PL214231B1 - Pochodne pirazolo [1,5-a] pirydyny, kompozycje je zawierajace oraz zastosowanie - Google Patents
Pochodne pirazolo [1,5-a] pirydyny, kompozycje je zawierajace oraz zastosowanieInfo
- Publication number
- PL214231B1 PL214231B1 PL367067A PL36706702A PL214231B1 PL 214231 B1 PL214231 B1 PL 214231B1 PL 367067 A PL367067 A PL 367067A PL 36706702 A PL36706702 A PL 36706702A PL 214231 B1 PL214231 B1 PL 214231B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyridin
- pyrazolo
- 400mhz
- nmr
- cdcl3
- Prior art date
Links
- DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical class C1=CC=CN2N=CC=C21 DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 16
- -1 methoxy, ethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 321
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 151
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 25
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 16
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 claims description 10
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 10
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 10
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 8
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 7
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 7
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 7
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 6
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 6
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 6
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 6
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims description 5
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 claims description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 4
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 claims description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 3
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008334 Cervicobrachial syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 abstract description 57
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 616
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 411
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 317
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 235
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 235
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 153
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 121
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 92
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 82
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 81
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 77
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 76
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 66
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 63
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 63
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 62
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 61
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 61
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 61
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 61
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 56
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 41
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 34
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 32
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 29
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 18
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- TYUPYVMUQSMZOW-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical class C1=CC=CC2=C(N)C=NN21 TYUPYVMUQSMZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 13
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical compound C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 12
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 8
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 8
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 8
- 108010050742 corticotropin releasing hormone (9-41) Proteins 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 8
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 8
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 8
- MMSLSKDMIZOHRX-WYDAWZGFSA-N α-helical crf(9-41) Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O MMSLSKDMIZOHRX-WYDAWZGFSA-N 0.000 description 8
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 7
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 7
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Ba+2] ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002769 corticotropin releasing factor antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- OXSOWEXPSPUHSG-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2NCC1CC1 OXSOWEXPSPUHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940122010 Corticotropin releasing factor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical compound C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- CXLGNJCMPWUZKM-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCOCC1 CXLGNJCMPWUZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Br)C(Cl)(Cl)Br WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N norcarane Chemical compound C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 4
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- 125000006591 (C2-C6) alkynylene group Chemical group 0.000 description 3
- POPVUKGJWNLYGW-UHFFFAOYSA-N (hydroxyamino) hydrogen sulfate Chemical compound ONOS(O)(=O)=O POPVUKGJWNLYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZCJFNVSGQSWLF-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-one Chemical class C1=CC=CN2NC(=O)C=C21 WZCJFNVSGQSWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 3
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUKFYGPRIYWFAC-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dichlorophenyl)-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N)C(CC)=NN2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl DUKFYGPRIYWFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PURQXDSTQROYKI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=C(Br)N2N=C(CC)C=C21 PURQXDSTQROYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULKMOUFBYBCOMY-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=C(Br)N2N=C(OC)C=C21 ULKMOUFBYBCOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038018 Corticotropin-releasing factor receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 3
- 208000001300 Perinatal Death Diseases 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- VPNZDTKWCCLWBS-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1NCC1CC1 VPNZDTKWCCLWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 3
- UYSILSHSVRRBST-UHFFFAOYSA-N oxetan-2-ylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OCC1 UYSILSHSVRRBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- MQBFBMZATLTHKL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C1=CC=CC2=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(SC)=NN12 MQBFBMZATLTHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006016 thyroid dysfunction Effects 0.000 description 3
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical compound CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- YAQWKLISPINTJM-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl YAQWKLISPINTJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSGPNFZLMYSDAO-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxy-6-methylphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(C)=C(B(O)O)C(OC)=C1 ZSGPNFZLMYSDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFFAFBPZFGAMJJ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1B(O)O UFFAFBPZFGAMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYHPVAHPKYNKOR-ZCFIWIBFSA-N (3s)-oxane-3-carbaldehyde Chemical compound O=C[C@H]1CCCOC1 KYHPVAHPKYNKOR-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- HEZMQKDNJZOBEM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalene Chemical compound C1CCCC2CCCCC21.C1CCCC2CCCCC21 HEZMQKDNJZOBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diiodoethane Chemical compound ICCI GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYHOSUCCUICRLM-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CO1 TYHOSUCCUICRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOWXYALCNFHLEQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropan-2-yloxymethylbenzene Chemical compound BrCC(C)OCC1=CC=CC=C1 SOWXYALCNFHLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OIFAHDAXIUURLN-UHFFFAOYSA-N 2-(fluoromethyl)oxirane Chemical compound FCC1CO1 OIFAHDAXIUURLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILVZPSLVTRLQAY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[bis(cyclopropylmethyl)amino]-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-3,5-dimethylphenol Chemical compound CSC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)O)=CC=CC2=C1N(CC1CC1)CC1CC1 ILVZPSLVTRLQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVGWBDJRYIBMHK-UHFFFAOYSA-N 2-but-1-ynyl-4-methoxypyridine Chemical compound CCC#CC1=CC(OC)=CC=N1 IVGWBDJRYIBMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUJXUXOGPOWTFO-UHFFFAOYSA-N 2-but-1-ynylpyridine Chemical compound CCC#CC1=CC=CC=N1 YUJXUXOGPOWTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEQRGQBMAMJJRR-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-3-nitropyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C=1C=C(OC)C2=C([N+]([O-])=O)C(CC)=NN2C=1C1=C(C)C=C(C)C=C1OC OEQRGQBMAMJJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSPJAENYVHPKLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=C(OC)C2=C(N)C(CC)=NN2C=1C1=C(C)C=C(C)C=C1OC MSPJAENYVHPKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRGQLJYDMXKWDS-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound COC1=CC=CN2N=C(CC)C=C21 VRGQLJYDMXKWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHAOUMOATIGETL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=C(CC)C=C21 RHAOUMOATIGETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRFPUXAFAFLNFD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-3-nitrosopyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C=1C=CC2=C(N=O)C(OC)=NN2C=1C1=C(C)C=C(C)C=C1OC NRFPUXAFAFLNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PCGDITBJONSORQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=C(OC)C=C21 PCGDITBJONSORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- KAZBMIUIXIRKOQ-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CCOC=C1 KAZBMIUIXIRKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKXCKEHBMLDWET-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-pyran-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CCCOC1 RKXCKEHBMLDWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKBISLDZVNXIFT-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-1,2-oxazole Chemical compound BrCC1=CC=NO1 DKBISLDZVNXIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTVIIARHSJJRHR-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C=O)=N1 ZTVIIARHSJJRHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRDPUZWWWIDFQX-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=N1 IRDPUZWWWIDFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHIYAKZHKPCDPJ-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dichlorophenyl)-2-ethyl-3-nitropyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C=1C=CC2=C([N+]([O-])=O)C(CC)=NN2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZHIYAKZHKPCDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJCDMRWZDFXSKE-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dichlorophenyl)-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound N12N=C(CC)C=C2C=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl SJCDMRWZDFXSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVJMLMZFLHYNAD-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dichlorophenyl)-2-methylsulfanyl-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(NCCC)C(SC)=NN2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YVJMLMZFLHYNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDKNYWYGOYSWEV-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxetan-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2NCC1OCC1 QDKNYWYGOYSWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDIWTNLXDQYJEP-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical class COC1=CC(C)=CC(C)=C1C1=CC=CC2=C(N)C(SC)=NN12 VDIWTNLXDQYJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVYHWRWIAJTZPY-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-ethyl-3-nitropyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound BrC1=CC=CC2=C([N+]([O-])=O)C(CC)=NN21 RVYHWRWIAJTZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZXJHVYGQKJKHH-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-ethyl-4-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(Br)N2N=C(CC)C=C21 AZXJHVYGQKJKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKCBRWLONDDUIN-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound BrC1=CC=CC2=C(N)C(OC)=NN21 MKCBRWLONDDUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005471 CRHR1 Proteins 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008059 anilinopyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000006400 anxiety behaviour Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCC2CC21 JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1C2 WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 2
- 229960004256 calcium citrate Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical class C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 2
- KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M chloro(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)Cl KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- FTYLMZROFLYDSE-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(cyclopropylmethyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfinylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2S(C)=O)=CC=CC1=C2N(CC1CC1)CC1CC1 FTYLMZROFLYDSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMYAMYVUDPOBMT-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-[(2-methoxypyridin-3-yl)methyl]-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC=1C(=NC=CC=1)OC)CC1CC1 PMYAMYVUDPOBMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XWONZZLIYPCWRI-UHFFFAOYSA-N n-butyl-7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-ethyl-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CCCC)CC1CCOCC1 XWONZZLIYPCWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000004693 neuron damage Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- URUUZIAJVSGYRC-UHFFFAOYSA-N oxan-3-one Chemical compound O=C1CCCOC1 URUUZIAJVSGYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYHPVAHPKYNKOR-UHFFFAOYSA-N oxane-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCOC1 KYHPVAHPKYNKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- VMWOETMUNAQFAX-UHFFFAOYSA-N spiro[3.5]nonane Chemical compound C1CCC21CCCCC2 VMWOETMUNAQFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical compound C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVIMRMQUPMCZKY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbamate Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(SC)=NN21 MVIMRMQUPMCZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEBHATGKQOPBCE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(7-bromo-2-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbamate Chemical compound BrC1=CC=CC2=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(OC)=NN21 SEBHATGKQOPBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZMMRNKDONDVIB-UHFFFAOYSA-N (1-ethoxycyclopropyl)oxy-trimethylsilane Chemical compound CCOC1(O[Si](C)(C)C)CC1 BZMMRNKDONDVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABNQBXMPULDHIX-JGKWMGOWSA-N (2S)-3-amino-4-cyclopropyl-1-methoxy-3-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]butan-2-ol Chemical compound C1(CC1)CC([C@@H](COC)O)(N)C=1C(=NN2C=1C=CC=C2C1=C(C=C(C=C1C)C)OC)SC ABNQBXMPULDHIX-JGKWMGOWSA-N 0.000 description 1
- KYHPVAHPKYNKOR-LURJTMIESA-N (3r)-oxane-3-carbaldehyde Chemical compound O=C[C@@H]1CCCOC1 KYHPVAHPKYNKOR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N (R)-4-Methyl-3-hexanone Natural products CCC(C)C(=O)CC ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJFFQYXVOJXFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a,10,10a-tetradecahydroanthracene Chemical compound C1C2CCCCC2CC2C1CCCC2 GVJFFQYXVOJXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical group C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSHXYQKTVFBJGB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-cyclopropyl-2-[[7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]amino]propyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2NC(CN1C(CCC1)=O)CC1CC1 OSHXYQKTVFBJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPHJAPDHEHIZFB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-5-cyclopropyl-1-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]pentan-2-ol Chemical compound C1(CC1)CCCC(C(N)C=1C(=NN2C=1C=CC=C2C1=C(C=C(C=C1C)C)OC)SC)O RPHJAPDHEHIZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBGSCXPMGPLFP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6,7-hexahydro-1h-tricyclo[2.2.1.0^{2,6}]heptane Chemical compound C12CC3CC1C2C3 BYBGSCXPMGPLFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCBBNTFYSLADTO-UHFFFAOYSA-N 2,3-Octanedione Chemical compound CCCCCC(=O)C(C)=O XCBBNTFYSLADTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVJLGIMHHWKRAN-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxolane Chemical compound ClCC1CCCO1 IVJLGIMHHWKRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDOWLYNSFYZIQX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CN=C1Br PDOWLYNSFYZIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBSOSYWIKBFWML-UHFFFAOYSA-M 2-but-1-ynyl-4-methoxypyridin-1-ium-1-amine;2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CCC#CC1=CC(OC)=CC=[N+]1N.CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=C1 CBSOSYWIKBFWML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- HGILEOFUZXHTHB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl HGILEOFUZXHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOVRNXYAGWFASD-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-pentan-3-ylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=C(OC)C2=C(NC(CC)CC)C(CC)=NN2C=1C1=C(C)C=C(C)C=C1OC MOVRNXYAGWFASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUQJMPRRYIMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-(2-methoxyethyl)-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CCOC)C1CCOCC1 UUUQJMPRRYIMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHBDDMXMXZZFMD-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-(oxolan-2-ylmethyl)-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CCC)CC1CCCO1 YHBDDMXMXZZFMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBXOCRKWXLGYDL-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-n-(oxan-4-yl)-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3C)C)=CC=CC2=C1N(CCC)C1CCOCC1 GBXOCRKWXLGYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIIFUHGOJFDAU-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-(4-methoxy-2-methylphenyl)-n,n-dipropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CCC)CCC)C(CC)=NN2C=1C1=CC=C(OC)C=C1C DNIIFUHGOJFDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYKDOBXNUXJCHV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-n-(3-fluoropropyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CCCF)C1CCOCC1 PYKDOBXNUXJCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDGDHNMSTGROEK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-n-(3-fluoropropyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CCCF)CCC)C(CC)=NN2C=1C1=C(C)C=C(C)C=C1OC YDGDHNMSTGROEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004791 2-fluoroethoxy group Chemical group FCCO* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LLKOTZNPEIXXGJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n,n-bis(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(C1CCOCC1)C1CCOCC1 LLKOTZNPEIXXGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWURICDWXRBFKW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-(oxan-4-yl)-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(C1CCOCC1)CC1CCOCC1 RWURICDWXRBFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIHDXHDNJTBPZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-(oxolan-2-ylmethyl)-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CCC)CC1CCCO1 WFIHDXHDNJTBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HINIRKUXVOUYQE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N)C(OC)=NN2C=1C1=C(C)C=C(C)C=C1OC HINIRKUXVOUYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBOKFPYOOZIULN-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-3-nitropyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=C([N+]([O-])=O)C(SC)=NN21 DBOKFPYOOZIULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CCCCCCCC)CCCCCCCCCC BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YUCHBNPEXIKPHN-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-4-amine Chemical compound NC1=CCOC=C1 YUCHBNPEXIKPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRZIKSYFWHBYEH-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-diethylpyrrol-1-yl)-7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N1C(CC)=CC=C1CC MRZIKSYFWHBYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- NLOXZPHVAJYWBF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyclopropyl-1-[[7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]amino]ethyl]-1h-pyrazin-2-one Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2NC(C=1C(NC=CN=1)=O)CC1CC1 NLOXZPHVAJYWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUCOQHBCFLSHRI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyclopropyl-1-[[7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]amino]ethyl]-1h-pyridin-2-one Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2NC(C=1C(NC=CC=1)=O)CC1CC1 BUCOQHBCFLSHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKQDAASAOVBQFU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(cyclopropylmethyl)-4-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]oxolan-2-one Chemical compound C1(CC1)CC1(C(OCC1C=1C(=NN2C=1C=CC=C2C1=C(C=C(C=C1C)C)OC)SC)=O)N BKQDAASAOVBQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABNQBXMPULDHIX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-cyclopropyl-1-methoxy-3-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]butan-2-ol Chemical compound C1(CC1)CC(C(COC)O)(N)C=1C(=NN2C=1C=CC=C2C1=C(C=C(C=C1C)C)OC)SC ABNQBXMPULDHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 3-hexanone Chemical compound CCCC(=O)CC PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- KFUYFMAYLGQJQP-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical class C1=CC=CC2=C([N+](=O)[O-])C=NN21 KFUYFMAYLGQJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBYBYEVXVNDJKO-UHFFFAOYSA-N 3-nitrosopyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical class C1=CC=CC2=C(N=O)C=NN21 DBYBYEVXVNDJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEINCOLPXCLPDL-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxybutan-1-ol Chemical compound OCCC(C)OCC1=CC=CC=C1 SEINCOLPXCLPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 3174-74-1 Chemical group C1CC=CCO1 MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDDRVVALHUOJJJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[bis(cyclopropylmethyl)amino]-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-3-methoxy-5-methylbenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1CC1)CC1CC1 QDDRVVALHUOJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJWDHIJJYUZFE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[bis(cyclopropylmethyl)amino]-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1CC1)CC1CC1 FBJWDHIJJYUZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUXNDAJQENGRPG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[cyclopropylmethyl(oxolan-3-ylmethyl)amino]-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1COCC1)CC1CC1 IUXNDAJQENGRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- POLZJNKYGFITQD-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropyl-1-fluoro-3-[[7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]amino]butan-2-ol Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2NC(C(O)CF)CC1CC1 POLZJNKYGFITQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMCVVXZSVYIRAG-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropyl-3-[[7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]amino]butan-2-ol Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2NC(C(C)O)CC1CC1 QMCVVXZSVYIRAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEJTSWHAHJWHH-UHFFFAOYSA-N 5-N-(cyclopropylmethyl)-5-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-4-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-N,2-N-dimethylpyridine-2,5-diamine Chemical compound C1(CC1)CN(C=1C(=NN2C=1C(=CC=C2C1=C(C=C(C=C1C)C)OC)C)SC)C=1C=NC(=CC=1)N(C)C ZWEJTSWHAHJWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- CTYJIJCNGYWLTF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-cyclopropyl-1-[[7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]amino]ethyl]furan-2-carbonitrile Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2NC(C=1OC(=CC=1)C#N)CC1CC1 CTYJIJCNGYWLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLMFOKBLUBEPNO-UHFFFAOYSA-N 6-N-(cyclopropylmethyl)-6-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-4-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-N,2-N-dimethylpyridine-2,6-diamine Chemical compound C1(CC1)CN(C=1C(=NN2C=1C(=CC=C2C1=C(C=C(C=C1C)C)OC)C)SC)C1=NC(=CC=C1)N(C)C WLMFOKBLUBEPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MAMKXTLIZHQWKY-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dichlorophenyl)-2-ethyl-n,n-dipropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CCC)CCC)C(CC)=NN2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MAMKXTLIZHQWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXTQWMOZMUJRRZ-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dichlorophenyl)-2-ethyl-n-hexan-3-ylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(NC(CC)CCC)C(CC)=NN2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CXTQWMOZMUJRRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGMKLZCBZZCAIR-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dichlorophenyl)-2-methylsulfanyl-n,n-dipropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CCC)CCC)C(SC)=NN2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl KGMKLZCBZZCAIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXHHQNMNMKZXRT-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dimethoxy-6-methylphenyl)-2-methylsulfanyl-n,n-dipropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CCC)CCC)C(SC)=NN2C=1C1=C(C)C=C(OC)C=C1OC GXHHQNMNMKZXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNASRGNSAMWGA-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dimethoxy-6-methylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxolan-2-yl)-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CCC)C1CCCO1 UZNASRGNSAMWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMMKYRGXNXUQNE-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dimethoxy-6-methylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxolan-3-ylmethyl)-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CCC)CC1CCOC1 SMMKYRGXNXUQNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVLLXWVLYSCBLK-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-ethyl-n,n-dipropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CCC)CCC)C(CC)=NN2C=1C1=CC=C(OC)C=C1OC ZVLLXWVLYSCBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLNAWWVNVDGFJJ-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-methylsulfanyl-n,n-dipropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CCC)CCC)C(SC)=NN2C=1C1=CC=C(OC)C=C1OC SLNAWWVNVDGFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVSPGMROQCPIJ-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-ethyl-3-nitropyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C=1C=CC2=C([N+]([O-])=O)C(CC)=NN2C=1C1=C(OC)C=C(C)C=C1OC JWVSPGMROQCPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEJCZZDQCHSEGT-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-ethyl-n,n-dipropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CCC)CCC)C(CC)=NN2C=1C1=C(OC)C=C(C)C=C1OC ZEJCZZDQCHSEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRRPQAEFVVWEZ-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-ethyl-n-(3-fluoropropyl)-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CCCF)C1CCOCC1 AVRRPQAEFVVWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYVLPTICFUVBTM-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-ethyl-n-(oxan-4-ylmethyl)-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CCC)CC1CCOCC1 LYVLPTICFUVBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSTZLSONDIFZIT-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-ethyl-n-(oxolan-3-ylmethyl)-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CCC)CC1CCOC1 GSTZLSONDIFZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSGSNIWQRVEFKK-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N)C(CC)=NN2C=1C1=C(OC)C=C(C)C=C1OC FSGSNIWQRVEFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRNOFVGBNGLOY-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxan-4-yl)-n-(oxolan-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(C1CCOCC1)CC1OCCC1 WNRNOFVGBNGLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXZZGTXCRQURQQ-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxan-4-yl)-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CCC)C1CCOCC1 FXZZGTXCRQURQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INNAJGPELDJUAQ-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-n-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-2-methoxy-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1OCCO1 INNAJGPELDJUAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXSKFNNRBFRPQX-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-n-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-2-methoxy-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CC1OCCO1)CC1CCOC1 WXSKFNNRBFRPQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONINXFVIZGLGJG-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-n-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1CCOCC1)CC1OCCO1 ONINXFVIZGLGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXGBNRVYKVZOJQ-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-n-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1OCCO1)CC1COCC1 OXGBNRVYKVZOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKXSJOPBOZRRPA-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-n-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-2-methylsulfanyl-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CCC)CC1OCCO1 DKXSJOPBOZRRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOWJDOHPMDQ-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-n-(3-fluoropropyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CCCF)C1CCOCC1 SEDZOWJDOHPMDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWRFHHWNIIHLK-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dimethoxypyridin-3-yl)-2-methylsulfanyl-n,n-dipropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CCC)CCC)C(SC)=NN2C=1C1=CC=C(OC)N=C1OC NJWRFHHWNIIHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCMRDNHUHVAMBV-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-2-ethyl-3-nitropyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C=1C=CC2=C([N+]([O-])=O)C(CC)=NN2C=1C1=CC=C(OC)C=C1Cl UCMRDNHUHVAMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLZHGRIZLSZMIJ-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N)C(CC)=NN2C=1C1=CC=C(OC)C=C1Cl ZLZHGRIZLSZMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSXPNHUVUZHLX-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-n-(cyclopropylmethyl)-2-methoxy-n-(oxolan-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3)Cl)=CC=CC2=C1N(CC1OCCC1)CC1CC1 XXSXPNHUVUZHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVVMQHXLFKANLD-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-n-(cyclopropylmethyl)-2-methoxy-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3)Cl)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 MVVMQHXLFKANLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPDUNDTYRSAUOA-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloro-6-methoxy-4-methylphenyl)-2-methylsulfanyl-n,n-dipropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CCC)CCC)C(SC)=NN2C=1C1=C(Cl)C=C(C)C=C1OC KPDUNDTYRSAUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAWHOVQHDHPAHL-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloro-6-methoxy-4-methylphenyl)-n,n-bis(cyclopropylmethyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(Cl)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1CC1)CC1CC1 ZAWHOVQHDHPAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNOQSAAXPLPQGX-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloro-6-methoxy-4-methylphenyl)-n-(cyclopropylmethyl)-2-ethyl-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3Cl)OC)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 DNOQSAAXPLPQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDHAZMJWIJEIBG-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloro-6-methoxy-4-methylphenyl)-n-(cyclopropylmethyl)-2-methoxy-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3Cl)OC)=CC=CC2=C1N(C1CCOCC1)CC1CC1 UDHAZMJWIJEIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBEXKWNMDMQBGA-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloro-6-methoxy-4-methylphenyl)-n-(cyclopropylmethyl)-2-methoxy-n-(oxolan-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3Cl)OC)=CC=CC2=C1N(CC1OCCC1)CC1CC1 PBEXKWNMDMQBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICAIXZJZQYTXHG-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloro-6-methoxy-4-methylphenyl)-n-(cyclopropylmethyl)-2-methoxy-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3Cl)OC)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 ICAIXZJZQYTXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIULBBOHUPYRHT-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloro-6-methoxy-4-methylphenyl)-n-(cyclopropylmethyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(Cl)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(C1CCOCC1)CC1CC1 RIULBBOHUPYRHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFJFACSHEDNPTF-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n,n-dipropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CCC)CCC)C(SC)=NN2C=1C1=C(C)C=C(C)C=C1OC YFJFACSHEDNPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNFICYIMYKFAL-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CCC)CCN1CCOCC1 QKNFICYIMYKFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXAKSJVBNWJRDA-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxan-4-yl)-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(C1CCOCC1)CC1COCC1 WXAKSJVBNWJRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTAOMBRMGNZKSP-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxan-4-yl)-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CCC)C1CCOCC1 DTAOMBRMGNZKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIQAKXIDVGNTLQ-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxolan-3-ylmethyl)-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CCC)CC1CCOC1 MIQAKXIDVGNTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWQOZKPNVAIYCC-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-pyridin-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2NC1=CC=CC=N1 NWQOZKPNVAIYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COKHZOGBSDTCQS-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-(2-methoxyethyl)-2-methylsulfanyl-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CCOC)CCC)C(SC)=NN2C=1C1=C(C)C=C(C)C=C1OC COKHZOGBSDTCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQFFXXHAPCYALO-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-(2-methylpropyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxolan-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC(C)C)CC1OCCC1 ZQFFXXHAPCYALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIYAEVQBMDAQP-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-(2-methylpropyl)-2-methylsulfanyl-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CC(C)C)CCC)C(SC)=NN2C=1C1=C(C)C=C(C)C=C1OC ODIYAEVQBMDAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKKSSCIVYDRCB-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methoxy-4-methylphenyl)-2-methylsulfanyl-n,n-dipropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CCC)CCC)C(SC)=NN2C=1C1=CC=C(C)C=C1OC DWKKSSCIVYDRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMQJWAGHVCNVJN-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromo-2-methoxy-6-methylphenyl)-n,n-bis(cyclopropylmethyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1CC1)CC1CC1 PMQJWAGHVCNVJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUJOXCDGBCTMQF-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromo-2-methoxyphenyl)-n,n-bis(cyclopropylmethyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1CC1)CC1CC1 FUJOXCDGBCTMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKBAQPSZHINFR-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chloro-2,6-dimethoxyphenyl)-2-ethyl-n-(oxan-4-yl)-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(Cl)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CCC)C1CCOCC1 RXKBAQPSZHINFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSFVZQVRDXEOQO-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chloro-2,6-dimethoxyphenyl)-2-methylsulfanyl-n,n-dipropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CCC)CCC)C(SC)=NN2C=1C1=C(OC)C=C(Cl)C=C1OC RSFVZQVRDXEOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRQYXIKHULUSNR-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chloro-2,6-dimethoxyphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxolan-2-ylmethyl)-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=NN2C(C=3C(=CC(Cl)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CCC)CC1CCCO1 XRQYXIKHULUSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCEQWXIYQXICRU-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chloro-2,6-dimethoxyphenyl)-n-(cyclopropylmethyl)-2-ethyl-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(Cl)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(C1CCOCC1)CC1CC1 VCEQWXIYQXICRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEUVTISKHHZCKW-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chloro-2,6-dimethoxyphenyl)-n-(cyclopropylmethyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(OC)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(C1CCOCC1)CC1CC1 OEUVTISKHHZCKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLNLOJIHBBEIFU-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chloro-2,6-dimethoxyphenyl)-n-(cyclopropylmethyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxolan-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(OC)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1OCCC1)CC1CC1 HLNLOJIHBBEIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRGBHCMLRRNCP-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n,n-dipropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CCC)CCC)C(SC)=NN2C=1C1=C(C)C=C(OC)C=C1C IBRGBHCMLRRNCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPYUHZNKMCMRV-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-n-(2-methylpropyl)-2-methylsulfanyl-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CC(C)C)CCC)C(SC)=NN2C=1C1=C(C)C=C(OC)C=C1C IDPYUHZNKMCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPYHLKUNLAPSAI-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-2-methylsulfanyl-n,n-dipropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CCC)CCC)C(SC)=NN2C=1C1=CC=C(OC)N=C1C CPYHLKUNLAPSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYTWZBYSEHSWNP-UHFFFAOYSA-N 7-[6-(dimethylamino)-4-methylpyridin-3-yl]-2-methylsulfanyl-n,n-dipropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CCC)CCC)C(SC)=NN2C=1C1=CN=C(N(C)C)C=C1C ZYTWZBYSEHSWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOZDSOFVMUHGCJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-ethyl-4-methoxy-3-nitropyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound BrC1=CC=C(OC)C2=C([N+]([O-])=O)C(CC)=NN21 VOZDSOFVMUHGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRFHOYGMIPOBIS-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-methoxy-3-nitrosopyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound BrC1=CC=CC2=C(N=O)C(OC)=NN21 DRFHOYGMIPOBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFKVPZMWRUPCNK-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-n-(cyclopropylmethyl)-2-ethyl-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(Br)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 QFKVPZMWRUPCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OJPMBIYCBQIQIC-UHFFFAOYSA-N CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CCOCC1 Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CCOCC1 OJPMBIYCBQIQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUAMVSUGIIYHDN-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(C)=CC(OC)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1CCOCC1)CC1CCOCC1 Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1CCOCC1)CC1CCOCC1 UUAMVSUGIIYHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPBSMGCDYFIFNP-UHFFFAOYSA-N COC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3)Cl)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CCOCC1 Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3)Cl)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CCOCC1 VPBSMGCDYFIFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005470 CRHR2 Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050366 Fear of eating Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 238000007167 Hofmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 101000878678 Homo sapiens Corticotropin-releasing factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- XHOIRVVXDCPFEQ-UHFFFAOYSA-N N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-(pyridin-3-ylmethyl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(C(=O)C1CC1)CC1=CC=CN=C1 XHOIRVVXDCPFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000948733 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Probable phospholipid translocase non-catalytic subunit CRF1 Proteins 0.000 description 1
- 238000006923 Schmidt rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 208000033042 Somatoform disorder cardiovascular Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 description 1
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 description 1
- VIXUGGXIFKPMTM-UHFFFAOYSA-N [3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]boronic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC=1C(=NN2C=1C=CC=C2B(O)O)SC VIXUGGXIFKPMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N amino 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)ON)C(C)=C1 CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- LASLVGACQUUOEB-UHFFFAOYSA-N bicyclo[1.1.0]butane Chemical compound C1C2CC21 LASLVGACQUUOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CCC2 LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAVGAEZCCRCJQT-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.3]undecane Chemical compound C1CCC2CCCC1CCC2 NAVGAEZCCRCJQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000005569 butenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005622 butynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXTLQDJHRPXDSB-UHFFFAOYSA-N copper;dinitrate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O SXTLQDJHRPXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002765 corticotropin releasing factor derivative Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical group 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002192 heptalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- MHLPKAGDPWUOOT-UHFFFAOYSA-N housane Chemical compound C1CC2CC21 MHLPKAGDPWUOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003427 indacenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UCSAWCKVELENHI-UHFFFAOYSA-N methoxy(phenyl)boron Chemical compound CO[B]C1=CC=CC=C1 UCSAWCKVELENHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- ZMAOZTVJRAHPQQ-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(cyclopropylmethyl)-7-(2-ethoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCOC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1CC1)CC1CC1 ZMAOZTVJRAHPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LANOMXKAQWRUFX-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(cyclopropylmethyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1CC1)CC1CC1 LANOMXKAQWRUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAIKNOXBRJUPBD-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(cyclopropylmethyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfonylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2S(C)(=O)=O)=CC=CC1=C2N(CC1CC1)CC1CC1 BAIKNOXBRJUPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXDDOYXJDIPNBT-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(cyclopropylmethyl)-7-[2-methoxy-6-methyl-4-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C=2SC=CN=2)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1CC1)CC1CC1 GXDDOYXJDIPNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVJOJPZRUQZWJF-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(cyclopropylmethyl)-7-[6-(dimethylamino)-2-methylpyridin-3-yl]-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=NN2C(C=3C(=NC(=CC=3)N(C)C)C)=CC=CC2=C1N(CC1CC1)CC1CC1 FVJOJPZRUQZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQNHYVVJQUMH-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-difluoroethyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC(F)F)CC1COCC1 ZKHQNHYVVJQUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPYUOQXOLBROAL-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluoropropyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CCCF)CCC)C(SC)=NN2C=1C1=C(C)C=C(C)C=C1OC QPYUOQXOLBROAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJTUNFPJHSLIAW-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluoropropyl)-7-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CCCF)C1CCOCC1 DJTUNFPJHSLIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOSUFHOWFAECCD-UHFFFAOYSA-N n-(cyclobutylmethyl)-2-ethyl-n-(oxan-4-ylmethyl)-7-(2,4,6-trimethoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CCC1 AOSUFHOWFAECCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNVKKZJSXZTCAM-UHFFFAOYSA-N n-(cyclobutylmethyl)-7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-ethyl-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CCC1 VNVKKZJSXZTCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGCQFRCJPBIGBP-UHFFFAOYSA-N n-(cyclobutylmethyl)-7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-methoxy-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(C1CCOCC1)CC1CCC1 GGCQFRCJPBIGBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUPIDJSCWVBRLU-UHFFFAOYSA-N n-(cyclobutylmethyl)-7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-methoxy-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CCC1 IUPIDJSCWVBRLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNEPDKMWQNDXSR-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-(oxan-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(C1COCCC1)CC1CC1 SNEPDKMWQNDXSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXVCWENZGYILIK-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CC1 LXVCWENZGYILIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USJGRIDXFFAWQM-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-(oxolan-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CC1OCCC1)CC1CC1 USJGRIDXFFAWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRZVFYQGTZLFCS-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 VRZVFYQGTZLFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUOYGGPHKFZJNJ-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CCC)CC1CC1 CUOYGGPHKFZJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPUFMPILSVCDMH-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-ethyl-7-(4-ethyl-2,6-dimethoxyphenyl)-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(CC)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CC1 DPUFMPILSVCDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLEYMHGPQHDLBU-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-ethyl-7-(4-ethyl-2,6-dimethoxyphenyl)-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(CC)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 CLEYMHGPQHDLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPRFVTIVHGWCND-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-ethyl-7-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3C)C)=CC=CC2=C1N(C1CCOCC1)CC1CC1 VPRFVTIVHGWCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIGPRRBLEOKPQZ-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-ethyl-7-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3C)C)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 DIGPRRBLEOKPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORWIDVHUSGXNIV-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-ethyl-7-[2-[[2-(fluoromethoxy)-4,6-dimethylphenyl]methoxy]-4,6-dimethylphenyl]-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OCC=3C(=CC(C)=CC=3C)OCF)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 ORWIDVHUSGXNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOEJYLNPZHBZTF-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-ethyl-n-(oxan-4-ylmethyl)-7-(2,4,6-trimethoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CC1 KOEJYLNPZHBZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZMCGMPMHLPFFZ-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-(oxan-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(C1COCCC1)CC1CC1 UZMCGMPMHLPFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIOKBAXANRKZSH-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(C1CCOCC1)CC1CC1 QIOKBAXANRKZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFSOHFSCHWITO-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CC1 GNFSOHFSCHWITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULFKAVYGUBCMQX-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-(oxolan-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CC1OCCC1)CC1CC1 ULFKAVYGUBCMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWNMFMCZFFRYTJ-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 BWNMFMCZFFRYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEQCVHZJFVEMLW-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1NCC1CC1 HEQCVHZJFVEMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQRBTLQARBAHCW-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-methoxy-7-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3C)C)=CC=CC2=C1N(C1CCOCC1)CC1CC1 ZQRBTLQARBAHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMTSEXDXFNGSRK-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-methoxy-7-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3C)C)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 SMTSEXDXFNGSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSXRSRWWVHPYGI-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-methoxy-n-(oxan-4-ylmethyl)-7-(2,4,6-trimethoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CC1 OSXRSRWWVHPYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZTGXEMKBWPFRP-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,4-dimethoxy-6-methylphenyl)-2-ethyl-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(C1CCOCC1)CC1CC1 AZTGXEMKBWPFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJMVVYYDPFYIC-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,4-dimethoxy-6-methylphenyl)-2-ethyl-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CC1 TYJMVVYYDPFYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABTFKHAGKRCXOE-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,4-dimethoxy-6-methylphenyl)-2-ethyl-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 ABTFKHAGKRCXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRKKSNULMHZIFU-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,4-dimethoxy-6-methylphenyl)-2-methoxy-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(C1CCOCC1)CC1CC1 VRKKSNULMHZIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCNCYEMMLVTIHD-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,4-dimethoxy-6-methylphenyl)-2-methoxy-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CC1 WCNCYEMMLVTIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHJCJJTVRRCWQQ-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,4-dimethoxy-6-methylphenyl)-2-methoxy-n-(oxolan-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CC1OCCC1)CC1CC1 NHJCJJTVRRCWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYYKRWABWNQEPB-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,4-dimethoxy-6-methylphenyl)-2-methoxy-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 VYYKRWABWNQEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGTWGOOWUJTQSC-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,4-dimethoxy-6-methylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(C1CCOCC1)CC1CC1 VGTWGOOWUJTQSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMIRPVXMPANHNG-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,4-dimethoxy-6-methylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxolan-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(C1OCCC1)CC1CC1 BMIRPVXMPANHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCXGOUWNXRKHBV-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,4-dimethoxy-6-methylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1COCC1)CC1CC1 ZCXGOUWNXRKHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOWHEWBJUFGDRY-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-ethyl-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(C1CCOCC1)CC1CC1 AOWHEWBJUFGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKVCJTKLCHHPSE-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-ethyl-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CC1 NKVCJTKLCHHPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFCIEHCRBGBNIK-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-ethyl-n-(oxolan-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CC1OCCC1)CC1CC1 QFCIEHCRBGBNIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZPMITCVDPESHD-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-ethyl-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 YZPMITCVDPESHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHQAFKUMTHPQPT-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-methoxy-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(C1CCOCC1)CC1CC1 JHQAFKUMTHPQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVIGQBJIPSWMAJ-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-methoxy-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CC1 HVIGQBJIPSWMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXOOMAXWDKWSPQ-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-methoxy-n-(oxolan-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CC1OCCC1)CC1CC1 KXOOMAXWDKWSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVCWBUMXQXYKMW-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-methoxy-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 OVCWBUMXQXYKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIFRCMWIAFTTP-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxan-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(C1COCCC1)CC1CC1 GIIFRCMWIAFTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUPEAMMOMFIER-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(C1CCOCC1)CC1CC1 PBUPEAMMOMFIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKGNVFYQXMALTQ-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxolan-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1OCCC1)CC1CC1 RKGNVFYQXMALTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFLIVJSEPXOOJI-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1COCC1)CC1CC1 RFLIVJSEPXOOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZARHJFMGGEQP-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxan-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(C1COCCC1)CC1CC1 PSZARHJFMGGEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOCUXQKHISWNKI-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1COCCC1)CC1CC1 VOCUXQKHISWNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKISRQDXHGEDJ-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(C1CCOCC1)CC1CC1 BHKISRQDXHGEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAVWAJXJEHBOAE-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1CCOCC1)CC1CC1 DAVWAJXJEHBOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYXKHPFTPRUUBL-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxetan-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1OCC1)CC1CC1 UYXKHPFTPRUUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUHVJRVMXOJVIJ-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxolan-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1OCCC1)CC1CC1 LUHVJRVMXOJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVVVJNJUPANYQR-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxolan-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(C1COCC1)CC1CC1 FVVVJNJUPANYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQGJICLGJASMFE-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CCC)CC1CC1 SQGJICLGJASMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAFPMGCXSJIWPB-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxan-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(C1COCCC1)CC1CC1 MAFPMGCXSJIWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNGWTZJBLSNLSX-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(C1CCOCC1)CC1CC1 RNGWTZJBLSNLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCDSYYGYQNBLU-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxolan-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1OCCC1)CC1CC1 JWCDSYYGYQNBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCZXEJDULKBVNV-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1COCC1)CC1CC1 KCZXEJDULKBVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMBFRRRCFVZZOF-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-[2-(fluoromethoxy)-4,6-dimethylphenyl]-2-methylsulfanyl-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OCF)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 KMBFRRRCFVZZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZZFGDPQAAUAHK-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-[6-(dimethylamino)-2,4-dimethylpyridin-3-yl]-2-ethyl-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=NC(=CC=3C)N(C)C)C)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 HZZFGDPQAAUAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHTTUCNITVNLBD-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-[6-(dimethylamino)-2,4-dimethylpyridin-3-yl]-2-methoxy-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=NC(=CC=3C)N(C)C)C)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 HHTTUCNITVNLBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUDAPFSAGNLYAY-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-[6-(dimethylamino)-2,4-dimethylpyridin-3-yl]-n-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=NC(=CC=3C)N(C)C)C)=CC=CC2=C1N(CC1OCCO1)CC1CC1 UUDAPFSAGNLYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLRRFOXJKWXENF-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-[6-(dimethylamino)-4-methylpyridin-3-yl]-2-ethyl-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(=NC=3)N(C)C)C)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 QLRRFOXJKWXENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMLNHIHNMNJAOC-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-[6-(dimethylamino)-4-methylpyridin-3-yl]-2-methoxy-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(=NC=3)N(C)C)C)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 ZMLNHIHNMNJAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECTWQBRHJGWII-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-[6-(dimethylamino)-4-methylpyridin-3-yl]-n-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(=NC=3)N(C)C)C)=CC=CC2=C1N(CC1OCCO1)CC1CC1 LECTWQBRHJGWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CABNWLPMYFXQNT-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-n-[[7-[2-(fluoromethoxy)-4,6-dimethylphenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-(oxolan-3-yl)methyl]ethanamine Chemical compound C1COCC1C(C1=C2C=CC=C(N2N=C1)C=1C(=CC(C)=CC=1C)OCF)N(CC)CC1CC1 CABNWLPMYFXQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDVIACYZZKWKOV-UHFFFAOYSA-N n-(furan-3-ylmethyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CCC)CC=1C=COC=1 JDVIACYZZKWKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHGUOORIUZQGTI-UHFFFAOYSA-N n-(furan-3-ylmethyl)-7-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(C1CCOCC1)CC1=COC=C1 HHGUOORIUZQGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLKSAIDVSNJZMB-UHFFFAOYSA-N n-(furan-3-ylmethyl)-7-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3C)C)=CC=CC2=C1N(CCC)CC=1C=COC=1 SLKSAIDVSNJZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOGFUJIVHVXKAW-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-ethyl-n-(oxan-4-ylmethyl)-7-(2,4,6-trimethoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CCCC)CC1CCOCC1 UOGFUJIVHVXKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIRXBSGGVBNET-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-methoxy-n-(oxan-4-ylmethyl)-7-(2,4,6-trimethoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CCCC)CC1CCOCC1 MLIRXBSGGVBNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIYFKBFHIZXDLL-UHFFFAOYSA-N n-butyl-7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-methoxy-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CCCC)CC1CCOCC1 NIYFKBFHIZXDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVARSFNLPDWWCV-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxolan-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(C1CC1)CC1OCCC1 RVARSFNLPDWWCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXRQTORYVPFRM-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-n-(cyclopropylmethyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(C1CC1)CC1CC1 FSXRQTORYVPFRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBMCGUMKCTKSD-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CC)CC1CCOC1 UOBMCGUMKCTKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NGCURIJPLVFJJH-UHFFFAOYSA-N n-phenyltriazin-4-amine Chemical class C=1C=NN=NC=1NC1=CC=CC=C1 NGCURIJPLVFJJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006093 n-propyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000009157 neurocirculatory asthenia Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073665 octyldodecyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);tris(2-methylphenyl)phosphane;dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001828 phenalenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005542 phthalazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- USISRUCGEISZIB-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-one Chemical compound O=C1CCCNC1 USISRUCGEISZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 description 1
- PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-1-amine Chemical class N[N+]1=CC=CC=C1 PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-YZRHJBSPSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CC[14CH2]N1 HNJBEVLQSNELDL-YZRHJBSPSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- OGNAOIGAPPSUMG-UHFFFAOYSA-N spiro[2.2]pentane Chemical compound C1CC11CC1 OGNAOIGAPPSUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMCGZPSGYRIOL-UHFFFAOYSA-N spiro[2.4]heptane Chemical compound C1CC11CCCC1 HEMCGZPSGYRIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOEYMRPOKBCNCR-UHFFFAOYSA-N spiro[2.5]octane Chemical compound C1CC11CCCCC1 FOEYMRPOKBCNCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000004206 stomach function Effects 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTPMTFXFGADYMQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(7-iodo-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbamate Chemical compound IC1=CC=CC2=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(SC)=NN21 VTPMTFXFGADYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZWRZLMXIKFQS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[7-(2,4-dichlorophenyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC2=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(SC)=NN2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl LPZWRZLMXIKFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLRJEJQVGRZHHG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[7-(2,4-dimethoxy-6-methylphenyl)-2-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC2=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(OC)=NN2C=1C1=C(C)C=C(OC)C=C1OC FLRJEJQVGRZHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- FVRKTAOFDKFAMI-UHFFFAOYSA-M tributylstannanylium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[Sn+](CCCC)CCCC FVRKTAOFDKFAMI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000169 tricyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPEMYYBBHOILIJ-UHFFFAOYSA-N trimethyl(trimethylsilylperoxy)silane Chemical group C[Si](C)(C)OO[Si](C)(C)C XPEMYYBBHOILIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Virology (AREA)
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 214231 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 367067 (22) Data zgłoszenia: 25.04.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
25.04.2002, PCT/JP02/004173 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
07.11.2002, WO02/88121 (51) Int.Cl.
