PL214231B1 - Pochodne pirazolo [1,5-a] pirydyny, kompozycje je zawierajace oraz zastosowanie - Google Patents

Pochodne pirazolo [1,5-a] pirydyny, kompozycje je zawierajace oraz zastosowanie

Info

Publication number
PL214231B1
PL214231B1 PL367067A PL36706702A PL214231B1 PL 214231 B1 PL214231 B1 PL 214231B1 PL 367067 A PL367067 A PL 367067A PL 36706702 A PL36706702 A PL 36706702A PL 214231 B1 PL214231 B1 PL 214231B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyridin
pyrazolo
400mhz
nmr
cdcl3
Prior art date
Application number
PL367067A
Other languages
English (en)
Other versions
PL367067A1 (pl
Inventor
Shigeki Hibi
Koichi Kikuchi
Yorihisa Hoshino
Motohiro Soejima
Tatsuya Yoshiuchi
Kogyoku Shin
Mutsuko Ono
Yoshinori Takahashi
Hisashi Shibata
Mitsuhiro Ino
Tetsuya Hirakawa
Original Assignee
Eisai R & D Man Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R & D Man Co filed Critical Eisai R & D Man Co
Publication of PL367067A1 publication Critical patent/PL367067A1/pl
Publication of PL214231B1 publication Critical patent/PL214231B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Virology (AREA)

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 214231 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 367067 (22) Data zgłoszenia: 25.04.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
25.04.2002, PCT/JP02/004173 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
07.11.2002, WO02/88121 (51) Int.Cl.
C07D 471/04 (2006.01) A61K 31/437 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) A61P 1/00 (2006.01)
A61P 3/04 (2006.01)
A61P 3/10 (2006.01)
A61P 9/00 (2006.01)
A61P 15/00 (2006.01) A61P 19/10 (2006.01) A61P 31/18 (2006.01) (54) Pochodne pirazolo [1,5-a] pirydyny, kompozycje je zawierające oraz zastosowanie (73) Uprawniony z patentu:
EISAI R & D MANAGEMENT CO., LTD., Tokio, JP (30) Pierwszeństwo:
27.04.2001, JP, 2001-133207 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
21.02.2005 BUP 04/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.07.2013 WUP 07/13 (72) Twórca(y) wynalazku:
SHIGEKI HIBI, Tsukuba, JP KOICHI KIKUCHI, Tsuchiura, JP YORIHISA HOSHINO, Tsukuba, JP MOTOHIRO SOEJIMA, Tsukuba, JP TATSUYA YOSHIUCHI, Moriya, JP KOGYOKU SHIN, Tsukuba, KR MUTSUKO ONO, Ushiku, JP
YOSHINORI TAKAHASHI, Tsukuba, JP HISASHI SHIBATA, Ushiku, JP MITSUHIRO INO, Ushiku, JP
TETSUYA HIRAKAWA, Tsukuba, JP (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Wojciech Marciniak
PL 214 231 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków o działaniu antagonizującym receptor czynnika uwalniania kortykotropiny. Wynalazek ten dotyczy także kompozycji zawierających te związki i zastosowania.
Czynnik uwalniania kortykotropiny (używany tu dalej w skróconej formie jako „CRF) jest neuropeptydem składającym się z 41 aminokwasów, który został po raz pierwszy wyizolowany z owczego podwzgórza [Science, 213, 1394 (1981)], po czym jego występowanie potwierdzono również u szczurów [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 4851 (1983)] oraz u ludzi [EMBO J. 5, 775 (1983)]. CRF występuje najliczniej w gruczole przysadkowym i podwzgórzu, jest również szeroko rozpowszechniony w korze mózgowej, móżdżku i innych obszarach mózgu. Jego występowanie zostało również potwierdzone w tkankach obwodowych, takich jak łożysko, gruczoł nadnerczowy, płuco, wątroba, trzustka i układ trawienny [J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176 (1987), J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768 (1988), Regul. Pept., 18, 173 (1987), Peptides, 5 (Suppl. 1), 71 (1984)]. Opisano dwa podtypy receptora CRF, CRF1 i RF2, i mówi się że receptor CRF1 jest szeroko rozpowszechniony w korze mózgowej, móżdżku, opuszce węchowej, gruczole przysadkowym, jądrze migdałowatym oraz w innych miejscach. Ostatnio potwierdzono występowanie 2 podtypów receptora CRF2, CRF2α i CRF2β, co do których odkryto, że receptory CRF2α występują w dużej ilości w podwzgórzu, jądrze przegrody i splocie naczyniówkowym, natomiast receptory CRF2β są głównie rozmieszczone w tkance obwodowej, takiej jak mięsień szkieletowy lub mózgowych naczyniach krwionośnych centralnego układu nerwowego [J. Neuroscience, 15(10)6340 (1995); Endocrinology, 137, 72 (1996); BBA, 1352, 129 (1997)]. Fakt, że każdy z tych receptorów charakteryzuje się innym profilem rozmieszczenia sugeruje, że ich role są również inne. CRF jest wytwarzany i wydzielany w podwzgórzu i pobudza wywołane stresem uwalnianie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) [Recent Prog. Horm. Res., 39, 245 (1983)]. Oprócz roli endokrynnej CRF funkcjonuje również jako neuroprzekaźnik lub neuromodulator w mózgu, integrując zmiany elektrofizjologiczne, autonomiczne i behawioralne w odpowiedzi na stres [Brain Res. Rev., 15, 71 (1990); Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)].
Do tej pory CRF uwikłany był w szereg chorób, jak to wskazano w następujących publikacjach.
Donoszono o występowaniu podwyższonych, w porównaniu ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, stężeń CRF w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z poważną depresją [Am. J. Psychiatry, 144(7), 873 (1987)]; poziomy mRNA - CRF w podwzgórzu pacjentów z depresją są wyższe niż te u zdrowych osobników [Am. J. Psychiatry, 152, 1372 (1995)]; receptory CRF w korze mózgowej ofiar samobójstw są zredukowane [Arch. Gen. Psychiatry, 45, 577 (1988)]; przy podawaniu CRF pacjentom z depresją wzrost osoczowego ACTH zmniejsza się [N. Engl. J. Med., 314, 1329 (1986)]; poziomy CRF w płynie mózgowo-rdzeniowym pewnych pacjentów z zaburzeniami lękowymi, z zaburzeniem obsesyjno-kompulsywnym, zaburzeniem związanym ze stresem pourazowym lub zespołem Tourette'a są wyższe niż te u zdrowych osobników [Arch. Gen. Psychiatry, 51, 794 (1994); Am. J. Psychiatry, 154, 624 (1997); Biol. Psychiatry, 39, 776 (1996)]; przy podawaniu CRF pacjentom z napadami paniki wzrost osoczowego ACTH zmniejsza się [Am. J. Psychiatry, 143, 896 (1986)]; zaobserwowano u zwierząt doświadczalnych zachowanie lękowe przy ośrodkowym podaniu CRF [Brain Res., 574, 70 (1992); J. Neurosci., 10(1), 176 (1992)]. Ponadto, zachowanie lękowe obserwuje się częściej u myszy z nadekspresją CRF niż u myszy prawidłowych [J. Neurosci., 14, (5), 2579 (1994)], a poziomy CRF w miejscu sinawym zmniejszają się przy podawaniu czynników anksiolitycznych [J. Pharmaco. Exp. Ther., 258, 349 (1991)]. Również, antagonista peptydowy CRF α-helikalny CRF(9-41) wykazuje wpływ anksiolityczny w modelach zwierzęcych [Brain Res., 509, 80 (1990); Regulatory Peptides, 18, 37 (1987); J. Neurosci., 14(5), 2579 (1994)]; nienormalne zachowanie związane z odstawieniem alkoholu lub leku uzależniającego, takiego jak kokaina jest również hamowane antagonistą peptydowym CRF α-helikalnym CRF(9-41) [Psychopharmacology, 103, 227 (1991)]; CRF hamuje zachowania seksualne u szczurów [Nature, 305, 232 (1983)]; CRF skraca sen u szczurów i w ten sposób uwikłany jest w zaburzenia snu [Pharmacol. Biochem. Behav., 26, 699 (1987)]; antagonista peptydu CRF α-helikalny CRF(9-41) tłumi uszkodzenie mózgu lub zaburzenia encefalogramu wywołane niedokrwieniem mózgu lub aktywacją receptora NMDA [Brain Res., 545, 339 (1991), Brain Res., 656, 405 (1994)]; CRF aktywizuje elektroencefalogram i wywołuje konwulsje [Brain Res., 278, 332 (1983)]; u pacjentów ze schizofrenią poziomy mózgowo-rdzeniowe CRF w porównaniu ze zdrowymi osobnikami są podwyższone [Am. J. Psychiatry, 144, (7), 873 (1987)]; u pacjentów z chorobą Alzheimera, z chorobą Parkinsona oraz u pacjentów z postępującym porażeniem nadjądrowym zawartość CRF w korze
PL 214 231 B1 mózgowej jest zmniejszona [Neurology, 37, 905 (1987)]; oraz CRF jest zmniejszony w zwojach w chorobie Huntingtona [Brain Res., 437, 355 (1987), Neurology, 37, 905 (1987)]. Ponadto, wykazano, że podawanie CRF wspomaga u szczurów uczenie się i pamięć [Nature, 378, 284 (1995); Neuroendocrinology, 57, 1071 (1993)], a u pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym poziomy CRF w płynie mózgowo-rdzeniowym są zmniejszone. Myszy z nadekspresją CRF wykazują większe wydzielanie ACTH i adrenokortykosteroidów, u myszy tych prezentowane są nieprawidłowości podobne do zespołu Cushinga, włączając atrofię mięśni, łysienie i niepłodność [Endocrinology, 130, (6), 3378 (1992)]; u pacjentów z jadłowstrętem psychicznym poziomy mózgowo-rdzeniowe CRF są podwyższone w porównaniu ze zdrowymi osobnikami, a przy podawaniu CRF pacjentom z jadłowstrętem psychicznym wzrost osoczowego ACTH jest niski [J. Clin. Endocrinol. Metab., 62, 319 (1986)]; i u zwierząt doświadczalnych CRF zmniejsza zużycie pokarmu [Neuropharmacology, 22, (3A), 337 (1983)]. Ponadto, antagonista peptydu CRF α-helikalny CRF(9-41) cofa u zwierząt doświadczalnych wywołane stresem zmniejszenie spożycia pokarmu [Brain Res. Bull., 17(3), 285 (1986)]; CRF hamował przybieranie masy ciała u genetycznie otyłych zwierząt [Physiol. Behav., 45, 565 (1989)]; zasugerowano związek między niskimi poziomami CRF a zespołem otyłości [Endocrinology, 130, 1931 (1992)]; działanie anorektyczne oraz wpływy zmniejszające ciężar ciała inhibitorów reabsorpcji serotoniny są prawdopodobnie związane z uwalnianiem CRF [Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)]; oraz CRF działa ośrodkowo i obwodowo w hamowaniu skurczu żołądka oraz opóźnianiu opróżniania żołądka [Regulatory Peptides, 21, 173 (1988); Am. J. Physiol., 253, G241 (1987)]. Ponadto, wywołana operacją brzuszną zmniejszona czynność żołądka odwracana jest przez peptydowego antagonistę CRF α-helikalny CRF(9-41) [Am. J. Physiol., 262, G616 (1992)]; i CRF pobudza wydzielanie jonu dwuwęglanowego w żołądku, obniżając w ten sposób wydzielanie kwasu żołądkowego oraz ograniczane zimnem owrzodzenie trawienne wywołane ostrym stresem [Am. J. Physiol., 258, G152 (1990)]. Również, podawanie CRF zwiększa nie ograniczane owrzodzenie u zwierząt poddanych stresowi [Life Sci., 45, 907 (1989)], i CRF spowalnia przejście przez jelito cienkie a przyspiesza przejście przez jelito grube, i wywoływana jest defekacja.
Dodatkowo, peptydowy antagonista CRF α-helikalny CRF(9-41) ma hamujący wpływ na ograniczane, wywołane stresem wydzielanie kwasu żołądkowego, opóźnianie opróżniania żołądka, przejście przez jelito cienkie oraz przyspieszone przejście przez jelito grube [Gastroenterology, 95, 1510 (1988)]; stres psychiczny u zdrowych osobników zwiększa niepokój lub uczucie wzdęcia i ból w obrębie brzucha podczas rozstrzeni okrężnicy oraz CRF obniża próg odczuwalności dyskomfortu [Gastroenterol., 109, 1772 (1995); Neurogastroenterol. Mot., 8, 9 (1996)]; w porównaniu ze zdrowymi osobnikami pacjenci z zespołem nadwrażliwości jelita grubego przy podawaniu CRF doświadczają intensywnego przyspieszenia ruchliwości okrężnicy [Gut, 42, 845 (1998)]; podawanie CRF podwyższa ciśnienie krwi, częstość akcji serca i temperaturę, chociaż peptydowy antagonista CRF α-helikalny CRF(9-41) zmniejsza wywołane stresem wzrosty ciśnienia krwi, częstość akcji serca i temperaturę ciała [J. Physiol., 460, 221 (1993)]; wytwarzanie CRF zwiększa się miejscowo w miejscu stanu zapalnego u zwierząt doświadczalnych oraz w płynie maziówkowym pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów [Science, 254, 421 (1991); J. Clin. Invest., 90, 2555 (1992); J. Immunol., 151, 1587 (1993)]; CRF wywołuje degranulację komórek tucznych i pobudza przepuszczalność naczyń [Endocrinology, 139, (1), 403 (1998); J. Pharmacol. Exp. Ther., 288, (3), 1349 (1999)]; CRF wykrywany jest u pacjentów z autoimmunizacyjnym zapaleniem tarczycy [Am. J. Pathol., 145, 1159 (1994)]; podawanie CRF szczurom z doświadczalnym zapaleniem mózgu i rdzenia w sposób znaczący tłumiło progresję objawów takich jak paraliż [J. Immumol., 158, 5751 (1997)]; a urokortyna (analog CRF) zwiększyła wydzielanie hormonu wzrostu w układzie hodowli gruczolaka przysadkowego uzyskanego od osobników z akromegalią [Endocri. J., 44, 627 (1997)]. Ponadto, CRF stymuluje wydzielanie cytokin, takich jak interleukina-1 i interleukina-2 przez leukocyty [J. Neuroimmunol., 23, 256 (1989); Neurosci. Lett., 120, 151 (1990)]; podawanie CRF i stres tłumiły zarówno proliferację limfocytów T jak i aktywność komórek naturalnych zabójców. Peptydowy antagonista CRF α-helikalny CRF(9-41) poprawia zmniejszone funkcjonowanie komórek układu immunologicznego spowodowane podawaniem CRF lub stresem [Endocrinology, 128 (3), 1329 (1991)], oraz przy podawaniu CRF wentylacja jest w znaczącym stopniu zwiększona [Eur. J. Pharmacol., 182, 405 (1990)]. Ostatecznie, zaobserwowano wystąpienie przyspieszonego oddechu i bezsenności jako skutku podawania CRF starszym pacjentom poddawanym przewlekłemu sztucznemu oddychaniu [Acta Endocrinol. Copenh., 127, 200 (1992)].
Powyżej cytowane badania sugerują, że można oczekiwać że antagoniści CRF będą wywierać doskonałe skutki w leczeniu lub zapobieganiu depresji i objawom depresyjnym, poważnej depresji,
PL 214 231 B1 pojedynczym epizodom depresyjnym, nawracającej depresji, wywołanemu depresją maltretowaniu dzieci i depresji poporodowej, stanowi pobudzenia maniakalnego, lękowi, uogólnionemu zaburzeniu lękowemu, napadom paniki, fobiom, zaburzeniu obsesyjno-kompulsywnemu, zaburzeniu związanemu ze stresem pourazowym lub zespołem Tourette'a, autyzmowi, psychozie, stanowi pobudzenia maniakalno-depresyjnego, dystymii, zaburzeniu dwubiegunowemu, osobowości cyklofrenicznej, schizofrenii, chorobie Alzheimera, starczej demencji typu Alzheimera, chorobie neurodegeneracyjnej, takiej jak choroba Parkinsona i choroba Huntingtona, demencji związanej z wielokrotnymi zawałami, demencji starczej, jadłowstrętowi psychicznemu, zwiększonemu apetytowi i innym zaburzeniom związanym z jedzeniem, otyłości, cukrzycy, uzależnieniu od alkoholu, lekomanii w stosunku do takich leków uzależniających jak kokaina, heroina lub benzodiazepiny, objawom abstynencji po odstawieniu narkotyku lub alkoholu, zaburzeniom snu, bezsenności, migrenie, wywołanemu stresem bólowi głowy, wywołanemu skurczem mięśnia bólowi głowy, uszkodzeniu neuronów związanemu z niedokrwieniem, ekscytotoksycznemu uszkodzeniu neuronów, udarowi, postępującemu porażeniu nadjądrowemu, stwardnieniu zanikowemu bocznemu, stwardnieniu rozsianemu, kurczowi mięśnia, zespołowi przewlekłego zmęczenia, karłowatości psychosocjalnej, padaczce, urazowi głowy, uszkodzeniu rdzenia kręgowego, kurczowi ręki, kurczowemu kurczowi szyi, zespołowi szyjno - barkowemu, pierwotnej jaskrze, zespołowi Maniere'a, zachwianiu równowagi układu autonomicznego, łysieniu, nerwicom, takim jak nerwica serca, nerwica żołądka i nerwica pęcherza moczowego, wrzodowi trawiennemu, zespołowi nadwrażliwości jelita grubego, wrzodziejącemu zapaleniu okrężnicy, chorobie Crohna, biegunce, zaparciu, pooperacyjnej niedrożności jelit, zaburzeniom żołądkowo - jelitowym wywołanym stresem, oraz wymiotom na tle nerwowym, nadciśnieniu, zaburzeniom sercowo - naczyniowym, takim jak dusznica bolesna na tle nerwowym, tachykardia, zastoinowa niewydolność serca, zespół hiperwentylacji, astma oskrzelowa, zatrzymaniu oddechu (bezdech), zespołowi nagłej śmierci noworodków, zaburzeniom zapalnym (na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, lumbago itp.), bólowi, chorobie alergicznej (na przykład atopowe zapalenie skóry, wyprysk, pokrzywka, łuszczyca, itp.), impotencji, zaburzeniu menopauzalnemu, zaburzeniu płodności, niepłodności, rakowi, zaburzeniom czynności immunologicznych związanym z zakażeniem HIV, zaburzeniom czynności immunologicznych związanym ze stresem, wstrząsowi krwotocznemu, zespołowi Cushinga, zaburzeniu czynności tarczycy, zapaleniu mózgu i rdzenia, akromegalii, nietrzymaniu moczu, osteoporozie i tym podobnym. Jako przykłady antagonistów CRF przedstawiono receptory peptydowe CRF z modyfikacjami lub delecjami części sekwencji aminokwasowej ludzkiego lub innego ssaczego CRF i tacy antagoniści wykazywali wpływy hamujące na uwalnianie ACTH lub wpływy anksiolityczne [Science, 224, 889 (1984), J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564 (1994), Brain Research Reviews, 15, 71 (1990)]. Jednakże, pochodne peptydowe mają niską wartość użytkową jako leki z punktu widzenia farmakokinetyki, włączając ich stabilność chemiczną w organizmie, wchłanianie po podaniu doustnym, biodostępność i migrację do mózgu.
Z drugiej strony, przedstawiono również następujących nie-peptydowych antagonistów CRF.
[1] Związki o wzorze:
[w którym R1 oznacza NR4R5, itp.; R2 oznacza C1-6 alkil, itp.; R3 oznacza C1-6 alkil, itp.; R4 ozna5 cza C1-6 alkil, itp.; R5 oznacza C1-8 alkil, itp.; i Ar oznacza fenyl, itp.], ich stereoizomery lub farmakologicznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne (WO97/291 09);
[2] Związki o wzorze:
PL 214 231 B1
[w którym linie punktowe oznaczają pojedyncze wiązania lub podwójne wiązania; A oznacza 7 1 2
CR7, itp.; B oznacza NR1R2 itp.; J i K są takie same lub różne i oznaczają azot, itp.; D i E są takie sa12 me lub różne i oznaczają azot, itp.; G oznacza azot, itp.; R1 oznacza C1-6 alkil, itp.; R2 oznacza C1-12 alkil, itp.; i R7 oznacza wodór, itp.] lub farmakologicznie dopuszczalne ich sole (WO98/08847);
[3] związki anilinopirymidynowe opisano w WO95/10506, związki pirazolopirydynowe opisano w WO95/34563, związki pirazolowe opisano w WO94/13661, związki pirazolowe i pirazolopirymidynowe opisano w WO94/13643, związki aminopirazolowe opisano w WO94/18644, związki pirazolopirymidynowe opisano w WO94/13677, związki pirolopirymidynowe opisano w WO94/13676, związki tiazolowe opisano w EP-659747 i EP-611766, związki anilinopirymidynowe opisano w J. Med. Chem., 39, 4358(1996), związki anilinotriazynowe opisano w ibid. 39, 4354(1996) i związki tienopirymidynowe opisano w WO97/2 9110; oraz
[4] jako pirazolo[1,5-a]pirydyny, opisano związki, na przykład, w EP433854, EP433853 lub US5445943.
Jak wspomniano wyżej, jest bardzo pożądane dostarczenie antagonistów receptora CRF, którzy są użyteczni jako leki, ale klinicznie skuteczne środki, które wykazują znakomity antagonizm wobec receptora CRF i spełniają wymogi aktywności farmakologicznej, dawkowania i bezpieczeństwa jako leków jeszcze nie zostały odkryte. Dlatego przedmiotem niniejszego wynalazku jest zbadanie takich doskonałych antagonistów receptora CRF.
Jako wynik wielu skrupulatnych badań i poszukiwań w świetle okoliczności opisanych wyżej, niniejsi twórcy przedstawili nowe związki pirazolo[1,5-a]pirydynowe wykazujące doskonały antagonizm wobec receptora CRF.
Przedmiotem wynalazku są pochodne pirazolo[1,5-a]pirydyny o wzorze ogólnym:
1 w którym R1 oznacza metoksyl, etyl lub grupę metylotio;
każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza grupę o wzorze -X6-X7, w której X6 oznacza wiązanie pojedyncze, 1,2-etylen lub metylen; i X7 oznacza wodór, C1-6 alkil, C3-5 cykloalkil, tetrahydrofuranyl, tetrahydropiranyl, dioksolanyl, furanyl lub pirydyl; i
Ar oznacza fenyl lub pirydyl;
przy czym, gdy to możliwe, każdy z X6 i X7 może być niezależnie podstawiony przez 1 do 2 podstawników wybranych z Grupy Podstawników B i Ar może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z Grupy Podstawników A:
Grupa Podstawników B obejmuje atom halogenu, hydroksyl, C1-6, alkil, C1-6 alkoksyl lub di-C1-6 alkilamino
Grupa Podstawników A obejmuje atom halogenu, hydroksyl, cyjano, metylenodioksyl, etyleno1 2 3 1 dioksyl i grupę o wzorze -V1-V2-V3, w którym V1 oznacza pojedyncze wiązanie, C1-3 alkilen, tlen, lub 3b 3b 2 3
-NR3b- gdzie R3b oznacza C1-3 alkil; V2 oznacza pojedyncze wiązanie lub C1-3 alkilen; i V3 oznacza C1-3 alkil, C3-5 cykloalkil, wodór, halogen lub C1-3 alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, pochodne o wzorze (I) charakteryzują się tym, że 1
R1 oznacza etyl;
każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza grupę o wzorze -X6-X7, w której X6 oznacza metylen; i X7 oznacza wodór, C3-5 cykloalkil lub tetrahydrofuranyl; i
Ar oznacza fenyl;
przy czym Ar może być niezależnie podstawiony przez 1 do 3 grup wybranych z Grupy Podstawników A podanych poniżej;
PL 214 231 B1
Grupa Podstawników A obejmuje atom halogenu, hydroksyl, cyjano, metylenodioksyl, etyleno1 2 3 1 dioksyl i grupę o wzorze -V1-V2-V3, w której V1 oznacza pojedyncze wiązanie, C1-3 alkilen, tlen, lub 3b 3b 2 3
-NR3b- gdzie R3b oznacza C1-3 alkil; V2 oznacza pojedyncze wiązanie lub C1-3 alkilen; i V3 oznacza C1-3 alkil, C3-5 cykloalkil, wodór, halogen lub C1-3 alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, pochodne o wzorze (I) charakteryzują się tym, że 1
R1 oznacza etyl;
każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza grupę o wzorze -X6-X7, w którym X6 oznacza metylen; i X7 oznacza C3-5 cykloalkil lub tetrahydrofuranyl; i
Ar oznacza fenyl;
przy czym Ar może być niezależnie podstawiony przez 1 do 3 grup wybranych z Grupy Podstawników A podanych poniżej;
3 2
Grupa Podstawników A obejmuje grupę o wzorze -V2-V3, w którym V2 oznacza pojedyncze wiązanie lub C1-3 alkilen; i V3 oznacza wodór lub C1-3 alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
1
Korzystnie, pochodne o wzorze (I) charakteryzują się tym, że R1 oznacza etyl;
każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza grupę o wzorze -X6-X7, w którym X6 oznacza metylen;
i X7 oznacza C3-5 cykloalkil lub tetrahydrofuranyl; i
Ar oznacza fenyl;
pod warunkiem, że Ar może być niezależnie podstawiony przez 1 do 3 grup wybranych z Grupy Podstawników A podanych poniżej;
3 2
Grupa Podstawników A obejmuje grupę o wzorze -V2-V3, w którym V2 oznacza pojedyncze wiązanie lub C1-3 alkilen; i V3 oznacza wodór lub C1-3 alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników do zastosowana do leczenia lub zapobiegania depresji, objawom depresyjnym, stanowi pobudzenia maniakalnego, lękowi, uogólnionemu zaburzeniu lękowemu, napadom paniki, fobii, zaburzeniu obsesyjno-kompulsywnemu, zaburzeniu związanemu ze stresem pourazowym, zespołowi Tourette'a, autyzmowi, psychozie maniakalnodepresyjnej, dystymii, zaburzeniu dwubiegunowemu, osobowości cyklofrenicznej lub schizofrenii, charakteryzująca się tym, że zawiera związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej substancję aktywną oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników do zastosowana do leczenia lub zapobiegania objawom depresyjnym, którymi są poważna depresja, pojedyncze epizody depresyjne, nawracająca depresja, wywołane depresją maltretowanie dzieci lub depresja poporodowa, cechującej się tym, że zawiera związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników do zastosowana do leczenia lub zapobiegania wrzodowi trawiennemu, zespołowi nadwrażliwości jelita grubego, wrzodziejącemu zapaleniu okrężnicy, chorobie Crohna, biegunce, zaparciom, pooperacyjnej niedrożności jelit, zaburzeniom żołądkowo-jelitowych wywołanym stresem lub wymiotom na tle nerwowym, charakteryzująca się tym, że zawiera związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników do zastosowana do leczenia lub zapobiegania chorobie Alzheimera, starczej demencji typu Alzheimera, chorobie neurodegeneracyjnej, demencji związanej z wielokrotnymi zawałami, demencji starczej, jadłowstrętowi psychicznemu, zaburzeniom związanym z jedzeniem, otyłości, cukrzycy, uzależnieniu od alkoholu, lekomanii, objawom abstynencji po odstawieniu narkotyku lub alkoholu, zaburzeniom snu, bezsenności, migrenie, wywołanemu stresem bólowi głowy, wywołanemu skurczem mięśnia bólowi głowy, uszkodzeniu neuronów związanemu z niedokrwieniem, ekscytotoksycznemu uszkodzeniu neuronów, udarowi, postępującemu porażeniu nadjądrowemu, stwardnieniu zanikowemu bocznemu, stwardnieniu rozsianemu, kurczowi mięśnia, zespołowi przewlekłego zmęczenia, karłowatości psychosocjalnej, padaczce, urazowi głowy, uszkodzeniu rdzenia kręgowego, kurczowi ręki, kurczowemu kurczowi szyi, zespołowi szyjno - barkowemu, pierwotnej jaskrze, zespołowi Maniere'a, zachwianiu równowagi układu autonomicznego, łysieniu, nerwicom, nadciśnieniu, zaburzeniom sercowo-naczyniowym, tachykardii, zastoinowej niewydolności serca, zespołowi hiperwentylacji, astmie oskrzelowej, zatrzymaniu oddechu, zespołowi nagłej śmierci noworodków, zaburzeniom zapalnym, bólowi, chorobie alergicznej, impotencji, zaburzeniu menopauzalnemu, zaburzeniom płodności, niepłodności, rakowi, zaburzeniom czynności immunologicznych związanych z zakażeniem HIV, zaburzeniom czynności immunologicznych
PL 214 231 B1 związanych ze stresem, wstrząsowi krwotocznemu, zespołowi Cushinga, zaburzeniom czynności tarczycy, zapaleniu mózgu i rdzenia, akromegalii, nietrzymaniu moczu lub osteoporozie, charakteryzująca się tym, że zawiera związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku określonego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia depresji, objawów depresyjnych, stanu pobudzenia maniakalnego, lęku, uogólnionego zaburzenia lękowego, napadów paniki, fobii, zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego, zaburzenia związanego ze stresem pourazowym, zespołu Tourette'a, autyzmu, psychozy maniakalno-depresyjnej, dystymii, zaburzenia dwubiegunowego, osobowości cyklofrenicznej, schizofrenii, wrzodu trawiennego, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, biegunki, zaparcia, pooperacyjnej niedrożności jelit, zaburzeń żołądkowo-jelitowych wywołanych stresem lub wymiotów na tle nerwowym.
Niniejszy wynalazek będzie teraz wyjaśniony bardziej szczegółowo.
Symbole i terminy zastosowane w całym niniejszym opisie będą teraz zdefiniowane, z bardziej szczegółowym opisem wynalazku.
Termin „antagonista receptora CRF”, jak zastosowano w całym niniejszym opisie, odnosi się do substancji zdolnej do inaktywacji receptorów CRF. Takie substancje również obejmują te, które są zdolne do osłabienia lub zahamowania fizjologicznej aktywności CRF.
Wśród chorób należących do „chorób związanych z CRF” lub „chorób związanych z receptorem CRF według niniejszego opisu można wymienić depresję i objawy depresyjne (poważna depresja, pojedyncze epizody depresyjne, nawracająca depresja, wywołane depresją maltretowanie dzieci, depresja poporodowa, itp.), stan pobudzenia maniakalnego, lęk, uogólnione zaburzenia lękowe, napady paniki, fobie, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, zaburzenia związane ze stresem pourazowym, zespół Tourette'a, autyzm, psychozę maniakalno-depresyjną, dystymię, zaburzenia dwubiegunowe, osobowości cyklofreniczne, schizofrenię, wrzód trawienny, zespół nadwrażliwości jelita grubego, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna, biegunkę, zaparcia, pooperacyjną niedrożność jelit, zaburzenia żołądkowo-jelitowe wywołane stresem, wymioty na tle nerwowym, chorobę Alzheimera, starczą demencję typu Alzheimera, chorobę neurodegeneracyjną, demencję związaną z wielokrotnymi zawałami, demencję starczą, jadłowstręt psychiczny, zaburzenia związane z jedzeniem, otyłość, cukrzyce, uzależnienie od alkoholu, lekomanię, objawy abstynencji po odstawieniu narkotyku lub alkoholu, zaburzenia snu, bezsenność, migrenę, wywołany stresem ból głowy, wywołany skurczem mięśnia ból głowy, uszkodzenie neuronów związane z niedokrwieniem, ekscytotoksyczne uszkodzenie neuronów, udar, postępujące porażenie nadjądrowe, stwardnienie zanikowe boczne, stwardnienie rozsiane, kurcz mięśnia, zespół przewlekłego zmęczenia, karłowatość psychosocjalną, padaczkę, uraz głowy, uszkodzenie rdzenia kręgowego, kurcz ręki (pisarski), kurczowy kurcz szyi, zespół szyjno barkowy, pierwotną jaskrę, zespół Maniere'a, zachwianie równowagi układu autonomicznego, łysienie, nerwice, nadciśnienie, zaburzenia sercowo - naczyniowe, tachykardię, zastoinową niewydolność serca, zespół hiperwentylacji, astmę oskrzelową, zatrzymanie oddechu (bezdech), zespół nagłej śmierci noworodków, zaburzenia zapalne, ból, chorobę alergiczną, impotencję, zaburzenie menopauzalne, zaburzenie płodności, niepłodność, raka, zaburzenia czynności immunologicznych związane z zakażeniem HIV, zaburzenia czynności immunologicznych związane ze stresem, wstrząs krwotoczny, zespół Cushinga, zaburzenia czynności tarczycy, zapalenie mózgu i rdzenia, akromegalię, nietrzymanie moczu, osteoporozę, i tym podobne. Związki według wynalazku są skuteczne do leczenia lub zapobiegania wyżej wymienionym chorobom.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „choroba neurodegeneracyjna oznacza albo ostrą albo przewlekłą chorobę degeneracyjną, i w szczególności obejmuje, na przykład, neuropatie takie jak krwotok podpajęczynówkowy, ostry stan zaburzenia naczyniowo-mózgowego, itp. oraz chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, pląsawicę Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, degenerację rdzeniowo-móżdżkową, itp. Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „zaburzenia związane z jedzeniem” oznacza zwiększony apetyt, lęk przed jedzeniem lub pożywieniem i tym podobne. Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „zaburzenia sercowo-naczyniowe” oznacza dusznicę bolesną na tle nerwowym i tym podobne. Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „zaburzenia zapalne oznacza, na przykład, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, lumbago i tym podobne, a termin „choroba alergiczna” oznacza, na przykład, atopowe zapalenie skóry, wyprysk, pokrzywkę, łuszczycę i tym podobne.
W całym niniejszym opisie, „n- oznacza „normalny, „sec- oznacza „drugorzędowy oraz „tert- i „t- oznacza „trzeciorzędowy.
