WO2002088121A1 - Pyrazolo[1,5-a] pyridines et medicaments les contenant - Google Patents

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Shigeki Hibi
Koichi Kikuchi
Yorihisa Hoshino
Motohiro Soejima
Tatsuya Yoshiuchi
Kogyoku Shin
Mutsuko Ono
Yoshinori Takahashi
Hisashi Shibata
Mitsuhiro Ino
Tetsuya Hirakawa
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an adrenocorticotropic hormone-releasing factor (Cort ico t t ro p inn- rele a s ing g-f a c t o r) receptor antagonistic activity, and a salt thereof.
  • an adrenocorticotropic hormone-releasing factor Cort ico t t ro p inn- rele a s ing g-f a c t o r
  • the present invention relates to their hydrates, their production methods and their pharmaceutical uses.
  • Corticotropin-releasing factor (CRF), a corticotropin-releasing factor (CRF), is a 41-amino acid neuropeptide that was first isolated from the sheep hypothalamus [Science, 213, 1394 (1981). )], followeded by rat [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 4851 (1983)] and human [EMB0 J. 5, 775 (1983)].
  • CRF is most abundant in the pituitary gland and hypothalamus, and is widely distributed in the brain such as the cerebral cortex and cerebellum. In peripheral tissues, it has been confirmed to be present in the placenta, adrenal gland, lung, liver, knee, and gastrointestinal tract. [J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176 (1987), J. Clin.
  • CRF receptor There are two subtypes of CRF receptor, CRF 1 and CRF 2, and it has been reported that CRF 1 receptor is widely distributed in cerebral cortex, cerebellum, olfactory bulb, pituitary gland, amygdala, etc. Recently, two subtypes of CRF 2 receptor, CRF 2 and CRF 2
  • 3 receptor has been found to be distributed mainly in peripheral tissues such as skeletal muscle, and to be distributed centrally in cerebral blood vessels [J. Neuroscience, 15 (10) 6340 (1995); Endocrinology, 137, 72]. (1996); BBA, 1352, 129 (1997)].
  • CRF is produced and secreted in the hypothalamus, and stimulates the release of corticotropin (A CTH) by stress [Recent Prog. Horra. Res., 39, 245 (1983)].
  • Endocrine In addition to its role, CRF acts as a neurotransmitter or neuromodulator in the brain and integrates electrophysiological, autonomic, and behavioral aspects of stress [Brain Res. Rev., 15, 71 ( 1990); Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)].
  • CRF in cerebrospinal fluid of depressed patients is higher than in normal subjects [Ara. J. Psychiatry, 144 (7), 873 (1987)]; CRF-mRNA levels in the hypothalamus of depressed patients are normal Higher than humans [Am. J. Psychiatry, 152, 1372 (1995); suicide cerebral cortex CRF receptors are reduced [Arch. Gen. Psychiatry, 45, 577 (1988)]; In patients with depression, the elevation of ACTH in plasma is low when CRF is administered [N. Engl. J.
  • RF-antagonist ⁇ -helical CRF (9-41) exerts anxiolytic effects in animal models [Brain Res., 509, 80 (1990); Regulatory Peptides, 18, 37 (1987); Neurosci., 14 (5), 2579 (1994)]; ⁇ -helical CRF (9—41) of peptide CRF antagoest suppresses abnormal behavior due to withdrawal of addictive drugs such as alcohol and cocaine! ] [Psychopharmacology,
  • CRF in cerebrospinal fluid of schizophrenic patients is higher than in normal individuals [Am. J. Psychiatry, 144 (7), 873 (1987)]; Alzheimer's disease CRF in the cerebral cortex of patients with Parkinson's disease and progressive supranuclear palsy is reduced [Neurology, 37, 905 (1987)]; CRF is reduced in ganglia of Huntington's disease [Brain Res. 437, 355 (1987), Neurology, 37, 905 (1987)]. It is also known that CRF administration enhances learning and memory in rats [Nature, 378.
  • CRF in cerebrospinal fluid in patients with anorexia nervosa is higher than in normal subjects, and ACTH in plasma after administration of CRF in patients with anorexia nervosa is low [J. Clin Endocrinol. Metab., 62, 319 (1986)]; CRF suppresses feeding in laboratory animals [Neuropharmacology, 22 (3A), 337 (1983)].
  • peptide helical CRF (91-41), a peptide-type CRF antagonist, has a recovery effect on gastric dysfunction due to abdominal surgery (Atn.J. Physiol., 262, G616 (1992) CRF promotes secretion of gastric bicarbonate ion, reduces gastric acid secretion and suppresses cold-restrained stress ulcer [Am. J. Physiol., 258, G152 (1990)]. In non-restrained stress animals, ulcers are increased by CRF administration [Life Sci., 45, 907 (1989)]; CRF suppresses small intestinal transport, promotes large intestinal transport and induces defecation.
  • a-helical CRF (9-41) a peptide-based CRF antagonist, suppresses blood pressure, heart rate, and body temperature increase due to stress [J. Physiol., 60 »221 (1993)]; inflammation in experimental animals Locally increased CRF production at sites and in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis [Science, 254, 421 (1991); J. Clin. Invest., 90, 2555 (1992); Immunol., 151. 1587 (1993)]; CRF causes degranulation of obese cells and enhances vascular permeability [Endocrinology, 139 (1), 403 (1998); J. Pharmacol. Exp. Ther.
  • CRF is also detected in patients with autoimmune thyroiditis [Am. J. Pathol., 145, 1159 (1994)]; Experimental autoimmune cerebrospinal meninges Administration of CRF to inflamed rats markedly suppressed the progression of symptoms such as paralysis [J. mmmumol., 158, 5751 (1997)]; urocortin (CRF) was used in a pituitary adenoma culture system in patients with acromegaly. Is an analog of Hormone Secretion was increased [Endocri. J, 44, 627 (1997)].
  • CRF stimulates the secretion of cytokines such as interleukin 1 and interleukin 2 in leukocytes [J. Neuroimmunol., 23, 256 (1989); Neurosci. Lett., 120, 151 (1990)]; CRF administration
  • T lymphocyte proliferation and natural killer cell activity decrease due to stress load.
  • the helical CRF (9-141) a peptide CRF antagonist, ameliorates the function decline of these immune cells due to CRF administration and stress load [Endocrinology, 128 (3), 1329 (1991)]; Significantly increased [Eur. J. Pharmacol., 182, 405 (1990)].
  • CRF administration Acta Endocrinol. Copenh., 127 , 200 (1992)
  • CRF antagonist showed that major depression, solitary depression, recurrent depression, child abuse due to depression, depression including postpartum depression and depressive symptoms, depression anxiety, generalized depression Anxiety disorder, panic disorder, phobia, obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, Turret's syndrome, autism, emotional disorder, emotional disorder, bipolar disorder, circulatory personality, schizophrenia, Alzheimer's disease, Alzheimer's-type elderly Neurodegenerative diseases such as senile dementia, Parkinson's disease, Huntington's disease, multiple infarct dementia, senile dementia, anorexia nervosa, anorexia and other eating disorders, obesity, diabetes, alcoholism, cocaine Drug preferences for heroin, benzodiazepine, etc., drug or alcohol withdrawal symptoms, sleep disorders, insomnia, migraines, stress headaches, Tension headache, ischemic neuropathy, excitotoxic neuropathy, stroke, progressive supranuclear palsy, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis,
  • CRF antagonists for example, there is a report on a peptide-type CRF receptor antagonist in which a part of the amino acid sequence of CRF of human or other mammals is modified or deleted. Release inhibitory action—It is said to exhibit anxiolytic action [Science, 224, 889 (1984), J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564 (1994), Brain Research Reviews, 15, 71 (1990) ].
  • peptide derivatives have low utility as pharmaceuticals from the viewpoint of pharmacokinetics, such as chemical stability in vivo, oral absorption, bioavailability, and translocation into the brain. Absent.
  • non-peptide CRF antagonists are reported as follows.
  • the broken line represents a single bond or a double bond;
  • A represents CR 7 or the like;
  • B represents NR 1 ! ⁇ 2 or the like;
  • J and K represent the same or different and represent a nitrogen atom or the like;
  • E are the same or different and represent a nitrogen atom or the like;
  • G represents a nitrogen atom or the like;
  • R 2 represents a 1-2 alkyl group or the like;
  • R 7 is a hydrogen atom And so on.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof (WO98 / 088474);
  • Pyrazo [1,5-a] pyridine compounds include, for example, the compounds described in EP 4 334 854, EP 4 338 5 3 or US 5 445 943.
  • an object of the present invention is to provide such an excellent CRF receptor antagonist. Searching for and finding the ghost.
  • the present invention is a.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, or a compound of the formula G 1 — R 13 (wherein G 1 is a single bond, a methylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfo- Nore group, —c (O) —, — C (O) O—, —OC (O) one, — NR lb —, — C (O) — NR lb —, — S (O) 2 — NR lb — Means one NR lb — C (O) — or one NR lb -S (O) 2 —
  • R 1 a and R lb are each independently a hydrogen atom, C. Alkyl group, C 2 —.
  • An alkenyl group, C 2 - 10 alkynyl group, C 3 one 8 cycloalkyl group, or C 5 - means 8 Shikuroa Luque two Le group.
  • R 2, R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, Shiano group, nitro group, hydroxyl group, C 6 - 14 Ariru group, heteroaryl group, or a group of the formula -G 2 to 5-14 membered - R 2a
  • G 2 is a single bond, a 6- alkylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinole group, a snolephonyl group, one c (O) —, one C (O) O—, -OC (o ) ⁇ ,
  • One NR 2b , one C (O) one NR 2b , one S ( ⁇ ), one NR 2b —, _NR 2b — C ( O) one or one NR 2 b— means S (O) 2 —;
  • R 2 a and R 2 b are each independently a hydrogen atom, optionally substituted with one to three halogen atoms C - 6 alkyl groups, C 2 _ 1Q alkenyl groups, C 2 _ 1Q alkynyl groups, C 3 - means an 8 Shikuroaruke two Le group - 8 cycloalkyl group, or C 5. ) Means a group represented by;
  • R 2 and R 3 or R 3 and R 4 may be joined together by a bond to contain 1 to 4 heteroatoms in the ring, or to contain a radical group in the ring. May form a 5- to 7-membered ring;
  • R 5 and R 6 are each independently of the formula X 5 — X 6 — X 7 , wherein X 5 represents a single bond or one CO—;
  • X 6 is a single bond, one NR 3 a -, oxygen atom, sulfur atom, Surufieru group, Suruhoeru group.
  • Uru An alkylene group; Alkenylene group or C 2 — i. Means an alkynylene group;
  • X 7 and R 3a are each independently a hydrogen atom, i. Alkyl group, C 2 - 10 Aruke - le group, C 2 -. Alkynyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, C 5 - s Shikuroaruke two Le group, C 6 - 14 Ariru group, heteroaryl group 5-14 membered, heterocyclic groups 4-1 4-membered, 9-1 1 A membered benzene condensed cyclic group, an 8- to 11-membered heteroarinole fused-ring group or a bicyclic 7 to 12-membered hydrocarbon cyclic group.