C07D 471/04 (2006.01) A61K 31/437 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) A61P 1/00 (2006.01)
A61P 3/04 (2006.01)
A61P 3/10 (2006.01)
A61P 9/00 (2006.01)
A61P 15/00 (2006.01) A61P 19/10 (2006.01) A61P 31/18 (2006.01) (54) Pochodne pirazolo [1,5-a] pirydyny, kompozycje je zawierające oraz zastosowanie (73) Uprawniony z patentu:
EISAI R & D MANAGEMENT CO., LTD., Tokio, JP (30) Pierwszeństwo:
27.04.2001, JP, 2001-133207 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
21.02.2005 BUP 04/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.07.2013 WUP 07/13 (72) Twórca(y) wynalazku:
SHIGEKI HIBI, Tsukuba, JP KOICHI KIKUCHI, Tsuchiura, JP YORIHISA HOSHINO, Tsukuba, JP MOTOHIRO SOEJIMA, Tsukuba, JP TATSUYA YOSHIUCHI, Moriya, JP KOGYOKU SHIN, Tsukuba, KR MUTSUKO ONO, Ushiku, JP
YOSHINORI TAKAHASHI, Tsukuba, JP HISASHI SHIBATA, Ushiku, JP MITSUHIRO INO, Ushiku, JP
TETSUYA HIRAKAWA, Tsukuba, JP (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Wojciech Marciniak
PL 214 231 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków o działaniu antagonizującym receptor czynnika uwalniania kortykotropiny. Wynalazek ten dotyczy także kompozycji zawierających te związki i zastosowania.
Czynnik uwalniania kortykotropiny (używany tu dalej w skróconej formie jako „CRF) jest neuropeptydem składającym się z 41 aminokwasów, który został po raz pierwszy wyizolowany z owczego podwzgórza [Science, 213, 1394 (1981)], po czym jego występowanie potwierdzono również u szczurów [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 4851 (1983)] oraz u ludzi [EMBO J. 5, 775 (1983)]. CRF występuje najliczniej w gruczole przysadkowym i podwzgórzu, jest również szeroko rozpowszechniony w korze mózgowej, móżdżku i innych obszarach mózgu. Jego występowanie zostało również potwierdzone w tkankach obwodowych, takich jak łożysko, gruczoł nadnerczowy, płuco, wątroba, trzustka i układ trawienny [J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176 (1987), J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768 (1988), Regul. Pept., 18, 173 (1987), Peptides, 5 (Suppl. 1), 71 (1984)]. Opisano dwa podtypy receptora CRF, CRF1 i RF2, i mówi się że receptor CRF1 jest szeroko rozpowszechniony w korze mózgowej, móżdżku, opuszce węchowej, gruczole przysadkowym, jądrze migdałowatym oraz w innych miejscach. Ostatnio potwierdzono występowanie 2 podtypów receptora CRF2, CRF2α i CRF2β, co do których odkryto, że receptory CRF2α występują w dużej ilości w podwzgórzu, jądrze przegrody i splocie naczyniówkowym, natomiast receptory CRF2β są głównie rozmieszczone w tkance obwodowej, takiej jak mięsień szkieletowy lub mózgowych naczyniach krwionośnych centralnego układu nerwowego [J. Neuroscience, 15(10)6340 (1995); Endocrinology, 137, 72 (1996); BBA, 1352, 129 (1997)]. Fakt, że każdy z tych receptorów charakteryzuje się innym profilem rozmieszczenia sugeruje, że ich role są również inne. CRF jest wytwarzany i wydzielany w podwzgórzu i pobudza wywołane stresem uwalnianie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) [Recent Prog. Horm. Res., 39, 245 (1983)]. Oprócz roli endokrynnej CRF funkcjonuje również jako neuroprzekaźnik lub neuromodulator w mózgu, integrując zmiany elektrofizjologiczne, autonomiczne i behawioralne w odpowiedzi na stres [Brain Res. Rev., 15, 71 (1990); Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)].
Do tej pory CRF uwikłany był w szereg chorób, jak to wskazano w następujących publikacjach.
Donoszono o występowaniu podwyższonych, w porównaniu ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, stężeń CRF w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z poważną depresją [Am. J. Psychiatry, 144(7), 873 (1987)]; poziomy mRNA - CRF w podwzgórzu pacjentów z depresją są wyższe niż te u zdrowych osobników [Am. J. Psychiatry, 152, 1372 (1995)]; receptory CRF w korze mózgowej ofiar samobójstw są zredukowane [Arch. Gen. Psychiatry, 45, 577 (1988)]; przy podawaniu CRF pacjentom z depresją wzrost osoczowego ACTH zmniejsza się [N. Engl. J. Med., 314, 1329 (1986)]; poziomy CRF w płynie mózgowo-rdzeniowym pewnych pacjentów z zaburzeniami lękowymi, z zaburzeniem obsesyjno-kompulsywnym, zaburzeniem związanym ze stresem pourazowym lub zespołem Tourette'a są wyższe niż te u zdrowych osobników [Arch. Gen. Psychiatry, 51, 794 (1994); Am. J. Psychiatry, 154, 624 (1997); Biol. Psychiatry, 39, 776 (1996)]; przy podawaniu CRF pacjentom z napadami paniki wzrost osoczowego ACTH zmniejsza się [Am. J. Psychiatry, 143, 896 (1986)]; zaobserwowano u zwierząt doświadczalnych zachowanie lękowe przy ośrodkowym podaniu CRF [Brain Res., 574, 70 (1992); J. Neurosci., 10(1), 176 (1992)]. Ponadto, zachowanie lękowe obserwuje się częściej u myszy z nadekspresją CRF niż u myszy prawidłowych [J. Neurosci., 14, (5), 2579 (1994)], a poziomy CRF w miejscu sinawym zmniejszają się przy podawaniu czynników anksiolitycznych [J. Pharmaco. Exp. Ther., 258, 349 (1991)]. Również, antagonista peptydowy CRF α-helikalny CRF(9-41) wykazuje wpływ anksiolityczny w modelach zwierzęcych [Brain Res., 509, 80 (1990); Regulatory Peptides, 18, 37 (1987); J. Neurosci., 14(5), 2579 (1994)]; nienormalne zachowanie związane z odstawieniem alkoholu lub leku uzależniającego, takiego jak kokaina jest również hamowane antagonistą peptydowym CRF α-helikalnym CRF(9-41) [Psychopharmacology, 103, 227 (1991)]; CRF hamuje zachowania seksualne u szczurów [Nature, 305, 232 (1983)]; CRF skraca sen u szczurów i w ten sposób uwikłany jest w zaburzenia snu [Pharmacol. Biochem. Behav., 26, 699 (1987)]; antagonista peptydu CRF α-helikalny CRF(9-41) tłumi uszkodzenie mózgu lub zaburzenia encefalogramu wywołane niedokrwieniem mózgu lub aktywacją receptora NMDA [Brain Res., 545, 339 (1991), Brain Res., 656, 405 (1994)]; CRF aktywizuje elektroencefalogram i wywołuje konwulsje [Brain Res., 278, 332 (1983)]; u pacjentów ze schizofrenią poziomy mózgowo-rdzeniowe CRF w porównaniu ze zdrowymi osobnikami są podwyższone [Am. J. Psychiatry, 144, (7), 873 (1987)]; u pacjentów z chorobą Alzheimera, z chorobą Parkinsona oraz u pacjentów z postępującym porażeniem nadjądrowym zawartość CRF w korze
PL 214 231 B1 mózgowej jest zmniejszona [Neurology, 37, 905 (1987)]; oraz CRF jest zmniejszony w zwojach w chorobie Huntingtona [Brain Res., 437, 355 (1987), Neurology, 37, 905 (1987)]. Ponadto, wykazano, że podawanie CRF wspomaga u szczurów uczenie się i pamięć [Nature, 378, 284 (1995); Neuroendocrinology, 57, 1071 (1993)], a u pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym poziomy CRF w płynie mózgowo-rdzeniowym są zmniejszone. Myszy z nadekspresją CRF wykazują większe wydzielanie ACTH i adrenokortykosteroidów, u myszy tych prezentowane są nieprawidłowości podobne do zespołu Cushinga, włączając atrofię mięśni, łysienie i niepłodność [Endocrinology, 130, (6), 3378 (1992)]; u pacjentów z jadłowstrętem psychicznym poziomy mózgowo-rdzeniowe CRF są podwyższone w porównaniu ze zdrowymi osobnikami, a przy podawaniu CRF pacjentom z jadłowstrętem psychicznym wzrost osoczowego ACTH jest niski [J. Clin. Endocrinol. Metab., 62, 319 (1986)]; i u zwierząt doświadczalnych CRF zmniejsza zużycie pokarmu [Neuropharmacology, 22, (3A), 337 (1983)]. Ponadto, antagonista peptydu CRF α-helikalny CRF(9-41) cofa u zwierząt doświadczalnych wywołane stresem zmniejszenie spożycia pokarmu [Brain Res. Bull., 17(3), 285 (1986)]; CRF hamował przybieranie masy ciała u genetycznie otyłych zwierząt [Physiol. Behav., 45, 565 (1989)]; zasugerowano związek między niskimi poziomami CRF a zespołem otyłości [Endocrinology, 130, 1931 (1992)]; działanie anorektyczne oraz wpływy zmniejszające ciężar ciała inhibitorów reabsorpcji serotoniny są prawdopodobnie związane z uwalnianiem CRF [Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)]; oraz CRF działa ośrodkowo i obwodowo w hamowaniu skurczu żołądka oraz opóźnianiu opróżniania żołądka [Regulatory Peptides, 21, 173 (1988); Am. J. Physiol., 253, G241 (1987)]. Ponadto, wywołana operacją brzuszną zmniejszona czynność żołądka odwracana jest przez peptydowego antagonistę CRF α-helikalny CRF(9-41) [Am. J. Physiol., 262, G616 (1992)]; i CRF pobudza wydzielanie jonu dwuwęglanowego w żołądku, obniżając w ten sposób wydzielanie kwasu żołądkowego oraz ograniczane zimnem owrzodzenie trawienne wywołane ostrym stresem [Am. J. Physiol., 258, G152 (1990)]. Również, podawanie CRF zwiększa nie ograniczane owrzodzenie u zwierząt poddanych stresowi [Life Sci., 45, 907 (1989)], i CRF spowalnia przejście przez jelito cienkie a przyspiesza przejście przez jelito grube, i wywoływana jest defekacja.
Dodatkowo, peptydowy antagonista CRF α-helikalny CRF(9-41) ma hamujący wpływ na ograniczane, wywołane stresem wydzielanie kwasu żołądkowego, opóźnianie opróżniania żołądka, przejście przez jelito cienkie oraz przyspieszone przejście przez jelito grube [Gastroenterology, 95, 1510 (1988)]; stres psychiczny u zdrowych osobników zwiększa niepokój lub uczucie wzdęcia i ból w obrębie brzucha podczas rozstrzeni okrężnicy oraz CRF obniża próg odczuwalności dyskomfortu [Gastroenterol., 109, 1772 (1995); Neurogastroenterol. Mot., 8, 9 (1996)]; w porównaniu ze zdrowymi osobnikami pacjenci z zespołem nadwrażliwości jelita grubego przy podawaniu CRF doświadczają intensywnego przyspieszenia ruchliwości okrężnicy [Gut, 42, 845 (1998)]; podawanie CRF podwyższa ciśnienie krwi, częstość akcji serca i temperaturę, chociaż peptydowy antagonista CRF α-helikalny CRF(9-41) zmniejsza wywołane stresem wzrosty ciśnienia krwi, częstość akcji serca i temperaturę ciała [J. Physiol., 460, 221 (1993)]; wytwarzanie CRF zwiększa się miejscowo w miejscu stanu zapalnego u zwierząt doświadczalnych oraz w płynie maziówkowym pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów [Science, 254, 421 (1991); J. Clin. Invest., 90, 2555 (1992); J. Immunol., 151, 1587 (1993)]; CRF wywołuje degranulację komórek tucznych i pobudza przepuszczalność naczyń [Endocrinology, 139, (1), 403 (1998); J. Pharmacol. Exp. Ther., 288, (3), 1349 (1999)]; CRF wykrywany jest u pacjentów z autoimmunizacyjnym zapaleniem tarczycy [Am. J. Pathol., 145, 1159 (1994)]; podawanie CRF szczurom z doświadczalnym zapaleniem mózgu i rdzenia w sposób znaczący tłumiło progresję objawów takich jak paraliż [J. Immumol., 158, 5751 (1997)]; a urokortyna (analog CRF) zwiększyła wydzielanie hormonu wzrostu w układzie hodowli gruczolaka przysadkowego uzyskanego od osobników z akromegalią [Endocri. J., 44, 627 (1997)]. Ponadto, CRF stymuluje wydzielanie cytokin, takich jak interleukina-1 i interleukina-2 przez leukocyty [J. Neuroimmunol., 23, 256 (1989); Neurosci. Lett., 120, 151 (1990)]; podawanie CRF i stres tłumiły zarówno proliferację limfocytów T jak i aktywność komórek naturalnych zabójców. Peptydowy antagonista CRF α-helikalny CRF(9-41) poprawia zmniejszone funkcjonowanie komórek układu immunologicznego spowodowane podawaniem CRF lub stresem [Endocrinology, 128 (3), 1329 (1991)], oraz przy podawaniu CRF wentylacja jest w znaczącym stopniu zwiększona [Eur. J. Pharmacol., 182, 405 (1990)]. Ostatecznie, zaobserwowano wystąpienie przyspieszonego oddechu i bezsenności jako skutku podawania CRF starszym pacjentom poddawanym przewlekłemu sztucznemu oddychaniu [Acta Endocrinol. Copenh., 127, 200 (1992)].
Powyżej cytowane badania sugerują, że można oczekiwać że antagoniści CRF będą wywierać doskonałe skutki w leczeniu lub zapobieganiu depresji i objawom depresyjnym, poważnej depresji,
PL 214 231 B1 pojedynczym epizodom depresyjnym, nawracającej depresji, wywołanemu depresją maltretowaniu dzieci i depresji poporodowej, stanowi pobudzenia maniakalnego, lękowi, uogólnionemu zaburzeniu lękowemu, napadom paniki, fobiom, zaburzeniu obsesyjno-kompulsywnemu, zaburzeniu związanemu ze stresem pourazowym lub zespołem Tourette'a, autyzmowi, psychozie, stanowi pobudzenia maniakalno-depresyjnego, dystymii, zaburzeniu dwubiegunowemu, osobowości cyklofrenicznej, schizofrenii, chorobie Alzheimera, starczej demencji typu Alzheimera, chorobie neurodegeneracyjnej, takiej jak choroba Parkinsona i choroba Huntingtona, demencji związanej z wielokrotnymi zawałami, demencji starczej, jadłowstrętowi psychicznemu, zwiększonemu apetytowi i innym zaburzeniom związanym z jedzeniem, otyłości, cukrzycy, uzależnieniu od alkoholu, lekomanii w stosunku do takich leków uzależniających jak kokaina, heroina lub benzodiazepiny, objawom abstynencji po odstawieniu narkotyku lub alkoholu, zaburzeniom snu, bezsenności, migrenie, wywołanemu stresem bólowi głowy, wywołanemu skurczem mięśnia bólowi głowy, uszkodzeniu neuronów związanemu z niedokrwieniem, ekscytotoksycznemu uszkodzeniu neuronów, udarowi, postępującemu porażeniu nadjądrowemu, stwardnieniu zanikowemu bocznemu, stwardnieniu rozsianemu, kurczowi mięśnia, zespołowi przewlekłego zmęczenia, karłowatości psychosocjalnej, padaczce, urazowi głowy, uszkodzeniu rdzenia kręgowego, kurczowi ręki, kurczowemu kurczowi szyi, zespołowi szyjno - barkowemu, pierwotnej jaskrze, zespołowi Maniere'a, zachwianiu równowagi układu autonomicznego, łysieniu, nerwicom, takim jak nerwica serca, nerwica żołądka i nerwica pęcherza moczowego, wrzodowi trawiennemu, zespołowi nadwrażliwości jelita grubego, wrzodziejącemu zapaleniu okrężnicy, chorobie Crohna, biegunce, zaparciu, pooperacyjnej niedrożności jelit, zaburzeniom żołądkowo - jelitowym wywołanym stresem, oraz wymiotom na tle nerwowym, nadciśnieniu, zaburzeniom sercowo - naczyniowym, takim jak dusznica bolesna na tle nerwowym, tachykardia, zastoinowa niewydolność serca, zespół hiperwentylacji, astma oskrzelowa, zatrzymaniu oddechu (bezdech), zespołowi nagłej śmierci noworodków, zaburzeniom zapalnym (na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, lumbago itp.), bólowi, chorobie alergicznej (na przykład atopowe zapalenie skóry, wyprysk, pokrzywka, łuszczyca, itp.), impotencji, zaburzeniu menopauzalnemu, zaburzeniu płodności, niepłodności, rakowi, zaburzeniom czynności immunologicznych związanym z zakażeniem HIV, zaburzeniom czynności immunologicznych związanym ze stresem, wstrząsowi krwotocznemu, zespołowi Cushinga, zaburzeniu czynności tarczycy, zapaleniu mózgu i rdzenia, akromegalii, nietrzymaniu moczu, osteoporozie i tym podobnym. Jako przykłady antagonistów CRF przedstawiono receptory peptydowe CRF z modyfikacjami lub delecjami części sekwencji aminokwasowej ludzkiego lub innego ssaczego CRF i tacy antagoniści wykazywali wpływy hamujące na uwalnianie ACTH lub wpływy anksiolityczne [Science, 224, 889 (1984), J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564 (1994), Brain Research Reviews, 15, 71 (1990)]. Jednakże, pochodne peptydowe mają niską wartość użytkową jako leki z punktu widzenia farmakokinetyki, włączając ich stabilność chemiczną w organizmie, wchłanianie po podaniu doustnym, biodostępność i migrację do mózgu.
Z drugiej strony, przedstawiono również następujących nie-peptydowych antagonistów CRF.
[1] Związki o wzorze:
[w którym R1 oznacza NR4R5, itp.; R2 oznacza C1-6 alkil, itp.; R3 oznacza C1-6 alkil, itp.; R4 ozna5 cza C1-6 alkil, itp.; R5 oznacza C1-8 alkil, itp.; i Ar oznacza fenyl, itp.], ich stereoizomery lub farmakologicznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne (WO97/291 09);
[2] Związki o wzorze:
PL 214 231 B1
[w którym linie punktowe oznaczają pojedyncze wiązania lub podwójne wiązania; A oznacza 7 1 2
CR7, itp.; B oznacza NR1R2 itp.; J i K są takie same lub różne i oznaczają azot, itp.; D i E są takie sa12 me lub różne i oznaczają azot, itp.; G oznacza azot, itp.; R1 oznacza C1-6 alkil, itp.; R2 oznacza C1-12 alkil, itp.; i R7 oznacza wodór, itp.] lub farmakologicznie dopuszczalne ich sole (WO98/08847);
[3] związki anilinopirymidynowe opisano w WO95/10506, związki pirazolopirydynowe opisano w WO95/34563, związki pirazolowe opisano w WO94/13661, związki pirazolowe i pirazolopirymidynowe opisano w WO94/13643, związki aminopirazolowe opisano w WO94/18644, związki pirazolopirymidynowe opisano w WO94/13677, związki pirolopirymidynowe opisano w WO94/13676, związki tiazolowe opisano w EP-659747 i EP-611766, związki anilinopirymidynowe opisano w J. Med. Chem., 39, 4358(1996), związki anilinotriazynowe opisano w ibid. 39, 4354(1996) i związki tienopirymidynowe opisano w WO97/2 9110; oraz
[4] jako pirazolo[1,5-a]pirydyny, opisano związki, na przykład, w EP433854, EP433853 lub US5445943.
Jak wspomniano wyżej, jest bardzo pożądane dostarczenie antagonistów receptora CRF, którzy są użyteczni jako leki, ale klinicznie skuteczne środki, które wykazują znakomity antagonizm wobec receptora CRF i spełniają wymogi aktywności farmakologicznej, dawkowania i bezpieczeństwa jako leków jeszcze nie zostały odkryte. Dlatego przedmiotem niniejszego wynalazku jest zbadanie takich doskonałych antagonistów receptora CRF.
Jako wynik wielu skrupulatnych badań i poszukiwań w świetle okoliczności opisanych wyżej, niniejsi twórcy przedstawili nowe związki pirazolo[1,5-a]pirydynowe wykazujące doskonały antagonizm wobec receptora CRF.
Przedmiotem wynalazku są pochodne pirazolo[1,5-a]pirydyny o wzorze ogólnym:
1 w którym R1 oznacza metoksyl, etyl lub grupę metylotio;
każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza grupę o wzorze -X6-X7, w której X6 oznacza wiązanie pojedyncze, 1,2-etylen lub metylen; i X7 oznacza wodór, C1-6 alkil, C3-5 cykloalkil, tetrahydrofuranyl, tetrahydropiranyl, dioksolanyl, furanyl lub pirydyl; i
Ar oznacza fenyl lub pirydyl;
przy czym, gdy to możliwe, każdy z X6 i X7 może być niezależnie podstawiony przez 1 do 2 podstawników wybranych z Grupy Podstawników B i Ar może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z Grupy Podstawników A:
Grupa Podstawników B obejmuje atom halogenu, hydroksyl, C1-6, alkil, C1-6 alkoksyl lub di-C1-6 alkilamino
Grupa Podstawników A obejmuje atom halogenu, hydroksyl, cyjano, metylenodioksyl, etyleno1 2 3 1 dioksyl i grupę o wzorze -V1-V2-V3, w którym V1 oznacza pojedyncze wiązanie, C1-3 alkilen, tlen, lub 3b 3b 2 3
-NR3b- gdzie R3b oznacza C1-3 alkil; V2 oznacza pojedyncze wiązanie lub C1-3 alkilen; i V3 oznacza C1-3 alkil, C3-5 cykloalkil, wodór, halogen lub C1-3 alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, pochodne o wzorze (I) charakteryzują się tym, że 1
R1 oznacza etyl;
każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza grupę o wzorze -X6-X7, w której X6 oznacza metylen; i X7 oznacza wodór, C3-5 cykloalkil lub tetrahydrofuranyl; i
Ar oznacza fenyl;
przy czym Ar może być niezależnie podstawiony przez 1 do 3 grup wybranych z Grupy Podstawników A podanych poniżej;
PL 214 231 B1
Grupa Podstawników A obejmuje atom halogenu, hydroksyl, cyjano, metylenodioksyl, etyleno1 2 3 1 dioksyl i grupę o wzorze -V1-V2-V3, w której V1 oznacza pojedyncze wiązanie, C1-3 alkilen, tlen, lub 3b 3b 2 3
-NR3b- gdzie R3b oznacza C1-3 alkil; V2 oznacza pojedyncze wiązanie lub C1-3 alkilen; i V3 oznacza C1-3 alkil, C3-5 cykloalkil, wodór, halogen lub C1-3 alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, pochodne o wzorze (I) charakteryzują się tym, że 1
R1 oznacza etyl;
każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza grupę o wzorze -X6-X7, w którym X6 oznacza metylen; i X7 oznacza C3-5 cykloalkil lub tetrahydrofuranyl; i
Ar oznacza fenyl;
przy czym Ar może być niezależnie podstawiony przez 1 do 3 grup wybranych z Grupy Podstawników A podanych poniżej;
3 2
Grupa Podstawników A obejmuje grupę o wzorze -V2-V3, w którym V2 oznacza pojedyncze wiązanie lub C1-3 alkilen; i V3 oznacza wodór lub C1-3 alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
1
Korzystnie, pochodne o wzorze (I) charakteryzują się tym, że R1 oznacza etyl;
każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza grupę o wzorze -X6-X7, w którym X6 oznacza metylen;
i X7 oznacza C3-5 cykloalkil lub tetrahydrofuranyl; i
Ar oznacza fenyl;
pod warunkiem, że Ar może być niezależnie podstawiony przez 1 do 3 grup wybranych z Grupy Podstawników A podanych poniżej;
3 2
Grupa Podstawników A obejmuje grupę o wzorze -V2-V3, w którym V2 oznacza pojedyncze wiązanie lub C1-3 alkilen; i V3 oznacza wodór lub C1-3 alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników do zastosowana do leczenia lub zapobiegania depresji, objawom depresyjnym, stanowi pobudzenia maniakalnego, lękowi, uogólnionemu zaburzeniu lękowemu, napadom paniki, fobii, zaburzeniu obsesyjno-kompulsywnemu, zaburzeniu związanemu ze stresem pourazowym, zespołowi Tourette'a, autyzmowi, psychozie maniakalnodepresyjnej, dystymii, zaburzeniu dwubiegunowemu, osobowości cyklofrenicznej lub schizofrenii, charakteryzująca się tym, że zawiera związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej substancję aktywną oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników do zastosowana do leczenia lub zapobiegania objawom depresyjnym, którymi są poważna depresja, pojedyncze epizody depresyjne, nawracająca depresja, wywołane depresją maltretowanie dzieci lub depresja poporodowa, cechującej się tym, że zawiera związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników do zastosowana do leczenia lub zapobiegania wrzodowi trawiennemu, zespołowi nadwrażliwości jelita grubego, wrzodziejącemu zapaleniu okrężnicy, chorobie Crohna, biegunce, zaparciom, pooperacyjnej niedrożności jelit, zaburzeniom żołądkowo-jelitowych wywołanym stresem lub wymiotom na tle nerwowym, charakteryzująca się tym, że zawiera związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników do zastosowana do leczenia lub zapobiegania chorobie Alzheimera, starczej demencji typu Alzheimera, chorobie neurodegeneracyjnej, demencji związanej z wielokrotnymi zawałami, demencji starczej, jadłowstrętowi psychicznemu, zaburzeniom związanym z jedzeniem, otyłości, cukrzycy, uzależnieniu od alkoholu, lekomanii, objawom abstynencji po odstawieniu narkotyku lub alkoholu, zaburzeniom snu, bezsenności, migrenie, wywołanemu stresem bólowi głowy, wywołanemu skurczem mięśnia bólowi głowy, uszkodzeniu neuronów związanemu z niedokrwieniem, ekscytotoksycznemu uszkodzeniu neuronów, udarowi, postępującemu porażeniu nadjądrowemu, stwardnieniu zanikowemu bocznemu, stwardnieniu rozsianemu, kurczowi mięśnia, zespołowi przewlekłego zmęczenia, karłowatości psychosocjalnej, padaczce, urazowi głowy, uszkodzeniu rdzenia kręgowego, kurczowi ręki, kurczowemu kurczowi szyi, zespołowi szyjno - barkowemu, pierwotnej jaskrze, zespołowi Maniere'a, zachwianiu równowagi układu autonomicznego, łysieniu, nerwicom, nadciśnieniu, zaburzeniom sercowo-naczyniowym, tachykardii, zastoinowej niewydolności serca, zespołowi hiperwentylacji, astmie oskrzelowej, zatrzymaniu oddechu, zespołowi nagłej śmierci noworodków, zaburzeniom zapalnym, bólowi, chorobie alergicznej, impotencji, zaburzeniu menopauzalnemu, zaburzeniom płodności, niepłodności, rakowi, zaburzeniom czynności immunologicznych związanych z zakażeniem HIV, zaburzeniom czynności immunologicznych
PL 214 231 B1 związanych ze stresem, wstrząsowi krwotocznemu, zespołowi Cushinga, zaburzeniom czynności tarczycy, zapaleniu mózgu i rdzenia, akromegalii, nietrzymaniu moczu lub osteoporozie, charakteryzująca się tym, że zawiera związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku określonego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia depresji, objawów depresyjnych, stanu pobudzenia maniakalnego, lęku, uogólnionego zaburzenia lękowego, napadów paniki, fobii, zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego, zaburzenia związanego ze stresem pourazowym, zespołu Tourette'a, autyzmu, psychozy maniakalno-depresyjnej, dystymii, zaburzenia dwubiegunowego, osobowości cyklofrenicznej, schizofrenii, wrzodu trawiennego, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, biegunki, zaparcia, pooperacyjnej niedrożności jelit, zaburzeń żołądkowo-jelitowych wywołanych stresem lub wymiotów na tle nerwowym.
Niniejszy wynalazek będzie teraz wyjaśniony bardziej szczegółowo.
Symbole i terminy zastosowane w całym niniejszym opisie będą teraz zdefiniowane, z bardziej szczegółowym opisem wynalazku.
Termin „antagonista receptora CRF”, jak zastosowano w całym niniejszym opisie, odnosi się do substancji zdolnej do inaktywacji receptorów CRF. Takie substancje również obejmują te, które są zdolne do osłabienia lub zahamowania fizjologicznej aktywności CRF.
Wśród chorób należących do „chorób związanych z CRF” lub „chorób związanych z receptorem CRF według niniejszego opisu można wymienić depresję i objawy depresyjne (poważna depresja, pojedyncze epizody depresyjne, nawracająca depresja, wywołane depresją maltretowanie dzieci, depresja poporodowa, itp.), stan pobudzenia maniakalnego, lęk, uogólnione zaburzenia lękowe, napady paniki, fobie, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, zaburzenia związane ze stresem pourazowym, zespół Tourette'a, autyzm, psychozę maniakalno-depresyjną, dystymię, zaburzenia dwubiegunowe, osobowości cyklofreniczne, schizofrenię, wrzód trawienny, zespół nadwrażliwości jelita grubego, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna, biegunkę, zaparcia, pooperacyjną niedrożność jelit, zaburzenia żołądkowo-jelitowe wywołane stresem, wymioty na tle nerwowym, chorobę Alzheimera, starczą demencję typu Alzheimera, chorobę neurodegeneracyjną, demencję związaną z wielokrotnymi zawałami, demencję starczą, jadłowstręt psychiczny, zaburzenia związane z jedzeniem, otyłość, cukrzyce, uzależnienie od alkoholu, lekomanię, objawy abstynencji po odstawieniu narkotyku lub alkoholu, zaburzenia snu, bezsenność, migrenę, wywołany stresem ból głowy, wywołany skurczem mięśnia ból głowy, uszkodzenie neuronów związane z niedokrwieniem, ekscytotoksyczne uszkodzenie neuronów, udar, postępujące porażenie nadjądrowe, stwardnienie zanikowe boczne, stwardnienie rozsiane, kurcz mięśnia, zespół przewlekłego zmęczenia, karłowatość psychosocjalną, padaczkę, uraz głowy, uszkodzenie rdzenia kręgowego, kurcz ręki (pisarski), kurczowy kurcz szyi, zespół szyjno barkowy, pierwotną jaskrę, zespół Maniere'a, zachwianie równowagi układu autonomicznego, łysienie, nerwice, nadciśnienie, zaburzenia sercowo - naczyniowe, tachykardię, zastoinową niewydolność serca, zespół hiperwentylacji, astmę oskrzelową, zatrzymanie oddechu (bezdech), zespół nagłej śmierci noworodków, zaburzenia zapalne, ból, chorobę alergiczną, impotencję, zaburzenie menopauzalne, zaburzenie płodności, niepłodność, raka, zaburzenia czynności immunologicznych związane z zakażeniem HIV, zaburzenia czynności immunologicznych związane ze stresem, wstrząs krwotoczny, zespół Cushinga, zaburzenia czynności tarczycy, zapalenie mózgu i rdzenia, akromegalię, nietrzymanie moczu, osteoporozę, i tym podobne. Związki według wynalazku są skuteczne do leczenia lub zapobiegania wyżej wymienionym chorobom.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „choroba neurodegeneracyjna oznacza albo ostrą albo przewlekłą chorobę degeneracyjną, i w szczególności obejmuje, na przykład, neuropatie takie jak krwotok podpajęczynówkowy, ostry stan zaburzenia naczyniowo-mózgowego, itp. oraz chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, pląsawicę Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, degenerację rdzeniowo-móżdżkową, itp. Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „zaburzenia związane z jedzeniem” oznacza zwiększony apetyt, lęk przed jedzeniem lub pożywieniem i tym podobne. Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „zaburzenia sercowo-naczyniowe” oznacza dusznicę bolesną na tle nerwowym i tym podobne. Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „zaburzenia zapalne oznacza, na przykład, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, lumbago i tym podobne, a termin „choroba alergiczna” oznacza, na przykład, atopowe zapalenie skóry, wyprysk, pokrzywkę, łuszczycę i tym podobne.
W całym niniejszym opisie, „n- oznacza „normalny, „sec- oznacza „drugorzędowy oraz „tert- i „t- oznacza „trzeciorzędowy.
PL 214 231 B1
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „atom fluorowca oznacza fluor, chlor, brom, jod itp., przy czym korzystne są fluor, chlor lub brom.
Zastosowane w całym niniejszym opisie terminy „C1-6 alkil i „C1-10 alkil oznaczają odpowiednio prosty lub rozgałęziony alkil o 1 do 6 atomach węgla i prosty lub rozgałęziony alkil o 1 do 10 atomach węgla, i korzystnie oznaczają metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1,1-dimetylopropyl, 1,2-dimetylopropyl, 2,2-dimetylopropyl, 1-etylopropyl, 2-etylopropyl, n-heksyl,
1- metylo-2-etylopropyl, 1-etylo-2-metylopropyl, 1,1,2-trimetylopropyl, 1-propylopropyl, 1-metylobutyl,
2- metylobutyl, 1,1-dimetylobutyl, 1,2-dimetylobutyl, 2,2-dimetylobutyl, 1,3-dimetylobutyl, 2,3-dimetylobutyl, 2-etylobutyl, 2-metylopentyl, 3-metylopentyl, lub tym podobne, korzystniej metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl lub tert-butyl, i bardziej korzystnie metyl, etyl lub izo-propyl.