PL 214 231 B1
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „atom fluorowca oznacza fluor, chlor, brom, jod itp., przy czym korzystne są fluor, chlor lub brom.
Zastosowane w całym niniejszym opisie terminy „C1-6 alkil i „C1-10 alkil oznaczają odpowiednio prosty lub rozgałęziony alkil o 1 do 6 atomach węgla i prosty lub rozgałęziony alkil o 1 do 10 atomach węgla, i korzystnie oznaczają metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1,1-dimetylopropyl, 1,2-dimetylopropyl, 2,2-dimetylopropyl, 1-etylopropyl, 2-etylopropyl, n-heksyl,
1- metylo-2-etylopropyl, 1-etylo-2-metylopropyl, 1,1,2-trimetylopropyl, 1-propylopropyl, 1-metylobutyl,
2- metylobutyl, 1,1-dimetylobutyl, 1,2-dimetylobutyl, 2,2-dimetylobutyl, 1,3-dimetylobutyl, 2,3-dimetylobutyl, 2-etylobutyl, 2-metylopentyl, 3-metylopentyl, lub tym podobne, korzystniej metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl lub tert-butyl, i bardziej korzystnie metyl, etyl lub izo-propyl.
Zastosowane w całym niniejszym opisie terminy „C2-6 alkenyl i „C2-10 alkenyl oznaczają odpowiednio prosty lub rozgałęziony alkenyl o 2 do 6 atomach węgla i prosty lub rozgałęziony alkenyl o 2 do 10 atomach węgla, a korzystne przykłady takich grup obejmują winyl, allil, 1-propenyl, 2-propenyl, izopropenyl, 2-metylo-1-propenyl, 3-metylo-1-propenyl, 2-metylo-2-propenyl, 3-metylo-2-propenyl,
1- butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 1-heksenyl, 1,3-heksanodienyl i 1,6-heksanodienyl.
Zastosowane w całym niniejszym opisie terminy „C2-6 alkinyl i „C2-10 alkinyl oznaczają odpowiednio alkinyl o 2 do 6 atomach węgla i alkinyl o 2 do 10 atomach węgla, a korzystne przykłady takich grup obejmują etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 3-metylo-1-propynyl, 1-etynylo-2propynyl, 2-metylo-3-propynyl, 1-pentynyl, 1-heksynyl, 1,3-heksanodiynyl i 1,6-heksanodiynyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „C1-6 alkilen oznacza grupę dwuwartościową powstałą poprzez usunięcie kolejnego wodoru z każdej żądanej pozycji wyżej wymienionego „C1-6 alkilu, i jako charakterystyczne przykłady można wymienić metylen, etylen, metyloetylen, propylen, etyloetylen, 1,1-dimetyloetylen, 1,2-dimetyloetylen, trimetylen, 1-metylotrimetylen, 1-etylotrimetylen,
2- metylotrimetylen, 1,1-dimetylotrimetylen, tetrametylen, pentametylen i heksametylen, korzystnie metylen i 1,2-etylen, i korzystniej metylen.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „C2-6 alkenylen oznacza dwuwartościową grupę powstałą poprzez usunięcie kolejnego wodoru z każdej żądanej pozycji wyżej wymienionego „C2-6 alkenylu, i jako charakterystyczne przykłady można wymienić winylen, propenylen, butenylen, pentenylen i heksenylen, korzystnie winylen, propenylen, butenylen, pentenylen, korzystniej winylen, propenylen i butenylen, i najkorzystniej 1,2-winylen i 1,3-propenylen.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „C2-6 alkinylen oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie kolejnego wodoru z każdej żądanej pozycji wyżej wymienionego „C2-6 alkinylenu, i jako charakterystyczne przykłady można wymienić etynylen, propynylen, butynylen, pentynylen i heksynylen, korzystnie etynylen, propynylen, butynylen i pentynylen, korzystniej etynylen, propynylen i butynylen, jeszcze korzystniej etynylen i propynylen, i najkorzystniej etynylen.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „C3-8 cykloalkil oznacza cykliczny węglowodór alifatyczny o 3 do 8 atomach węgla, i jako przykłady można wymienić cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i cyklooktyl, korzystnie cyklopropyl, cyklobutyl i cyklopentyl, i korzystniej cyklopropyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „C5-8 cykloalkenyl oznacza cykloalkenyl złożony z 5 do 8 atomów węgla, i jako przykłady można wymienić cyklopenten-3-yl, cykloheksen-1-yl i cykloheksen-3-yl.
Zastosowane w całym niniejszym opisie terminy „C1-6 alkoksy i „C1-10 alkoksy oznaczają odpowiednio grupę oksy przyłączoną do wyżej wymienionego „C1-6 alkilu i grupę oksy przyłączoną do wyżej wymienionego „C1-10 alkilu, i jako przykłady można wymienić metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, sec-propoksy, n-butoksy, izo-butoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, n-pentyloksy, izopentyloksy, sec-pentyloksy, n-heksoksy, izo-heksoksy, 1,1-dimetylopropyloksy, 1,2-dimetylopropoksy, 2,2-dimetylopropyloksy, 2-etylopropoksy, 1-metylo-2-etylopropoksy, 1-etylo-2-metylopropoksy, 1,1,2trimetylopropoksy, 1,1,2-trimetylopropoksy, 1,1-dimetylobutoksy, 1,2-dimetylobutoksy, 2,2-dimetylobutoksy, 2,3-dimetylobutyloksy, 1,3-dimetylobutyloksy, 2-etylobutoksy, 1,3-dimetylobutoksy, 2-metylopentoksy, 3-metylopentoksy i heksyloksy, korzystnie metoksy, etoksy, n-propoksy, izo-propoksy, secpropoksy, n-butoksy, izo-butoksy, sec-butoksy i tert-butoksy, i korzystniej metoksy.
Zastosowane w całym niniejszym opisie terminy „C1-6 alkilotio i „C1-10 alkilotio oznaczają odpowiednio grupę tio przyłączoną do wyżej wymienionego „C1-6 alkilu i grupę tio przyłączoną do wyżej wymienionego „C1-10 alkilu, a jako przykłady można wymienić metylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-butylotio, izo-butylotio, sec-butylotio, tert-butylotio, n-pentylotio, 1,1-dimetylopropylotio,
PL 214 231 B1
1,2-dimetylopropylotio, 2,2-dimetylopropylotio, 1-etylopropylotio, 2-etylopropylotio, n-heksyl, 1-metylo-2-etylopropylotio, 1-etylo-2-metylopropylotio, 1,1,2-trimetylopropylotio, 1-propylopropylotio, 1-metylobutylotio, 2-metylobutylotio, 1,1-dimetylobutylotio, 1,2-dimetylobutylotio, 2,2-dimetylobutylotio, 1,3-dimetylobutylotio, 2,3-dimetylobutylotio, 2-etylobutylotio, 2-metylopentylotio i 3-metylopentylotio.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „C1-6 alkilosulfinyl oznacza sulfinyl przyłączony do wyżej wymienionego „C1-6 alkilu, i jako przykłady można wymienić metylosulfinyl, etylosulfinyl, n-propylosulfinyl i izo-propylosuIfinyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin ,,C1-6 alkilosulfonyl oznacza sulfonyl przyłączony do wyżej wymienionego „C1-6 alkilu, i jako przykłady można wymienić metylosulfonyl, etylosulfonyl, n-propylosulfonyl i izo-propylosulfonyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „C6-14 aryl” oznacza aromatyczny pierścień węglowodorowy o 6 do 14 atomach węgla, który może stanowić monocykliczny, bicykliczny lub tricykliczny pierścień skondensowany. Jako korzystne przykłady takich grup można wymienić fenyl, indenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, azulenyl, heptalenyl, bifenyl, indacenyl, acenaftyl, fluorenyl, fenalenyl, fenantrenyl, antracenyl, cyklopentacyklooktenyl i benzocyklooktenyl, korzystnie fenyl, 1-naftyl lub 2-naftyl, i korzystniej fenyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „5- do 14-członowy heteroaryl oznacza 5- do 14-członowy aromatyczny heterocykl, który stanowi monocykliczną, bicykliczną lub tricykliczną grupę zawierającą co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród N, O i S,. Jako charakterystyczne przykłady takich grup można wymienić heteroaryl zawierający azot taki jak pirolil, pirydyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, triazolil, tetrazolil, benzotriazolil, pirazolil, imidazolil, benzimidazolil, indolil, izoindolil, indolidynyl, purynyl, indazolil, chinolil, izochinolil, chinolidyl, ftalazyl, naftylidynyl, chinoksalil, chinoazolinyl, cynnolinyl, pterydynyl, imidazotriazynyl, pirazynopirydazynyl, akrydynyl, fenantrydynyl, karbazolil, karbazolinyl, pirymidynyl, fenantrolinyl, fenazyl, imidazopirydynyl, imidazopirymidynyl i pirazolopirydynyl; heteroaryl zawierający siarkę taki jak tienyl i benzotienyl; heteroaryl zawierający tlen taki jak furyl, piranyl, cyklopentapiranyl, benzofuryl i izobenzofuryl; i heteroaryl zawierający dwa lub więcej różne heteroatomy, takie jak tiazolil, izotiazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, fenotiazynyl, izoksazolil, furazanyl, fenoksazynyl, oksazolil, izoksazolil, benzoksazolil, oksadiazolil, pirazoloksazolil, imidazotiazolil, tienofuranyl, furopirolil, pirydoksyazynyl i benzo[1,2,5]tiadiazolil.
„5- do 14-członowy heteroaryl korzystnie oznacza pirolil, pirydyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, triazolil, tetrazolil, pirazolil, imidazolil, indolil, tienyl, benzotienyl, furyl, benzofuranyl, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil lub oksadiazolil, i korzystniej pirydyl, tienyl, furyl, tiazolil lub oksazolil.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „5- do 6-członowy heteroaryl oznacza 5- do 6-członowy heteroaryl spośród wyżej wymienionego 5- do 14-członowego heteroarylu, i jako charakterystyczne przykłady można wymienić pirolil, pirydyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, triazolil, tetrazolil, pirazolil, imidazolil, tienyl, furyl, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil i oksadiazolil, i korzystniej pirydyl, tienyl, furyl, tiazolil lub oksazolil.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „9- do 11-członowy skondensowany pierścień benzenowy oznacza grupę bicykliczną zawierającą nie-aromatyczny pierścień skondensowany z pierścieniem benzenowym, i mający 9 do 11 atomów tworzących pierścień grupy pierścieniowej. „9- do 11-członowy skondensowany pierścień benzenowy grupy obejmującej „9- do 11-członowy skondensowany pierścień benzenowy stanowi pierścień o następującym wzorze:
•1 Η Ο /1 Ε 0-1 (w którym Y1, Y2 Y3, Y4 i Y5 oznacza karbonyl, tlen, siarkę, metylen lub grupę o wzorze -NR3131 (w którym R31 oznacza wodór lub C1-6 alkil), i taki „9- do 11-członowy skondensowany pierścień benzenowy korzystnie oznacza pierścień o wzorze:
PL 214 231 B1
(w którym Y1, Y2, Y3 i Y4 mają takie same definicje jak wyżej), korzystniej pierścień o wzorze:
i jeszcze korzystniej pierścień o wzorze:
Termin grupa obejmująca „9- do 11-członowy skondensowany pierścień benzenowy oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji wyżej wymienionego „9- do 11-członowego skondensowanego pierścienia benzenowego.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin grupa „8- do 11-członowego skondensowanego pierścienia heteroarylowego oznacza grupę bicykliczną zawierającą niearomatyczny pierścień skondensowany z „5- do 6-członowym aromatycznym heterocyklem takim jak pirydyna, tiofen lub furan, i mającą 8 do 11 atomów tworzących pierścień grupy pierścieniowej.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „monocykliczny 4- do 8-członowy niearomatyczny heterocykl oznacza:
[1] monocykliczną nie-aromatyczną grupę cykliczną,
[2] mającą 4 do 8 atomów w pierścieniu grupy cyklicznej,
[3] zawierającą 1 lub 2 heteroatomy spośród atomów pierścienia grupy cyklicznej,
[4] ewentualnie zawierającą 1 lub 2 wiązania podwójne w pierścieniu, i
[5] ewentualnie zawierającą 1 do 3 karbonyli w pierścieniu.
Jako charakterystyczne przykłady „monocyklicznego 4- do 8-członowego nie-aromatycznego heterocyklu grupy obejmującej „monocykliczny 4- do 8-członowy nie-aromatyczny heterocykl można wymienić pirolidynę, piperydynę, azepan, pirydon, pirazynon, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen, tetrahydropiran, morfolinę, tiomorfolinę, piperazynę, tiazolidynę, dioksan, imidazolin, tiazolin, azetydynę, oksetan, tietan, dioksolan, piperydyn-4-on, piperydyn-3-on, piperydyn-2-on, pirolidyn-2-on, tetrahydrofuran-2-on i 3,4-dihydro-2H-piran.
„Monocykliczny 4- do 8-członowy nie-aromatyczny heterocykl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji „monocyklicznego 4- do 8-członowego nie-aromatycznego heterocyklu.
PL 214 231 B1
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „bicykliczny 7- do 12-członowy pierścień węglowodorowy oznacza bicykliczny pierścień węglowodorowy o 7 do 12 atomach węgla w pierścieniu.
W szczególności oznacza
[1] pierścień węglowodorowy o wzorze:
(w którym każdy z M1a, M2a i M3a niezależnie oznacza grupę o wzorze -(CH2)m1- (w którym m1 oznacza liczbę całkowitą 0-2), pod warunkiem, że wszystkie M1a, M2a i M3a nie oznaczają -(CH2)0-),
[2] pierścień węglowodorowy o wzorze:
6a (w którym M6a oznacza grupę o wzorze -(CH2)m3- (w którym m3 oznacza liczbę całkowitą 0-3)), lub
[3] pierścień węglowodorowy o wzorze:
(w którym każdy z M4a i M5a niezależnie oznacza grupę o wzorze -(CH2)m2- (w którym m2 oznacza liczbę całkowitą 0 - 3)).
Jako charakterystyczne przykłady „bicyklicznego 7- do 12- członowego pierścienia węglowodorowego można wymienić bicyklo[3.1.0]heksan, bicyklo[4.1.0]heptan, spiro[2.4]heptan, spiro[2.5]oktan, bicyklo[4.4.0]dekano(dekahydronaftalen), oktahydro-indeno(bicyklo[4.3.0]nonan), bicyklo[3.3.1]nonan, bicyklo[3.2.1]oktan, spiro[4.5]dekan, spiro[3.5]nonan, norbornan, adamantan, bicyklo[1.1.0]butan, spiro[2.2]pentan, bicyklo[2.1.0]pentan, bicyklo[3.1.0]heksan, bicyklo[4.1.0]heptan, nortricyklan, kwadricyklan, bicyklo[3.3.0]oktan, bicyklo[2.2.2]oktan, perhydrochinacen, bicyklo[3.3.3]undekan i perhydroantracen.
„Bicykliczny 7- do 12-członowy węglowodór cykliczny korzystnie oznacza bicyklo[4.4.0]dekan(dekahydro-naftalen), oktahydro-indeno(bicyklo[4.3.0]nonan), bicyklo[3.3.1]nonan, bicyklo[3.2.1]oktan, spiro[5.4]dekan lub spiro[3.5]nonan, i korzystniej bicyklo[4.4.0]dekano(dekahydro-naftalen) lub oktahydroindeno(bicyklo[4.3.0]nonan).
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „grupa obejmująca bicykliczny 7- do 12-członowy pierścień węglowodorowy oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji wyżej wymienionego „bicyklicznego 7- do 12-członowego węglowodoru cyklicznego.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „bicykliczny 7- do 12-członowy nie-aromatyczny heterocykl oznacza
[1] bicykliczną nie-aromatyczną grupę cykliczną,
[2] mającą 7 do 12 atomów w pierścieniu grupy cyklicznej,
[3] zawierającą 1 do 3 heteroatomów wśród atomów pierścienia grupy cyklicznej,
[4] ewentualnie zawierającą 1 do 3 podwójnych wiązań w pierścieniu, i
[5] ewentualnie zawierającą 1 do 3 karbonyli w pierścieniu.
To jest, „bicykliczny 7- do 12-członowy niearomatyczny heterocykl jest jednowartościowym powstałym z wyżej wymienionego „bicyklicznego 7- do 12-członowego węglowodoru cyklicznego
PL 214 231 B1 poprzez [1] zastąpienie któregokolwiek z 1 do 3 metinu lub metylenu w pierścieniu tlenem, siarką, azotem lub -NH-, i następnie [2] usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „4- do 14-członowy heterocykl ma 4 do 14 członów i oznacza [1] monocykliczny, bicykliczny lub tricykliczny heterocykl,
[2] mający 4 do 14 atomów w pierścieniu grupy cyklicznej,
[3] zawierający 1 do 3 heteroatomów wśród atomów pierścienia grupy cyklicznej,
[4] ewentualnie zawierający 1 do 3 podwójnych wiązań w pierścieniu, i
[5] ewentualnie zawierający 1 do 3 karbonyli w pierścieniu.
W szczególności, na przykład, oznacza wyżej wymieniony „monocykliczny 4- do 8-członowy nie-aromatyczny heterocykl lub „bicykliczny 7- do 12-członowy nie-aromatyczny heterocykl.
„4- do 14-członowy heterocykl oznacza korzystnie „4- do 7-członowy heterocykl jak zdefiniowano poniżej, i korzystniej można wymienić tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydropiranyl, dioksolanyl, pirolidyn-2-onyl, dihydrofuran-2-onyl i piperydynyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „4- do 7- członowy heterocykl oznacza 4- do 7-członowe grupy heterocykliczne wśród grup oznaczonych jako „4- do 14-członowy heterocykl jak zdefiniowano powyżej. W szczególności, oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia, na przykład, o wzorze:
12 12 (w którym X10 oznacza siarkę, tlen lub -NX12 (w którym X12 oznacza wodór lub C1-6 alkil), 11 13 13
X11 oznacza metylen, siarkę, tlen lub -NX13 (w którym X13 oznacza wodór lub C1-6 alkil), i s oznacza liczbę całkowitą 1-3), i korzystnie można wymienić tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydropiranyl, dioksolanyl, pirolidyn-2-onyl, dihydrofuran-2-onyl i piperydynyl. Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „tetrahydrofuranyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia tetrahydrofuranu, i w szczególności można wymienić tetrahydrofuran-2-yl i tetrahydrofuran-3-yl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „tetrahydrotiofenyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia tetrahydrotiofenu, i w szczególności można wymienić tetrahydrotiofen-2-yl i tetrahydrotiofen-3-yl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „tetrahydropiranyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia tetrahydropiranu, i w szczególności można wymienić tetrahydropiran-2-yl, tetrahydropiran-3-yl i tetrahydropiran-4-yl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „dioksolanyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia dioksolanu, i w szczególności można wymienić dioksolan-2-yl i dioksolan-4-yl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „pirolidyn-2-onyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia pirolidyn-2-onu, i w szczególności można wymienić pirolidyn-2-on-1-yl, pirolidyn-2-on-3-yl, pirolidyn-2-on-4-yl i pirolidyn-2-on-5-yl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „furanyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia furanu, i w szczególności można wymienić 2-furanyl i 3-furanyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „tienyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia tiofenu, i w szczególności można wymienić 2-tienyl i 3-tienyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „pirolidynyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia pirolidyny, i w szczególności można wymienić 1-pirolidynyl, 2-pirolidynyl i 3-pirolidynyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „piperydyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia piperydyny, i w szczególności można wymienić 1-pirolidynyl, 2-pirolidynyl i 3-pirolidynyl.
PL 214 231 B1
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „oksazolil oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia oksazoiu, i w szczególności można wymienić 2-oksazolil, 4-oksazolil i 5-oksazolil.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „izoksazolil oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia izoksazolu, i w szczególności można wymienić 3-izoksazolil, 4-izoksazolil i 5-izoksazolil.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „tiazolil oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia tiazolu, i w szczególności można wymienić 2-tiazolil, 4-tiazolil i 5-tiazolil.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „pirolil oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia pirolu, i w szczególności można wymienić 1-pirolil, 2-pirolil i 3-pirolil.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „pirazolil oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia pirazolu, i w szczególności można wymienić 1-pirazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil i 5-pirazolil.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „morfolinyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia morfoliny, i w szczególności można wymienić 4-morfolinyl, 2-morfolinyl i 3-morfolinyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „pirydyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia pirydyny, i w szczególności można wymienić 2-pirydyl, 3-pirydyl i 4-pirydyl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „dioksanyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia 1,3-dioksanu lub pierścienia 1,4-dioksanu, i w szczególności można wymienić 1,3-dioksan-2-yl, 1,3-dioksan-4-yl, 1,3-dioksan-5-yl i 1,4-dioksan-2-yl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „dihydropiranyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia 3,4-dihydro-2H-piranu lub pierścienia 3,6-dihydro-2H-piranu, i w szczególności można wymienić 3,4-dihydro-2H-piran-2-yl, 3,4-dihydro-2H-piran-3-yl, 3,4-dihydro-2H-piran-4-yl, 3,4-dihydro-2H-piran-5-yl, 3,4-dihydro-2H-piran-6-yl, 3,6-dihydro-2H-piran-2-yl, 3,6-dihydro-2H-piran-3-yl, 3,6-dihydro-2H-piran-4-yl, 3,6-dihydro-2H-piran-5-yl i 3,6-dihydro-2H-piran-6-yl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „dihydrofuran-2-onyl oznacza jednowartościową grupę powstałą poprzez usunięcie atomu wodoru z każdej żądanej pozycji pierścienia dihydrofuran-2-onu, i w szczególności można wymienić dihydrofuran-2-on-3-yl, dihydrofuran-2-on-4-yl i dihydrofuran-2-on-5-yl.
Zastosowany w całym niniejszym opisie termin „sól nie jest zbytnio ograniczony o ile oznacza sól utworzoną ze związkiem według wynalazku i jest farmakologicznie dopuszczalna, a jako korzystne sole można wymienić sól kwasu fluorowcowodorowego (na przykład, fluorowodorek, chlorowodorek, bromowodorek i jodowodorek), sól kwasu nieorganicznego (na przykład, siarczan, azotan, nadchloran, fosforan, węglan i wodorowęglan), karboksylan organiczny (na przykład, octan, trifluorooctan, szczawian, maleinian, winian, fumaran i cytrynian), sulfonian organiczny (na przykład, metanosulfonian, trifluorometanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, toluenosulfonian i kamforosulfonian), sól aminokwasu (na przykład, asparaginian i glutaminian), sól aminy czwartorzędowej, sól metalu alkalicznego (na przykład, sól sodowa i sól potasowa) lub sól metalu ziem alkalicznych (na przykład, sól magnezowa i sól wapniowa), i korzystnej „farmakologicznie dopuszczalną sól stanowi chlorowodorek, szczawian, trifluorooctan i tym podobne.
Poniżej zostaną przedstawione przykładowe schematy wytwarzania związków według wynalazku oznaczonych powyżej wzorem (I). W następujących schematach wytwarzania, R1, R2 R3, R4, R5,
R6, R8a, R8b, R8c, R8d i Ar mają następujące znaczenie:
1 1a 1
R1 oznacza wodór, fluorowiec, nitro, cyjano lub grupę o wzorze -G1-R1a (w którym G1 oznacza wiązanie pojedyncze, metylen, tlen, siarkę, sulfinyl, sulfonyl, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NR1b-, -C(O)NR1b-, -S(O)2-NR1b-, -NR1b-C(O)- lub -NR1b-S(O)2-; i każdy z R1a i R1b niezależnie oznacza wodór,
C1-10 alkil, C2-10 alkenyl, C2-10 alkinyl, C3-8 cykloalkil lub C5-8 cykloalkenylo);
3 4 każdy z R2, R3 i R4 niezależnie oznacza wodór, atom fluorowca, cyjano, nitro, hydroksyl, C6-14
2a 2 aryl, 5- do 14-członowy heteroaryl lub grupę o wzorze -G2-R2a (w którym G2 oznacza wiązanie pojedyncze, C1-6 alkilen, tlen, siarkę, sulfinyl, sulfonyl, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NR2b-, -C(O)-NR2 -S(O)2-NR2b-, -NR2b-C(O)- lub -NR2b-S(O)2-;
2b
PL 214 231 B1 każdy z R2a i R2b niezależnie oznacza wodór, C1-6 alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluorowca, C2-10 alkenyl, C2-10 alkinyl, C3-8 cykloalkil lub C5-8 cykloalkenylo);
3 3 4
R2 i R3 lub R3 i R4 może łączyć się razem tworząc 5- do 7- członowy pierścień ewentualnie zawierający 1 do 4 heteroatomów w pierścieniu i ewentualnie zawierający karbonyl w pierścieniu;
6 5 6 7 5 każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza grupę o wzorze -X5-X6-X7 (w którym X5 oznacza wiązanie 6 3a pojedyncze lub -CO-; X6 oznacza wiązanie pojedyncze, -NR3a-, tlen, siarkę, sulfinyl, sulfonyl, C1-10 7 3a alkilen, C2-10 alkenylen lub C2-10 alkinylen; i każdy z X7 i R3a niezależnie oznacza wodór, C1-10 alkil, C2-10 alkenyl, C2-10 alkinyl, C3-8 cykloalkil, C5-8 cykloalkenyl, C6-14 aryl, 5- do 14-członowy heteroaryl,
4- do 14-członowy heterocykl, 9- do 11-członowy skondensowany pierścień benzenowy, 8- do 11-członowy skondensowany pierścień heteroarylowy lub bicykliczny 7- do 12-członowy pierścień węglowodorowy);
R5 i R6 mogą łączyć się razem tworząc 5- do 10-członowy pierścień ewentualnie zawierający 1 do 4 heteroatomów w pierścieniu i ewentualnie zawierający karbonyl w pierścieniu;
R6 i R2 mogą łączyć się razem tworząc 6- do 7-członowy pierścień ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy w pierścieniu i ewentualnie zawierający karbonyl w pierścieniu; i
Ar oznacza C6-14 aryl, 5- do 14-członowy heteroaryl, 9- do 11-członowy skondensowany pierścień benzenowy lub 8- do 11-członowy skondensowany pierścień heteroarylowy; pod warunkiem, że każdy z R1a, R1b, R3a, X6, X7 i Ar może niezależnie mieć 1 do 4 grup wybranych z Grupy Podstawników A podanych poniżej;
<Grupa Podstawników A>
2 3 1
Grupa obejmuje metylenodioksy, etylenodioksy i grupę o wzorze -V1-V2-V3 (w którym V1 oznacza wiązanie pojedyncze, C1-6 alkilen, C2-6 alkenylen, C2-6 alkinylen, tlen, siarkę, karbonyl, -CO-O-, 3b 2 3 3b
-O-CO- lub -NR3b-; V2 oznacza wiązanie pojedyncze lub C1-6 alkilen; i każdy z V3 i R3b niezależnie oznacza C1-6 alkil, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C3-8 cykloalkil, C5-8 cykloalkenyl, C6-14 aryl, 5- do 14-członowy heteroaryl, 4- do 14-członowy heterocykl, wodór, atom fluorowca, hydroksyl, cyjano, C1-6 alkoksy lub grupę o wzorze -N(R3c)R3d (w którym każdy z R3c i R3d niezależnie oznacza wodór lub C1-6 alkil))];
a X oznacza fluorowiec (na przykład, fluor, chlor, brom lub jod), i XB
BS ny OR8a i OR8b lub cynę podstawioną R8c,
R8d i R8e. Y oznacza NRy, O, S(O)n oznacza bor podstawioi A oznacza NO lub
NO2. Grupę oznaczoną jako ProtN stanowi aminowa grupa zabezpieczająca, a grupę oznaczoną jako Proto stanowi hydroksylowa grupa zabezpieczająca. Ax oznacza Ar lub X [gdzie Ar i X mają takie same odpowiednie definicje jak podano wyżej], pierścień Ar ma taką samą definicję podaną wyżej dla Ar, pierścień Het oznacza ewentualnie podstawiony 5- do 14-członowy heteroaryl lub 91c 1d do 11-członowy skondensowany pierścień benzenowy, i każdy z R1c i R1d oznacza ewentualnie podstawiony C1-6 alkil, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C3-8 cykloalkil lub tym podobne. Rca oznacza ewentualnie podstawiony C1-6 alkil lub tym podobne, i Lev oznacza grupę odchodzącą taką jak atom fluorowca lub trifluorometanosulfonyl. Każdy z Rar i Rhet oznacza cyjano, C1-6 alkil, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, fluorowcowany C1-6 alkil, C1-6 alkoksy, fluorowcowany C1-6 alkoksy, C2-6 alkenyloksy, C2-6 alkinyloksy, lub tym podobne. Rrr oznacza cyjano, C1-6 alkoksy, ewentualnie podstawiony aryl lub x1:
ewentualnie podstawiony 5- do 14-członowy heteroaryl, i Rx1: oznacza C1-6 alkil, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, fluorowcowany C1-6 alkil, benzyl, podstawnik służący jako grupa zabezpieczająca atom Y taki jak Boc, lub tym podobne. Każdy z Ry i R60 oznacza podstawnik wybrany z Grupy Podstawników A, n oznacza liczbę całkowitą 0-2 i m oznacza liczbę całkowitą 0-6. Zastosowany poniżej termin „temperatura pokojowa oznacza przedział 0-40°C.
PL 214 231 B1
Etap A: Fluorowcowany związek (1) może być poddawany reakcji w obecności katalizatora takiego jak katalizator palladowy lub jodek miedzi (I), w obecności pochodnej acetylenu i zasady i w rozpuszczalniku obojętnym przy 0-250°C, z uzyskaniem pochodnej acetylenowej (2). Zastosowany rozpuszczalnik będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić benzen, toluen, ksylen, anizol, N,N-dimetyloformamid, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dioksan, n-butanol, etanol, metanol, 1-metylo-2-pirolidynon, wodę lub ich mieszaniny. Zastosowana zasada będzie różnić się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, i jako korzystne zasady można wymienić węglan potasu, węglan sodu, fluorek cezu, fluorek potasu, wodorowęglan sodu, trietyloaminę i dietyloaminę. Te zasady można także zastosować jako rozpuszczalniki. Gdy stosuje się kompleks palladu lub niklu, jego zastosowanie będzie różnić się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, ale korzystne są Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3, PdCl2, PdCl2(dppf), Ni(dpp)2Cl2 i tym podobne.
Etap B: acetylenowy związek (2) może być poddawany reakcji ze środkiem W-aminującym (na przykład, kwasem hydroksyloamino-O-sulfonowym lub O-mezytylenosulfonylo-hydroksyloaminą) w rozpuszczalniku (na przykład, octan etylu, tetrahydrofuran, eter dietylowy, dichlorometan, 1,2-dimetoksyetan, woda, lub tym podobne) w temperaturze od -50°C do temperatury pokojowej z uzyskaniem soli W-aminopirydyniowej, która może być poddawana reakcji w obecności zasady w temperaturze od 0°C do 250°C z uzyskaniem związku o zamkniętym pierścieniu (3). Zastosowany rozpuszczalnik będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić benzen, toluen, ksylen, anizol, W,W-dimetylformamid, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dioksan, n-butanol, etanol, metanol i 1-metylo-2-pirolidynon. Zastosowana zasada będzie różniła się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, ale jako korzystne zasady można wymienić węglan potasu, węglan sodu, fluorek cezu, fluorek potasu, wodorowęglan sodu, trietyloaminę, metanolan sodu, etanolan sodu, tert-butoksyd sodu i tert-butoksyd potasu.
PL 214 231 B1
Etap A: Pochodna pirazolo[1,5-a]pirydyny (3) uzyskana zgodnie ze Schematem wytwarzania 1 może być traktowana odczynnikiem alkilolitowym (na przykład, n-butylolitem, sec-butylolitem lub tertbutylolitem) w obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej i następnie poddawana reakcji ze środkiem fluorowcującym z uzyskaniem 7-fluorowcowanego związku (4). Zastosowany środek fluorowcujący będzie różnił się w zależności od wyjściowego materiału, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić brom, jod, N-chlorosukcynoimid, N-bromosukcynoimid, N-jodosukcynoimid, heksachloroetan, 1,2-dibromoetan, 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroetan i 1,2-dijodoetan. Zastosowany rozpuszczalnik będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, odczynników, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić heksan, pentan, tetrahydrofuran i eter dietylowy.
Etap B: Fluorowcowany związek (4) może być poddawany reakcji ze związkiem kwasu heteroarylo-borowego lub kwasu arylo-borowego lub związkiem arylo-metalicznym, (na przykład, związkiem heteroarylo-cynowym lub związkiem arylo-cynowym) i kompleksem palladowym lub niklowym, w temperaturze od 0°C do 250°C, z uzyskaniem arylo- lub heteroarylo-podstawionej pochodnej (5). Zastosowany rozpuszczalnik będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, odczynników, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić benzen, toluen, ksylen, mezytylen, anizol, N,N-dimetyloformamid, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, n-butanol, etanol, metanol, 1-metylo-2-pirolidynon, wodę i ich mieszaniny. Zastosowana zasada będzie różniła się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, jako korzystne zasady można wymienić węglan potasu, węglan sodu, wodorotlenek baru, fluorek cezu, fluorek potasu, wodorowęglan sodu i trietyloaminę. Gdy stosuje się kompleks palladu lub niklu, jego zastosowanie będzie różniło się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, ale korzystne są Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3, PdCl2, PdCl2(dppf), Ni(dpp)2Cl2 i tym podobne.
Etap C: Pochodna pirazolo[1,5-a]pirydyny (5) może być poddawana reakcji ze środkiem nitrującym albo w rozpuszczalniku albo bez rozpuszczalnika, z uzyskaniem pochodnej 3-nitro-pirazolo[1,5-a]pirydyny (6).
Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić bezwodnik octowy, kwas octowy, kwas siarkowy, bezwodnik trifluorooctowy, kwas trifluorooctowy, acetonitryl, 1,2-dimetoksyetan i tetrahydrofuran. Zastosowany środek nitrujący będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić trihydrat azotanu miedzi, kwas azotowy, kwas azotowy dymiący, azotan sodu, BF4NO2, NH4+NO3-, i tym podobne. Temperatura reakcji zwykle będzie wynosić od -50°C do 200°C.