  • R 5 and R 6 may be bonded together to contain 1 to 4 heteroatoms in the ring, or to contain a carboel group in the ring. May form a 5- to 10-membered ring;
  • R 6 and R 2 are bonded together and may have 1 to 2 heteroatoms in the ring, or may have a carbonyl group in the ring 6 to 7 members good a r be formed of ring C 6 - 14 Ariru group, heteroaryl group 5-14 membered,. 9 to: L 1 membered benzene fused ring group or a 8-1 1 membered to Teroariru fused cyclic group Means; However, R la, R lb, R 3 a, X 6, X 7 and A r each independently may have 1 to 4 substituents selected from Substituent group A;
  • V 1 is a single bond, C ⁇ 6 alkylene group, C 2 — 6 alkulylene group, C 2 — 6 alkynylene group, oxygen atom , A sulfur atom, a carbonyl group, one CO—O—, one O—CO— or one NR 3 b— ;
  • V 2 represents a single bond or a 6 alkylene group
  • V 3 and R 3b are each independently - 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, C 5 one 8 cycloalkenyl group, C 6 one 1 4 Aryl group, 5- to 14-membered heteroaryl group, 4- to 14-membered heterocyclic group, hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, cyano group, d- 6 alkoxy group or formula _N (R 3 c ) R 3 d (formula Wherein the groups represented by 1 to 3 and 11 3 (1 independently represent a hydrogen atom or a 6- alkyl group). ] The compound represented by these, its salt, or those hydrates;
  • R 1 is a group represented by the formula G 10 —R 10 (wherein G 10 represents a single bond, a methylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group, and 10 represents 1 to 3 halo gen atoms may be substituted CI- 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 -
  • R 10 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, a trifluoromethyl group, a diph / reolomethyl group, a monophnoreolomethyl group, a cyclopropyl group or a cyclobutyl group; A compound or a salt thereof or a hydrate thereof;
  • R 2 , R 3, and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, or a compound of the formula G 2Q — R 2 ° (where G 2G is a single bond, oxygen atom, sulfur atom, sulfinyl group or sulfo - means Le group, 1 2 ° is 1-3 Ha mouth may be substituted by Gen atom C 6 alkyl group, C 2 -. i alkenyl group, .. which: Cs-i alkynyl or C 3 - 8 means a cycloalkyl group) 1 walk in represented Ru group> to ⁇ 6> the compound or a salt thereof, or a hydrate according to any one;
  • Ar is a fuel group, 1,3-benzodioxoleyl group, naphthyl group, pyridyl group, virazyl group, pyrimidyl group, pyridazyl group, chenyl group, furanyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, quinolinyl Group, isoquinolinyl group, indolinyl group, benzofuranyl group, benzochenyl group, oxazolyl group or isoxazolyl group, and Ar has 1 to 4 substituents selected from the following substituent group B.
  • V 4 represents a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group. It refers to, V 5 is 1-3 amino alkyl group or optionally substituted with halogen atoms C 3 -. meaning 8 cycloalkyl group I Table in) is the group and the formula _N (R 5a) R 5b (Wherein R 5a and R 5b are each independently Means a hydrogen atom or —6 alkyl group. ) A group consisting of groups represented by:
  • Ar is a phenyl group or a pyridyl group, and Ar may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group B described in ⁇ 9>, and 1> to ⁇ 9. > A compound according to any of the above, a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • R 4 ° and R 41 each independently represent a methoxy group, an ethoxy group, an ethyl group, a methyl group, a dimethylamino group or a halogen atom
  • R 42 represents a hydrogen atom, a methoxy group, or a methyl atom.
  • a dimethylamino group or a halogen atom, and Z 1 and Z 2 each independently represent a methine group or a nitrogen atom.
  • X 5 is a single bond
  • X 6 is a single bond
  • an alkylene group which may have 1 to 3 groups selected from the substituent group A, and an alkylene group selected from the substituent group A 1 ⁇ walk with 1-3 may have a group C 2 6 alkenylene group or a may have 1 to 3 substituents selected substituent group a or et C 2 6 alkynylene group> ⁇ Rather 1 3> compound or a salt thereof, or a hydrate according to any one
  • X 5 is a single bond
  • 1 to 3 substituents X 6 is selected from a single bond or the following substituent group C A compound or salt thereof or a hydrate thereof, which is a C 6 alkylene group which may have a group of 1> to 13>;
  • Halogen atom hydroxyl group, C 6 alkoxy group, the group consisting of nitrile group, C 3 _ 8 cycloalkyl Le group and an alkyl group;
  • X 5 is a single bond
  • X 6 is a single bond, 12-ethylene group or methylene group, and the compound or salt thereof according to any one of ⁇ 1> and ⁇ 13>, or water thereof.
  • X 7 is a substituted 1 3 may have a group C 1 _ 1 0 alkyl group group selected from Group A, have a 1 3 substituents selected from the substituent group A and C 2 0 but it may also have Aruke - 1 0 alkynyl group, selected from the substituent group a - group, wherein optionally having one to three groups selected from the substituent group a may C 2 to three good C 3 _ 8 cycloalkyl group which may have a group, one to three of which may have a group optionally C 5 selected from the substituent group a - 8 cycloalkenyl El group, wherein Substituent C 6 — 14 aryl group which may have 13 groups selected from group A, and 13 14 members which may have 13 groups selected from substituent group A A heteroaryl group, which may have 13 groups selected from the aforementioned substituent group A, a 14-membered heterocyclic group, or which has 13 groups selected from the aforementioned substituent group
  • X 7 may have 13 groups selected from the aforementioned substituent group A.
  • Alkyl group the but it may also have 1 3 substituents selected from Substituent Group A C 3 - 8 cycloalkyl group, optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A 5 6 membered heteroaryl group or a substituent selected from the above-mentioned substituent group A 1 3
  • X 7 is may have 1 to 3 substituents selected from Substituent Group D C.
  • a 5- to 6-membered heteroaryl group or a 4- to 7-membered heterocyclic group which may have 1 to 3 groups selected from the following substituent group D 1> to ⁇ 1 6> The compound according to any of the above, or a salt thereof or a hydrate thereof;
  • Halogen atom hydroxyl, C ⁇ 6 alkoxy group, a nitrile group, C 3 - group consisting of 6 alkyl group - 8 cycloalkyl group, Jimechiruamino group and;
  • X 7 is a hydrogen atom, which may have 1 to 2 groups selected from Substituent Group E C - 1 0 alkyl group, two 1 selected from the following substituent group E C 3 _ 8 may have a cycloalkyl group, 1-2 may have a group tetrahydrate port Furaniru group selected from substituent group E group, from the following substituent group E A selected tetrahydrothiophenyl group optionally having 1 to 2 groups, a dihydropyran-inole group optionally having 1 to 2 groups selected from the following substituent group E A tetrahydric pyranyl group optionally having 1 to 2 groups selected from the following substituent group E, having 1 to 2 groups selected from the following substituent group E Dioxolaninole group; pyrrolidin-2-one optionally having 1 to 2 groups selected from the following substituent group E —Yl group, a dihydrofuran-12-onyl group which may have 1 to 2 groups selected from the
  • An isoxazolyl group optionally having 1 to 2 groups, a thiazolyl group optionally having 1 to 2 groups selected from the following substituent group E, and a 1 group selected from the following substituent group E 1
  • a pyrrolyl group optionally having 2 to 2 groups, a pyrazolyl group optionally having 1 to 2 ° groups selected from the following substituent group E, a 1 to 2 group selected from the following substituent group E
  • a morphoyl group which may have 2 groups, a dioxanyl group which may have 1 to 2 groups selected from the following substituent group E, or 1 which is selected from the following substituent group E
  • a pyridyl group optionally having up to 2 groups, 1> to ⁇ 16>, a compound according to any one of the above, a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • X 7 is a hydrogen atom, C i-1 0 alkyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, Tet Rahai de port furan one pray group, Tetorahai mud Chio phen over I Honoré group, dihydric Doropira Niru group, tetra Hydrate pyranyl, dioxolanyl, pyrrolidin-2-onyl, dihydrofuran_2_oninole, furanyl, cheel, pyrrolidinyl, piperidyl, oxazolyl, A isoxazolyl group, a thiazolyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, a morpholinyl group, a dioxanyl group or a pyridyl group; ;
  • X 7 is a hydrogen atom, C—i. Alkyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, Tet Rahaido port Furaniru group, Tetorahai Dorochiofen one I group, tetrahydrate port pyran one I group, di-O Kiso run over I group, Furaeru group, thienyl group, Okisazo A compound according to any one of 1> to ⁇ 16>, a salt thereof, or a hydrate thereof, which is a lyl group, a dioxanyl group, a pyridyl group, a piperidyl group or a thiazolyl group;
  • R 7 a is hydrogen atom, a nitro group, one NO or a NHR 7d (wherein, R 7d represents a hydrogen atom, t-butoxycarbonyl group or a base Nji Ruo carboxymethyl carbonylation Le group.) Means a group represented by.
  • R 7c represents a methylene group, an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 7b is a hydrogen atom, a halogen atom, a formula
  • R 8 a and R 8 b each independently is a hydrogen atom or a C ⁇ s alkyl group, or R 8a and R 8b are made together by bonds, 1, 2-ethylene group, 1 , 3-propylene group or 2,3-dimethylbutane-1,2,3-diyl group may be formed.
  • R 8 ⁇ ⁇ R 8 d and R 86 each independently represent an alkyl group.
  • R 4 ° and R 41 each independently represent a methoxy group, an ethoxy group, an ethyl group, a dimethylamino group, a methyl group or a halogen atom
  • R 42 represents a hydrogen atom, a methoxy group, a methyl A group or a halogen atom
  • Z 1 and Z 2 each independently represent a methine group or a nitrogen atom.
  • R 7 e is an oxygen atom
  • R 7b is a hydrogen atom
  • R 7a is a hydrogen atom, a nitro group, —NO or NH 2
  • 2 R 7G is a sulfur atom
  • R 7b is a hydrogen atom and R 7a is an ethoxy group or _NH 2
  • R 7c is a methylene group
  • R 7b is a hydrogen atom and R 7a is —NO.
  • R 7 a and R 7 b is a compound or its salt or hydrate thereof walk 24> wherein a hydrogen atom;
  • R 7c represents a methylene group, an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 7e is a halogen atom, formula
  • R 8 a and R 8 b each independently is a hydrogen atom or a C ⁇ e alkyl group, or R 8a and R 8b are made together by bonds, 1, 2-ethylene group, 1 , 3-propylene group or 2,3-dimethylbutane-1,2,3-diyl group may be formed.
  • R 8 c, R 8d and R 8e each independently means. Bok 5 alkyl group.
  • a corticotropin-releasing factor (CRF) receptor antagonist comprising the compound described in ⁇ 1>;
  • ⁇ 31> Depression, depressive symptoms, sickness, insecurity, general anxiety disorder, panic disorder, phobia, obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder containing the compound described in ⁇ 1>
  • ⁇ 32> A therapeutic or prophylactic agent for depression, solitary depression, recurrent depression, child abuse due to depression or postpartum depression, which contains the compound described in ⁇ 1>. Inhibitor;
  • Alzheimer's disease Alzheimer's disease type 1 senile dementia, neurodegenerative disease, multiple infarct dementia, senile dementia, anorexia nervosa, eating disorder containing the compound described in ⁇ 1> , Obesity, diabetes, alcoholism, drug preference, drug withdrawal symptoms, alcohol withdrawal symptoms, sleep disorders, insomnia, migraine, stress headache, myotonic headache, ischemic neuropathy, excitotoxic menopause , Stroke, progressive supranuclear palsy, muscle atrophy-lateral lateral sclerosis, multiple sclerosis, muscle spasm, chronic fatigue syndrome, psychosocial dysgenesis, epilepsy, head trauma, spinal trauma, writing, Spastic torticollis, muscle spasm, neck-shoulder-arm syndrome, primary glaucoma, Meniere's syndrome, autonomic dysfunction, alopecia, neurosis, hypertension, cardiovascular disorders, tachycardia, congestive heart attack, hyperventilation, bronchial asthma, No call Syndrome, sudden
  • ⁇ 35> Use of the compound described in ⁇ 1> or a salt thereof for the production of an antagonist of an adrenocorticotropic hormone-releasing factor (CRF) receptor.
  • CRF adrenocorticotropic hormone-releasing factor
  • ⁇ 36> Use of the compound or the salt thereof according to ⁇ 1> for the manufacture of an antagonist of a corticotropin releasing factor (CRF) 1 receptor or a corticotropin stimulating hormone releasing factor (CRF) 2 receptor;
  • CRF corticotropin releasing factor
  • CRF corticotropin stimulating hormone releasing factor
  • ⁇ 38> administering a therapeutically effective amount of the compound described in ⁇ 1> or a salt thereof in a single or multiple doses to a patient having a disease associated with adrenocorticotropic hormone-releasing factor (CRF) receptor; Methods for treating or preventing a disease involving a receptor.
  • CRF adrenocorticotropic hormone-releasing factor
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but the present invention includes all geometric isomers that occur in the structure of the compound and optical isomers based on asymmetric carbon. , Stereoisomers, tautomers, and the like, and isomer mixtures, and are not limited to the description of formulas for convenience, and may be either one isomer or a mixture. Therefore, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom in the molecule, and may exist in an optically active form and a racemic form.However, the present invention is not limited thereto, and includes both. .