Zastosowane w całym niniejszym opisie terminy „C2-6 alkenyl i „C2-10 alkenyl oznaczają odpowiednio prosty lub rozgałęziony alkenyl o 2 do 6 atomach węgla i prosty lub rozgałęziony alkenyl o 2 do 10 atomach węgla, a korzystne przykłady takich grup obejmują winyl, allil, 1-propenyl, 2-propenyl, izopropenyl, 2-metylo-1-propenyl, 3-metylo-1-propenyl, 2-metylo-2-propenyl, 3-metylo-2-propenyl,
1- butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 1-heksenyl, 1,3-heksanodienyl i 1,6-heksanodienyl.
Zastosowane w całym niniejszym opisie terminy „C2-6 alkinyl i „C2-10 alkinyl oznaczają odpowiednio alkinyl o 2 do 6 atomach węgla i alkinyl o 2 do 10 atomach węgla, a korzystne przykłady takich grup obejmują etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 3-metylo-1-propynyl, 1-etynylo-2propynyl, 2-metylo-3-propynyl, 1-pentynyl, 1-heksynyl, 1,3-heksanodiynyl i 1,6-heksanodiynyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „C1-6 alkilen oznacza grupę dwuwartościową powstałą poprzez usunięcie kolejnego wodoru z każdej żądanej pozycji wyżej wymienionego „C1-6 alkilu, i jako charakterystyczne przykłady można wymienić metylen, etylen, metyloetylen, propylen, etyloetylen, 1,1-dimetyloetylen, 1,2-dimetyloetylen, trimetylen, 1-metylotrimetylen, 1-etylotrimetylen,
2- metylotrimetylen, 1,1-dimetylotrimetylen, tetrametylen, pentametylen i heksametylen, korzystnie metylen i 1,2-etylen, i korzystniej metylen.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „C2-6 alkenylen oznacza dwuwartościową grupę powstałą poprzez usunięcie kolejnego wodoru z każdej żądanej pozycji wyżej wymienionego „C2-6 alkenylu, i jako charakterystyczne przykłady można wymienić winylen, propenylen, butenylen, pentenylen i heksenylen, korzystnie winylen, propenylen, butenylen, pentenylen, korzystniej winylen, propenylen i butenylen, i najkorzystniej 1,2-winylen i 1,3-propenylen.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „C2-6 alkinylen oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie kolejnego wodoru z każdej żądanej pozycji wyżej wymienionego „C2-6 alkinylenu, i jako charakterystyczne przykłady można wymienić etynylen, propynylen, butynylen, pentynylen i heksynylen, korzystnie etynylen, propynylen, butynylen i pentynylen, korzystniej etynylen, propynylen i butynylen, jeszcze korzystniej etynylen i propynylen, i najkorzystniej etynylen.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „C3-8 cykloalkil oznacza cykliczny węglowodór alifatyczny o 3 do 8 atomach węgla, i jako przykłady można wymienić cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i cyklooktyl, korzystnie cyklopropyl, cyklobutyl i cyklopentyl, i korzystniej cyklopropyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „C5-8 cykloalkenyl oznacza cykloalkenyl złożony z 5 do 8 atomów węgla, i jako przykłady można wymienić cyklopenten-3-yl, cykloheksen-1-yl i cykloheksen-3-yl.
Zastosowane w całym niniejszym opisie terminy „C1-6 alkoksy i „C1-10 alkoksy oznaczają odpowiednio grupę oksy przyłączoną do wyżej wymienionego „C1-6 alkilu i grupę oksy przyłączoną do wyżej wymienionego „C1-10 alkilu, i jako przykłady można wymienić metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, sec-propoksy, n-butoksy, izo-butoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, n-pentyloksy, izopentyloksy, sec-pentyloksy, n-heksoksy, izo-heksoksy, 1,1-dimetylopropyloksy, 1,2-dimetylopropoksy, 2,2-dimetylopropyloksy, 2-etylopropoksy, 1-metylo-2-etylopropoksy, 1-etylo-2-metylopropoksy, 1,1,2trimetylopropoksy, 1,1,2-trimetylopropoksy, 1,1-dimetylobutoksy, 1,2-dimetylobutoksy, 2,2-dimetylobutoksy, 2,3-dimetylobutyloksy, 1,3-dimetylobutyloksy, 2-etylobutoksy, 1,3-dimetylobutoksy, 2-metylopentoksy, 3-metylopentoksy i heksyloksy, korzystnie metoksy, etoksy, n-propoksy, izo-propoksy, secpropoksy, n-butoksy, izo-butoksy, sec-butoksy i tert-butoksy, i korzystniej metoksy.
Zastosowane w całym niniejszym opisie terminy „C1-6 alkilotio i „C1-10 alkilotio oznaczają odpowiednio grupę tio przyłączoną do wyżej wymienionego „C1-6 alkilu i grupę tio przyłączoną do wyżej wymienionego „C1-10 alkilu, a jako przykłady można wymienić metylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-butylotio, izo-butylotio, sec-butylotio, tert-butylotio, n-pentylotio, 1,1-dimetylopropylotio,
PL 214 231 B1
1,2-dimetylopropylotio, 2,2-dimetylopropylotio, 1-etylopropylotio, 2-etylopropylotio, n-heksyl, 1-metylo-2-etylopropylotio, 1-etylo-2-metylopropylotio, 1,1,2-trimetylopropylotio, 1-propylopropylotio, 1-metylobutylotio, 2-metylobutylotio, 1,1-dimetylobutylotio, 1,2-dimetylobutylotio, 2,2-dimetylobutylotio, 1,3-dimetylobutylotio, 2,3-dimetylobutylotio, 2-etylobutylotio, 2-metylopentylotio i 3-metylopentylotio.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „C1-6 alkilosulfinyl oznacza sulfinyl przyłączony do wyżej wymienionego „C1-6 alkilu, i jako przykłady można wymienić metylosulfinyl, etylosulfinyl, n-propylosulfinyl i izo-propylosuIfinyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin ,,C1-6 alkilosulfonyl oznacza sulfonyl przyłączony do wyżej wymienionego „C1-6 alkilu, i jako przykłady można wymienić metylosulfonyl, etylosulfonyl, n-propylosulfonyl i izo-propylosulfonyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „C6-14 aryl” oznacza aromatyczny pierścień węglowodorowy o 6 do 14 atomach węgla, który może stanowić monocykliczny, bicykliczny lub tricykliczny pierścień skondensowany. Jako korzystne przykłady takich grup można wymienić fenyl, indenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, azulenyl, heptalenyl, bifenyl, indacenyl, acenaftyl, fluorenyl, fenalenyl, fenantrenyl, antracenyl, cyklopentacyklooktenyl i benzocyklooktenyl, korzystnie fenyl, 1-naftyl lub 2-naftyl, i korzystniej fenyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „5- do 14-członowy heteroaryl oznacza 5- do 14-członowy aromatyczny heterocykl, który stanowi monocykliczną, bicykliczną lub tricykliczną grupę zawierającą co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród N, O i S,. Jako charakterystyczne przykłady takich grup można wymienić heteroaryl zawierający azot taki jak pirolil, pirydyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, triazolil, tetrazolil, benzotriazolil, pirazolil, imidazolil, benzimidazolil, indolil, izoindolil, indolidynyl, purynyl, indazolil, chinolil, izochinolil, chinolidyl, ftalazyl, naftylidynyl, chinoksalil, chinoazolinyl, cynnolinyl, pterydynyl, imidazotriazynyl, pirazynopirydazynyl, akrydynyl, fenantrydynyl, karbazolil, karbazolinyl, pirymidynyl, fenantrolinyl, fenazyl, imidazopirydynyl, imidazopirymidynyl i pirazolopirydynyl; heteroaryl zawierający siarkę taki jak tienyl i benzotienyl; heteroaryl zawierający tlen taki jak furyl, piranyl, cyklopentapiranyl, benzofuryl i izobenzofuryl; i heteroaryl zawierający dwa lub więcej różne heteroatomy, takie jak tiazolil, izotiazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, fenotiazynyl, izoksazolil, furazanyl, fenoksazynyl, oksazolil, izoksazolil, benzoksazolil, oksadiazolil, pirazoloksazolil, imidazotiazolil, tienofuranyl, furopirolil, pirydoksyazynyl i benzo[1,2,5]tiadiazolil.
„5- do 14-członowy heteroaryl korzystnie oznacza pirolil, pirydyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, triazolil, tetrazolil, pirazolil, imidazolil, indolil, tienyl, benzotienyl, furyl, benzofuranyl, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil lub oksadiazolil, i korzystniej pirydyl, tienyl, furyl, tiazolil lub oksazolil.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „5- do 6-członowy heteroaryl oznacza 5- do 6-członowy heteroaryl spośród wyżej wymienionego 5- do 14-członowego heteroarylu, i jako charakterystyczne przykłady można wymienić pirolil, pirydyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, triazolil, tetrazolil, pirazolil, imidazolil, tienyl, furyl, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil i oksadiazolil, i korzystniej pirydyl, tienyl, furyl, tiazolil lub oksazolil.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „9- do 11-członowy skondensowany pierścień benzenowy oznacza grupę bicykliczną zawierającą nie-aromatyczny pierścień skondensowany z pierścieniem benzenowym, i mający 9 do 11 atomów tworzących pierścień grupy pierścieniowej. „9- do 11-członowy skondensowany pierścień benzenowy grupy obejmującej „9- do 11-członowy skondensowany pierścień benzenowy stanowi pierścień o następującym wzorze:
•1 Η Ο /1 Ε 0-1 (w którym Y1, Y2 Y3, Y4 i Y5 oznacza karbonyl, tlen, siarkę, metylen lub grupę o wzorze -NR3131 (w którym R31 oznacza wodór lub C1-6 alkil), i taki „9- do 11-członowy skondensowany pierścień benzenowy korzystnie oznacza pierścień o wzorze:
PL 214 231 B1
(w którym Y1, Y2, Y3 i Y4 mają takie same definicje jak wyżej), korzystniej pierścień o wzorze:
i jeszcze korzystniej pierścień o wzorze:
Termin grupa obejmująca „9- do 11-członowy skondensowany pierścień benzenowy oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji wyżej wymienionego „9- do 11-członowego skondensowanego pierścienia benzenowego.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin grupa „8- do 11-członowego skondensowanego pierścienia heteroarylowego oznacza grupę bicykliczną zawierającą niearomatyczny pierścień skondensowany z „5- do 6-członowym aromatycznym heterocyklem takim jak pirydyna, tiofen lub furan, i mającą 8 do 11 atomów tworzących pierścień grupy pierścieniowej.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „monocykliczny 4- do 8-członowy niearomatyczny heterocykl oznacza:
[1] monocykliczną nie-aromatyczną grupę cykliczną,
[2] mającą 4 do 8 atomów w pierścieniu grupy cyklicznej,
[3] zawierającą 1 lub 2 heteroatomy spośród atomów pierścienia grupy cyklicznej,
[4] ewentualnie zawierającą 1 lub 2 wiązania podwójne w pierścieniu, i
[5] ewentualnie zawierającą 1 do 3 karbonyli w pierścieniu.
Jako charakterystyczne przykłady „monocyklicznego 4- do 8-członowego nie-aromatycznego heterocyklu grupy obejmującej „monocykliczny 4- do 8-członowy nie-aromatyczny heterocykl można wymienić pirolidynę, piperydynę, azepan, pirydon, pirazynon, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen, tetrahydropiran, morfolinę, tiomorfolinę, piperazynę, tiazolidynę, dioksan, imidazolin, tiazolin, azetydynę, oksetan, tietan, dioksolan, piperydyn-4-on, piperydyn-3-on, piperydyn-2-on, pirolidyn-2-on, tetrahydrofuran-2-on i 3,4-dihydro-2H-piran.
„Monocykliczny 4- do 8-członowy nie-aromatyczny heterocykl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji „monocyklicznego 4- do 8-członowego nie-aromatycznego heterocyklu.
PL 214 231 B1
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „bicykliczny 7- do 12-członowy pierścień węglowodorowy oznacza bicykliczny pierścień węglowodorowy o 7 do 12 atomach węgla w pierścieniu.
W szczególności oznacza
[1] pierścień węglowodorowy o wzorze:
(w którym każdy z M1a, M2a i M3a niezależnie oznacza grupę o wzorze -(CH2)m1- (w którym m1 oznacza liczbę całkowitą 0-2), pod warunkiem, że wszystkie M1a, M2a i M3a nie oznaczają -(CH2)0-),
[2] pierścień węglowodorowy o wzorze:
6a (w którym M6a oznacza grupę o wzorze -(CH2)m3- (w którym m3 oznacza liczbę całkowitą 0-3)), lub
[3] pierścień węglowodorowy o wzorze:
(w którym każdy z M4a i M5a niezależnie oznacza grupę o wzorze -(CH2)m2- (w którym m2 oznacza liczbę całkowitą 0 - 3)).
Jako charakterystyczne przykłady „bicyklicznego 7- do 12- członowego pierścienia węglowodorowego można wymienić bicyklo[3.1.0]heksan, bicyklo[4.1.0]heptan, spiro[2.4]heptan, spiro[2.5]oktan, bicyklo[4.4.0]dekano(dekahydronaftalen), oktahydro-indeno(bicyklo[4.3.0]nonan), bicyklo[3.3.1]nonan, bicyklo[3.2.1]oktan, spiro[4.5]dekan, spiro[3.5]nonan, norbornan, adamantan, bicyklo[1.1.0]butan, spiro[2.2]pentan, bicyklo[2.1.0]pentan, bicyklo[3.1.0]heksan, bicyklo[4.1.0]heptan, nortricyklan, kwadricyklan, bicyklo[3.3.0]oktan, bicyklo[2.2.2]oktan, perhydrochinacen, bicyklo[3.3.3]undekan i perhydroantracen.
„Bicykliczny 7- do 12-członowy węglowodór cykliczny korzystnie oznacza bicyklo[4.4.0]dekan(dekahydro-naftalen), oktahydro-indeno(bicyklo[4.3.0]nonan), bicyklo[3.3.1]nonan, bicyklo[3.2.1]oktan, spiro[5.4]dekan lub spiro[3.5]nonan, i korzystniej bicyklo[4.4.0]dekano(dekahydro-naftalen) lub oktahydroindeno(bicyklo[4.3.0]nonan).
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „grupa obejmująca bicykliczny 7- do 12-członowy pierścień węglowodorowy oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji wyżej wymienionego „bicyklicznego 7- do 12-członowego węglowodoru cyklicznego.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „bicykliczny 7- do 12-członowy nie-aromatyczny heterocykl oznacza
[1] bicykliczną nie-aromatyczną grupę cykliczną,
[2] mającą 7 do 12 atomów w pierścieniu grupy cyklicznej,
[3] zawierającą 1 do 3 heteroatomów wśród atomów pierścienia grupy cyklicznej,
[4] ewentualnie zawierającą 1 do 3 podwójnych wiązań w pierścieniu, i
[5] ewentualnie zawierającą 1 do 3 karbonyli w pierścieniu.
To jest, „bicykliczny 7- do 12-członowy niearomatyczny heterocykl jest jednowartościowym powstałym z wyżej wymienionego „bicyklicznego 7- do 12-członowego węglowodoru cyklicznego
PL 214 231 B1 poprzez [1] zastąpienie któregokolwiek z 1 do 3 metinu lub metylenu w pierścieniu tlenem, siarką, azotem lub -NH-, i następnie [2] usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „4- do 14-członowy heterocykl ma 4 do 14 członów i oznacza [1] monocykliczny, bicykliczny lub tricykliczny heterocykl,
[2] mający 4 do 14 atomów w pierścieniu grupy cyklicznej,
[3] zawierający 1 do 3 heteroatomów wśród atomów pierścienia grupy cyklicznej,
[4] ewentualnie zawierający 1 do 3 podwójnych wiązań w pierścieniu, i
[5] ewentualnie zawierający 1 do 3 karbonyli w pierścieniu.
W szczególności, na przykład, oznacza wyżej wymieniony „monocykliczny 4- do 8-członowy nie-aromatyczny heterocykl lub „bicykliczny 7- do 12-członowy nie-aromatyczny heterocykl.
„4- do 14-członowy heterocykl oznacza korzystnie „4- do 7-członowy heterocykl jak zdefiniowano poniżej, i korzystniej można wymienić tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydropiranyl, dioksolanyl, pirolidyn-2-onyl, dihydrofuran-2-onyl i piperydynyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „4- do 7- członowy heterocykl oznacza 4- do 7-członowe grupy heterocykliczne wśród grup oznaczonych jako „4- do 14-członowy heterocykl jak zdefiniowano powyżej. W szczególności, oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia, na przykład, o wzorze:
12 12 (w którym X10 oznacza siarkę, tlen lub -NX12 (w którym X12 oznacza wodór lub C1-6 alkil), 11 13 13
X11 oznacza metylen, siarkę, tlen lub -NX13 (w którym X13 oznacza wodór lub C1-6 alkil), i s oznacza liczbę całkowitą 1-3), i korzystnie można wymienić tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydropiranyl, dioksolanyl, pirolidyn-2-onyl, dihydrofuran-2-onyl i piperydynyl. Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „tetrahydrofuranyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia tetrahydrofuranu, i w szczególności można wymienić tetrahydrofuran-2-yl i tetrahydrofuran-3-yl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „tetrahydrotiofenyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia tetrahydrotiofenu, i w szczególności można wymienić tetrahydrotiofen-2-yl i tetrahydrotiofen-3-yl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „tetrahydropiranyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia tetrahydropiranu, i w szczególności można wymienić tetrahydropiran-2-yl, tetrahydropiran-3-yl i tetrahydropiran-4-yl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „dioksolanyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia dioksolanu, i w szczególności można wymienić dioksolan-2-yl i dioksolan-4-yl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „pirolidyn-2-onyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia pirolidyn-2-onu, i w szczególności można wymienić pirolidyn-2-on-1-yl, pirolidyn-2-on-3-yl, pirolidyn-2-on-4-yl i pirolidyn-2-on-5-yl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „furanyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia furanu, i w szczególności można wymienić 2-furanyl i 3-furanyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „tienyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia tiofenu, i w szczególności można wymienić 2-tienyl i 3-tienyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „pirolidynyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia pirolidyny, i w szczególności można wymienić 1-pirolidynyl, 2-pirolidynyl i 3-pirolidynyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „piperydyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia piperydyny, i w szczególności można wymienić 1-pirolidynyl, 2-pirolidynyl i 3-pirolidynyl.
PL 214 231 B1
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „oksazolil oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia oksazoiu, i w szczególności można wymienić 2-oksazolil, 4-oksazolil i 5-oksazolil.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „izoksazolil oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia izoksazolu, i w szczególności można wymienić 3-izoksazolil, 4-izoksazolil i 5-izoksazolil.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „tiazolil oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia tiazolu, i w szczególności można wymienić 2-tiazolil, 4-tiazolil i 5-tiazolil.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „pirolil oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia pirolu, i w szczególności można wymienić 1-pirolil, 2-pirolil i 3-pirolil.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „pirazolil oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia pirazolu, i w szczególności można wymienić 1-pirazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil i 5-pirazolil.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „morfolinyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia morfoliny, i w szczególności można wymienić 4-morfolinyl, 2-morfolinyl i 3-morfolinyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „pirydyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia pirydyny, i w szczególności można wymienić 2-pirydyl, 3-pirydyl i 4-pirydyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „dioksanyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia 1,3-dioksanu lub pierścienia 1,4-dioksanu, i w szczególności można wymienić 1,3-dioksan-2-yl, 1,3-dioksan-4-yl, 1,3-dioksan-5-yl i 1,4-dioksan-2-yl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „dihydropiranyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia 3,4-dihydro-2H-piranu lub pierścienia 3,6-dihydro-2H-piranu, i w szczególności można wymienić 3,4-dihydro-2H-piran-2-yl, 3,4-dihydro-2H-piran-3-yl, 3,4-dihydro-2H-piran-4-yl, 3,4-dihydro-2H-piran-5-yl, 3,4-dihydro-2H-piran-6-yl, 3,6-dihydro-2H-piran-2-yl, 3,6-dihydro-2H-piran-3-yl, 3,6-dihydro-2H-piran-4-yl, 3,6-dihydro-2H-piran-5-yl i 3,6-dihydro-2H-piran-6-yl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „dihydrofuran-2-onyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia dihydrofuran-2-onu, i w szczególności można wymienić dihydrofuran-2-on-3-yl, dihydrofuran-2-on-4-yl i dihydrofuran-2-on-5-yl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „sól nie jest zbytnio ograniczony o ile oznacza sól utworzoną ze związkiem według wynalazku i jest farmakologicznie dopuszczalna, a jako korzystne sole można wymienić sól kwasu fluorowcowodorowego (na przykład, fluorowodorek, chlorowodorek, bromowodorek i jodowodorek), sól kwasu nieorganicznego (na przykład, siarczan, azotan, nadchloran, fosforan, węglan i wodorowęglan), karboksylan organiczny (na przykład, octan, trifluorooctan, szczawian, maleinian, winian, fumaran i cytrynian), sulfonian organiczny (na przykład, metanosulfonian, trifluorometanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, toluenosulfonian i kamforosulfonian), sól aminokwasu (na przykład, asparaginian i glutaminian), sól aminy czwartorzędowej, sól metalu alkalicznego (na przykład, sól sodowa i sól potasowa) lub sól metalu ziem alkalicznych (na przykład, sól magnezowa i sól wapniowa), i korzystnej „farmakologicznie dopuszczalną sól stanowi chlorowodorek, szczawian, trifluorooctan i tym podobne.
Poniżej zostaną przedstawione przykładowe schematy wytwarzania związków według wynalazku oznaczonych powyżej wzorem (I). W następujących schematach wytwarzania, R1, R2 R3, R4, R5,
R6, R8a, R8b, R8c, R8d i Ar mają następujące znaczenie:
1 1a 1
R1 oznacza wodór, fluorowiec, nitro, cyjano lub grupę o wzorze -G1-R1a (w którym G1 oznacza wiązanie pojedyncze, metylen, tlen, siarkę, sulfinyl, sulfonyl, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NR1b-, -C(O)NR1b-, -S(O)2-NR1b-, -NR1b-C(O)- lub -NR1b-S(O)2-; i każdy z R1a i R1b niezależnie oznacza wodór,
C1-10 alkil, C2-10 alkenyl, C2-10 alkinyl, C3-8 cykloalkil lub C5-8 cykloalkenylo);
3 4 każdy z R2, R3 i R4 niezależnie oznacza wodór, atom fluorowca, cyjano, nitro, hydroksyl, C6-14
2a 2 aryl, 5- do 14-członowy heteroaryl lub grupę o wzorze -G2-R2a (w którym G2 oznacza wiązanie pojedyncze, C1-6 alkilen, tlen, siarkę, sulfinyl, sulfonyl, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NR2b-, -C(O)-NR2 -S(O)2-NR2b-, -NR2b-C(O)- lub -NR2b-S(O)2-;
2b
PL 214 231 B1 każdy z R2a i R2b niezależnie oznacza wodór, C1-6 alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca, C2-10 alkenyl, C2-10 alkinyl, C3-8 cykloalkil lub C5-8 cykloalkenylo);
3 3 4
R2 i R3 lub R3 i R4 może łączyć się razem tworząc 5- do 7- członowy pierścień ewentualnie zawierający 1 do 4 heteroatomów w pierścieniu i ewentualnie zawierający karbonyl w pierścieniu;
6 5 6 7 5 każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza grupę o wzorze -X5-X6-X7 (w którym X5 oznacza wiązanie 6 3a pojedyncze lub -CO-; X6 oznacza wiązanie pojedyncze, -NR3a-, tlen, siarkę, sulfinyl, sulfonyl, C1-10 7 3a alkilen, C2-10 alkenylen lub C2-10 alkinylen; i każdy z X7 i R3a niezależnie oznacza wodór, C1-10 alkil, C2-10 alkenyl, C2-10 alkinyl, C3-8 cykloalkil, C5-8 cykloalkenyl, C6-14 aryl, 5- do 14-członowy heteroaryl,
4- do 14-członowy heterocykl, 9- do 11-członowy skondensowany pierścień benzenowy, 8- do 11-członowy skondensowany pierścień heteroarylowy lub bicykliczny 7- do 12-członowy pierścień węglowodorowy);
R5 i R6 mogą łączyć się razem tworząc 5- do 10-członowy pierścień ewentualnie zawierający 1 do 4 heteroatomów w pierścieniu i ewentualnie zawierający karbonyl w pierścieniu;
R6 i R2 mogą łączyć się razem tworząc 6- do 7-członowy pierścień ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy w pierścieniu i ewentualnie zawierający karbonyl w pierścieniu; i
Ar oznacza C6-14 aryl, 5- do 14-członowy heteroaryl, 9- do 11-członowy skondensowany pierścień benzenowy lub 8- do 11-członowy skondensowany pierścień heteroarylowy; pod warunkiem, że każdy z R1a, R1b, R3a, X6, X7 i Ar może niezależnie mieć 1 do 4 grup wybranych z Grupy Podstawników A podanych poniżej;
<Grupa Podstawników A>
2 3 1
Grupa obejmuje metylenodioksy, etylenodioksy i grupę o wzorze -V1-V2-V3 (w którym V1 oznacza wiązanie pojedyncze, C1-6 alkilen, C2-6 alkenylen, C2-6 alkinylen, tlen, siarkę, karbonyl, -CO-O-, 3b 2 3 3b
-O-CO- lub -NR3b-; V2 oznacza wiązanie pojedyncze lub C1-6 alkilen; i każdy z V3 i R3b niezależnie oznacza C1-6 alkil, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C3-8 cykloalkil, C5-8 cykloalkenyl, C6-14 aryl, 5- do 14-członowy heteroaryl, 4- do 14-członowy heterocykl, wodór, atom fluorowca, hydroksyl, cyjano, C1-6 alkoksy lub grupę o wzorze -N(R3c)R3d (w którym każdy z R3c i R3d niezależnie oznacza wodór lub C1-6 alkil))];
a X oznacza fluorowiec (na przykład, fluor, chlor, brom lub jod), i XB
BS ny OR8a i OR8b lub cynę podstawioną R8c,
R8d i R8e. Y oznacza NRy, O, S(O)n oznacza bor podstawioi A oznacza NO lub
NO2. Grupę oznaczoną jako ProtN stanowi aminowa grupa zabezpieczająca, a grupę oznaczoną jako Proto stanowi hydroksylowa grupa zabezpieczająca. Ax oznacza Ar lub X [gdzie Ar i X mają takie same odpowiednie definicje jak podano wyżej], pierścień Ar ma taką samą definicję podaną wyżej dla Ar, pierścień Het oznacza ewentualnie podstawiony 5- do 14-członowy heteroaryl lub 91c 1d do 11-członowy skondensowany pierścień benzenowy, i każdy z R1c i R1d oznacza ewentualnie podstawiony C1-6 alkil, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C3-8 cykloalkil lub tym podobne. Rca oznacza ewentualnie podstawiony C1-6 alkil lub tym podobne, i Lev oznacza grupę odchodzącą taką jak atom fluorowca lub trifluorometanosulfonyl. Każdy z Rar i Rhet oznacza cyjano, C1-6 alkil, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, fluorowcowany C1-6 alkil, C1-6 alkoksy, fluorowcowany C1-6 alkoksy, C2-6 alkenyloksy, C2-6 alkinyloksy, lub tym podobne. Rrr oznacza cyjano, C1-6 alkoksy, ewentualnie podstawiony aryl lub x1:
ewentualnie podstawiony 5- do 14-członowy heteroaryl, i Rx1: oznacza C1-6 alkil, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, fluorowcowany C1-6 alkil, benzyl, podstawnik służący jako grupa zabezpieczająca atom Y taki jak Boc, lub tym podobne. Każdy z Ry i R60 oznacza podstawnik wybrany z Grupy Podstawników A, n oznacza liczbę całkowitą 0-2 i m oznacza liczbę całkowitą 0-6. Zastosowany poniżej termin „temperatura pokojowa oznacza przedział 0-40°C.
PL 214 231 B1
Etap A: Fluorowcowany związek (1) może być poddawany reakcji w obecności katalizatora takiego jak katalizator palladowy lub jodek miedzi (I), w obecności pochodnej acetylenu i zasady i w rozpuszczalniku obojętnym przy 0-250°C, z uzyskaniem pochodnej acetylenowej (2). Zastosowany rozpuszczalnik będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić benzen, toluen, ksylen, anizol, N,N-dimetyloformamid, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dioksan, n-butanol, etanol, metanol, 1-metylo-2-pirolidynon, wodę lub ich mieszaniny. Zastosowana zasada będzie różnić się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, i jako korzystne zasady można wymienić węglan potasu, węglan sodu, fluorek cezu, fluorek potasu, wodorowęglan sodu, trietyloaminę i dietyloaminę. Te zasady można także zastosować jako rozpuszczalniki. Gdy stosuje się kompleks palladu lub niklu, jego zastosowanie będzie różnić się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, ale korzystne są Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3, PdCl2, PdCl2(dppf), Ni(dpp)2Cl2 i tym podobne.
Etap B: acetylenowy związek (2) może być poddawany reakcji ze środkiem W-aminującym (na przykład, kwasem hydroksyloamino-O-sulfonowym lub O-mezytylenosulfonylo-hydroksyloaminą) w rozpuszczalniku (na przykład, octan etylu, tetrahydrofuran, eter dietylowy, dichlorometan, 1,2-dimetoksyetan, woda, lub tym podobne) w temperaturze od -50°C do temperatury pokojowej z uzyskaniem soli W-aminopirydyniowej, która może być poddawana reakcji w obecności zasady w temperaturze od 0°C do 250°C z uzyskaniem związku o zamkniętym pierścieniu (3). Zastosowany rozpuszczalnik będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić benzen, toluen, ksylen, anizol, W,W-dimetylformamid, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dioksan, n-butanol, etanol, metanol i 1-metylo-2-pirolidynon. Zastosowana zasada będzie różniła się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, ale jako korzystne zasady można wymienić węglan potasu, węglan sodu, fluorek cezu, fluorek potasu, wodorowęglan sodu, trietyloaminę, metanolan sodu, etanolan sodu, tert-butoksyd sodu i tert-butoksyd potasu.
PL 214 231 B1
Etap A: Pochodna pirazolo[1,5-a]pirydyny (3) uzyskana zgodnie ze Schematem wytwarzania 1 może być traktowana odczynnikiem alkilolitowym (na przykład, n-butylolitem, sec-butylolitem lub tertbutylolitem) w obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej i następnie poddawana reakcji ze środkiem fluorowcującym z uzyskaniem 7-fluorowcowanego związku (4). Zastosowany środek fluorowcujący będzie różnił się w zależności od wyjściowego materiału, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić brom, jod, N-chlorosukcynoimid, N-bromosukcynoimid, N-jodosukcynoimid, heksachloroetan, 1,2-dibromoetan, 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroetan i 1,2-dijodoetan. Zastosowany rozpuszczalnik będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, odczynników, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić heksan, pentan, tetrahydrofuran i eter dietylowy.
Etap B: Fluorowcowany związek (4) może być poddawany reakcji ze związkiem kwasu heteroarylo-borowego lub kwasu arylo-borowego lub związkiem arylo-metalicznym, (na przykład, związkiem heteroarylo-cynowym lub związkiem arylo-cynowym) i kompleksem palladowym lub niklowym, w temperaturze od 0°C do 250°C, z uzyskaniem arylo- lub heteroarylo-podstawionej pochodnej (5). Zastosowany rozpuszczalnik będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, odczynników, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić benzen, toluen, ksylen, mezytylen, anizol, N,N-dimetyloformamid, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, n-butanol, etanol, metanol, 1-metylo-2-pirolidynon, wodę i ich mieszaniny. Zastosowana zasada będzie różniła się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, jako korzystne zasady można wymienić węglan potasu, węglan sodu, wodorotlenek baru, fluorek cezu, fluorek potasu, wodorowęglan sodu i trietyloaminę. Gdy stosuje się kompleks palladu lub niklu, jego zastosowanie będzie różniło się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, ale korzystne są Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3, PdCl2, PdCl2(dppf), Ni(dpp)2Cl2 i tym podobne.
Etap C: Pochodna pirazolo[1,5-a]pirydyny (5) może być poddawana reakcji ze środkiem nitrującym albo w rozpuszczalniku albo bez rozpuszczalnika, z uzyskaniem pochodnej 3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirydyny (6).
Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić bezwodnik octowy, kwas octowy, kwas siarkowy, bezwodnik trifluorooctowy, kwas trifluorooctowy, acetonitryl, 1,2-dimetoksyetan i tetrahydrofuran. Zastosowany środek nitrujący będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić trihydrat azotanu miedzi, kwas azotowy, kwas azotowy dymiący, azotan sodu, BF4NO2, NH4+NO3-, i tym podobne. Temperatura reakcji zwykle będzie wynosić od -50°C do 200°C.
Ewentualnie, pochodna pirazolo[1,5-a]pirydyny (5) może być poddawana reakcji ze środkiem nitrozującym z uzyskaniem pochodnej 3-nitrozo-pirazolo[1,5-a]pirydyny (6). Tę reakcję można również prowadzić albo bez rozpuszczalnika albo z rozpuszczalnikiem, w którym to przypadku rozpuszczalnik będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić rozpuszczalniki takie jak bezwodnik octowy, kwas octowy, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, bezwodnik trifluorooctowy, kwas trifluorooctowy, acetonitryl, 1,2-dimetoksyetan i tym podobne, lub ich mieszaniny z wodą lub etanolem. Zastosowany środek nitrozujący będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić azotyn sodu, BF4NO i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -20°C do 200°C.
Etap D: pochodna nitrowa lub pochodna nitrozowa (6) może być poddawana reakcji z metalem (proszek) albo w obecności albo wobec braku kwasu i albo w rozpuszczalniku albo bez rozpuszczalnika, z uzyskaniem pochodnej 3-aminopirazolo[1,5-a]pirydyny (7). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -10°C do 150°C. Kwas, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić kwas octowy, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i tym podobne. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia,
PL 214 231 B1 ale korzystnie można wymienić metanol, etanol, n-butanol, wodę i tym podobne, albo same albo ich mieszaniny. Zastosowanym metalem (proszek) może być Zn, Fe, SnCl2, NiCl2 lub tym podobne.
Jako alternatywny sposób, nitrowa lub nitrozowa pochodna (6) może być poddana reakcji uwodornienia w atmosferze wodoru z uzyskaniem pochodnej 3-amino-pirazolo[1,5-a]pirydyny (7). Ciśnienie wodoru wynosi zazwyczaj od 1 do 100 atmosfer, a temperatura reakcji od 0-200°C. Reakcje można prowadzić albo bez rozpuszczalnika albo z rozpuszczalnikiem, w którym to przypadku rozpuszczalnik będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić metanol, etanol, propanol, butanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, etyl octan, aceton, N,N-dimetyloformamid i tym podobne. Reakcję można prowadzić albo w obecności albo wobec braku kwasu, i przy użyciu katalizatora metalu. Zastosowany kwas i katalizator metalu będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, jako korzystne kwasy można wymienić kwas octowy i kwas chlorowodorowy, podczas gdy jako korzystne katalizatory metalu można wymienić Pd-C, PtO2, Pt-C, Raney-Ni i tym podobne. Również, mrówczan amonu lub tym podobne można ogrzewać w rozpuszczalniku takim jak metanol do wytworzenia wodoru w układzie w trakcie reakcji z uzyskaniem pochodnej 3-aminopirazolo[1,5-a] pirydyny (7).
Etap E: Pochodna 3-aminopirazolo[1,5-a]pirydyny (7) może być poddawana reakcji z pochodną karbonylową (na przykład, dietyloketon) lub pochodną aldehydową (na przykład, aldehyd propionowy) w obecności środka redukującego z uzyskaniem pochodnej pirazolo[1,5-a]pirydyny oznaczonej wzorem (I) lub (I'). Związek (I) lub związek (I') może być uzyskany w zależności od liczby moli karbonylopochodnej. Reakcję można prowadzić w obecności lub wobec braku kwasu, z lub bez rozpuszczalnika, i w obecności lub wobec braku soli nieorganicznej. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiały wyjściowe do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,2-dichloroetan, dichlorometan, chloroform, acetonitryl, wodę i tym podobne, który może być zastosowany sam lub jako rozpuszczalniki zmieszane. Zastosowany kwas, sól nieorganiczna i środek redukujący będą różniły się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie są zbytnio ograniczone o ile nie hamują reakcji, ale korzystnie można wymienić kwas octowy, kwas siarkowy i tym podobne jako kwasy, siarczan sodu i tym podobne jako sole nieorganiczne, i triacetoksyborowodorek sodu, borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu i tym podobne jako środki redukujące. Temperatura reakcji zazwyczaj wynosi od -10°C do 150°C.
Etap A: Pochodna pirazolo[1,5-a]pirydyny (4) może być poddawana reakcji nitrowania lub reakcji nitrozowania w ten sam sposób jak w Etapie C z powyższego Schematu Wytwarzania 2, z uzyskaniem związku (8).
Etap B: Fluorowcowany związek (8) może być poddawany reakcji sprzężenia krzyżowego w ten sam sposób jak w Etapie B powyższego Schematu Wytwarzania 2, z uzyskaniem arylo- Iub heteroarylo-podstawionej pochodnej (6).
PL 214 231 B1
Etap A: Pochodna 3-amino-pirazolo[1,5-a]pirydyny (7) może być poddawana reakcji z odczynnikiem amino-zabezpieczającym (na przykład, di-fe/f-butylodiwęglanem) z uzyskaniem pochodnej 3-aminopirazolo[1,5-a]pirydyny (9) mającej grupę aminową w pozycji 3 zabezpieczoną grupą karbaminianową (na przykład, t-butoksykarbonylem). Reakcję można prowadzić z lub bez rozpuszczalnika, i w obecności lub wobec braku zasady. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiały wyjściowe do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,4-dioksan, dichlorometan, 1,2-dichloroetan, chloroform, N,N-dimetyloformamid, i tym podobne. Zasada, jeżeli jest zastosowana, będzie różniła się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić trietyloaminę, wodorek sodu, węglan potasu, węglan sodu, węglan cezu, wodorowęglan sodu, 4-(dimetyloamino)pirydynę, bis (trimetylosililo)amid sodu, i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -70°C do 150°C. Jako korzystne przykłady grup zabezpieczających („ProtN na tym schemacie) można wymienić, oprócz Boc, również 9-fluorenylometoksykarbonyl (Fmoc), 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl (Troc), i tym podobne, w którym to przypadku grupa aminowa jest zabezpieczona przy użyciu odczynnika i reakcji odpowiednich dla takiej grupy zabezpieczającej.
Etap B: pochodna 3-aminopirazolo[1,5-a]pirydyny (9) może być poddawana reakcji ze środkiem alkilującym (na przykład, ewentualnie podstawiony alkilohalogenek), z uzyskaniem pochodnej pirazolo[1,5-a]pirydyny (10). Reakcję można prowadzić z lub bez rozpuszczalnika, i w obecności lub wobec braku zasady. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza wyjściowe materiały do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić tetrahydrofuran, eter dietylowy, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, i tym podobne. Zasada, jeżeli jest zastosowana, będzie różniła się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić wodorek sodu, wodorek potasu, węglan potasu, węglan sodu, węglan cezu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu, i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -70°C do 200°C.
