никелем Ренея или триметилсилилхлоридом (ТМСХ) с цинком для получения селективно монозамещенного соединения формулы X.

Соединения формулы IIB, в которой R₆ представляет собой водород, могут быть образованы из соединений формулы X восстановлением, например, алюмогидридом лития, алюмогидридом диизобутила, с последующим элиминированием или дегидрированием.

Кислотно-аддитивные соли получают удобным способом - обработкой раствора или суспензии свободного основания соединения формулы I одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Для выделения солей используют удобные методы концентрирования или перекристаллизации. Типичными подходящими кислотами являются уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, циннамовая, фумаровая, серная, фосфорная, соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая и производные от них кислоты, сульфамовая.

Активные соединения данного изобретения (соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли) могут вводиться одни или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, в одной дозе или несколькими дозами. Подходящими фармацевтически приемлемыми носителями являются твердые наполнители или разбавители, стерильный водный раствор и различные органические и неорганические растворители. Фармацевтические композиции, полученные в результате объединения новых соединений формулы I и фармацевтически приемлемых носителей, затем легко вводят в различные дозированные формы, такие как таблетки, порошки, лепешки, сиропы, растворы для инъекций и т.п. Эти фармацевтические композиции могут, если это необходимо, содержать дополнительные ингредиенты, такие как вкусовые добавки, связующие вещества, наполнители и т.п. Таким образом, для перорального введения могут использоваться таблетки, содержащие различные наполнители, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, с различными дезинтегрирующими веществами, такими как крахмал, метилцеллюлоза, альгиновая кислота и некоторые комплексные соединения кремния, в сочетании со связующими веществами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и акация. Кроме того, часто используются связывающие вещества, такие как стеарат магния, натрийлаурилсульфат и тальк. Твердые композиции аналогичного типа могут использоваться как наполнители в мягкие и твердые желатиновые капсулы. Предпочтительные материалы для этого включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. В том случае, когда для перорального введения необходимы водные суспензии или эликсиры, основной активный ингредиент в них можно соединять с различными подслащивающими или вкусовыми добавками, красителями и, если это необходимо, эмульгирующими или суспендирующими веществами в сочетании с наполнителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их смесями.

Для парентерального введения могут использоваться растворы активного действующего вещества данного изобретения в сезамовом или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или в стерильном водном растворе. Такие водные растворы должны содержать подходящие буферные добавки, если это необходимо, и жидкий наполнитель с достаточным содержанием соли или глюкозы для придания раствору изотоничности. Эти водные растворы являются особенно подходящими для внутривенного, внутримышечного, подкожного и интраперитонеального введения. Применяемая стерильная водная среда легко получается стандартными методами, которые известны квалифицированному специалисту.

Эффективная доза для действующих веществ данного изобретения зависит от выбранного способа введения, а также от других факторов, таких как возраст и вес пациента, которые известны лечащему врачу. Дозировка также зависит от заболевания, которое предстоит лечить. Ежедневная доза для лечения заболеваний, вызванных перенесенными стрессовыми ситуациями, будет, в общем случае, заключаться в интервале от 0,1 до 50 мг/кг веса пациента, которому требуется лечение, для лечения заболеваний воспалительного характера необходимая доза заключается в интервале от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг, для лечения болезни Альцгеймера - от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг, для желудочно-кишечных заболеваний - от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг, для невротической анорексии - от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг, для лечения геморрагического стресса - от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг, для лечения абстинентного синдрома на лекарства и алкоголь - от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг.

Активные соединения данного изобретения будут, в общем случае, вводиться от одного до трех раз в день (т.е. от одной до трех доз в день) при значении каждой дозы от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг веса пациента, хотя в зависимости от веса и состояния пациента, природы и тяжести заболевания, которым страдает пациент, и особенно способа введения, необходимо будет корректировать эту дозу. Однако уровень дозировки, которая заключается в интервале от 1,0 мг до приблизительно 50 мг на кг веса пациента, из расчета на отдельную дозу, будет использоваться наиболее часто. Тем не менее, изменения в дозировке могут иметь место в зависимости от вида млекопитающих, которые подлежат лечению, и индивидуальных особенностей реакции данного субъекта на указанное лекарственное средство, а также типа выбранной фармацевтической композиции, периода применения и интервала времени, при котором осуществляют такое введение.