  • polymorphism may exist, but is not limited thereto, and any one of the crystal forms may be a single crystal or a mixture of crystal forms. And hydrates. Further, so-called metabolites generated by decomposing the compound according to the present invention in a living body are also included in the claims of the present invention.
  • CRF receptor antagonist means a substance that can inactivate a CRF receptor.
  • such substances also include substances that can attenuate or inhibit the physiological effects of CRF.
  • the disease included in the “disease involving CRF” or “disease involving CRF receptor” in the present specification includes, for example, depression, depressive symptoms (major depression, solitary depression) Depression, recurrent depression, child abuse due to depression or postpartum depression, etc.), depression, anxiety, generalized anxiety disorder, panic disorder, phobia, obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder , Thulet's syndrome, autism, emotional disorders, emotional disorders, bipolar disorder, circulatory personality, schizophrenia, peptic ulcer, irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, Crohn's disease, diarrhea, constipation, postoperative Gastrointestinal dysfunction associated with ileus, stress, neurogenic vomiting, Alhaima's disease, senile dementia of Alzheimer's type, neurodegenerative disease, multiple infarct dementia, senile dementia, anorexia nervosa, eating disorders, Obesity, Diabetes, Alcoholism, Drug Preference, Drug Withdrawal, Alconore Withdrawal,
  • neurodegenerative disease refers to an acute degenerative disease or a chronic degenerative disease, and specifically includes, for example, subarachnoid hemorrhage, neuropathy due to acute cerebrovascular disorder, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease Disease, amyotrophic lateral sclerosis, spinocerebellar degeneration, etc.
  • eating disorder refers to an increase in appetite, anorexia nervosa, and the like.
  • cardiac disorder refers to angina pectoris and the like.
  • the term "inflammatory disorder” refers to, for example, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, back pain, and the like
  • the term "allergic disease” refers to, for example, atopic dermatitis, eczema, measles, psoriasis, and the like.
  • ⁇ — indicates normal
  • sec— indicates secondar V
  • ⁇ e ⁇ ⁇ — or “ ⁇ ⁇ ” indicates tertiary.
  • the halogen atom in the present specification indicates an atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • the alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, preferably a methyl group.
  • a C 2 _ 6 alkenyl group and a C 2 ⁇ 0 alkenyl group are a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and a linear or branched alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, respectively.
  • a branched alkenyl group, and preferred examples of the preferred group include a butyl group, an aryl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, an isopropyl group, and a alkenyl group.
  • the alkynyl group means an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms and an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, and preferred examples of the group include an ethynyl group, an 11-propynyl group, a 2-propynyl group, 1-Petinyl group, 2-Ptyninole group, 3-Ptyninole group, 3-Methinole 1-propyninole group, 1-Ethyl-12-Provulyl group, 2-Methyl-3-propynyl group, 1-Pentulyl group , 1-hexyl group, 1,3-hexanediynyl group, 1,6-hexanediynyl group, and the like.
  • the "C i-6 alkylene group” as used herein means a divalent group derived by further removing one hydrogen atom from any position of the definition "Ji 6 alkyl Le group", specifically For example, methylene group, ethylene group, methylethylene group, propylene group, ethylethylene group, 1,1-dimethylethylene group, 1,2-dimethylethylene group, trimethylene group, 1-methyltrimethylene group, An ethyltrimethylene group, a 2-methyltrimethylene group, a 1,1-dimethinoletrimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, and the like, preferably a methylene group, a 1,2-ethylene And more preferably a methylene group.
  • the "Ji 2 _ 6 Aruke two alkylene group” as used herein defined - means a divalent radical further hydrogen atom from the "C 2 6 an alkenyl group” derived by removing one, the specific Examples thereof include a vinylene group, a propenylene group, a butenylene group, a pentenylene group, and a hexenylene group.
  • a vinylene group, a propenylene group, a butylene group, and a pentenylene group more preferably, a vinylene group, a probenylene group, and a butenylene group, and further preferably, a 1,2-vinylene group, 1,3—Propylene group.
  • C 2 - 6 alkynylene radical wherein the definitions - means “C 2 6 ⁇ Rukieren group” from further monovalent group derived by removing one by hydrogen atoms, specifically Are, for example, ethynylene, propienylene, pentylene, pentylene And hexylene groups.
  • the C 3 _ 8 cycloalkyl groups herein, 3 shows eight cyclic aliphatic hydrocarbon group of carbon atoms, such as cyclopropyl group, Shikuropuchiru group, cyclopentyl pentyl group, a cyclohexyl group, Examples include a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like, preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, and a cyclopentyl group, and more preferably a cyclopropyl group.
  • C 5 8 cycloalkenyl group 5 to indicate the eight Shikuroaruke two Le group composed of carbon atoms, for example consequent opening pentene one 3-I le, hexene consequent opening one 1-Inore, Shiku-guchi 3-Inore.
  • the alkoxy group refers to an oxy group to which the above-defined “0 ⁇ 6 alkyl group” is bonded and an oxy group to which the above-defined “dialkyl group” is bonded, for example, methoxy group, ethoxy group, —Propoxy group, so—propoxy group, sec—propoxy group, —butoxy group, iso—butoxy group, sec—butoxy group, ieri—butoxy group, ⁇ —pentyloxy group, iso—pentynoleoxy group, sec-pentynoleoxy group, n— hexoxy group, / so—hexoxy group, 1,1-dimethinolepropynoleoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 2,2-dimethylpropynoleoxy group, 21-ethylpropoxy group, 1-methyl-1-ethylpropoxy group, 1-ethyl-2-methylpropoxy group, 1,1,2-trimethinolepropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy
  • methoxy group ethoxy group, 3-propoxy group, SO-propoxy group, Sec-propoxy group, i-butoxy group, i'so-butoxy group, sec-butoxy group, and er-butoxy group. And more preferably a methoxy group.
  • the C i -s alkylthio group and the alkylthio group are respectively a thio group to which the above-mentioned “dialkyl group” is bonded and r C ⁇ i as defined above.
  • Alkyl group refers to a thio group bonded to, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, iso-propylthio, -butylthio, iso-butylthio, sec-butylthio, tGr-butylthio , —Pentylthio, 1,1-dimethylpropylthio, 1,2-dimethylpropylthio, 2,2-dimethylpropylthio, 1-ethylpropylthio, 2-ethylpropylthio, Xyl group, 1-methyl-1-ethylpropylthio group, 1-ethyl-2-methylpropylthio group, 1,1,2-trimethylpropylthio group, 1-propylpropylthio group, 1-methylbutylthio group, 2 —Methylbutinorethio, 1,1-dimethylbutylthio, 1,2-dimethylbutyl
  • Groups such as a 2-ethynolebutinorecho group, a 2-methinolepentinorecho group, and a 3-methinolepentinorecho group.
  • the 6- alkylsulfenyl group refers to a sulfinyl group to which ". ⁇ 67 norealkyl group" defined above is bonded, such as a methylsnorefiel group, an ethylsulfiel group, a 72-propylsulfinyl group, SO— And a propylsulfinyl group.
  • alkylsulfonyl - C in the present specification 6 shows an Al kill group "Suruhoyuru group linked, for example, methylsulfonyl group, Echirusu Ruhoniru group, lambda - propylsulfonyl group, i SO - V-pyrsulfonyl group, and the like.
  • Preferable examples of the group include phenyl, indenyl, 1-naphthyl, 2_naphthyl, azulenyl, heptalenyl, biphenyl, indaseninole, acenaphthyl, fluorenyl, phenalenyl, and phenanyl.
  • the 5- to 14-membered heteroaryl group is a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing at least one heteroatom selected from N, O and S; and ⁇ Means a 14-membered aromatic heterocyclic ring.
  • the group include a pyrrolyl group, a pyridyl group, a pyridazyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazur group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, a benzotriazolyl group, a virazolyl group, an imidazolyl group, and a benzozyl group.
  • a pyrrolyl group preferably, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazuryl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, an indolyl group, a chenyl group, Benzoceryl, furyl, benzofuranyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxdiazolyl, more preferably pyridyl, chenyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl.
  • the 5- to 6-membered heteroaryl group means a 5- to 6-membered heteroaryl group among the groups represented by the aforementioned definition ⁇ 5- to 14-membered heteroaryl group '', and specifically, for example, Pyrrolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyra Benzyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, chenyl, furyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxaziazolyl, and more preferably pyridyl, chenyl, It is a furyl group, a thiazolyl group or an oxazolyl group.
  • 9-1-1 membered benzene condensed cyclic group refers to a cyclic group in which the number of atoms constituting a ring is 9 to 11, and a non-aromatic ring is condensed with a benzene ring. Means a bicyclic group.
  • 9-1 1-membered benzene fused cyclic group "9-
  • ⁇ 2 , ⁇ 3 , ⁇ 4 and ⁇ 5 are a carbonyl group, an oxygen atom, a sulfur atom, a methylene group or the formula NR 31 — (wherein, R 31 is a hydrogen atom or C 6 Alkyl Means a group. ) And preferably represents a ring represented by the formula:
  • a 9-11-membered benzene condensed cyclic group means a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at any position of the “9-11-membered benzene condensed ring”.
  • the “8 to 11-membered heteroaryl condensed cyclic group” represented in the present specification means that the number of atoms constituting the ring of the cyclic group is 8 to 11, and pyridine, thiophene, It means a bicyclic group in which a non-aromatic ring is fused to a “5- to 6-membered aromatic heterocycle” such as an orchid.
  • the number of atoms constituting the ring of the cyclic group is 4 to 8,
  • the ring may contain 1 or 2 double bonds
  • ⁇ means a monocyclic non-aromatic cyclic group.
  • the “monocyclic 4 to 8 membered non-aromatic heterocyclic group” in the “monocyclic 4 to 8 membered non-aromatic heterocyclic group” is specifically, for example, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, an azepane ring , Pyridone ring, pyrazinone ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydrothiophene ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, piperazine ring, thiazolidine ring, dioxane ring, imidazoline ring, thiazoline ring, azetidine ring, oxetane ring , Chetan ring, dioxolane ring, piperidin-4-one ring, piperidin-3-one ring, piperidin-2-one ring, pyrrolidin-12-one ring, tetra
  • “Monocyclic 4- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group” refers to a monocyclic 4- to 8-membered non-aromatic heterocyclic ring derived by removing one hydrogen atom at any position from this "Bicyclic 7- to 12-membered hydrocarbon ring” as used herein refers to a bicyclic ring in which the atoms constituting the ring are 7 to 12 carbon atoms. Means a hydrocarbon ring. Specifically, for example,
  • M la, M 2a, M 3 a are each independently formula one (CH 2) ml -.. (Wherein, m denotes from zero to mean a 2) However, M la, M A hydrocarbon ring represented by the formula 1 (CH 2 ), except when 2a and M 3a are all 1;
  • M 6a represents a formula (CH 2 ) m3 — (wherein, m 3 represents 0 to 3).)
  • M 4a and M 5a each independently represent a group represented by the formula (CH 2 ) m2 — (wherein, m2 represents 0 or 3).)
  • the “bicyclic 7-12 membered hydrocarbon ring” is specifically, for example, bicyclo [3.1.0] hexane, bicyclo [4.1.0] heptane, spiro [2.4] hepta , Spiro [2.5] octane, bicyclo [4.4.0] decane (decahydride mono-naphthalene), octahydroindene (bicyclo [4.3.0] nonane), bicyclo [3.3.1] ] Nonane, Bicyclo [3.2.1] Octane, Spiro [4 .5] Decane, Spiro [3.5] Nonane, Norbornane, Adamantane, Bisik Mouth [1.1.0] Butane, Spiro [2.2] Pentane, Bicyclo [2.1.0] Pentane, Bicyclo [3.
  • the “bicyclic 7-12 membered hydrocarbon ring” is preferably bicyclo [4.4.0] decane (decahydronaphthalene), octahydro-indene (bicyclo [4.3.0] nonane) , Bicyclo [3.3.1] nonane, bicyclo [3.2.1] octane, spiro [5.4] decane, spiro [3.5] nonane, and more preferably bicyclo [4. 4. 0] Decane (decahai dronaphthalene), Otahydro-indene (bicyclo [4. 3. 0] nonane).