Ewentualnie, pochodna pirazolo[1,5-a]pirydyny (5) może być poddawana reakcji ze środkiem nitrozującym z uzyskaniem pochodnej 3-nitrozo-pirazolo[1,5-a]pirydyny (6). Tę reakcję można również prowadzić albo bez rozpuszczalnika albo z rozpuszczalnikiem, w którym to przypadku rozpuszczalnik będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić rozpuszczalniki takie jak bezwodnik octowy, kwas octowy, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, bezwodnik trifluorooctowy, kwas trifluorooctowy, acetonitryl, 1,2-dimetoksyetan i tym podobne, lub ich mieszaniny z wodą lub etanolem. Zastosowany środek nitrozujący będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić azotyn sodu, BF4NO i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -20°C do 200°C.
Etap D: pochodna nitrowa lub pochodna nitrozowa (6) może być poddawana reakcji z metalem (proszek) albo w obecności albo wobec braku kwasu i albo w rozpuszczalniku albo bez rozpuszczalnika, z uzyskaniem pochodnej 3-aminopirazolo[1,5-a]pirydyny (7). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -10°C do 150°C. Kwas, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić kwas octowy, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i tym podobne. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia,
PL 214 231 B1 ale korzystnie można wymienić metanol, etanol, n-butanol, wodę i tym podobne, albo same albo ich mieszaniny. Zastosowanym metalem (proszek) może być Zn, Fe, SnCl2, NiCl2 lub tym podobne.
Jako alternatywny sposób, nitrowa lub nitrozowa pochodna (6) może być poddana reakcji uwodornienia w atmosferze wodoru z uzyskaniem pochodnej 3-amino-pirazolo[1,5-a]pirydyny (7). Ciśnienie wodoru wynosi zazwyczaj od 1 do 100 atmosfer, a temperatura reakcji od 0-200°C. Reakcje można prowadzić albo bez rozpuszczalnika albo z rozpuszczalnikiem, w którym to przypadku rozpuszczalnik będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić metanol, etanol, propanol, butanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, etyl octan, aceton, N,N-dimetyloformamid i tym podobne. Reakcję można prowadzić albo w obecności albo wobec braku kwasu, i przy użyciu katalizatora metalu. Zastosowany kwas i katalizator metalu będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, jako korzystne kwasy można wymienić kwas octowy i kwas chlorowodorowy, podczas gdy jako korzystne katalizatory metalu można wymienić Pd-C, PtO2, Pt-C, Raney-Ni i tym podobne. Również, mrówczan amonu lub tym podobne można ogrzewać w rozpuszczalniku takim jak metanol do wytworzenia wodoru w układzie w trakcie reakcji z uzyskaniem pochodnej 3-aminopirazolo[1,5-a] pirydyny (7).
Etap E: Pochodna 3-aminopirazolo[1,5-a]pirydyny (7) może być poddawana reakcji z pochodną karbonylową (na przykład, dietyloketon) lub pochodną aldehydową (na przykład, aldehyd propionowy) w obecności środka redukującego z uzyskaniem pochodnej pirazolo[1,5-a]pirydyny oznaczonej wzorem (I) lub (I'). Związek (I) lub związek (I') może być uzyskany w zależności od liczby moli karbonylopochodnej. Reakcję można prowadzić w obecności lub wobec braku kwasu, z lub bez rozpuszczalnika, i w obecności lub wobec braku soli nieorganicznej. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiały wyjściowe do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,2-dichloroetan, dichlorometan, chloroform, acetonitryl, wodę i tym podobne, który może być zastosowany sam lub jako rozpuszczalniki zmieszane. Zastosowany kwas, sól nieorganiczna i środek redukujący będą różniły się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie są zbytnio ograniczone o ile nie hamują reakcji, ale korzystnie można wymienić kwas octowy, kwas siarkowy i tym podobne jako kwasy, siarczan sodu i tym podobne jako sole nieorganiczne, i triacetoksyborowodorek sodu, borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu i tym podobne jako środki redukujące. Temperatura reakcji zazwyczaj wynosi od -10°C do 150°C.
Etap A: Pochodna pirazolo[1,5-a]pirydyny (4) może być poddawana reakcji nitrowania lub reakcji nitrozowania w ten sam sposób jak w Etapie C z powyższego Schematu Wytwarzania 2, z uzyskaniem związku (8).
Etap B: Fluorowcowany związek (8) może być poddawany reakcji sprzężenia krzyżowego w ten sam sposób jak w Etapie B powyższego Schematu Wytwarzania 2, z uzyskaniem arylo- Iub heteroarylo-podstawionej pochodnej (6).
PL 214 231 B1
Etap A: Pochodna 3-amino-pirazolo[1,5-a]pirydyny (7) może być poddawana reakcji z odczynnikiem amino-zabezpieczającym (na przykład, di-fe/f-butylodiwęglanem) z uzyskaniem pochodnej 3-aminopirazolo[1,5-a]pirydyny (9) mającej grupę aminową w pozycji 3 zabezpieczoną grupą karbaminianową (na przykład, t-butoksykarbonylem). Reakcję można prowadzić z lub bez rozpuszczalnika, i w obecności lub wobec braku zasady. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiały wyjściowe do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,4-dioksan, dichlorometan, 1,2-dichloroetan, chloroform, N,N-dimetyloformamid, i tym podobne. Zasada, jeżeli jest zastosowana, będzie różniła się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić trietyloaminę, wodorek sodu, węglan potasu, węglan sodu, węglan cezu, wodorowęglan sodu, 4-(dimetyloamino)pirydynę, bis (trimetylosililo)amid sodu, i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -70°C do 150°C. Jako korzystne przykłady grup zabezpieczających („ProtN na tym schemacie) można wymienić, oprócz Boc, również 9-fluorenylometoksykarbonyl (Fmoc), 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl (Troc), i tym podobne, w którym to przypadku grupa aminowa jest zabezpieczona przy użyciu odczynnika i reakcji odpowiednich dla takiej grupy zabezpieczającej.
Etap B: pochodna 3-aminopirazolo[1,5-a]pirydyny (9) może być poddawana reakcji ze środkiem alkilującym (na przykład, ewentualnie podstawiony alkilohalogenek), z uzyskaniem pochodnej pirazolo[1,5-a]pirydyny (10). Reakcję można prowadzić z lub bez rozpuszczalnika, i w obecności lub wobec braku zasady. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza wyjściowe materiały do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić tetrahydrofuran, eter dietylowy, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, i tym podobne. Zasada, jeżeli jest zastosowana, będzie różniła się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić wodorek sodu, wodorek potasu, węglan potasu, węglan sodu, węglan cezu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu, i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -70°C do 200°C.
Etap C: amino-zabezpieczona pochodna 3-amino-pirazolo[1,5-a]pirydyny (10) może być poddawana reakcji odbezpieczania z uzyskaniem pochodnej 3-monoalkiloaminopirazolo [1,5-a]pirydyny (I'). Reakcję można prowadzić albo w obecności albo wobec braku odczynnika odbezpieczającego. Jeżeli jest zastosowany, odczynnik odbezpieczający będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy, jodotrimetylosilan, chlorek (III) glinu, triflat trimetylosililu, i tym podobne. Gdy grupa inna niż Boc (taka jak
PL 214 231 B1
Fmoc, Troc lub tym podobne) jest stosowana jako grupa zabezpieczająca, odbezpieczanie prowadzi się stosując odczynniki i reakcje odpowiednie dla tej grupy zabezpieczającej. Reakcję można prowadzić z lub bez rozpuszczalnika, i prowadzi się ją z rozpuszczalnikiem, rozpuszczalnik stanowi korzystnie octan etylu, tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,4-dioksan, acetonitryl, dichlorometan, chloroform, nitrometan, fenol, anizol, tiofenol lub tym podobne. Rozpuszczalnik będzie zależeć od materiału wyjściowego, odczynnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiały wyjściowe do pewnego stopnia. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -70°C do 200°C.
Etap D: Pochodna pirazolo[1,5-a]pirydyny (I') może być poddawana reakcji z pochodną karbonylową (na przykład, dietyloketon), pochodną aldehydową (na przykład, propionaldehyd) lub karbon ylo-równoważnym związkiem (na przykład, ((1-etoksycyklopropylo)oksy)trimetylosilan), w obecności środka redukującego, z uzyskaniem pochodnej pirazolo[1,5-a]pirydyny (I). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -10°C do 150°C. Reakcję można prowadzić w obecności lub wobec braku kwasu, z lub bez rozpuszczalnika, i w obecności lub wobec braku soli nieorganicznej.
Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiały wyjściowe do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,2-dichloroetan, dichlorometan, chloroform, acetonitryl, etanol, metanol, wodę i tym podobne, który może być zastosowany sam lub jako rozpuszczalniki mieszane. Zastosowany kwas, sól nieorganiczna i środek redukujący będą różniły się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie są zbytnio ograniczone o ile nie hamują reakcji, ale korzystnie można wymienić kwas octowy, kwas siarkowy i tym podobne jako kwasy, siarczan sodu i tym podobne jako sole nieorganiczne, i triacetoksyborowodorek sodu, borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu i tym podobne jako środki redukujące.
Ewentualnie, pochodna pirazolo[1,5-a]pirydyny (I') może być poddawana reakcji ze środkiem acylującym albo w obecności albo wobec braku zasady, i z lub bez rozpuszczalnika, z uzyskaniem pochodnej pirazolo[1,5-a]pirydyny (I). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -20°C do 150°C. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiały wyjściowe do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,2-dichloroetan, dichlorometan, acetonitryl, etanol, metanol, wodę i tym podobne, który może być zastosowany sam lub jako rozpuszczalniki mieszane. Zasada, jeżeli jest zastosowana, będzie różniła się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić trietyloaminę, W,W-diizopropyloetyloaminę, 4-(dimetyloamino)pirydynę, węglan sodu, węglan potasu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, i tym podobne.
PL 214 231 B1
Etap A: Pochodna nitrowa lub pochodna nitrozowa (8) może być poddawana reakcji z metalem (proszek) z uzyskaniem pochodnej 3-aminopirazolo[1,5-a]pirydyny (11). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -10°C do 150°C. Reakcję można prowadzić albo w obecności albo wobec braku kwasu, i z lub bez rozpuszczalnika. Kwas, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić kwas octowy, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, i tym podobne. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, odczynników, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiały wyjściowe do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić metanol, etanol, n-butanol, tetrahydrofuran, wodę i tym podobne, który może być zastosowany sam lub jako rozpuszczalniki mieszane.
Zastosowany metal (proszek) może stanowić cynk, żelazo, SnCl2, NiCl2, lub tym podobne.
Etap B: Pochodna 3-aminopirazolo[1,5-a]pirydyny (11) może być poddawana reakcji w ten sam sposób jak w Etapie A Schematu Wytwarzania 4 powyżej, i jej zabezpieczona grupa aminowa, z uzyskaniem związku (12).
Etap C: Fluorowcowany związek (12) może być poddawany reakcji krzyżowego sprzęgania przy użyciu katalizatora palladowego w ten sam sposób jak w Etapie B Schematu Wytwarzania 2 powyżej, z uzyskaniem związku (9).
Etap A: Pochodna kwasu karboksylowego (13) i środek azydujący (na przykład, difenylofosforyloazydek (DPPA)) może być poddawany reakcji z lub bez rozpuszczalnika i w obecności lub wobec braku zasady w temperaturze od -70°C do 250°C do wytworzenia kwasowej pochodnej azydku, i kwasowa pochodna azydku ogrzewana do 0-250°C dla przegrupowania reakcji, takiej jak reakcja przegrupowania Curtius'a, do wytworzenia izocyjanianu w układzie, i następnie poddawana reakcji z t-butanolem lub tym podobnym, z uzyskaniem pochodnej 3-aminopirazolo[1,5-a]pirydyny ((9) lub (12)) zabezpieczonej grupą karbaminianową taką jak t-butoksykarbonyl(Boc). Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, odczynników, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić benzen, toluen, ksylen, eter difenylowy, t-butanol, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitryl, N,N-dimetyloformamid i tym podobne, który może być stosowany sam lub jako rozpuszczalniki mieszane. Zasada, jeżeli jest stosowana, będzie różniła się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę, 4-(dimetyloamino)-pirydynę, pirydynę, i tym podobne. Jako alternatywny sposób syntezy kwasowej pochodnej azydku, pochodna kwasu karboksylowego (9) może być przekształcana do chlorku kwasowego lub mieszanego bezwodnika kwasowego i poddawana reakcji ze środkiem azydującym (na przykład, azydek sodu, azydek trimetylosililu, itp.) z uzyskaniem kwasowej pochodnej azydku. Jako kolejne alternatywne sposoby, docelowy związek ((9) lub (12)) można również uzyskać poprzez reakcję przegrupowania Hofmann'a lub przegrupowania Schmidt'a.
PL 214 231 B1
Etap A: Związek (12) może być alkilowany w ten sam sposób jak w Etapie B Schematu Wytwarzania 4 z uzyskaniem związku (13).
Etap B: Związek (13) może być odbezpieczony w ten sam sposób jak w Etapie C Schematu Wytwarzania 4 z uzyskaniem Związku (14).
Etap C: Związek (14) może być alkilowany lub acylowany w ten sam sposób jak w Etapie D Schematu Wytwarzania 4 z uzyskaniem Związku (15).
Etap D: Związek (11) może być alkilowany w ten sam sposób jak w Etapie E Schematu Wytwarzania 2 z uzyskaniem Związku (15).
Etap E: Związek (15) można poddawać sprzęganiu krzyżowemu przy użyciu kompleksu palladowego lub tym podobnych w ten sam sposób jak w Etapie B Schematu Wytwarzania 2 z uzyskaniem Związku (I).
Etap A: Związek (19) wytworzono według sposobu ujawnionego w Heterocycles, 1977, 6, 379. W szczególności, Związek (17) może być poddawany reakcji ze Związkiem (18), z uzyskaniem Związku (19).
PL 214 231 B1
Etap B: Związek (20) można uzyskać poprzez redukcje Związku (19) według Etapu D Schematu Wytwarzania 2.
Etap C: Związek (21) mający grupę aminową zabezpieczoną w pozycji 3 można uzyskać ze Związku (20) według Etapu A Schematu Wytwarzania 4.
Etap D: Fluorowcowany związek (12') można uzyskać ze Związku (21) mającego grupę aminową zabezpieczoną w pozycji 3 poprzez wprowadzenie atomu fluorowca w pozycję 7 według Etapu A Schematu Wytwarzania 2.
Etap A: Związek (Is) może być utleniany przy użyciu środka utleniającego takiego jak kwas m-chloronadbenzoesowy lub tym podobne, albo z albo bez rozpuszczalnika, z uzyskaniem sulfotlenku s1 (Is1). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -10°C do 150°C. Rozpuszczalnik, jeżeli jest stosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić aceton, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, dichlorometan, chloroform, benzen, nitrometan, metanol, etanol, wodę, i tym podobne, który może być zastosowany sam lub jako rozpuszczalniki mieszane. Jako środki utleniające do zastosowania tutaj można wymienić kwas m-chloronadbenzoesowy, kwas trifluoronadoctowy, kwas bis(trimetylosililo)nadtlenowy, nadjodan sodu, tetratlenek diazotu, mieszaninę kwas azotowy/kwas siarkowy, kwas chromowy, i tym podobne.
s1
Etap B: Sulfotlenek (I ) może być utleniany przy użyciu środka utleniającego takiego jak kwas m-chloronadbenzoesowy lub tym podobne, albo z albo bez rozpuszczalnika, z uzyskaniem sulfonu s2 (Is2). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -70°C do 150°C. Rozpuszczalnik, jeżeli jest stosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić aceton, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, dichlorometan, chloroform, benzen, metanol, etanol, wodę, i tym podobne, który może być stosowany sam lub jako rozpuszczalniki mieszane. Jako środki utleniające do zastosowania tutaj można wymienić kwas m-chloronadbenzoesowy, kwas chromowy, tetratlenek osmu, nadmanganian potasu i tym podobne.
PL 214 231 B1
Etap A: ester kwasu 2-pirydyloctowego (22) i kwas hydroksyloamino-O-sulfonowy (23) mogą być poddawane reakcji w obecności lub wobec braku zasady, i z rozpuszczalnikiem, z uzyskaniem pochodnej 2-hydroksypirazolo[1,5-a]pirydyny (24). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do 100°C. Zastosowany rozpuszczalnik będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiały wyjściowe do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić aceton, kwas octowy, metanol, etanol, wodę, i tym podobne, które mogą być zastosowane same lub jako rozpuszczalniki mieszane.
Etap B: Pochodna 2-hydroksypirazolo[1,5-a]pirydyny (24) może być poddawana reakcji ze środkiem alkilującym albo z albo bez rozpuszczalnika, i w obecności lub wobec braku zasady, z uzyskaniem Związku (25). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do 100°C. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić aceton, metanol, etanol, wodę, i tym podobne, które mogą być zastosowane same lub jako rozpuszczalniki mieszane. Jako środki alkilujące można wymienić kwas dimetylosiarkowy, halogenki alkilu, diazometan, trimetylosililodiazometan, lub tym podobne. Zasada, jeżeli jest zastosowana, będzie różniła się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić węglan wapnia, węglan sodu, wodorowęglan sodu, trietyloaminę, i tym podobne.
Etap C: Związek (25) może być zastosowany z uzyskaniem Związku (26) w ten sam sposób jak w Etapie A Schematu Wytwarzania 2.
Etap D: Związek (26) może być zastosowany z uzyskaniem Związku (8') w ten sam sposób jak w Etapie C Schematu Wytwarzania 2.
Etap A: Etap przekształcania grupy odchodzącej Lev w którym następuje podstawienie w pozycji 7 lub przy atomie N w pozycji 3 pochodnej pirazolo[1,5-a]pirydyny o wzorze (Ia1) lub wzorze (Ih1), w żądany podstawnik Rar lub Rrr. Mogą być zastosowane następujące reakcje.
[1] Pochodna pirazolo[1,5-a]pirydyny o wzorze (Ia1) lub (Ih1) może być ogrzewana i poddawana reakcji ze związkiem cyjanku metalu takim jak cyjanek miedzi (I), cyjanek cynku lub cyjanek potasu,
PL 214 231 B1 albo z albo bez rozpuszczalnika i w obecności lub wobec braku katalizatora, z uzyskaniem pochodnej pirazolo[1,5-a]pirydyny o wzorze (Ia2) lub wzorze (Ih2). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 40°C do 250°C. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić W,W-dimetyloformamid, 1-metylo-2-pirolidynon, 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, pirydynę, chinolinę, i tym podobne, które mogą być zastosowane same lub jako rozpuszczalniki mieszane. Katalizator, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić etery koronowe takie jak 18-korona-6.
[2] Pochodna pirazolo[1,5-a]pirydyny o wzorze (Ia1) lub wzorze (Ih1) może być poddawana reakcji z organiczną pochodną kwasu borowego, organiczną pochodną cyny lub związkiem cyjanku metalu takim jak cyjanek miedzi (I), cyjanek cynku lub cyjanek potasu, w obecności kompleksu palladu lub niklu, albo z albo bez rozpuszczalnika i w obecności lub wobec braku zasady, z uzyskaniem pochodnej pirazolo [1,5-a]pirydyny o wzorze (Ia2) lub wzorze (Ih2). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do 150°C. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić W,W-dimetyloformamid, 1-metylo-2-pirolidynon, 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan, benzen, toluen, ksylen, etanol, wodę, i tym podobne, które mogą być zastosowane same lub jako rozpuszczalniki mieszane. Jako przykłady kompleksów palladu lub niklu do zastosowania tutaj można wymienić Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3, Pd2(dba)3, PdCl2, PdCl2(dppf), Ni(dpp)2Cl2, i tym podobne. Zasada, jeżeli jest zastosowana, będzie różniła się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić węglan potasu, węglan sodu, fluorek cezu, fluorek potasu, wodorowęglan sodu, wodorotlenek baru, trietyloaminę, i tym podobne.
Schemat Wytwarzania 12
Etap A: Etap usuwania Rx1 ze związku o wzorze (Ia3) mającym YRx1, w którym Rx1 uważa się za 1 grupę zabezpieczającą, w warunkach jego odbezpieczania. Na przykład, gdy YRx1 oznacza grupę C1-6 alkoksy, może on być poddawany reakcji z odczynnikiem odbezpieczającym takim jak tribromek boru, a4 albo z albo bez rozpuszczalnika, z uzyskaniem związku o wzorze (Ia4). Reakcję można prowadzić albo w obecności lub wobec braku środka odbezpieczającego. Środek odbezpieczający, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp., i korzystnie można wymienić tribromek boru, jodotrimetylosilan, dietylowy eterat trifluorku boru, kwas chlorowodorowy, i tym podobne. Zastosowany rozpuszczalnik będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić chloroform, dichlorometan, acetonitryl, octan etylu, metanol, etanol, wodę, i tym podobne, które mogą być zastosowane same lub jako rozpuszczalniki mieszane.
PL 214 231 B1
Ten etap obejmuje również odbezpieczanie Rx1 uważanego za grupę zabezpieczającą gdy Y oznacza NRy lub S(O)n.
a4
Etap B: Na przykład, związek o wzorze (I ) mający fenolowo-hydroksylową grupę może być poddawany reakcji ze środkiem alkilującym (na przykład, ewentualnie podstawiony halogenek alkilu), albo w obecności albo wobec braku zasady, i z lub bez rozpuszczalnika, z uzyskaniem związku o wzorze (Ia5) mającym wprowadzony do niego Ry. Reakcje prowadzi się albo z albo bez rozpuszczalnika, i w obecności lub wobec braku zasady. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić tetrahydrofuran, eter dietylowy, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, aceton, etanol, metanol, wodę, i tym podobne. Zasada, jeżeli jest zastosowana, będzie różniła się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić wodorek sodu, wodorek potasu, węglan potasu, węglan sodu, węglan cezu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu, i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -70°C do 200°C.
Jako alternatywny sposób, ewentualnie podstawioną pochodną alkoholu można zastosować do reakcji Mitsunobu w obecności związku diazowego takiego jak azodikarboksylan dietylu i organiczny związek fosforawy taki jak trifenylofosfina, z lub bez rozpuszczalnika, przy temperaturze reakcji od -70°C do 100°C, z uzyskaniem związku o wzorze (Ia5) mający wprowadzony do niego Ry. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić tetrahydrofuran, eter dietylowy, i tym podobne.
Ten etap może również obejmować wprowadzenie podstawników za pomocą odpowiednich sposobów wprowadzania podstawnika gdy Y oznacza NRy lub S(O)n.
Etap A: Związek (I0) mający grupę hydroksylową zabezpieczoną grupą benzoesanową lub tym podobną, w podstawniku R60 przy atomie N w pozycji 3 może być poddany reakcji odbezpieczającej z uzyskaniem Związku (I01) mającego grupę hydroksylową w podstawniku R60 przy atomie N w pozycji 3. Reakcję można prowadzić albo w obecności lub wobec braku środka odbezpieczającego. Środek odbezpieczający, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorowęglan sodu, węglan potasu, węglan sodu, i tym podobne. Reakcję może również prowadzić bez lub z rozpuszczalnikiem, w którym to przypadku rozpuszczalnik nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić metanol, etanol, n-butanol, wodę, i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do 200°C. Gdy stosuje się jako grupę zabezpieczającą grupę inną niż benzoesanową (na przykład, metoksymetyl, benzyl, acetyl, itp.), odbezpieczanie prowadzi się poprzez reakcję przy użyciu odczynnika odpowiadającego grupie zabezpieczającej.
PL 214 231 B1
Etap A: Związek (12) lub (15) może być poddawany reakcji z pochodną estru kwasu borowego taką jak trietoksyborowodór lub fluorowcowanym organicznym związkiem cyny takim jak chlorek trim etylocyny, albo z albo bez rozpuszczalnika, po zastosowaniu organicznego odczynnika litu takiego jak n-butylolit aby przekształcić atom fluorowca w anion, z uzyskaniem organicznej pochodnej kwasu borowego lub organicznej pochodnej cyny o wzorze (27) lub (28). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -100°C do temperatury pokojowej. Zastosowany rozpuszczalnik będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić tetrahydrofuran, eter dietylowy, n-heksan, n-pentan, i ich mieszaniny. Zastosowany organiczny odczynnik litu będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego lub rozpuszczalnika, ale korzystnie można wymienić n-butylolit, sec-butylolit, te/t-butylolit, i tym podobne. Zastosowany ester kwasu borowego będzie również różnił się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp., ale korzystnie można wymienić trimetoksyborowodór, trietoksyborowodór, triizopropyloksy-borowodór, i tym podobne. Zastosowany organiczny związek cyny będzie podobnie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp., ale korzystnie można wymienić chlorek trimetylocyny, chlorek tributylocyny, bromek tributylocyny, i tym podobne. Zamiast stosowania organicznego odczynnika litu, organiczną pochodną kwasu borowego lub organiczną pochodną cyny o wzorze (27) lub (28) można uzyskać poprzez reakcję odczynnika Grignarda, który jest przekształcany z halogenku przy zastosowaniu metalicznego magnezu, i estru kwasu borowego, związku diborowodorowego lub fluorowcowanego organicznego odczynnika cyny, albo z albo bez rozpuszczalnika.
Jako alternatywny sposób, Związek (12) lub (15) może być poddawany reakcji sprzęgania z diborowodorem takim jak bis (pinakolano)diborowodór lub organicznym związkiem cyny takim jak heksametylodicyna (IV), w obecności katalizatora Pd takiego jak kompleks tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0), w obecności lub wobec braku zasady i z lub bez rozpuszczalnika, z uzyskaniem organicznej pochodnej kwasu borowego lub organicznej pochodnej cyny o wzorze (27) lub (28). Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do 200°C. Zastosowany rozpuszczalnik będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić dioksan, toluen, 1,2-dimetoksyetan, i ich mieszaniny.
Etap B: Związek (27) lub (28) może być poddany reakcji sprzęgania w ten sam sposób jak Etap B Schematu Wytwarzania 2 powyżej, z uzyskaniem Związku (9) lub (I).
PL 214 231 B1
Etap A: Pochodna pirazolo[1,5-a]pirydyny (I') może być poddawana reakcji z halogenkiem arylu (na przykład, bromobenzenem) lub halogenkiem heteroarylu (na przykład, 2-bromopirydyną), w obecności lub wobec braku organicznego związku fosforu takiego jak tri-t-butylofosfina, i w obecności katalizatora Pd takiego jak Pd2(dba)3, do uzyskania pochodnej pirazolo[1,5-a]pirydyny (I) w której R6 oznacza aryl lub heteroaryl. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do 250°C. Reakcję można prowadzić w obecności lub wobec braku zasady, i z lub bez rozpuszczalnika. Rozpuszczalnik, jeżeli jest zastosowany, będzie różnił się w zależności od materiału wyjściowego, reagenta, itp. i nie jest zbytnio ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, ale korzystnie można wymienić toluen, ksylen, mezytylen, tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, wodę, i tym podobne, które można zastosować same lub jako rozpuszczalniki mieszane. Zasada, jeżeli jest zastosowana, będzie różniła się w zależności od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, itp. i nie jest zbytnio ograniczona o ile nie hamuje reakcji, ale korzystnie można wymienić t-butoksyd sodu, t-butoksyd potasu, węglan sodu, węglan potasu, węglan baru, węglan cezu, i tym podobne. Jako organiczne związki fosforu do zastosowania tutaj można wymienić tri-t-butylofosfinę, 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl, di-t-butyl-o-bifenylo-fosfinę, i tym podobne. Jako katalizatory Pd do zastosowania tutaj można wymienić kompleks dichlorobis(tri-o-tolilofosfino)palladu, kompleks tetrakis(trifenylofosfino) palladu, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3CHCI3, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, i tym podobne.
Przykładowe schematy wytwarzania związku (I) według niniejszego wynalazku zostały opisane wyżej, ale związki wyjściowe i odczynniki zastosowane do wytwarzania związków według wynalazku mogą także tworzyć sole lub hydraty, które będą różniły się w zależności od zastosowanych materiałów wyjściowych i rozpuszczalnika, i nie są zbytnio ograniczone o ile nie hamują reakcji. Zastosowane rozpuszczalniki będą również różniły się w zależności od materiałów wyjściowych i odczynników, i nie są zbytnio ograniczone o ile nie hamują reakcji i rozpuszczają materiały wyjściowe do pewnego stopnia. Gdy związek (I) według niniejszego wynalazku uzyskuje się jako wolny związek, powszechny sposób może być zastosowany do przekształcenia go w sól, którą związek (I) może tworzyć. Różne izomery (na przykład, izomery geometryczne, i izomery optyczne, izomery rotacyjne, stereoizomery i tautomery bazujące na asymetrycznych węglach) uzyskane dla związku (I) według wynalazku mogą być oczyszczane i izolowane przy użyciu typowych sposobów rozdzielania takich jak rekrystalizacja, metody soli diastereomerowych, sposoby rozdzielania enzymatycznego i sposoby chromatografii (na przykład, chromatografia cienkowarstwowa, chromatografia kolumnowa, chromatografia gazowa, itp.).
Związki według niniejszego wynalazku o wzorze (I) i ich sole wykazują doskonały antagonizm wobec receptorów CRF a szczególnie receptora CRF1, jak również niską toksyczność i wysokie bezpieczeństwo, i dlatego są wysoce użyteczne jako leki. Związki według wynalazku i ich sole mogą dlatego być zastosowane do uzyskania antagonistów receptora czynnika uwalniania kortykotropiny (CRF) i antagonistów receptora czynnika uwalniania kortykotropiny (CRF)-1 lub receptora czynnika uwalniania kortykotropiny (CRF)-1.
Związki według niniejszego wynalazku i ich sole mogą być zastosowane do uzyskania kompozycji farmaceutycznych (preparatów) jako (i) terapeutycznych lub profilaktycznych środków do leczenia chorób związanych z czynnikiem uwalniania kortykotropiny (CRF), (ii) terapeutycznych lub profilaktycznych środków do leczenia depresji, objawów depresyjnych, stanu pobudzenia maniakalnego, leku, uogólnionego zaburzenia lękowego, napadów paniki, fobii, zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego, zaburzenia związanego ze stresem pourazowym, zespołu Tourrete'a, autyzmu, psychozy maniakalnodepresyjnej, dystymii, zaburzenia dwubiegunowego, osobowości cyklofrenicznej i schizofrenii, (iii)
PL 214 231 B1 terapeutycznych lub profilaktycznych środków do leczenia objawów depresyjnych takich jak poważna depresja, pojedyncze epizody depresyjne, nawracająca depresja, wywołane depresją maltretowanie dzieci lub depresja poporodowa, (iv) terapeutycznych lub profilaktycznych środków do leczenia wrzodu trawiennego, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, biegunki, zaparcia, pooperacyjnej niedrożności jelit, zaburzeń żołądkowo-jelitowych wywołanych stresem i wymiotów na tle nerwowym, i (v) terapeutycznych lub profilaktycznych środków do leczenia choroby Alzheimera, starczej demencji typu Alzheimera, choroby neurodegeneracyjnej, demencji związanej z wielokrotnymi zawałami, demencji starczej, jadłowstrętu psychicznego, zwiększonego apetytu i innych zaburzeń związanych z jedzeniem, otyłości, cukrzycy, uzależnienia od alkoholu, lekomanii, objawów abstynencji po odstawieniu narkotyku lub alkoholu, zaburzeń snu, bezsenności, migreny, wywołanego stresem bólu głowy, wywołanego skurczem mięśnia bólu głowy, uszkodzenia neuronów związanego z niedokrwieniem, ekscytotoksycznego uszkodzenia neuronów, udaru, postępującego porażenia nadjądrowego, stwardnienia zanikowego bocznego, stwardnienia rozsianego, kurczu mięśnia, zespołu przewlekłego zmęczenia, karłowatości psychosocjalnej, padaczki, urazu głowy, uszkodzenia rdzenia kręgowego, kurczu ręki (pisarskiego), kurczowego kurczu szyi, zespołu szyjno-barkowego, pierwotnej jaskry, zespołu Maniere'a, zachwiania równowagi układu autonomicznego, łysienia, nerwicy, nadciśnienia, zaburzeń sercowo-naczyniowych, tachykardii, zastoinowej niewydolności serca, zespołu hiperwentylacji, astmy oskrzelowej, zatrzymania oddechu (bezdechu), zespołu nagłej śmierci noworodków, zaburzeń zapalnych, bólu, choroby alergicznej, impotencji, zaburzenia menopauzalnego, zaburzenia płodności, niepłodności, raka, zaburzeń czynności immunologicznych związanych z zakażeniem HIV, zaburzeń czynności immunologicznych związanych ze stresem, stresu krwotocznego, zespołu Cushinga, zaburzenia czynności tarczycy, zapalenia mózgu i rdzenia, akromegalii, nietrzymania moczu, i osteoporozy.
Leczenie lub zapobieganie chorobie związanej z receptorami czynnika uwalniania kortykotropiny (CRF) jest również możliwe poprzez jednokrotne lub wielokrotne podawanie terapeutycznie skutecznej dawki związku według wynalazku lub jego soli pacjentowi z chorobą związaną z receptorami CRF.
Związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku i ich sole lub hydraty można zastosować bezpośrednio lub z domieszką powszechnie znanych farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, i wytwarzać typowymi sposobami. Jako korzystne postacie dawkowania można wymienić tabletki, proszki, cząstki drobnoziarniste, granulki, tabletki powlekane, kapsułki, syropy, pastylki do ssania, środki do inhalacji, czopki, zastrzyki, maści, maści do oczu, krople do oczu, krople do nosa, krople do uszu, papki, lotiony i tym podobne. Do preparatu można zastosować jakiekolwiek powszechnie stosowane zaróbki, czynniki wiążące, dezintegratory, środki poślizgowe, środki barwiące, powłoki korekcyjne, i jeżeli konieczne, utrwalacze, środki emulgujące, środki powodujące wchłanianie, środki powierzchniowo czynne, regulatory pH, środki konserwujące, antyutleniacze, lub tym podobne, w połączeniu z różnymi składnikami, które są zazwyczaj stosowane jako materiały wyjściowe dla preparatów farmaceutycznych.