Способы определения CRF антагонистической активности соединения формулы I и их фармацевтически приемлемых солей описываются в Endocrinology, 116, 1653-1656 (1985) и Peptides, 10, 179-188 (1985). Связывающие активности соединения формулы I, выраженные в виде величин IC₅₀, показаны в таблице.

Приведенные далее примеры иллюстрируют получение соединений данного изобретения. Точки плавления являются нескорректированными. Данные ЯМР приведены в размерности "частей на миллион" δ (ppm) и относятся к сигналу дейтерия из образца растворителя (дейтерохлороформ, если не указано другого). Удельное вращение было измерено при комнатной температуре с использованием линии натрия D (589 нм). Коммерческие реагенты использовались без дополнительной очистки. Аббревиатурой ТГФ обозначается тетрагидрофуран, аббревиатурой ДМФА обозначается диметилформамид. Хроматографией называют колоночную хроматографию, выполненную с использованием 32-63 мкм силикагеля под атмосферой сжатого азота (быстрая хроматография). Комнатной температурой или обычной температурой обозначена температура 20-25^oC. Все неводные реакции проводят под атмосферой азота для удобства и для получения максимального выхода. Концентрирование (упаривание) раствора проводят при использовании ротационного испарителя.

Пример 1. (1-Этилпропил)-[3,5,6-триметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амин.

Смесь 4-хлор-3,5,6-триметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло-[3,4-b] пиридина (227 мг, 0,72 ммоля), п-TsOH (124 мг) и этилпропиламина (0,5 мл) в 1 мл диметилсульфоксида (ДМСО) нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов (тонкослойная хроматография показывает отсутствие реакции). В полученную смесь добавляют бромид меди (40 мг) и реакционную массу кипятят с обратным холодильником дополнительно в течение 15 часов. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом (EtOAc). Органическую фракцию промывают рассолом, сушат и упаривают до получения коричневого масла. Масло очищают методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: хлороформ (CHCl₃):гексан = 8:3), в результате получают указанное в заглавии соединение в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 6.92 (с, 2H), 3.97 (д, 1H, NH), 3.56 (уш.с, 1H, OH), 2.70 (с, 3H), 2.43 (с, 3H), 2.29 (с, 3H), 2.18 (с, 3H), 1.89 (с, 6H), 1.4-1.7(м, 4H), 0.94 (т, 6H) ч/млн.

Соединение получают в форме соответствующей соли соляной кислоты после перекристаллизации из смеси этилового эфира и этилацетата в виде кристаллов беловатого цвета, т.пл. 201-205^oC.

Пример 2. Бутил-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b] пиридин-4-ил]этиламин.

Смесь 4-хлор-3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло-[3,4-b]пиридина (98 мг, 0,33 ммоля) и N-бугиламина (1 мл) в ДМСО (2 мл) нагревают на масляной бане до температуры 175-180^oC и выдерживают при этой температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь гасят насыщенным хлоридом аммония и экстрагируют EtOAc. Органическую фракцию промывают рассолом, сушат и упаривают до коричневого масла. Остаток в виде масла очищают методом колоночной хроматографии (силикагель; элюент: EtOAc/гексан= 1/9), в результате получают бесцветное масло.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 6.92 (с, 2H), 6.29 (с, 1H), 3.42 (кв., 2H,), 3.27 (т, 2H), 2.65 (с, 3H), 2.44 (с, 3H), 2.30 (с, 3H), 1.91 (с, 6H), 1.57 (м, 2H), 1.33 (м, 2H), 1.13 (т, 3H), 0.90 (т, 3H) ч/млн.

ИК (чистый) 2960, 2920, 1570 см^-1.

Масс-спектрометрия (МС) высокого разрешения: вычислено 364,2627; найдено 264,26306.

Пример 3. 2-[3,6-Диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло-[3,4-b]пиридин-4-иламино]бутан-1-ол.