Etap C: amino-zabezpieczona pochodna 3-amino-pirazolo[1,5-a]pirydyny (10) może być poddawana reakcji odbezpieczania z uzyskaniem pochodnej 3-monoalkiloaminopirazolo [1,5-a]pirydyny (I'). Reakcję można prowadzić albo w obecności albo wobec braku odczynnika odbezpieczającego. Jeżeli jest zastosowany, odczynnik odbezpieczający będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy, jodotrimetylosilan, chlorek (III) glinu, triflat trimetylosililu, i tym podobne. Gdy grupa inna niż Boc (taka jak
PL 214 231 B1
Fmoc, Troc lub tym podobne) jest stosowana jako grupa zabezpieczająca, odbezpieczanie prowadzi się stosując odczynniki i reakcje odpowiednie dla tej grupy zabezpieczającej. Reakcję można prowadzić z lub bez rozpuszczalnika, i prowadzi się ją z rozpuszczalnikiem, rozpuszczalnik stanowi korzystnie octan etylu, tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,4-dioksan, acetonitryl, dichlorometan, chloroform, nitrometan, fenol, anizol, tiofenol lub tym podobne. Rozpuszczalnik będzie zależeć od materiału wyjściowego, odczynnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiały wyjściowe do pewnego stopnia. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -70°C do 200°C.
Etap D: Pochodna pirazolo[1,5-a]pirydyny (I') może być poddawana reakcji z pochodną karbonylową (na przykład, dietyloketon), pochodną aldehydową (na przykład, propionaldehyd) lub karbon ylo-równoważnym związkiem (na przykład, ((1-etoksycyklopropylo)oksy)trimetylosilan), w obecności środka redukującego, z uzyskaniem pochodnej pirazolo[1,5-a]pirydyny (I). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -10°C do 150°C. Reakcję można prowadzić w obecności lub wobec braku kwasu, z lub bez rozpuszczalnika, i w obecności lub wobec braku soli nieorganicznej.
Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiały wyjściowe do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,2-dichloroetan, dichlorometan, chloroform, acetonitryl, etanol, metanol, wodę i tym podobne, który może być zastosowany sam lub jako rozpuszczalniki mieszane. Zastosowany kwas, sól nieorganiczna i środek redukujący będą różniły się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie są zbytnio ograniczone o ile nie hamują reakcji, ale korzystnie można wymienić kwas octowy, kwas siarkowy i tym podobne jako kwasy, siarczan sodu i tym podobne jako sole nieorganiczne, i triacetoksyborowodorek sodu, borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu i tym podobne jako środki redukujące.
Ewentualnie, pochodna pirazolo[1,5-a]pirydyny (I') może być poddawana reakcji ze środkiem acylującym albo w obecności albo wobec braku zasady, i z lub bez rozpuszczalnika, z uzyskaniem pochodnej pirazolo[1,5-a]pirydyny (I). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -20°C do 150°C. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiały wyjściowe do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,2-dichloroetan, dichlorometan, acetonitryl, etanol, metanol, wodę i tym podobne, który może być zastosowany sam lub jako rozpuszczalniki mieszane. Zasada, jeżeli jest zastosowana, będzie różniła się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić trietyloaminę, W,W-diizopropyloetyloaminę, 4-(dimetyloamino)pirydynę, węglan sodu, węglan potasu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, i tym podobne.
PL 214 231 B1
Etap A: Pochodna nitrowa lub pochodna nitrozowa (8) może być poddawana reakcji z metalem (proszek) z uzyskaniem pochodnej 3-aminopirazolo[1,5-a]pirydyny (11). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -10°C do 150°C. Reakcję można prowadzić albo w obecności albo wobec braku kwasu, i z lub bez rozpuszczalnika. Kwas, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić kwas octowy, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, i tym podobne. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, odczynników, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiały wyjściowe do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić metanol, etanol, n-butanol, tetrahydrofuran, wodę i tym podobne, który może być zastosowany sam lub jako rozpuszczalniki mieszane.
Zastosowany metal (proszek) może stanowić cynk, żelazo, SnCl2, NiCl2, lub tym podobne.
Etap B: Pochodna 3-aminopirazolo[1,5-a]pirydyny (11) może być poddawana reakcji w ten sam sposób jak w Etapie A Schematu Wytwarzania 4 powyżej, i jej zabezpieczona grupa aminowa, z uzyskaniem związku (12).
Etap C: Fluorowcowany związek (12) może być poddawany reakcji krzyżowego sprzęgania przy użyciu katalizatora palladowego w ten sam sposób jak w Etapie B Schematu Wytwarzania 2 powyżej, z uzyskaniem związku (9).
Etap A: Pochodna kwasu karboksylowego (13) i środek azydujący (na przykład, difenylofosforyloazydek (DPPA)) może być poddawany reakcji z lub bez rozpuszczalnika i w obecności lub wobec braku zasady w temperaturze od -70°C do 250°C do wytworzenia kwasowej pochodnej azydku, i kwasowa pochodna azydku ogrzewana do 0-250°C dla przegrupowania reakcji, takiej jak reakcja przegrupowania Curtius'a, do wytworzenia izocyjanianu w układzie, i następnie poddawana reakcji z t-butanolem lub tym podobnym, z uzyskaniem pochodnej 3-aminopirazolo[1,5-a]pirydyny ((9) lub (12)) zabezpieczonej grupą karbaminianową taką jak t-butoksykarbonyl(Boc). Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, odczynników, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić benzen, toluen, ksylen, eter difenylowy, t-butanol, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitryl, N,N-dimetyloformamid i tym podobne, który może być stosowany sam lub jako rozpuszczalniki mieszane. Zasada, jeżeli jest stosowana, będzie różniła się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę, 4-(dimetyloamino)-pirydynę, pirydynę, i tym podobne. Jako alternatywny sposób syntezy kwasowej pochodnej azydku, pochodna kwasu karboksylowego (9) może być przekształcana do chlorku kwasowego lub mieszanego bezwodnika kwasowego i poddawana reakcji ze środkiem azydującym (na przykład, azydek sodu, azydek trimetylosililu, itp.) z uzyskaniem kwasowej pochodnej azydku. Jako kolejne alternatywne sposoby, docelowy związek ((9) lub (12)) można również uzyskać poprzez reakcję przegrupowania Hofmann'a lub przegrupowania Schmidt'a.
PL 214 231 B1
Etap A: Związek (12) może być alkilowany w ten sam sposób jak w Etapie B Schematu Wytwarzania 4 z uzyskaniem związku (13).
Etap B: Związek (13) może być odbezpieczony w ten sam sposób jak w Etapie C Schematu Wytwarzania 4 z uzyskaniem Związku (14).
Etap C: Związek (14) może być alkilowany lub acylowany w ten sam sposób jak w Etapie D Schematu Wytwarzania 4 z uzyskaniem Związku (15).
Etap D: Związek (11) może być alkilowany w ten sam sposób jak w Etapie E Schematu Wytwarzania 2 z uzyskaniem Związku (15).
Etap E: Związek (15) można poddawać sprzęganiu krzyżowemu przy użyciu kompleksu palladowego lub tym podobnych w ten sam sposób jak w Etapie B Schematu Wytwarzania 2 z uzyskaniem Związku (I).
Etap A: Związek (19) wytworzono według sposobu ujawnionego w Heterocycles, 1977, 6, 379. W szczególności, Związek (17) może być poddawany reakcji ze Związkiem (18), z uzyskaniem Związku (19).
PL 214 231 B1
Etap B: Związek (20) można uzyskać poprzez redukcje Związku (19) według Etapu D Schematu Wytwarzania 2.
Etap C: Związek (21) mający grupę aminową zabezpieczoną w pozycji 3 można uzyskać ze Związku (20) według Etapu A Schematu Wytwarzania 4.
Etap D: Fluorowcowany związek (12') można uzyskać ze Związku (21) mającego grupę aminową zabezpieczoną w pozycji 3 poprzez wprowadzenie atomu fluorowca w pozycję 7 według Etapu A Schematu Wytwarzania 2.
Etap A: Związek (Is) może być utleniany przy użyciu środka utleniającego takiego jak kwas m-chloronadbenzoesowy lub tym podobne, albo z albo bez rozpuszczalnika, z uzyskaniem sulfotlenku s1 (Is1). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -10°C do 150°C. Rozpuszczalnik, jeżeli jest stosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić aceton, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, dichlorometan, chloroform, benzen, nitrometan, metanol, etanol, wodę, i tym podobne, który może być zastosowany sam lub jako rozpuszczalniki mieszane. Jako środki utleniające do zastosowania tutaj można wymienić kwas m-chloronadbenzoesowy, kwas trifluoronadoctowy, kwas bis(trimetylosililo)nadtlenowy, nadjodan sodu, tetratlenek diazotu, mieszaninę kwas azotowy/kwas siarkowy, kwas chromowy, i tym podobne.
s1
Etap B: Sulfotlenek (I ) może być utleniany przy użyciu środka utleniającego takiego jak kwas m-chloronadbenzoesowy lub tym podobne, albo z albo bez rozpuszczalnika, z uzyskaniem sulfonu s2 (Is2). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -70°C do 150°C. Rozpuszczalnik, jeżeli jest stosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić aceton, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, dichlorometan, chloroform, benzen, metanol, etanol, wodę, i tym podobne, który może być stosowany sam lub jako rozpuszczalniki mieszane. Jako środki utleniające do zastosowania tutaj można wymienić kwas m-chloronadbenzoesowy, kwas chromowy, tetratlenek osmu, nadmanganian potasu i tym podobne.
PL 214 231 B1
Etap A: ester kwasu 2-pirydyloctowego (22) i kwas hydroksyloamino-O-sulfonowy (23) mogą być poddawane reakcji w obecności lub wobec braku zasady, i z rozpuszczalnikiem, z uzyskaniem pochodnej 2-hydroksypirazolo[1,5-a]pirydyny (24). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do 100°C. Zastosowany rozpuszczalnik będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiały wyjściowe do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić aceton, kwas octowy, metanol, etanol, wodę, i tym podobne, które mogą być zastosowane same lub jako rozpuszczalniki mieszane.
Etap B: Pochodna 2-hydroksypirazolo[1,5-a]pirydyny (24) może być poddawana reakcji ze środkiem alkilującym albo z albo bez rozpuszczalnika, i w obecności lub wobec braku zasady, z uzyskaniem Związku (25). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do 100°C. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić aceton, metanol, etanol, wodę, i tym podobne, które mogą być zastosowane same lub jako rozpuszczalniki mieszane. Jako środki alkilujące można wymienić kwas dimetylosiarkowy, halogenki alkilu, diazometan, trimetylosililodiazometan, lub tym podobne. Zasada, jeżeli jest zastosowana, będzie różniła się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić węglan wapnia, węglan sodu, wodorowęglan sodu, trietyloaminę, i tym podobne.
Etap C: Związek (25) może być zastosowany z uzyskaniem Związku (26) w ten sam sposób jak w Etapie A Schematu Wytwarzania 2.
Etap D: Związek (26) może być zastosowany z uzyskaniem Związku (8') w ten sam sposób jak w Etapie C Schematu Wytwarzania 2.
Etap A: Etap przekształcania grupy odchodzącej Lev w którym następuje podstawienie w pozycji 7 lub przy atomie N w pozycji 3 pochodnej pirazolo[1,5-a]pirydyny o wzorze (Ia1) lub wzorze (Ih1), w żądany podstawnik Rar lub Rrr. Mogą być zastosowane następujące reakcje.
[1] Pochodna pirazolo[1,5-a]pirydyny o wzorze (Ia1) lub (Ih1) może być ogrzewana i poddawana reakcji ze związkiem cyjanku metalu takim jak cyjanek miedzi (I), cyjanek cynku lub cyjanek potasu,
PL 214 231 B1 albo z albo bez rozpuszczalnika i w obecności lub wobec braku katalizatora, z uzyskaniem pochodnej pirazolo[1,5-a]pirydyny o wzorze (Ia2) lub wzorze (Ih2). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 40°C do 250°C. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić W,W-dimetyloformamid, 1-metylo-2-pirolidynon, 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, pirydynę, chinolinę, i tym podobne, które mogą być zastosowane same lub jako rozpuszczalniki mieszane. Katalizator, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić etery koronowe takie jak 18-korona-6.
[2] Pochodna pirazolo[1,5-a]pirydyny o wzorze (Ia1) lub wzorze (Ih1) może być poddawana reakcji z organiczną pochodną kwasu borowego, organiczną pochodną cyny lub związkiem cyjanku metalu takim jak cyjanek miedzi (I), cyjanek cynku lub cyjanek potasu, w obecności kompleksu palladu lub niklu, albo z albo bez rozpuszczalnika i w obecności lub wobec braku zasady, z uzyskaniem pochodnej pirazolo [1,5-a]pirydyny o wzorze (Ia2) lub wzorze (Ih2). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do 150°C. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić W,W-dimetyloformamid, 1-metylo-2-pirolidynon, 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan, benzen, toluen, ksylen, etanol, wodę, i tym podobne, które mogą być zastosowane same lub jako rozpuszczalniki mieszane. Jako przykłady kompleksów palladu lub niklu do zastosowania tutaj można wymienić Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3, Pd2(dba)3, PdCl2, PdCl2(dppf), Ni(dpp)2Cl2, i tym podobne. Zasada, jeżeli jest zastosowana, będzie różniła się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić węglan potasu, węglan sodu, fluorek cezu, fluorek potasu, wodorowęglan sodu, wodorotlenek baru, trietyloaminę, i tym podobne.
Schemat Wytwarzania 12
Etap A: Etap usuwania Rx1 ze związku o wzorze (Ia3) mającym YRx1, w którym Rx1 uważa się za 1 grupę zabezpieczającą, w warunkach jego odbezpieczania. Na przykład, gdy YRx1 oznacza grupę C1-6 alkoksy, może on być poddawany reakcji z odczynnikiem odbezpieczającym takim jak tribromek boru, a4 albo z albo bez rozpuszczalnika, z uzyskaniem związku o wzorze (Ia4). Reakcję można prowadzić albo w obecności lub wobec braku środka odbezpieczającego. Środek odbezpieczający, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp., i korzystnie można wymienić tribromek boru, jodotrimetylosilan, dietylowy eterat trifluorku boru, kwas chlorowodorowy, i tym podobne. Zastosowany rozpuszczalnik będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić chloroform, dichlorometan, acetonitryl, octan etylu, metanol, etanol, wodę, i tym podobne, które mogą być zastosowane same lub jako rozpuszczalniki mieszane.
PL 214 231 B1
Ten etap obejmuje również odbezpieczanie Rx1 uważanego za grupę zabezpieczającą gdy Y oznacza NRy lub S(O)n.
a4
Etap B: Na przykład, związek o wzorze (I ) mający fenolowo-hydroksylową grupę może być poddawany reakcji ze środkiem alkilującym (na przykład, ewentualnie podstawiony halogenek alkilu), albo w obecności albo wobec braku zasady, i z lub bez rozpuszczalnika, z uzyskaniem związku o wzorze (Ia5) mającym wprowadzony do niego Ry. Reakcje prowadzi się albo z albo bez rozpuszczalnika, i w obecności lub wobec braku zasady. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić tetrahydrofuran, eter dietylowy, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, aceton, etanol, metanol, wodę, i tym podobne. Zasada, jeżeli jest zastosowana, będzie różniła się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić wodorek sodu, wodorek potasu, węglan potasu, węglan sodu, węglan cezu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu, i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -70°C do 200°C.
Jako alternatywny sposób, ewentualnie podstawioną pochodną alkoholu można zastosować do reakcji Mitsunobu w obecności związku diazowego takiego jak azodikarboksylan dietylu i organiczny związek fosforawy taki jak trifenylofosfina, z lub bez rozpuszczalnika, przy temperaturze reakcji od -70°C do 100°C, z uzyskaniem związku o wzorze (Ia5) mający wprowadzony do niego Ry. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić tetrahydrofuran, eter dietylowy, i tym podobne.
Ten etap może również obejmować wprowadzenie podstawników za pomocą odpowiednich sposobów wprowadzania podstawnika gdy Y oznacza NRy lub S(O)n.
Etap A: Związek (I0) mający grupę hydroksylową zabezpieczoną grupą benzoesanową lub tym podobną, w podstawniku R60 przy atomie N w pozycji 3 może być poddany reakcji odbezpieczającej z uzyskaniem Związku (I01) mającego grupę hydroksylową w podstawniku R60 przy atomie N w pozycji 3. Reakcję można prowadzić albo w obecności lub wobec braku środka odbezpieczającego. Środek odbezpieczający, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorowęglan sodu, węglan potasu, węglan sodu, i tym podobne. Reakcję może również prowadzić bez lub z rozpuszczalnikiem, w którym to przypadku rozpuszczalnik nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić metanol, etanol, n-butanol, wodę, i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do 200°C. Gdy stosuje się jako grupę zabezpieczającą grupę inną niż benzoesanową (na przykład, metoksymetyl, benzyl, acetyl, itp.), odbezpieczanie prowadzi się poprzez reakcję przy użyciu odczynnika odpowiadającego grupie zabezpieczającej.
PL 214 231 B1
Etap A: Związek (12) lub (15) może być poddawany reakcji z pochodną estru kwasu borowego taką jak trietoksyborowodór lub fluorowcowanym organicznym związkiem cyny takim jak chlorek trim etylocyny, albo z albo bez rozpuszczalnika, po zastosowaniu organicznego odczynnika litu takiego jak n-butylolit aby przekształcić atom fluorowca w anion, z uzyskaniem organicznej pochodnej kwasu borowego lub organicznej pochodnej cyny o wzorze (27) lub (28). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -100°C do temperatury pokojowej. Zastosowany rozpuszczalnik będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić tetrahydrofuran, eter dietylowy, n-heksan, n-pentan, i ich mieszaniny. Zastosowany organiczny odczynnik litu będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego lub rozpuszczalnika, ale korzystnie można wymienić n-butylolit, sec-butylolit, te/t-butylolit, i tym podobne. Zastosowany ester kwasu borowego będzie również różnił się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp., ale korzystnie można wymienić trimetoksyborowodór, trietoksyborowodór, triizopropyloksy-borowodór, i tym podobne. Zastosowany organiczny związek cyny będzie podobnie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp., ale korzystnie można wymienić chlorek trimetylocyny, chlorek tributylocyny, bromek tributylocyny, i tym podobne. Zamiast stosowania organicznego odczynnika litu, organiczną pochodną kwasu borowego lub organiczną pochodną cyny o wzorze (27) lub (28) można uzyskać poprzez reakcję odczynnika Grignarda, który jest przekształcany z halogenku przy zastosowaniu metalicznego magnezu, i estru kwasu borowego, związku diborowodorowego lub fluorowcowanego organicznego odczynnika cyny, albo z albo bez rozpuszczalnika.
Jako alternatywny sposób, Związek (12) lub (15) może być poddawany reakcji sprzęgania z diborowodorem takim jak bis (pinakolano)diborowodór lub organicznym związkiem cyny takim jak heksametylodicyna (IV), w obecności katalizatora Pd takiego jak kompleks tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0), w obecności lub wobec braku zasady i z lub bez rozpuszczalnika, z uzyskaniem organicznej pochodnej kwasu borowego lub organicznej pochodnej cyny o wzorze (27) lub (28). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do 200°C. Zastosowany rozpuszczalnik będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić dioksan, toluen, 1,2-dimetoksyetan, i ich mieszaniny.
Etap B: Związek (27) lub (28) może być poddany reakcji sprzęgania w ten sam sposób jak Etap B Schematu Wytwarzania 2 powyżej, z uzyskaniem Związku (9) lub (I).
PL 214 231 B1
Etap A: Pochodna pirazolo[1,5-a]pirydyny (I') może być poddawana reakcji z halogenkiem arylu (na przykład, bromobenzenem) lub halogenkiem heteroarylu (na przykład, 2-bromopirydyną), w obecności lub wobec braku organicznego związku fosforu takiego jak tri-t-butylofosfina, i w obecności katalizatora Pd takiego jak Pd2(dba)3, do uzyskania pochodnej pirazolo[1,5-a]pirydyny (I) w której R6 oznacza aryl lub heteroaryl. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do 250°C. Reakcję można prowadzić w obecności lub wobec braku zasady, i z lub bez rozpuszczalnika. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić toluen, ksylen, mezytylen, tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, wodę, i tym podobne, które można zastosować same lub jako rozpuszczalniki mieszane. Zasada, jeżeli jest zastosowana, będzie różniła się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić t-butoksyd sodu, t-butoksyd potasu, węglan sodu, węglan potasu, węglan baru, węglan cezu, i tym podobne. Jako organiczne związki fosforu do zastosowania tutaj można wymienić tri-t-butylofosfinę, 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl, di-t-butyl-o-bifenylo-fosfinę, i tym podobne. Jako katalizatory Pd do zastosowania tutaj można wymienić kompleks dichlorobis(tri-o-tolilofosfino)palladu, kompleks tetrakis(trifenylofosfino) palladu, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3CHCI3, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, i tym podobne.
Przykładowe schematy wytwarzania związku (I) według niniejszego wynalazku zostały opisane wyżej, ale związki wyjściowe i odczynniki zastosowane do wytwarzania związków według wynalazku mogą także tworzyć sole lub hydraty, które będą różniły się w zależności od zastosowanych materiałów wyjściowych i rozpuszczalnika, i nie są zbytnio ograniczone o ile nie hamują reakcji. Zastosowane rozpuszczalniki będą również różniły się w zależności od materiałów wyjściowych i odczynników, i nie są zbytnio ograniczone o ile nie hamują reakcji i rozpuszczają materiały wyjściowe do pewnego stopnia. Gdy związek (I) według niniejszego wynalazku uzyskuje się jako wolny związek, powszechny sposób może być zastosowany do przekształcenia go w sól, którą związek (I) może tworzyć. Różne izomery (na przykład, izomery geometryczne, i izomery optyczne, izomery rotacyjne, stereoizomery i tautomery bazujące na asymetrycznych węglach) uzyskane dla związku (I) według wynalazku mogą być oczyszczane i izolowane przy użyciu typowych sposobów rozdzielania takich jak rekrystalizacja, metody soli diastereomerowych, sposoby rozdzielania enzymatycznego i sposoby chromatografii (na przykład, chromatografia cienkowarstwowa, chromatografia kolumnowa, chromatografia gazowa, itp.).
Związki według niniejszego wynalazku o wzorze (I) i ich sole wykazują doskonały antagonizm wobec receptorów CRF a szczególnie receptora CRF1, jak również niską toksyczność i wysokie bezpieczeństwo, i dlatego są wysoce użyteczne jako leki. Związki według wynalazku i ich sole mogą dlatego być zastosowane do uzyskania antagonistów receptora czynnika uwalniania kortykotropiny (CRF) i antagonistów receptora czynnika uwalniania kortykotropiny (CRF)-1 lub receptora czynnika uwalniania kortykotropiny (CRF)-1.
Związki według niniejszego wynalazku i ich sole mogą być zastosowane do uzyskania kompozycji farmaceutycznych (preparatów) jako (i) terapeutycznych lub profilaktycznych środków do leczenia chorób związanych z czynnikiem uwalniania kortykotropiny (CRF), (ii) terapeutycznych lub profilaktycznych środków do leczenia depresji, objawów depresyjnych, stanu pobudzenia maniakalnego, leku, uogólnionego zaburzenia lękowego, napadów paniki, fobii, zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego, zaburzenia związanego ze stresem pourazowym, zespołu Tourrete'a, autyzmu, psychozy maniakalnodepresyjnej, dystymii, zaburzenia dwubiegunowego, osobowości cyklofrenicznej i schizofrenii, (iii)
PL 214 231 B1 terapeutycznych lub profilaktycznych środków do leczenia objawów depresyjnych takich jak poważna depresja, pojedyncze epizody depresyjne, nawracająca depresja, wywołane depresją maltretowanie dzieci lub depresja poporodowa, (iv) terapeutycznych lub profilaktycznych środków do leczenia wrzodu trawiennego, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, biegunki, zaparcia, pooperacyjnej niedrożności jelit, zaburzeń żołądkowo-jelitowych wywołanych stresem i wymiotów na tle nerwowym, i (v) terapeutycznych lub profilaktycznych środków do leczenia choroby Alzheimera, starczej demencji typu Alzheimera, choroby neurodegeneracyjnej, demencji związanej z wielokrotnymi zawałami, demencji starczej, jadłowstrętu psychicznego, zwiększonego apetytu i innych zaburzeń związanych z jedzeniem, otyłości, cukrzycy, uzależnienia od alkoholu, lekomanii, objawów abstynencji po odstawieniu narkotyku lub alkoholu, zaburzeń snu, bezsenności, migreny, wywołanego stresem bólu głowy, wywołanego skurczem mięśnia bólu głowy, uszkodzenia neuronów związanego z niedokrwieniem, ekscytotoksycznego uszkodzenia neuronów, udaru, postępującego porażenia nadjądrowego, stwardnienia zanikowego bocznego, stwardnienia rozsianego, kurczu mięśnia, zespołu przewlekłego zmęczenia, karłowatości psychosocjalnej, padaczki, urazu głowy, uszkodzenia rdzenia kręgowego, kurczu ręki (pisarskiego), kurczowego kurczu szyi, zespołu szyjno-barkowego, pierwotnej jaskry, zespołu Maniere'a, zachwiania równowagi układu autonomicznego, łysienia, nerwicy, nadciśnienia, zaburzeń sercowo-naczyniowych, tachykardii, zastoinowej niewydolności serca, zespołu hiperwentylacji, astmy oskrzelowej, zatrzymania oddechu (bezdechu), zespołu nagłej śmierci noworodków, zaburzeń zapalnych, bólu, choroby alergicznej, impotencji, zaburzenia menopauzalnego, zaburzenia płodności, niepłodności, raka, zaburzeń czynności immunologicznych związanych z zakażeniem HIV, zaburzeń czynności immunologicznych związanych ze stresem, stresu krwotocznego, zespołu Cushinga, zaburzenia czynności tarczycy, zapalenia mózgu i rdzenia, akromegalii, nietrzymania moczu, i osteoporozy.
Leczenie lub zapobieganie chorobie związanej z receptorami czynnika uwalniania kortykotropiny (CRF) jest również możliwe poprzez jednokrotne lub wielokrotne podawanie terapeutycznie skutecznej dawki związku według wynalazku lub jego soli pacjentowi z chorobą związaną z receptorami CRF.
Związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku i ich sole lub hydraty można zastosować bezpośrednio lub z domieszką powszechnie znanych farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, i wytwarzać typowymi sposobami. Jako korzystne postacie dawkowania można wymienić tabletki, proszki, cząstki drobnoziarniste, granulki, tabletki powlekane, kapsułki, syropy, pastylki do ssania, środki do inhalacji, czopki, zastrzyki, maści, maści do oczu, krople do oczu, krople do nosa, krople do uszu, papki, lotiony i tym podobne. Do preparatu można zastosować jakiekolwiek powszechnie stosowane zaróbki, czynniki wiążące, dezintegratory, środki poślizgowe, środki barwiące, powłoki korekcyjne, i jeżeli konieczne, utrwalacze, środki emulgujące, środki powodujące wchłanianie, środki powierzchniowo czynne, regulatory pH, środki konserwujące, antyutleniacze, lub tym podobne, w połączeniu z różnymi składnikami, które są zazwyczaj stosowane jako materiały wyjściowe dla preparatów farmaceutycznych.
Jako takie składniki można wymienić oleje roślinne i zwierzęce takie jak olej sojowy, łój wołowy i glicerydy syntetyczne; węglowodory takie jak olej parafinowy, skwalan i parafina stała; oleje estrowe takie jak oktylododecylomirystynian i izopropylomirystynian; alkohole wyższe takie jak alkohol cetostearylowy i alkohol behenylowy; żywice silikonowe; oleje silikonowe; środki powierzchniowo czynne takie jak estry kwasu polyoksyetylenotłuszczowego, estry sorbitanu i kwasu tłuszczowego, estry gliceryny i kwasu tłuszczowego, estry polioksyetylenosorbitanu i kwasu tłuszczowego, polioksyetylenowy uwodorniony olej rycynowy i polioksyetyleno-polioksypropylenowy kopolimer blokowy; polimery rozpuszczalne w wodzie takie jak hydroksyetyloceluloza, kwas poliakrylowy, polimer karboksywinylowy, glikol polietylenowy, poliwinylopirolidon i metyloceluloza; alkohole niższe takie jak etanol i izopropanol; alkohole wielowodorotlenowe takie jak gliceryna, glikol propylenowy, glikol dipropylenowy i sorbitol; węglowodany takie jak glukoza i sacharoza; proszki nieorganiczne takie jak bezwodnik krzemowy, glinokrzemian magnezu i krzemian glinu; woda oczyszczona, i tym podobne. Przykłady zaróbek, które mogą być zastosowane obejmują laktozę, skrobię kukurydzianą, cukier miękki biały, glukozę, mannitol, sorbit, krystaliczną celulozę i krzemionkę; przykłady czynników wiążących, które można zastosować obejmują alkohol poliwinylowy, eter poliwinylowy, metylocelulozę, etylocelulozę, gumę arabską, tragakant, żelatynę, szelak, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon, polimer blokowy glikol polipropylenowy/polioksyetylenowy i dimegluminę, cytrynian wapnia, dekstrynę pektynę i karboksymetylocelulozę wapnia; przykłady dezintegratorów które można zastosować obejmują skrobię, agar, żelatynę w proszku, celulozę krystaliczną, węglan wapnia, wodorowęglan
PL 214 231 B1 sodu, cytrynian wapnia, dekstrynę, pektynę i karboksymetylocelulozę wapnia; przykłady środków poślizgowych, które mogą być zastosowane obejmują stearynian magnezu, talk, glikol polietylenowy, krzemionkę i uwodornione oleje roślinne; przykłady środków barwiących, które mogą być zastosowane obejmują każdy z tych, które są zatwierdzone do dodawania do leków; przykłady powłok korekcyjnych, które mogą być zastosowane obejmują kakao w proszku, mentol, proszki aromatyczne, olej miętowy, borneol i sproszkowany cynamon; i przykłady antyutleniaczy, które mogą być zastosowane, obejmują te, które są zatwierdzone do dodawania do leków, takie jak kwas askorbinowy i alfatokoferol.
Preparat doustny może być przygotowany poprzez połączenie związku według niniejszego wynalazku lub jego soli z zaróbką, jeśli to konieczne dodanie czynnika wiążącego, dezyntegratora, środka poślizgowego, środka barwiącego, powłoki korekcyjnej lub tym podobnych, i wytwarzanie typowym sposobem proszku, cząstek drobnoziarnistych, granulek, tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, itp..
Tabletki lub granulki mogą, oczywiście, również być powlekane powłoką cukrową, żelatynową lub innym rodzajem odpowiedniej powłoki, jeśli to konieczne.
W przypadku preparatu ciekłego, takiego jak syrop, zastrzyk, krople do oczu lub tym podobne, można zastosować typowy sposób wytwarzania z regulatorem pH, środkiem zwiększającym rozpuszczalność, środkiem izotonizującym lub tym podobnym, jak również ze środkiem wspomagającym rozpuszczanie, środkiem stabilizującym, środkiem buforującym, środkiem zawieszającym, antyutleniaczem, itp. jeśli to konieczne. W przypadku ciekłego preparatu, może on być także liofilizowany, a zastrzyk może być podawany dożylnie, podskórnie lub domięśniowo. Jako korzystne przykłady środków zawieszających można wymienić metylocelulozę, polisorbat 80, hydroksyetylocelulozę, gumę arabską, tragakant w proszku, karboksymetylocelulozę sodu, polioksyetylenowy monolaurynian sorbitanu i tym podobne; jako korzystne przykłady środków wspomagających rozpuszczanie można wymienić polioksyetylenowy uwodorniony olej rycynowy, monooleinian polioksyetylenosorbitolu, amid kwasu nikotynowego, polioksyetylenowy monolaurynian sorbitanu i tym podobne; jako korzystne przykłady środków stabilizujących można wymienić siarczyn sodu, metasiarczyn sodu, eter i tym podobne; i jako korzystne przykłady środków konserwujących można wymienić paraoksybenzoesan metylowy, paraoksybenzoesan etylowy, kwas sorbinowy, fenol, krezol, chlorokrezol, i tym podobne.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do sposobu wytwarzania środka zewnętrznego, i każdy typowy sposób może być zastosowany. Zastosowane materiały podłoża mogą być każdymi surowcami typowo stosowanymi w lekach, quasi-lekach, kosmetykach i tym podobnych, i jako przykłady można wymienić surowce takie jak oleje roślinne i zwierzęce, oleje mineralne, oleje esterowe, woski, alkohole wyższe, kwasy tłuszczowe, oleje silikonowe, środki powierzchniowo czynne, fosfolipidy, alkohole, alkohole wielowodorotlenowe, polimery rozpuszczalne w wodzie, minerały glinianowe, wodę oczyszczaną i tym podobne, z dodatkiem regulatorów pH, antyutleniaczy, środków chelatujących, środków bakteriobójczych i grzybobójczych, środków barwiących, aromatów i tym podobnych jeśli to konieczne. Również, jeśli to konieczne, mogą być włączone składniki wywołujące różnicowanie, lub inne składniki takie jak promotory krążenia, środki bakteriobójcze, środki przeciwzapalne, aktywatory komórkowe, witaminy, aminokwasy, substancje pochłaniające wilgoć, środki keratolityczne i tym podobne.
Preparaty lecznicze zawierające związki według niniejszego wynalazku i ich sole lub hydraty jako składniki skuteczne są użyteczne do leczenia lub zapobiegania chorobie u ssaków (na przykład, ludzi, myszy, szczurów, świnek morskich, królików, psów, koni, małp, itp.), i szczególnie do leczenia lub zapobiegania chorobie u ludzi.
Chociaż dawkowanie leku według niniejszego wynalazku będzie się różniło w zależności od ciężkości objawów pacjenta, wieku, płci, masy ciała, postaci dawkowania, rodzaju soli, wrażliwości na lek i specyficznego rodzaju choroby, itp., będzie to na ogół od około 30 μg do 10 g, korzystnie od 100 μg do 500 mg, korzystniej od 100 μg do 100 mg na dzień dla dorosłych w przypadku podawania doustnego lub około 1-3000 pg/kg i korzystnie około 3-1000 μg/kg w przypadku zastrzyku, podawane jednorazowo lub podzielone na kilka razy dziennie.
P R Z Y K Ł A D Y
P r z y k ł a d Wytwarzania 1
2-(1-Butynylo)pirydyna
Po rozpuszczeniu 2-bromopirydyny (50 g) w dietyloaminie (500 ml) oraz dodaniu dichlorobis(trifenylofosfino)palladu (II) (2,2 g) i jodku miedzi (0,3 g), mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny podczas wprowadzania 1-butynu (100 g) jako gazu. Po przedmuchaniu azotem, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Część nierozpuszczalną przesączono przez celit, a następnie warstwę organiczną przemyto wodą i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem
PL 214 231 B1 magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i tytułowy związek (35 g) uzyskano z frakcji n-heksan: octan etylu (5:1) jako brunatny olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,45 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,59-7,63 (m, 1H), 8,53-8,54 (m, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 2
2-Etylopirazolo[1,5-a]pirydyna
Po rozpuszczeniu 2-(1-butynylo)pirydyny (12,8 g) w dichlorometanie (60 ml), podczas chłodzenia na lodzie dodano kroplami roztwór O-mezytylenosulfonylohydroksyaminy (odnośnik: Synthesis, 1997, 1) (20 g) w dichlorometanie (132 ml), i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano eter dietylowy (2 I) do wytrącenia kryształów, które zebrano poprzez sączenie i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania mezytylenosulfonianu N-amino-2-(1-butynylo)pirydyny (12,6 g) w postaci bezbarwnych kryształów.
Porcję 6,1 g uzyskanego mezytylenosulfonianu N-amino-2-(1-butynylo)pirydyny rozpuszczono w tetrahydrofuranie (600 ml), dodano te/t-butoksyd potasu (3,55 g) w temperaturze pokojowej, i mieszaninę intensywnie mieszano przez 30 minut. Po dodaniu wody lodowej do mieszaniny reakcyjnej, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Warstwę wodną ponownie wyekstrahowano octanem etylu, porcje nierozpuszczalną przesączono przez sączek z celitem, a warstwy organiczne połączono i przemyto solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (0,63 g) uzyskano z frakcji n-heksan: octan etylu (10:1) jako jasnożółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,86 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,30 (s, 1H ), 6,65 (ddd, J = 1,6, 6,8, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 1,2, 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J = 1,2, 1,2, 8,8 Hz, 1H), 8,37 (ddd, J = 1,2, 1,2, 6,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 3
7-Bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyna
Po rozpuszczeniu 2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyny (80 mg) w tetrahydrofuranie (1 ml), dodano kroplami roztwór n-butylolitoheksanu (1,6 M; 0,58 ml) w -78°C w strumieniu azotu, i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Roztwór 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroetanu (196 mg) w tetrahydrofuranie (0,5 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej, i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Temperaturę podwyższono do temperatury pokojowej, dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną przemyto wodą i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono poprzez silikażelową chromatografię kolumnową i związek tytułowy (90 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (20:1) jako jasnobrunatny olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,93 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 4
7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyna
Po rozpuszczeniu 7-bromo-2-etylopirazolo [1,5-a]pirydyny (300 mg) w etanolu (2 ml) i toluenie (4 ml), dodano kwas 2,4-dichlorofenylborowy (508 mg), kompleks tetrakis-(trifenylofosfino)palladu (0) (154 mg) i 2M wodny węglan sodu (1,33 ml), i mieszaninę ogrzewano oraz mieszano w 80°C przez 3 godziny w strumieniu azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną przemyto solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (380 mg) uzyskano z frakcji n-heksan: octan etylu (100:1) jako jasnożółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,82 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,64 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7,51 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 5
7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyna
Po rozpuszczeniu 7-(2,4-dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyny (280 mg) w acetonitrylu (20 ml), 4 razy w 30 minutowych odstępach czasu dodano tetrafluoroboran nitroilu (255 mg) podczas mieszania na lodzie. Mieszaninę reakcyjną dodano do wody lodowej, przeprowadzono ekstrakcję
PL 214 231 B1 octanem etylu i ekstrakt przemyto wodą i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (115 mg) uzyskano z frakcji n-heksan: octan etylu (20:1) jako żółte kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 3,15 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H ), 8,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 6
7-Bromo-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyna
Po rozpuszczeniu 7-bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyny (1,1 g) w acetonitrylu (20 ml), dodano tetrafluoroboran nitroilu (1,3 g) podczas mieszania na lodzie, i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną dodano do wody lodowej, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto wodą i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (670 mg) uzyskano z frakcji n-heksan: octan etylu (10:1) jako żółte kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,42 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 3,27 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,6, 8,8 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 7
7-(2-Chloro-4-metoksyfenylo)-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyna
Po rozpuszczeniu 7-bromo-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyny (100 mg) w 1,2-dimetoksyetanie (6 ml) i wodzie (1 ml), dodano kwas 2-chloro-4-metoksyfenyloborowy (138 mg), kompleks tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (86 mg) i oktahydrat wodorotlenku baru (233 mg) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 80°C przez 3 godziny w strumieniu azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką, w takiej kolejności. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (90 mg) uzyskano z frakcji n-heksan: octan etylu (30:1) jako żółte kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 3,15 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,96 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 8
2-Etylo-4-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyna
Po dodaniu dichlorobis(trifenylofosfino)palladu (II) (671 mg) i jodku miedzi (91 mg) do roztworu 2-bromo-3-metoksypirydyny (18,0 g) w dietyloaminie (250 ml), 1-butyn (15,5 g) przedmuchano w temperaturze pokojowej, i mieszaninę mieszano przez 20 godzin. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do uzyskanej pozostałości dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (500 g), i 2-(1-butynylo)-4-metoksypirydynę (10,0 g) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (2:1) jako brunatny olej.