Jako takie składniki można wymienić oleje roślinne i zwierzęce takie jak olej sojowy, łój wołowy i glicerydy syntetyczne; węglowodory takie jak olej parafinowy, skwalan i parafina stała; oleje estrowe takie jak oktylododecylomirystynian i izopropylomirystynian; alkohole wyższe takie jak alkohol cetostearylowy i alkohol behenylowy; żywice silikonowe; oleje silikonowe; środki powierzchniowo czynne takie jak estry kwasu polyoksyetylenotłuszczowego, estry sorbitanu i kwasu tłuszczowego, estry gliceryny i kwasu tłuszczowego, estry polioksyetylenosorbitanu i kwasu tłuszczowego, polioksyetylenowy uwodorniony olej rycynowy i polioksyetyleno-polioksypropylenowy kopolimer blokowy; polimery rozpuszczalne w wodzie takie jak hydroksyetyloceluloza, kwas poliakrylowy, polimer karboksywinylowy, glikol polietylenowy, poliwinylopirolidon i metyloceluloza; alkohole niższe takie jak etanol i izopropanol; alkohole wielowodorotlenowe takie jak gliceryna, glikol propylenowy, glikol dipropylenowy i sorbitol; węglowodany takie jak glukoza i sacharoza; proszki nieorganiczne takie jak bezwodnik krzemowy, glinokrzemian magnezu i krzemian glinu; woda oczyszczona, i tym podobne. Przykłady zaróbek, które mogą być zastosowane obejmują laktozę, skrobię kukurydzianą, cukier miękki biały, glukozę, mannitol, sorbit, krystaliczną celulozę i krzemionkę; przykłady czynników wiążących, które można zastosować obejmują alkohol poliwinylowy, eter poliwinylowy, metylocelulozę, etylocelulozę, gumę arabską, tragakant, żelatynę, szelak, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon, polimer blokowy glikol polipropylenowy/polioksyetylenowy i dimegluminę, cytrynian wapnia, dekstrynę pektynę i karboksymetylocelulozę wapnia; przykłady dezintegratorów które można zastosować obejmują skrobię, agar, żelatynę w proszku, celulozę krystaliczną, węglan wapnia, wodorowęglan
PL 214 231 B1 sodu, cytrynian wapnia, dekstrynę, pektynę i karboksymetylocelulozę wapnia; przykłady środków poślizgowych, które mogą być zastosowane obejmują stearynian magnezu, talk, glikol polietylenowy, krzemionkę i uwodornione oleje roślinne; przykłady środków barwiących, które mogą być zastosowane obejmują każdy z tych, które są zatwierdzone do dodawania do leków; przykłady powłok korekcyjnych, które mogą być zastosowane obejmują kakao w proszku, mentol, proszki aromatyczne, olej miętowy, borneol i sproszkowany cynamon; i przykłady antyutleniaczy, które mogą być zastosowane, obejmują te, które są zatwierdzone do dodawania do leków, takie jak kwas askorbinowy i alfatokoferol.
Preparat doustny może być przygotowany poprzez połączenie związku według niniejszego wynalazku lub jego soli z zaróbką, jeśli to konieczne dodanie czynnika wiążącego, dezyntegratora, środka poślizgowego, środka barwiącego, powłoki korekcyjnej lub tym podobnych, i wytwarzanie typowym sposobem proszku, cząstek drobnoziarnistych, granulek, tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, itp..
Tabletki lub granulki mogą, oczywiście, również być powlekane powłoką cukrową, żelatynową lub innym rodzajem odpowiedniej powłoki, jeśli to konieczne.
W przypadku preparatu ciekłego, takiego jak syrop, zastrzyk, krople do oczu lub tym podobne, można zastosować typowy sposób wytwarzania z regulatorem pH, środkiem zwiększającym rozpuszczalność, środkiem izotonizującym lub tym podobnym, jak również ze środkiem wspomagającym rozpuszczanie, środkiem stabilizującym, środkiem buforującym, środkiem zawieszającym, antyutleniaczem, itp. jeśli to konieczne. W przypadku ciekłego preparatu, może on być także liofilizowany, a zastrzyk może być podawany dożylnie, podskórnie lub domięśniowo. Jako korzystne przykłady środków zawieszających można wymienić metylocelulozę, polisorbat 80, hydroksyetylocelulozę, gumę arabską, tragakant w proszku, karboksymetylocelulozę sodu, polioksyetylenowy monolaurynian sorbitanu i tym podobne; jako korzystne przykłady środków wspomagających rozpuszczanie można wymienić polioksyetylenowy uwodorniony olej rycynowy, monooleinian polioksyetylenosorbitolu, amid kwasu nikotynowego, polioksyetylenowy monolaurynian sorbitanu i tym podobne; jako korzystne przykłady środków stabilizujących można wymienić siarczyn sodu, metasiarczyn sodu, eter i tym podobne; i jako korzystne przykłady środków konserwujących można wymienić paraoksybenzoesan metylowy, paraoksybenzoesan etylowy, kwas sorbinowy, fenol, krezol, chlorokrezol, i tym podobne.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do sposobu wytwarzania środka zewnętrznego, i każdy typowy sposób może być zastosowany. Zastosowane materiały podłoża mogą być każdymi surowcami typowo stosowanymi w lekach, quasi-lekach, kosmetykach i tym podobnych, i jako przykłady można wymienić surowce takie jak oleje roślinne i zwierzęce, oleje mineralne, oleje esterowe, woski, alkohole wyższe, kwasy tłuszczowe, oleje silikonowe, środki powierzchniowo czynne, fosfolipidy, alkohole, alkohole wielowodorotlenowe, polimery rozpuszczalne w wodzie, minerały glinianowe, wodę oczyszczaną i tym podobne, z dodatkiem regulatorów pH, antyutleniaczy, środków chelatujących, środków bakteriobójczych i grzybobójczych, środków barwiących, aromatów i tym podobnych jeśli to konieczne. Również, jeśli to konieczne, mogą być włączone składniki wywołujące różnicowanie, lub inne składniki takie jak promotory krążenia, środki bakteriobójcze, środki przeciwzapalne, aktywatory komórkowe, witaminy, aminokwasy, substancje pochłaniające wilgoć, środki keratolityczne i tym podobne.
Preparaty lecznicze zawierające związki według niniejszego wynalazku i ich sole lub hydraty jako składniki skuteczne są użyteczne do leczenia lub zapobiegania chorobie u ssaków (na przykład, ludzi, myszy, szczurów, świnek morskich, królików, psów, koni, małp, itp.), i szczególnie do leczenia lub zapobiegania chorobie u ludzi.
Chociaż dawkowanie leku według niniejszego wynalazku będzie się różniło w zależności od ciężkości objawów pacjenta, wieku, płci, masy ciała, postaci dawkowania, rodzaju soli, wrażliwości na lek i specyficznego rodzaju choroby, itp., będzie to na ogół od około 30 μg do 10 g, korzystnie od 100 μg do 500 mg, korzystniej od 100 μg do 100 mg na dzień dla dorosłych w przypadku podawania doustnego lub około 1-3000 pg/kg i korzystnie około 3-1000 μg/kg w przypadku zastrzyku, podawane jednorazowo lub podzielone na kilka razy dziennie.
P R Z Y K Ł A D Y
P r z y k ł a d Wytwarzania 1
2-(1-Butynylo)pirydyna
Po rozpuszczeniu 2-bromopirydyny (50 g) w dietyloaminie (500 ml) oraz dodaniu dichlorobis(trifenylofosfino)palladu (II) (2,2 g) i jodku miedzi (0,3 g), mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny podczas wprowadzania 1-butynu (100 g) jako gazu. Po przedmuchaniu azotem, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Część nierozpuszczalną przesączono przez celit, a następnie warstwę organiczną przemyto wodą i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem
PL 214 231 B1 magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i tytułowy związek (35 g) uzyskano z frakcji n-heksan: octan etylu (5:1) jako brunatny olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,45 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,59-7,63 (m, 1H), 8,53-8,54 (m, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 2
2-Etylopirazolo[1,5-a]pirydyna
Po rozpuszczeniu 2-(1-butynylo)pirydyny (12,8 g) w dichlorometanie (60 ml), podczas chłodzenia na lodzie dodano kroplami roztwór O-mezytylenosulfonylohydroksyaminy (odnośnik: Synthesis, 1997, 1) (20 g) w dichlorometanie (132 ml), i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano eter dietylowy (2 I) do wytrącenia kryształów, które zebrano poprzez sączenie i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania mezytylenosulfonianu N-amino-2-(1-butynylo)pirydyny (12,6 g) w postaci bezbarwnych kryształów.
Porcję 6,1 g uzyskanego mezytylenosulfonianu N-amino-2-(1-butynylo)pirydyny rozpuszczono w tetrahydrofuranie (600 ml), dodano te/t-butoksyd potasu (3,55 g) w temperaturze pokojowej, i mieszaninę intensywnie mieszano przez 30 minut. Po dodaniu wody lodowej do mieszaniny reakcyjnej, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Warstwę wodną ponownie wyekstrahowano octanem etylu, porcje nierozpuszczalną przesączono przez sączek z celitem, a warstwy organiczne połączono i przemyto solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (0,63 g) uzyskano z frakcji n-heksan: octan etylu (10:1) jako jasnożółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,86 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,30 (s, 1H ), 6,65 (ddd, J = 1,6, 6,8, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 1,2, 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J = 1,2, 1,2, 8,8 Hz, 1H), 8,37 (ddd, J = 1,2, 1,2, 6,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 3
7-Bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyna
Po rozpuszczeniu 2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyny (80 mg) w tetrahydrofuranie (1 ml), dodano kroplami roztwór n-butylolitoheksanu (1,6 M; 0,58 ml) w -78°C w strumieniu azotu, i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Roztwór 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroetanu (196 mg) w tetrahydrofuranie (0,5 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej, i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Temperaturę podwyższono do temperatury pokojowej, dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną przemyto wodą i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono poprzez silikażelową chromatografię kolumnową i związek tytułowy (90 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (20:1) jako jasnobrunatny olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,93 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 4
7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyna
Po rozpuszczeniu 7-bromo-2-etylopirazolo [1,5-a]pirydyny (300 mg) w etanolu (2 ml) i toluenie (4 ml), dodano kwas 2,4-dichlorofenylborowy (508 mg), kompleks tetrakis-(trifenylofosfino)palladu (0) (154 mg) i 2M wodny węglan sodu (1,33 ml), i mieszaninę ogrzewano oraz mieszano w 80°C przez 3 godziny w strumieniu azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną przemyto solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (380 mg) uzyskano z frakcji n-heksan: octan etylu (100:1) jako jasnożółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,82 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,64 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7,51 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 5
7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyna
Po rozpuszczeniu 7-(2,4-dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyny (280 mg) w acetonitrylu (20 ml), 4 razy w 30 minutowych odstępach czasu dodano tetrafluoroboran nitroilu (255 mg) podczas mieszania na lodzie. Mieszaninę reakcyjną dodano do wody lodowej, przeprowadzono ekstrakcję
PL 214 231 B1 octanem etylu i ekstrakt przemyto wodą i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (115 mg) uzyskano z frakcji n-heksan: octan etylu (20:1) jako żółte kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 3,15 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H ), 8,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 6
7-Bromo-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyna
Po rozpuszczeniu 7-bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyny (1,1 g) w acetonitrylu (20 ml), dodano tetrafluoroboran nitroilu (1,3 g) podczas mieszania na lodzie, i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną dodano do wody lodowej, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto wodą i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (670 mg) uzyskano z frakcji n-heksan: octan etylu (10:1) jako żółte kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,42 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 3,27 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,6, 8,8 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 7
7-(2-Chloro-4-metoksyfenylo)-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyna
Po rozpuszczeniu 7-bromo-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyny (100 mg) w 1,2-dimetoksyetanie (6 ml) i wodzie (1 ml), dodano kwas 2-chloro-4-metoksyfenyloborowy (138 mg), kompleks tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (86 mg) i oktahydrat wodorotlenku baru (233 mg) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 80°C przez 3 godziny w strumieniu azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką, w takiej kolejności. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (90 mg) uzyskano z frakcji n-heksan: octan etylu (30:1) jako żółte kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 3,15 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,96 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 8
2-Etylo-4-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyna
Po dodaniu dichlorobis(trifenylofosfino)palladu (II) (671 mg) i jodku miedzi (91 mg) do roztworu 2-bromo-3-metoksypirydyny (18,0 g) w dietyloaminie (250 ml), 1-butyn (15,5 g) przedmuchano w temperaturze pokojowej, i mieszaninę mieszano przez 20 godzin. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do uzyskanej pozostałości dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (500 g), i 2-(1-butynylo)-4-metoksypirydynę (10,0 g) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (2:1) jako brunatny olej.
Do roztworu uzyskanej 2-(1-butynylo)-4-metoksypirydyny (10,0 g) w dichlorometanie (100 ml) dodano kroplami roztwór O-mezytylenosulfonylohydroksyaminy (16,0 g) w dichlorometanie (100 ml) w 0°C, i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano eter dietylowy (250 ml), i strącony osad przesączono próżniowo oraz wysuszono do uzyskania mezytylenosulfonianu N-amino-2-(1-butynylo)-4-metoksypirydyny w postaci białej soli (20,7 g). Do roztworu N-amino-2-(1-butynylo)-4-metoksypirydynio mezytylenesulfonianu (20,7 g) w tetrahydrofuranie (300 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) dodano tert-butoksyd potasu (11,1 g), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano wodę podczas chłodzenia na lodzie, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (200 g), i związek tytułowy (6,44 g) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (3:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,84 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 0,7, 7,0 Hz, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d Wytwarzania 9
7-Bromo-2-etyIo-4-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyna n-Butylolit (1,31 ml) dodano powoli kroplami do roztworu 2-etylo-4-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyny (303 mg) w tetrahydrofuranie (15 ml) w -78°C. Po mieszaniu mieszaniny w -78°C przez 1 godzinę, dodano 1,2-dibromoetan (0,18 ml) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Dodano nasycony wodny chlorek amonu, przeprowadzono ekstrakcje octanem etylu, ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (20 g), i związek tytułowy (282 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1) jako bezbarwny olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,35 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 2,91 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 10
7-Bromo-2-etyIo-4-metoksy-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyna
Po dodaniu tetrafluoroboranu nitroilu (176 mg) do roztworu 7-bromo-2-etylo-4-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyny (282 mg) w acetonitrylu (20 ml) w 0°C, mieszaninę mieszano przez minut. Po zakończeniu reakcji, dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (20 g), i związek tytułowy (159 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (3:1) jako żółte kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,13 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 11
2-Etylo-4-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyna
Po dodaniu kwasu 4,6-dimetylo-2-metoksyfenyloborowego (191 mg), oktahydratu wodorotlenku baru (334 mg) i kompleksu tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (123 mg) do roztworu 7-bromo-2-etylo-4-metoksy-3-nitropirazolo [1,5-a]pirydyny (159 mg) w mieszaninie eteru dietylowego glikolu etylenowego (15 ml) i wody (7,5 ml), mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 30 minut. Dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (20 g), i związek tytułowy (185 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1) jako żółte kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,99 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 12
W-[2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]karbaminian tert-butylowy
2-Metylotio-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydynę (dokument odniesienia: Heterocycles, 1977, 6, 379) (400 mg) zawieszono w etanolu (20 ml), i następnie dodano wodę (10 ml), kwas octowy (2 ml) i cynk sproszkowany (800 mg) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 80°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono, dodano wodę do przesączu, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania 2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy jako surowego produktu. Następnie rozpuszczono go w dichlorometanie (5 ml), dodano trietyloaminę (0,4 ml), dodano następnie diwęglan di-tertbutylowy (625 mg) podczas chłodzenia na lodzie, i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po dodaniu wody do mieszaniny reakcyjnej, dwukrotnie przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną przemyto wodą i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (230 mg) uzyskano z frakcji n-heksan: octan etylu (5:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,53 (br s, 9H), 2,60 (s, 3H), 6,00-6,15 (m, 1H), 6,69 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 8,83 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 13
W-[1-jodo-2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminian tert-butylowy
PL 214 231 B1
Po rozpuszczeniu N-[2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tert-butylowego (21,6 g) w tetrahydrofuranie (1 I), dodano kroplami roztwór n-butylolitu w heksanie (1,6 M; 130 ml) w -78°C w strumieniu azotu, i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 1,2-dijodoetanu (24 g) w tetrahydrofuranie (50 ml), i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę, do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny chlorek amonu, temperaturę podniesiono do temperatury pokojowej, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto wodą i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1) jako żółte kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,52 (s, 9H), 2,64 (s, 3H), 6,02-6,10 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 14
7-Bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyna
Roztwór 2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyny (7,15 g) [CAS No.59942-88-0] w tetrahydrofuranie (140 ml) ochłodzono do -78°C w strumieniu azotu, a następnie dodano kroplami roztwór n-butylolitu w heksanie (1,6 M; 46 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Roztwór 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroetanu (18,9 g) w tetrahydrofuranie (30 ml) dodano kroplami w -78°C, i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Po podwyższeniu temperatury mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i dodaniu wody, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką. Po wysuszeniu uzyskanej warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu jej, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (7,1 g) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (50:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4,03 (s, 3H), 6,02 (s, 1H), 6,91- 6,97 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 15
2-Metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-3-nitrozopirazolo[1,5-a]pirydyna
Po rozpuszczeniu 7-bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyny (400 mg) w kwasie octowym (4 ml), dodano wodny roztwór (2 ml) zawierający azotyn sodu (134 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Wytrącone kryształy zebrano poprzez sączenie i przemyto wodą. Po rozpuszczeniu uzyskanej surowej 7-bromo-2-metoksy-3-nitrozopirazolo[1,5-a]pirydyny, bez dalszego oczyszczania, w 1,2-dime-toksyetanie (40 ml) i wodzie (20 ml), dodano 4,6- kwas dimetylo-2-metoksyfenyloborowy (475 mg), kompleks tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (203 mg) i oktahydrat wodorotlenku baru (829 mg) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 80°C przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono, a rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (200 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1) jako brunatny olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2,05 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 6,70 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,08 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 16
7-Bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina
Po rozpuszczeniu 7-bromo-2-metoksypirazolo [1,5-a]pirydyny (1 g) w kwasie octowym (10 ml), dodano wodny roztwór (5 ml) zawierający azotyn sodu (334 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Po dodaniu do mieszaniny reakcyjnej etanolu (60 ml) i wody (30 ml), dodano cynk sproszkowany (1 g) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 60°C przez 30 minut. Nierozpuszczalną pozostałość odsączono, dodano wodę, i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Po przemyciu warstwy organicznej solanką, wysuszeniu jej nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu jej, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (750 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (3:1) jako brązowe kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4,13 (s, 3H), 6,78 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 6,8, 8,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 17
N-(7-bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)karbaminian tert-butylu
PL 214 231 B1
Po rozpuszczeniu 7-bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyno-3-aminy (810 mg) w dichlorometanie (20 ml), dodano trietyloaminę (0,7 ml), następnie dodano diwęglan di-fe/f-butylu (923 μΐ) podczas chłodzenia na lodzie, i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po dodaniu wody do mieszaniny reakcyjnej, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną przemyto solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (1,05 g) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (10:1) jako żółte kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,49 (s, 9H), 4,12 (s, 3H), 6,89 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,6, 8,8 Hz, 1H), 7,30-7,39 (m, 1H).
P r z y k ł a d Wytwarzania 18
Kwas 3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-7-yloborowy
Po rozpuszczeniu N-(7-jodo-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)karbaminianu Ye/Ybutylu (200 mg) w tetrahydrofuranie (2 ml), mieszaninę ochłodzono do -78°C i dodano kroplami n-butylolit (1,6 M; 0,66 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w tej samej temperaturze, dodano trietoksyboru (109 μθ i temperaturę podwyższono do temperatury pokojowej. Nasycony wodny chlorek amonu dodano do uzyskanej mieszaniny reakcyjnej, i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Uzyskaną warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania związku tytułowego (106 mg) jako szarawo-białe kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,53 (br s, 9H), 2,59 (s, 3H), 6,05 (br s, 1H), 6,66 (ddd, J = 1,6, 1,6,
6,8 Hz, 1H), 7,04-7,12 (m, 1H), 7,44 (br s, 2H), 8,27 (ddd, J = 1,6, 1,6, 7,2 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 1 (porównawczy)
N-[7-[2,4-dichlorofenyIo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminian Ye/Y-butylu
Po rozpuszczeniu [7-(2,4-dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (60 mg) i trietyloaminy (0,041 ml) w dichlorometanie, dodano diwęglan di-Ye/Y-butylu (71 mg) podczas chłodzenia na lodzie, i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną przemyto wodą i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (59 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (10:1) jako jasnożółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,68 (s, 9H), 2,79 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 2
N-[7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-N,N-dipropyloamina
7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydynę (110 mg) zawieszono w etanolu (6 ml), i następnie dodano wodę (3 ml), kwas octowy (1 ml) i cynk sproszkowany (220 mg) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 60°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono, do przesączu dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania [7-(2,4-dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (90 mg) jako surowych kryształów. Rozpuszczono je w tetrahydrofuranie (1 ml), i po dodaniu aldehydu propionowego (0,059 ml) i 3 M wodnego kwasu siarkowego (0,294 ml), dodano w pięciu porcjach borowodorek sodu (22,2 mg) podczas intensywnego mieszania na lodzie, i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję eterem dietylowym i ekstrakt przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (59 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (100:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 4H),
2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 6,57 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 3
N-7-(2-Chloro-4-metoksyfenyIo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina
PL 214 231 B1
7-(2-Chloro-4-metoksyfenylo)-2-etylo-3-nitropirazolo-[1,5-a]pirydynę (5 mg) zawieszono w etanolu (2 ml), i następnie dodano wodę (1 ml), kwas octowy (0,5 ml) i cynk sproszkowany (10 mg) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 80°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono, do przesączu dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania [7-(2-chloro-4-metoksyfenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy jako surowe kryształy. Rozpuszczono je w tetrahydrofuranie (1 ml) bez dalszego oczyszczania, i po dodaniu aldehydu propionowego (0,015 ml) i 3 M wodnego kwasu siarkowego (0,071 ml), dodano w pięciu porcjach borowodorku sodu (5,4 mg) podczas intensywnego mieszania na lodzie, i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję eterem dietylowym i ekstrakt przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono za pomocą preparatywnej TLC [n-heksan:octan etylu (5:1), Rf=0,5] do uzyskania związku tytułowego (6 mg) jako jasnożółtego oleju.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 4H),
2,76 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,87 (s, 3H), 6,56 (dd, J = 1,6, 6,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,8, 8,6 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,4, 8,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 4 do 22 syntetyzowano według sposobów wytwarzania przedstawionych w Przykładach 1, 2 i 3.
P r z y k ł a d 4
N-[2-Etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyIoamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 4H), 1,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,68 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 5
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,51 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 6
N-[7-(2,4-Dimetoksyfenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 4H),
2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,58-6,62 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 7
N-[2-Etylo-7-(4-metoksy-2-metylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 8
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1 ,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Bezbarwne kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,30-0,36 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,72-2,84 (m, 2H), 2,99 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,2,
8,8 Hz, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 9
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(4-metoksy-2-metylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo] amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,38 (m, 4H), 0,78-0,90 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,81 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,4, 6,7 Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 390 MH+
P r z y k ł a d 10
N-[7-(4-ChIoro-2-metoksyfenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,37 (m, 4H), 0,76-0,88 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,57 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,3 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z 410 MH+
P r z y k ł a d 11
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(4-metoksy-2,6-dimetyIofenylo)pirazolo[1 ,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,40 (m,4H), 0,81-0,94 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,04 (s, 6H), 2,81 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,87 (s, 3H), 6,45 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1Η), 6,73 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 404 MH+
P r z y k ł a d 12
N,N-DicyklopropylometyIo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,30-0,36 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,78 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,69 (s, 6H), 6,51 (s, 2H), 6,56 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 13
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Bezbarwne kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,03 (m, 2H), 0,29-0,35 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,74-2,84 (m, 2H), 2,99 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,47-6,50 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 14
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2,4,6-trimetoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,30-0,36 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,79 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,69 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 6,25 (s, 2H), 6,55 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 15
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksyfenylo)-2-etylopirazolo[1 ,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,05 (m, 4H), 0,32-0,38 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,80 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,57-6,63 (m, 3H), 6,97 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 16
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4-metylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,05 (m, 4H), 0,32-0,38 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,43 (s, 3Η), 2,80 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,59 (dd, J = 0,8, 6,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,89 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 17 (porównawczy)
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4-trifluorometylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,01-0,06 (m, 4H), 0,32-0,37 (m, 4H), 0,78-0,80 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,80 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,81 (s, 3H), 6,61 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,24 (br s, 1H), 7,34 (br d J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H),7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 18
N-[7-(4-Chloro-2,6-dimetoksyfenylo)-2-etylopirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,38 (m, 4H), 0,78-0,91 (m, 2Η), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,54 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 440 MH+
P r z y k ł a d 19
N-[7-(2-Chloro-4-metoksyfenyIo)-2-etylopirazolo[1 ,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,38 (m, 4H), 0,77-0,90 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,80 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 6.55 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,6, 8,6 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 410 MH+
P r z y k ł a d 20
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dichloro-6-metoksyfenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Białe kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,40 (m, 4H), 0,79-0,92 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,80 (dq, J = 2,2, 7,5 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,72 (s, 3H), 6,55 (dd, J = 1,5,
6,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 444 MH+
P r z y k ł a d 21 (porównawczy)
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(4-metoksy-2-trifluorometylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,03 (m, 4H), 0,30-0,36 (m, 4H), 0,78-0,86 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,70- 2,82 (m, 2H), 2,98 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,91 (s, 3H), 6,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 2H).
P r z y k ł a d 22
N-[7-(2-Chloro-6-metoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,32-0,36 (m, 4H), 0,80-0,92 (m, 2H), 1,23 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,76-2,84 (m, 2H), 3,00 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,70 (s, 3H), 6,55 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,76 (br s, 1H), 6,98 (br s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 23
N-[7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-N-(3-heksylo)amina
Po rozpuszczeniu [7-(2,4-dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (30 mg) w kwasie octowym (1 ml), dodano 3-heksanon (0,024 ml) oraz siarczan sodu (139 mg), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano triacetoksyborowodorek sodu (41,5 mg), i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką. Po wysuszeniu uzyskanej warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu
PL 214 231 B1 jej, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (21 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (30:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,86-0,93 (m, 3H), 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,30 (m, 5H), 1,401,54 (m, 4H), 2,72-2,80 (m, 2H), 2,94-3,02 (m, 1H), 6,54-6,60 (m, 1H), 6,98-7,06 (m, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 24
W-[7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-W-(2-metoksyetylo)amina
Po rozpuszczeniu W-[7-(2,4-dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tert-butylu (57 mg) w W,W-dimetyloformamidzie (2 ml), dodano wodorek sodu (60%, 7,3 mg) podczas chłodzenia na lodzie, i następnie dodano eter 2-bromoetylometylowy (0,015 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką. Uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono, a następnie rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania surowego produktu. Produkt ten rozpuszczono w octanie etylu (1 ml) bez oczyszczania, dodano roztwór 4 N kwas chlorowodorowy/octan etylu (2 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjna zobojętniono 5 N wodnym wodorotlenkiem sodu podczas chłodzenia na lodzie, i następnie przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną przemyto wodą i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (46 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,50 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 25
W-[7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-W-(2-metoksyetylo)-W-propyloamina
W-[7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-W-(2-metoksyetylo)aminę (14 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (1 ml), i po dodaniu aldehydu propionowego (0,016 ml) i 3 M wodnego kwasu siarkowego (0,77 ml), dodano w pięciu porcjach borowodorek sodu (5,8 mg) podczas intensywnego mieszania na lodzie, i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję eterem dietylowym i ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono za pomocą preparatywnej TLC [n-heksan:octan etylu (5:1), Rf=0,5] do uzyskania związku tytułowego (9,5 mg) jako jasnożółtego oleju.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 2H),
2.75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,08 (dd, J = 6,4, 7,2 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,35 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,59 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 26 do 39 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 25.
P r z y k ł a d 26
W-Cyklopropylometylo-W-[7-(2,4-dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-W-(2-metoksyetylo)amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,01-0,03 (m, 2H), 0,34-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,37 (br s, 4H), 6,58 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 27
W-[7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-W-izobutylo-W-(2-metoksyetylo)amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,52-1,62 (m, 1H),
2.76 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,37 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,57-6,60 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 28
N-[2-Etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-izobutyIo-N-(2-metoksyetylo)amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,85-0,95 (m, 6H), 1,16-1,26 (m, 3H), 1,52-1,62 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,87-2,95 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 6,47-6,54 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,98-7,06 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H).
P r z y k ł a d 29
N-[2-Etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-izobutyIo-N-(2-metoksyetylo)amina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 396 MH+
P r z y k ł a d 30
N-[2-Etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(3-fluoropropylo)-N-propyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,38-1,46 (m, 2H), 1,68-1,82 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,00-3,05 (m, 2H), 3,22 (t, J =
6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,52 (td, J = 6,0, 47,6 Hz, 2H), 6,52 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1Η), 6,69 (s, 1H).
6,77 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 31
N-[2-Etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 422 MH+
P r z y k ł a d 32
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyloamina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 392 MH+
P r z y k ł a d 33
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-metoksyetylo)amina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 408 MH+
P r z y k ł a d 34
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetyIofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(3-fluoropropylo)amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,02 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,70-1,82 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3Η), 4,55 (td, J = 6,0, 47,2 Hz, 2H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 35
N-CyklopropyIometyIo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetyIofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Jasnożółty olej)
MS(ESI) m/z 434 MH+
P r z y k ł a d 36
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,03 (m, 2H), 0,33-0,40 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,23-2,32 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,76 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,06-3,13 (m, 1H), 3,21-3,28 (m, 1H), 3,60-3,65 (m, 1H),
PL 214 231 B1
3,66-3,72 (m, 4H), 3,73-3,86 (m, 2H), 6,52 (br d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (br d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 37
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,34-0,40 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1Η), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,55-1,67 (m, 1Η), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04-3,11 (m, 1H), 3,20-3,26 (m, 1H), 3,58-3,84 (m, 7H), 6,51 (s, 2H), 6,57-6,60 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H).
P r z y k ł a d 38
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,01-0,04 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,62-1,70 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,03-3,10 (m, 1H), 3,40-3,46 (m, 1H), 3,64-3,72 (m, 4H), 3,80-3,90 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 39
N-Cyklopropylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,01 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 6H), 3,78-3,84 (m, 2H), 3,94-3,98 (m, 2H), 4,90 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 6,56 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 40
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]N-tetrahydro-3-furanylometyloamina
Po rozpuszczeniu N-(7-bromo-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-3-furanylometyloaminy (150 mg) w 1,2-dimetoksyetanie (20 ml) i wodzie (10 ml), dodano kwas 2,4-dimetoksy-6-metylofenyloborowy (155 mg), kompleks tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (92 mg) i oktahydrat wodorotlenku baru (250 mg) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 80°C przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono, a rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (88 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (6:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,32-0,41 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,58-1,70 (m, 1H), 1,87-2,00 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,76 (dq, J = 1,8, 7,5 Hz, 2H), 2,92 (dd, J = 1,7, 6,8 Hz, 2H), 3,06-3,14 (m, 1H), 3,20-3,29 (m, 1H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,66-3,88 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 0,9, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42-7,48 (m, 1H).
Związki z Przykładów 41 do 46 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 40.
P r z y k ł a d 41
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,06 (m, 2H), 0,33-0,42 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,60-1,73 (m, 1H), 1,90-2,02 (m, 1H), 2,04 (s, 6H), 2,24-2,38 (m, 1H), 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,13 (dd, J = 8,6, 12,0 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 6,6, 12,0 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 5,5, 8,6 Hz, 1H), 3,68-3,90 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 1,3, 6,6 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,05 (dd, J = 6,6, 8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 42
N-[7-(4-ChIoro-2-metoksyfenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina
PL 214 231 B1 (Jasnobrunatny olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,34-0,42 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,58-1,69 (m, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,18-2,32 (m, 1H), 2,76 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,08 (dd, J = 8,6, 12,0 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 6,8, 12,0 Hz, 1H), 3,58-3,86 (m, 4H),
3,76 (s, 3H), 6,61 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,3, 8,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 43 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-[2-(fluorometoksy)-4,6-dimetylobenzyl]oksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,08-0,02 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,72-0,85 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,56-1,70 (m, 1H), 1,84-1,96 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,162,26 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,64-2,78 (m, 2H), 2,80-2,94 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 1H), 3,14-3,25 (m, 1H), 3,56-3,86 (m, 4H), 4,87 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,90-6,97 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 1,3, 8, 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 44
N-[7-(2-Chloro-6-metoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometyIo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,32-0,42 (m, 2H), 0,78-0,92 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,58-1,70 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 1H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,70-2,82 (m, 2H), 2,91 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 2H), 3,04-3,14 (m, 1H), 3,24 (dd, J = 6,7, 12,0 Hz, 1H), 3,59-3,87 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 6,58 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H).