  • bicyclic 7 to 12-membered hydrocarbon cyclic group represented in the present specification refers to one hydrogen atom at any position from the aforementioned “bicyclic 7 to 12-membered hydrocarbon ring”. It means a monovalent group which is derived excluding.
  • the number of atoms constituting the ring of the cyclic group is 7 to 12,
  • the ring may contain 1 to 3 carboxy groups
  • a 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group refers to the above-mentioned “bicyclic 7 to 12-membered hydrocarbon ring”: 1) In the ring, any one to three methine groups or methylene groups A monovalent group derived by replacing a group with an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom or a formula-NH-, and then removing one hydrogen atom at any position in the ring As used herein, a ⁇ 4-14 membered heterocyclic group '' is 4-14 members,
  • the number of atoms constituting the ring of the cyclic group is 4 to 14,
  • the ring may contain 1 to 3 double bonds
  • ⁇ means a monocyclic, bicyclic, or tricyclic heterocyclic group.
  • “4 to 14-membered heterocyclic group” preferably a group represented by the following definition “4 to 7-membered heterocyclic group”, and more preferably a tetrahydridofuranyl group, Hydrothiophenyl group, tetrahydryl pyranyl group, dioxolanyl group, pyrrolidine-12-oninole group, dihydrofuran-12_onyl group, and piberidyl group.
  • the term "4 to 7-membered heterocyclic group” refers to a 4- to 7-membered heterocyclic group among the groups represented by the aforementioned definition of "4 to 14-membered heterocyclic group”.
  • X 1 Q represents a sulfur atom, an oxygen atom or a group represented by NX 12 (in the formula, X 12 represents a hydrogen atom or a C ⁇ 6 alkyl group).
  • X 11 represents methylene A group represented by a group represented by a sulfur atom, an oxygen atom or NX 13 (wherein X 13 represents a hydrogen atom or a 6 alkyl group), and s represents an integer of 1 to 3.)
  • tetrahydric furanyl group in the present specification means a -valent group derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from a tetrahydric furan ring, Specific examples include a tetrahydrofuran-1-yl group and a tetrahydrofuran-13-yl group.
  • tetrahydrothiophenyl group as used herein means a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from a tetrahydrothiophene ring, and specifically, Examples thereof include a tetrahydrothiophene-1-yl group and a tetrahydrothiophene-3-yl group.
  • tetrahydran pyranyl group refers to a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from a tetrahydropyran ring. And a pyran-1-yl group of tetrahydric port or a pyran-14-yl group of tetrahydric port.
  • dioxolanyl group refers to a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from a dioxolane ring, and specifically, dioxolan-1-yl. And a dioxolan-4-yl group.
  • pyrrolidine-12-one-inole group refers to a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from a pyrrolidine-12-one ring, and specifically, Pyrrolidin-12-one-11-inole group, pyrrolidin-12-one-13-yl group, pyrrolidin-12-one-14-inole group, pyrrolidin-12-one_5-inole group and the like can be mentioned.
  • furanyl group refers to a hydrogen atom at an arbitrary position from a furan ring.
  • Cenyl group refers to a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from a thiophene ring, and specifically, a 2-Cenyl group or a 3-Cenyl group. And the like.
  • pyrrolidyl group refers to a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from a pyrrolidine ring, and specifically includes a 1-pyrrolidinyl group and a 2-pyrrolidinyl group. Group or 3-pyrrolidinyl group.
  • piperidine group refers to a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at any position from a piperidine ring, and specifically includes a 1-pyrrolidinyl group, Examples include a pyrrolidinyl group and a 3-pyrrolidinyl group.
  • oxazolyl group refers to a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at any position from an oxazole ring, and specifically includes a 2-oxazolyl group and a 4-oxazolyl group. Or a 5-oxazolyl group.
  • isoxazolyl group refers to a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from an isoxazole ring, and specifically includes a 3-isoxazolyl group and a 4-oxo group. And a soxazolyl group or a 5-isoxazolyl group.
  • thiazolyl group refers to a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from a thiazole ring, and specifically includes a 2-thiazolyl group, A thiazolyl group or a 5-thiazolyl group;
  • pyrrolyl group refers to a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from a pyrrole ring. Examples thereof include a ril group and a 3-pyrrolyl group.
  • birazolyl group refers to a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from a pyrazole ring, and specifically, a 1-pyrazolyl group or a 3-birazolyl group , 4-birazolyl group or 5-birazolyl group
  • morpholinyl group refers to a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from a morpholine ring. Examples of the term “pyridyl group” include a morpholinyl group and a 3-morpholinyl group.
  • pyridyl group as used herein means a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from a pyridine ring. Examples thereof include a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group and a 4-pyridyl group.
  • dioxanyl group means a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at any position from a 1,3-dioxane ring or a 1,4-dioxane ring, Specifically, 1,3-dioxane-1-yl group, 1,3-dioxane-4-yl group, 1,3-dioxane-5-yl group, or 1,4-dioxane-12-yl group And the like.
  • dihydropyranyl group refers to one derived by removing one hydrogen atom at any position from a 3,4-dihydro 2H-pyran ring or a 3,6-dihydro-2H-pyran ring.
  • dihydrofuran-2-one-yl group means a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from a dihydrofuran-2-one ring, Specifically, dihydrofuran-1-2-one-yl group, dihydrofuran-1-2- —On — 4-yl group or dihydrofuran 1-2-one-5-yl group.
  • R 2 and R 3 or R 3 and R 4 may be joined together by a bond to contain 1 to 4 heteroatoms in the ring, and The compound may form a 5- to 7-membered ring which may contain a carbonyl group. "The compound is a site where R 2 and R 3 are bonded to each other. 5-a] wherein the pyridine ring is engaged ring M 1 and condensation
  • Ring M 1 may contain 1 to 4 heteroatoms in the ring, A ring which may have a 5- to 7-membered ring which may contain a substituent, and a ring M 1 means a ring which may have a group selected from the above-mentioned substituent group A.
  • Ring M 1 may contain 1 to 4 heteroatoms in the ring, or a carbonyl group in the ring.
  • a ring of 5 to 7 members which may be contained, and ring M 1 means a ring which may have a group selected from the above-mentioned substituent group A.
  • a pyridine ring which may have a group selected from the substituent group A
  • a benzene ring which may have a group selected from the substituent group A
  • the substituent A A thiophene ring which may have a group selected from a group, a cyclohexane ring which may have a group selected from the substituent group A, and a group which has a group selected from the substituent group A
  • a piperidin-12-one ring optionally having a group selected from the above-mentioned substituent group A.
  • R 5 and R 6 may be bonded together to contain 1 to 4 heteroatoms in the ring, May form a 5- to 10-membered ring. "The compound is a compound represented by the formula: wherein R 5 and R 6 in the general formula (I) combine to form a ring M 2.
  • Ring M 2 may contain 1 to 4 heteroatoms in the ring, and a carbonyl group in the ring.
  • Idei means a ring may also be 5 to 0-membered, and the ring M 2 means a ring which may have a group Ru is selected from the substituent group a.
  • R 6 and R 2 may be bonded together to form a ring, which may contain 1 to 2 hetero atoms; May form a 6- to 7-membered ring.
  • the compound is a compound of the formula wherein R 6 and R 2 combine to form M 3
  • M 3 may have a substituent 1,2-ethylene group, or may have a substituent A 1,3-vinylene group, a 1,2-vinylene group which may have a substituent or an amide group which may have a substituent, etc.).
  • the “salt” in the present specification is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound of the present invention and is pharmacologically acceptable, but is preferably a hydrohalide salt (eg, hydrogen fluoride).
  • Inorganic acid salt for example, sulfate, nitrate, perchlorate, phosphate, carbonate, bicarbonate, etc.
  • Acid salts eg, acetate, trifluoroacetate, oxalate, maleate, tartrate, fumarate, citrate, etc.), organic sulfonates (eg, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, Ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, camphorsulfonate, etc.), amino acid salts (eg, aspartate, glutamate, etc.), qua
  • R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 8a, R 8b, R 8c, R 8 d and A r are the same meaning as defined above, respectively.
  • X represents a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.) It refers to, X B s denotes a tin atom substituted with OR 8 a ⁇ Pi OR 8 b boron atom or R 8 c is substituted with, R 8d and R 8 e.
  • Y means NR y , 0, S (O) n
  • A means NO or NO 2 .
  • the group represented by P rot N represents a protecting group for an amino group, and the group represented by P rot ° represents a protecting group for a hydroxyl group.
  • a x means Ar or X.
  • Ar and X each have the same meaning as defined above.
  • Ar ring have the same meanings as defined above, and the Het ring means an optionally substituted 5- to 14-membered heteroaryl group or a 9- to 11-membered benzene condensed cyclic group.
  • R lc, R 1 d is good C i _ 6 alkyl group which may have a substituent, C 2 - means a 6 alkynyl or C 3 _ 8 cycloalkyl group - 6 alkenyl, C 2 .
  • R ca represents a C alkyl group which may have a substituent
  • L ev represents a leaving group such as a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyl group.
  • R ar, R he t are each Shiano groups, one alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 ⁇ Rukiniru group, halogenated - 6 alkyl group, - 6 alkoxy group, a halogenated
  • C 2 - 6 Arukeniruokishi group or C 2 - 6 Arukiniruokishi means group.
  • Nono halogenated alkyl group means a benzyl group, a substituent attached position as a protective group for Y atom such as B oc like.
  • R y and R 6Q each represent a substituent or the like selected from the substituent group A, n represents an integer of 0 to 2, and m represents an integer of 0 to 6. Also
  • room temperature means around 0 to 40 ° C.
  • Step A C.
  • the liposome (1) is catalyzed in the presence of a palladium catalyst and a catalyst such as copper (I) iodide.
  • the acetylene derivative (2) can be obtained by reacting the styrene derivative with the base at 0 to 250 ° C. in the presence of a base and in an inert solvent.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • benzene, toluene, xylene, anisanol, N, -dimethyl examples include norefonolemamide, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, dioxane, n-butanol, ethanol, methanol, 1-methyl-2-pyrrolidinone, water, and a mixed solvent thereof.
  • the base used depends on the starting material, the solvent used, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • potassium carbonate, sodium carbonate, cesium fluoride, potassium fluoride, sodium hydrogencarbonate, and triethylamine are used. , Getylamine and the like.
  • these bases can be used as a solvent.
  • Palladium or nickel metal complex used are also differ depending on the starting material and solvent used, etc. and is not particularly restricted so long as it does not inhibit the reaction, preferably P d (PP h 3) 4 , P d (OA c) 2 / PP hg, P d C 1 2, P d C 1 2 (dppf), a N i (dpp) 2 C 1 2 and so on.
  • Step B The acetylene compound (2) is dissolved in a solvent (for example, ethyl acetate, tetrahydrofuran, getyl ether, dichloromethane, 1,2-dimethoxyethane, water, etc.) at a temperature of ⁇ 50 ° C. to room temperature in a solvent.
  • a solvent for example, ethyl acetate, tetrahydrofuran, getyl ether, dichloromethane, 1,2-dimethoxyethane, water, etc.
  • V-Aminobiridinium salt obtained by treatment with an agent (for example, hydroxyylamine (e-sulfonate, O-mesitylenesulfonylhydroxyxamine, etc.)) at 0 ° C to 250 ° C in the presence of a base.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • benzene, toluene, xylene, anisol, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, dioxan examples include n-butanol monoethanol, ethanol, methanol, 1-methyl-2-pyrrolidinone, etc.
  • the base used depends on the starting materials, the solvent used, etc.
  • Step A The pyrazo opening [1,5_a] pyridine derivative (3) obtained in Production method 1
  • halogenating agent eg, -butyllithium, sec-butyllithium, tert-butylinolelithium, etc.
  • an alkyllithium reagent eg, -butyllithium, sec-butyllithium, tert-butylinolelithium, etc.
  • a halogenating agent eg, -butyllithium, sec-butyllithium, tert-butylinolelithium, etc.
  • the halogenating agent to be used depends on the starting materials, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • bromine, iodine, --chlorosuccinimide, --bromosuccinimide examples include imido succinate, hexachloroethane, 1,2-dibromoethane, 1,2-dibutone 1,1,2,2-tetrachloroethane, and 1,2_jodoethane.
  • the solvent used is the starting There is no particular limitation as long as it differs depending on the starting materials, reagents, etc., and it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably hexane, pentane, tetrahydrofuran, getyl ether or the like.