Do roztworu uzyskanej 2-(1-butynylo)-4-metoksypirydyny (10,0 g) w dichlorometanie (100 ml) dodano kroplami roztwór O-mezytylenosulfonylohydroksyaminy (16,0 g) w dichlorometanie (100 ml) w 0°C, i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano eter dietylowy (250 ml), i strącony osad przesączono próżniowo oraz wysuszono do uzyskania mezytylenosulfonianu N-amino-2-(1-butynylo)-4-metoksypirydyny w postaci białej soli (20,7 g). Do roztworu N-amino-2-(1-butynylo)-4-metoksypirydynio mezytylenesulfonianu (20,7 g) w tetrahydrofuranie (300 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) dodano tert-butoksyd potasu (11,1 g), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano wodę podczas chłodzenia na lodzie, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (200 g), i związek tytułowy (6,44 g) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (3:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,84 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 0,7, 7,0 Hz, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d Wytwarzania 9
7-Bromo-2-etyIo-4-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyna n-Butylolit (1,31 ml) dodano powoli kroplami do roztworu 2-etylo-4-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyny (303 mg) w tetrahydrofuranie (15 ml) w -78°C. Po mieszaniu mieszaniny w -78°C przez 1 godzinę, dodano 1,2-dibromoetan (0,18 ml) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Dodano nasycony wodny chlorek amonu, przeprowadzono ekstrakcje octanem etylu, ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (20 g), i związek tytułowy (282 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1) jako bezbarwny olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,35 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 2,91 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 10
7-Bromo-2-etyIo-4-metoksy-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyna
Po dodaniu tetrafluoroboranu nitroilu (176 mg) do roztworu 7-bromo-2-etylo-4-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyny (282 mg) w acetonitrylu (20 ml) w 0°C, mieszaninę mieszano przez minut. Po zakończeniu reakcji, dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (20 g), i związek tytułowy (159 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (3:1) jako żółte kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,13 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 11
2-Etylo-4-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyna
Po dodaniu kwasu 4,6-dimetylo-2-metoksyfenyloborowego (191 mg), oktahydratu wodorotlenku baru (334 mg) i kompleksu tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (123 mg) do roztworu 7-bromo-2-etylo-4-metoksy-3-nitropirazolo [1,5-a]pirydyny (159 mg) w mieszaninie eteru dietylowego glikolu etylenowego (15 ml) i wody (7,5 ml), mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 30 minut. Dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (20 g), i związek tytułowy (185 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1) jako żółte kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,99 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 12
W-[2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]karbaminian tert-butylowy
2-Metylotio-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydynę (dokument odniesienia: Heterocycles, 1977, 6, 379) (400 mg) zawieszono w etanolu (20 ml), i następnie dodano wodę (10 ml), kwas octowy (2 ml) i cynk sproszkowany (800 mg) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 80°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono, dodano wodę do przesączu, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania 2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy jako surowego produktu. Następnie rozpuszczono go w dichlorometanie (5 ml), dodano trietyloaminę (0,4 ml), dodano następnie diwęglan di-tertbutylowy (625 mg) podczas chłodzenia na lodzie, i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po dodaniu wody do mieszaniny reakcyjnej, dwukrotnie przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną przemyto wodą i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (230 mg) uzyskano z frakcji n-heksan: octan etylu (5:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,53 (br s, 9H), 2,60 (s, 3H), 6,00-6,15 (m, 1H), 6,69 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 8,83 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 13
W-[1-jodo-2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminian tert-butylowy
PL 214 231 B1
Po rozpuszczeniu N-[2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tert-butylowego (21,6 g) w tetrahydrofuranie (1 I), dodano kroplami roztwór n-butylolitu w heksanie (1,6 M; 130 ml) w -78°C w strumieniu azotu, i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 1,2-dijodoetanu (24 g) w tetrahydrofuranie (50 ml), i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę, do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny chlorek amonu, temperaturę podniesiono do temperatury pokojowej, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto wodą i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1) jako żółte kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,52 (s, 9H), 2,64 (s, 3H), 6,02-6,10 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 14
7-Bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyna
Roztwór 2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyny (7,15 g) [CAS No.59942-88-0] w tetrahydrofuranie (140 ml) ochłodzono do -78°C w strumieniu azotu, a następnie dodano kroplami roztwór n-butylolitu w heksanie (1,6 M; 46 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Roztwór 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroetanu (18,9 g) w tetrahydrofuranie (30 ml) dodano kroplami w -78°C, i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Po podwyższeniu temperatury mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i dodaniu wody, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką. Po wysuszeniu uzyskanej warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu jej, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (7,1 g) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (50:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4,03 (s, 3H), 6,02 (s, 1H), 6,91- 6,97 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 15
2-Metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-3-nitrozopirazolo[1,5-a]pirydyna
Po rozpuszczeniu 7-bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyny (400 mg) w kwasie octowym (4 ml), dodano wodny roztwór (2 ml) zawierający azotyn sodu (134 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Wytrącone kryształy zebrano poprzez sączenie i przemyto wodą. Po rozpuszczeniu uzyskanej surowej 7-bromo-2-metoksy-3-nitrozopirazolo[1,5-a]pirydyny, bez dalszego oczyszczania, w 1,2-dime-toksyetanie (40 ml) i wodzie (20 ml), dodano 4,6- kwas dimetylo-2-metoksyfenyloborowy (475 mg), kompleks tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (203 mg) i oktahydrat wodorotlenku baru (829 mg) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 80°C przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono, a rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (200 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1) jako brunatny olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2,05 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 6,70 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,08 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 16
7-Bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina
Po rozpuszczeniu 7-bromo-2-metoksypirazolo [1,5-a]pirydyny (1 g) w kwasie octowym (10 ml), dodano wodny roztwór (5 ml) zawierający azotyn sodu (334 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Po dodaniu do mieszaniny reakcyjnej etanolu (60 ml) i wody (30 ml), dodano cynk sproszkowany (1 g) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 60°C przez 30 minut. Nierozpuszczalną pozostałość odsączono, dodano wodę, i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Po przemyciu warstwy organicznej solanką, wysuszeniu jej nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu jej, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (750 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (3:1) jako brązowe kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4,13 (s, 3H), 6,78 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 6,8, 8,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 17
N-(7-bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)karbaminian tert-butylu
PL 214 231 B1
Po rozpuszczeniu 7-bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyno-3-aminy (810 mg) w dichlorometanie (20 ml), dodano trietyloaminę (0,7 ml), następnie dodano diwęglan di-fe/f-butylu (923 μΐ) podczas chłodzenia na lodzie, i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po dodaniu wody do mieszaniny reakcyjnej, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną przemyto solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (1,05 g) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (10:1) jako żółte kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,49 (s, 9H), 4,12 (s, 3H), 6,89 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,6, 8,8 Hz, 1H), 7,30-7,39 (m, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 18
Kwas 3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-7-yloborowy
Po rozpuszczeniu N-(7-jodo-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)karbaminianu Ye/Ybutylu (200 mg) w tetrahydrofuranie (2 ml), mieszaninę ochłodzono do -78°C i dodano kroplami n-butylolit (1,6 M; 0,66 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w tej samej temperaturze, dodano trietoksyboru (109 μθ i temperaturę podwyższono do temperatury pokojowej. Nasycony wodny chlorek amonu dodano do uzyskanej mieszaniny reakcyjnej, i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Uzyskaną warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania związku tytułowego (106 mg) jako szarawo-białe kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,53 (br s, 9H), 2,59 (s, 3H), 6,05 (br s, 1H), 6,66 (ddd, J = 1,6, 1,6,
6,8 Hz, 1H), 7,04-7,12 (m, 1H), 7,44 (br s, 2H), 8,27 (ddd, J = 1,6, 1,6, 7,2 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 1 (porównawczy)
N-[7-[2,4-dichlorofenyIo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminian Ye/Y-butylu
Po rozpuszczeniu [7-(2,4-dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (60 mg) i trietyloaminy (0,041 ml) w dichlorometanie, dodano diwęglan di-Ye/Y-butylu (71 mg) podczas chłodzenia na lodzie, i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną przemyto wodą i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (59 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (10:1) jako jasnożółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,68 (s, 9H), 2,79 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 2
N-[7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-N,N-dipropyloamina
7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydynę (110 mg) zawieszono w etanolu (6 ml), i następnie dodano wodę (3 ml), kwas octowy (1 ml) i cynk sproszkowany (220 mg) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 60°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono, do przesączu dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania [7-(2,4-dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (90 mg) jako surowych kryształów. Rozpuszczono je w tetrahydrofuranie (1 ml), i po dodaniu aldehydu propionowego (0,059 ml) i 3 M wodnego kwasu siarkowego (0,294 ml), dodano w pięciu porcjach borowodorek sodu (22,2 mg) podczas intensywnego mieszania na lodzie, i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję eterem dietylowym i ekstrakt przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (59 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (100:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 4H),
2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 6,57 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 3
N-7-(2-Chloro-4-metoksyfenyIo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina
PL 214 231 B1
7-(2-Chloro-4-metoksyfenylo)-2-etylo-3-nitropirazolo-[1,5-a]pirydynę (5 mg) zawieszono w etanolu (2 ml), i następnie dodano wodę (1 ml), kwas octowy (0,5 ml) i cynk sproszkowany (10 mg) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 80°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono, do przesączu dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania [7-(2-chloro-4-metoksyfenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy jako surowe kryształy. Rozpuszczono je w tetrahydrofuranie (1 ml) bez dalszego oczyszczania, i po dodaniu aldehydu propionowego (0,015 ml) i 3 M wodnego kwasu siarkowego (0,071 ml), dodano w pięciu porcjach borowodorku sodu (5,4 mg) podczas intensywnego mieszania na lodzie, i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję eterem dietylowym i ekstrakt przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono za pomocą preparatywnej TLC [n-heksan:octan etylu (5:1), Rf=0,5] do uzyskania związku tytułowego (6 mg) jako jasnożółtego oleju.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 4H),
2,76 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,87 (s, 3H), 6,56 (dd, J = 1,6, 6,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,8, 8,6 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,4, 8,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 4 do 22 syntetyzowano według sposobów wytwarzania przedstawionych w Przykładach 1, 2 i 3.
P r z y k ł a d 4
N-[2-Etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyIoamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 4H), 1,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,68 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 5
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,51 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 6
N-[7-(2,4-Dimetoksyfenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 4H),
2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,58-6,62 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 7
N-[2-Etylo-7-(4-metoksy-2-metylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 8
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1 ,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Bezbarwne kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,30-0,36 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,72-2,84 (m, 2H), 2,99 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,2,
8,8 Hz, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 9
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(4-metoksy-2-metylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo] amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,38 (m, 4H), 0,78-0,90 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,81 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,4, 6,7 Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 390 MH+
P r z y k ł a d 10
N-[7-(4-ChIoro-2-metoksyfenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,37 (m, 4H), 0,76-0,88 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,57 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,3 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 410 MH+
P r z y k ł a d 11
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(4-metoksy-2,6-dimetyIofenylo)pirazolo[1 ,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,40 (m,4H), 0,81-0,94 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,04 (s, 6H), 2,81 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,87 (s, 3H), 6,45 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1Η), 6,73 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 404 MH+
P r z y k ł a d 12
N,N-DicyklopropylometyIo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,30-0,36 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,78 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,69 (s, 6H), 6,51 (s, 2H), 6,56 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 13
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Bezbarwne kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,03 (m, 2H), 0,29-0,35 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,74-2,84 (m, 2H), 2,99 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,47-6,50 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 14
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2,4,6-trimetoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,30-0,36 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,79 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,69 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 6,25 (s, 2H), 6,55 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 15
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksyfenylo)-2-etylopirazolo[1 ,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,05 (m, 4H), 0,32-0,38 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,80 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,57-6,63 (m, 3H), 6,97 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 16
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4-metylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,05 (m, 4H), 0,32-0,38 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,43 (s, 3Η), 2,80 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,59 (dd, J = 0,8, 6,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,89 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 17 (porównawczy)
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4-trifluorometylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,01-0,06 (m, 4H), 0,32-0,37 (m, 4H), 0,78-0,80 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,80 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,81 (s, 3H), 6,61 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,24 (br s, 1H), 7,34 (br d J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H),7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 18
N-[7-(4-Chloro-2,6-dimetoksyfenylo)-2-etylopirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,38 (m, 4H), 0,78-0,91 (m, 2Η), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,54 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 440 MH+
P r z y k ł a d 19
N-[7-(2-Chloro-4-metoksyfenyIo)-2-etylopirazolo[1 ,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,38 (m, 4H), 0,77-0,90 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,80 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 6.55 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,6, 8,6 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 410 MH+
P r z y k ł a d 20
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dichloro-6-metoksyfenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Białe kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,40 (m, 4H), 0,79-0,92 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,80 (dq, J = 2,2, 7,5 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,72 (s, 3H), 6,55 (dd, J = 1,5,
6,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 444 MH+
P r z y k ł a d 21 (porównawczy)
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(4-metoksy-2-trifluorometylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,03 (m, 4H), 0,30-0,36 (m, 4H), 0,78-0,86 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,70- 2,82 (m, 2H), 2,98 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,91 (s, 3H), 6,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 2H).
P r z y k ł a d 22
N-[7-(2-Chloro-6-metoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,32-0,36 (m, 4H), 0,80-0,92 (m, 2H), 1,23 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,76-2,84 (m, 2H), 3,00 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,70 (s, 3H), 6,55 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,76 (br s, 1H), 6,98 (br s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 23
N-[7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-N-(3-heksylo)amina
Po rozpuszczeniu [7-(2,4-dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (30 mg) w kwasie octowym (1 ml), dodano 3-heksanon (0,024 ml) oraz siarczan sodu (139 mg), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano triacetoksyborowodorek sodu (41,5 mg), i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką. Po wysuszeniu uzyskanej warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu
PL 214 231 B1 jej, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (21 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (30:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,86-0,93 (m, 3H), 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,30 (m, 5H), 1,401,54 (m, 4H), 2,72-2,80 (m, 2H), 2,94-3,02 (m, 1H), 6,54-6,60 (m, 1H), 6,98-7,06 (m, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 24
W-[7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-W-(2-metoksyetylo)amina
Po rozpuszczeniu W-[7-(2,4-dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tert-butylu (57 mg) w W,W-dimetyloformamidzie (2 ml), dodano wodorek sodu (60%, 7,3 mg) podczas chłodzenia na lodzie, i następnie dodano eter 2-bromoetylometylowy (0,015 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką. Uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono, a następnie rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania surowego produktu. Produkt ten rozpuszczono w octanie etylu (1 ml) bez oczyszczania, dodano roztwór 4 N kwas chlorowodorowy/octan etylu (2 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjna zobojętniono 5 N wodnym wodorotlenkiem sodu podczas chłodzenia na lodzie, i następnie przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną przemyto wodą i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (46 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,50 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 25
W-[7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-W-(2-metoksyetylo)-W-propyloamina
W-[7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-W-(2-metoksyetylo)aminę (14 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (1 ml), i po dodaniu aldehydu propionowego (0,016 ml) i 3 M wodnego kwasu siarkowego (0,77 ml), dodano w pięciu porcjach borowodorek sodu (5,8 mg) podczas intensywnego mieszania na lodzie, i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję eterem dietylowym i ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono za pomocą preparatywnej TLC [n-heksan:octan etylu (5:1), Rf=0,5] do uzyskania związku tytułowego (9,5 mg) jako jasnożółtego oleju.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 2H),
2.75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,08 (dd, J = 6,4, 7,2 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,35 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,59 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 26 do 39 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 25.
P r z y k ł a d 26
W-Cyklopropylometylo-W-[7-(2,4-dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-W-(2-metoksyetylo)amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,01-0,03 (m, 2H), 0,34-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,37 (br s, 4H), 6,58 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 27
W-[7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-W-izobutylo-W-(2-metoksyetylo)amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,52-1,62 (m, 1H),
2.76 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,37 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,57-6,60 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 28
N-[2-Etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-izobutyIo-N-(2-metoksyetylo)amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,85-0,95 (m, 6H), 1,16-1,26 (m, 3H), 1,52-1,62 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,87-2,95 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 6,47-6,54 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,98-7,06 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H).
P r z y k ł a d 29
N-[2-Etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-izobutyIo-N-(2-metoksyetylo)amina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 396 MH+
P r z y k ł a d 30
N-[2-Etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(3-fluoropropylo)-N-propyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,38-1,46 (m, 2H), 1,68-1,82 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,00-3,05 (m, 2H), 3,22 (t, J =
6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,52 (td, J = 6,0, 47,6 Hz, 2H), 6,52 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1Η), 6,69 (s, 1H).
6,77 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 31
N-[2-Etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 422 MH+
P r z y k ł a d 32
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyloamina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 392 MH+
P r z y k ł a d 33
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-metoksyetylo)amina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 408 MH+
P r z y k ł a d 34
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetyIofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(3-fluoropropylo)amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,02 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,70-1,82 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3Η), 4,55 (td, J = 6,0, 47,2 Hz, 2H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 35
N-CyklopropyIometyIo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetyIofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Jasnożółty olej)
MS(ESI) m/z 434 MH+
P r z y k ł a d 36
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,03 (m, 2H), 0,33-0,40 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,23-2,32 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,76 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,06-3,13 (m, 1H), 3,21-3,28 (m, 1H), 3,60-3,65 (m, 1H),
PL 214 231 B1
3,66-3,72 (m, 4H), 3,73-3,86 (m, 2H), 6,52 (br d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (br d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 37
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,34-0,40 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1Η), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,55-1,67 (m, 1Η), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04-3,11 (m, 1H), 3,20-3,26 (m, 1H), 3,58-3,84 (m, 7H), 6,51 (s, 2H), 6,57-6,60 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H).
P r z y k ł a d 38
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,01-0,04 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,62-1,70 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,03-3,10 (m, 1H), 3,40-3,46 (m, 1H), 3,64-3,72 (m, 4H), 3,80-3,90 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 39
N-Cyklopropylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,01 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 6H), 3,78-3,84 (m, 2H), 3,94-3,98 (m, 2H), 4,90 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 6,56 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 40
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]N-tetrahydro-3-furanylometyloamina
Po rozpuszczeniu N-(7-bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-3-furanylometyloaminy (150 mg) w 1,2-dimetoksyetanie (20 ml) i wodzie (10 ml), dodano kwas 2,4-dimetoksy-6-metylofenyloborowy (155 mg), kompleks tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (92 mg) i oktahydrat wodorotlenku baru (250 mg) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 80°C przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono, a rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (88 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (6:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,32-0,41 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,58-1,70 (m, 1H), 1,87-2,00 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,76 (dq, J = 1,8, 7,5 Hz, 2H), 2,92 (dd, J = 1,7, 6,8 Hz, 2H), 3,06-3,14 (m, 1H), 3,20-3,29 (m, 1H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,66-3,88 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 0,9, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42-7,48 (m, 1H).
Związki z Przykładów 41 do 46 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 40.
P r z y k ł a d 41
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,06 (m, 2H), 0,33-0,42 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,60-1,73 (m, 1H), 1,90-2,02 (m, 1H), 2,04 (s, 6H), 2,24-2,38 (m, 1H), 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,13 (dd, J = 8,6, 12,0 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 6,6, 12,0 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 5,5, 8,6 Hz, 1H), 3,68-3,90 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 1,3, 6,6 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,05 (dd, J = 6,6, 8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 42
N-[7-(4-ChIoro-2-metoksyfenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina
PL 214 231 B1 (Jasnobrunatny olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,34-0,42 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,58-1,69 (m, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,18-2,32 (m, 1H), 2,76 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,08 (dd, J = 8,6, 12,0 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 6,8, 12,0 Hz, 1H), 3,58-3,86 (m, 4H),
3,76 (s, 3H), 6,61 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,3, 8,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 43 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-[2-(fluorometoksy)-4,6-dimetylobenzyl]oksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,08-0,02 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,72-0,85 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,56-1,70 (m, 1H), 1,84-1,96 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,162,26 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,64-2,78 (m, 2H), 2,80-2,94 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 1H), 3,14-3,25 (m, 1H), 3,56-3,86 (m, 4H), 4,87 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,90-6,97 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 1,3, 8, 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 44
N-[7-(2-Chloro-6-metoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometyIo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,32-0,42 (m, 2H), 0,78-0,92 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,58-1,70 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 1H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,70-2,82 (m, 2H), 2,91 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 2H), 3,04-3,14 (m, 1H), 3,24 (dd, J = 6,7, 12,0 Hz, 1H), 3,59-3,87 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 6,58 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H).
P r z y k ł a d 45
N-Cyklopropylometylo-N-2-etylo-7-[2-(fluorometoksy)-4,6-dimetylofenylo]pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,08 (m, 2H), 0,33-0,44 (m, 2H), 0,80-0,94 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,60-1,74 (m, 1H), 1,89-2,01 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,22-2,36 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,72-2,83 (m, 2H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,08-3,16 (m, 1H), 3,22-3,31 (m, 1H), 3,58-3,92 (m, 4H), 5,32 (d, J = 2,6 Hz, 0,5H), 5,45 (d, J = 2,7 Hz, 0,5H), 5,54 (d, J = 2,7 Hz, 0,5H), 5,68 (d, J = 2,7 Hz, 0,5H), 6,56 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 46
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,34-1,46 (m, 2H), 1,54-1,68 (m, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,18-2,32 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,73 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,94-3,05 (m, 3H), 3,14 (dd, J = 6,6, 12,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 5,5, 8,4 Hz, 1H), 3,62-3,85 (m, 3H), 3,69 (s, 6H), 6,51 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 438 MH+
P r z y k ł a d 47
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Po rozpuszczeniu N-cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetyIofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-aminy (255 mg) w tetrahydrofuranie (2 ml), dodano tetrahydro-2H-4-pirankarbaldehyd (173 mg) [CAS No.50675-18-8] i triacetoksyborowodorek sodu (241 mg), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny wodorowęglan sodu, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, i ekstrakt przemyto solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (134 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,00 (m, 2H), 0,31-0,35 (m, 2H), 0,76-0,88 (m, 1H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,24-1,34 (m, 2H), 1,54-1,65 (m, 1H), 1,72-1,80 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,74
PL 214 231 B1 (dq, J = 1,6, 7,6 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,31 (dt, J = 2,0, 11,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,51 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 48 do 61 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 47.
P r z y k ł a d 48
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Białe kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,05 (m, 2H), 0,34-0,42 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,56-1,70 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,86 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,33-3,44 (m, 1H), 3,50 (dt, J = 2,0,12,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,04-4,12 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 1,4, 6,7 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,13 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 434 MH+
P r z y k ł a d 49
N-[7-(4-Chloro-2,6-dimetoksyfenylo)-2-etylopirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,30-0,40 (m, 2H), 0,75-0,88 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,51-1,64 (m, 2H), 1, 83-1,92 (m, 2H), 2,83 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,26-3,38 (m, 1H), 3,44 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,98-4,06 (m, 2H), 6,64 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H), 6,76 (s, 2H), 7,08 (dd, J = 6,9, 8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 470 MH+
P r z y k ł a d 50
N-[2-Etylo-7-(4-metoksy-2,6-dimetyIofenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Białe kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,25-1,38 (m, 2Η), 1,46-1,60 (m, 2Η), 1,74-1,83 (m, 2Η), 2,01 (s, 6H), 2,72 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,11-3,22 (m, 1H), 3,37 (dt, J =2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92-4,00 (m, 2H), 6,45 (dd, J = 1,4, 6,6 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 422 MH+
P r z y k ł a d 51
N-[7-(4-Chloro-2,6-dimetoksyfenylo)-2-etylopirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,23-1,37 (m, 2H), 1,46-1,60 (m, 2H), 1,74-1,84 (m, 2H), 2,73 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,10-3,21 (m, 1H), 3,36 (dt, J = 1,8, 12,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,90-3,99 (m, 2H), 6,57 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,01 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, 1H),7,40 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 458 MH+
P r z y k ł a d 52
N-CyklopropyIometyIo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,10- -0,04 (m, 2H), 0,24-0,32 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46-1,60 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,98 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,22-3,30 (m, 1Η), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,92-3,99 (m, 2H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,2, 9,2Hz, 1H).
P r z y k ł a d 53
N-[2-Etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(3-fluoropropylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej ) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48-1,60 (m, 2Η), 1, 60-1, 74 (m, 2Η), 1,76-1,84 (m, 2Η), 1,97 (s, 3Η), 2,40 (s, 3Η), 2,68-2,76 (m, 2Η), 3,12-3,20 (m, 1Η), 3,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,36 (dt, J = 1,6, 11,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,94-4,00 (m, 2H), 4,51 (td, J = 5,6, 47,6 Hz, 2H),
PL 214 231 B1
6,54 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 54
[2-Etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-metoksyetylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,47-1,58 (m, 2H), 1,77-1,84 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,68-2,76 (m, 2H), 3,16-3,25 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,92-3,99 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 55
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06- -0,01 (m, 2H), 0,26-0,32 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46-1,62 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,22-3,30 (m, 1H), 3,32-3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 56
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(3-fluoropropylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,49-1,60 (m, 2H), 1,61-1,74 (m, 2H), 1,771,84 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,72 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,28 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,36 (dt, J = 2,0, 12,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,93-3,99 (m, 2H), 4,50 (td, J = 6,0, 47,2 Hz, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 57
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-metoksyetylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,47-1,59 (m, 2H), 1,77-1,84 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,15-3,24 (m, 1Η), 3,26 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,923,98 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 58
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,10- -0,01 (m, 2H), 0,23-0,32 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46-1,58 (m, 2H), 1,77-1,85 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,68-2,82(m, 2H), 2,98 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,22-3,31 (m, 1H), 3,38 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,73-4,00 (m, 2H), 6,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 59
N-[7-(2,4-Dimetoksy-6-metylofenylo)-2-etylopirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(3-fluoropropylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,60-1,74 (m, 2H), 1,761,84 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,29 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,36 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2Η), 3,68 (s, 3H), 3,86 (s, 3Η), 3,93-4,00 (m, 2Η), 4,51 (td, J = 6,0, 47,2 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 60
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-3-piranyloamina (Żółty olej)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,32-0,42 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,30-1,44 (m, 1H), 1,66-1,76 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,06-2,18 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,83(q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,18-3,38 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,86-3,96 (m, 1H), 4,12-4,20 (m, 1H), 6,61 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 61
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,01-0,03 (m, 2H), 0,34-0,40 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,20-1,34 (m, 2H), 1,56-1,62 (m, 1H), 1,74-1,80 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,32 (dt, J = 2,0, 11,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,53 (s, 2H), 6,60 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 62 (porównawczy)
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-etylo-4-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina
2-Etylo-4-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydynę (185 mg) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (7 ml) i wody (7,5 ml), i następnie dodano kwas octowy (0,3 ml), cynk sproszkowany (185 mg) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, i uzyskany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką oraz wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania 2-etylo-4-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyno-3-aminy jako surowego produktu.
Do roztworu uzyskanej surowej 2-etylo-4-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyno-3-aminy w tetrahydrofuranie (10 ml) dodano cyklopropanokarboksyaldehyd (0,20 ml) i 3 M kwas siarkowy (0,87 ml), i następnie dodano powoli borowodorek sodu (79 mg) w 0°C i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano 5 N wodny roztwór wodorotlenku sodu podczas chłodzenia na lodzie do wytworzenia zasadowej mieszaniny reakcyjnej, i następnie przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką, i wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (20 g), i związek tytułowy(185 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (6:1) jako białe kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,32-0,46 (m, 8H), 0,70-0,88 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,74-2,97 (m, 6H), 3,67 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,34 (d, J =7,7 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,75 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 434 MH+
P r z y k ł a d 63 (porównawczy)
N-[2-Etylo-4-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1-etylopropylo)amina
Do roztworu 2-etylo-4-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyno-3-aminy (100 mg) w kwasie octowym (10 ml) dodano 3-pentanon (0,04 ml), i następnie dodano powoli w temperaturze pokojowej triacetoksyborowodorek sodu (85,0 mg) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Podczas chłodzenia na lodzie dodano 5 N wodny roztwór wodorotlenku sodu, i następnie przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (10 g), i związek tytułowy (69 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1) jako żółte kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,42-1,55 (m, 4H), 1,98 (s, 3Η), 2,38 (s, 3Η), 2,70 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,87-2,96 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,74 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 396 MH+
P r z y k ł a d 64 (porównawczy)
N-[7-(2,4-dichlorofenylo)-2-metylotiopirazolo [1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminian Ye/Y-butylu
PL 214 231 B1
Po rozpuszczeniu N-[2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tert-butylu (220 mg) w tetrahydrofuranie (3 ml), dodano kroplami roztwór n-butylolitu w heksanie (1,6 M; 1,51 ml) w -78°C w strumieniu azotu, i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroetanu (384 mg) w tetrahydrofuranie (2 ml), i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny chlorek amonu, temperaturę podwyższono do temperatury pokojowej, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto wodą i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i N-[7-bromo-2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminian tert-butylu uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (10:1) jako żółte kryształy. Po rozpuszczeniu ich w 1,2-dimetoksyetanie (6 ml) i wodzie (1 ml), dodano kwas 2,4-dichlorofenylborowy (191 mg), kompleks tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (116 mg) i oktahydrat wodorotlenku baru (315 mg) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 80°C przez 4 godziny w strumieniu azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (160 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (20:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,58 (s, 9H), 2,46 (s, 3H), 6,67 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 65 (porównawczy)
N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminian tert-butylu
Po rozpuszczeniu N-[7-jodo-2-(metylosulfanylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tertbutylu (2,0 g) w 1,2-dimetoksyetanie (60 ml) i wodzie (30 ml), dodano kwas 4,6-dimetylo-2-metoksyfenyloborowy (1,33 g), kompleks tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (865 mg) i oktahydrat wodorotlenku baru (2,34 g) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 80°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i z frakcji n-heksan:octan etylu (20:1) uzyskano żółty bezpostaciowy związek tytułowy (2,1 g).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,54 (br s, 9H), 1,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 6,02-6,12 (m, 1H), 6,58 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 7,42-7,48 (m, 1H).
P r z y k ł a d 66
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina
Po rozpuszczeniu N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tert-butylu (400 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml), dodano wodorek sodu (60%, 58 mg) podczas chłodzenia na lodzie, i następnie dodano (bromometylo)cyklopropan (111 μθ i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 40°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką. Po wysuszeniu uzyskanej warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu jej, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania surowego N-cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tert-butylu. Rozpuszczono go w octanie etylu (10 ml) bez oczyszczania, dodano 4 N roztwór kwas chlorowodorowy/octan etylu (20 ml), i mieszaninę mieszano w 40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 5 N wodnym wodorotlenkiem sodu podczas chłodzenia na lodzie, i następnie przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną przemyto solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania związku tytułowego (368 mg) jako żółtego oleju.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,18-0,23 (m, 2H), 1,50-0,55 (m,1H), 1,1,04-1,13 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (br s, 1H), 6,74 (br s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 67
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina
PL 214 231 B1
N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminian tert-butylu (50 mg) rozpuszczono w roztworze 4 N kwas chlorowodorowy/octan etylu (2 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 5 N wodnym wodorotlenkiem sodu i wyekstrahowano octanem etylu, i warstwę organiczną zatężono do uzyskania 7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyno-3-aminy.
Rozpuszczono ją w tetrahydrofuranie (1 ml), i po dodaniu aldehydu propionowego (0,078 ml) i 3 M wodnego kwasu siarkowego (0,363 ml), dodano borowodorek sodu (27 mg) w pięciu porcjach podczas intensywnego mieszania na lodzie, i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Po dodaniu nasyconego wodnego wodorowęglanu sodu aby zobojętnić mieszaninę reakcyjną, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną zatężono. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (20,6 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (7:1) jako jasnożółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,34-1,44 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,01-3,06 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H). 6,75 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 68 do 101 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 67.
P r z y k ł a d 68
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosuIfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,84-0,92 (m, 6H), 1,34-1,44 (m, 4H), 2,40-2,48 (m, 6H), 3,00-3,10 (m, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,49 (s, 2H), 6,56-6,60 (m, 1H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,35-7,42 (m, 1H).
P r z y k ł a d 69
N-[7-(2,6-Dimetoksy-3-pirydylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 6H), 1,33-1,42 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,95-3,06 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67-6,74 (m, 1H), 6,98-7,06 (m, 1H), 7,34-7,42 (m, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 70
N-[7-(6-Metoksy-2-metylo-3-pirydylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,32-1,42 (m, 4H), 2,30 (s, 3Η), 2,47 (s, 3Η), 3,00-3,06 (m, 4 H), 4,00 (s, 3Η), 6,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J =8,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 71
N3,N3-Dipropylo-7-[6-(dimetyloamino)-4-metyIo-3-pirydylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,82 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,19-1,70 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 4H), 3,13 (s, 6H), 6,40-6,47 (m, 2H), 6,92-7,02 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 1H), 8,08 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 398 MH+
P r z y k ł a d 72
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]-pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,97-3,04 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H). 6,76 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 73
N,N-Diizobutylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 426 MH+
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 74
N-[7-(2,4-Dimetoksy-6-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,35-1,44 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,03 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,42 (br s, 1H), 6,46 (br s, 1H), 6,47-6,51 (m, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H).
P r z y k ł a d 75
N-[7-(2-Metoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,35-1,44 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,03 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,61 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7, 6 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 76
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Bezbarwny olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,01-0,05 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,80-0,92 (m, 2H), 2,43 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,69 (s, 6Η), 6,49 (s, 2Η), 6,57 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 77
N-[7-(4-Chloro-2-metoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,34 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,76 (s, 3Η), 6,59 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,00-7,03 (m, 21H), 7,06 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,46-7,50 (m, 2H).
P r z y k ł a d 78
N-[7-(2-Chloro-4-metoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyIoamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,01-0,06 (m, 4H), 0,28-0,35 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,4 Hz,4H), 3,88 (s, 3H), 6,55-6,58 (m, 1H), 6,90-6,94 (m, 1H), 7,01-7,07 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, 2H).
P r z y k ł a d 79
N,N-DicyklopropylometyIo-N-[7-(4-metoksy-2-metylofenyIo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,78-0,88 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,87 (s, 3H), 6,47-6,51 (m, 1H), 6,81-6,86 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H).
P r z y k ł a d 80
N-[7-(4-Metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,30-1,46 (m, 4H), 2,01 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 3,03 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,43 (br d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 6,98-7,07 (m, 1H), 7,40 (br d, J = 9,3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 398 MH+
P r z y k ł a d 81
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06 -0,10 (m, 4H), 0,22-0,36 (m, 4H), 0,80-0,94 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 3,01 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,44 (br d, J = 6,4 Hz,1H), 6,70 (s, 2H), 7,007,09 (m, 1H), 7,47 (br d, J = 8,6 Hz, 1H).
PL 214 231 B1
MS (ESI) m/z 422 MH+
P r z y k ł a d 82 (porównawczy)
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-[4-metoksy-2-(trifluorometylo)fenylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo
[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,27-0,32 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,95-3,05 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 83 (porównawczy)
N-[7-[2-Chloro-4-(trifluorometoksy)fenylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 6,58 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 84
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(4-metyIo-1 ,3-benzodioksol-5-ilo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,28-0,33 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 6,04 (s, 2H), 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 85
N-[7-(2,4-Dimetoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-N,N-dipropyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,30-1,45 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 3,02 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 3,76 (s, 3Η), 3,88 (s, 3Η), 6, 56-6, 64 (m, 3Η), 7,01 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 86
W,W-Dicyklopropylometylo-W-[7-(2,4-dimetoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,25-0,34 (m,4H), 0,75-0,88 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,97 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,54-6,60 (m, 3H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 87
N-[7-(4-Chloro-2,6-dimetoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,33-1,45 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 3,02 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,54 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 434 MH+
P r z y k ł a d 88
N-[7-(4-Chloro-2,6-dimetoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,77-0,91 (m, 2Η), 2,45 (s, 3Η), 2,99 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,69 (s, 6H), 6,54 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 7,02 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 458 MH+
P r z y k ł a d 89
N-[7-(2-Chloro-6-metoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyIoamina (Żółte kryształy)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,33-1,45 (m, 4H), 2,41 (s, 3Η), 2,43 (s, 3Η), 3,03 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 3,70 (s, 3H), 6,55 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = I,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 418 MH+
P r z y k ł a d 90
N-[7-(2-Chloro-6-metoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,26-0,36 (m, 4H), 0,78-0,92 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,69 (s, 3H), 6,55 (dd, J = 1,5, 6,8Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 442 MH+
P r z y k ł a d 91
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-(metylosulfanylo)-7-(2,4,6-trimetoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,06 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,69 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 6,23 (s, 2H), 6,56 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 92
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,01-0,04 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,80-0,92 (m, 2H), 2,02 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,96-3,04 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,49 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 93
N3,N3-Dicyklopropylometylo-7-[6-(dimetyloamino)-2-metylo-3-pirydylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,40 (m, 4H), 0,29-0,33 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,15 (s, 6H), 6,42-6,48 (m, 2H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 94
N3,N3-DicyklopropylometyIo-7-[6-(dimetyloamino)-2,4-dimetylo-3-pirydylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,01-0,02 (m, 4H), 0,26-0,32 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,13 (s, 6H), 6,30 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 1,6,
6,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 95
N3,N3-DicyklopropylometyIo-7-[6-(dimetyloamino)-3-pirydylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5a]pirydyno-3-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,70 (m, 4H), 0,29-0,34 (m, 4H), 0,80-0,85 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,95 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,17 (s, 6H), 6,60-6,64 (m, 2H), 7,01-7,05 (m, 1H) 7,39-7,42 (m, 1H),
8,28-8,31 (m, 1H), 8,71-8,72 (m, 1H)
P r z y k ł a d 96
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(4-metoksy-6-metylo-3-pirydylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,08 (m, 4H), 0,26-0,37 (m, 4H), 0,74-0,93 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,97 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,88 (s, 3H), 6,60 (dd, J = 1,3, 6,8Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 97
N,N-DicyklopropylometyIo-N-[7-(4,6-dimetyIo-3-pirydylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Brunatny olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,08 (m, 4H), 0,24-0,36 (m, 4H), 0,76-0,98 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,98 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 6,52 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 1,5, 8,9 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H).
P r z y k ł a d 98
N3,N3-DicyklopropyIometyło-7-[6-(dimetyloamino)-4-metylo-3-pirydylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,26-0,36 (m, 4H), 0,78-0,90 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 3,15 (s, 6H), 6,45 (s, 1H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,6, 8,9 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H).