P r z y k ł a d 45
N-Cyklopropylometylo-N-2-etylo-7-[2-(fluorometoksy)-4,6-dimetylofenylo]pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,08 (m, 2H), 0,33-0,44 (m, 2H), 0,80-0,94 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,60-1,74 (m, 1H), 1,89-2,01 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,22-2,36 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,72-2,83 (m, 2H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,08-3,16 (m, 1H), 3,22-3,31 (m, 1H), 3,58-3,92 (m, 4H), 5,32 (d, J = 2,6 Hz, 0,5H), 5,45 (d, J = 2,7 Hz, 0,5H), 5,54 (d, J = 2,7 Hz, 0,5H), 5,68 (d, J = 2,7 Hz, 0,5H), 6,56 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 46
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,34-1,46 (m, 2H), 1,54-1,68 (m, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,18-2,32 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,73 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,94-3,05 (m, 3H), 3,14 (dd, J = 6,6, 12,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 5,5, 8,4 Hz, 1H), 3,62-3,85 (m, 3H), 3,69 (s, 6H), 6,51 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 438 MH+
P r z y k ł a d 47
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Po rozpuszczeniu N-cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetyIofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-aminy (255 mg) w tetrahydrofuranie (2 ml), dodano tetrahydro-2H-4-pirankarbaldehyd (173 mg) [CAS No.50675-18-8] i triacetoksyborowodorek sodu (241 mg), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny wodorowęglan sodu, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, i ekstrakt przemyto solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (134 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,00 (m, 2H), 0,31-0,35 (m, 2H), 0,76-0,88 (m, 1H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,24-1,34 (m, 2H), 1,54-1,65 (m, 1H), 1,72-1,80 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,74
PL 214 231 B1 (dq, J = 1,6, 7,6 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,31 (dt, J = 2,0, 11,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,51 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 48 do 61 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 47.
P r z y k ł a d 48
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Białe kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,05 (m, 2H), 0,34-0,42 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,56-1,70 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,86 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,33-3,44 (m, 1H), 3,50 (dt, J = 2,0,12,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,04-4,12 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 1,4, 6,7 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,13 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 434 MH+
P r z y k ł a d 49
N-[7-(4-Chloro-2,6-dimetoksyfenylo)-2-etylopirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,30-0,40 (m, 2H), 0,75-0,88 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,51-1,64 (m, 2H), 1, 83-1,92 (m, 2H), 2,83 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,26-3,38 (m, 1H), 3,44 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,98-4,06 (m, 2H), 6,64 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H), 6,76 (s, 2H), 7,08 (dd, J = 6,9, 8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 470 MH+
P r z y k ł a d 50
N-[2-Etylo-7-(4-metoksy-2,6-dimetyIofenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Białe kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,25-1,38 (m, 2Η), 1,46-1,60 (m, 2Η), 1,74-1,83 (m, 2Η), 2,01 (s, 6H), 2,72 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,11-3,22 (m, 1H), 3,37 (dt, J =2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92-4,00 (m, 2H), 6,45 (dd, J = 1,4, 6,6 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 422 MH+
P r z y k ł a d 51
N-[7-(4-Chloro-2,6-dimetoksyfenylo)-2-etylopirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,23-1,37 (m, 2H), 1,46-1,60 (m, 2H), 1,74-1,84 (m, 2H), 2,73 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,10-3,21 (m, 1H), 3,36 (dt, J = 1,8, 12,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,90-3,99 (m, 2H), 6,57 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,01 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, 1H),7,40 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 458 MH+
P r z y k ł a d 52
N-CyklopropyIometyIo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,10- -0,04 (m, 2H), 0,24-0,32 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46-1,60 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,98 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,22-3,30 (m, 1Η), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,92-3,99 (m, 2H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,2, 9,2Hz, 1H).
P r z y k ł a d 53
N-[2-Etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(3-fluoropropylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej ) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48-1,60 (m, 2Η), 1, 60-1, 74 (m, 2Η), 1,76-1,84 (m, 2Η), 1,97 (s, 3Η), 2,40 (s, 3Η), 2,68-2,76 (m, 2Η), 3,12-3,20 (m, 1Η), 3,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,36 (dt, J = 1,6, 11,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,94-4,00 (m, 2H), 4,51 (td, J = 5,6, 47,6 Hz, 2H),
PL 214 231 B1
6,54 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 54
[2-Etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-metoksyetylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,47-1,58 (m, 2H), 1,77-1,84 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,68-2,76 (m, 2H), 3,16-3,25 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,92-3,99 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 55
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06- -0,01 (m, 2H), 0,26-0,32 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46-1,62 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,22-3,30 (m, 1H), 3,32-3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 56
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(3-fluoropropylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,49-1,60 (m, 2H), 1,61-1,74 (m, 2H), 1,771,84 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,72 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,28 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,36 (dt, J = 2,0, 12,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,93-3,99 (m, 2H), 4,50 (td, J = 6,0, 47,2 Hz, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 57
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-metoksyetylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,47-1,59 (m, 2H), 1,77-1,84 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,15-3,24 (m, 1Η), 3,26 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,923,98 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 58
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,10- -0,01 (m, 2H), 0,23-0,32 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46-1,58 (m, 2H), 1,77-1,85 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,68-2,82(m, 2H), 2,98 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,22-3,31 (m, 1H), 3,38 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,73-4,00 (m, 2H), 6,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 59
N-[7-(2,4-Dimetoksy-6-metylofenylo)-2-etylopirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(3-fluoropropylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,60-1,74 (m, 2H), 1,761,84 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,29 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,36 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2Η), 3,68 (s, 3H), 3,86 (s, 3Η), 3,93-4,00 (m, 2Η), 4,51 (td, J = 6,0, 47,2 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 60
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-3-piranyloamina (Żółty olej)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,32-0,42 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,30-1,44 (m, 1H), 1,66-1,76 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,06-2,18 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,83(q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,18-3,38 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,86-3,96 (m, 1H), 4,12-4,20 (m, 1H), 6,61 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 61
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,01-0,03 (m, 2H), 0,34-0,40 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,20-1,34 (m, 2H), 1,56-1,62 (m, 1H), 1,74-1,80 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,32 (dt, J = 2,0, 11,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,53 (s, 2H), 6,60 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 62 (porównawczy)
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-etylo-4-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina
2-Etylo-4-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydynę (185 mg) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (7 ml) i wody (7,5 ml), i następnie dodano kwas octowy (0,3 ml), cynk sproszkowany (185 mg) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, i uzyskany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką oraz wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania 2-etylo-4-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyno-3-aminy jako surowego produktu.
Do roztworu uzyskanej surowej 2-etylo-4-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyno-3-aminy w tetrahydrofuranie (10 ml) dodano cyklopropanokarboksyaldehyd (0,20 ml) i 3 M kwas siarkowy (0,87 ml), i następnie dodano powoli borowodorek sodu (79 mg) w 0°C i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano 5 N wodny roztwór wodorotlenku sodu podczas chłodzenia na lodzie do wytworzenia zasadowej mieszaniny reakcyjnej, i następnie przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką, i wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (20 g), i związek tytułowy(185 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (6:1) jako białe kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,32-0,46 (m, 8H), 0,70-0,88 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,74-2,97 (m, 6H), 3,67 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,34 (d, J =7,7 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,75 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 434 MH+
P r z y k ł a d 63 (porównawczy)
N-[2-Etylo-4-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1-etylopropylo)amina
Do roztworu 2-etylo-4-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyno-3-aminy (100 mg) w kwasie octowym (10 ml) dodano 3-pentanon (0,04 ml), i następnie dodano powoli w temperaturze pokojowej triacetoksyborowodorek sodu (85,0 mg) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Podczas chłodzenia na lodzie dodano 5 N wodny roztwór wodorotlenku sodu, i następnie przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (10 g), i związek tytułowy (69 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1) jako żółte kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,42-1,55 (m, 4H), 1,98 (s, 3Η), 2,38 (s, 3Η), 2,70 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,87-2,96 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,74 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 396 MH+
P r z y k ł a d 64 (porównawczy)
N-[7-(2,4-dichlorofenylo)-2-metylotiopirazolo [1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminian Ye/Y-butylu
PL 214 231 B1
Po rozpuszczeniu N-[2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tert-butylu (220 mg) w tetrahydrofuranie (3 ml), dodano kroplami roztwór n-butylolitu w heksanie (1,6 M; 1,51 ml) w -78°C w strumieniu azotu, i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroetanu (384 mg) w tetrahydrofuranie (2 ml), i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny chlorek amonu, temperaturę podwyższono do temperatury pokojowej, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto wodą i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i N-[7-bromo-2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminian tert-butylu uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (10:1) jako żółte kryształy. Po rozpuszczeniu ich w 1,2-dimetoksyetanie (6 ml) i wodzie (1 ml), dodano kwas 2,4-dichlorofenylborowy (191 mg), kompleks tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (116 mg) i oktahydrat wodorotlenku baru (315 mg) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 80°C przez 4 godziny w strumieniu azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (160 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (20:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,58 (s, 9H), 2,46 (s, 3H), 6,67 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 65 (porównawczy)
N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminian tert-butylu
Po rozpuszczeniu N-[7-jodo-2-(metylosulfanylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tertbutylu (2,0 g) w 1,2-dimetoksyetanie (60 ml) i wodzie (30 ml), dodano kwas 4,6-dimetylo-2-metoksyfenyloborowy (1,33 g), kompleks tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (865 mg) i oktahydrat wodorotlenku baru (2,34 g) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 80°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i z frakcji n-heksan:octan etylu (20:1) uzyskano żółty bezpostaciowy związek tytułowy (2,1 g).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,54 (br s, 9H), 1,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 6,02-6,12 (m, 1H), 6,58 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 7,42-7,48 (m, 1H).
P r z y k ł a d 66
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina
Po rozpuszczeniu N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tert-butylu (400 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml), dodano wodorek sodu (60%, 58 mg) podczas chłodzenia na lodzie, i następnie dodano (bromometylo)cyklopropan (111 μθ i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 40°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką. Po wysuszeniu uzyskanej warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu jej, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania surowego N-cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tert-butylu. Rozpuszczono go w octanie etylu (10 ml) bez oczyszczania, dodano 4 N roztwór kwas chlorowodorowy/octan etylu (20 ml), i mieszaninę mieszano w 40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 5 N wodnym wodorotlenkiem sodu podczas chłodzenia na lodzie, i następnie przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną przemyto solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania związku tytułowego (368 mg) jako żółtego oleju.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,18-0,23 (m, 2H), 1,50-0,55 (m,1H), 1,1,04-1,13 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (br s, 1H), 6,74 (br s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 67
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina
PL 214 231 B1
N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminian tert-butylu (50 mg) rozpuszczono w roztworze 4 N kwas chlorowodorowy/octan etylu (2 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 5 N wodnym wodorotlenkiem sodu i wyekstrahowano octanem etylu, i warstwę organiczną zatężono do uzyskania 7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyno-3-aminy.
Rozpuszczono ją w tetrahydrofuranie (1 ml), i po dodaniu aldehydu propionowego (0,078 ml) i 3 M wodnego kwasu siarkowego (0,363 ml), dodano borowodorek sodu (27 mg) w pięciu porcjach podczas intensywnego mieszania na lodzie, i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Po dodaniu nasyconego wodnego wodorowęglanu sodu aby zobojętnić mieszaninę reakcyjną, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną zatężono. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (20,6 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (7:1) jako jasnożółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,34-1,44 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,01-3,06 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H). 6,75 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 68 do 101 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 67.
P r z y k ł a d 68
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosuIfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,84-0,92 (m, 6H), 1,34-1,44 (m, 4H), 2,40-2,48 (m, 6H), 3,00-3,10 (m, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,49 (s, 2H), 6,56-6,60 (m, 1H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,35-7,42 (m, 1H).
P r z y k ł a d 69
N-[7-(2,6-Dimetoksy-3-pirydylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 6H), 1,33-1,42 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,95-3,06 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67-6,74 (m, 1H), 6,98-7,06 (m, 1H), 7,34-7,42 (m, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 70
N-[7-(6-Metoksy-2-metylo-3-pirydylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,32-1,42 (m, 4H), 2,30 (s, 3Η), 2,47 (s, 3Η), 3,00-3,06 (m, 4 H), 4,00 (s, 3Η), 6,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J =8,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 71
N3,N3-Dipropylo-7-[6-(dimetyloamino)-4-metyIo-3-pirydylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,82 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,19-1,70 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 4H), 3,13 (s, 6H), 6,40-6,47 (m, 2H), 6,92-7,02 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 1H), 8,08 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 398 MH+
P r z y k ł a d 72
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]-pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,97-3,04 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H). 6,76 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 73
N,N-Diizobutylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 426 MH+
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 74
N-[7-(2,4-Dimetoksy-6-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,35-1,44 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,03 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,42 (br s, 1H), 6,46 (br s, 1H), 6,47-6,51 (m, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H).
P r z y k ł a d 75
N-[7-(2-Metoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,35-1,44 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,03 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,61 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7, 6 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 76
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Bezbarwny olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,01-0,05 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,80-0,92 (m, 2H), 2,43 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,69 (s, 6Η), 6,49 (s, 2Η), 6,57 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 77
N-[7-(4-Chloro-2-metoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,34 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,76 (s, 3Η), 6,59 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,00-7,03 (m, 21H), 7,06 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,46-7,50 (m, 2H).
P r z y k ł a d 78
N-[7-(2-Chloro-4-metoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyIoamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,01-0,06 (m, 4H), 0,28-0,35 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,4 Hz,4H), 3,88 (s, 3H), 6,55-6,58 (m, 1H), 6,90-6,94 (m, 1H), 7,01-7,07 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, 2H).
P r z y k ł a d 79
N,N-DicyklopropylometyIo-N-[7-(4-metoksy-2-metylofenyIo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,78-0,88 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,87 (s, 3H), 6,47-6,51 (m, 1H), 6,81-6,86 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H).
P r z y k ł a d 80
N-[7-(4-Metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,30-1,46 (m, 4H), 2,01 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 3,03 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,43 (br d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 6,98-7,07 (m, 1H), 7,40 (br d, J = 9,3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 398 MH+
P r z y k ł a d 81
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06 -0,10 (m, 4H), 0,22-0,36 (m, 4H), 0,80-0,94 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 3,01 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,44 (br d, J = 6,4 Hz,1H), 6,70 (s, 2H), 7,007,09 (m, 1H), 7,47 (br d, J = 8,6 Hz, 1H).
PL 214 231 B1
MS (ESI) m/z 422 MH+
P r z y k ł a d 82 (porównawczy)
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-[4-metoksy-2-(trifluorometylo)fenylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo
[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,27-0,32 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,95-3,05 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 83 (porównawczy)
N-[7-[2-Chloro-4-(trifluorometoksy)fenylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 6,58 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 84
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(4-metyIo-1 ,3-benzodioksol-5-ilo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,28-0,33 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 6,04 (s, 2H), 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 85
N-[7-(2,4-Dimetoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-N,N-dipropyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,30-1,45 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 3,02 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 3,76 (s, 3Η), 3,88 (s, 3Η), 6, 56-6, 64 (m, 3Η), 7,01 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 86
W,W-Dicyklopropylometylo-W-[7-(2,4-dimetoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,25-0,34 (m,4H), 0,75-0,88 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,97 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,54-6,60 (m, 3H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 87
N-[7-(4-Chloro-2,6-dimetoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,33-1,45 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 3,02 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,54 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 434 MH+
P r z y k ł a d 88
N-[7-(4-Chloro-2,6-dimetoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,77-0,91 (m, 2Η), 2,45 (s, 3Η), 2,99 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,69 (s, 6H), 6,54 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 7,02 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 458 MH+
P r z y k ł a d 89
N-[7-(2-Chloro-6-metoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyIoamina (Żółte kryształy)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,33-1,45 (m, 4H), 2,41 (s, 3Η), 2,43 (s, 3Η), 3,03 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 3,70 (s, 3H), 6,55 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = I,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 418 MH+
P r z y k ł a d 90
N-[7-(2-Chloro-6-metoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,26-0,36 (m, 4H), 0,78-0,92 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,69 (s, 3H), 6,55 (dd, J = 1,5, 6,8Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 442 MH+
P r z y k ł a d 91
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-(metylosulfanylo)-7-(2,4,6-trimetoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,06 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,69 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 6,23 (s, 2H), 6,56 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 92
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,01-0,04 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,80-0,92 (m, 2H), 2,02 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,96-3,04 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,49 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 93
N3,N3-Dicyklopropylometylo-7-[6-(dimetyloamino)-2-metylo-3-pirydylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,40 (m, 4H), 0,29-0,33 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,15 (s, 6H), 6,42-6,48 (m, 2H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 94
N3,N3-DicyklopropylometyIo-7-[6-(dimetyloamino)-2,4-dimetylo-3-pirydylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,01-0,02 (m, 4H), 0,26-0,32 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,13 (s, 6H), 6,30 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 1,6,
6,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 95
N3,N3-DicyklopropylometyIo-7-[6-(dimetyloamino)-3-pirydylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5a]pirydyno-3-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,70 (m, 4H), 0,29-0,34 (m, 4H), 0,80-0,85 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,95 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,17 (s, 6H), 6,60-6,64 (m, 2H), 7,01-7,05 (m, 1H) 7,39-7,42 (m, 1H),
8,28-8,31 (m, 1H), 8,71-8,72 (m, 1H)
P r z y k ł a d 96
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(4-metoksy-6-metylo-3-pirydylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,08 (m, 4H), 0,26-0,37 (m, 4H), 0,74-0,93 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,97 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,88 (s, 3H), 6,60 (dd, J = 1,3, 6,8Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 97
N,N-DicyklopropylometyIo-N-[7-(4,6-dimetyIo-3-pirydylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Brunatny olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,08 (m, 4H), 0,24-0,36 (m, 4H), 0,76-0,98 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,98 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 6,52 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 1,5, 8,9 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H).
P r z y k ł a d 98
N3,N3-DicyklopropyIometyło-7-[6-(dimetyloamino)-4-metylo-3-pirydylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,26-0,36 (m, 4H), 0,78-0,90 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 3,15 (s, 6H), 6,45 (s, 1H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,6, 8,9 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H).
P r z y k ł a d 99
N-[1-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,Nditetra-hydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,55-1,66 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 1,98-2,01 (m, 3H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,96-3,03 (m, 2H), 3,11-3,19 (m, 2H), 3,56-3,61 (m, 2H), 3,64-3,70 (m, 5H), 3,74-3,84 (m, 4H), 6,53 (d, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 100
N,N-Di(3-furylometyIo)-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,97 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,12 (s, 4H), 6,28-6,33 (m,
2H), 6,39 (dd, J = 1,3, 8,1 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 6,95 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz,1H), 7,13 (dd, J = 1,4, 8,9
Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H).
P r z y k ł a d 101
N-[7-(4-Bromo-2-metoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,08 (m, 4H), 0,28-0,46 (m, 4H), 0,78-0,89 (m, 2H), 2,48 (s,
3H), 2,95-3,03 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 102
N-[7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyloamina
Po rozpuszczeniu N-[7-(2,4-dichlorofenylo)-2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tert-butylu (150 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml), dodano wodorek sodu (60%, 21 mg) podczas chłodzenia na lodzie, a następnie dodano 1-jodopropan (0,041 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką. Uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu przesączono, i następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania surowego produktu. Rozpuszczono go w octanie etylu (1 ml) bez oczyszczania, dodano roztwór 4 N kwas chlorowodorowy/octan etylu (4 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godziny. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 5 N wodnym wodorotlenkiem sodu podczas chłodzenia na lodzie, i następnie przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną przemyto wodą i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (60 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (20:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,63-1,72 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,62 (br d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 6,4, 8,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63-7,69 (m, 1H).
P r z y k ł a d 103
N-[7-(2,4-Dichlorofenylo)-2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dipropyloamina
PL 214 231 B1
N-[7-(2,4-dichlorofenylo)-2-metylotiopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyloaminę (59 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (1 ml), i po dodaniu aldehydu propionowego (0,035 ml) i 3 M wodnego kwasu siarkowego (0,16 ml), dodano borowodorek sodu (12 mg) w pięciu porcjach podczas intensywnego mieszania na lodzie, i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję eterem dietylowym i ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (49 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (100:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,33-1,44 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,56 (br d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,4, 8,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 104 do 158 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładów 102 i 103.
P r z y k ł a d 104
N-Izobutylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,85-0,95 (m, 9H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,476,51(m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,38-7,43 (m, 1H).
P r z y k ł a d 105
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]-pirydyn-3-ylo]-N-propyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,01 (m, 2H), 0,27-0,32 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,10-3,15 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,03 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 106
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-metoksyetylo)-N-propyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30-1,44 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,06-3,12 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,28-3,32 (m, 2H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H). 6,75 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 107
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-metoksyetylo)amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,02 (m, 2H), 0,28-0,32 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,98 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,29 (s, 3Η), 3,36-3,42 (m, 4Η), 3,68 (s, 3Η), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J =
1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 108
N-Izobutylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-metoksyetylo)amina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 428 MH+
P r z y k ł a d 109
N-(3-Fluoropropylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36-1,45 (m, 2H), 1,68-1,82 (m, 2Η), 1,99 (s, 3Η), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3Η), 3,01-3,06 (m, 2Η), 3,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,56 (td, J =
PL 214 231 B1
6,0, 47,6 Hz, 2H), 6,51(dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 110
N-Cyklopropylometylo-N-(3-fluoropropylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,02 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, 1H), 1,70-1,84 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 3Η), 4,57 (td, J = 6,0, 47,2 Hz, 2H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 111
N-(3-Fluoropropylo)-N-izobutylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetyIofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 430 MH+
P r z y k ł a d 112
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 452 MH+
P r z y k ł a d 113
N-Izobutylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 454 MH+
P r z y k ł a d 114 (porównawczy)
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-morfolinoetylo)-N-propyloamina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 469 MH+
P r z y k ł a d 115
N1-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIο)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N2,N2-d/metylo-N1-propylo-1,2-etandolamina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 427 MH+
P r z y k ł a d 116 (porównawczy)
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-(2-tetrahydro-1H-1-piroliloetylo)amina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 453 MH+
P r z y k ł a d 117
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-(2-pirydylometylo)amina (Jasnożółty olej)
MS (ESI) m/z 447 MH+
P r z y k ł a d 118
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetyIofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,05 (m, 2H), 0,26-0,37 (m, 2H), 0,82-0,98 (m, 1H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,38-1,52(m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,98 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,12-3,20 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,44-6,50 (m, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,03-7,12 (m, 1H), 7,44-7,52 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 410 MH+
P r z y k ł a d 119
N-Izobutylo-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyloamina
PL 214 231 B1 (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,33-1,45 (m, 2H),
1.52- 1,64 (m, 1H), 2,01 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,87 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,42 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 412 MH+
P r z y k ł a d 120
N-CyklopropylometyIo-N-izobutyIo-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,05 (m, 2H), 0,32-0,39 (m, 2H), 0,87-0,99 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,60-1,74 (m, 1H), 2,10 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,96 (d, J = 6,8 Hz,2H), 3,02 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,50 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 2H), 7,11 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 424 MH+
P r z y k ł a d 121 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-[(3-metylo-3-oksetanylo)metyIo]amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,04 (m, 2H), 0,30-0,40 (m, 2H), 0,76-0,86 (m, 1H), 0,87 (s, 3H), 1,97 (s, 1,5H), 1,98 (s, 1,5H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,86-3,01 (m, 2H), 3,20-3,25 (m, 1H),
3.52- 3,74 (m, 8H), 6,55 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H).
P r z y k ł a d 122
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,02 (m, 2H), 0,29-0,34 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,62-1,72 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,43 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,05-3,11 (m, 1H), 3,40-3,45 (m, 1H),3,65-3,72 (m, 4H), 3,80-3,90 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 123
N-CyklopropylometyIo-N-[1-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,02 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,80-0,88 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,88-1,98 (m,1H), 1,98 (s, 1,5H), 1,99 (s, 1,5H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,88-2,92 (m, 2H), 3,04-3,10 (m, 1H), 3,20-3,26 (m, 1H), 3,60-3,64 (m, 1H), 3,65-3,70 (m, 4H), 3,743,84 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39-7,41 (m, 1H).
P r z y k ł a d 124
N-Etylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,55-1,66 (m, 1H), 1,87-1,97 (m, 1H), 1,98 (s, 1,5H), 1,99 (s, 1,5H), 2,20-2,28 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,02 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H), 3,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,19 (dd, J = 6,4, 12,0 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 5,6, 8,4 Hz, 1H), 3,63-3,71 (m, 4H), 3,72-3,84 (m, 2H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 125
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,05 (m, 2H), 0,30-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,90 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04-3,10 (m, 1H), 3,21-3,26 (m, 1H), 3,60-3,68 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,73-3,84 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,57-6,60 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 126 (porównawczy)
1-(2-(Cyklopropylometylo)[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminoetylo)-2-pirolidynon (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,07-0,03 (m, 2H), 0,27-0,47 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 2H), 1,99 (s, 3H),2,28-2,36 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,88-2,98 (m, 2H), 3,32-3,43 (m, 6H), 3,68 (s, 3H), 6,51 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 127
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyIo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Białe kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,39 (ddq, J = 7,3, 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1,571,67 (m, 1H), 1,87-1,97 (m, 1H), 2,18-2,31 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,97-3,04 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,55-3,84 (m, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,49 (s, 2H), 6,58 (dd, J =
1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 128
N-[7-(4-Metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyIo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,32-1,45 (m, 2H), 1,56-1,68 (m, 1H), 1,872,00 (m, 1H), 2,01 (s, 6H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,96-3,06 (m, 3H), 3,17 (dd, J = 6,6, 12,0 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 5,7, 8,4 Hz, 1H), 3,62-3,71 (m, 1H), 3,72-3,84 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,45 (dd, J = 1,4, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,3, 8,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 129
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej ) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,05 (m, 2H), 0,30-0,38 (m, 2H), 0,82-0,94 (m, 1H), 1,62-1,75 (m, 1H), 1,92-2,04 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,24-2,37 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,12 (dd, J = 8,7, 12,0 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 6,6, 12,0 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 5,7, 8,6 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 7,4, 8,4 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 3,84-3,90 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,09 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 130
N-[7-(4-Metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyIo-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,32-1,46 (m, 2H), 1,58-1,70 (m, 1H), 1,741,99 (m, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,01 (dd, J = 6,8, 12,0 Hz, 1H), 3,09 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,33 (dd, J = 5,6, 12,0 Hz, 1H), 3,64-3,74 (m, 1H), 3,77-3,90 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,44 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 131
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,05 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,80-0,97 (m, 1H), 1,67-1,78 (m, 1H), 1,79-2,06 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,02 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,14 (dd, J = 7,0, 13,0 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 5,5, 13,0 Hz, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,82-3,98 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,09 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 132
N-[7-(4-Chloro-2,6-dimetoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,30-1,46 (m, 2H), 1,54-1,70 (m, 1H), 1,722,00 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,95-3,12 (m, 3H), 3,25-3,38 (m, 1H), 3,62-3,76 (m, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,77PL 214 231 B1
3,90 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 1,4, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz,1H), 7,43 (dd, J =
1,4, 8,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 133
N-[7-(4-Chloro-2,6-dimetoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,05 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,77-0,92 (m, 1H), 1,62-1,72 (m, 1H), 1,73-1,99 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00-3,12 (m, 1H), 3,35-3,46 (m, 1H), 3,62-3,76 (m, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,77-3,92 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 6,9, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 134
N-(3-Furylometylo)-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetyIofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,34-1,46 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,07 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 6,32 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H).
P r z y k ł a d 135
N-Cyklopropylometylo-N-(3-furylometylo)-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,08 (m, 2H), 0,30-0,40 (m, 2H), 0,82-0,96 (m, 1H), 2,04 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,47 (dd, J = 1,3,
6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 1,3, 8,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 136
N-(3-Furylometylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,33-1,46 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 6,32-6,38 (m, 1H), 6,48 (dd, J =
1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,20-7,32 (m, 3H).
P r z y k ł a d 137
N-Cyklopropylometylo-N-(3-furylometylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,06 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,80-0,93 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,97 (dd, J = 2,1, 6,7 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 6,38-6,42 (m, 1H), 6,51 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 138
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyIo-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Białe kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,40 (ddq, J = 7,3, 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1,581,68 (m, 1H), 1,72-1,98 (m, 3H) 2,44 (s, 3H) 2,44 (s, 3H) 2,96-3,04 (m, 1H) 3,07 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H) 3,31-3,38 (m, 1H) 3,63-3,73 (m, 1H) 3,69 (s, 6H) 3,78-3,89 (m, 2H) 6,49 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,3,
6,8 Hz, 1H) 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 139 (porównawczy)
3-(Cyklopropylometylo)[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminotetrahydro-2-furanon (Białe kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,08 (m, 2H) 0,23-0,34 (m, 2H) 0,80-0,92 (m, 1H) 1,98 (s, 3H) 2,21-2,47 (m, 2H) 2,40 (s, 3H) 2,43 (s, 3H) 3,15-3,23 (m, 1H) 3,25-3,33 (m, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,084,21 (m, 3H), 6,54 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 140
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,01 (m, 2H), 0,30-0,35 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,01 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,88-2,92 (m, 2H), 3,04-3,10 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,65-3,70 (m, 4H), 3,74-3,85 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz., 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H).
P r z y k ł a d 141
N-[7-(2,4-Dimetoksy-6-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,34-1.44 (m, 2H), 1,58-1,66 (m, 1H), 1,881,96 (m, 1H) 2,01 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,97-3,04 (m, 3H) 3,143,20 (m, 2H) 3,56-3,60 (m, 1H) 3,63-3,70 (m, 4H), 3,74-3,83 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 142
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06-0,00 (m, 2H) 0,26-0,35 (m, 2H) 0,82-0,90 (m, 1H) 1,57-1,72 (m, 1H) 1,74-1,88 (m, 2H) 1,90-1,99 (m, 1H) 2,01 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 2,44 (s, 3H) 2,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H) 3,05-3,12 (m, 1H), 3,38-3,45 (m, 1H) 3,66 (s, 1,5H), 3,67 (s, 1,5H), 3,67-3,72 (m, 2H), 3,803,92 (m, 5H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 6,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,48-6,52 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 1H).
P r z y k ł a d 143
N-[7-(2,4-Dimetoksy-6-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-2-furanyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H) 1,35-1,44 (m, 2H), 1,58-1,68 (m, 1H) 1,76-1,87 (m, 2H) 1,88-1,99 (m, 1H), 2,01 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 2,43 (s, 3H), 2,98-3,04 (m, 1H) 3,05-3,10 (m, 2H) 3,30-3,36 (m, 1H) 3,66 (s, 3H) 3,66-3,72 (m, 1H) 3,80-3,86 (m, 2H), 3,87 (s, 3H) 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H)
6.46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H).
P r z y k ł a d 144
N-CyklopropylometyloN-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(3-furylometylo)-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H) 0,30-0,37 (m, 2H) 0,80-0,92 (m, 1H) 2,44 (s, 3H)
2.46 (s, 3H) 2,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 6H), 4,21 (s, 2H), 6,38-6,42 (m, 1H) 6,49 (s, 2H) 6,57 (dd, J =
1,3, 6,8 Hz, 1H) 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,28-7,32 (m, 2H) 7,37 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 145
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-N-propylo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,34-1,43 (m, 2H), 1,55-1,66 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 1,99 (s, 1,5H), 2,00 (s, 1,5H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) 2,963,05 (m, 3H) 3,14-3,20 (m, 1H) 3,58 (dd, J = 5,6, 8,4 Hz, 1H) 3,63-3,70 (m, 1H) 3,68 (s, 3H) 3,743,84 (m, 2H) 6,51 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H) 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H) 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,35 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 146
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-tetrahydro-2-furanyloetylo)amina (Żółty olej)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,00 (m, 2H), 0,26-0,32 (m, 2H) 0,80-0,90 (m, 1H) 1,38-1,50 (m, 1H) 1,50-1,60 (m, 1H), 1,64-1,76 (m, 1H) 1,80-1,90 (m, 1H) 1,91-1,98 (m, 1H), 1,98 (s, 1,5H), 1,99 (s, 1,5H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,20-3,34 (m, 2H), 3,66-3,73 (m, 1H) 3,68 (s, 3H) 3,80-3,86 (m, 1H) 3,88-3,96 (m, 1H) 6,49 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H) 6,75 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 147
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(3-pirydylometylo)amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,01 (m, 2H), 0,28-0,35 (m, 2H) 0,80-0,89 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) 2,87-2,97 (m, 2H) 3,65 (s, 3H) 4,36 (s, 2H) 6,48 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H) 6,66 (s, 1H) 6,74 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H) 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
P r z y k ł a d 148
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-furylometylo)amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,06 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H) 0,80-0,93 (m, 1H) 2,42 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 6H), 4,31 (s, 2H), 6,08-6,12 (m, 1H), 6,24 (dd, J = 1,8, 3,1 Hz, 1H) 6,48 (s, 2H) 6,55 (dd, J = 1,4, 6,8 Hz, 1H) 6,99 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,24 (dd, J =
1.3.8.8 Hz, 1H) 7,32 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 149
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-[(5-metylo-2-furylo)metylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,80-0,93 (m, 1H) 2,22 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) 2,45 (s, 3H) 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 2H) 3,68 (s, 6H) 4,25 (s, 2H), 5,78-5,82 (m, 1H) 5,97 (d, J = 3,1 Hz, 1H) 6,48 (s, 2H) 6,55 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H) 7,25 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 150 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1H-3-pirolilometylo)amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06- -0,03 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H) 0,78-0,88 (m, 1H) 1,97 (s, 3H) 2,39 (s, 3H) 2,44 (s, 3H) 2,88 (d, J = 6,4 Hz, 2H) 3,66 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 6,07-6,10 (m, 1H), 6,09 (dd, J = 2,4, 5,6 Hz, 1H) 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H) 6,66 (s, 1H) 6,70-6,72 (m, 1H), 6,74 (s, 1H) 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,35 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H) 8,70-8,80 (m, 1H).