Смесь 4-хлор-3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло-[3,4-b]пиридина (380 мг, 1,27 ммоля), (S)-2-амино-1-бутанола (0,9 мл) в ДМСО (2 мл) нагревают на масляной бане до температуры 190^oC и выдерживают при этой температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органическую фракцию промывают рассолом, сушат и упаривают до коричневого масла, которое затем очищают методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: EtOAc/гексан= 1/9), в результате получают указанное в заглавии соединение в виде желтого масла, 113 мг.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 6.9 (с, 2H), 5.95 (с, 1H), 4.94 (д, 1H,), 3.70 (м, 2H), 3.52 (м, 1H), 2.62 (с, 3H), 2.40 (с, 3H), 2.28 (с, 3H),1.92 (с, 3H), 1.90 (с, 3H), 2.6-2.8(м, 2H), 1.0 (т, 3H), ч/млн.

Пример 4. 2-[3,6-Диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло-[3,4-b]пиридин-4-иламино] бутан-1-ол и 3,6-диметил-4-фенокси-1-(2,4,6-триметил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин.

Смесь 4-хлор-3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло-[3,4-b] пиридина (300 мг, 1 ммоля), (3)-2-амино-1-бутанола (107 мг, 1,2 ммоля) и фенола (188 мг, 2 ммоля) нагревают на масляной бане до 190^oC и выдерживают при этой температуре 15 часов. Смесь охлаждают, гасят 2N-ным раствором гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом. Органическую фракцию отделяют и нейтрализуют 2N-ной соляной кислотой и водой. Органическую фракцию сушат и упаривают до остатка в виде масла. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент хлороформ), в результате получают 157 мг исходного материала и 52 мг 3,6-диметил-4-фенокси-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в виде кристаллов бежевого цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 7.1-7.45(м, 5H), 6.95 (с, 2H), 6.06 (с, 1H), 2.71 (с, 3H), 2.38 (с, 3H), 2.29 (с, 3H), 1.94 (с, 6H) ч/млн;
и 30 мг 2-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло- [3,4-b]пиридин-4-иламино]бутан-1-ола в виде стеклообразного вещества желтого цвета.

Пример 5. [3,6-Диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H- пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]-(1-метоксиметилпропил)амин.

Раствор 2-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло-[3,4-b]пиридин-4-иламино]бутан-1-ола (69 мг, 0,196 ммоля) в 1 мл сухого тетрагидрофурана обрабатывают 60%-ным гидридом натрия в масле (28 мл, 0,7 ммоля). После перемешивания в течение 3 минут добавляют метилиодид (0,3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5 часов. Смесь гасят водой и экстрагируют эфиром. Органическую фракцию промывают водой, сушат и упаривают, получая 61 мг технического продукта. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: хлороформ), в результате получают 43 мг указанного в заглавии соединения в виде стеклообразного вещества желтого цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 6.91 (с, 2H), 6.00 (с, 1H), 5.05 (д, 1H), 3.4-3.6 (м, 2H), 3.41 (с, 3H), 2.66 (с, 3H), 2.40 (с, 3H), 2.28 (с, 3H), 1.92 (с, 3H), 1.91 (с, 3H), 1.6-1.8 (м, 2H), 1.05 (т, 3H) ч/млн.

ИК (CHCl₃) 2920, 1585 см^-1; MC высокого разрешения: вычислено 366,2413; найдено 366,24516.

Соединение, представляющее собой стеклообразное вещество, переводят в соответствующую соль соляной кислоты, которая представляет собой твердое вещество желтого цвета.

Пример 6. 4-(1-Метоксиметилпропокси)-3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин.

Гидрид натрия (60% в масле, 94 мг, 1,33 ммоля) промывают гексаном и суспендируют в 2 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Добавляют 1-метокси-2-бутанол (0,7 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. После этого добавляют раствор 4-хлор-3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]-пиридина (200 мг, 0,665 ммоля) в 1 мл ТГФ и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов, затем смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органическую фракцию сушат и упаривают, получая технический продукт (201 мг) в виде твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество очищают методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: 1% метанол в хлороформе), в результате получают 175 мг светлых кристаллов, т.пл. 108-108^oC. ИК (KBr) 2900, 1600, 1580 см^-1. MC высокого разрешения, вычислено 367,2253, найдено 367,22754;
¹H-ЯМР (CDCl₃) 6.93 (с, 2H), 6.34 (с, 1H), 4.59 (м, 1H), 3.64 (2 серии ABкв. , 2H), 3.41 (с, 3H,), 2.64 (с, 3H), 2.48 (с, 3H), 2.29 (с, 3H), 1.91 (с, 3H), 1.91 (с, 3H), 1.89 (с, 3H), 1.7 -1.9 (м, 2H), 1.04 (т, 3H) ч/млн.