P r z y k ł a d 99
N-[1-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,Nditetra-hydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,55-1,66 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 1,98-2,01 (m, 3H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,96-3,03 (m, 2H), 3,11-3,19 (m, 2H), 3,56-3,61 (m, 2H), 3,64-3,70 (m, 5H), 3,74-3,84 (m, 4H), 6,53 (d, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 100
N,N-Di(3-furylometyIo)-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,97 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,12 (s, 4H), 6,28-6,33 (m,
2H), 6,39 (dd, J = 1,3, 8,1 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 6,95 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz,1H), 7,13 (dd, J = 1,4, 8,9
Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H).
P r z y k ł a d 101
N-[7-(4-Bromo-2-metoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,08 (m, 4H), 0,28-0,46 (m, 4H), 0,78-0,89 (m, 2H), 2,48 (s,
3H), 2,95-3,03 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 102
N-[7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyloamina
Po rozpuszczeniu N-[7-(2,4-dichlorofenylo)-2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tert-butylu (150 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml), dodano wodorek sodu (60%, 21 mg) podczas chłodzenia na lodzie, a następnie dodano 1-jodopropan (0,041 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką. Uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu przesączono, i następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania surowego produktu. Rozpuszczono go w octanie etylu (1 ml) bez oczyszczania, dodano roztwór 4 N kwas chlorowodorowy/octan etylu (4 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godziny. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 5 N wodnym wodorotlenkiem sodu podczas chłodzenia na lodzie, i następnie przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną przemyto wodą i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (60 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (20:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,63-1,72 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,62 (br d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 6,4, 8,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63-7,69 (m, 1H).
P r z y k ł a d 103
N-[7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina
PL 214 231 B1
N-[7-(2,4-dichlorofenylo)-2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyloaminę (59 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (1 ml), i po dodaniu aldehydu propionowego (0,035 ml) i 3 M wodnego kwasu siarkowego (0,16 ml), dodano borowodorek sodu (12 mg) w pięciu porcjach podczas intensywnego mieszania na lodzie, i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję eterem dietylowym i ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (49 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (100:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,33-1,44 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,56 (br d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,4, 8,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 104 do 158 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładów 102 i 103.
P r z y k ł a d 104
N-Izobutylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,85-0,95 (m, 9H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,476,51(m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,38-7,43 (m, 1H).
P r z y k ł a d 105
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]-pirydyn-3-ylo]-N-propyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,01 (m, 2H), 0,27-0,32 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,10-3,15 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,03 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 106
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-metoksyetylo)-N-propyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30-1,44 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,06-3,12 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,28-3,32 (m, 2H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H). 6,75 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 107
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-metoksyetylo)amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,02 (m, 2H), 0,28-0,32 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,98 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,29 (s, 3Η), 3,36-3,42 (m, 4Η), 3,68 (s, 3Η), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J =
1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 108
N-Izobutylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-metoksyetylo)amina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 428 MH+
P r z y k ł a d 109
N-(3-Fluoropropylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36-1,45 (m, 2H), 1,68-1,82 (m, 2Η), 1,99 (s, 3Η), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3Η), 3,01-3,06 (m, 2Η), 3,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,56 (td, J =
PL 214 231 B1
6,0, 47,6 Hz, 2H), 6,51(dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 110
N-Cyklopropylometylo-N-(3-fluoropropylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,02 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, 1H), 1,70-1,84 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 3Η), 4,57 (td, J = 6,0, 47,2 Hz, 2H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 111
N-(3-Fluoropropylo)-N-izobutylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetyIofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 430 MH+
P r z y k ł a d 112
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 452 MH+
P r z y k ł a d 113
N-Izobutylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 454 MH+
P r z y k ł a d 114 (porównawczy)
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-morfolinoetylo)-N-propyloamina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 469 MH+
P r z y k ł a d 115
N1-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIο)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N2,N2-d/metylo-N1-propylo-1,2-etandolamina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 427 MH+
P r z y k ł a d 116 (porównawczy)
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-(2-tetrahydro-1H-1-piroliloetylo)amina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 453 MH+
P r z y k ł a d 117
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-(2-pirydylometylo)amina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 447 MH+
P r z y k ł a d 118
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetyIofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,05 (m, 2H), 0,26-0,37 (m, 2H), 0,82-0,98 (m, 1H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,38-1,52(m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,98 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,12-3,20 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,44-6,50 (m, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,03-7,12 (m, 1H), 7,44-7,52 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 410 MH+
P r z y k ł a d 119
N-Izobutylo-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyloamina
PL 214 231 B1 (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,33-1,45 (m, 2H),
1.52- 1,64 (m, 1H), 2,01 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,87 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,42 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 412 MH+
P r z y k ł a d 120
N-CyklopropylometyIo-N-izobutyIo-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,05 (m, 2H), 0,32-0,39 (m, 2H), 0,87-0,99 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,60-1,74 (m, 1H), 2,10 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,96 (d, J = 6,8 Hz,2H), 3,02 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,50 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 2H), 7,11 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 424 MH+
P r z y k ł a d 121 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-[(3-metylo-3-oksetanylo)metyIo]amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,04 (m, 2H), 0,30-0,40 (m, 2H), 0,76-0,86 (m, 1H), 0,87 (s, 3H), 1,97 (s, 1,5H), 1,98 (s, 1,5H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,86-3,01 (m, 2H), 3,20-3,25 (m, 1H),
3.52- 3,74 (m, 8H), 6,55 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H).
P r z y k ł a d 122
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,02 (m, 2H), 0,29-0,34 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,62-1,72 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,43 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,05-3,11 (m, 1H), 3,40-3,45 (m, 1H),3,65-3,72 (m, 4H), 3,80-3,90 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 123
N-CyklopropylometyIo-N-[1-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,02 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,80-0,88 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,88-1,98 (m,1H), 1,98 (s, 1,5H), 1,99 (s, 1,5H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,88-2,92 (m, 2H), 3,04-3,10 (m, 1H), 3,20-3,26 (m, 1H), 3,60-3,64 (m, 1H), 3,65-3,70 (m, 4H), 3,743,84 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39-7,41 (m, 1H).
P r z y k ł a d 124
N-Etylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,55-1,66 (m, 1H), 1,87-1,97 (m, 1H), 1,98 (s, 1,5H), 1,99 (s, 1,5H), 2,20-2,28 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,02 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H), 3,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,19 (dd, J = 6,4, 12,0 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 5,6, 8,4 Hz, 1H), 3,63-3,71 (m, 4H), 3,72-3,84 (m, 2H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 125
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,05 (m, 2H), 0,30-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,90 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04-3,10 (m, 1H), 3,21-3,26 (m, 1H), 3,60-3,68 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,73-3,84 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,57-6,60 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 126 (porównawczy)
1-(2-(Cyklopropylometylo)[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminoetylo)-2-pirolidynon (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,07-0,03 (m, 2H), 0,27-0,47 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 2H), 1,99 (s, 3H),2,28-2,36 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,88-2,98 (m, 2H), 3,32-3,43 (m, 6H), 3,68 (s, 3H), 6,51 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 127
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyIo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Białe kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,39 (ddq, J = 7,3, 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1,571,67 (m, 1H), 1,87-1,97 (m, 1H), 2,18-2,31 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,97-3,04 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,55-3,84 (m, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,49 (s, 2H), 6,58 (dd, J =
1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 128
N-[7-(4-Metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyIo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,32-1,45 (m, 2H), 1,56-1,68 (m, 1H), 1,872,00 (m, 1H), 2,01 (s, 6H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,96-3,06 (m, 3H), 3,17 (dd, J = 6,6, 12,0 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 5,7, 8,4 Hz, 1H), 3,62-3,71 (m, 1H), 3,72-3,84 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,45 (dd, J = 1,4, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,3, 8,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 129
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej ) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,05 (m, 2H), 0,30-0,38 (m, 2H), 0,82-0,94 (m, 1H), 1,62-1,75 (m, 1H), 1,92-2,04 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,24-2,37 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,12 (dd, J = 8,7, 12,0 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 6,6, 12,0 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 5,7, 8,6 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 7,4, 8,4 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 3,84-3,90 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,09 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 130
N-[7-(4-Metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyIo-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,32-1,46 (m, 2H), 1,58-1,70 (m, 1H), 1,741,99 (m, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,01 (dd, J = 6,8, 12,0 Hz, 1H), 3,09 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,33 (dd, J = 5,6, 12,0 Hz, 1H), 3,64-3,74 (m, 1H), 3,77-3,90 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,44 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 131
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,05 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,80-0,97 (m, 1H), 1,67-1,78 (m, 1H), 1,79-2,06 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,02 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,14 (dd, J = 7,0, 13,0 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 5,5, 13,0 Hz, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,82-3,98 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,09 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 132
N-[7-(4-Chloro-2,6-dimetoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,30-1,46 (m, 2H), 1,54-1,70 (m, 1H), 1,722,00 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,95-3,12 (m, 3H), 3,25-3,38 (m, 1H), 3,62-3,76 (m, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,77PL 214 231 B1
3,90 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 1,4, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz,1H), 7,43 (dd, J =
1,4, 8,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 133
N-[7-(4-Chloro-2,6-dimetoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,05 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,77-0,92 (m, 1H), 1,62-1,72 (m, 1H), 1,73-1,99 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00-3,12 (m, 1H), 3,35-3,46 (m, 1H), 3,62-3,76 (m, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,77-3,92 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 6,9, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 134
N-(3-Furylometylo)-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetyIofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,34-1,46 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,07 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 6,32 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H).
P r z y k ł a d 135
N-Cyklopropylometylo-N-(3-furylometylo)-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,08 (m, 2H), 0,30-0,40 (m, 2H), 0,82-0,96 (m, 1H), 2,04 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,47 (dd, J = 1,3,
6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 1,3, 8,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 136
N-(3-Furylometylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,33-1,46 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 6,32-6,38 (m, 1H), 6,48 (dd, J =
1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,20-7,32 (m, 3H).
P r z y k ł a d 137
N-Cyklopropylometylo-N-(3-furylometylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,06 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,80-0,93 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,97 (dd, J = 2,1, 6,7 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 6,38-6,42 (m, 1H), 6,51 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 138
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyIo-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Białe kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,40 (ddq, J = 7,3, 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1,581,68 (m, 1H), 1,72-1,98 (m, 3H) 2,44 (s, 3H) 2,44 (s, 3H) 2,96-3,04 (m, 1H) 3,07 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H) 3,31-3,38 (m, 1H) 3,63-3,73 (m, 1H) 3,69 (s, 6H) 3,78-3,89 (m, 2H) 6,49 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,3,
6,8 Hz, 1H) 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 139 (porównawczy)
3-(Cyklopropylometylo)[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminotetrahydro-2-furanon (Białe kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,08 (m, 2H) 0,23-0,34 (m, 2H) 0,80-0,92 (m, 1H) 1,98 (s, 3H) 2,21-2,47 (m, 2H) 2,40 (s, 3H) 2,43 (s, 3H) 3,15-3,23 (m, 1H) 3,25-3,33 (m, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,084,21 (m, 3H), 6,54 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 140
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,01 (m, 2H), 0,30-0,35 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,01 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,88-2,92 (m, 2H), 3,04-3,10 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,65-3,70 (m, 4H), 3,74-3,85 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz., 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H).
P r z y k ł a d 141
N-[7-(2,4-Dimetoksy-6-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1.44 (m, 2H), 1,58-1,66 (m, 1H), 1,881,96 (m, 1H) 2,01 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,97-3,04 (m, 3H) 3,143,20 (m, 2H) 3,56-3,60 (m, 1H) 3,63-3,70 (m, 4H), 3,74-3,83 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 142
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06-0,00 (m, 2H) 0,26-0,35 (m, 2H) 0,82-0,90 (m, 1H) 1,57-1,72 (m, 1H) 1,74-1,88 (m, 2H) 1,90-1,99 (m, 1H) 2,01 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 2,44 (s, 3H) 2,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H) 3,05-3,12 (m, 1H), 3,38-3,45 (m, 1H) 3,66 (s, 1,5H), 3,67 (s, 1,5H), 3,67-3,72 (m, 2H), 3,803,92 (m, 5H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 6,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,48-6,52 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 1H).
P r z y k ł a d 143
N-[7-(2,4-Dimetoksy-6-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-2-furanyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H) 1,35-1,44 (m, 2H), 1,58-1,68 (m, 1H) 1,76-1,87 (m, 2H) 1,88-1,99 (m, 1H), 2,01 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 2,43 (s, 3H), 2,98-3,04 (m, 1H) 3,05-3,10 (m, 2H) 3,30-3,36 (m, 1H) 3,66 (s, 3H) 3,66-3,72 (m, 1H) 3,80-3,86 (m, 2H), 3,87 (s, 3H) 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H)
6.46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H).
P r z y k ł a d 144
N-CyklopropylometyloN-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(3-furylometylo)-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H) 0,30-0,37 (m, 2H) 0,80-0,92 (m, 1H) 2,44 (s, 3H)
2.46 (s, 3H) 2,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 6H), 4,21 (s, 2H), 6,38-6,42 (m, 1H) 6,49 (s, 2H) 6,57 (dd, J =
1,3, 6,8 Hz, 1H) 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,28-7,32 (m, 2H) 7,37 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 145
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-N-propylo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,34-1,43 (m, 2H), 1,55-1,66 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 1,99 (s, 1,5H), 2,00 (s, 1,5H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) 2,963,05 (m, 3H) 3,14-3,20 (m, 1H) 3,58 (dd, J = 5,6, 8,4 Hz, 1H) 3,63-3,70 (m, 1H) 3,68 (s, 3H) 3,743,84 (m, 2H) 6,51 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H) 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H) 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,35 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 146
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-tetrahydro-2-furanyloetylo)amina (Żółty olej)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,00 (m, 2H), 0,26-0,32 (m, 2H) 0,80-0,90 (m, 1H) 1,38-1,50 (m, 1H) 1,50-1,60 (m, 1H), 1,64-1,76 (m, 1H) 1,80-1,90 (m, 1H) 1,91-1,98 (m, 1H), 1,98 (s, 1,5H), 1,99 (s, 1,5H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,20-3,34 (m, 2H), 3,66-3,73 (m, 1H) 3,68 (s, 3H) 3,80-3,86 (m, 1H) 3,88-3,96 (m, 1H) 6,49 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H) 6,75 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 147
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(3-pirydylometylo)amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,01 (m, 2H), 0,28-0,35 (m, 2H) 0,80-0,89 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) 2,87-2,97 (m, 2H) 3,65 (s, 3H) 4,36 (s, 2H) 6,48 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H) 6,66 (s, 1H) 6,74 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H) 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
P r z y k ł a d 148
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-furylometylo)amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,06 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H) 0,80-0,93 (m, 1H) 2,42 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 6H), 4,31 (s, 2H), 6,08-6,12 (m, 1H), 6,24 (dd, J = 1,8, 3,1 Hz, 1H) 6,48 (s, 2H) 6,55 (dd, J = 1,4, 6,8 Hz, 1H) 6,99 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,24 (dd, J =
1.3.8.8 Hz, 1H) 7,32 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 149
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-[(5-metylo-2-furylo)metylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,80-0,93 (m, 1H) 2,22 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) 2,45 (s, 3H) 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 2H) 3,68 (s, 6H) 4,25 (s, 2H), 5,78-5,82 (m, 1H) 5,97 (d, J = 3,1 Hz, 1H) 6,48 (s, 2H) 6,55 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H) 7,25 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 150 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1H-3-pirolilometylo)amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06- -0,03 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H) 0,78-0,88 (m, 1H) 1,97 (s, 3H) 2,39 (s, 3H) 2,44 (s, 3H) 2,88 (d, J = 6,4 Hz, 2H) 3,66 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 6,07-6,10 (m, 1H), 6,09 (dd, J = 2,4, 5,6 Hz, 1H) 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H) 6,66 (s, 1H) 6,70-6,72 (m, 1H), 6,74 (s, 1H) 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,35 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H) 8,70-8,80 (m, 1H).
P r z y k ł a d 151 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1H-4-pirazolilometylo)amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,02 (m, 2H) 0,33-0,39 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H) 1,98 (s, 3H) 2,41 (s, 3H) 2,47 (s, 3H) 2,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H) 4,49 (s, 2H) 6,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 6,53 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H) 6,68 (s, 1H) 6,70 (s, 1H) 7,08 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,2,
8.8 Hz, 1H) 7,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 152
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(4-pirydylometylo)amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06- -0,02 (m, 2H), 0,29-0,36 (m, 2H) 0,81-0,90 (m, 1H) 1,95 (s, 3H) 2,39 (s, 3H) 2,44 (s, 3H) 2,83-2,95 (m, 2H) 3,65 (s, 3H) 4,37 (s, 2H) 6,49 (dd, J = 1,3,6,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,73 (s, 1H) 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H) 7,43 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H) 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 153
N-Cyklopropylometylo-N-(2,2-difluoroetylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina
PL 214 231 B1 (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H) 0,78-0,90 (m, 1H) 1,97 (s, 3H) 2,38 (s, 3H) 2,42 (s, 3H) 2,99 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 2H) 3,49 (dd, J = 4,4, 9,6 Hz, 2H) 3,66 (s, 3H), 5,76 (tt, J = 4,6, 56,4 Hz, 1H) 6,52 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H) 6,65 (s, 1H) 6,74 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H) 7,41 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 154
N-(2,2-Difluoroetylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,58-1,66 (m, 1H), 1,90-1,98 (m, 1H), 1,99 (s, 3H) 2,18-2,26 (m, 1H) 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) 3,06-3,14 (m, 1H) 3,22-3,28 (m, 1H) 3,36-3,46 (m, 2H) 3,56-3,62 (m, 1H) 3,64-3,72 (m, 1H) 3,68 (s, 3H) 3,72-3,84 (m, 2H) 5,74 (tt, J = 4,4, 56,4 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H) 6,67 (s, 1H) 6,76 (s, 1H) 7,12 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 155
N-CyklopropylometyIo-N-[7-[2-(fluorometoksy)-4,6-dimetylofenylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06-0,01 (m, 2H), 0,28-0,35 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,59-1,70 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,20-2,30 (m, 1H) 2,40 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,58-3,70 (m, 2H), 3,72-3,85 (m, 2H), 5,40 (dd, J = 2,4, 75 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 2,4, 75 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 156 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-[(1-metylo-1H-2-imidazolilo)metylo]amina (Jasnożółta amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,08-0,02 (m, 2H), 0,23-0,33 (m, 2H), 0,75-0,85 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,85-2,91 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 6,49 (dd, J =
1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 157
N3-Cyklopropylometylo-N3-[6-(dimetyloamino)-3-pirydylo]metylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Jasnożółta amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,12- -0,02 (m, 2H), 0,22-0,32 (m, 2H), 0,75-0,86 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,80-2,92 (m, 2H), 3,04 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 4,19 (s, 2H), 6,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 158 (porównawczy)
Benzoesan 2-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amino-1-metyloetylu (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,41-1,49 (m, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,353,49 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 5,25-5,36 (m, 1H), 6,52 (dd, J = 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 159
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Po rozpuszczeniu N-cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (100 mg) w tetrahydrofuranie (2 ml), dodano tetrahydro-2H-4-pirankarbaldehyd (78 mg) [CAS No.50675-18-8] i triacetoksyborowodorek sodu (87 mg), i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny wodorowęglan sodu, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, i ekstrakt przemyto solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem 5 magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem,
PL 214 231 B1 pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (70 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (7:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,27-0,35 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,22-1,33 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, 1H), 1,75-1,82 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,88 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,28-3,35 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 1,2,
6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 160 do 198 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 159.
P r z y k ł a d 160
N-[7-(4-Chloro-2,6-dimetoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,26-0,36 (m, 2H), 0,72-0,88 (m, 1H), 1,50-1,65 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,04 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,30-3,39 (m, 1H), 3,44 (dt, J = 1,5, 12,0 Hz, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,96-4,04 (m, 2H), 6,61 (br d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 7,10 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, 1H), 7,45 (br d, J = 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 488 MH+
P r z y k ł a d 161
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyIoamina (Jasnożółta amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,08- -0,04 (m, 2H), 0,22-0,26 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, 1H), 1,461,60 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,263,34 (m, 1H), 3,35-3,43 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 162
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26-1,36 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,801,86 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,09 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,16-3,24 (m, 1H), 3,38 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,49-6,52 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,02-7,08 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H).
P r z y k ł a d 163
N-(3-Fluoropropylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,50-1,73 (m, 4H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 3,14-3,23 (m, 1H), 3,30 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,37 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H) 3,69 (s, 3H) 3,92-4,00 (m, 2H) 4,55 (td, J = 5,6, 47,6 Hz, 2H) 6,53 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,33 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 164
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Jasnożółta amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,00 (m, 2H), 0,24-0,30 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, 1H), 1,48-1,62 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,90-3,98 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 165
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28-1,36 (m, 2H), 1,49-1,60 (m, 2H), 1,801,86 (m, 2H), 2,43 (s, 6H), 3,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,15-3,24 (m, 1H), 3,33-3,40 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,57-6,60 (m, 1H), 7,02-7,06 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 166
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(3-fIuoropropyIo)-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,50-1,73 (m, 4H), 1,80-1,86 (m, 2H) 2,42 (s, 1,5H) 2,43 (s, 1,5H), 2,44 (s, 3H), 3,14-3,23 (m, 1H) 3,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 3,37 (t, J = 12,0 Hz, 2H) 3,70 (s, 6H) 3,92-3,99 (m, 2H) 4,54 (td, J = 5,6, 47,6 Hz, 2H) 6,49 (s, 2H) 6,58-6,62 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H).
P r z y k ł a d 167
N-[7-(4-Metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyIo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H) 1,24-1,37 (m, 2H) 1,46-1,60 (m, 2H), 1,781,86 (m, 2H), 2,01 (s, 6H) 2,40 (s, 3H) 3,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H) 3,15-3,25 (m, 1H), 3,38 (dt, J = 2,0,12,0 Hz, 2H) 3,85 (s, 3H) 3,92-3,99 (m, 2H) 6,44 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H) 6,69 (s, 2H) 7,05 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, 1H) 7,37 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 440 MH+
P r z y k ł a d 168
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H) 0,28-0,37 (m, 2H) 0,78-0,90 (m, 1H), 1,55-1,68 (m, 2H) 1,89-1,98 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 3,09 (d, J = 6,6 Hz, 2H) 3,35-3,45 (m, 1H), 3,49 (dt, J = 2,0,12,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,02-4,09 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 1,4, 6,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 6,7, 8,9 Hz, 1H) 7,49 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 452 MH+
P r z y k ł a d 169
N-(3-Fluoropropylo)-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Jasno brunatny olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,48-1,65 (m, 2H), 1,66-1,74 (m, 2H) 1,78-1,87 (m, 2H) 2,01 (s, 6H) 2,40 (s, 3H) 3,14-3,24 (m, 1H) 3,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H) 3,37 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H) 3,85 (s, 3H), 3,92-4,00 (m, 2H) 4,49 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H) 6,69 (s, 2H) 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 458 MH+
P r z y k ł a d 170
N-[7-(4-Chloro-2,6-dimetoksyfenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(3-fluoropropylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,48-165 (m, 2H), 1,66-1,74 (m, 2H) 1,78-1,87 (m, 2H) 2,42 (s, 3H) 3,16-3,23 (m, 1H) 3,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H) 3,36 (dt, J = 1,8, 12,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,90-4,00 (m, 2H) 4,48 (t, J = 5,8 Hz, 1H) 4,60 (t, J = 5,8 Hz, 1H) 6,57 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H) 6,67 (s, 2H) 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,33 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 171
N-[7-(4-Chloro-2,6-dimetoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyIo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,25-1,38 (m, 2H) 1,47-1,60 (m, 2H) 1,781,87 (m, 2H) 2,42 (s, 3H) 3,08 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,14-3,24 (m, 1H), 3,37 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H) 3,70 (s, 6H) 3,91-3,99 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H) 6,67 (s, 2H) 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,36 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 476 MH+
P r z y k ł a d 172
N-[7-(2-Chloro-6-metoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Jasnozielone kryształy)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,20-0,26 (m, 2H) 0,70-0,90 (m, 1H), 1,50-1,62 (m, 2H) 1,80-1,88 (m, 2H) 2,42 (s, 3H) 2,43 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,25-3,44 (m, 3H), 3,70 (s, 3H) 3,90-3,95 (m, 2H) 6,56 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,96 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,2, 9,2 Hz, 1H) 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 173
N-[7-(2-Chloro-6-metoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,25-1,36 (m, 2H) 1,50-1,70 (m, 2H) 1,781,88 (m, 2H) 2,41 (s, 3H) 2,42 (s, 3H) 3,09 (t, J = 7,6 Hz, 2H) 3,15-3,22 (m, 1H) 3,34-3,40 (m, 2H) 3,70 (s, 3H) 3,93-3,96 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,96 (br s, 1H) 7,06 (dd, J = 7,2, 9,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 174 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1-metylo-4-piperydylo)amina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,27-0,36 (m, 2H) 0,78-0,92 (m, 1H) 1,56-1,68 (m, 2H) 1,83-1,93 (m, 1H), 1,98-2,10 (m, 3H) 2,11 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,88-2,97 (m, 2H) 3,10 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,12-3,22 (m, 1H) 3,95 (s, 3H) 6,53 (dd, J = 1,4, 6,7 Hz, 1H) 6,79 (s, 2H), 7,13 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 465 MH+
P r z y k ł a d 175 (porównawczy)
1-(4-(Cyklopropylometylo)[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminopiperydyno)-1-etanon (Jasnożólty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H) 0,28-0,38 (m, 2Η) 0,78-0,90 (m, 1Η) 1,43-1,56 (m, 2H) 1,97-2,08 (m, 2H) 2,11 (s, 3H) 2,13 (s, 3Η), 2,15 (s, 3H) 2,52 (s, 3H) 2,86 (dt, J = 2,8, 14,0 Hz, 1H) 3,09 (d, J = 6,6 Hz, 2H) 3,19 (dt, J = 2,8, 14,0 Hz, 1H) 3,38-3,50 (m, 1H) 3,82-3,92 (m, 1H), 3,95 (s, 3H) 4,48-4,58 (m, 1H) 6,56 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,80 (s, 2H) 7,16 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,47 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 493 MH+
P r z y k ł a d 176 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-tiofenyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,06 (m, 2H), 0,26-0,36 (m, 2H) 0,78-0,88 (m, 1H) 1,85-1,95 (m, 1H) 2,03 (s, 1,5H), 2,04 (s, 1,5H) 2,15-2,25 (m, 1H) 2,46 (s, 3H) 2,49 (s, 3H) 2,76-2,84 (m, 1H) 2,85-2,92 (m, 2H) 2,93-3,01 (m, 1H), 3,02-3,08 (m, 2H) 3,74 (s, 3H) 4,01-4,12 (m, 1H) 6,57 (dd, J = 1,4, 6,8 Hz, 1H),
6,73 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 177
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-3-piranyloamina (Żółte ciało stałe) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,26-0,36 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H) 1,32-1,44 (m, 1H) 1,62-1,78 (m, 2H) 2,06 (s, 3H) 2,04-2,18 (m, 1H) 2,48 (s, 3H) 2,50 (s, 3H) 2,98-3,10 (m, 2H) 3,20-3,38 (m, 3H) 3,76 (s, 3H) 3,82-3,92 (m, 1H) 4,12-4,22 (m, 1H), 6,60 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,83 (s, 1H) 7,15 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H) 7,45 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 452 MH+
P r z y k ł a d 178
N-(3-FurylometyIo)-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,50-1,66 (m, 2H) 1,84-1,94 (m, 2H) 1,97 (s, 6H) 2,40 (s, 3H), 3,243,34 (m, 1H) 3,39 (t, J = 12,0 Hz, 2H) 3,84 (s, 3H), 3,92-4,02 (m, 2H) 4,20 (s, 2H) 6,28 (s, 1H) 6,42 (d, J = 6,6 Hz, 1H) 6,68 (s, 2H) 7,03 (dd, J = 6,8, 8,7 Hz, 1H) 7,17-7,30 (m, 3H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 179
N-(3-Furylometylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółta amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,50-1,66 (m, 2H) 1,82-1,94 (m, 2H) 1,95 (s, 3H) 2,39 (s, 3H) 2,41 (s, 3H), 3,22-3,33 (m, 1H), 3,38 (br t, J = 12,0 Hz, 2H) 3,66 (s, 3H), 3,90-4,02 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,28-6,33 (m, 1H), 6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,18-7,30 (m, 3H).
P r z y k ł a d 180
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Białe kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,47-1,66 (m, 4H) 1,73-1,94 (m, 4Η) 2,43 (s, 3Η), 2,44 (s, 3H), 2,97-3,05 (m, 1H) 3,15-3,25 (m, 1H) 3,30-3,47 (m, 3H) 3,62-3,85 (m, 3H) 3,70 (s, 6H), 3,90-3,99 (m, 2H) 6,49 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 181
N-CyklopropyIometyIo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanyloamina (Białe ciało stałe) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,15- -0,03 (m, 2H), 0,18-0,31 (m, 2H) 0,70-0,81 (m, 1H) 1,78-2,05 (m, 2H) 1,98 (s, 3H) 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) 2,80-2,98 (m, 2H), 3,55-3,67 (m, 1H) 3,68 (s, 3H) 3,753,95 (m, 3H), 4,08-4,18 (m, 1H) 6,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H) 6,76 (s, 1H) 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 182
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Białe ciało stałe) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,54-1,68 (m, 1H) 1,76-2,18 (m, 4H) 1,98 (s, 3H) 2,40 (s, 3H) 2,44 (s, 3H), 2,98-3,24 (m, 2H) 3,49-4,07 (m, 9H) 3,68 (s, 3H) 6,54 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 183
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-3-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,74-0,84 (m, 1H) 1,28-1,38 (m, 1H) 1,60-1,70 (m, 2H) 2,04-2,12 (m, 1H) 2,48 (s, 3H) 2,49 (s, 3H), 2,98-3,06 (m, 2H) 3,20-3,34 (m, 3H), 3,74 (s, 6H) 3,80-3,86 (m, 1H), 4,10-4,18 (m, 1H) 6,54 (s, 2H), 6,64 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,40 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 184
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-3-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H) 0,76-0,86 (m, 1H) 1,30-1,42 (m, 1H) 1,60-1,74 (m, 2H) 2,06-2,16 (m, 1H) 2,50 (s, 3H) 3,00-3,10 (m, 2H), 3,20-3,38 (m, 3H) 3,74 (s, 3H) 3,84-3,90 (m, 1H) 3,94 (s, 3H) 4,12-4,20 (m, 1H) 6,50 (s, 1H) 6,53 (s, 1H) 6,58 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 185
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,26-0,34 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,52-1,68 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H) 2,09 (s, 3H) 2,51 (s, 3H) 3,02-3,10 (m, 2H), 3,32-3,40 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 2H) 3,75 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,98-4,08 (m, 2H) 6,49 (s, 1H) 6,54 (s, 1H) 6,58 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H) 7,12 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,46 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 186
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-3-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H) 0,78-0,88 (m, 1H) 1,32-1,44 (m, 1H) 1,66-1,78 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,10-2,18 (m, 1H) 2,50 (s, 3H) 3,02-3,12 (m, 2H) 3,24-3,40 (m, 3H) 3,84-3,94 (m, 1H) 3,94 (s, 3H), 4,14-4,20 (m, 1H) 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H) 6,78 (s, 2H) 7,15 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,48 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 187
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,00 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 1,24-1,35 (m, 2H) 1,55-1,60 (m, 1H) 1,87-1,95 (m, 2H) 2,46 (s, 6H) 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H) 3,32 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H) 3,72 (s, 6H) 3,92-3,98 (m, 2H) 6,52 (s, 2H) 6,60 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H) 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 188
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Biała amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,48-1,65 (m, 2H), 1,74-1,95 (m, 4H) 1,99 (s, 3H) 2,09-2,19 (m, 1H) 2,40 (s, 3H) 2,42 (s, 3H) 3,01-3,25 (m, 3H) 3,31-3,41 (m, 2H), 3,54-3,84 (m, 4H) 3,69 (s, 3H) 3,914,00 (m, 2H) 6,52 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H) 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H) 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 189 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-(3,4-dihydro-2H-2-piranylometylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H) 0,83-0,92 (m, 1H) 1,58-1,70 (m, 1H) 1,90-2,04 (m, 2H) 1,99 (s, 1,5H) 2,01 (s, 1,5H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,40 (s, 3H) 2,42 (s, 3H), 2,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,17-3,23 (m, 1H), 3,46-3,52 (m, 1H), 3,69 (s, 1,5H), 3,70 (s, 1,5H) 3,77-3,83 (m, 1H) 4,60-4,65 (m, 1H), 6,33 (br d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,50-6,53 (m, 1H), 6,65 (br s, 1H), 6,74 (br s, 1H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H).
P r z y k ł a d 190
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-[(2-metoksy-3-pirydylo)metylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,08-0,02 (m, 2H), 0,27-0,37 (m, 2H), 0,82-0,93 (m, 1H) 1,96 (s, 3H) 2,39 (s, 3H) 2,43 (s, 3H) 2,88-3,00 (m, 2H) 3,66 (s, 3H) 3,92 (s, 3H) 4,34 (s, 2H) 6,48 (dd, J = 1,3,
6,8 Hz, 1H) 6,66 (s, 1H), 6,74 (s, 1H) 6,82 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H) 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H) 7,86 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H) 7,99 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 191
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Biała amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,16-1,28 (m, 2H) 1,39-1,65 (m, 3H), 1,71-1,86 (m, 4H) 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) 2,98-3,15 (m, 3H) 3,22-3,40 (m, 4H), 3,71 (s, 6H), 3,86-3,99 (m, 4H) 6,50 (s, 2H) 6,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 192
N-(2,2-Difluoroetylo)-N-[1-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Białe ciało stałe) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,44-1,58 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,99 (s, 3H) 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) 3,18-3,28 (m, 1H) 3,32-3,42 (m, 2H) 3,44-3,54 (m, 2H) 3,68 (s, 3H) 3,92-3,98 (m, 2H) 5,67 (tt, J = 4,4, 56,4 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H) 7,12 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,35 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 193
N-(2,2-Difluoroetylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Brunatny olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,20-1,32 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, 1H) 1,76-1,82 (m, 2H) 2,00 (s, 3H) 2,41 (s, 3H) 2,45 (s, 3H) 3,06 (d, J = 7,2, 2H) 3,28-3,48 (m, 4H) 3,69 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H)
5,74 (tt, J = 4,4, 56,4 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H) 6,67 (s, 1H) 6,76 (s, 1H) 7,11 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H) 7,36 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 194
N-Butylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,19-1,40 (m, 6H) 1,48-1,60 (m, 1H) 1,741,80 (m, 2H) 2,43 (s, 6H) 2,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H) 3,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H) 3,30 (dt, J = 2,0, 11,6 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,88-3,95 (m, 2H) 6,48 (s, 2H) 6,57 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 195
N-Cyklobutylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,18-1,29 (m, 2H) 1,48-1,63 (m, 3Η) 1,70-1,80 (m, 4Η) 1,81-1,90 (m, 2Η) 2,30-2,40 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 7,0 Hz, 2H) 3,30 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H) 3,69 (s, 6H), 3,89-3,94 (m, 2H), 6,48 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 196
N-CyklopropylometyIo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-3-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,28-0,42 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 1,22-1,32 (m, 1H) 1,52-1,66 (m, 2H), 1,72-1,80 (m, 1H) 1,86-1,94 (m, 1H), 2,04 (br s, 3H), 2,45 (br s, 3H), 2,47 (br s, 3H), 2,86-2,94 (m, 2H), 2,96-3,04 (m, 1H) 3,14-3,22 (m, 1H) 3,24-3,30 (m, 1H) 3,40-3,46 (m, 1H), 3,72 (br s, 3H), 3,84-3,90 (m, 1H), 4,12-4,18 (m, 1H) 6,54 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H) 6,71 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 466 MH+
P r z y k ł a d 197
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-3-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,30-0,36 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,18-1,28 (m, 1H), 1,52-1,60 (m, 2H), 1,66-1,76 (m, 1H), 1,82-1,90 (m, 1H), 2,45 (s, 6H), 2,84-2,92 (m, 2H), 2,94-2,98 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 1H), 3,18-3,26 (m, 1H), 3,36-3,44 (m, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,80-3,86 (m, 1H), 4,08-4,12 (m, 1H), 6,49 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 198 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-(5,6-dihydro-2H-3-piranylometylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,80-0,88 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,06-2,14 (m, 2H), 2,44 (s, 3H) 2,47 (s, 3H), 2,84-2,96 (m, 2H) 3,71 (s, 3H), 3,71-3,76 (m, 4H), 4,30-4,34 (m, 2H), 5,75 (br s, 1H), 6,53 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 464 MH+
P r z y k ł a d 199 (porównawczy)
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-oksetanylometylo)amina
PL 214 231 B1
Po rozpuszczeniu N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tert-butylu (100 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml), dodano wodorek sodu (60%, 15 mg) podczas chłodzenia na lodzie, mieszaninę mieszano przez 30 minut, dodano 4-metylo-1-benzenosulfonianu 2-oksetanylometylu (70 mg) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 40°C. Dodano ponownie 4-metylo-1-benzenosulfonian 2-oksetanylometylu (23 mg) [CAS No.115845-51-7] i wodorek sodu (60%, 5 mg), i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką. Po wysuszeniu uzyskanej warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu jej, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania surowego N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-oksetanylometylo)karbaminianu tert-butylu. Rozpuszczono go w octanie etylu (2 ml) bez oczyszczania, dodano roztwór 4 N kwas chlorowodorowy/octan etylu (1 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 5 N wodnym wodorotlenkiem sodu podczas chłodzenia na lodzie, i następnie przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną przemyto solanką. Po wysuszeniu uzyskanej warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu jej, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (8 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (3:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,94-2,04 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,24-2,34 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,24-3,35 (m, 2H) 3,49-3,62 (m, 2H) 4 46-4,54 (m, 1H) 6,48-6,54 (m, 1H), 6,67 (s, 1H)
6,75 (s, 1H) 7,00-7,06 (m, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 383 MH+
P r z y k ł a d 200 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-oksetanylometylo)amina
Po rozpuszczeniu N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-oksetanylometylo)aminy (8 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml), dodano wodorek sodu (60%, 1,6 mg) podczas chłodzenia na lodzie, i następnie dodano cyklopropylometylobromek (3,8 μΐ) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (1,8 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (10:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,22-0,26 (m, 2H), 0,54-0,60 (m, 2H) 1,06-1,16 (m, 1H) 1,99 (s, 1,5H), 2,00 (s, 1,5H), 2,00-2,08 (m, 1H) 2,16-2,26 (m, 1H) 2,39 (s, 3H) 2,43 (br s, 3H), 3,28-3,40 (m, 4H), 3,44-3,50 (m, 1H), 3,56-3,64 (m, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,20-4,26 (m, 1H) 6,45-6,52 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,97-7,04 (m, 1H), 7,50-7,56 (m, 1H).
Związek z Przykładu 201 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładów 199 i 200.