P r z y k ł a d 151 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1H-4-pirazolilometylo)amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,02 (m, 2H) 0,33-0,39 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H) 1,98 (s, 3H) 2,41 (s, 3H) 2,47 (s, 3H) 2,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H) 4,49 (s, 2H) 6,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 6,53 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H) 6,68 (s, 1H) 6,70 (s, 1H) 7,08 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,2,
8.8 Hz, 1H) 7,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 152
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(4-pirydylometylo)amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06- -0,02 (m, 2H), 0,29-0,36 (m, 2H) 0,81-0,90 (m, 1H) 1,95 (s, 3H) 2,39 (s, 3H) 2,44 (s, 3H) 2,83-2,95 (m, 2H) 3,65 (s, 3H) 4,37 (s, 2H) 6,49 (dd, J = 1,3,6,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,73 (s, 1H) 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H) 7,43 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H) 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 153
N-Cyklopropylometylo-N-(2,2-difluoroetylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina
PL 214 231 B1 (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H) 0,78-0,90 (m, 1H) 1,97 (s, 3H) 2,38 (s, 3H) 2,42 (s, 3H) 2,99 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 2H) 3,49 (dd, J = 4,4, 9,6 Hz, 2H) 3,66 (s, 3H), 5,76 (tt, J = 4,6, 56,4 Hz, 1H) 6,52 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H) 6,65 (s, 1H) 6,74 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H) 7,41 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 154
N-(2,2-Difluoroetylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,58-1,66 (m, 1H), 1,90-1,98 (m, 1H), 1,99 (s, 3H) 2,18-2,26 (m, 1H) 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) 3,06-3,14 (m, 1H) 3,22-3,28 (m, 1H) 3,36-3,46 (m, 2H) 3,56-3,62 (m, 1H) 3,64-3,72 (m, 1H) 3,68 (s, 3H) 3,72-3,84 (m, 2H) 5,74 (tt, J = 4,4, 56,4 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H) 6,67 (s, 1H) 6,76 (s, 1H) 7,12 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 155
N-CyklopropylometyIo-N-[7-[2-(fluorometoksy)-4,6-dimetylofenylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06-0,01 (m, 2H), 0,28-0,35 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,59-1,70 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,20-2,30 (m, 1H) 2,40 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,58-3,70 (m, 2H), 3,72-3,85 (m, 2H), 5,40 (dd, J = 2,4, 75 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 2,4, 75 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 156 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-[(1-metylo-1H-2-imidazolilo)metylo]amina (Jasnożółta amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,08-0,02 (m, 2H), 0,23-0,33 (m, 2H), 0,75-0,85 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,85-2,91 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 6,49 (dd, J =
1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 157
N3-Cyklopropylometylo-N3-[6-(dimetyloamino)-3-pirydylo]metylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Jasnożółta amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,12- -0,02 (m, 2H), 0,22-0,32 (m, 2H), 0,75-0,86 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,80-2,92 (m, 2H), 3,04 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 4,19 (s, 2H), 6,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 158 (porównawczy)
Benzoesan 2-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amino-1-metyloetylu (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,41-1,49 (m, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,353,49 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 5,25-5,36 (m, 1H), 6,52 (dd, J = 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 159
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Po rozpuszczeniu N-cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (100 mg) w tetrahydrofuranie (2 ml), dodano tetrahydro-2H-4-pirankarbaldehyd (78 mg) [CAS No.50675-18-8] i triacetoksyborowodorek sodu (87 mg), i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny wodorowęglan sodu, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, i ekstrakt przemyto solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem 5 magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem,
PL 214 231 B1 pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (70 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (7:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,27-0,35 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,22-1,33 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, 1H), 1,75-1,82 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,88 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,28-3,35 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 1,2,
6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 160 do 198 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 159.
P r z y k ł a d 160
N-[7-(4-Chloro-2,6-dimetoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,26-0,36 (m, 2H), 0,72-0,88 (m, 1H), 1,50-1,65 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,04 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,30-3,39 (m, 1H), 3,44 (dt, J = 1,5, 12,0 Hz, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,96-4,04 (m, 2H), 6,61 (br d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 7,10 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, 1H), 7,45 (br d, J = 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 488 MH+
P r z y k ł a d 161
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyIoamina (Jasnożółta amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,08- -0,04 (m, 2H), 0,22-0,26 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, 1H), 1,461,60 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,263,34 (m, 1H), 3,35-3,43 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 162
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26-1,36 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,801,86 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,09 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,16-3,24 (m, 1H), 3,38 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,49-6,52 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,02-7,08 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H).
P r z y k ł a d 163
N-(3-Fluoropropylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,50-1,73 (m, 4H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 3,14-3,23 (m, 1H), 3,30 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,37 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H) 3,69 (s, 3H) 3,92-4,00 (m, 2H) 4,55 (td, J = 5,6, 47,6 Hz, 2H) 6,53 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,33 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 164
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Jasnożółta amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,00 (m, 2H), 0,24-0,30 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, 1H), 1,48-1,62 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,90-3,98 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 165
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28-1,36 (m, 2H), 1,49-1,60 (m, 2H), 1,801,86 (m, 2H), 2,43 (s, 6H), 3,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,15-3,24 (m, 1H), 3,33-3,40 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,57-6,60 (m, 1H), 7,02-7,06 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 166
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(3-fIuoropropyIo)-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,50-1,73 (m, 4H), 1,80-1,86 (m, 2H) 2,42 (s, 1,5H) 2,43 (s, 1,5H), 2,44 (s, 3H), 3,14-3,23 (m, 1H) 3,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 3,37 (t, J = 12,0 Hz, 2H) 3,70 (s, 6H) 3,92-3,99 (m, 2H) 4,54 (td, J = 5,6, 47,6 Hz, 2H) 6,49 (s, 2H) 6,58-6,62 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H).
P r z y k ł a d 167
N-[7-(4-Metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyIo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H) 1,24-1,37 (m, 2H) 1,46-1,60 (m, 2H), 1,781,86 (m, 2H), 2,01 (s, 6H) 2,40 (s, 3H) 3,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H) 3,15-3,25 (m, 1H), 3,38 (dt, J = 2,0,12,0 Hz, 2H) 3,85 (s, 3H) 3,92-3,99 (m, 2H) 6,44 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H) 6,69 (s, 2H) 7,05 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, 1H) 7,37 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 440 MH+
P r z y k ł a d 168
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H) 0,28-0,37 (m, 2H) 0,78-0,90 (m, 1H), 1,55-1,68 (m, 2H) 1,89-1,98 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 3,09 (d, J = 6,6 Hz, 2H) 3,35-3,45 (m, 1H), 3,49 (dt, J = 2,0,12,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,02-4,09 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 1,4, 6,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 6,7, 8,9 Hz, 1H) 7,49 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 452 MH+
P r z y k ł a d 169
N-(3-Fluoropropylo)-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Jasno brunatny olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,48-1,65 (m, 2H), 1,66-1,74 (m, 2H) 1,78-1,87 (m, 2H) 2,01 (s, 6H) 2,40 (s, 3H) 3,14-3,24 (m, 1H) 3,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H) 3,37 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H) 3,85 (s, 3H), 3,92-4,00 (m, 2H) 4,49 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H) 6,69 (s, 2H) 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 458 MH+
P r z y k ł a d 170
N-[7-(4-Chloro-2,6-dimetoksyfenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(3-fluoropropylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,48-165 (m, 2H), 1,66-1,74 (m, 2H) 1,78-1,87 (m, 2H) 2,42 (s, 3H) 3,16-3,23 (m, 1H) 3,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H) 3,36 (dt, J = 1,8, 12,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,90-4,00 (m, 2H) 4,48 (t, J = 5,8 Hz, 1H) 4,60 (t, J = 5,8 Hz, 1H) 6,57 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H) 6,67 (s, 2H) 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,33 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 171
N-[7-(4-Chloro-2,6-dimetoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyIo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,25-1,38 (m, 2H) 1,47-1,60 (m, 2H) 1,781,87 (m, 2H) 2,42 (s, 3H) 3,08 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,14-3,24 (m, 1H), 3,37 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H) 3,70 (s, 6H) 3,91-3,99 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H) 6,67 (s, 2H) 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,36 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 476 MH+
P r z y k ł a d 172
N-[7-(2-Chloro-6-metoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Jasnozielone kryształy)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,20-0,26 (m, 2H) 0,70-0,90 (m, 1H), 1,50-1,62 (m, 2H) 1,80-1,88 (m, 2H) 2,42 (s, 3H) 2,43 (s, 3H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,25-3,44 (m, 3H), 3,70 (s, 3H) 3,90-3,95 (m, 2H) 6,56 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,96 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,2, 9,2 Hz, 1H) 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 173
N-[7-(2-Chloro-6-metoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,25-1,36 (m, 2H) 1,50-1,70 (m, 2H) 1,781,88 (m, 2H) 2,41 (s, 3H) 2,42 (s, 3H) 3,09 (t, J = 7,6 Hz, 2H) 3,15-3,22 (m, 1H) 3,34-3,40 (m, 2H) 3,70 (s, 3H) 3,93-3,96 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,96 (br s, 1H) 7,06 (dd, J = 7,2, 9,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 174 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1-metylo-4-piperydylo)amina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,27-0,36 (m, 2H) 0,78-0,92 (m, 1H) 1,56-1,68 (m, 2H) 1,83-1,93 (m, 1H), 1,98-2,10 (m, 3H) 2,11 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,88-2,97 (m, 2H) 3,10 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,12-3,22 (m, 1H) 3,95 (s, 3H) 6,53 (dd, J = 1,4, 6,7 Hz, 1H) 6,79 (s, 2H), 7,13 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 465 MH+
P r z y k ł a d 175 (porównawczy)
1-(4-(Cyklopropylometylo)[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminopiperydyno)-1-etanon (Jasnożólty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H) 0,28-0,38 (m, 2Η) 0,78-0,90 (m, 1Η) 1,43-1,56 (m, 2H) 1,97-2,08 (m, 2H) 2,11 (s, 3H) 2,13 (s, 3Η), 2,15 (s, 3H) 2,52 (s, 3H) 2,86 (dt, J = 2,8, 14,0 Hz, 1H) 3,09 (d, J = 6,6 Hz, 2H) 3,19 (dt, J = 2,8, 14,0 Hz, 1H) 3,38-3,50 (m, 1H) 3,82-3,92 (m, 1H), 3,95 (s, 3H) 4,48-4,58 (m, 1H) 6,56 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,80 (s, 2H) 7,16 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,47 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 493 MH+
P r z y k ł a d 176 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-tiofenyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,06 (m, 2H), 0,26-0,36 (m, 2H) 0,78-0,88 (m, 1H) 1,85-1,95 (m, 1H) 2,03 (s, 1,5H), 2,04 (s, 1,5H) 2,15-2,25 (m, 1H) 2,46 (s, 3H) 2,49 (s, 3H) 2,76-2,84 (m, 1H) 2,85-2,92 (m, 2H) 2,93-3,01 (m, 1H), 3,02-3,08 (m, 2H) 3,74 (s, 3H) 4,01-4,12 (m, 1H) 6,57 (dd, J = 1,4, 6,8 Hz, 1H),
6,73 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 177
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-3-piranyloamina (Żółte ciało stałe) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,26-0,36 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H) 1,32-1,44 (m, 1H) 1,62-1,78 (m, 2H) 2,06 (s, 3H) 2,04-2,18 (m, 1H) 2,48 (s, 3H) 2,50 (s, 3H) 2,98-3,10 (m, 2H) 3,20-3,38 (m, 3H) 3,76 (s, 3H) 3,82-3,92 (m, 1H) 4,12-4,22 (m, 1H), 6,60 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,83 (s, 1H) 7,15 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H) 7,45 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 452 MH+
P r z y k ł a d 178
N-(3-FurylometyIo)-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,50-1,66 (m, 2H) 1,84-1,94 (m, 2H) 1,97 (s, 6H) 2,40 (s, 3H), 3,243,34 (m, 1H) 3,39 (t, J = 12,0 Hz, 2H) 3,84 (s, 3H), 3,92-4,02 (m, 2H) 4,20 (s, 2H) 6,28 (s, 1H) 6,42 (d, J = 6,6 Hz, 1H) 6,68 (s, 2H) 7,03 (dd, J = 6,8, 8,7 Hz, 1H) 7,17-7,30 (m, 3H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 179
N-(3-Furylometylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółta amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,50-1,66 (m, 2H) 1,82-1,94 (m, 2H) 1,95 (s, 3H) 2,39 (s, 3H) 2,41 (s, 3H), 3,22-3,33 (m, 1H), 3,38 (br t, J = 12,0 Hz, 2H) 3,66 (s, 3H), 3,90-4,02 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,28-6,33 (m, 1H), 6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,18-7,30 (m, 3H).
P r z y k ł a d 180
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Białe kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,47-1,66 (m, 4H) 1,73-1,94 (m, 4Η) 2,43 (s, 3Η), 2,44 (s, 3H), 2,97-3,05 (m, 1H) 3,15-3,25 (m, 1H) 3,30-3,47 (m, 3H) 3,62-3,85 (m, 3H) 3,70 (s, 6H), 3,90-3,99 (m, 2H) 6,49 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 181
N-CyklopropyIometyIo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanyloamina (Białe ciało stałe) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,15- -0,03 (m, 2H), 0,18-0,31 (m, 2H) 0,70-0,81 (m, 1H) 1,78-2,05 (m, 2H) 1,98 (s, 3H) 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) 2,80-2,98 (m, 2H), 3,55-3,67 (m, 1H) 3,68 (s, 3H) 3,753,95 (m, 3H), 4,08-4,18 (m, 1H) 6,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H) 6,76 (s, 1H) 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 182
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Białe ciało stałe) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,54-1,68 (m, 1H) 1,76-2,18 (m, 4H) 1,98 (s, 3H) 2,40 (s, 3H) 2,44 (s, 3H), 2,98-3,24 (m, 2H) 3,49-4,07 (m, 9H) 3,68 (s, 3H) 6,54 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 183
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-3-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,74-0,84 (m, 1H) 1,28-1,38 (m, 1H) 1,60-1,70 (m, 2H) 2,04-2,12 (m, 1H) 2,48 (s, 3H) 2,49 (s, 3H), 2,98-3,06 (m, 2H) 3,20-3,34 (m, 3H), 3,74 (s, 6H) 3,80-3,86 (m, 1H), 4,10-4,18 (m, 1H) 6,54 (s, 2H), 6,64 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,40 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 184
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-3-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H) 0,76-0,86 (m, 1H) 1,30-1,42 (m, 1H) 1,60-1,74 (m, 2H) 2,06-2,16 (m, 1H) 2,50 (s, 3H) 3,00-3,10 (m, 2H), 3,20-3,38 (m, 3H) 3,74 (s, 3H) 3,84-3,90 (m, 1H) 3,94 (s, 3H) 4,12-4,20 (m, 1H) 6,50 (s, 1H) 6,53 (s, 1H) 6,58 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 185
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,26-0,34 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,52-1,68 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H) 2,09 (s, 3H) 2,51 (s, 3H) 3,02-3,10 (m, 2H), 3,32-3,40 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 2H) 3,75 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,98-4,08 (m, 2H) 6,49 (s, 1H) 6,54 (s, 1H) 6,58 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H) 7,12 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,46 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 186
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-3-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H) 0,78-0,88 (m, 1H) 1,32-1,44 (m, 1H) 1,66-1,78 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,10-2,18 (m, 1H) 2,50 (s, 3H) 3,02-3,12 (m, 2H) 3,24-3,40 (m, 3H) 3,84-3,94 (m, 1H) 3,94 (s, 3H), 4,14-4,20 (m, 1H) 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H) 6,78 (s, 2H) 7,15 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,48 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 187
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,00 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 1,24-1,35 (m, 2H) 1,55-1,60 (m, 1H) 1,87-1,95 (m, 2H) 2,46 (s, 6H) 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H) 3,32 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H) 3,72 (s, 6H) 3,92-3,98 (m, 2H) 6,52 (s, 2H) 6,60 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H) 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 188
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Biała amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,48-1,65 (m, 2H), 1,74-1,95 (m, 4H) 1,99 (s, 3H) 2,09-2,19 (m, 1H) 2,40 (s, 3H) 2,42 (s, 3H) 3,01-3,25 (m, 3H) 3,31-3,41 (m, 2H), 3,54-3,84 (m, 4H) 3,69 (s, 3H) 3,914,00 (m, 2H) 6,52 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H) 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H) 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 189 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-(3,4-dihydro-2H-2-piranylometylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H) 0,83-0,92 (m, 1H) 1,58-1,70 (m, 1H) 1,90-2,04 (m, 2H) 1,99 (s, 1,5H) 2,01 (s, 1,5H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,40 (s, 3H) 2,42 (s, 3H), 2,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,17-3,23 (m, 1H), 3,46-3,52 (m, 1H), 3,69 (s, 1,5H), 3,70 (s, 1,5H) 3,77-3,83 (m, 1H) 4,60-4,65 (m, 1H), 6,33 (br d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,50-6,53 (m, 1H), 6,65 (br s, 1H), 6,74 (br s, 1H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H).
P r z y k ł a d 190
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-[(2-metoksy-3-pirydylo)metylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,08-0,02 (m, 2H), 0,27-0,37 (m, 2H), 0,82-0,93 (m, 1H) 1,96 (s, 3H) 2,39 (s, 3H) 2,43 (s, 3H) 2,88-3,00 (m, 2H) 3,66 (s, 3H) 3,92 (s, 3H) 4,34 (s, 2H) 6,48 (dd, J = 1,3,
6,8 Hz, 1H) 6,66 (s, 1H), 6,74 (s, 1H) 6,82 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H) 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H) 7,86 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H) 7,99 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 191
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Biała amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,16-1,28 (m, 2H) 1,39-1,65 (m, 3H), 1,71-1,86 (m, 4H) 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) 2,98-3,15 (m, 3H) 3,22-3,40 (m, 4H), 3,71 (s, 6H), 3,86-3,99 (m, 4H) 6,50 (s, 2H) 6,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 192
N-(2,2-Difluoroetylo)-N-[1-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Białe ciało stałe) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,44-1,58 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,99 (s, 3H) 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) 3,18-3,28 (m, 1H) 3,32-3,42 (m, 2H) 3,44-3,54 (m, 2H) 3,68 (s, 3H) 3,92-3,98 (m, 2H) 5,67 (tt, J = 4,4, 56,4 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H) 7,12 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,35 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 193
N-(2,2-Difluoroetylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Brunatny olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,20-1,32 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, 1H) 1,76-1,82 (m, 2H) 2,00 (s, 3H) 2,41 (s, 3H) 2,45 (s, 3H) 3,06 (d, J = 7,2, 2H) 3,28-3,48 (m, 4H) 3,69 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H)
5,74 (tt, J = 4,4, 56,4 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H) 6,67 (s, 1H) 6,76 (s, 1H) 7,11 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H) 7,36 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 194
N-Butylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,19-1,40 (m, 6H) 1,48-1,60 (m, 1H) 1,741,80 (m, 2H) 2,43 (s, 6H) 2,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H) 3,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H) 3,30 (dt, J = 2,0, 11,6 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,88-3,95 (m, 2H) 6,48 (s, 2H) 6,57 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 195
N-Cyklobutylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,18-1,29 (m, 2H) 1,48-1,63 (m, 3Η) 1,70-1,80 (m, 4Η) 1,81-1,90 (m, 2Η) 2,30-2,40 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 7,0 Hz, 2H) 3,30 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H) 3,69 (s, 6H), 3,89-3,94 (m, 2H), 6,48 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 196
N-CyklopropylometyIo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-3-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,28-0,42 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 1,22-1,32 (m, 1H) 1,52-1,66 (m, 2H), 1,72-1,80 (m, 1H) 1,86-1,94 (m, 1H), 2,04 (br s, 3H), 2,45 (br s, 3H), 2,47 (br s, 3H), 2,86-2,94 (m, 2H), 2,96-3,04 (m, 1H) 3,14-3,22 (m, 1H) 3,24-3,30 (m, 1H) 3,40-3,46 (m, 1H), 3,72 (br s, 3H), 3,84-3,90 (m, 1H), 4,12-4,18 (m, 1H) 6,54 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H) 6,71 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 466 MH+
P r z y k ł a d 197
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-3-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,30-0,36 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,18-1,28 (m, 1H), 1,52-1,60 (m, 2H), 1,66-1,76 (m, 1H), 1,82-1,90 (m, 1H), 2,45 (s, 6H), 2,84-2,92 (m, 2H), 2,94-2,98 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 1H), 3,18-3,26 (m, 1H), 3,36-3,44 (m, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,80-3,86 (m, 1H), 4,08-4,12 (m, 1H), 6,49 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 198 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-(5,6-dihydro-2H-3-piranylometylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,80-0,88 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,06-2,14 (m, 2H), 2,44 (s, 3H) 2,47 (s, 3H), 2,84-2,96 (m, 2H) 3,71 (s, 3H), 3,71-3,76 (m, 4H), 4,30-4,34 (m, 2H), 5,75 (br s, 1H), 6,53 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 464 MH+
P r z y k ł a d 199 (porównawczy)
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-oksetanylometylo)amina
PL 214 231 B1
Po rozpuszczeniu N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tert-butylu (100 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml), dodano wodorek sodu (60%, 15 mg) podczas chłodzenia na lodzie, mieszaninę mieszano przez 30 minut, dodano 4-metylo-1-benzenosulfonianu 2-oksetanylometylu (70 mg) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 40°C. Dodano ponownie 4-metylo-1-benzenosulfonian 2-oksetanylometylu (23 mg) [CAS No.115845-51-7] i wodorek sodu (60%, 5 mg), i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką. Po wysuszeniu uzyskanej warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu jej, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania surowego N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-oksetanylometylo)karbaminianu tert-butylu. Rozpuszczono go w octanie etylu (2 ml) bez oczyszczania, dodano roztwór 4 N kwas chlorowodorowy/octan etylu (1 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 5 N wodnym wodorotlenkiem sodu podczas chłodzenia na lodzie, i następnie przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną przemyto solanką. Po wysuszeniu uzyskanej warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu jej, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (8 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (3:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,94-2,04 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,24-2,34 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,24-3,35 (m, 2H) 3,49-3,62 (m, 2H) 4 46-4,54 (m, 1H) 6,48-6,54 (m, 1H), 6,67 (s, 1H)
6,75 (s, 1H) 7,00-7,06 (m, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 383 MH+
P r z y k ł a d 200 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-oksetanylometylo)amina
Po rozpuszczeniu N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-oksetanylometylo)aminy (8 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml), dodano wodorek sodu (60%, 1,6 mg) podczas chłodzenia na lodzie, i następnie dodano cyklopropylometylobromek (3,8 μΐ) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (1,8 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (10:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,22-0,26 (m, 2H), 0,54-0,60 (m, 2H) 1,06-1,16 (m, 1H) 1,99 (s, 1,5H), 2,00 (s, 1,5H), 2,00-2,08 (m, 1H) 2,16-2,26 (m, 1H) 2,39 (s, 3H) 2,43 (br s, 3H), 3,28-3,40 (m, 4H), 3,44-3,50 (m, 1H), 3,56-3,64 (m, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,20-4,26 (m, 1H) 6,45-6,52 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,97-7,04 (m, 1H), 7,50-7,56 (m, 1H).
Związek z Przykładu 201 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładów 199 i 200.
P r z y k ł a d 201
N-Cyklopropylometylo-N-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,24-0,36 (m, 2H), 0,82-0,94 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,00-3,08 (m, 2H), 3,39 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,92-4,00 (m, 2H), 5,00 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 454 MH+
P r z y k ł a d 202
1-(Cyklopropylometylo)[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amino-2-propanol (Żółty olej)
Cyklopropanokarboksyaldehyd (0,047 ml) i 3 M kwas siarkowy (0,21 ml) dodano do roztworu benzoesanu 2-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amino-1-metyloetylu (100 mg) w tetrahydrofuranie (0,7 ml) podczas chłodzenia na lodzie, i następnie dodano do tego powoli borowodorek sodu (16 mg) w tej samej temperaturze. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, i następnie dodano 5 N wodny wodorotlenek sodu (0,3 ml) pod66
PL 214 231 B1 czas chłodzenia na lodzie do wytworzenia zasadowej mieszaniny reakcyjnej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol (2,1 ml), i po ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, doprowadzono go do temperatury pokojowej, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, i ekstrakt przemyto solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (octan etylu:n-heksan = 1:5) do uzyskania związku tytułowego (80 mg) jako żółtego oleju.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,07 (m, 2H) 0,32-0,45 (m, 2H) 0,83-0,92 (m, 1H) 1,08-1,14 (m, 3H) 1,98 (s, 3H) 2,40 (s, 3H) 2,44 (s, 3H) 2,69-2,78 (m, 1H) 2,83-2,91 (m, 1H) 2,96-3,04 (m, 1H) 3,42-3,50 (m, 1H) 3,56-3,68 (m, 1H), 3,68 (s, 3H) 6,54 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H) 6,76 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,39 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 203
1-(Cyklopropylometylo)[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amino-3-fluoro-2-propanol (Brązowawy olej)
Hydrat kwasu p-toluenosulfonowego (40 mg) i epifluorohydryna (0,15 ml) [CAS No.503-09-3] dodano do roztworu N-cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (50 mg) w 1,2-dimetoksyetanie (0,40 ml), i mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (octan etylu:n-heksan = 1:5) do uzyskania związku tytułowego (24 mg) jako brązowawego oleju.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,09 (m, 2H), 0,34-0,46 (m, 2H), 0,84-0,94 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,87-2,94 (m, 1H), 2,97-3,04 (m, 1H), 3,06-3,14 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,68-3,79 (m, 2H), 4,30-4,57 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H),
6,76 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 204 do 206 syntetyzowano według sposobów wytwarzania z Przykładów 202 i 203.
P r z y k ł a d 204
1-(Cyklopropylometylo)[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amino-3-metoksy-2-propanol (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,07 (m, 2H), 0,32-0,44 (m, 2H), 0,84-0,93 (m, 1H), 1,98 (s, 3H) 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,86-2,93 (m, 1H), 2,96-3,06 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,36-3,51 (m, 3Η), 3,67 (s, 3H), 6,54 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 205 (2S)-1-(Cyklopropylometylo)[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]-pirydyn-3-ylo]amino-3-metoksypropan-2-ol (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,07 (m, 2H), 0,32-0,44 (m, 2H), 0,84-0,93 (m, 1H) 1,98 (s, 3H) 2,40 (s, 3H) 2,43 (s, 3H) 2,86-2,93 (m, 1H) 2,96-3,06 (m, 2H) 3,35 (s, 3H) 3,36-3,51 (m, 3H) 3,67 (s, 3H) 6,54 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H) 6,76 (s, 1H) 7,08 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,40 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 206
4-(Cyklopropylometylo)[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amino-2-butanol (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,01-0,11 (m, 2H), 0,27-0,39 (m, 2H) 0,72-0,83 (m, 1H) 1,17-1,21 (m, 3H), 1,47-1,68 (m, 2H) 1,99 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) 2,45 (s, 3H) 2,88-3,02 (m, 2H) 3,18-3,28 (m, 1H) 3,61-3,75 (m, 1H) 3,68 (s, 3H) 4,02-4,12 (m, 1H) 6,54 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 6,68 (s, 1H) 6,76 (s, 1H) 7,09 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 207
4-[3-[Di(cyklopropylometylo)amino]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo]-3-metoksybenzonitryl
Po rozpuszczeniu N-[7-(4-bromo-2-metoksyfenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloaminy (60 mg) w N,N-dimetylformamidzie (0,26 ml), dodano cyjanek cynku
PL 214 231 B1 (31 mg) i kompleks tetrakis (trifenylofosfino)palladu (0) (23 mg), mieszaninę ogrzewano i mieszano w 95°C przez 12 godzin i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, i dodano octan etylu. Po odfiltrowaniu wytrąconej nierozpuszczalnej porcji, przeprowadzon o ekstrakcję octanem etylu. Uzyskaną warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (octan etylu:n-heksan = 1:8) do uzyskania związku tytułowego (32 mg) jako żółtego oleju.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,07 (m, 4H), 0,28-0,35 (m, 4 H) 0,78-0,87 (m, 2H), 2,46 (s, 3H) 2,95-3,02 (m, 4H) 3,80 (s, 3H) 6,62 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H) 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 208 do 210 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 207.
P r z y k ł a d 208
4-[3-[(Cyklopropylometylo)(tetrahydro-3-furanylometylo)amino]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo]-3-metoksybenzonitryl (Żółta amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,08 (m, 2H), 0,30-0,41 (m, 2H) 0,78-0,88 (m, 1H) 1,60-1,70 (m, 1H) 1,87-1,98 (m, 1H), 2,16-2,29 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 1H) 3,203,28 (m, 1H) 3,59-3,87 (m, 4H) 3,81 (s, 3H) 6,64 (dd, J = 1,9, 6,8 Hz, 1H) 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,1 Hz, 1H) 7,38 (dd, J = 1,1, 7,8 Hz, 1H) 7,45 (dd, J = 1,9, 8,8 Hz, 1H) 7,66 (d, J =
7,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 209
4-[3-[Di(cyklopropylometylo)amino]-2-(metylosulfanylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo]-3-metoksy-5-metylobenzonitryl (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,08 (m, 4H) 0,25-0,37 (m, 4H), 0,78-0,91 (m, 2H) 2,06 (s, 3H) 2,41 (s, 3H), 2,94-3,06 (m, 4H) 3,72 (s, 3H) 6,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H) 7,25 (s, 1H) 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 210
4- [3-[(Cyklopropylometylo)(tetrahydro-3-furanylometylo)amino]-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo]-3-metoksy-5-metylobenzonitryl (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06-0,03 (m, 2H), 0,27-0,36 (m, 2H) 0,78-0,88 (m, 1H) 1,58-1,70 (m, 1H) 1,88-1,98 (m, 1H), 2,06 (s, 3H) 2,19-2,32 (m, 1H), 2,40 (s, 3H) 2,84-2,96 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 1H), 3,21-3,29 (m, 1H), 3,58-3,86 (m, 4H) 3,72 (s, 3H) 6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 211 (porównawczy)
5- ((Cyklopropylometylo)[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminometylo)-2-furonitryl
Cyjanek cynku (31 mg) i kompleks tetrakis-(trifenylofosfino)palladu (0) (52 mg) dodano do roztworu N-[(5-bromo-2-furylo)metylo]-N-cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (122 mg) w mieszaninie N,N-dimetyloformamidu (3 ml) i N-metylo-2-pirolidynonu (3 ml), i mieszaninę ogrzewano w 155°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, i związek tytułowy (23 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (1:4) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,01-0,08 (m, 2H), 0,33-0,40 (m, 2H), 0,80-0,93 (m, 1H) 2,43 (s, 3H) 2,45 (s, 3H) 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 2H) 3,68 (s, 6H), 4,37 (s, 2H) 6,27 (d, J = 3,7 Hz, 1H) 6,48 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,5, 7,0 Hz, 25 1H), 6,95 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 7,0, 8,8 Hz, 1H) 7,29 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 212 (porównawczy)
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-[2-metoksy-6-metylo-4-(1,3-tiazol-2-ilo)fenylo]-2-(metylosulfanylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]amina
Po rozpuszczeniu N-[7-(4-bromo-2-metoksy-6-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloaminy (45 mg) w toluenie (0,60 ml), dodano tributylocynotiazol
PL 214 231 B1 (52 mg) i kompleks tetrakis (trifenylofosfino)palladu (0) (9 mg), mieszaninę ogrzewano i mieszano w 120°C przez 2 godziny i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, i dodano octan etylu. Po odfiltrowaniu wytrąconej nierozpuszczalnej porcji, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (octan etyl:n-heksan = 1:5) do uzyskania związku tytułowego (30 mg) w postaci białych kryształów.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,08 (m, 4H), 0,25-0,38 (m, 4H) 0,80-0,92 (m, 2H) 2,10 (s, 3H) 2,43 (s, 3H) 2,95-3,07 (m, 4H) 3,79 (s, 3H), 6,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,38 (d, J = 3,2 Hz, 1H) 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 7,49 (s, 1H) 7,52 (s, 1H) 7,91 (d, J = 3,2 Hz, 1H).
Związek z Przykładu 213 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 212.
P r z y k ł a d 213 (porównawczy)
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-[2-metoksy-6-metylo-4-(3-pirydylo)fenylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółte ciało stałe) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,08 (m, 4H) 0,28-0,38 (m, 4H) 0,81-0,92 (m, 2H) 2,11 (s, 3H) 2,45 (s, 3H), 2,96-3,08 (m, 4H) 3,77 (s, 3H), 6,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,04 (s, 1H) 7,07 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H) 7,15 (s, 1H) 7,40 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H) 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H).
P r z y k ł a d 214
3-((Cyklopropylometylo)[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminometylo)-2-pirydynol (Białe kryształy)
Po rozpuszczeniu N-cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-[(2-metoksy-3-pirydylo)metylo]aminy (63 mg) w etanolu (1 ml), dodano roztwór 4 N kwas chlorowodorowy/octan etylu (1 ml) w temperaturze pokojowej i mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dla zobojętnienia dodano nasycony wodny wodorowęglan sodu podczas chłodzenia na lodzie, i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Uzyskaną warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (octan etylu) do uzyskania związku tytułowego (49 mg) w postaci białych kryształów.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,06 (m, 2H), 0,27-0,38 (m, 2H) 0,84-0,97 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) 2,91-3,03 (m, 2H) 3,66 (s, 3H) 4,36 (s, 2H) 6,27 (dd, J = 6,4, 6,4 Hz, 1H) 6,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 6,68 (s, 1H) 6,76 (s, 1H) 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,23 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Związek z Przykładu 215 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 214.
P r z y k ł a d 215 (porównawczy)
3-((Cyklopropylometylo)[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminometylo)-2-pirazynol (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,00-0,09 (m, 2H) 0,30-0,49 (m, 2H) 0,78-0,91 (m, 1H) 1,97 (s, 3H) 2,40 (s, 3H) 2,47 (s, 3H), 2,94-3,03 (m, 2H) 3,66 (s, 3H) 4,69 (s, 2H) 6,57 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H) 6,66 (s, 1H) 6,74 (s, 1H) 7,14 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,55 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,83 (br s, 2H).