  • Step B Halogen (4) is converted to heteroaryl boric acid or aryl boric acid compound or aryl metal compound (eg, heteroaryl tin compound, aryl aryl tin compound, etc.) and palladium or nickel complex
  • the derivative (5) substituted with an aryl group or a heteroaryl group can be obtained by using and reacting at 0 ° C to 250 ° C.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, and the like, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • the base used varies depending on the starting materials, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • the base is carbonated sodium, sodium carbonate, barium hydroxide, cesium fluoride, fluorinated power.
  • P d (PP h 3) is in the prime suitable 4.
  • Step C Pyrazo [1,5_a] pyridine derivative (5) is reacted with a nitrating agent in a solvent or without solvent to give 3-Etro-pyrazo [1,5—a] pyridin.
  • the derivative ( 6 ) can be obtained.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • it is preferably acetic anhydride, acetic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic anhydride, or trifluoroacetic acid.
  • Acetic acid, acetonitrile, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, etc. I can do it.
  • Nitrating agent used will differ depending on the starting material and solvent used, etc. and is not particularly restricted so long as it does not inhibit the reaction, preferably copper nitrate trihydrate, nitric acid, fuming nitric acid, sodium nitrate, BF 4 N0 2 , NH 4 + N0 3 -, etc. is Ru and the like.
  • the reaction temperature is usually between 150 ° C and 200 ° C.
  • a 3-nitroso-pyrazo [1,5-a] pyridine derivative (6) can also be obtained by reacting a pyrazo [1,5_a] pyridine derivative (5) with an etrosolating agent.
  • This reaction is also carried out in a solvent or without a solvent.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Solvents such as acetic acid, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic anhydride, trifluoroacetic acid, acetoetrile, 1,2-dimethoxetane and the like, and a mixture thereof with water and ethanol.
  • the nitrosating agent to be used depends on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered. Suitable examples include sodium nitrite and BF 4 NO.
  • the reaction temperature is usually between 20 ° C and 200 ° C.
  • Step D The 3-aminovirazolo is obtained by reacting the di- or di-ethoxy derivative (6) with a metal (powder) in the presence or absence of an acid and in a solvent or without a solvent.
  • the pyridine derivative (7) can be obtained.
  • the reaction temperature is usually from 110 ° C to 150 ° C.
  • the acid to be used depends on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered, but is preferably acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, or the like.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • Preferred examples include methanol, ethanol, -butanol, water, and the like. These are used alone or as a mixed solvent.
  • the nitro- or nitroso-derivative (6) is subjected to a hydrogenation reaction in a hydrogen atmosphere to obtain the 3-amino-pyrazo port [1,5-pyridine derivative (7)] be able to.
  • the pressure of hydrogen is usually 1 to 100 atm, and the reaction temperature is usually 0 to 200 ° C.
  • the reaction is carried out in a solvent or in the absence of a solvent.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • Examples include ethanol, propanol, butanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethyl acetate, acetone, N, dimethylformamide and the like. Further, this reaction is carried out in the presence or absence of an acid, and using a metal catalyst.
  • the acid and metal catalyst used depend on the starting materials, the solvent used, etc., and are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction. Suitable acids include acetic acid, hydrochloric acid, and the like. Is Pd-C, Pt02 ) Pt-C, Raney-Ni, etc.
  • the 3-aminopyrazo [1, 5, 5-a] pyridine derivative (7) can also be produced by heating ammonia in a solvent such as methanol to generate hydrogen in the system. Obtainable.
  • Step E reacting a 3-aminopyrazo port [1,5-a] pyridine derivative (7) with a carbonyl derivative (for example, getyl ketone) or an aldehyde derivative (for example, propionaldehyde) in the presence of a reducing agent;
  • a pyrazo-opened [1,5-a] pyridine derivative represented by I) or (1 ') is obtained.
  • Compound (I) or compound (1 ′) can be obtained depending on the number of moles of the carbonyl derivative used at this time. This reaction is carried out in the presence or absence of an acid, in a solvent or in the absence of a solvent, and in the presence or absence of an inorganic salt.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • it is preferably tetrahydrofuran, getinoleatenole, 1,2-dichloromethane. Mouth rotan, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, water and the like can be used, and these can be used alone or as a mixed solvent.
  • the acid, inorganic salt, and reducing agent used vary depending on the starting materials, the solvent used, and the like, and are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction.
  • Examples of the reducing agent include sodium sulfate and the like, and examples of the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, sodium cyanotrihydroborate, and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 10 ° C. to 150 ° C.
  • Step A The compound (8) is obtained by subjecting the pyrazo-opened [1,5-a] pyridine derivative (4) to the same ditrophy reaction or soup reaction as in Step C of the above-mentioned Production Method 2. Can be obtained.
  • Step B A derivative in which an aryl group or a heteroaryl group is substituted by subjecting the halogen compound (8) to the same cross-force coupling reaction as in Step B of Production Method 2 described above.
  • Step A The 3-amino-pyrazo port [1,5-a] pyridine derivative (7) is subjected to a reaction with an amino-protecting reagent (for example, di-tert-butyl dicarbonate, etc.) to give a 3-position.
  • the amino group is a divalent bambamate group (eg, butoxycarbonyl group, etc.)
  • the protected 3-aminovirazolo [1,5_a] pyridine derivative (9) can be obtained.
  • the reaction is performed in a solvent or without a solvent, and in the presence or absence of a base.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • the reaction is preferably tetrahydrofuran, getyl ether, 1,4-dioxane, Examples include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, N, V-dimethylformamide and the like.
  • the base used depends on the starting material, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • triethylamine, sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, and cesium carbonate are used.
  • the reaction temperature is usually from 170 to 150 ° C.
  • Suitable examples of the protecting group ( "P rot N" in the scheme), in addition to B oc, 9-Furuorenirume Toki Shikano levo Nino LES (Fmo c), 2, 2, 2-trichloro port ethoxy Cal Poni Le (T roc)
  • the amino group is protected by a reaction with a reagent suitable for the protecting group.
  • Step B Reaction of a 3-aminobiazolo [1,5-a] pyridine derivative (9) with an alkylating agent (eg, an alkyl halide which may have a substituent, etc.) provides a pyrazo port [ 1, 5-a]
  • the pyridine derivative (10) can be obtained.
  • the reaction is carried out in a solvent or in the absence of a solvent, and in the presence or absence of a base.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • it is preferably tetrahydrofuran, getyl ether, N, NOV-dimethyl.
  • the base used depends on the starting material, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • the reaction temperature is usually between 70 ° C and 200 ° C It is.
  • Step C 3-amino-pyrazo opening with protected amino group [1,5-a] Pyridine derivative (10) is subjected to deprotection reaction to give 3-monoalkynole amino pyrazo opening.
  • the pyridine derivative (1,) can be obtained.
  • This reaction may be performed in the presence or absence of the deprotection reagent.
  • the deprotecting reagent used varies depending on the starting material, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered. (111), trimethylsilinole triflate and the like.
  • Boc for example, Fmoc, Troc, etc.
  • deprotection is carried out by a reagent and reaction suitable for the protecting group. This reaction is carried out in a solvent or without a solvent.
  • the solvent used is preferably ethyl acetate, tetrahydrofuran, getyl ether, 1,4-dioxane, acetonitrile,
  • dichloromethane, chlorophonolem, nitromethane, phenol, anisol, thiophenol, etc. depending on the starting materials, reagents, etc., as long as they do not inhibit the reaction and dissolve the starting materials to some extent.
  • the reaction temperature is usually between 70 ° C and 200 ° C.
  • Step D A pyrazo-opened [1,5-a] pyridine derivative (1 ′) is converted to a carboxy derivative (eg, acetyl ketone, etc.), an aldehyde derivative (eg, propionaldehyde, etc.) or a carbonyl equivalent (eg, ((1 Reaction with ethoxycyclopropyl) oxy) trimethylsilane in the presence of a reducing agent gives the pyrazo port [1,5-a] pyridine derivative (I).
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 10 ° C. to 150 ° C. This reaction is carried out in the presence or absence of an acid, in a solvent or without solvent, and in the presence or absence of an inorganic salt.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • it is preferably tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dichloroethane, dichloromethane, Chlorophonolem, acetonitrile, Ethanol, methanol, water and the like can be mentioned, and these can be used alone or as a mixed solvent.
  • the acid, inorganic salt and reducing agent to be used vary depending on the starting material, the solvent to be used, etc., and are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction.
  • the acid is acetic acid, sulfuric acid, or the like.
  • Examples thereof include sodium sulfate and the like, and examples of the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, sodium cyanotrihydroborate, and the like.
  • the reaction temperature is usually from 120 ° C to 150 ° C.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • it is preferably tetrahydrofuran, getinoleatenole, 1, 2 —Dichloroethane, dichloromethane, acetonitrile, ethanol, methanol, water, etc., which can be used alone or as a mixed solvent.
  • the base to be used depends on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • Step A By reacting a nitro derivative or a nitroso derivative (8) with a metal (powder), a 3-aminovirazolo [1,5-a] pyridine derivative (11) can be obtained.
  • the reaction temperature is usually from 110 ° C to 150 ° C.
  • This reaction is carried out in the presence or absence of an acid, and in a solvent or without a solvent.
  • the acid used depends on the starting material, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Preferred examples include acetic acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • Suitable examples include methanol, ethanol, 2-butanol, tetrahydrofuran, and water. These can be used alone or as a mixed solvent.
  • the metal (powder) used zinc, iron, S n C l 2, N i C 1 2, and the like.
  • Step B A 3-aminobiazolo [1,5-a] pyridine derivative (11) is subjected to the same reaction as in Step A of the above-mentioned Production Method 4 to protect the amino group, thereby obtaining a compound (12). Can be.
  • Step C The compound (9) can be obtained by subjecting the Haguchigen (12) to a cross-coupling reaction using the same palladium catalyst as in Step B of the above-mentioned Production Method 2. Manufacturing method 6
  • Step A A sulfonic acid derivative (13) and an azidating agent (for example, diphenylphosphoryl azide (DPPA) or the like) are mixed in a solvent or in the absence of a solvent and in the presence or absence of a base.
  • the reaction is carried out at a temperature of 250 ° C to form an acid azide derivative, and the acid azide derivative is heated to 0 to 250 ° C to cause a transfer reaction such as Curtius transfer reaction to generate isocyanate in the system.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • benzene, tonolene, xylene, diphenylene ethereol, ⁇ ⁇ -butanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, ⁇ , V-dimethylhonolemamide, etc. which can be used alone or as a mixed solvent.
  • the base used depends on the starting material, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • triethylamine, diisopropylethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, pyridine and the like are used.
  • the carboxylic acid derivative (9) is derivatized to an acid chloride-mixed acid anhydride, and then an azide agent (eg, sodium azide, trimethylsilyl azide, etc.) By subjecting the compound to the reaction, an acid azide derivative can also be obtained.
  • the desired compound ((9) or (12)) can also be obtained by a Ho f mann rearrangement reaction or a Schm idt rearrangement reaction. Manufacturing method 7
  • Step A Compound (13) is obtained by alkylating compound (12) in the same manner as in step B of Production Method 4.
  • Step B Compound (14) is obtained by removing the protecting group from compound (13) in the same manner as in step C of Production Method 4.
  • Step C Compound (15) can be obtained by alkylating or acylating compound (14) in the same manner as in step D of Production Method 4.
  • Step C Compound (15) can be obtained by alkylating compound (11) in the same manner as in the step E of Production Method 2.
  • Step E Compound (15) is subjected to cross-coupling using a palladium complex or the like in the same manner as in Step B of Production Method 2 to obtain compound (I).
  • Step A Compound (19) was prepared according to the method disclosed in Heterocylcles, 1977, 6_, 379. That is, the compound (19) can be obtained by reacting the compound (17) with the compound (18).
  • Step B Compound (20) can be obtained by subjecting compound (19) to a reduction reaction according to Step D of Production Method 2.
  • Step C Compound (21) in which the 3-position amino group is protected can be obtained from compound (20) according to Step A of Production Method 4 described above.
  • Step D The halogenated compound (12 ′) can be obtained from the compound (21) in which the 3-amino group is protected by introducing a halogen at the 7-position according to Step A of the above-mentioned Production Method 2.