P r z y k ł a d 201
N-Cyklopropylometylo-N-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,24-0,36 (m, 2H), 0,82-0,94 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,00-3,08 (m, 2H), 3,39 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,92-4,00 (m, 2H), 5,00 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 454 MH+
P r z y k ł a d 202
1-(Cyklopropylometylo)[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amino-2-propanol (Żółty olej)
Cyklopropanokarboksyaldehyd (0,047 ml) i 3 M kwas siarkowy (0,21 ml) dodano do roztworu benzoesanu 2-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amino-1-metyloetylu (100 mg) w tetrahydrofuranie (0,7 ml) podczas chłodzenia na lodzie, i następnie dodano do tego powoli borowodorek sodu (16 mg) w tej samej temperaturze. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, i następnie dodano 5 N wodny wodorotlenek sodu (0,3 ml) pod66
PL 214 231 B1 czas chłodzenia na lodzie do wytworzenia zasadowej mieszaniny reakcyjnej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol (2,1 ml), i po ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, doprowadzono go do temperatury pokojowej, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, i ekstrakt przemyto solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (octan etylu:n-heksan = 1:5) do uzyskania związku tytułowego (80 mg) jako żółtego oleju.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,07 (m, 2H) 0,32-0,45 (m, 2H) 0,83-0,92 (m, 1H) 1,08-1,14 (m, 3H) 1,98 (s, 3H) 2,40 (s, 3H) 2,44 (s, 3H) 2,69-2,78 (m, 1H) 2,83-2,91 (m, 1H) 2,96-3,04 (m, 1H) 3,42-3,50 (m, 1H) 3,56-3,68 (m, 1H), 3,68 (s, 3H) 6,54 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H) 6,76 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,39 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 203
1-(Cyklopropylometylo)[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amino-3-fluoro-2-propanol (Brązowawy olej)
Hydrat kwasu p-toluenosulfonowego (40 mg) i epifluorohydryna (0,15 ml) [CAS No.503-09-3] dodano do roztworu N-cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (50 mg) w 1,2-dimetoksyetanie (0,40 ml), i mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (octan etylu:n-heksan = 1:5) do uzyskania związku tytułowego (24 mg) jako brązowawego oleju.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,09 (m, 2H), 0,34-0,46 (m, 2H), 0,84-0,94 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,87-2,94 (m, 1H), 2,97-3,04 (m, 1H), 3,06-3,14 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,68-3,79 (m, 2H), 4,30-4,57 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H),
6,76 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 204 do 206 syntetyzowano według sposobów wytwarzania z Przykładów 202 i 203.
P r z y k ł a d 204
1-(Cyklopropylometylo)[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amino-3-metoksy-2-propanol (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,07 (m, 2H), 0,32-0,44 (m, 2H), 0,84-0,93 (m, 1H), 1,98 (s, 3H) 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,86-2,93 (m, 1H), 2,96-3,06 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,36-3,51 (m, 3Η), 3,67 (s, 3H), 6,54 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 205 (2S)-1-(Cyklopropylometylo)[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]-pirydyn-3-ylo]amino-3-metoksypropan-2-ol (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,07 (m, 2H), 0,32-0,44 (m, 2H), 0,84-0,93 (m, 1H) 1,98 (s, 3H) 2,40 (s, 3H) 2,43 (s, 3H) 2,86-2,93 (m, 1H) 2,96-3,06 (m, 2H) 3,35 (s, 3H) 3,36-3,51 (m, 3H) 3,67 (s, 3H) 6,54 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H) 6,76 (s, 1H) 7,08 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,40 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 206
4-(Cyklopropylometylo)[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amino-2-butanol (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,01-0,11 (m, 2H), 0,27-0,39 (m, 2H) 0,72-0,83 (m, 1H) 1,17-1,21 (m, 3H), 1,47-1,68 (m, 2H) 1,99 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) 2,45 (s, 3H) 2,88-3,02 (m, 2H) 3,18-3,28 (m, 1H) 3,61-3,75 (m, 1H) 3,68 (s, 3H) 4,02-4,12 (m, 1H) 6,54 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 6,68 (s, 1H) 6,76 (s, 1H) 7,09 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 207
4-[3-[Di(cyklopropylometylo)amino]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo]-3-metoksybenzonitryl
Po rozpuszczeniu N-[7-(4-bromo-2-metoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloaminy (60 mg) w N,N-dimetylformamidzie (0,26 ml), dodano cyjanek cynku
PL 214 231 B1 (31 mg) i kompleks tetrakis (trifenylofosfino)palladu (0) (23 mg), mieszaninę ogrzewano i mieszano w 95°C przez 12 godzin i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, i dodano octan etylu. Po odfiltrowaniu wytrąconej nierozpuszczalnej porcji, przeprowadzon o ekstrakcję octanem etylu. Uzyskaną warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (octan etylu:n-heksan = 1:8) do uzyskania związku tytułowego (32 mg) jako żółtego oleju.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,07 (m, 4H), 0,28-0,35 (m, 4 H) 0,78-0,87 (m, 2H), 2,46 (s, 3H) 2,95-3,02 (m, 4H) 3,80 (s, 3H) 6,62 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H) 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 208 do 210 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 207.
P r z y k ł a d 208
4-[3-[(Cyklopropylometylo)(tetrahydro-3-furanylometylo)amino]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo]-3-metoksybenzonitryl (Żółta amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,08 (m, 2H), 0,30-0,41 (m, 2H) 0,78-0,88 (m, 1H) 1,60-1,70 (m, 1H) 1,87-1,98 (m, 1H), 2,16-2,29 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 1H) 3,203,28 (m, 1H) 3,59-3,87 (m, 4H) 3,81 (s, 3H) 6,64 (dd, J = 1,9, 6,8 Hz, 1H) 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,1 Hz, 1H) 7,38 (dd, J = 1,1, 7,8 Hz, 1H) 7,45 (dd, J = 1,9, 8,8 Hz, 1H) 7,66 (d, J =
7,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 209
4-[3-[Di(cyklopropylometylo)amino]-2-(metylosulfanylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo]-3-metoksy-5-metylobenzonitryl (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,08 (m, 4H) 0,25-0,37 (m, 4H), 0,78-0,91 (m, 2H) 2,06 (s, 3H) 2,41 (s, 3H), 2,94-3,06 (m, 4H) 3,72 (s, 3H) 6,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H) 7,25 (s, 1H) 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 210
4- [3-[(Cyklopropylometylo)(tetrahydro-3-furanylometylo)amino]-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo]-3-metoksy-5-metylobenzonitryl (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06-0,03 (m, 2H), 0,27-0,36 (m, 2H) 0,78-0,88 (m, 1H) 1,58-1,70 (m, 1H) 1,88-1,98 (m, 1H), 2,06 (s, 3H) 2,19-2,32 (m, 1H), 2,40 (s, 3H) 2,84-2,96 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 1H), 3,21-3,29 (m, 1H), 3,58-3,86 (m, 4H) 3,72 (s, 3H) 6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 211 (porównawczy)
5- ((Cyklopropylometylo)[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminometylo)-2-furonitryl
Cyjanek cynku (31 mg) i kompleks tetrakis-(trifenylofosfino)palladu (0) (52 mg) dodano do roztworu N-[(5-bromo-2-furylo)metylo]-N-cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (122 mg) w mieszaninie N,N-dimetyloformamidu (3 ml) i N-metylo-2-pirolidynonu (3 ml), i mieszaninę ogrzewano w 155°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, i związek tytułowy (23 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (1:4) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,01-0,08 (m, 2H), 0,33-0,40 (m, 2H), 0,80-0,93 (m, 1H) 2,43 (s, 3H) 2,45 (s, 3H) 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 2H) 3,68 (s, 6H), 4,37 (s, 2H) 6,27 (d, J = 3,7 Hz, 1H) 6,48 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,5, 7,0 Hz, 25 1H), 6,95 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 7,0, 8,8 Hz, 1H) 7,29 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 212 (porównawczy)
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-[2-metoksy-6-metylo-4-(1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]-2-(metylosulfanylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]amina
Po rozpuszczeniu N-[7-(4-bromo-2-metoksy-6-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloaminy (45 mg) w toluenie (0,60 ml), dodano tributylocynotiazol
PL 214 231 B1 (52 mg) i kompleks tetrakis (trifenylofosfino)palladu (0) (9 mg), mieszaninę ogrzewano i mieszano w 120°C przez 2 godziny i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, i dodano octan etylu. Po odfiltrowaniu wytrąconej nierozpuszczalnej porcji, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (octan etyl:n-heksan = 1:5) do uzyskania związku tytułowego (30 mg) w postaci białych kryształów.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,08 (m, 4H), 0,25-0,38 (m, 4H) 0,80-0,92 (m, 2H) 2,10 (s, 3H) 2,43 (s, 3H) 2,95-3,07 (m, 4H) 3,79 (s, 3H), 6,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,38 (d, J = 3,2 Hz, 1H) 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 7,49 (s, 1H) 7,52 (s, 1H) 7,91 (d, J = 3,2 Hz, 1H).
Związek z Przykładu 213 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 212.
P r z y k ł a d 213 (porównawczy)
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-[2-metoksy-6-metylo-4-(3-pirydylo)fenylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółte ciało stałe) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,08 (m, 4H) 0,28-0,38 (m, 4H) 0,81-0,92 (m, 2H) 2,11 (s, 3H) 2,45 (s, 3H), 2,96-3,08 (m, 4H) 3,77 (s, 3H), 6,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,04 (s, 1H) 7,07 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H) 7,15 (s, 1H) 7,40 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H) 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H).
P r z y k ł a d 214
3-((Cyklopropylometylo)[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminometylo)-2-pirydynol (Białe kryształy)
Po rozpuszczeniu N-cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-[(2-metoksy-3-pirydylo)metylo]aminy (63 mg) w etanolu (1 ml), dodano roztwór 4 N kwas chlorowodorowy/octan etylu (1 ml) w temperaturze pokojowej i mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dla zobojętnienia dodano nasycony wodny wodorowęglan sodu podczas chłodzenia na lodzie, i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Uzyskaną warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (octan etylu) do uzyskania związku tytułowego (49 mg) w postaci białych kryształów.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,06 (m, 2H), 0,27-0,38 (m, 2H) 0,84-0,97 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) 2,91-3,03 (m, 2H) 3,66 (s, 3H) 4,36 (s, 2H) 6,27 (dd, J = 6,4, 6,4 Hz, 1H) 6,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 6,68 (s, 1H) 6,76 (s, 1H) 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,23 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Związek z Przykładu 215 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 214.
P r z y k ł a d 215 (porównawczy)
3-((Cyklopropylometylo)[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminometylo)-2-pirazynol (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,09 (m, 2H) 0,30-0,49 (m, 2H) 0,78-0,91 (m, 1H) 1,97 (s, 3H) 2,40 (s, 3H) 2,47 (s, 3H), 2,94-3,03 (m, 2H) 3,66 (s, 3H) 4,69 (s, 2H) 6,57 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H) 6,66 (s, 1H) 6,74 (s, 1H) 7,14 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,55 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,83 (br s, 2H).
P r z y k ł a d 216
2-[3-[Di(cyklopropylometylo)amino]-2-(metylosulfanylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo]-3,5-dimetylofenol
M roztwór tribromek boru/dichlorometan (0,42 ml) dodano do roztworu N,N-dicyklopropylometyloN-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (35 mg) w dichlorometanie (10 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną dodano do lodowatej wody, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, i warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, i związek tytułowy (17 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (6:1) jako białe kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,02 (m, 4H), 0,24-0,30 (m, 4H), 0,74-0,82 (m, 2H), 2,23 (s, 3H) 2,32 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,88-3,00 (m, 4H), 6,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,09 (dd, J =
6,8, 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 408 MH+
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 217
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(2-etoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina
Po dodaniu etanolu (2 μθ, trifenylofosfiny (15 mg) i dietyloazodikarboksylanu (9 μθ do roztworu 2-[3-[di(cyklopropylometylo)amino]-2-(metylosulfanylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-7-ylo]-3,5-dimetylfenolu (15 mg) w tetrahydrofuranie (0,45 ml) w atmosferze azotu, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną dodano do wody, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, i warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, i związek tytułowy (3,7 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (9:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,26-0,32 (m, 4H), 0,80-0,92 (m, 2H), 1,06 (t, J =
6,8 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H) 2,39 (s, 3Η) 2,45 (s, 3Η), 3,02 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,84-4,04 (m, 2H), 6,51 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H) 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H) 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,47 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 218 do 223 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 217.
P r z y k ł a d 218
N,N-DicyklopropyIometyIo-N-[7-[2-(2-fluoroetoksy)-4,6-dimetylofenylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H) 0,82-0,92 (m, 2H) 2,04 (s, 3H) 2,40 (s, 3H) 2,44 (s, 3H), 3,02 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,94-4,50 (m, 4H), 6,53 (dd, J = 0,8, 7,2 Hz, 1H) 6,70 (s, 1H) 6,82 (s, 1H) 7,05 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 219
N-[7-[2-(Cyklopropylometoksy)-4,6-dimetylofenylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,08 (m, 6H), 0,28-0,38 (m, 6H) 0,86-0,96 (m, 3H) 2,07 (s, 3H) 2,42 (s, 3H) 2,48 (s, 3H) 3,05 (d, J = 6,8 Hz, 4H) 3,71 (dd, J = 6,4, 10,0 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 6,4, 10,0 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H) 6,80 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,51 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 220
N,N-DicyklopropylometyIo-N-[7-[2-(2-metoksyetoksy)-4,6-dimetyIofenylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,78-0,88 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,00 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 3,11 (s, 3H), 3,28-3,36 (m, 1H), 3,38-3,44 (m, 1H), 3,90-3,96 (m, 1H), 3,44-4,10 (m, 1H), 6,50 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 466 MH+
P r z y k ł a d 221
N,N-DicyklopropylometyIo-N-[7-(2-izopropoksy-4,6-dimetyIofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,02 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,82-0,92 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,98-3,08 (m, 4H), 4,24-4,36 (m, 1H), 6,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 450 MH+
P r z y k ł a d 222 (porównawczy)
2-[3-[Di(cyklopropylometylo)amino]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo]-3,5-dimetylofenoksymetyIocyjanek (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,80-0,92 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,01 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 4,57 (dd, J = 16,0, 25,6 Hz, 2H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 447 MH+
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 223 (porównawczy)
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-[2,4-dimetyIo-6-(2-tetrahydro-1H-1-piroliloetoksy)fenylo]-2-(metylosulfanylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,24-0,34 (m, 4H), 0,78-0,88 (m, 2H), 1,56-1,64 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,20-2,32 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,42-2,58 (m, 2H), 2,94-3,04 (m, 4H), 3,92-4,06 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 7,2, 9,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 505 MH+
P r z y k ł a d 224
N-Cyklopropylo-N-cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina
Po rozpuszczeniu N-cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (100 mg) w metanolu (10 ml), dodano ((1-etoksycyklopropylo)oksy)trimetylosilan (60 μθ, kwas octowy (298 μθ i cyjanoborowodorek sodu (171 mg) i mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, dodano nasycony wodny wodorowęglan sodu, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, i warstwę organiczną przemyto solanką. Po wysuszeniu uzyskanej warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu jej, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (74 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (10:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,01-0,04 (m, 2H), 0,26-0,36 (m, 2H), 0,46-0,52 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,88-2,94 (m, 1H), 2,98-3,06 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Związek z Przykładu 225 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 224.
P r z y k ł a d 225
N-Cyklopropylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,42-0,57 (m, 4H), 1,55-1,64 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,86-2,92 (m, 1H), 3,06-3,13 (m, 1H), 3,42-3,48 (m, 1H), 3,64-3,71 (m, 4H), 3,79-3,88 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 226 (porównawczy)
N3-cyklopropylometylo-N3-[7-(2-metoksy-4,6-dimetyIofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amid kwasu nikotynowego
Trietyloaminę (0,038 ml) i chlorowodorek kwasu chloronikotynowego (20 mg) dodano do roztworu N-cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (33 mg) w dichlorometanie (0,8 ml) podczas chłodzenia na lodzie, i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Podczas chłodzenia na lodzie dodano nasycony wodny wodorowęglan sodu, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, i ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczan magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (octan etyl:n-heksan = 3:2) do uzyskania związku tytułowego (36 mg) w postaci białych kryształów.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,08-0,33 (m, 2H), 0,37-0,54 (m, 2H), 1,03-1,17 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,87-3,97 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 1,3,
6,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Związek z Przykładu 227 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 226.
P r z y k ł a d 227 (porównawczy)
N1-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosuIfanyIo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N1-(3-pirydylometylo)-1-cyklopropanokarboksyamid (Biała bezpostaciowa substancja) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,61-0,71 (m, 2H), 1,01-1,11 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,57 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 6,58
PL 214 231 B1 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 228 (porównawczy)
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfinylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina
Do roztworu N,N-dicyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (200 mg) w dichlorometanie (10 ml) w 0°C dodano kwas m-chloronadbenzoesowy (234 mg), i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (20 g), i związek tytułowy (162 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (1:1) jako jasnożółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,28-0,38 (m, 4H), 0,80-0,94 (m, 2H), 1,94 (s, 1,5 H), 2,00 (s, 1,5H), 2,39 (s, 3H), 2,96 (s, 1,5H), 2,97 (s, 1,5H), 3,04-3,16 (m, 4H), 3,64 (s, 1,5H), 3,66 (s, 1,5H), 6,66 (s, 0,5H), 6,67 (s, 0,5H), 6,72 (dd, J = 2,6, 6,9 Hz, 0,5H), 6,73 (dd, J = 2,6, 6,9 Hz, 0,5H), 6,74 (s, 0,5H), 6,76 (s, 0,5H), 7,15 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 0,5H), 7,16 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 0,5H), 7,60-7,68 (m, 1H).
P r z y k ł a d 229 (porównawczy)
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylsulfonylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina
Do roztworu N,N-dicyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfinylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (162 mg) w dichlorometanie (10 ml) w 0°C dodano kwas m-chloronadbenzoesowy (91 mg), i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką, i wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (10 g), i związek tytułowy (9 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (1:2) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,24-0,34 (m, 4H), 0,79-0,92 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 230
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina
2-Metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-3-nitrozopirazolo[1,5-a]pirydynę (200 mg) zawieszono w etanolu (10 ml), i następnie dodano wodę (5 ml), kwas octowy (0,5 ml) i cynk sproszkowany (200 mg), i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 60°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono, do przesączu dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką. Uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono, a następnie rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania 2-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyno-3-aminy jako surowego produktu. Rozpuszczono go w tetrahydrofuranie (5 ml) bez oczyszczania, i po dodaniu cyklopropano-karboksyaldehydu (0,166 ml) i 3 M wodnego kwasu siarkowego (0,739 ml), dodano borowodorek sodu (56 mg) w pięciu porcjach podczas intensywnego mieszania na lodzie, i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Nasycony wodny wodorowęglan sodu dodano do mieszaniny reakcyjnej, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, i ekstrakt przemyto solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (240 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (30:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,00 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,87-2,98 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,44 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 231 do 236 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 230.
P r z y k ł a d 231
N-[2-Metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-ditetrahydro-2H-4-piranyloamina (Jasnobrązowy proszek)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,42-1,56 (m, 4H), 1,72-1,80 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 3,33-3,43 (m, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, 4H), 6,43 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 232
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Białe kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,05 (m, 4H), 0,27-0,34 (m, 4H), 0,78-0,91 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,87-2,96 (m, 4H), 3,71 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 6,47 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 233
N,N-DicyklopropyIometyIo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,05 (m, 4H), 0,23-0,33 (m, 4H), 0,79-0,91 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,85-2,99 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,40 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 234
N-[7-(2-Chloro-6-metoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Białe kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,06 (m, 4H), 0,24-0,35 (m, 4H), 0,79-0,90 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,86-2,99 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,46 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 235
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,02 (m, 4H), 0,25-0,31 (m, 4H), 0,79-0,90 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,86-2,98 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,33 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 236
N-[7-(2-Chloro-4-metoksyfenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,05 (m, 4H), 0,27-0,33 (m, 4H), 0,78-0,89 (m, 2H), 2,86-2,97 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,47 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,6, 8,6 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 237 (porównawczy)
N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminian tert-butylu
Po rozpuszczeniu N-(7-bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)karbaminianu tert-butylu (300 mg) w 1,2-dimetoksyetanie (10 ml) i wodzie (5 ml), dodano kwas 6-metylo-2,4-dimetoksyfenyloborowy (258 mg), kompleks tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (203 mg) i oktahydrat wodorotlenku baru (415 mg) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 80°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką. Po wysuszeniu uzyskanej warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu jej, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (230 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1) jako brunatny olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,53 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,26-7,33 (m, 1H).
P r z y k ł a d 238
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina
PL 214 231 B1
Po rozpuszczeniu N-[1-(2,4-dimetoksy-6-metylofenyio)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tert-butylu (50 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml), dodano wodorek sodu (60%, 15 mg) podczas chłodzenia na lodzie, i następnie dodano chlorek 2-tetrahydrofuranylometylu (16 μθ i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w 60°C w strumieniu azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-metoksy-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanyIometylokarbaminianu tert-butylu. Surowy produkt rozpuszczono w octanie etylu (2 ml) bez oczyszczania, dodano roztwór 4 N kwas chlorowodorowy/octan etylu (4 ml), i mieszaninę mieszano w 40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 5 N wodnym wodorotlenkiem sodu podczas chłodzenia na lodzie, i następnie przeprowadzono ekstrakcje octanem etylu i warstwę organiczną przemyto wodą i solanką. Uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono, a rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloaminy jako surowego produktu. Rozpuszczono go w tetrahydrofuranie (2 ml) bez oczyszczania, i po dodaniu cyklopropanokarboksyaldehydu (27 μθ i 3 M wodnego kwasu siarkowego (0,121 ml), dodano borowodorek sodu (9 mg) w pięciu porcjach podczas intensywnego mieszania na lodzie, i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny wodorowęglan sodu, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, rozpuszczalnik zatężono, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (31 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06-0,01 (m, 2H), 0,25-0,32 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,52-1,70 (m, 1H), 1,74-1,95 (m, 3H), 2,01 (s, 1,5H), 2,03 (s, 1,5H), 2,80-3,06 (m, 3H), 3,26-3,35 (m, 1H), 3,653,72 (m, 4H), 3,80-3,90 (m, 8H), 6,38-6,42 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,347,40 (m, 1H).
Związki z Przykładów 239 do 255 poniżej syntetyzowano według sposobów wytwarzania z Przykładów 237 i 238.
P r z y k ł a d 239
N-Cyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,08-0,04 (m, 2H), 0,22-0,36 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,85-1,97 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,21-2,31 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,75-2,89 (m, 2H), 2,92-3,03 (m, 1H), 3,09-3,19 (m, 1H), 3,54-3,82 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,41 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 240
N-[7-(2-Chloro-6-metoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06-0,03 (m, 2H), 0,26-0,35 (m, 2H), 0,78-0,87 (m, 1H), 1,57-1,68 (m, 1H), 1,85-1,97 (m, 1H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,78-2,88 (m, 2H), 2,93-3,03 (m, 1H), 3,10-3,19 (m, 1H), 3,56-3,84 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 241
N-[7-(2-Chloro-4-metoksyfenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,08 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,75-0,87 (m, 1H), 1,58-1,69 (m, 1H), 1,84-1,95 (m, 1H), 2,16-2,29 (m, 1H), 2,78-2,86 (m, 2H), 2,93-3,01 (m, 1H), 3,09-3,18 (m, 1H), 3,57-3,85 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 242
N-[7-(2-Chloro-4-metoksyfenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Żółty olej)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,04 (m, 2H), 0,27-0,34 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,49-1,68 (m, 2H), 1,71-1,95 (m, 2H), 2,82-2,95 (m, 2H), 2,98-3,05 (m, 1H), 3,27-3,35 (m, 1H), 3,53-3,72 (m, 1H), 3,78-3,88 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 243
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06-0,02 (m, 2H), 0,25-0,35 (m, 2H), 0,77-0,86 (m, 1H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,02 (s, 1,5H), 2,03 (s, 1,5H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,76-2,88 (m, 2H), 2,933,02 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, 1H), 3,63-3,68 (m, 1H), 3,68 (s, 1,5H), 3,69 (s, 1,5H), 3,73-3,85 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,41 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H).
P r z y k ł a d 244
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółta amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, 1H), 1,58-1,70 (m, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,20-2,33 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,83 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,98 (dd, J = 8,5, 12,0 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 6,7, 12,0 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 5,9, 8,5 Hz, 1H), 3,62-3,86 (m, 3H), 3,72 (s, 6Η), 3,87 (s, 3Η), 6,49 (dd, J = 1,5, 6,7 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 245
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,80-0,93 (m, 1H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,73-1,96 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,02 (dd, J = 7,0, 12,0 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 5,7, 12,0 Hz, 1H), 3,64-3,76 (m, 1H), 3,72 (s, 6H), 3,80-3,92 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,49 (dd, J =
1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 246
N-Cyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,08-0,03 (m, 2H), 0,22-0,33 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, 1H), 1,56-1,70 (m, 1H), 1,73-1,96 (m, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,80-3,06 (m, 3H), 3,25-3,37 (m, 1H), 3,63-3,72 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,79-3,91 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,40 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 247
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(3-furylometylo)amina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,87 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 6,34-6,38 (m, 1H), 6,48 (dd, J = 1,5, 6,9 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,22-7,32 (m, 3H).
P r z y k ł a d 248
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-furylometylo)amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,28-0,37 (m, 2H), 0,80-0,94 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,07 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 1,8, 3,1 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 7,24-7,34 (m, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 249
N-[7-(2-Chloro-6-metoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 1,60-1,72 (m, 2H), 1,78-1,98 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,84-2,98 (m, 2H), 3,02-3,08 (m, 1H), 3,30-3,38 (m, 1H), 3,68-3,74 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,82-3,92 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 456 MH+
P r z y k ł a d 250
N-[2-Metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyIo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,32-1,42 (m, 2H), 1,56-1,66 (m, 1H), 1,861,96 (m, 1H), 1,99 (s, 1,5H), 2,00 (s, 1,5H), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,88-2,96 (m, 3H), 3,053,12 (m, 1H), 3,53-3,58 (m, 1H), 3,63-3,69 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,72-3,83 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,41 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H).
P r z y k ł a d 251
N-[2-Metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,35-1,44 (m, 2H), 1,58-1,66 (m, 1H), 1,741,96 (m, 3H), 1,99 (s, 1,5H), 2,00 (s, 1,5H), 2,41 (s, 3H), 2,94 (dd, J = 6,8, 12,4 Hz, 1H), 2,99 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,25 (ddd, J = 4,0, 5,6, 12,4 Hz, 1H), 3,64-3,70 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,80-3,85 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,40 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 1,8, 6,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 252
N-Cyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,10-0,00 (m, 2H), 0,22-0,32 (m, 2H), 0,76-0,86 (m, 1H), 1,58-1,69 (m, 1H), 1,86-1,97 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,79-2,86 (m, 2H), 2,93-3,02 (m, 1H), 3,10-3,19 (m, 1H), 3,55-3,61 (m, 1H), 3,63-3,71 (m, 1H), 3,72-3,85 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,34 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,3,
8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 253
N-Cyklopropylometylo-N-7-[2-(fluorometoksy)-4,6-dimetylofenylo]-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,06 (m, 2H), 0,24-0,36 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, 1H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,90-1,98 (m, 1H), 2,08 (br s, 3H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,963,04 (m, 1H), 3,14-3,20 (m, 1H), 3,58-3,86 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 5,38-5,66 (m, 2H), 6,45 (dd, J = 1,2,
6,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 254
N-Cyklopropylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,32 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,94 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,82-3,86 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 4,91 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 7,02 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 454 MH+
P r z y k ł a d 255
N-Cyklopropylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-[2-(1,3-dioksolan-2-ylo)etylo]amina (Żółty olej)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,82-3,90 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,97 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 468 MH+
P r z y k ł a d 256
N-Cyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Po rozpuszczeniu N-cyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (134 mg) w tetrahydrofuranie (10 ml), dodano tetrahydro-2H-4-pirankarbaldehyd (131 mg) i triacetoksyborowodorek sodu (243 mg), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do uzyskanej mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny wodorowęglan sodu, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, i ekstrakt przemyto solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (120 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (4:1) jako żółta amorficzna.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,12 (m, 2H), 0,30-0,44 (m, 2H), 0,84-0,97 (m, 1H), 1,30-1,44 (m, 2H), 1,58-1,74 (m, 1H), 1,78-1,90 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,82-2,96 (m, 2H), 2,97-3,10 (m, 2H), 3,38 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,96-4,06 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 1,3,
6,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 257 do 266 poniżej syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 256.
P r z y k ł a d 257
N-Cyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,10- -0,01 (m, 2H), 0,20-0,28 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, 1H), 1,441,56 (m, 2H), 1,78-1,85 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,41 (s. 3H), 2,87-2,99 (m, 2H), 3,14-3,34 (m, 2H), 3,343,42 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2Η), 6,41 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 258
N-[7-(2-ChIoro-4-metoksyfenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,04 (m, 2H), 0,21-0,30 (m, 2H), 0,68-0,78 (m, 1H), 1,41-1,55 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,89-2,96 (m, 2H), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,88-3,98 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 259
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06- -0,02 (m, 2H), 0,20-0,28 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, 1H), 1,441,55 (m, 2H), 1,78-1,86 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,88-3,00 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 1H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,41 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 260
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,06 (m, 2H), 0,24-0,33 (m, 2H), 0,72-0,85 (m, 1H), 1,46-1,60 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,16-3,28 (m, 1H), 3,41 (dt, J = 1,8, 12,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,93-4,03 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1,5, 7,0 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,3, 8,9 Hz, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 261
N-Cyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-3-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,26-0,38 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,32-1,44 (m, 1H), 1,62-1,76 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,09-2,16 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,94-3,08 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,84-3,92 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,12-4,22 (m, 1H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 262
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,08 (m, 2H), 0,28-0,40 (m, 2H), 0,80-0,94 (m, 1Η), 1,20-1,38 (m, 2H), 1,52-1,70 (m, 1H), 1,74-1,84 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,84 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,33 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,90-4,00 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1,4,
6,9 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 263
N-[7-(2-Chloro-6-metoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometyIo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółte ciało stałe) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,02 (m, 2H), 0,28-0,32 (m, 2H), 0,74-0,84 (m, 1H), 1,50-1,64 (m, 2H), 1,84-1,92 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,99 (br d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,96-4,04 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 456 MH+
P r z y k ł a d 264
N-cyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,10- -0,05 (m, 2H), 0,17-0,24 (m, 2H), 0,67-0,78 (m, 1H), 1,421,55 (m, 2H), 1,77-1,87 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,90-2,96 (m, 2H), 3,13-3,23 (m, 1H), 3,33-3,43 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90-3,99 (m, 2H), 6,35 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,02 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 265
N-[2-Metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Biała amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,16-1,29 (m, 2H), 1,39-1,59 (m, 3H), 1,64-1,84 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,90-3,04 (m, 3H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,86-3,97 (m, 4H),
6,41 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J =
1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 266 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1,3-oksazol-2-ilometylo)amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,10 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,82-0,96 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,44-6,53 (m, 1H), 6,49 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J =1,5, 8,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 449 MH+
P r z y k ł a d 267
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-pirydylo)amina
Po rozpuszczeniu [7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-aminy (40 mg) w toluenie (1 ml), dodano 2-bromopirydynę (0,013 ml), t-butoksyd sodu (25 mg) i kompleks dichlorobis(tri-o-tolilofosfino)palladu (3 mg) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 120°C przez 5 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano wodę, i przeprowadzono
PL 214 231 B1 ekstrakcję octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (12 mg) uzyskano z frakcji octan etylu:n-heksan (1:2) jako białe kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2,05 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,61 (dd, J =
1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,89 (ddd, J = 0,8, 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 0,8, 7,2, 8,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 0,8, 4,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 268
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-pirydylo)amina
Związek tytułowy (4 mg) uzyskano jako jasnożółte kryształy w ten sam sposób jak w Przykładzie 267 przy użyciu N-cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (50 mg), z Pd2(dba)3CHCl3 jako katalizatorem, oraz przy użyciu 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1 -binaftylu i f-butoksydu sodu.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,05-0,17 (m, 2H), 0,29-0,41 (m, 2H), 1,09-1,20 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 0,8, 6,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 269 i 270 syntetyzowano według sposobów wytwarzania z Przykładów 267 i 268.
P r z y k ł a d 269
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyIoN-(2-pirydylo)amina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,90-0,96 (m, 3H), 1,60-1,75 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 6,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 6,55 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 270
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-pirydyIo)amina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,09-0,17 (m, 2H), 0,32-0,40 (m, 2H), 1,09-1,21 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 3,87 (s, 6H), 6,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 6,53 (dd, J = 5,0, 7,2 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 271 (porównawczy)
3-(2,5-Dietylo-1H-1-pirolilo)-7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyna
Po rozpuszczeniu 7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyny (600 mg) w mieszaninie etanolu (30 ml) i wody (30 ml), dodano kwas octowy (3 ml) i cynk sproszkowany (600 mg) i mieszaninę mieszano w 60°C przez 2 godziny. Etanol z uzyskanej mieszaniny reakcyjnej oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i następnie dodano do pozostałości nasycony wodny wodorowęglan sodu i octan etylu i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Uzyskane warstwy organiczne połączono, przemyto woda i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania 7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-aminy (500 mg) jako surowego produktu.
Uzyskaną surową 7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-aminę (160 mg) rozpuszczono w toluenie (50 ml), i następnie dodano 3,6-oktanodion (1 g) i kwas octowy (15 ml) i mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Toluen z uzyskanej mieszaniny reakcyjnej oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i następnie do pozostałości dodano nasycony wodny wodorowęglan sodu i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Wyekstrahowaną warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, i związek tytułowy (19 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (10:1) jako białe kryształy.
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 2,25 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,26 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,55 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 6H), 5,99 (s, 2 H), 6,54 (s, 2H), 6,73 (dd. J = 2,0, 6,4 Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H).
Związki z Przykładów 272 do 276 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 25.
P r z y k ł a d 272
N3-Cyklopropylometylo-N3-tetrahydro-3-furanylometylo-7-[6-(dimetyloamino)-4-metylo-3-pirydylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,05 (m, 2H), 0,35-0,42 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,06-3,11 (m, 1H), 3,14 (s, 6H), 3,17-3,25 (m, 2H), 3,60-3,84 (m, 4H), 6,46 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H).
P r z y k ł a d 273
N-Cyklopropylometylo-N3-tetrahydro-3-furanylometyIo-7-[6-(dimetyloamino)-2,4-dimetylo-3-pirydylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej ) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,30-0,40 (m, 2H), 0,75-0,90 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,85-1,97 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,91 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,05-3,15 (m, 7H), 3,20-3,28 (m, 1H), 3,59-3,88 (m, 4H), 6,31 (s, 2H), 6,46 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd. J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 274
N-Cyklopropylometylo-N-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-N-[2-etylo-7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,04 (m, 2H), 0,34-0,38 (m, 2H), 0,84-0,96 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,05 (s, 6H), 2,81 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,86-3,90 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,98-4,04 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 275
N3-Cyklopropylometylo-N3-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-7-[6-(dimetyloamino)-4-metylo-3-pirydylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,81 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,15 (s, 6H), 3,36 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,80-3,88 (m, 2H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,91 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H).
P r z y k ł a d 276
N3-Cyklopropylometylo-N3-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-7-[6-(dimetyloamino)-2,4-dimetylo-3-pirydylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,81 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,16 (s, 6H), 3,04 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,82-3,90 (m, 2H), 3,96-4,02 (m, 2H), 4,96 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,48 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 277 do 286 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 47.
P r z y k ł a d 277
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,32 (m, 2H), 1,39 (ddq, J = 7,3, 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1,51-1,63 (m, 1H), 1,70-1,78 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93-2,98 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 3,26-3,35 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,90-3,97 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,3,
8,8 Hz, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 278
N-Butylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,16-1,42 (m, 6H),
1.49- 1,63 (m, 1H), 1,66-1,80 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,30 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,88-4,00 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 466 MH+
P r z y k ł a d 279
N-CyklobutyIometyIo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,17-1,32 (m, 2H), 1,50-1,66 (m, 3H), 1,671,94 (m, 6H), 2,25-2,40 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,72 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,31 (dt, J = 1,9, 12,0 Hz, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,88-4,00 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,0,8.8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 478 MH+
P r z y k ł a d 280
N-Butylo-N-[2-etylo-7-(2,4,6-trimetoksyfenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,40 (m, 6H),
1.50- 1,60 (m, 1H), 1,70-1,77 (m, 2H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,26-3,34 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, 2H), 6,24 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 281
N-Cyklobutylometylo-N-[2-etylo-7-(2,4,6-trimetoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,23-1,30 (m, 2H), 1,52-1,62 (m, 3H), 1,711,82 (m, 4H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,27-2,36 (m, 1H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,26-3,34 (m, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, 2H), 6,24 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 282
N-CyklopropylometyIo-N-[2-etylo-7-(2,4,6-trimetoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,03 (m, 2H), 0,34-0,40 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,23-1,34 (m, 2H), 1,54-1,64 (m, 1H), 1,73-1,80 (m, 2H), 2,78 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,27-3,36 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,92-3,97 (m, 2H), 6,26 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,6,
8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 283
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-ditetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółta amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,20-1,31 (m, 4H), 1,52-1,60 (m, 2H), 1,701,78 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,26-3,34 (m, 4H), 3,71 (s, 6H), 3,90-3,96 (m, 4H), 6,52 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H),
7,41 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 284
N3-CyklopropyIometylo-N3-tetrahydro-2H-4-piranylometylo-7-[6-(dimetyloamino)-4-metylo-3-pirydylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-0,02-0,04 (m, 2H), 0,33-0,41 (m, 2H), 0,78-0,91 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,23-1,36 (m, 2H), 1,54-1,67 (m, 1H), 1,72-1,82 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,80 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,17 (s, 6H), 3,33 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,92-4,00 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
P r z y k ł a d 285
N3-Cyklopropylometylo-N3-tetrahydro-2H-4-piranylometylo-7-[6-(dimetyloamino)-2,4-dimetylo-3-pirydylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amin (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,08- -0,02 (m, 2H), 0,29-0,35 (m, 2H), 0,76-0,87 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,34 (m, 2H), 1,54-1,66 (m, 1H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,84-2,90 (m, 2H), 3,02-3,07 (m, 2H), 3,12 (s, 6H), 3,27-3,36 (m, 2H), 3,903,98 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,44 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J =
1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 286
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,31-0,36 (m, 2H), 0,77-0,87 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,32 (m, 2H), 1,56-1,64 (m, 1H), 1,72-1,80 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,72-2,79 (m, 2H), 2,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,27-3,35 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, 2H), 6,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 287 i 292 syntetyzowano według sposobów wytwarzania z Przykładów 102 i 103.
P r z y k ł a d 287 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-[(3-metylo-5-izoksazolilo)metylo]amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,01-0,06 (m, 2H), 0,31-0,38 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,97-3,03 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J =
1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 288
N3-Cyklopropylometylo-N3-[6-(dimetyloamino)-2-pirydylo]metylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-0,05-0,02 (m, 2H), 0,25-0,32 (m, 2H), 0,84-0,93 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,94-3,00 (m, 2H), 3,04 (s, 6H), 3,66 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,3, 8,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 289 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-(5-izoksazolilometylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-0,02-0,08 (m, 2H), 0,31-0,41 (m, 2H), 0,83-0,93 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,98-3,08 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,14 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H, 6,66 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J =
1,3, 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 290
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-N-propyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40 (tq, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,14 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,29 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,82-3,88 (m, 2H), 3,9282
PL 214 231 B1
4,00 (m, 2H), 4,92 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 291
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-0,04-0,06 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,02 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,67 (s, 6H), 3,78-3,84 (m, 2H), 3,90-3,98 (m, 2H), 4,92 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 6,56 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 292
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,56-1,66 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,08-3,16 (m, 1H), 3,22-3,32 (m, 3H), 3,56-3,68 (m, 2H), 3,69 (s, 6H), 3, 72-3, 84 (m, 2H), 3,84-3,88 (m, 2H), 3,94-3,98 (m, 2H), 4,93 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,2,
6,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 293 i 294 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 159.