P r z y k ł a d 216
2-[3-[Di(cyklopropylometylo)amino]-2-(metylosulfanylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo]-3,5-dimetylofenol
M roztwór tribromek boru/dichlorometan (0,42 ml) dodano do roztworu N,N-dicyklopropylometyloN-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (35 mg) w dichlorometanie (10 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną dodano do lodowatej wody, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, i warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, i związek tytułowy (17 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (6:1) jako białe kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,02 (m, 4H), 0,24-0,30 (m, 4H), 0,74-0,82 (m, 2H), 2,23 (s, 3H) 2,32 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,88-3,00 (m, 4H), 6,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,09 (dd, J =
6,8, 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 408 MH+
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 217
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(2-etoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina
Po dodaniu etanolu (2 μθ, trifenylofosfiny (15 mg) i dietyloazodikarboksylanu (9 μθ do roztworu 2-[3-[di(cyklopropylometylo)amino]-2-(metylosulfanylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-7-ylo]-3,5-dimetylfenolu (15 mg) w tetrahydrofuranie (0,45 ml) w atmosferze azotu, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną dodano do wody, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, i warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, i związek tytułowy (3,7 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (9:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,26-0,32 (m, 4H), 0,80-0,92 (m, 2H), 1,06 (t, J =
6,8 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H) 2,39 (s, 3Η) 2,45 (s, 3Η), 3,02 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,84-4,04 (m, 2H), 6,51 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H) 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 1H) 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,47 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 218 do 223 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 217.
P r z y k ł a d 218
N,N-DicyklopropyIometyIo-N-[7-[2-(2-fluoroetoksy)-4,6-dimetylofenylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H) 0,82-0,92 (m, 2H) 2,04 (s, 3H) 2,40 (s, 3H) 2,44 (s, 3H), 3,02 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,94-4,50 (m, 4H), 6,53 (dd, J = 0,8, 7,2 Hz, 1H) 6,70 (s, 1H) 6,82 (s, 1H) 7,05 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 219
N-[7-[2-(Cyklopropylometoksy)-4,6-dimetylofenylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,08 (m, 6H), 0,28-0,38 (m, 6H) 0,86-0,96 (m, 3H) 2,07 (s, 3H) 2,42 (s, 3H) 2,48 (s, 3H) 3,05 (d, J = 6,8 Hz, 4H) 3,71 (dd, J = 6,4, 10,0 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 6,4, 10,0 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H) 6,80 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) 7,51 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 220
N,N-DicyklopropylometyIo-N-[7-[2-(2-metoksyetoksy)-4,6-dimetyIofenylo]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,78-0,88 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,00 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 3,11 (s, 3H), 3,28-3,36 (m, 1H), 3,38-3,44 (m, 1H), 3,90-3,96 (m, 1H), 3,44-4,10 (m, 1H), 6,50 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 466 MH+
P r z y k ł a d 221
N,N-DicyklopropylometyIo-N-[7-(2-izopropoksy-4,6-dimetyIofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,02 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,82-0,92 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,98-3,08 (m, 4H), 4,24-4,36 (m, 1H), 6,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 450 MH+
P r z y k ł a d 222 (porównawczy)
2-[3-[Di(cyklopropylometylo)amino]-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-7-ylo]-3,5-dimetylofenoksymetyIocyjanek (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,80-0,92 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,01 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 4,57 (dd, J = 16,0, 25,6 Hz, 2H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 447 MH+
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 223 (porównawczy)
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-[2,4-dimetyIo-6-(2-tetrahydro-1H-1-piroliloetoksy)fenylo]-2-(metylosulfanylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,24-0,34 (m, 4H), 0,78-0,88 (m, 2H), 1,56-1,64 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,20-2,32 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,42-2,58 (m, 2H), 2,94-3,04 (m, 4H), 3,92-4,06 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 7,2, 9,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 505 MH+
P r z y k ł a d 224
N-Cyklopropylo-N-cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina
Po rozpuszczeniu N-cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (100 mg) w metanolu (10 ml), dodano ((1-etoksycyklopropylo)oksy)trimetylosilan (60 μθ, kwas octowy (298 μθ i cyjanoborowodorek sodu (171 mg) i mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, dodano nasycony wodny wodorowęglan sodu, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, i warstwę organiczną przemyto solanką. Po wysuszeniu uzyskanej warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu jej, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (74 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (10:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,01-0,04 (m, 2H), 0,26-0,36 (m, 2H), 0,46-0,52 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,88-2,94 (m, 1H), 2,98-3,06 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Związek z Przykładu 225 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 224.
P r z y k ł a d 225
N-Cyklopropylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,42-0,57 (m, 4H), 1,55-1,64 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,86-2,92 (m, 1H), 3,06-3,13 (m, 1H), 3,42-3,48 (m, 1H), 3,64-3,71 (m, 4H), 3,79-3,88 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 226 (porównawczy)
N3-cyklopropylometylo-N3-[7-(2-metoksy-4,6-dimetyIofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amid kwasu nikotynowego
Trietyloaminę (0,038 ml) i chlorowodorek kwasu chloronikotynowego (20 mg) dodano do roztworu N-cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (33 mg) w dichlorometanie (0,8 ml) podczas chłodzenia na lodzie, i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Podczas chłodzenia na lodzie dodano nasycony wodny wodorowęglan sodu, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, i ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczan magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (octan etyl:n-heksan = 3:2) do uzyskania związku tytułowego (36 mg) w postaci białych kryształów.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,08-0,33 (m, 2H), 0,37-0,54 (m, 2H), 1,03-1,17 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,87-3,97 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 1,3,
6,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Związek z Przykładu 227 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 226.
P r z y k ł a d 227 (porównawczy)
N1-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosuIfanyIo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N1-(3-pirydylometylo)-1-cyklopropanokarboksyamid (Biała bezpostaciowa substancja) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,61-0,71 (m, 2H), 1,01-1,11 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,57 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 6,58
PL 214 231 B1 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 228 (porównawczy)
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfinylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina
Do roztworu N,N-dicyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (200 mg) w dichlorometanie (10 ml) w 0°C dodano kwas m-chloronadbenzoesowy (234 mg), i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (20 g), i związek tytułowy (162 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (1:1) jako jasnożółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,28-0,38 (m, 4H), 0,80-0,94 (m, 2H), 1,94 (s, 1,5 H), 2,00 (s, 1,5H), 2,39 (s, 3H), 2,96 (s, 1,5H), 2,97 (s, 1,5H), 3,04-3,16 (m, 4H), 3,64 (s, 1,5H), 3,66 (s, 1,5H), 6,66 (s, 0,5H), 6,67 (s, 0,5H), 6,72 (dd, J = 2,6, 6,9 Hz, 0,5H), 6,73 (dd, J = 2,6, 6,9 Hz, 0,5H), 6,74 (s, 0,5H), 6,76 (s, 0,5H), 7,15 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 0,5H), 7,16 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 0,5H), 7,60-7,68 (m, 1H).
P r z y k ł a d 229 (porównawczy)
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylsulfonylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina
Do roztworu N,N-dicyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfinylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (162 mg) w dichlorometanie (10 ml) w 0°C dodano kwas m-chloronadbenzoesowy (91 mg), i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, ekstrakt przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką, i wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (10 g), i związek tytułowy (9 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (1:2) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,24-0,34 (m, 4H), 0,79-0,92 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 230
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina
2-Metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-3-nitrozopirazolo[1,5-a]pirydynę (200 mg) zawieszono w etanolu (10 ml), i następnie dodano wodę (5 ml), kwas octowy (0,5 ml) i cynk sproszkowany (200 mg), i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 60°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono, do przesączu dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i solanką. Uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono, a następnie rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania 2-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyno-3-aminy jako surowego produktu. Rozpuszczono go w tetrahydrofuranie (5 ml) bez oczyszczania, i po dodaniu cyklopropano-karboksyaldehydu (0,166 ml) i 3 M wodnego kwasu siarkowego (0,739 ml), dodano borowodorek sodu (56 mg) w pięciu porcjach podczas intensywnego mieszania na lodzie, i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Nasycony wodny wodorowęglan sodu dodano do mieszaniny reakcyjnej, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, i ekstrakt przemyto solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (240 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (30:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,00 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,87-2,98 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,44 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 231 do 236 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 230.
P r z y k ł a d 231
N-[2-Metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-ditetrahydro-2H-4-piranyloamina (Jasnobrązowy proszek)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,42-1,56 (m, 4H), 1,72-1,80 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 3,33-3,43 (m, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, 4H), 6,43 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 232
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Białe kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,05 (m, 4H), 0,27-0,34 (m, 4H), 0,78-0,91 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,87-2,96 (m, 4H), 3,71 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 6,47 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 233
N,N-DicyklopropyIometyIo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,05 (m, 4H), 0,23-0,33 (m, 4H), 0,79-0,91 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,85-2,99 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,40 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 234
N-[7-(2-Chloro-6-metoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Białe kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,06 (m, 4H), 0,24-0,35 (m, 4H), 0,79-0,90 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,86-2,99 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,46 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 235
N,N-Dicyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,02 (m, 4H), 0,25-0,31 (m, 4H), 0,79-0,90 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,86-2,98 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,33 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 236
N-[7-(2-Chloro-4-metoksyfenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-dicyklopropylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,05 (m, 4H), 0,27-0,33 (m, 4H), 0,78-0,89 (m, 2H), 2,86-2,97 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,47 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,6, 8,6 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 237 (porównawczy)
N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminian tert-butylu
Po rozpuszczeniu N-(7-bromo-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)karbaminianu tert-butylu (300 mg) w 1,2-dimetoksyetanie (10 ml) i wodzie (5 ml), dodano kwas 6-metylo-2,4-dimetoksyfenyloborowy (258 mg), kompleks tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (203 mg) i oktahydrat wodorotlenku baru (415 mg) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 80°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką. Po wysuszeniu uzyskanej warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu jej, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (230 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1) jako brunatny olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,53 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,26-7,33 (m, 1H).
P r z y k ł a d 238
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina
PL 214 231 B1
Po rozpuszczeniu N-[1-(2,4-dimetoksy-6-metylofenyio)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]karbaminianu tert-butylu (50 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml), dodano wodorek sodu (60%, 15 mg) podczas chłodzenia na lodzie, i następnie dodano chlorek 2-tetrahydrofuranylometylu (16 μθ i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w 60°C w strumieniu azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-metoksy-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanyIometylokarbaminianu tert-butylu. Surowy produkt rozpuszczono w octanie etylu (2 ml) bez oczyszczania, dodano roztwór 4 N kwas chlorowodorowy/octan etylu (4 ml), i mieszaninę mieszano w 40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 5 N wodnym wodorotlenkiem sodu podczas chłodzenia na lodzie, i następnie przeprowadzono ekstrakcje octanem etylu i warstwę organiczną przemyto wodą i solanką. Uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono, a rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloaminy jako surowego produktu. Rozpuszczono go w tetrahydrofuranie (2 ml) bez oczyszczania, i po dodaniu cyklopropanokarboksyaldehydu (27 μθ i 3 M wodnego kwasu siarkowego (0,121 ml), dodano borowodorek sodu (9 mg) w pięciu porcjach podczas intensywnego mieszania na lodzie, i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny wodorowęglan sodu, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, rozpuszczalnik zatężono, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (31 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (5:1) jako żółty olej.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06-0,01 (m, 2H), 0,25-0,32 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,52-1,70 (m, 1H), 1,74-1,95 (m, 3H), 2,01 (s, 1,5H), 2,03 (s, 1,5H), 2,80-3,06 (m, 3H), 3,26-3,35 (m, 1H), 3,653,72 (m, 4H), 3,80-3,90 (m, 8H), 6,38-6,42 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,347,40 (m, 1H).
Związki z Przykładów 239 do 255 poniżej syntetyzowano według sposobów wytwarzania z Przykładów 237 i 238.
P r z y k ł a d 239
N-Cyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,08-0,04 (m, 2H), 0,22-0,36 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,85-1,97 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,21-2,31 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,75-2,89 (m, 2H), 2,92-3,03 (m, 1H), 3,09-3,19 (m, 1H), 3,54-3,82 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,41 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 240
N-[7-(2-Chloro-6-metoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06-0,03 (m, 2H), 0,26-0,35 (m, 2H), 0,78-0,87 (m, 1H), 1,57-1,68 (m, 1H), 1,85-1,97 (m, 1H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,78-2,88 (m, 2H), 2,93-3,03 (m, 1H), 3,10-3,19 (m, 1H), 3,56-3,84 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 241
N-[7-(2-Chloro-4-metoksyfenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-yIo]-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,08 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,75-0,87 (m, 1H), 1,58-1,69 (m, 1H), 1,84-1,95 (m, 1H), 2,16-2,29 (m, 1H), 2,78-2,86 (m, 2H), 2,93-3,01 (m, 1H), 3,09-3,18 (m, 1H), 3,57-3,85 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 242
N-[7-(2-Chloro-4-metoksyfenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Żółty olej)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,04 (m, 2H), 0,27-0,34 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,49-1,68 (m, 2H), 1,71-1,95 (m, 2H), 2,82-2,95 (m, 2H), 2,98-3,05 (m, 1H), 3,27-3,35 (m, 1H), 3,53-3,72 (m, 1H), 3,78-3,88 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 243
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06-0,02 (m, 2H), 0,25-0,35 (m, 2H), 0,77-0,86 (m, 1H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,02 (s, 1,5H), 2,03 (s, 1,5H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,76-2,88 (m, 2H), 2,933,02 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, 1H), 3,63-3,68 (m, 1H), 3,68 (s, 1,5H), 3,69 (s, 1,5H), 3,73-3,85 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,41 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H).
P r z y k ł a d 244
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółta amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, 1H), 1,58-1,70 (m, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,20-2,33 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,83 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,98 (dd, J = 8,5, 12,0 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 6,7, 12,0 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 5,9, 8,5 Hz, 1H), 3,62-3,86 (m, 3H), 3,72 (s, 6Η), 3,87 (s, 3Η), 6,49 (dd, J = 1,5, 6,7 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 245
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,80-0,93 (m, 1H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,73-1,96 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,02 (dd, J = 7,0, 12,0 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 5,7, 12,0 Hz, 1H), 3,64-3,76 (m, 1H), 3,72 (s, 6H), 3,80-3,92 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,49 (dd, J =
1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 246
N-Cyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,08-0,03 (m, 2H), 0,22-0,33 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, 1H), 1,56-1,70 (m, 1H), 1,73-1,96 (m, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,80-3,06 (m, 3H), 3,25-3,37 (m, 1H), 3,63-3,72 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,79-3,91 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,40 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 247
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(3-furylometylo)amina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,87 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 6,34-6,38 (m, 1H), 6,48 (dd, J = 1,5, 6,9 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,22-7,32 (m, 3H).
P r z y k ł a d 248
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-furylometylo)amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,28-0,37 (m, 2H), 0,80-0,94 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,07 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 1,8, 3,1 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 7,24-7,34 (m, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 249
N-[7-(2-Chloro-6-metoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 1,60-1,72 (m, 2H), 1,78-1,98 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,84-2,98 (m, 2H), 3,02-3,08 (m, 1H), 3,30-3,38 (m, 1H), 3,68-3,74 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,82-3,92 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 456 MH+
P r z y k ł a d 250
N-[2-Metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyIo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,32-1,42 (m, 2H), 1,56-1,66 (m, 1H), 1,861,96 (m, 1H), 1,99 (s, 1,5H), 2,00 (s, 1,5H), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,88-2,96 (m, 3H), 3,053,12 (m, 1H), 3,53-3,58 (m, 1H), 3,63-3,69 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,72-3,83 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,41 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H).
P r z y k ł a d 251
N-[2-Metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-2-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,35-1,44 (m, 2H), 1,58-1,66 (m, 1H), 1,741,96 (m, 3H), 1,99 (s, 1,5H), 2,00 (s, 1,5H), 2,41 (s, 3H), 2,94 (dd, J = 6,8, 12,4 Hz, 1H), 2,99 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,25 (ddd, J = 4,0, 5,6, 12,4 Hz, 1H), 3,64-3,70 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,80-3,85 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,40 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 1,8, 6,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 252
N-Cyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,10-0,00 (m, 2H), 0,22-0,32 (m, 2H), 0,76-0,86 (m, 1H), 1,58-1,69 (m, 1H), 1,86-1,97 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,79-2,86 (m, 2H), 2,93-3,02 (m, 1H), 3,10-3,19 (m, 1H), 3,55-3,61 (m, 1H), 3,63-3,71 (m, 1H), 3,72-3,85 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,34 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,3,
8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 253
N-Cyklopropylometylo-N-7-[2-(fluorometoksy)-4,6-dimetylofenylo]-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,06 (m, 2H), 0,24-0,36 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, 1H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,90-1,98 (m, 1H), 2,08 (br s, 3H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,963,04 (m, 1H), 3,14-3,20 (m, 1H), 3,58-3,86 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 5,38-5,66 (m, 2H), 6,45 (dd, J = 1,2,
6,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 254
N-Cyklopropylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,32 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,94 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,82-3,86 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 4,91 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 7,02 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 454 MH+
P r z y k ł a d 255
N-Cyklopropylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-[2-(1,3-dioksolan-2-ylo)etylo]amina (Żółty olej)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,82-3,90 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,97 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 468 MH+
P r z y k ł a d 256
N-Cyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina
Po rozpuszczeniu N-cyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (134 mg) w tetrahydrofuranie (10 ml), dodano tetrahydro-2H-4-pirankarbaldehyd (131 mg) i triacetoksyborowodorek sodu (243 mg), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do uzyskanej mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny wodorowęglan sodu, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, i ekstrakt przemyto solanką. Po suszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (120 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (4:1) jako żółta amorficzna.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,12 (m, 2H), 0,30-0,44 (m, 2H), 0,84-0,97 (m, 1H), 1,30-1,44 (m, 2H), 1,58-1,74 (m, 1H), 1,78-1,90 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,82-2,96 (m, 2H), 2,97-3,10 (m, 2H), 3,38 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,96-4,06 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 1,3,
6,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 257 do 266 poniżej syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 256.
P r z y k ł a d 257
N-Cyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,10- -0,01 (m, 2H), 0,20-0,28 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, 1H), 1,441,56 (m, 2H), 1,78-1,85 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,41 (s. 3H), 2,87-2,99 (m, 2H), 3,14-3,34 (m, 2H), 3,343,42 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2Η), 6,41 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 258
N-[7-(2-ChIoro-4-metoksyfenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,04 (m, 2H), 0,21-0,30 (m, 2H), 0,68-0,78 (m, 1H), 1,41-1,55 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,89-2,96 (m, 2H), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,88-3,98 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 259
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,06- -0,02 (m, 2H), 0,20-0,28 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, 1H), 1,441,55 (m, 2H), 1,78-1,86 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,88-3,00 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 1H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,41 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 260
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,06 (m, 2H), 0,24-0,33 (m, 2H), 0,72-0,85 (m, 1H), 1,46-1,60 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,16-3,28 (m, 1H), 3,41 (dt, J = 1,8, 12,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,93-4,03 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1,5, 7,0 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,3, 8,9 Hz, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 261
N-Cyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-3-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,26-0,38 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,32-1,44 (m, 1H), 1,62-1,76 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,09-2,16 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,94-3,08 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,84-3,92 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,12-4,22 (m, 1H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 262
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,08 (m, 2H), 0,28-0,40 (m, 2H), 0,80-0,94 (m, 1Η), 1,20-1,38 (m, 2H), 1,52-1,70 (m, 1H), 1,74-1,84 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,84 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,33 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,90-4,00 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1,4,
6,9 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 263
N-[7-(2-Chloro-6-metoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-cyklopropylometyIo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółte ciało stałe) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,02 (m, 2H), 0,28-0,32 (m, 2H), 0,74-0,84 (m, 1H), 1,50-1,64 (m, 2H), 1,84-1,92 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,99 (br d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,96-4,04 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 456 MH+
P r z y k ł a d 264
N-cyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,10- -0,05 (m, 2H), 0,17-0,24 (m, 2H), 0,67-0,78 (m, 1H), 1,421,55 (m, 2H), 1,77-1,87 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,90-2,96 (m, 2H), 3,13-3,23 (m, 1H), 3,33-3,43 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90-3,99 (m, 2H), 6,35 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,02 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 265
N-[2-Metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Biała amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,16-1,29 (m, 2H), 1,39-1,59 (m, 3H), 1,64-1,84 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,90-3,04 (m, 3H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,86-3,97 (m, 4H),
6,41 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J =
1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 266 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1,3-oksazol-2-ilometylo)amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,10 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,82-0,96 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,44-6,53 (m, 1H), 6,49 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J =1,5, 8,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 449 MH+
P r z y k ł a d 267
N-[7-(2-Metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-pirydylo)amina
Po rozpuszczeniu [7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-aminy (40 mg) w toluenie (1 ml), dodano 2-bromopirydynę (0,013 ml), t-butoksyd sodu (25 mg) i kompleks dichlorobis(tri-o-tolilofosfino)palladu (3 mg) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w 120°C przez 5 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano wodę, i przeprowadzono
PL 214 231 B1 ekstrakcję octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, i związek tytułowy (12 mg) uzyskano z frakcji octan etylu:n-heksan (1:2) jako białe kryształy.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2,05 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,61 (dd, J =
1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,89 (ddd, J = 0,8, 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 0,8, 7,2, 8,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 0,8, 4,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 268
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-pirydylo)amina
Związek tytułowy (4 mg) uzyskano jako jasnożółte kryształy w ten sam sposób jak w Przykładzie 267 przy użyciu N-cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]aminy (50 mg), z Pd2(dba)3CHCl3 jako katalizatorem, oraz przy użyciu 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1 -binaftylu i f-butoksydu sodu.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,05-0,17 (m, 2H), 0,29-0,41 (m, 2H), 1,09-1,20 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 0,8, 6,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 269 i 270 syntetyzowano według sposobów wytwarzania z Przykładów 267 i 268.
P r z y k ł a d 269
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propyIoN-(2-pirydylo)amina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,90-0,96 (m, 3H), 1,60-1,75 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 6,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 6,55 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 270
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(2-pirydyIo)amina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,09-0,17 (m, 2H), 0,32-0,40 (m, 2H), 1,09-1,21 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 3,87 (s, 6H), 6,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 6,53 (dd, J = 5,0, 7,2 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 271 (porównawczy)
3-(2,5-Dietylo-1H-1-pirolilo)-7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyna
Po rozpuszczeniu 7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylo-3-nitropirazolo[1,5-a]pirydyny (600 mg) w mieszaninie etanolu (30 ml) i wody (30 ml), dodano kwas octowy (3 ml) i cynk sproszkowany (600 mg) i mieszaninę mieszano w 60°C przez 2 godziny. Etanol z uzyskanej mieszaniny reakcyjnej oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i następnie dodano do pozostałości nasycony wodny wodorowęglan sodu i octan etylu i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Uzyskane warstwy organiczne połączono, przemyto woda i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania 7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-aminy (500 mg) jako surowego produktu.
Uzyskaną surową 7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-aminę (160 mg) rozpuszczono w toluenie (50 ml), i następnie dodano 3,6-oktanodion (1 g) i kwas octowy (15 ml) i mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Toluen z uzyskanej mieszaniny reakcyjnej oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i następnie do pozostałości dodano nasycony wodny wodorowęglan sodu i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Wyekstrahowaną warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, i związek tytułowy (19 mg) uzyskano z frakcji n-heksan:octan etylu (10:1) jako białe kryształy.
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 2,25 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,26 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,55 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 6H), 5,99 (s, 2 H), 6,54 (s, 2H), 6,73 (dd. J = 2,0, 6,4 Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H).
Związki z Przykładów 272 do 276 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 25.
P r z y k ł a d 272
N3-Cyklopropylometylo-N3-tetrahydro-3-furanylometylo-7-[6-(dimetyloamino)-4-metylo-3-pirydylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,05 (m, 2H), 0,35-0,42 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,06-3,11 (m, 1H), 3,14 (s, 6H), 3,17-3,25 (m, 2H), 3,60-3,84 (m, 4H), 6,46 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H).
P r z y k ł a d 273
N-Cyklopropylometylo-N3-tetrahydro-3-furanylometyIo-7-[6-(dimetyloamino)-2,4-dimetylo-3-pirydylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej ) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,30-0,40 (m, 2H), 0,75-0,90 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,85-1,97 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,91 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,05-3,15 (m, 7H), 3,20-3,28 (m, 1H), 3,59-3,88 (m, 4H), 6,31 (s, 2H), 6,46 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd. J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 274
N-Cyklopropylometylo-N-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-N-[2-etylo-7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,04 (m, 2H), 0,34-0,38 (m, 2H), 0,84-0,96 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,05 (s, 6H), 2,81 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,86-3,90 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,98-4,04 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 275
N3-Cyklopropylometylo-N3-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-7-[6-(dimetyloamino)-4-metylo-3-pirydylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,81 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,15 (s, 6H), 3,36 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,80-3,88 (m, 2H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,91 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H).
P r z y k ł a d 276
N3-Cyklopropylometylo-N3-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-7-[6-(dimetyloamino)-2,4-dimetylo-3-pirydylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,81 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,16 (s, 6H), 3,04 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,82-3,90 (m, 2H), 3,96-4,02 (m, 2H), 4,96 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,48 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 277 do 286 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 47.
P r z y k ł a d 277
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-propylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,32 (m, 2H), 1,39 (ddq, J = 7,3, 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1,51-1,63 (m, 1H), 1,70-1,78 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93-2,98 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 3,26-3,35 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,90-3,97 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,3,
8,8 Hz, 1H).
PL 214 231 B1
P r z y k ł a d 278
N-Butylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,16-1,42 (m, 6H),
1.49- 1,63 (m, 1H), 1,66-1,80 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,30 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,88-4,00 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 466 MH+
P r z y k ł a d 279
N-CyklobutyIometyIo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,17-1,32 (m, 2H), 1,50-1,66 (m, 3H), 1,671,94 (m, 6H), 2,25-2,40 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,72 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,31 (dt, J = 1,9, 12,0 Hz, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,88-4,00 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,0,8.8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 478 MH+
P r z y k ł a d 280
N-Butylo-N-[2-etylo-7-(2,4,6-trimetoksyfenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,40 (m, 6H),
1.50- 1,60 (m, 1H), 1,70-1,77 (m, 2H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,26-3,34 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, 2H), 6,24 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 281
N-Cyklobutylometylo-N-[2-etylo-7-(2,4,6-trimetoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,23-1,30 (m, 2H), 1,52-1,62 (m, 3H), 1,711,82 (m, 4H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,27-2,36 (m, 1H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,26-3,34 (m, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, 2H), 6,24 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 282
N-CyklopropylometyIo-N-[2-etylo-7-(2,4,6-trimetoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,03 (m, 2H), 0,34-0,40 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,23-1,34 (m, 2H), 1,54-1,64 (m, 1H), 1,73-1,80 (m, 2H), 2,78 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,27-3,36 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,92-3,97 (m, 2H), 6,26 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,6,
8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 283
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-etylopirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-ditetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółta amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,20-1,31 (m, 4H), 1,52-1,60 (m, 2H), 1,701,78 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,26-3,34 (m, 4H), 3,71 (s, 6H), 3,90-3,96 (m, 4H), 6,52 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H),
7,41 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 284
N3-CyklopropyIometylo-N3-tetrahydro-2H-4-piranylometylo-7-[6-(dimetyloamino)-4-metylo-3-pirydylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-0,02-0,04 (m, 2H), 0,33-0,41 (m, 2H), 0,78-0,91 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,23-1,36 (m, 2H), 1,54-1,67 (m, 1H), 1,72-1,82 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,80 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,17 (s, 6H), 3,33 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,92-4,00 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
P r z y k ł a d 285
N3-Cyklopropylometylo-N3-tetrahydro-2H-4-piranylometylo-7-[6-(dimetyloamino)-2,4-dimetylo-3-pirydylo]-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amin (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,08- -0,02 (m, 2H), 0,29-0,35 (m, 2H), 0,76-0,87 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,34 (m, 2H), 1,54-1,66 (m, 1H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,84-2,90 (m, 2H), 3,02-3,07 (m, 2H), 3,12 (s, 6H), 3,27-3,36 (m, 2H), 3,903,98 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,44 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J =
1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 286
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-etylopirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,31-0,36 (m, 2H), 0,77-0,87 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,32 (m, 2H), 1,56-1,64 (m, 1H), 1,72-1,80 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,72-2,79 (m, 2H), 2,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,27-3,35 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, 2H), 6,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 287 i 292 syntetyzowano według sposobów wytwarzania z Przykładów 102 i 103.
P r z y k ł a d 287 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanyIo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-[(3-metylo-5-izoksazolilo)metylo]amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,01-0,06 (m, 2H), 0,31-0,38 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,97-3,03 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J =
1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 288
N3-Cyklopropylometylo-N3-[6-(dimetyloamino)-2-pirydylo]metylo-7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-0,05-0,02 (m, 2H), 0,25-0,32 (m, 2H), 0,84-0,93 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,94-3,00 (m, 2H), 3,04 (s, 6H), 3,66 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,3, 8,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 289 (porównawczy)
N-Cyklopropylometylo-N-(5-izoksazolilometylo)-N-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-0,02-0,08 (m, 2H), 0,31-0,41 (m, 2H), 0,83-0,93 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,98-3,08 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,14 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H, 6,66 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J =
1,3, 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 290
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-N-propyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40 (tq, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,14 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,29 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,82-3,88 (m, 2H), 3,9282
PL 214 231 B1
4,00 (m, 2H), 4,92 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 291
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)amina (Jasnożółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-0,04-0,06 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,02 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,67 (s, 6H), 3,78-3,84 (m, 2H), 3,90-3,98 (m, 2H), 4,92 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 6,56 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 292
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,56-1,66 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,08-3,16 (m, 1H), 3,22-3,32 (m, 3H), 3,56-3,68 (m, 2H), 3,69 (s, 6H), 3, 72-3, 84 (m, 2H), 3,84-3,88 (m, 2H), 3,94-3,98 (m, 2H), 4,93 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,2,
6,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 293 i 294 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 159.
P r z y k ł a d 293
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,22-1,32 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,09 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,25 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,24-3,36 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,82-3,88 (m, 2H), 3,90-3,98 (m, 4 H), 4,92 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 294
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-(metylosulfanylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-ditetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Jasnożółta amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,21-1,32 (m, 4H), 1,48-1,61 (m, 2H), 1,74-1,83 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,89-2,95 (m, 4H), 3,26-3,35 (m, 4H), 3,70 (s, 6H), 3,89-3,96 (m, 4H), 6,48 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 295 do 298 syntetyzowano według sposobów wytwarzania z Przykładów
237 i 238.
P r z y k ł a d 295
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1,3-dioksolan-2-ylometyIo)-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,54-1,66 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,18-2,32 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2, 98-3,06 (m, 1H), 3,14-3,24 (m, 3H), 3,52-3,68 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,72-3,84 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 2H), 4,91 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 296
N3-Cyklopropylometylo-N3-tetrahydro-3-furanylometylo-7-[6-(dimetyloamino)-2,4-dimetylo-3-pirydylo]-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-0,09-0,01 (m, 2H), 0,23-0,33 (m, 2H), 0,75-0,86 (m, 1H), 1,58-1,69 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,79-2,85 (m, 2H), 2,94-3,01 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 1H), 3,13 (s, 6H), 3,55-3,61 (m, 1H), 3,63-3,70 (m, 1H), 3,71-3,83 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,29 (s, 1H), 6,34 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 297
N3-Cyklopropylometylo-N3-tetrahydro-3-furanylometyIo-7-[6-(dimetyloamino)-4-metylo-3-pirydylo]-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-0,06-0,05 (m, 2H), 0,25-0,36 (m, 2H), 0,75-0,87 (m, 1H), 1,57-1,68 (m, 1H), 1,84-1,96 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,15-2,29 (m, 1H), 2,78-2,85 (m, 2H), 2,92-3,01 (m, 1H), 3,08-3,17 (m, 1H), 3,15 (s, 6H), 3,56-3,69 (m, 2H), 3,70-3,83 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,41 (dd, J = 1,3,
6,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H).
P r z y k ł a d 298
N-Cyklopropylometylo-N-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-N-[2-metoksy-7-(4-metoksy-2,6-dimetylofenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-0,04-0,06 (m, 2H), 0,24-0,34 (m, 2H), 0,84-0,96 (m, 1H), 2,07 (s, 6H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,84-3,92 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,94-4,04 (m, 2H), 4,98 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 299 do 312 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 256.
P r z y k ł a d 299
N-Butylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,83-0,89 (m, 3H), 1,18-1,38 (m, 6H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,68-1,77 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,90-2,95 (m, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,88-3,96 (m, 2H), 6,46-6,49 (m, 1H), 6,49 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,4, 8,8 Hz, 1H), 7,22-7,24 (m, 1H).
P r z y k ł a d 300
N-Cyklobutylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Jasnożółte kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,18-1,30 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, 3H), 1,70-1,90 (m, 6H), 2,28-2,36 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,84 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25-3,33 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,88-3,94 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 301
N-[7-(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,20-1,32 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, 1H), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,99 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,24-3,32 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,80-3,86 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 4H), 4,89 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 302
N-Butylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metyIofenyIo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Białe kryształy) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,79-0,87 (m, 3H), 1,23-1,36 (m, 4H), 1,45-1,54 (m, 2H), 1,77-1,86 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,01-3,13 (m, 3H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1,3, 8,8
Hz, 1H).