  • Step A Sulfoxide (I s 1 ) can be obtained by oxidizing compound (I s ) in a solvent or without a solvent using an oxidizing agent such as chloroperbenzoic acid. come.
  • the reaction temperature is usually from 170 ° C to 150 ° C.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.Preferably, acetone, acetic acid, trifluoroacetic acid, dichloromethane, chlorohonolem , Benzene, nitromethane, methanol, ethanol, water, etc., which are used alone or as a mixed solvent.
  • oxidizing agent examples include chloroperbenzoic acid, trifluoroperacetic acid, bis (trimethylsilyl) peracid, sodium periodate, nitrous oxide, mixed acid with nitric acid monosulfate, and chromic acid. .
  • Step B Sulfone (I s 2 ) can be obtained by oxidizing sulfoxide (I s 1 ) in a solvent or without solvent using an oxidizing agent such as monobenzoic perbenzoic acid. .
  • the reaction temperature is usually from 170 ° C to 150 ° C.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • acetone, acetic acid, trifluoroacetic acid, dichloromethane, chlorophonolem, and benzene are used.
  • Methanor, Ethanor /, 7_ ⁇ , Isostatic S are used alone or as a mixed solvent.
  • the oxidizing agent to be used include micro-peroxybenzoic acid, chromic acid, osmium tetroxide, potassium permanganate, and the like.
  • Step B The compound is obtained by reacting a 2-hydroxypyrazolo [1,5-a] pyridine derivative (24) with an alkynolelating agent in a solvent or without a solvent in the presence or absence of a base. (25) can be obtained.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 100 ° C.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to a certain extent, but is preferably acetone, methanol, ethanol, water, etc. These are used alone or as a mixed solvent.
  • alkylating agent examples include dimethyl sulfate, alkyl halide, diazomethane, and trimethinoresylyldiazomethane.
  • the base to be used varies depending on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited. Suitable bases include calcium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and triethylamine.
  • Step C Compound (26) can be obtained in the same manner as in Step A of Production Method 2 using compound (25).
  • Step A Formula (I a, Formula (I hl) with pyrazole port represented [1, 5- a] pyridine derivative conductors 7-position or 3-position leaving group on the ring which is substituted on the TV L e the V, a step of converting the desired substituent R a, the following reactions can be utilized such as .1 formula (I a, pyrazole port of the formula (I hl) [1, 5- a] pyridine
  • a metal cyanide such as cuprous cyanide or zinc cyanide, or potassium cyanide
  • the reaction temperature is usually from 40 ° C.
  • the solvent used is a starting material, It is not particularly limited as long as it differs depending on the reagent, etc., as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. , N'-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, pyridine, quinoline, etc., which are used alone or as a mixed solvent
  • the catalyst used depends on the starting material, solvent, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Examples include crown ethers such as 18—crown—6.
  • a pyrazo-opened [1,5-a] pyridine derivative represented by the formula (I al ) or (I hl ) can be converted to an organic boric acid derivative, an organic tin derivative, or a cyanide in the presence of a palladium or nickel metal complex.
  • cuprous metal cyanide or cyanide Kariumu like such as zinc cyanide, solvent or without a solvent, by the presence of a base or absence reaction formula (I a 2), the formula (I h2) [1, 5-a] pyridine derivative represented by the following formula can be obtained.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 150 ° C.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • N, iV-dimethylformamide, 1 Methyl-2-pyrrolidinone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, benzene, toluene, xylene, ethanol, water, etc.
  • N, iV-dimethylformamide, 1 Methyl-2-pyrrolidinone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, benzene, toluene, xylene, ethanol, water, etc.
  • the palladium and Eckel metal complexes used for example, P d (PP 3) 4, P d (OA c) 2 / PP h 3, P d 2 (dba) 3, P d C 1 2, P d C 1 2 (dppf), N i (dpp) 2 C 1 2, and the like.
  • the base to be used depends on the starting materials, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • the base is carbonated sodium, sodium carbonate, cesium fluoride, potassium fluoride, hydrogen hydrogen carbonate. Sodium, barium hydroxide, triethylamine, and the like.
  • Step A In the compound having a YR xl group represented by the formula ( Ia 3 ), R xl is regarded as a respective protecting group, and the R xl group is eliminated under the conditions for deprotection.
  • the compound represented by the formula ( Ia4 ) can be obtained by reacting a deprotecting reagent such as boron tribromide in a solvent or without solvent. I can do it. This reaction may be performed in the presence or absence of a deprotection reagent.
  • the deprotecting agent to be used varies depending on the starting materials, reagents, and the like, but preferred examples include boron tribromide, iodotrimethylsilane, boron trifluoride ethynole ether complex, hydrochloric acid, and the like.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • the solvent is chloroform, dichloromethane, acetonitrile, and acetic acid. Ethyl, methanol, ethanol, water, etc., and these are used alone or as a mixed solvent.
  • This step also includes, when Y is NR y or S (0) n , respectively, deprotecting the R xl group which is regarded as a protecting group in each case.
  • Step B For example, a compound represented by the formula ( Ia4 ) having a phenolic hydroxyl group is converted into an alkylating agent (for example, having a substituent) in a solvent or in the absence of a base in the presence or absence of a base.
  • the compound represented by the formula ( Ia5 ) into which the R y group is introduced can be obtained by reacting the compound with an alkyl halide which may be optionally used. The reaction is performed in a solvent or in the absence of a solvent, and in the presence or absence of a base.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • the base used depends on the starting materials, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • the base is sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, or water. Examples include potassium oxide and sodium hydroxide.
  • the reaction temperature is usually from 100 ° C to 200 ° C.
  • an alcohol derivative which may have a substituent may be used to prepare a diazo compound such as acetylazodicarboxylate and an organic phosphorus compound such as triphenylphenylphosphine in the presence or absence of a solvent.
  • a diazo compound such as acetylazodicarboxylate
  • an organic phosphorus compound such as triphenylphenylphosphine
  • M itsunobu reaction be cowpea to performing R y groups the introduced formula (I a 5) compounds can be obtained.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Suitable examples include tetrahydrofuran, getyl ether, and the like.
  • a substituent can be introduced by a method of introducing a substituent according to each.
  • Step A Substituent R 6 on the 3-position
  • a compound (1 °) having a hydroxyl group protected by a benzoate group or the like on D 6D to a deprotection reaction
  • the substituent R 6 on the 3-position A compound (I D1 ) having a hydroxyl group at the top can be obtained.
  • This reaction may be performed in the presence or absence of the deprotection reagent.
  • the deprotecting reagent to be used varies depending on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited, but is preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, or carbonate. Sodium, and the like.
  • This reaction is carried out in a solvent or without a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. , Ethanol, -butanol, water, etc.
  • the reaction temperature is usually between o ° C and 200 ° C.
  • a group other than the benzoate group for example, methoxymethyl group, benzyl group, acetyl group, etc.
  • deprotection is performed by a reaction using a reagent suitable for the protecting group.
  • Step A Compounds (12) and (15) are converted to halogen atoms by using an organolithium reagent such as n-butyllithium, and a borate derivative such as triethoxyborane or a salt thereof in a solvent or without solvent.
  • organolithium reagent such as n-butyllithium
  • borate derivative such as triethoxyborane or a salt thereof in a solvent or without solvent.
  • a halogenated organotin compound such as trimethinole tin
  • an organic monoboric acid derivative or an organic tin tin derivative represented by the formula (27) or (28) can be obtained.
  • Reaction temperatures are usually — 100 ° C to room temperature.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • the organolithium reagent to be used depends on the starting material and the solvent used, but is preferably -butyllithium, sec-butyllithium, ⁇ e "-butyllithium, or the like. Although it depends on the starting material, the solvent used, and the like, preferably, trimethoxyborane, triethoxyborane, triisopropyloxyborane, or the like is used.
  • the organic tin compound to be used varies depending on the starting material, the solvent to be used, and the like, and preferably includes trimethyltin chloride, chlorinated tributyltin, and tributyltin bromide.
  • a halide is used as a Grignard reagent using metallic magnesium, and the ester is reacted with an ester / borate or dipolane compound or an organotin halide reagent in the presence or absence of a solvent. According to this method, an organic monoboric acid derivative or an organic monotin derivative represented by the formulas (27) and (28) can be obtained.
  • compounds (1 2) and (15) can be prepared in the presence or absence of a Pd catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium complex (0), in the presence or absence of a base, in a solvent or without a solvent.
  • a Pd catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium complex (0)
  • a monotin derivative can be obtained.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 200 ° C.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • Step B Compounds (9) and (I) can be obtained by coupling Compounds (27) and (28) in the same manner as in Step B of Production Method 2 above.
  • Step A A pyrazo-opened [1,5-a] pyridine derivative (1 ') is converted to an aryl halide (eg, bromobenzene, etc.) or a heteroaryl halide (eg, 2-bromopyridin). Lysine, etc.) with a Pd catalyst such as a Pd 2 (dba) 3 complex in the presence or absence of an organophosphorus compound such as tri-butylphosphine, to form R 6.
  • a pyrazo port [1,5_a] pyridine derivative (I) which is an aryl group or a heteroaryl group is obtained.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 250 ° C.
  • This reaction is carried out in the presence or absence of a base, in a solvent or without a solvent.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • toluene, xylene, mesitylene, tetrahydrofuran examples include getinoleatenole, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, water, and the like, and these can be used alone or as a mixed solvent.
  • the base to be used depends on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • sodium sodium butoxide, potassium sodium butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and barium carbonate are used.
  • organophosphorus compound to be used include tri-butylphosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) 1-1,1′-binaphthinole, di-pentinole-1- ⁇ -biphenylenophosphine, and the like.
  • Pd catalysts used include dichlorobis (tri-a-tolylphosphine) palladium complex, tetrakis (triphenylphosphine) palladium complex, Pd 2 (dba) 3, Pd 2 (dba) 3 CHC 13, Pd (OAc) 2 , PdC 12 (PPh 3 ) 2 , and the like.
  • the above is a typical example of the method for producing the compound (I) according to the present invention.
  • the starting compounds and various reagents in the production of the compound of the present invention may form salts or hydrates, and any of them may be used as starting materials. It differs depending on the raw material, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited. It goes without saying that the solvent used also differs depending on the starting materials, reagents and the like, and is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • the compound (I) according to the present invention is obtained as a free form, the compound (I) may be converted into a salt which may be formed by a conventional method. can do.
  • various isomers obtained from the compound (I) according to the present invention include Purification and isolation can be performed by using ordinary separation means, for example, recrystallization, diastereomer salt method, enzymatic resolution method, and various types of chromatography (for example, thin-layer chromatography, column chromatography, gas chromatography, etc.). it can.
  • the compound of the present invention represented by the above formula (I) or a salt thereof has excellent antagonism to CRF receptor, particularly to CRF1 receptor, and has low toxicity and high safety. However, its usefulness as a medicine is high. Therefore, by using the compound of the present invention or a salt thereof, a corticotropin-releasing factor (CRF) receptor antagonist, a corticotropin-releasing factor (CRF) 1 receptor or An antagonist of the corticotropin-releasing factor (CRF) 2 receptor is obtained.
  • CRF corticotropin-releasing factor
  • CRF corticotropin-releasing factor
  • CRF adrenocorticotropic hormone releasing factor
  • depression depressive symptoms
  • Anxiety generalized anxiety disorder, panic disorder, phobia, obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, Turret syndrome, autism, emotional disorder, emotional disorder, bipolar disorder, circulatory personality or
  • a therapeutic or prophylactic agent for schizophrenia (iii) A therapeutic or prophylactic agent for major depressive disorder, simple depression, recurrent depression, child abuse or postpartum depression due to depression,
  • Digestion For the treatment or prevention of ulcers, irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, Crohn's disease, diarrhea, constipation, postoperative ileus, stress-related gastrointestinal dysfunction or neurogenic vomiting;
  • Alzheimer's disease Alzheimer's disease Old age sexual dementia, neurodegenerative disease, multiple infarct dementia, senile dementia, anor
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof according to the present invention may be used as it is, or may be mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or the like known per se to form a formulation by a commonly used method. It is possible to Preferred dosage forms include tablets, powders, fine granules, granules, coated tablets, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments, eye ointments, eye drops, drops Nasal preparations, ear drops, cataplasms, lotions and the like.