P r z y k ł a d 293
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,22-1,32 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,09 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,25 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,24-3,36 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,82-3,88 (m, 2H), 3,90-3,98 (m, 4 H), 4,92 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 294
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-ditetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Jasnożółta amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,21-1,32 (m, 4H), 1,48-1,61 (m, 2H), 1,74-1,83 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,89-2,95 (m, 4H), 3,26-3,35 (m, 4H), 3,70 (s, 6H), 3,89-3,96 (m, 4H), 6,48 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 295 do 298 syntetyzowano według sposobów wytwarzania z Przykładów
237 i 238.
P r z y k ł a d 295
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1,3-dioksolan-2-ylometyIo)-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,54-1,66 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,18-2,32 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2, 98-3,06 (m, 1H), 3,14-3,24 (m, 3H), 3,52-3,68 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,72-3,84 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 2H), 4,91 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 296
N3-Cyklopropylometylo-N3-tetrahydro-3-furanylometylo-7-[6-(dimetyloamino)-2,4-dimetylo-3-pirydylo]-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-0,09-0,01 (m, 2H), 0,23-0,33 (m, 2H), 0,75-0,86 (m, 1H), 1,58-1,69 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,79-2,85 (m, 2H), 2,94-3,01 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 1H), 3,13 (s, 6H), 3,55-3,61 (m, 1H), 3,63-3,70 (m, 1H), 3,71-3,83 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,29 (s, 1H), 6,34 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 297
N3-Cyklopropylometylo-N3-tetrahydro-3-furanylometyIo-7-[6-(dimetyloamino)-4-metylo-3-pirydylo]-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-0,06-0,05 (m, 2H), 0,25-0,36 (m, 2H), 0,75-0,87 (m, 1H), 1,57-1,68 (m, 1H), 1,84-1,96 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,15-2,29 (m, 1H), 2,78-2,85 (m, 2H), 2,92-3,01 (m, 1H), 3,08-3,17 (m, 1H), 3,15 (s, 6H), 3,56-3,69 (m, 2H), 3,70-3,83 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,41 (dd, J = 1,3,
6,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H).
P r z y k ł a d 298
N-Cyklopropylometylo-N-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-N-[2-metoksy-7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-0,04-0,06 (m, 2H), 0,24-0,34 (m, 2H), 0,84-0,96 (m, 1H), 2,07 (s, 6H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,84-3,92 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,94-4,04 (m, 2H), 4,98 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 299 do 312 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 256.
P r z y k ł a d 299
N-Butylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,83-0,89 (m, 3H), 1,18-1,38 (m, 6H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,68-1,77 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,90-2,95 (m, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,88-3,96 (m, 2H), 6,46-6,49 (m, 1H), 6,49 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,4, 8,8 Hz, 1H), 7,22-7,24 (m, 1H).
P r z y k ł a d 300
N-Cyklobutylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,18-1,30 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, 3H), 1,70-1,90 (m, 6H), 2,28-2,36 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,84 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25-3,33 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,88-3,94 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 301
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,20-1,32 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, 1H), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,99 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,24-3,32 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,80-3,86 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 4H), 4,89 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 302
N-Butylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metyIofenyIo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Białe kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,79-0,87 (m, 3H), 1,23-1,36 (m, 4H), 1,45-1,54 (m, 2H), 1,77-1,86 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,01-3,13 (m, 3H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1,3, 8,8
Hz, 1H).
P r z y k ł a d 303
N-Cyklobutylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Biała amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,43-1,85 (m, 6H), 2,19-2,29 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 3H), 3,31-3,40 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 2H), 6,48 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 304
N-[1-(2-Chloro-4-metoksyfenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Jasnożółta amorficzna)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,41-1,65 (m, 3H), 1,74-1,91 (m, 3H), 2,08-2,17 (m, 1H), 2,93-3,08 (m, 2H), 3,11-3,18 (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,54-3,72 (m, 3H), 3,75-3,83 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,90-3,97 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 305
N-[1-(2-Chloro-4-metoksyfenyIo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Jasnożółta amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,17-1,30 (m, 2H), 1,36-1,54 (m, 3H), 1,65-1,74 (m, 2H), 1,75-1,83 (m, 2H), 2,91-3,05 (m, 3H), 3,20-3,29 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85-3,97 (m, 4H), 6,50 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 306
N-Butylo-N-[2-metoksy-7-(2,4,6-trimetoksyfenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19-1,36 (m, 6H), 1,49-1,55 (m, 1H), 1,701,77 (m, 2H), 2,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H), 3,71 (s, 6Η), 3,86 (s, 3Η), 3,89 (s, 3Η), 3,89-3,94 (m, 2H), 6,24 (s, 2H), 6,48 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 307
N-Cyklobutylometylo-N-[2-metoksy-1-(2,4,6-trimetoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,20-1,30 (m, 2H), 1,49-1,60 (m, 3H), 1,70-1,86 (m, 6H), 2,28-2,35 (m, 1H), 2,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,88-3,94 (m, 2H), 6,23 (s, 2H), 6,47 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 308
N-Cyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(2,4,6-trimetoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,02 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,18-1,32 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,72-1,77 (m, 2H), 2,80 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,253,32 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,88-3,94 (m, 2H), 6,24 (s, 2H), 6,47 (dd, J = 1,6,
6,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 309
N3-Cyklopropylometylo-N3-tetrahydro-2H-4-piranylometylo-7-[6-(dimetyloamino)-2,4-dimetylo-3-pirydylo]-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,30-0,38 (m, 2H), 0,82-0,96 (m, 1H), 1,28-1,43 (m, 2H), 1,57-1,72 (m, 1H), 1,79-1,89 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,87 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,21 (s, 6H), 3,38 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,96-4,05 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 310
N3-Cyklopropylometylo-N3-tetrahydro-2H-4-piranylometylo-7-[6-(dimetyloamino)-4-metylo-3-pirydylo]-2-metoksypirazolo-[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,08 (m, 2H), 0,29-0,38 (m, 2H), 0,78-0,94 (m, 1H), 1,24-1,38 (m, 2H), 1,50-1,66 (m, 1H), 1,73-1,84 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,84 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,19 (s, 6H), 3,33 (dt, J = 1,6, 12,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90-4,00 (m, 2H), 6,45 (dd, J = 0,6,
6,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 7,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 0,7, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
P r z y k ł a d 311
N-[7-(2-Chloro-4-metoksyfenyIo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-ditetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,18-1,31 (m, 4H), 1,46-1,58 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 4Η), 2,81-2,88 (m, 4Η), 3,24-3,34 (m, 4Η), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,89-3,96 (m, 4H), 6,50 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 312
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej ) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,23-0,34 (m, 2H), 0,76-0,86 (m, 1H), 1,22-1,33 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,68-1,80 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,74-2,86 (m, 2H), 2,89-3,00 (m, 2H), 3,29 (dt, J = 2,0, 11,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,88-3,94 (m, 2H), 6,39 (dd, J = 1,2,
6,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,2, 9,2 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 313 do 314 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 40.
P r z y k ł a d 313
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(4-etylo-2,6-dimetoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,02 (m, 2H), 0,32-0,40 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,12-1,36 (m, 6H), 1,56-1,64 (m, 1H), 1,82-1,92 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,66-2,78 (m, 4H), 2,84-2,92 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 1H), 3,18-3,24 (m, 1H), 3,76-3,82 (m, 4H), 3,69 (s, 6H), 6,51 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 314
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(4-etylo-2,6-dimetoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,34-0,40 (m, 2H), 0,80-0,88 (m, 1H), 1,22-1,36 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54-1,66 (m, 1H), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,79 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,60 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30-3,38 (m, 2H), 3,73 (s, 6H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,55 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
W Przykładach i Przykładach Wytwarzania w całym niniejszym opisie jako materiały wyjściowe mogą być zastosowane związki aldehydowe, związki fluorowcowane i sulfoniany takie jak dihydro-2H-piran-3(4H)on [CAS NO.23462-75-1], (R)-3-tetrahydropiranokarboksyaldehyd [CAS NO.143810-100], (S)-3-tetrahydropiranokarboksyaldehyd [CAS NO.141822-85-7], (±)-3-tetrahydropiranokarboksyaldehyd [CAS NO.77342-93-9], 3-formylo-5,6-dihydro-2H-piran [CAS NO.13417-49-7], 2-oksazolokarboksyaldehyd [CAS NO.65373-52-6], 6-dimetyloamino-2-pirydynokarboksyaldehyd [CAS NO. 208110-83-2], 6-dimetyloamino-3-pirydynokarboksyaldehyd [CAS NO.149805-92-5], metanosulfonian 3-metylo-5-izoksazolometanolu [CAS NO.96603-41-7], 4-metylobenzenosulfonian 3-(fenylometoksy)-1-butanolu [CAS NO.96556-29-5], [(2-bromo-1-metyloetoksy)metylo]-benzen [CAS NO.135364-12-4], 5-(bromo-metylo)izoksazol [CAS NO.69735-35-9] i tym podobne.
[P r z y k ł a d y testowe]
Związki według niniejszego wynalazku oceniano pod kątem powinowactwa wiązania receptora czynnika uwalniania kortykotropiny (CRFR) oraz hamowania wytwarzania cAMP. Sposoby testowe i wyniki były jak następuje.
P r z y k ł a d Testowy 1 <Doświadczenie wiązania CRFR >
(1) Wytwarzanie komórek z ekspresją CRFR
Do doświadczenia wiązania CRFR jako materiału doświadczalnego użyto frakcję błonową komórek z wysoką ekspresją ludzkiego CRFR. Komórki z ekspresją CRFR wytworzono następującym sposobem. Z biblioteki ludzkiego mózgowego cDNA uzyskano pełnej długości gen CRFR1 (QuickClone™, Clontech) z użyciem PCR. Uzyskane fragmenty DNA wstawiono do w e kto rów do klonowania i określono sekwencję zasad. cDNA o prawidłowej sekwencji zasad wstawiono do wektora ekspresyjnego (pcDNA3.1TM, Invitrogen). Wektor ekspresyjny CRFR1 wprowadzono do komórek HEK293 i oporne komórki, które rosły w pożywce G418 (1 mg/ml) klonowano przez rozcieńczanie ograniczające. Z tych klonowanych komórek wybrano klony o wysokim powinowactwie wiązania między frakcją
PL 214 231 B1 błonową a sauwaginą na jednostkę białka w doświadczeniu wiązania opisanym poniżej i stosowano w doświadczeniu końcowym.
(2) Wytwarzanie frakcji błonowej
Zebrano komórki uzyskane w (1) i zdezintegrowano je w generatorze ultradźwięków w buforze do sonifikacji (D-PBS (-) 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA). Zawiesinę uzyskaną po dezintegracji ultradźwiękowej wirowano (46,000 x g, 10 minut), a osad zawieszono ponownie w buforze do sonifikacji i powtórzono taką samą procedurę. Końcowy osad zawieszono w buforze do wiązania (D-PBS (-) 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 1,5% BSA, 0,15 mM bacytracyny, 1 x mieszanina inhibitora proteaz (COMPLETE™, Boehringer)), i stosowano jako frakcję błonową po doprowadzeniu stężenia białka do 1,6 mg/ml.
(3) Doświadczenie wiązania
Doświadczenie wiązania sauwaginy przeprowadzono zgodnie z następującym protokołem SPA™ (Amersham Pharmacia), stosując płytkę 96-dołkową. Doświadczenie przeprowadzono zgodnie z instrukcją obsługi ziaren SPA. Po pozostawieniu 40 mg białka frakcji błonowej, 0,5 mg ziaren SPA
125 i 50 pM 125I-sauwaginy (Amersham Pharmacia) w temperaturze pokojowej przez 2 godziny w obecności związku testowego, mieszaninę wirowano (1000 x g, 5 minut) i mierzono radioaktywność każdego dołka z użyciem TopCountTM (Packard).
(4) Obliczanie powinowactwa wiązania
Radioaktywność nie-radioaktywnej sauwaginy dodanej w 1000-krotnym nadmiarze odjęto od każdej wartości jako wiązanie niespecyficzne, a radioaktywność próbki bez dodania substancji testowej (kontrola) określono jako 100%, przy czym każda wartość została zaprezentowana jako odsetek (% kontroli). Narysowano wykres, na którym stężenie substancji testowej umieszczono na osi poziomej a odsetek (% kontroli) umieszczono na osi pionowej, i z wykresu określono stężenie które dawało 50% wartości dla odsetka (% kontroli) w celu określenia wartości IC50.
P r z y k ł a d Testowy 2 <Doświadczenie hamowania wytwarzania cAMP z użyciem komórek AtT-20 >
(1) Procedura testowa
Komórki AtT-20 pochodziły z mysiej linii komórkowej nowotworu gruczołu przysadkowego, o której wiadomo, że odpowiada na czynnik uwalniania kortykotropiny (CRF), prowadząc do aktywacji wewnątrzkomórkowego układu cyklazy adenylanowej, wytwarzania cyklicznego AMP (cAMP), i uwalniania hormonu adenokortykotropowego (ACTH) (Biochem. Biophys. Res. Com. 106, 1364-1371, 1982). Do doświadczenia komórki zawieszono (1 x 105) w pożywce D-MEM (0,1% FBS) i posiano na płytkę 96dołkową, dodano inhibitora fosfodiesterazy (IBMX, Calbiochem) do końcowego stężenia 1 mM, i hodowano w 37°C przez 30 minut. Dodano związek testowy w rozcieńczeniu, kontynuowano hodowanie przez 30 minut w 37°C, i dodano CRF (30 nM), i kontynuowano hodowanie przez 30 minut w 37°C. Komórki zebrano przez wirowanie (500 x g, 5 minut) i zlizowano buforem do Iizy (0,2% bromek dodecylotrimetyloamonu), i oznaczano ilościowo wewnątrzkomórkowe wytwarzanie cAMP sposobem HTRF. Do ilościowego oznaczania zastosowano zestaw HTRF (CIS Diagnostics Co., Ltd.).
(2) Obliczanie hamowania wytwarzania cAMP
Uzyskane dane obrabiano w następujący sposób. Wytwarzanie cAMP przez komórki, do których dodano 30 nM CRF zostały określone jako 100% (kontrola), i wartość dla każdej próbki badanej została przedstawiona jako odsetek (% kontroli). Narysowano wykres, na którym stężenie substancji testowej umieszczono na osi poziomej a odsetek (% kontroli) umieszczono na osi pionowej, i z wykresu określono stężenie które dawało 50% wartości dla odsetka (% kontroli) w celu określenia wartości IC50.
<Wyniki testowe>
W Przykładzie Testowym 1 związek według wynalazku wykazywał doskonałe powinowactwo wiązania dla CRFR, z wartością IC50 wynoszącą 5-5000 nM. W Przykładzie Testowym 2, wykazywał się doskonałym hamowaniem wobec zależnego od CRF wytwarzania cAMP. Niektóre z tych wyników pokazane są poniżej w Tabeli 1.
PL 214 231 B1
T a b e l a 1
Związek nr (Przykład nr) | powinowactwo wiązania receptora CRF1 IC50 (nM) | aktywność cyklazy adenylanowej IC50 (nM) |
Przykład 3 | 50 | 130 |
Przykład 6 | 160 | 200 |
Przykład 25 | 210 | 550 |
Przykład 27 | 55 | 300 |
Przykład 103 | 90 | 400 |
Przykład 108 | 50 | 20 |
Zastosowanie przemysłowe
Jak wyjaśniono powyżej, niniejszy wynalazek dostarcza nowe związki pirazolo[1,5-a]pirydynowe o aktywności antagonizującej receptor CRF, ich sole oraz zawierające je nowe kompozycje farmaceutyczne. Związki według wynalazku lub ich sole wykazują doskonały antagonizm przeciwko receptorom CRF a szczególnie przeciwko receptorowi CRF1, mając niską toksyczność i wysokie bezpieczeństwo, i dlatego są wysoce użyteczne jako leki. Związki według wynalazku i zawierające je kompozycje farmaceutyczne są użyteczne do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z CRF i/lub receptorami CRF, a w szczególności są one użyteczne jako terapeutyczne lub profilaktyczne środki do leczenia depresji i objawów depresyjnych (poważna depresja, pojedyncze epizody depresyjne, nawracająca depresja, wywołane depresją maltretowanie dzieci, depresja poporodowa, itp.), stanu pobudzenia maniakalnego, lęku, uogólnionego zaburzenia lękowego, napadów paniki, fobii, zaburzenia obsesyjnokompulsywnego, zaburzenia związanego ze stresem pourazowym, zespołu Tourette'a, autyzmu, psychozy maniakalno-depresyjnej, dystymii, zaburzenia dwubiegunowego, osobowości cyklofrenicznej, schizofrenii, wrzodu trawiennego, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, biegunki, zaparcia, pooperacyjnej niedrożności jelit, zaburzeń żołądkowojelitowych wywołanych stresem, wymiotów na tle nerwowym, i tym podobnych.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne pirazolo[1,5-a]pirydyny o wzorze ogólnym:1 w którym R1 * * * oznacza metoksyl, etyl lub grupę metylotio;każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza grupę o wzorze-X6-X7, w której X6 oznacza wiązanie pojedyncze, 1,2-etylen lub metylen; i X7 oznacza wodór, C1-6 alkil, C3-5 cykloalkil, tetrahydrofuranyl, tetrahydropiranyl, dioksolanyl, furanyl lub pirydyl; iAr oznacza fenyl lub pirydyl;przy czym, gdy to możliwe, każdy z X6 i X7 może być niezależnie podstawiony przez 1 do 2 podstawników wybranych z Grupy Podstawników B i Ar może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z Grupy Podstawników A:PL 214 231 B1Grupa Podstawników B obejmuje atom halogenu, hydroksyl, C1-6 alkil, C1-6 alkoksyl lub di-C1-6 alkilaminoGrupa Podstawników A obejmuje atom halogenu, hydroksyl, cyjano, metylenodioksyl, etyleno1 2 3 1 dioksyl i grupę o wzorze-V1-V2-V3, w którym V1 oznacza pojedyncze wiązanie, C1-3 alkilen, tlen, lub 3b 3b 2 3-NR3b- gdzie R3b oznacza C1-3 alkil; V2 oznacza pojedyncze wiązanie lub C1-3 alkilen; i V3 oznacza C1-3 alkil, C3-5 cykloalkil, wodór, halogen lub C1-3 alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.1
- 2. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 oznacza etyl;każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza grupę o wzorze-X6-X7, w której X6 oznacza metylen; i X7 oznacza wodór, C3-5 cykloalkil lub tetrahydrofuranyl; iAr oznacza fenyl;przy czym Ar może być niezależnie podstawiony przez 1 do 3 grup wybranych z Grupy Podstawników A podanych poniżej;Grupa Podstawników A obejmuje atom halogenu, hydroksyl, cyjano, metylenodioksyl, etyleno1 2 3 1 dioksyl i grupę o wzorze -V1-V2-V3, w której V1 oznacza pojedyncze wiązanie, C1-3 alkilen, tlen, lub 3b 3b 2 3-NR3b- gdzie R3b oznacza C1-3 alkil; V2 oznacza pojedyncze wiązanie lub C1-3 alkilen; i V3 oznacza C1-3 alkil, C3-5 cykloalkil, wodór, halogen lub C1-3 alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 3. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że 1R1 oznacza etyl;każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza grupę o wzorze-X6-X7, w którym X6 oznacza metylen; i X7 oznacza C3-5 cykloalkil lub tetrahydrofuranyl; iAr oznacza fenyl;przy czym Ar może być niezależnie podstawiony przez 1 do 3 grup wybranych z Grupy Pod2 3 2 stawników A podanych poniżej; Grupa Podstawników A obejmuje grupę o wzorze -V2-V3, w którym V2 3 oznacza pojedyncze wiązanie lub C1-3 alkilen; i V3 oznacza wodór lub C1-3 alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 4. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że 1R1 oznacza etyl;każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza grupę o wzorze-X6-X7, w którym X6 oznacza metylen; i X7 oznacza C3-5 cykloalkil lub tetrahydrofuranyl; iAr oznacza fenyl;pod warunkiem, że Ar może być niezależnie podstawiony przez 1 do 3 grup wybranych z Grupy Podstawników A podanych poniżej;2 3 2Grupa Podstawników A obejmuje grupę o wzorze -V2-V3, w którym V2 oznacza pojedyncze wią3 zanie lub C1-3 alkilen; i V3 oznacza wodór lub C1-3 alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników do zastosowana do leczenia lub zapobiegania depresji, objawom depresyjnym, stanowi pobudzenia maniakalnego, lękowi, uogólnionemu zaburzeniu lękowemu, napadom paniki, fobii, zaburzeniu obsesyjno-kompulsywnemu, zaburzeniu związanemu ze stresem pourazowym, zespołowi Tourette'a, autyzmowi, psychozie maniakalno-depresyjnej, dystymii, zaburzeniu dwubiegunowemu, osobowości cyklofrenicznej lub schizofrenii, znamienna tym, że zawiera związek według zastrzeżenia 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników do zastosowana do leczenia lub zapobiegania objawom depresyjnym, którymi są poważna depresja, pojedyncze epizody depresyjne, nawracająca depresja, wywołane depresją maltretowanie dzieci lub depresja poporodowa, znamienna tym, że zawiera związek według zastrzeżenia 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników do zastosowana do leczenia lub zapobiegania wrzodowi trawiennemu, zespołowi nadwrażliwości jelita grubego, wrzodziejącemu zapaleniu okrężnicy, chorobie Crohna, biegunce, zaparciom, pooperacyjnej niedrożności jelit, zaburzeniom żołądkowo-jelitowym wywołanym stresem lub wymiotom na tle nerwowym, znamienna tym, że zawiera związek według zastrzeżenia 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancje aktywną oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników do zastosowana do leczenia lub zapobiegania chorobie Alzheimera, starczej demencji typu Alzheimera, chorobie neurodegeneracyjnej, demencji związanej z wielokrotnymi zawałami, demencji starczej, jadłowstrętowi psychicznemu, zaburzeniom związanym z jePL 214 231 B1 dzeniem, otyłości, cukrzycy, uzależnieniu od alkoholu, lekomanii, objawom abstynencji po odstawieniu narkotyku lub alkoholu, zaburzeniom snu, bezsenności, migrenie, wywołanemu stresem bólowi głowy, wywołanemu skurczem mięśnia bólowi głowy, uszkodzeniu neuronów związanemu z niedokrwieniem, ekscytotoksycznemu uszkodzeniu neuronów, udarowi, postępującemu porażeniu nadjądrowemu, stwardnieniu zanikowemu bocznemu, stwardnieniu rozsianemu, kurczowi mięśnia, zespołowi przewlekłego zmęczenia, karłowatości psychosocjalnej, padaczce, urazowi głowy, uszkodzeniu rdzenia kręgowego, kurczowi ręki, kurczowemu kurczowi szyi, zespołowi szyjno-barkowemu, pierwotnej jaskrze, zespołowi Maniere'a, zachwianiu równowagi układu autonomicznego, łysieniu, nerwicom, nadciśnieniu, zaburzeniom sercowo-naczyniowym, tachykardii, zastoinowej niewydolności serca, zespołowi hiperwentylacji, astmie oskrzelowej, zatrzymaniu oddechu, zespołowi nagłej śmierci noworodków, zaburzeniom zapalnym, bólowi, chorobie alergicznej, impotencji, zaburzeniu menopauzalnemu, zaburzeniom płodności, niepłodności, rakowi, zaburzeniom czynności immunologicznych związanych z zakażeniem HIV, zaburzeniom czynności immunologicznych związanych ze stresem, wstrząsowi krwotocznemu, zespołowi Cushinga, zaburzeniom czynności tarczycy, zapaleniu mózgu i rdzenia, akromegalii, nietrzymaniu moczu lub osteoporozie, znamienna tym, że zawiera związek według zastrzeżenia 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 9. Zastosowanie związku określonego zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia depresji, objawów depresyjnych, stanu pobudzenia maniakalnego, lęku, uogólnionego zaburzenia lękowego, napadów paniki, fobii, zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego, zaburzenia związanego ze stresem pourazowym, zespołu Tourette'a, autyzmu, psychozy maniakalno-depresyjnej, dystymii, zaburzenia dwubiegunowego, osobowości cyklofrenicznej, schizofrenii, wrzodu trawiennego, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, biegunki, zaparcia, pooperacyjnej niedrożności jelit, zaburzeń żołądkowo-jelitowych wywołanych stresem lub wymiotów na tle nerwowym.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001133207 | 2001-04-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL367067A1 PL367067A1 (pl) | 2005-02-21 |
PL214231B1 true PL214231B1 (pl) | 2013-07-31 |
Family
ID=18981104
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL367067A PL214231B1 (pl) | 2001-04-27 | 2002-04-25 | Pochodne pirazolo [1,5-a] pirydyny, kompozycje je zawierajace oraz zastosowanie |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7091215B2 (pl) |
EP (1) | EP1389618B1 (pl) |
JP (2) | JP4206273B2 (pl) |
KR (2) | KR100876622B1 (pl) |
CN (1) | CN1290846C (pl) |
AT (1) | ATE512962T1 (pl) |
AU (1) | AU2002251546B2 (pl) |
BR (1) | BR0209252A (pl) |
CA (1) | CA2443802C (pl) |
CZ (1) | CZ301491B6 (pl) |
ES (1) | ES2366082T3 (pl) |
HU (1) | HUP0401292A3 (pl) |
IL (2) | IL158624A0 (pl) |
MX (1) | MXPA03009738A (pl) |
NO (1) | NO326783B1 (pl) |
NZ (1) | NZ529333A (pl) |
PL (1) | PL214231B1 (pl) |
RU (1) | RU2308457C2 (pl) |
TW (1) | TWI292760B (pl) |
WO (1) | WO2002088121A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200308860B (pl) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
EP1389618B1 (en) | 2001-04-27 | 2011-06-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrazolo 1,5-a pyridines and medicines containing the same |
CA2478715A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Novel pyrazolo [1,5-a]pyridine derivatives and their use as neurotransmitter modulators |
US7176216B2 (en) * | 2002-10-22 | 2007-02-13 | Eisai Co., Ltd. | 7-phenylpyrazolopyridine compounds |
AU2003275589B2 (en) * | 2002-10-22 | 2009-05-28 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 7-phenyl pyrazolopyridine compounds |
DE10311300A1 (de) * | 2003-03-14 | 2004-09-23 | Bayer Cropscience Ag | 2,4,6-Phenylsubstituierte cyclische Ketoenole |
CN1942468B (zh) | 2004-04-12 | 2011-06-22 | 卫材R&D管理有限公司 | 吡唑缩合环衍生物的制造方法 |
CN101253173A (zh) * | 2005-09-02 | 2008-08-27 | 辉瑞有限公司 | 羟基取代的1h-咪唑并吡啶和方法 |
US7578855B2 (en) | 2005-11-09 | 2009-08-25 | L'ORéAL S.A. | Composition for dyeing keratin fibers comprising at least one cationic 3-amino-pyrazolopyridine derivative, and methods of use thereof |
US7635394B2 (en) * | 2005-11-09 | 2009-12-22 | L'oreal S.A. | Composition for the dyeing of keratin fibers comprising at least one 3-amino-pyrazolopyridine derivatives |
FR2893027B1 (fr) * | 2005-11-09 | 2010-12-17 | Oreal | Composition pour la teinture des fibres keratiniques comprenant au moins un derive 3-amino pyazolopyridine cationique |
FR2892924B1 (fr) * | 2005-11-09 | 2008-01-18 | Oreal | Composition pour la teinture des fibres keratiniques comprenant au moins un derive 3-amino pyrazolopyridine |
EA018036B1 (ru) * | 2006-11-27 | 2013-05-30 | Х. Лундбекк А/С | Гетероариламидные производные |
CA2682925A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | David C. Ihle | Heteroaryl amide analogues |
FR2915879B1 (fr) * | 2007-05-09 | 2009-07-03 | Oreal | Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine, un coupleur et un polyol particulier |
FR2915880B1 (fr) * | 2007-05-09 | 2009-07-03 | Oreal | Procede de coloration des fibres keratiniques comprenant l'application d'une base d'oxydation aminopyrazolopyridine en l'absence d'agent oxydant |
EP2231662B1 (en) * | 2007-12-19 | 2011-06-22 | Genentech, Inc. | 8-anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents |
CA2721670C (en) | 2008-04-15 | 2013-09-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound |
JP5371535B2 (ja) * | 2009-04-24 | 2013-12-18 | 矢崎総業株式会社 | クランプ、及び電子部品内蔵ユニット |
FR2950344B1 (fr) * | 2009-09-18 | 2011-11-25 | Sanofi Aventis | Derives de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur aplication en therapeutique. |
FR2950345B1 (fr) * | 2009-09-18 | 2011-09-23 | Sanofi Aventis | Derives acetyleniques de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
AR078521A1 (es) * | 2009-10-08 | 2011-11-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto pirazolotiazol |
WO2011043387A1 (ja) * | 2009-10-08 | 2011-04-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ピラゾロオキサゾール化合物 |
US8487102B2 (en) * | 2010-04-20 | 2013-07-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists |
EP2757884B1 (en) | 2011-09-22 | 2022-07-27 | Merck Sharp & Dohme LLC | Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors |
CA2898294C (en) * | 2013-02-21 | 2020-06-09 | Calitor Sciences, Llc | Heteroaromatic compounds as pi3 kinase modulators |
GB201321733D0 (en) | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5011399B1 (pl) * | 1970-12-17 | 1975-04-30 | ||
JPS5320360B2 (pl) * | 1973-05-30 | 1978-06-26 | ||
FR2594438B1 (fr) * | 1986-02-14 | 1990-01-26 | Labaz Sanofi Nv | Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant |
US5190862A (en) * | 1987-04-01 | 1993-03-02 | Boehringer Mannheim Gmbh | Chromogenic compounds and the use thereof as enzyme substrates |
US4925849A (en) * | 1987-06-15 | 1990-05-15 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Pharmaceutically useful pyrazolopyridines |
US5338743A (en) * | 1988-06-06 | 1994-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use of the adenosine antagonist |
JPH085790B2 (ja) * | 1988-11-11 | 1996-01-24 | 杏林製薬株式会社 | 記憶障害改善薬 |
DE3942357A1 (de) | 1989-12-21 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | 3-aminopyrazolo-heterocyclen, deren verwendung zur bestimmung von wasserstoffperoxid, wasserstoffperoxid-bildenden systemen, peroxidase, peroxidatisch wirksamen substanzen oder von elektronenreichen aromatischen verbindungen, entsprechende bestimmungsverfahren und hierfuer geeignete mittel |
DE3942356A1 (de) | 1989-12-21 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von 1-arylsemicarbaziden zur stabilisierung von enzymsubstraten, entsprechende verfahren und diagnostisches mittel enthaltend einen solchen stabilisator |
DE3942355A1 (de) * | 1989-12-21 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | N- und o-substituierte aminophenolderivate, zwischenprodukte zu deren herstellung, deren verwendung als hydrolasesubstrate, ein entsprechendes bestimmungsverfahren und hierfuer geeignetes diagnostisches mittel |
EP0497258B1 (en) | 1991-01-29 | 2002-01-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of adenosine antagonists in the prevention and treatment of pancreatitis and ulcer |
JPH051063A (ja) * | 1991-06-24 | 1993-01-08 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ピラゾロピリジン誘導体及びその製造法 |
JPH0568913A (ja) | 1991-09-11 | 1993-03-23 | Yoshikazu Yui | 生ゴミの自動脱水封入装置 |
FR2687675B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1997-04-18 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives bicycliques de la pyridine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
ATE177426T1 (de) * | 1992-06-17 | 1999-03-15 | Upjohn Co | Pyrridino-, pyrrolidino- und azepino- substituierte oxime als antiatherosklerosemittel und antihypercholesterolemiemittel |
JPH0616667A (ja) * | 1992-07-01 | 1994-01-25 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ピラゾロ[1,5−aピリジン誘導体の新規製造方法 |
DK0674641T3 (da) | 1992-12-17 | 1999-09-27 | Pfizer | Pyrrolopyrimidiner som CRF-antagonister |
TW336932B (en) | 1992-12-17 | 1998-07-21 | Pfizer | Amino-substituted pyrazoles |
EP0959074A3 (en) | 1992-12-17 | 2000-06-07 | Pfizer Inc. | Substituted pyrazoles as CRF antagonists |
TW370529B (en) | 1992-12-17 | 1999-09-21 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
KR0170567B1 (ko) | 1992-12-17 | 1999-02-18 | 알렌 제이. 스피겔 | 부신피질자극호르몬-유리 인자 길항물질 활성을 갖는 피라졸 및 피라졸로피리미딘 |
FR2701708B1 (fr) | 1993-02-19 | 1995-05-19 | Sanofi Elf | Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament. |
DE4311460A1 (de) | 1993-04-08 | 1994-10-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur kolorimetrischen Bestimmung eines Analyten mittels Benzylalkoholdehydrogenase und einem chromogenen Redoxindikator |
WO1995010506A1 (en) | 1993-10-12 | 1995-04-20 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof |
FR2714059B1 (fr) | 1993-12-21 | 1996-03-08 | Sanofi Elf | Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
PL181895B1 (pl) | 1994-06-16 | 2001-10-31 | Pfizer | Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL |
US5701900A (en) | 1995-05-01 | 1997-12-30 | Cedars-Sinai Medical Center | Ultrasonic transducer orientation sensing and display apparatus and method |
EP0882051B1 (en) | 1996-02-07 | 2001-11-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Thiophenopyrimidines |
NZ330119A (en) | 1996-02-07 | 2000-02-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists |
US6022978A (en) | 1996-06-11 | 2000-02-08 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
CN1227554A (zh) | 1996-08-28 | 1999-09-01 | 辉瑞大药厂 | 取代的6,5-杂二环衍生物 |
AU6279598A (en) | 1997-02-18 | 1998-09-08 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Biazacyclic CRF antagonists |
BR9810508A (pt) | 1997-07-03 | 2000-09-05 | Du Pont Pharm Co | Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de uma desordem |
EP0937081A1 (en) | 1997-08-22 | 1999-08-25 | Du Pont Pharmaceuticals Company | NITROGEN SUBSTITUTED IMIDAZO 4,5-c]PYRAZOLES AS CORTICOTROPIN RELEASING HORMONE ANTAGONISTS |
US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
US6271380B1 (en) | 1998-12-30 | 2001-08-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands |
WO2000059908A2 (en) | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazolopyrimidines as crf antagonists |
AU4331500A (en) | 1999-04-06 | 2000-10-23 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazolotriazines as crf antagonists |
JP3795305B2 (ja) | 1999-07-19 | 2006-07-12 | 田辺製薬株式会社 | 医薬組成物 |
FR2801308B1 (fr) * | 1999-11-19 | 2003-05-09 | Oreal | COMPOSITIONS DE TEINTURE DE FIBRES KERATINIQUES CONTENANT DE DES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,(-a]-PYRIDINES, PROCEDE DE TEINTURE, NOUVELLES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,5-a]-PYRIDINES |
EP1244666A1 (en) | 1999-12-17 | 2002-10-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazopyrimidinyl and imidazopyridinyl derivatives |
EP1301511A2 (en) | 2000-07-14 | 2003-04-16 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | IMIDAZO 1,2-a]PYRAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS |
MY129000A (en) | 2000-08-31 | 2007-03-30 | Tanabe Seiyaku Co | INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION |
IL156813A0 (en) | 2001-01-26 | 2004-02-08 | Bristol Myers Squibb Co | Imidazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
FR2822692B1 (fr) * | 2001-03-27 | 2005-01-28 | Oreal | Composition pour la teinture d'oxydation contenant au moins une base d'oxydation 3-amino pyrazolo-[1,5-a]-pyridine et au moins un coupleur aminophenol particulier |
EP1389618B1 (en) | 2001-04-27 | 2011-06-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrazolo 1,5-a pyridines and medicines containing the same |
MY140707A (en) | 2002-02-28 | 2010-01-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof |
CA2478715A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Novel pyrazolo [1,5-a]pyridine derivatives and their use as neurotransmitter modulators |
US7176216B2 (en) * | 2002-10-22 | 2007-02-13 | Eisai Co., Ltd. | 7-phenylpyrazolopyridine compounds |
-
2002
- 2002-04-25 EP EP02720608A patent/EP1389618B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-25 MX MXPA03009738A patent/MXPA03009738A/es active IP Right Grant
- 2002-04-25 CN CNB028088727A patent/CN1290846C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-25 ES ES02720608T patent/ES2366082T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-25 US US10/250,693 patent/US7091215B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-25 CZ CZ20032937A patent/CZ301491B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 AT AT02720608T patent/ATE512962T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 KR KR1020087005209A patent/KR100876622B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 WO PCT/JP2002/004173 patent/WO2002088121A1/ja active Application Filing
- 2002-04-25 BR BR0209252-2A patent/BR0209252A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 JP JP2002585420A patent/JP4206273B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-25 IL IL15862402A patent/IL158624A0/xx unknown
- 2002-04-25 KR KR1020037013949A patent/KR100881647B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 AU AU2002251546A patent/AU2002251546B2/en not_active Ceased
- 2002-04-25 HU HU0401292A patent/HUP0401292A3/hu unknown
- 2002-04-25 RU RU2003134371/04A patent/RU2308457C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 NZ NZ529333A patent/NZ529333A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 CA CA2443802A patent/CA2443802C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-25 PL PL367067A patent/PL214231B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 TW TW091108720A patent/TWI292760B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-24 NO NO20034788A patent/NO326783B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-10-27 IL IL158624A patent/IL158624A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-13 ZA ZA2003/08860A patent/ZA200308860B/en unknown
-
2006
- 2006-06-05 US US11/446,416 patent/US7285666B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-06-04 US US11/757,595 patent/US7625925B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-09-03 JP JP2008226399A patent/JP4977668B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7285666B2 (en) | Pyrazolo[1,5-a] pyridines and medicines containing the same | |
US12077536B2 (en) | BCL-2 inhibitors | |
EP2534151B1 (en) | 8-methyl-1-phenyl-imidazol[1,5-a]pyrazine compounds | |
KR20150028999A (ko) | 5-아자인다졸 화합물 및 이의 사용 방법 | |
EP2727920A1 (en) | 1,5-naphthyridine derivative or salt thereof | |
AU2018334272A1 (en) | Tetrahydro-imidazo quinoline compositions as CBP/p300 inhibitors | |
KR20200090636A (ko) | 피롤로피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
CN110655520A (zh) | 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用 | |
AU2017323112B2 (en) | Pyrido five-element aromatic ring compound, preparation method therefor and use thereof | |
US11981658B2 (en) | Substituted aminopyridine compounds as EGFR inhibitors | |
AU2011212453B2 (en) | 8-methyl-1-phenyl-imidazol[1,5-a]pyrazine compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140425 |