P r z y k ł a d 303
N-Cyklobutylometylo-N-[7-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Biała amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,43-1,85 (m, 6H), 2,19-2,29 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 3H), 3,31-3,40 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 2H), 6,48 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 304
N-[1-(2-Chloro-4-metoksyfenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometylo-N-tetrahydro-2H-4-piranyloamina (Jasnożółta amorficzna)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,41-1,65 (m, 3H), 1,74-1,91 (m, 3H), 2,08-2,17 (m, 1H), 2,93-3,08 (m, 2H), 3,11-3,18 (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,54-3,72 (m, 3H), 3,75-3,83 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,90-3,97 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 305
N-[1-(2-Chloro-4-metoksyfenyIo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylo-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Jasnożółta amorficzna) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,17-1,30 (m, 2H), 1,36-1,54 (m, 3H), 1,65-1,74 (m, 2H), 1,75-1,83 (m, 2H), 2,91-3,05 (m, 3H), 3,20-3,29 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85-3,97 (m, 4H), 6,50 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 306
N-Butylo-N-[2-metoksy-7-(2,4,6-trimetoksyfenylo)pirazolo-[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19-1,36 (m, 6H), 1,49-1,55 (m, 1H), 1,701,77 (m, 2H), 2,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H), 3,71 (s, 6Η), 3,86 (s, 3Η), 3,89 (s, 3Η), 3,89-3,94 (m, 2H), 6,24 (s, 2H), 6,48 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 307
N-Cyklobutylometylo-N-[2-metoksy-1-(2,4,6-trimetoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,20-1,30 (m, 2H), 1,49-1,60 (m, 3H), 1,70-1,86 (m, 6H), 2,28-2,35 (m, 1H), 2,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,88-3,94 (m, 2H), 6,23 (s, 2H), 6,47 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 308
N-Cyklopropylometylo-N-[2-metoksy-7-(2,4,6-trimetoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,02 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,18-1,32 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,72-1,77 (m, 2H), 2,80 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,253,32 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,88-3,94 (m, 2H), 6,24 (s, 2H), 6,47 (dd, J = 1,6,
6,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 309
N3-Cyklopropylometylo-N3-tetrahydro-2H-4-piranylometylo-7-[6-(dimetyloamino)-2,4-dimetylo-3-pirydylo]-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,30-0,38 (m, 2H), 0,82-0,96 (m, 1H), 1,28-1,43 (m, 2H), 1,57-1,72 (m, 1H), 1,79-1,89 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,87 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,21 (s, 6H), 3,38 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,96-4,05 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 310
N3-Cyklopropylometylo-N3-tetrahydro-2H-4-piranylometylo-7-[6-(dimetyloamino)-4-metylo-3-pirydylo]-2-metoksypirazolo-[1,5-a]pirydyno-3-amina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,03-0,08 (m, 2H), 0,29-0,38 (m, 2H), 0,78-0,94 (m, 1H), 1,24-1,38 (m, 2H), 1,50-1,66 (m, 1H), 1,73-1,84 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,84 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,19 (s, 6H), 3,33 (dt, J = 1,6, 12,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90-4,00 (m, 2H), 6,45 (dd, J = 0,6,
6,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 7,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 0,7, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
P r z y k ł a d 311
N-[7-(2-Chloro-4-metoksyfenyIo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N,N-ditetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej)
PL 214 231 B1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,18-1,31 (m, 4H), 1,46-1,58 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 4Η), 2,81-2,88 (m, 4Η), 3,24-3,34 (m, 4Η), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,89-3,96 (m, 4H), 6,50 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 312
N-Cyklopropylometylo-N-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylofenylo)-2-metoksypirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej ) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,23-0,34 (m, 2H), 0,76-0,86 (m, 1H), 1,22-1,33 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,68-1,80 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,74-2,86 (m, 2H), 2,89-3,00 (m, 2H), 3,29 (dt, J = 2,0, 11,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,88-3,94 (m, 2H), 6,39 (dd, J = 1,2,
6,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,2, 9,2 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 313 do 314 syntetyzowano według sposobu wytwarzania z Przykładu 40.
P r z y k ł a d 313
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(4-etylo-2,6-dimetoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-3-furanylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,04-0,02 (m, 2H), 0,32-0,40 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,12-1,36 (m, 6H), 1,56-1,64 (m, 1H), 1,82-1,92 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,66-2,78 (m, 4H), 2,84-2,92 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 1H), 3,18-3,24 (m, 1H), 3,76-3,82 (m, 4H), 3,69 (s, 6H), 6,51 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 314
N-Cyklopropylometylo-N-[2-etylo-7-(4-etylo-2,6-dimetoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-N-tetrahydro-2H-4-piranylometyloamina (Żółty olej) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,34-0,40 (m, 2H), 0,80-0,88 (m, 1H), 1,22-1,36 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54-1,66 (m, 1H), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,79 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,60 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30-3,38 (m, 2H), 3,73 (s, 6H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,55 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
W Przykładach i Przykładach Wytwarzania w całym niniejszym opisie jako materiały wyjściowe mogą być zastosowane związki aldehydowe, związki fluorowcowane i sulfoniany takie jak dihydro-2H-piran-3(4H)on [CAS NO.23462-75-1], (R)-3-tetrahydropiranokarboksyaldehyd [CAS NO.143810-100], (S)-3-tetrahydropiranokarboksyaldehyd [CAS NO.141822-85-7], (±)-3-tetrahydropiranokarboksyaldehyd [CAS NO.77342-93-9], 3-formylo-5,6-dihydro-2H-piran [CAS NO.13417-49-7], 2-oksazolokarboksyaldehyd [CAS NO.65373-52-6], 6-dimetyloamino-2-pirydynokarboksyaldehyd [CAS NO. 208110-83-2], 6-dimetyloamino-3-pirydynokarboksyaldehyd [CAS NO.149805-92-5], metanosulfonian 3-metylo-5-izoksazolometanolu [CAS NO.96603-41-7], 4-metylobenzenosulfonian 3-(fenylometoksy)-1-butanolu [CAS NO.96556-29-5], [(2-bromo-1-metyloetoksy)metylo]-benzen [CAS NO.135364-12-4], 5-(bromo-metylo)izoksazol [CAS NO.69735-35-9] i tym podobne.
[P r z y k ł a d y testowe]
Związki według niniejszego wynalazku oceniano pod kątem powinowactwa wiązania receptora czynnika uwalniania kortykotropiny (CRFR) oraz hamowania wytwarzania cAMP. Sposoby testowe i wyniki były jak następuje.
P r z y k ł a d Testowy 1 <Doświadczenie wiązania CRFR >
(1) Wytwarzanie komórek z ekspresją CRFR
Do doświadczenia wiązania CRFR jako materiału doświadczalnego użyto frakcję błonową komórek z wysoką ekspresją ludzkiego CRFR. Komórki z ekspresją CRFR wytworzono następującym sposobem. Z biblioteki ludzkiego mózgowego cDNA uzyskano pełnej długości gen CRFR1 (QuickClone™, Clontech) z użyciem PCR. Uzyskane fragmenty DNA wstawiono do w e kto rów do klonowania i określono sekwencję zasad. cDNA o prawidłowej sekwencji zasad wstawiono do wektora ekspresyjnego (pcDNA3.1TM, Invitrogen). Wektor ekspresyjny CRFR1 wprowadzono do komórek HEK293 i oporne komórki, które rosły w pożywce G418 (1 mg/ml) klonowano przez rozcieńczanie ograniczające. Z tych klonowanych komórek wybrano klony o wysokim powinowactwie wiązania między frakcją
PL 214 231 B1 błonową a sauwaginą na jednostkę białka w doświadczeniu wiązania opisanym poniżej i stosowano w doświadczeniu końcowym.
(2) Wytwarzanie frakcji błonowej
Zebrano komórki uzyskane w (1) i zdezintegrowano je w generatorze ultradźwięków w buforze do sonifikacji (D-PBS (-) 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA). Zawiesinę uzyskaną po dezintegracji ultradźwiękowej wirowano (46,000 x g, 10 minut), a osad zawieszono ponownie w buforze do sonifikacji i powtórzono taką samą procedurę. Końcowy osad zawieszono w buforze do wiązania (D-PBS (-) 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 1,5% BSA, 0,15 mM bacytracyny, 1 x mieszanina inhibitora proteaz (COMPLETE™, Boehringer)), i stosowano jako frakcję błonową po doprowadzeniu stężenia białka do 1,6 mg/ml.
(3) Doświadczenie wiązania
Doświadczenie wiązania sauwaginy przeprowadzono zgodnie z następującym protokołem SPA™ (Amersham Pharmacia), stosując płytkę 96-dołkową. Doświadczenie przeprowadzono zgodnie z instrukcją obsługi ziaren SPA. Po pozostawieniu 40 mg białka frakcji błonowej, 0,5 mg ziaren SPA
125 i 50 pM 125I-sauwaginy (Amersham Pharmacia) w temperaturze pokojowej przez 2 godziny w obecności związku testowego, mieszaninę wirowano (1000 x g, 5 minut) i mierzono radioaktywność każdego dołka z użyciem TopCountTM (Packard).
(4) Obliczanie powinowactwa wiązania
Radioaktywność nie-radioaktywnej sauwaginy dodanej w 1000-krotnym nadmiarze odjęto od każdej wartości jako wiązanie niespecyficzne, a radioaktywność próbki bez dodania substancji testowej (kontrola) określono jako 100%, przy czym każda wartość została zaprezentowana jako odsetek (% kontroli). Narysowano wykres, na którym stężenie substancji testowej umieszczono na osi poziomej a odsetek (% kontroli) umieszczono na osi pionowej, i z wykresu określono stężenie które dawało 50% wartości dla odsetka (% kontroli) w celu określenia wartości IC50.
P r z y k ł a d Testowy 2 <Doświadczenie hamowania wytwarzania cAMP z użyciem komórek AtT-20 >
(1) Procedura testowa
Komórki AtT-20 pochodziły z mysiej linii komórkowej nowotworu gruczołu przysadkowego, o której wiadomo, że odpowiada na czynnik uwalniania kortykotropiny (CRF), prowadząc do aktywacji wewnątrzkomórkowego układu cyklazy adenylanowej, wytwarzania cyklicznego AMP (cAMP), i uwalniania hormonu adenokortykotropowego (ACTH) (Biochem. Biophys. Res. Com. 106, 1364-1371, 1982). Do doświadczenia komórki zawieszono (1 x 105) w pożywce D-MEM (0,1% FBS) i posiano na płytkę 96dołkową, dodano inhibitora fosfodiesterazy (IBMX, Calbiochem) do końcowego stężenia 1 mM, i hodowano w 37°C przez 30 minut. Dodano związek testowy w rozcieńczeniu, kontynuowano hodowanie przez 30 minut w 37°C, i dodano CRF (30 nM), i kontynuowano hodowanie przez 30 minut w 37°C. Komórki zebrano przez wirowanie (500 x g, 5 minut) i zlizowano buforem do Iizy (0,2% bromek dodecylotrimetyloamonu), i oznaczano ilościowo wewnątrzkomórkowe wytwarzanie cAMP sposobem HTRF. Do ilościowego oznaczania zastosowano zestaw HTRF (CIS Diagnostics Co., Ltd.).
(2) Obliczanie hamowania wytwarzania cAMP
Uzyskane dane obrabiano w następujący sposób. Wytwarzanie cAMP przez komórki, do których dodano 30 nM CRF zostały określone jako 100% (kontrola), i wartość dla każdej próbki badanej została przedstawiona jako odsetek (% kontroli). Narysowano wykres, na którym stężenie substancji testowej umieszczono na osi poziomej a odsetek (% kontroli) umieszczono na osi pionowej, i z wykresu określono stężenie które dawało 50% wartości dla odsetka (% kontroli) w celu określenia wartości IC50.
<Wyniki testowe>
W Przykładzie Testowym 1 związek według wynalazku wykazywał doskonałe powinowactwo wiązania dla CRFR, z wartością IC50 wynoszącą 5-5000 nM. W Przykładzie Testowym 2, wykazywał się doskonałym hamowaniem wobec zależnego od CRF wytwarzania cAMP. Niektóre z tych wyników pokazane są poniżej w Tabeli 1.
PL 214 231 B1
T a b e l a 1
Związek nr (Przykład nr) powinowactwo wiązania receptora CRF1 IC50 (nM) aktywność cyklazy adenylanowej IC50 (nM)
Przykład 3 50 130
Przykład 6 160 200
Przykład 25 210 550
Przykład 27 55 300
Przykład 103 90 400
Przykład 108 50 20
Zastosowanie przemysłowe
Jak wyjaśniono powyżej, niniejszy wynalazek dostarcza nowe związki pirazolo[1,5-a]pirydynowe o aktywności antagonizującej receptor CRF, ich sole oraz zawierające je nowe kompozycje farmaceutyczne. Związki według wynalazku lub ich sole wykazują doskonały antagonizm przeciwko receptorom CRF a szczególnie przeciwko receptorowi CRF1, mając niską toksyczność i wysokie bezpieczeństwo, i dlatego są wysoce użyteczne jako leki. Związki według wynalazku i zawierające je kompozycje farmaceutyczne są użyteczne do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z CRF i/lub receptorami CRF, a w szczególności są one użyteczne jako terapeutyczne lub profilaktyczne środki do leczenia depresji i objawów depresyjnych (poważna depresja, pojedyncze epizody depresyjne, nawracająca depresja, wywołane depresją maltretowanie dzieci, depresja poporodowa, itp.), stanu pobudzenia maniakalnego, lęku, uogólnionego zaburzenia lękowego, napadów paniki, fobii, zaburzenia obsesyjnokompulsywnego, zaburzenia związanego ze stresem pourazowym, zespołu Tourette'a, autyzmu, psychozy maniakalno-depresyjnej, dystymii, zaburzenia dwubiegunowego, osobowości cyklofrenicznej, schizofrenii, wrzodu trawiennego, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, biegunki, zaparcia, pooperacyjnej niedrożności jelit, zaburzeń żołądkowojelitowych wywołanych stresem, wymiotów na tle nerwowym, i tym podobnych.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne pirazolo[1,5-a]pirydyny o wzorze ogólnym:
    1 w którym R1 * * * oznacza metoksyl, etyl lub grupę metylotio;
    każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza grupę o wzorze-X6-X7, w której X6 oznacza wiązanie pojedyncze, 1,2-etylen lub metylen; i X7 oznacza wodór, C1-6 alkil, C3-5 cykloalkil, tetrahydrofuranyl, tetrahydropiranyl, dioksolanyl, furanyl lub pirydyl; i
    Ar oznacza fenyl lub pirydyl;
    przy czym, gdy to możliwe, każdy z X6 i X7 może być niezależnie podstawiony przez 1 do 2 podstawników wybranych z Grupy Podstawników B i Ar może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z Grupy Podstawników A:
    PL 214 231 B1
    Grupa Podstawników B obejmuje atom halogenu, hydroksyl, C1-6 alkil, C1-6 alkoksyl lub di-C1-6 alkilamino
    Grupa Podstawników A obejmuje atom halogenu, hydroksyl, cyjano, metylenodioksyl, etyleno1 2 3 1 dioksyl i grupę o wzorze-V1-V2-V3, w którym V1 oznacza pojedyncze wiązanie, C1-3 alkilen, tlen, lub 3b 3b 2 3
    -NR3b- gdzie R3b oznacza C1-3 alkil; V2 oznacza pojedyncze wiązanie lub C1-3 alkilen; i V3 oznacza C1-3 alkil, C3-5 cykloalkil, wodór, halogen lub C1-3 alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
    1
  2. 2. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 oznacza etyl;
    każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza grupę o wzorze-X6-X7, w której X6 oznacza metylen; i X7 oznacza wodór, C3-5 cykloalkil lub tetrahydrofuranyl; i
    Ar oznacza fenyl;
    przy czym Ar może być niezależnie podstawiony przez 1 do 3 grup wybranych z Grupy Podstawników A podanych poniżej;
    Grupa Podstawników A obejmuje atom halogenu, hydroksyl, cyjano, metylenodioksyl, etyleno1 2 3 1 dioksyl i grupę o wzorze -V1-V2-V3, w której V1 oznacza pojedyncze wiązanie, C1-3 alkilen, tlen, lub 3b 3b 2 3
    -NR3b- gdzie R3b oznacza C1-3 alkil; V2 oznacza pojedyncze wiązanie lub C1-3 alkilen; i V3 oznacza C1-3 alkil, C3-5 cykloalkil, wodór, halogen lub C1-3 alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  3. 3. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że 1
    R1 oznacza etyl;
    każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza grupę o wzorze-X6-X7, w którym X6 oznacza metylen; i X7 oznacza C3-5 cykloalkil lub tetrahydrofuranyl; i
    Ar oznacza fenyl;
    przy czym Ar może być niezależnie podstawiony przez 1 do 3 grup wybranych z Grupy Pod2 3 2 stawników A podanych poniżej; Grupa Podstawników A obejmuje grupę o wzorze -V2-V3, w którym V2 3 oznacza pojedyncze wiązanie lub C1-3 alkilen; i V3 oznacza wodór lub C1-3 alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  4. 4. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że 1
    R1 oznacza etyl;
    każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza grupę o wzorze-X6-X7, w którym X6 oznacza metylen; i X7 oznacza C3-5 cykloalkil lub tetrahydrofuranyl; i
    Ar oznacza fenyl;
    pod warunkiem, że Ar może być niezależnie podstawiony przez 1 do 3 grup wybranych z Grupy Podstawników A podanych poniżej;
    2 3 2
    Grupa Podstawników A obejmuje grupę o wzorze -V2-V3, w którym V2 oznacza pojedyncze wią3 zanie lub C1-3 alkilen; i V3 oznacza wodór lub C1-3 alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników do zastosowana do leczenia lub zapobiegania depresji, objawom depresyjnym, stanowi pobudzenia maniakalnego, lękowi, uogólnionemu zaburzeniu lękowemu, napadom paniki, fobii, zaburzeniu obsesyjno-kompulsywnemu, zaburzeniu związanemu ze stresem pourazowym, zespołowi Tourette'a, autyzmowi, psychozie maniakalno-depresyjnej, dystymii, zaburzeniu dwubiegunowemu, osobowości cyklofrenicznej lub schizofrenii, znamienna tym, że zawiera związek według zastrzeżenia 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników do zastosowana do leczenia lub zapobiegania objawom depresyjnym, którymi są poważna depresja, pojedyncze epizody depresyjne, nawracająca depresja, wywołane depresją maltretowanie dzieci lub depresja poporodowa, znamienna tym, że zawiera związek według zastrzeżenia 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników do zastosowana do leczenia lub zapobiegania wrzodowi trawiennemu, zespołowi nadwrażliwości jelita grubego, wrzodziejącemu zapaleniu okrężnicy, chorobie Crohna, biegunce, zaparciom, pooperacyjnej niedrożności jelit, zaburzeniom żołądkowo-jelitowym wywołanym stresem lub wymiotom na tle nerwowym, znamienna tym, że zawiera związek według zastrzeżenia 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancje aktywną oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników do zastosowana do leczenia lub zapobiegania chorobie Alzheimera, starczej demencji typu Alzheimera, chorobie neurodegeneracyjnej, demencji związanej z wielokrotnymi zawałami, demencji starczej, jadłowstrętowi psychicznemu, zaburzeniom związanym z jePL 214 231 B1 dzeniem, otyłości, cukrzycy, uzależnieniu od alkoholu, lekomanii, objawom abstynencji po odstawieniu narkotyku lub alkoholu, zaburzeniom snu, bezsenności, migrenie, wywołanemu stresem bólowi głowy, wywołanemu skurczem mięśnia bólowi głowy, uszkodzeniu neuronów związanemu z niedokrwieniem, ekscytotoksycznemu uszkodzeniu neuronów, udarowi, postępującemu porażeniu nadjądrowemu, stwardnieniu zanikowemu bocznemu, stwardnieniu rozsianemu, kurczowi mięśnia, zespołowi przewlekłego zmęczenia, karłowatości psychosocjalnej, padaczce, urazowi głowy, uszkodzeniu rdzenia kręgowego, kurczowi ręki, kurczowemu kurczowi szyi, zespołowi szyjno-barkowemu, pierwotnej jaskrze, zespołowi Maniere'a, zachwianiu równowagi układu autonomicznego, łysieniu, nerwicom, nadciśnieniu, zaburzeniom sercowo-naczyniowym, tachykardii, zastoinowej niewydolności serca, zespołowi hiperwentylacji, astmie oskrzelowej, zatrzymaniu oddechu, zespołowi nagłej śmierci noworodków, zaburzeniom zapalnym, bólowi, chorobie alergicznej, impotencji, zaburzeniu menopauzalnemu, zaburzeniom płodności, niepłodności, rakowi, zaburzeniom czynności immunologicznych związanych z zakażeniem HIV, zaburzeniom czynności immunologicznych związanych ze stresem, wstrząsowi krwotocznemu, zespołowi Cushinga, zaburzeniom czynności tarczycy, zapaleniu mózgu i rdzenia, akromegalii, nietrzymaniu moczu lub osteoporozie, znamienna tym, że zawiera związek według zastrzeżenia 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  9. 9. Zastosowanie związku określonego zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia depresji, objawów depresyjnych, stanu pobudzenia maniakalnego, lęku, uogólnionego zaburzenia lękowego, napadów paniki, fobii, zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego, zaburzenia związanego ze stresem pourazowym, zespołu Tourette'a, autyzmu, psychozy maniakalno-depresyjnej, dystymii, zaburzenia dwubiegunowego, osobowości cyklofrenicznej, schizofrenii, wrzodu trawiennego, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, biegunki, zaparcia, pooperacyjnej niedrożności jelit, zaburzeń żołądkowo-jelitowych wywołanych stresem lub wymiotów na tle nerwowym.
PL367067A 2001-04-27 2002-04-25 Pochodne pirazolo [1,5-a] pirydyny, kompozycje je zawierajace oraz zastosowanie PL214231B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001133207 2001-04-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL367067A1 PL367067A1 (pl) 2005-02-21
PL214231B1 true PL214231B1 (pl) 2013-07-31

Family

ID=18981104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL367067A PL214231B1 (pl) 2001-04-27 2002-04-25 Pochodne pirazolo [1,5-a] pirydyny, kompozycje je zawierajace oraz zastosowanie

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7091215B2 (pl)
EP (1) EP1389618B1 (pl)
JP (2) JP4206273B2 (pl)
KR (2) KR100876622B1 (pl)
CN (1) CN1290846C (pl)
AT (1) ATE512962T1 (pl)
AU (1) AU2002251546B2 (pl)
BR (1) BR0209252A (pl)
CA (1) CA2443802C (pl)
CZ (1) CZ301491B6 (pl)
ES (1) ES2366082T3 (pl)
HU (1) HUP0401292A3 (pl)
IL (2) IL158624A0 (pl)
MX (1) MXPA03009738A (pl)
NO (1) NO326783B1 (pl)
NZ (1) NZ529333A (pl)
PL (1) PL214231B1 (pl)
RU (1) RU2308457C2 (pl)
TW (1) TWI292760B (pl)
WO (1) WO2002088121A1 (pl)
ZA (1) ZA200308860B (pl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
EP1389618B1 (en) 2001-04-27 2011-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazolo 1,5-a pyridines and medicines containing the same
CA2478715A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-25 Pharmacia & Upjohn Company Novel pyrazolo [1,5-a]pyridine derivatives and their use as neurotransmitter modulators
US7176216B2 (en) * 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
AU2003275589B2 (en) * 2002-10-22 2009-05-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. 7-phenyl pyrazolopyridine compounds
DE10311300A1 (de) * 2003-03-14 2004-09-23 Bayer Cropscience Ag 2,4,6-Phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
CN1942468B (zh) 2004-04-12 2011-06-22 卫材R&D管理有限公司 吡唑缩合环衍生物的制造方法
CN101253173A (zh) * 2005-09-02 2008-08-27 辉瑞有限公司 羟基取代的1h-咪唑并吡啶和方法
US7578855B2 (en) 2005-11-09 2009-08-25 L'ORéAL S.A. Composition for dyeing keratin fibers comprising at least one cationic 3-amino-pyrazolopyridine derivative, and methods of use thereof
US7635394B2 (en) * 2005-11-09 2009-12-22 L'oreal S.A. Composition for the dyeing of keratin fibers comprising at least one 3-amino-pyrazolopyridine derivatives
FR2893027B1 (fr) * 2005-11-09 2010-12-17 Oreal Composition pour la teinture des fibres keratiniques comprenant au moins un derive 3-amino pyazolopyridine cationique
FR2892924B1 (fr) * 2005-11-09 2008-01-18 Oreal Composition pour la teinture des fibres keratiniques comprenant au moins un derive 3-amino pyrazolopyridine
EA018036B1 (ru) * 2006-11-27 2013-05-30 Х. Лундбекк А/С Гетероариламидные производные
CA2682925A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 David C. Ihle Heteroaryl amide analogues
FR2915879B1 (fr) * 2007-05-09 2009-07-03 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine, un coupleur et un polyol particulier
FR2915880B1 (fr) * 2007-05-09 2009-07-03 Oreal Procede de coloration des fibres keratiniques comprenant l'application d'une base d'oxydation aminopyrazolopyridine en l'absence d'agent oxydant
EP2231662B1 (en) * 2007-12-19 2011-06-22 Genentech, Inc. 8-anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
CA2721670C (en) 2008-04-15 2013-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound
JP5371535B2 (ja) * 2009-04-24 2013-12-18 矢崎総業株式会社 クランプ、及び電子部品内蔵ユニット
FR2950344B1 (fr) * 2009-09-18 2011-11-25 Sanofi Aventis Derives de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur aplication en therapeutique.
FR2950345B1 (fr) * 2009-09-18 2011-09-23 Sanofi Aventis Derives acetyleniques de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
AR078521A1 (es) * 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
WO2011043387A1 (ja) * 2009-10-08 2011-04-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロオキサゾール化合物
US8487102B2 (en) * 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
EP2757884B1 (en) 2011-09-22 2022-07-27 Merck Sharp & Dohme LLC Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
CA2898294C (en) * 2013-02-21 2020-06-09 Calitor Sciences, Llc Heteroaromatic compounds as pi3 kinase modulators
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5011399B1 (pl) * 1970-12-17 1975-04-30
JPS5320360B2 (pl) * 1973-05-30 1978-06-26
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
US5190862A (en) * 1987-04-01 1993-03-02 Boehringer Mannheim Gmbh Chromogenic compounds and the use thereof as enzyme substrates
US4925849A (en) * 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
US5338743A (en) * 1988-06-06 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of the adenosine antagonist
JPH085790B2 (ja) * 1988-11-11 1996-01-24 杏林製薬株式会社 記憶障害改善薬
DE3942357A1 (de) 1989-12-21 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh 3-aminopyrazolo-heterocyclen, deren verwendung zur bestimmung von wasserstoffperoxid, wasserstoffperoxid-bildenden systemen, peroxidase, peroxidatisch wirksamen substanzen oder von elektronenreichen aromatischen verbindungen, entsprechende bestimmungsverfahren und hierfuer geeignete mittel
DE3942356A1 (de) 1989-12-21 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von 1-arylsemicarbaziden zur stabilisierung von enzymsubstraten, entsprechende verfahren und diagnostisches mittel enthaltend einen solchen stabilisator
DE3942355A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh N- und o-substituierte aminophenolderivate, zwischenprodukte zu deren herstellung, deren verwendung als hydrolasesubstrate, ein entsprechendes bestimmungsverfahren und hierfuer geeignetes diagnostisches mittel
EP0497258B1 (en) 1991-01-29 2002-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of adenosine antagonists in the prevention and treatment of pancreatitis and ulcer
JPH051063A (ja) * 1991-06-24 1993-01-08 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピラゾロピリジン誘導体及びその製造法
JPH0568913A (ja) 1991-09-11 1993-03-23 Yoshikazu Yui 生ゴミの自動脱水封入装置
FR2687675B1 (fr) * 1992-01-31 1997-04-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives bicycliques de la pyridine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
ATE177426T1 (de) * 1992-06-17 1999-03-15 Upjohn Co Pyrridino-, pyrrolidino- und azepino- substituierte oxime als antiatherosklerosemittel und antihypercholesterolemiemittel
JPH0616667A (ja) * 1992-07-01 1994-01-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａピリジン誘導体の新規製造方法
DK0674641T3 (da) 1992-12-17 1999-09-27 Pfizer Pyrrolopyrimidiner som CRF-antagonister
TW336932B (en) 1992-12-17 1998-07-21 Pfizer Amino-substituted pyrazoles
EP0959074A3 (en) 1992-12-17 2000-06-07 Pfizer Inc. Substituted pyrazoles as CRF antagonists
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
KR0170567B1 (ko) 1992-12-17 1999-02-18 알렌 제이. 스피겔 부신피질자극호르몬-유리 인자 길항물질 활성을 갖는 피라졸 및 피라졸로피리미딘
FR2701708B1 (fr) 1993-02-19 1995-05-19 Sanofi Elf Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.
DE4311460A1 (de) 1993-04-08 1994-10-13 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur kolorimetrischen Bestimmung eines Analyten mittels Benzylalkoholdehydrogenase und einem chromogenen Redoxindikator
WO1995010506A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
FR2714059B1 (fr) 1993-12-21 1996-03-08 Sanofi Elf Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PL181895B1 (pl) 1994-06-16 2001-10-31 Pfizer Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL
US5701900A (en) 1995-05-01 1997-12-30 Cedars-Sinai Medical Center Ultrasonic transducer orientation sensing and display apparatus and method
EP0882051B1 (en) 1996-02-07 2001-11-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Thiophenopyrimidines
NZ330119A (en) 1996-02-07 2000-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists
US6022978A (en) 1996-06-11 2000-02-08 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CN1227554A (zh) 1996-08-28 1999-09-01 辉瑞大药厂 取代的6,5－杂二环衍生物
AU6279598A (en) 1997-02-18 1998-09-08 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic CRF antagonists
BR9810508A (pt) 1997-07-03 2000-09-05 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de uma desordem
EP0937081A1 (en) 1997-08-22 1999-08-25 Du Pont Pharmaceuticals Company NITROGEN SUBSTITUTED IMIDAZO 4,5-c]PYRAZOLES AS CORTICOTROPIN RELEASING HORMONE ANTAGONISTS
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6271380B1 (en) 1998-12-30 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands
WO2000059908A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
AU4331500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
JP3795305B2 (ja) 1999-07-19 2006-07-12 田辺製薬株式会社 医薬組成物
FR2801308B1 (fr) * 1999-11-19 2003-05-09 Oreal COMPOSITIONS DE TEINTURE DE FIBRES KERATINIQUES CONTENANT DE DES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,(-a]-PYRIDINES, PROCEDE DE TEINTURE, NOUVELLES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,5-a]-PYRIDINES
EP1244666A1 (en) 1999-12-17 2002-10-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazopyrimidinyl and imidazopyridinyl derivatives
EP1301511A2 (en) 2000-07-14 2003-04-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company IMIDAZO 1,2-a]PYRAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
IL156813A0 (en) 2001-01-26 2004-02-08 Bristol Myers Squibb Co Imidazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
FR2822692B1 (fr) * 2001-03-27 2005-01-28 Oreal Composition pour la teinture d'oxydation contenant au moins une base d'oxydation 3-amino pyrazolo-[1,5-a]-pyridine et au moins un coupleur aminophenol particulier
EP1389618B1 (en) 2001-04-27 2011-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazolo 1,5-a pyridines and medicines containing the same
MY140707A (en) 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
CA2478715A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-25 Pharmacia & Upjohn Company Novel pyrazolo [1,5-a]pyridine derivatives and their use as neurotransmitter modulators
US7176216B2 (en) * 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20034788D0 (no) 2003-10-24
TWI292760B (en) 2008-01-21
ATE512962T1 (de) 2011-07-15
KR20080031501A (ko) 2008-04-08
HUP0401292A3 (en) 2011-01-28
CN1290846C (zh) 2006-12-20
PL367067A1 (pl) 2005-02-21
HUP0401292A2 (hu) 2004-12-28
US20060217348A1 (en) 2006-09-28
US7091215B2 (en) 2006-08-15
CZ301491B6 (cs) 2010-03-24
KR100876622B1 (ko) 2008-12-31
WO2002088121A1 (fr) 2002-11-07
US7285666B2 (en) 2007-10-23
BR0209252A (pt) 2004-07-20
CN1505630A (zh) 2004-06-16
JP2009051843A (ja) 2009-03-12
AU2002251546B2 (en) 2007-01-18
CA2443802C (en) 2010-04-13
NO20034788L (no) 2003-12-29
US20040122039A1 (en) 2004-06-24
RU2003134371A (ru) 2005-06-27
EP1389618B1 (en) 2011-06-15
ES2366082T3 (es) 2011-10-17
EP1389618A4 (en) 2005-07-20
MXPA03009738A (es) 2004-01-29
NO326783B1 (no) 2009-02-16
KR100881647B1 (ko) 2009-02-04
RU2308457C2 (ru) 2007-10-20
EP1389618A1 (en) 2004-02-18
NZ529333A (en) 2005-01-28
IL158624A (en) 2011-04-28
CA2443802A1 (en) 2002-11-07
ZA200308860B (en) 2005-04-26
IL158624A0 (en) 2004-05-12
CZ20032937A3 (cs) 2004-03-17
US7625925B2 (en) 2009-12-01
JPWO2002088121A1 (ja) 2004-08-19
US20070249663A1 (en) 2007-10-25
KR20040008163A (ko) 2004-01-28
JP4206273B2 (ja) 2009-01-07
JP4977668B2 (ja) 2012-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7285666B2 (en) Pyrazolo[1,5-a] pyridines and medicines containing the same
US12077536B2 (en) BCL-2 inhibitors
EP2534151B1 (en) 8-methyl-1-phenyl-imidazol[1,5-a]pyrazine compounds
KR20150028999A (ko) 5-아자인다졸 화합물 및 이의 사용 방법
EP2727920A1 (en) 1,5-naphthyridine derivative or salt thereof
AU2018334272A1 (en) Tetrahydro-imidazo quinoline compositions as CBP/p300 inhibitors
KR20200090636A (ko) 피롤로피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN110655520A (zh) 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
AU2017323112B2 (en) Pyrido five-element aromatic ring compound, preparation method therefor and use thereof
US11981658B2 (en) Substituted aminopyridine compounds as EGFR inhibitors
AU2011212453B2 (en) 8-methyl-1-phenyl-imidazol[1,5-a]pyrazine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140425