  • excipients for formulation, commonly used excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents and, if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption enhancers, surfactants PH adjusters, preservatives, antioxidants, etc. can be used, and components commonly used as raw materials for pharmaceutical preparations can be blended and formulated by a conventional method.
  • These components include, for example, animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow, and synthetic glyceride; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin; ester oils such as otatyldodecyl myristate and isopropyl myristate; Higher alcohols such as coal and behenyl alcohol; silicone resin; silicone oil; polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hardened castor oil, polyoxyethylene polyoxy Surfactants such as propylene block copolymer; water-soluble polymers such as hydroxyshethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxybutyl polymer, polyethylene glycolone, polybutylpyrrolidone, and methylcenololose; lower alcohols such as ethanol and isopropanol.
  • animal and vegetable oils such as soybean oil, beef
  • Polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, dipropylenedaricol, and sorbitol; sugars such as glucose and sucrose; Inorganic powders such as aluminum magnesium silicate and aluminum silicate; and purified water.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, pudose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, and the like; binders include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methinole cellulose, ethyl cellulose, and the like.
  • disintegrants include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogencarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, canolepoxy Tilsenolorose ⁇ Calcium, etc .; as lubricants, for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc .; as coloring agents, those which are permitted to be added to pharmaceuticals, Any flavors; flavoring agents such as cocoa powder, heart-shaped brain, aromasan, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon powder, etc .; antioxidants ascorbic
  • Oral preparations include the compound of the present invention or a salt thereof, an excipient and, if necessary, After adding binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents and the like, powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc. are made in a conventional manner.
  • liquid preparations such as syrups, injection preparations, eye drops, etc.
  • solubilizers, stabilizers, buffering agents, suspensions are made in the usual way by adding an agent, antioxidant, etc.
  • the liquid preparation it can be lyophilized, and the injection can be administered intravenously, subcutaneously or intramuscularly.
  • the suspending agent include methylcellulose, polysorbate 80, hydroxyxetylcellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium force / reoxymethylcellulose sodium, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, etc.
  • auxiliary agent examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate and the like;
  • stabilizer examples include sodium sulfite Suitable examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethinole parahydroxybenzoate, sonolevic acid, phenenole, cresol, chlorothalesole and the like.
  • the production method is not particularly limited, and it can be produced by an ordinary method.
  • base materials to be used it is possible to use various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, etc., for example, animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids , Silicone oil, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric alcohols, water-soluble polymers, clay minerals, purified water, etc., if necessary; pH adjuster , An antioxidant, a chelating agent, an antiseptic / antifungal agent, a coloring agent, a fragrance and the like can be added.
  • components having a differentiation-inducing action components such as a blood flow promoter, a bactericide, an anti-inflammatory agent, a cell activator, vitamins, amino acids, a humectant, a keratolytic agent, and the like can be added.
  • Pharmaceutical preparations containing the compound (I) according to the present invention, a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient include mammals such as humans, mice, rats, guinea pigs, rabbits, dogs and dogs. , Monkeys, etc.) are useful for the prevention of, especially, the treatment-prevention in humans.
  • the dosage of the medicament according to the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, gender, body weight, dosage form, type of salt, difference in sensitivity to drugs, specific type of disease, etc.
  • about 30 g to 10 g preferably 100 g to 50 mg, more preferably 100 / ig to 100 mg, orally, per injection, about 1 to 3000 g g, preferably 3 to 1000 g / kg, each in one or several divided doses.
  • 2-Bromopyridine 50 g was dissolved in getylamine (500 mL), and dichloromethane (bis (triphenylphosphine) palladium (II) (2.2 g) and copper iodide (0.3 g) were added. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours while introducing 1 butyne (100 g) as a gas. After bubbling nitrogen, the mixture was extracted with ethyl acetate. After filtering off the insolubles by celite filtration, the organic layer was washed with water and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate and filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography.
  • Example 4 The compounds of Examples 4 to 22 were synthesized according to the production methods of Examples 1, 2, and 3. Example 4
  • reaction mixture was basified by adding 5N aqueous sodium hydroxide solution under ice-cooling, extracted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to remove the solvent. Distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (20 g) to give the title compound (185 mg) as white crystals from the -hexane: ethyl acetate (6: 1) fraction.
  • [1,5-a] Pyridine-1_3-yl] caproluvate (2.0 g) is dissolved in 1,2-dimethoxetane (60 mL) and water (30 mL), and then dissolved in 4,6-dimethyl_2 — Add methoxyphenylboric acid (1.33 g), tetrakis (1, rifenylphosphine) palladium complex (0) (865 mg), and barium hydroxide octahydrate (2.34 g). Then, the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 3 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated saline.
  • Example 68 to 101 were synthesized according to the production method of Example 67.
  • iV3, 3-dipropynoley 7— [6-(dimethylamino) 1-4-methyl-3-pi Lysinole] _2— (methylsulfanyl) pyrazo [1,5_a] pyridine-1-3-amine
  • Examples 104 to 158 were synthesized according to the production methods of Examples 102 and 103.
  • AT cyclopropylmethyl-AT— (3_fluoropropyl) -N— [7— (2-Methoxy4,6-dimethinolepheninole) -2- (Methinolesulfanyl) Pyrazo mouth [1, 5-a] Pyridine-1-3-yl] amine

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Description

明細書
ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン化合物おょぴその医薬 技術分野
本発明は、 副腎皮質刺激ホルモン放出因子 （C o r t i c o t r o p i n— r e l e a s i n g- f a c t o r) 受容体拮抗活性を有する新規化合物、 その塩
、 それらの水和物、 それらの製造法ならびにその医薬用途に関する。
背景技術
副腎皮質刺激ホノレモン放出因子 （C o r t i c o t r o p i n— r e l e a s i n g f a c t o r ;以下、 「CRF」 という。） は 4 1個のアミノ酸から成る 神経ペプチドであり、 はじめに羊の視床下部から単離され [Science, 213, 1394 (1981)〕、 次いでラット 〔Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 4851 (1983)〕、 ヒ ト 〔EMB0 J. 5， 775 (1983)〕 において存在が確認された。 C R Fは下垂体、 視 床下部に最も多く存在し、 大脳皮質、 小脳等の脳内に広く分布している。 また， 末梢組織においては胎盤、 副腎、 肺、 肝臓、 膝臓や消化管に存在することが確認 されている。 〔J. Clin. Endocrinol. Metab. , 65, 176 (1987)、 J. Clin.
Endocrinol. Metab. , 67, 768 (1988)、 Regul. Pept.， 18, 173 (1987)、 Peptides, 5(Suppl. 1)， 71 (1984)〕。 C R F受容体には C R F 1と C R F 2の 2つのサブ タイプが存在し、 C R F 1受容体は大脳皮質、 小脳、 嗅球、 下垂体、 扁桃核等に 多く分布することが報告されている。 最近、 CRF 2受容体には CRF 2 、 C RF 2 |3という 2つのサブタイプの存在が確認され、 CRF 2 α受容体は視床下 部、 中隔野、 脈絡叢に多く分布し、 CRF 2 |3受容体は主に骨格筋等の末梢組織 に分布し、中枢では脳血管に分布していることがわかってきた〔J. Neuroscience, 15(10)6340 (1995)； Endocrinology, 137, 72 (1996); BBA, 1352, 129 (1997) 〕。各受容体は分布が異なることからその役割も異なることが示唆される。 CRF は視床下部において生成■分泌され、 ストレスによる副腎皮質刺激ホルモン （A CTH) の放出を促す 〔Recent Prog. Horra. Res. , 39， 245 (1983)〕。 内分泌に 対する役割に加え、 CRFは脳内において神経伝達物質もしくは神経調節物質と して働き、 ス トレスに対する電気生理的、 自律神経及び行動等を統合している 〔 Brain Res. Rev.， 15, 71 (1990); Pharmacol. Rev.， 43, 425 (1991)〕。
現在、 CRFはいろいろな疾患に関与すると考えられており、 以下のような報 告がある。
うつ病患者の脳脊髄液中の C R Fは正常人に比べ高値である 〔Ara. J. Psychiatry, 144 (7), 873 (1987)〕 ； うつ病患者の視床下部の C R F— m R N A レベルは正常人に比較し高値である 〔Am. J. Psychiatry, 152, 1372 (1995〕 ； 自殺者の大脳皮質の CRF受容体は減少している 〔Arch. Gen. Psychiatry, 45, 577 (1988)〕 ； うつ病患者では C R Fを投与した際の血漿中の A C T Hの上昇が 少ない 〔N. Engl. J. Med., 314, 1329 (1986))〕 ；強迫性障害、 心的外傷後スト レス障害、 チューレツ ト症候群等のある種の不安患者の脳脊髄液中の CRFは正 常人に比べ高値である 〔Arch. Gen. Psychiatry, 51, 794 (1994)； Am. J. Psychiatry, 154. 624 (1997)； Biol. Psychiatry, 39. 776 (1996)〕 ； ノヽ0ニック 障害患者では CRFを投与した際の血漿中の ACT Hの上昇が少ない 〔Am. J.