Пример 7. 3,6-Диметил-4-(тетрагидрофуран-3-илокси)-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пираэоло[3,4-b]пиридин.

Гидрид натрия (60% в масле, 176 мг, 4,4 ммоля) промывают гексаном и суспендируют в 2 мл тетрагидрофурана. 3-Гидрокситетрагидрофуран (1 мл) добавляют в полученную смесь и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. После этого добавляют раствор 4-хлор-3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (200 мг, 0,665 ммоля) в 1 мл ТГФ и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 8 часов. Смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фракцию сушат и упаривают, получая 334 мг технического продукта, технический продукт очищают методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: 1% CH₃OH в CHCl₃) в результате получают 127 мг твердого вещества коричневого цвета, т. пл. 117-119^oC. ИК (KBr) 2950, 1600, 1580 см^-1. MC высокого разрешения, вычислено 351,1941, найдено 351,19386;
¹H-ЯМР (CDCl₃) 6.90 (с, 2H), 6.15 (с, 1H), 5.07(м, 1H), 3.9-4.05 (м, 4H), 2.6 (с, 3H), 2.47 (с, 3H), 2.38 (с, 3H), 2.2-2.3(м, 2H), 1.98 (с, 3H), 1.96 (с, 3H) ч/млн.

Пример 8. 1-[3,6-Диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло-[3,4-b]пиридин-4-ил]пропан-1-он.

Раствор 3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло-[3,4-b] пиридин-4-карбонитрила (200 мг, 0,690 ммоля) в 1 мл бензола добавляют в раствор этилмагнийбромида (1М, 1,5 мл, 1,5 ммоля) в 4 мл бензола при комнатной температуре после перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь гасят 2н. соляной кислотой и перемешивают 5 минут, обрабатывают водой, нейтрализуют 2н. гидроксидом натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фракцию сушат и упаривают, получая желтое масло. Желтое масло очищают методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: 5%-ный EtOAc в гексане), в результате получают 118 мг указанного в заглавии соединения в виде твердого желтого вещества, т.пл. 117-118^oC;
ИК (KBr) 2980, 2923, 1691, 1573, 1502.

Claims

1. Пиразоло- и пирролопиридины общей формулы I

в которой A - N или CH;
B - -NR₁R₂; -NHCHR₁R₂; -OCHR₁R₂;
R₁ - (C₁-C₆)алкил, который необязательно может содержать один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксильную группу и (C₁-C₄)-алкоксигруппу;
R₂ - (C₁-C₁₂)алкил;
R₃ - (C₁-C₄)алкил;
R₄ - водород, (C₁-C₆)алкил;
R₅ - фенил, содержащий три заместителя, являющихся (C₁-C₆)алкилом,
R₇ - водород, (C₁-C₄)алкил,
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Соединение по п.1, где R₁ - (C₁-C₄)алкил, который необязательно может содержать один заместитель, выбранный из гидрокси- или C₁-C₂алкоксигруппы; R₂ - (C₁-C₆)алкил.

3. Соединение по п.1, где R₁ - (C₁-C₄)алкил, содержащий в качестве заместителя гидроксильную группу.

4. Соединение по п.1, где R₃ - метил.

5. Соединение по п.1, где R₄ - водород или метил.

6. Соединение по п.1, где: а) R₃ - метил; b) R₄ - водород или метил и с) R₅ - фенил, содержащий три заместителя, являющихся метилом.

7. Соединение по п.1, представляющее собой
бутил-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло (3,4-b)пиридин-4-ил]этиламин;
[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло(3,4-b)пиридин-4-ил] -(1-метоксиметилпропил)амин;
4-(1-метоксиметилпропокси)-3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло(3,4-b)пиридин,
(1-этилпропил)-[3,5,6-триметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло (3,4-b)пиридин-4-ил]амин.