Psychiatry, 143, 896 (1986)〕 ；実験動物の脳内に C R Fを投与すると不安行動 が認められる [Brain Res. , 574, 70 (1992) ; J. Neurosci.， 10(1), 176 (1992) 〕。また、 CRF過剰発現マウスでは正常動物と比較し不安行動が多く認められる [J. Neurosci. , 14(5), 2579 (1994)〕 ；抗不安剤投与により青斑核の C R Fは 減少する 〔J. Pharraaco. Exp. Ther. , 258, 349 (1991)〕。 また、 ペプチド性 C
RFアンタゴュス トの α— h e l i c a l CRF (9— 4 1) は動物モデノレに おいて抗不安作用を発揮する 〔 Brain Res. , 509, 80 (1990); Regulatory Peptides, 18， 37 (1987)； J. Neurosci. , 14(5), 2579 (1994)] ； アルコールや コカイン等の依存性薬物の禁断による異常行動をぺプチド性 C R Fアンタゴエス トの α— h e l i c a l CRF (9— 4 1) は抑芾！]する 〔Psychopharmacology,
103， 227 (1991)〕； CRFはラットの性行動を抑制する [： Nature, 305， 232 (1983) 〕；C R Fはラットの睡眠を減少させることから睡眠障害に関与すると考えられる [Pharmacol. Biochem. Behav. , 26, 699 (1987)〕 ；脳虚血や NMD Α受容体の 活性化による脳の障害や脳波異常をぺプチド性 C R Fアンタゴニストの a— h e 1 i c a 1 C R F ( 9 - 4 1 ) は抑制する [Brain Res.， 545， 339 (1991)、 Brain Res. , 656, 405 (1994)〕 ； C R Fは脳波を覚醒し、 痙攣を誘発する 〔Brain
Res. , 278, 332 (1983)〕 ；精神分裂病患者の脳脊髄液中の C R Fは正常人に比べ 高値である 〔Am. J. Psychiatry, 144 (7) , 873 (1987)〕 ； アルツハイマー病、 パ 一キンソン病、 進行性核上麻痺患者の大脳皮質の C R Fは減少している 〔 Neurology, 37, 905 (1987) ] ；ハンチントン病の神経節では C R Fは減少してい る 〔Brain Res. , 437, 355 (1987)、 Neurology, 37, 905 (1987)〕。 また、 ラッ トにおいて C R F投与により学習 ·記憶が高まることがわかっている [Nature, 378. 284 (1995)； Neuroendocrinology, 57, 1071 (1993) ] ；筋萎縮性側索硬化 症患者の脳脊髄液中の C R Fは低下している。 C R F過剰発現マウスでは A C T Hと副腎皮質ステロイ ドの過剰分泌が起こり、 筋肉の萎縮、 脱毛、 不妊等のタツ シング症候群類似の異常が認められる [Endocrinology, 130 (6) , 3378 (1992) ]
；神経性食思不振症患者の脳脊髄液中の C R Fは正常人に比べ高値であり、 神経 性食思不振症患者では C R Fを投与した際の血漿中の A C T Hの上昇が少ない 〔 J. Clin. Endocrinol. Metab. , 62, 319 (1986)〕 ；実験動物において C R Fは摂 食を抑制する [Neuropharmacology, 22 (3A) , 337 (1983)〕。 また、 ペプチド性 C R Fアンタゴ-ス トの α— : h e 1 i c a 1 C R F ( 9— 4 1 ) は動物モデルに おいてストレス負荷による摂食低下を改善した 〔Brain Res. Bull. , 17 (3) , 285 (1986) ] ； C R Fは遺伝性肥満動物において体重増加を抑制した [Physiol. Behav.， 45, 565 (1989)〕 ； C R F値の低さと肥満症候群が関係することが示唆 されている [Endocrinology, 130, 1931 (1992)〕 ；セロトニン再取り込み阻害剤 の摂食抑制及び体重減少作用は C R Fの遊離を介している可能性が示唆されてい る [Pharmacol. Rev. , 43, 425 (1991)〕 ； C R Fは中枢性もしくは末梢性に作用 し、 胃の収縮性を弱め、 胃排出能を低下する [Regulatory Peptides, 21, 173 (1988); Am. J. Physiol., 253, G241 (1987)〕。 また、 腹部の手術による胃の機 能低下に対し、 ぺプチド性 C R Fアンタゴニス トのひ一 h e l i c a l CRF (9一 4 1) は回復作用を有する 〔Atn. J. Physiol. , 262, G616 (1992)〕 ； CR Fは胃の重炭酸ィオンの分泌を促進し、 胃酸分泌を減少するとともに寒冷拘束ス トレス潰瘍を抑制する 〔Am. J. Physiol. , 258, G152 (1990)〕。 また、 非拘束ス トレス動物では CRF投与により潰瘍は増加する 〔Life Sci. , 45, 907 (1989) 〕； CRFは小腸輸送を抑制し、大腸輸送を促進し排便を惹起する。 また、ぺプチ ド性 C R Fアンタゴニス トのひ一 h e l i c a l CRF (9 -4 1) は拘束ス トレスによる胃酸分泌低下、 胃排出低下、 小腸輸送低下及ぴ大腸輸送亢進に対し 抑制作用を有する [Gastroenterology, 95, 1510 (1988)] ；健常人において精神 的ス トレスは、 不安や腸拡張によるガス、 腹痛を増加し、 CRFは不†夬の閾値を 下げる [Gastroenterol. , 109, 1772 (1995)； Neurogastroenterol. Mot. , 8. 9 (1996)]；過敏性腸症候群患者は健常人に比較し、 CRF投与により大腸運動が過 剰に亢進する 〔Gut, 42, 845 (1998)] ； CRF投与により血圧、 心拍数、 体温が 上昇する。 また、 ペプチド性 CRFアンタゴエストの a— h e l i c a l CR F ( 9— 4 1 )はストレスによる血圧、心拍数、体温上昇を抑制する〔J. Physiol.， 60» 221 (1993)〕 ；実験動物の炎症部位やリウマチ性関節炎患者の関節液中にお いて局所的に CRFの生成が増加している [Science, 254, 421 (1991)； J. Clin. Invest. , 90, 2555 (1992)； J. Immunol. , 151. 1587 (1993)〕 ； C R Fは肥満細 胞の脱顆粒を惹起し、 血管透過性を亢進する [Endocrinology, 139(1), 403 (1998)； J. Pharmacol. Exp. Ther. , 288(3), 1349 (1999)〕 ； 自己免疫性甲状腺 炎患者においても CR Fが検出される 〔Am. J. Pathol. , 145, 1159 (1994)] ； 実験的自己免疫性脳脊髄膜炎ラットに CRFを投与すると、 麻痺などの症状の進 行は著名に抑制された 〔J. ェ mmumol.， 158, 5751 (1997)〕 ；先端巨大症患者の下 垂体腺腫培養系において u r o c o r t i n (CRFの類縁体） は成長ホルモン 分泌を増加させた [Endocri. J, 44, 627 (1997)〕。 さらに、 CRFは白血球に おけるインターロイキン 1やインターロイキン 2等のサイトカインの分泌を刺激 する 〔J. Neuroimmunol. , 23, 256 (1989)； Neurosci. Lett. , 120， 151 (1990) ]； CRF投与及びストレス負荷により Tリンパ球の増殖、ナチュラルキラー細胞 活性は低下する。 ペプチド性 CRFアンタゴニストのひ一 h e l i c a l CR F (9一 41) は CRF投与及びストレス負荷によるこれら免疫細胞の機能低下 を改善する [Endocrinology, 128(3), 1329 (1991)〕 ； C R F投与により呼吸が 著しく増加する 〔Eur. J. Pharmacol. , 182, 405 (1990)〕。 長期人工呼吸器を装 着した高齢の患者では CRF投与により呼吸の增悪と不眠が認められた [Acta Endocrinol. Copenh. , 127, 200 (1992) ]0
上記研究報告から、 CRFアンタゴニス トは、 大うつ病、 単発性うつ病、 再発 性うつ病、 うつ病による幼児虐待、 産後うつ病を含むうつ病及ぴ抑うつ症状、 そ う病不安症、 全般性不安障害、 パニック障害、 恐怖症、 強迫性障害、 心的外傷後 ストレス障害、 チューレット症候群、 自閉症、 感情障害、 情緒障害、 双極性障害 、 循環性格、 分裂病、 アルツハイマー病、 アルツハイマー型老年性痴呆、 パーキ ンソン病，ハンチントン病等の神経変性疾患、 多発梗塞性痴呆、 老年期の痴呆、 神経性食思不振症、 食欲亢進及び他の摂食障害、 肥満、 糖尿病、 アルコール依存 症、 コカイン、 ヘロイン、 ベンゾジァゼピンなどに対する薬物嗜好、 薬物あるい はアルコール禁断症状、 睡眠障害、 不眠症、 偏頭痛、 ス トレス性頭痛、 筋緊張性 頭痛、 虚血性神経障害、 興奮毒性神経障害、 脳卒中、 進行性核上麻痺、 筋萎縮性 側索硬化症、 多発性硬化症、 筋肉痙攣、 慢性疲労症候群、 精神社会的発育不全、 てんかん、 頭部外傷、 脊髄外傷、 書痙、 痙性斜頸、 筋肉痙攣、 頸肩腕症候群、 原 発性緑内障、 メニエール症候群、 自律神経失調症、 脱毛症、 心臓神経症、 胃腸神 経症、 膀胱神経症を含む神経症、 消化性潰瘍、 過敏性腸症候群、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 下痢、 便秘、 術後ィレウス、 ス トレスに伴う胃腸機能異常及び神経 性嘔吐、 高血圧、 神経性狭心症を含む心臓-血管障害、 頻脈、 鬱血性心麻痺、 過呼 吸症候群、 気管支喘息、 無呼吸症候群、 乳児突然死症候群、 炎症性障害 （例えば リゥマチ様関節炎、 骨関節炎、腰痛等）、 疼痛、 アレルギー性疾患 （例えばァトピ 一性皮膚炎、 湿疹、 蓴麻疹、 乾癬等）、 インポテンツ、 更年期障害、 受精障害、 不 妊症、 癌、 H I V感染時の免疫機能異常、 ス トレスによる免疫機能異常、 出血性 ス トレス、 クッシング症候群、 甲状腺機能異常、 脳脊髄炎、 先端巨大症、 失禁、 骨粗鬆症等の治療■予防に優れた効果を発揮するものと期待することができる。
CRFアンタゴ-ストとして、 例えば、 ヒ トゃ他の哺乳類の CRFのアミノ酸配 列の一部を改変または欠損させたぺプチド型の C R F受容体アンタゴニス トに関 する報告があり、 当該アンタゴニストの AC TH放出抑制作用ゃ抗不安作用を示 すとされている [Science, 224, 889(1984)、 J. Pharmacol. Exp. Ther. , 269， 564 (1994)、 Brain Research Reviews, 15, 71 (1990)〕。 しかしながら、 ペプチド誘 導体は、 生体内での化学的安定性や経口吸収性、 生体利用率、 脳内移行性、 等の 薬物動態学的観点から、 医薬品としての利用価値は低いといわざるを得ない。 一方、 非ペプチド型の CRFアンタゴニストに関しては、 以下のような報告が める。
[1] 式
Figure imgf000008_0001
〔式中、 ！^は 1 41^5等を示す； R2は — 6アルキル基等を示す； R^ C — 6アルキル基等を示す； R 4は C _ sアルキル基等を示す； R 5は C i _ 8アルキル基 等を示す； Arはフエ二ル基等を示す。〕 で表わされる化合物、その立体異性体ま たはそれらの薬理学的に許容される酸付加塩 （W09 7/2 9 1 0 9) ;
[2] 式 B r3人 Ν,κ
R5
〔式中、 破線は単結合または二重結合を示す； Aは CR 7等を示す； Bは NR1!^ 2等を示す； Jおよび Kは同一または相異なって窒素原子等を示す； Dおよび E は同一または相異なって窒素原子等を示す； Gは窒素原子等を示す； R ^ d— C 6アルキル基等を示す； R 2は 一 2アルキル基等を示す； R 7は水素原子 等を示す。〕で表わされる化合物またはその薬理学的に許容される塩（WO 9 8/ 0 8 8 4 7) ；
[3] WO 9 5/1 0 5 0 6に記載のァ-リノビリミジン化合物、 WO 9 5/3 4 5 6 3に記載のビラゾ口ピリジン化合物、 WO 94/ 1 3 6 6 1に記載のビラ ゾール化合物、 W094Z13 6 4 3に記載のピラゾールならびにピラゾ口ピリ ミジン化合物、 WO 94/1 8 6 44に記載のァミノピラゾーノレ、 WO 9 4/1 3 6 7 7に記載のピラゾ口ピリミジン化合物、 WO 94/1 3 6 76に記載のピ ロロピリミジン化合物、 E P— 6 5 9 74 7、 E P— 6 1 1 7 6 6に記載のチア ゾーノレ化合物、 J . Me d. C h em. , _3 9， 4 3 5 8 (1 9 9 6) に記載のァ 二リノピリミジン化合物、 i b i d. 3 9 , 4 3 54 (1 9 9 6) に記載のァニ リノ トリァジン化合物および WO 9 7/2 9 1 1 0に記載のチエノピリミジン化 合物、 等。 また、
[4] ピラゾ口 [1， 5 - a] ピリジン化合物として、 例えば E P 4 3 3 8 54 、 E P 4 3 3 8 5 3または U S 5 44 5 9 4 3に記載の化合物がある。
発明の開示
上記の如く、 医薬として有用な CR F受容体アンタゴニストの提供が切望され ているが、 優れた CRF受容体アンタゴニスト作用を示し、 且つ、 医薬として、 薬理活性、 投与量、 安全性等の点を満足させ臨床で有効に作用する薬剤は未だ見 出されていない。 即ち、 本発明の目的は、 そのような優れた CRF受容体アンタ ゴ-ス トを探索し、 見出すことにある。
本発明者らは、 上記事情に鑑みて、 鋭意検討を重ね、 精力的に研究を行った結 果、 優れた CRF受容体アンタゴニス ト作用を有する新規なピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン化合物を見出した。
本発明は、
< 1 > 一般式
Figure imgf000010_0001
〔式中、 R1は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基または式一 G1— R 13 (式中 G1は単結合、 メチレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基、 ス ルホ-ノレ基、 —c (O) ―、 — C (O) O—、 -OC (O) 一、 — NRlb―、 - C (O) ― NRlb—、 - S (O) 2— NRlb—、 一NRlb— C (O) —または一 NRlb-S (O) 2—を意味する；
R1 aおよび R lbはそれぞれ独立して水素原子、 C 。アルキル基、 C2— 。アル ケニル基、 C2— 10アルキニル基、 C3一 8シクロアルキル基または C5— 8シクロア ルケ二ル基を意味する。） で表わされる基を意味する；
R2、 R 3および R 4はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 二 トロ基、水酸基、 C6— 14ァリール基、 5〜14員へテロアリール基または式—G 2— R2a (式中、 G2は単結合、 〇卜6アルキレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 スル フィ-ノレ基、 スノレホニル基、 一 c (O) ―、 一 C (O) O—、 -OC (o) ―、 一 NR2b一、 一 C (O) 一 NR2b一、 一 S (〇） 。一 NR2b—、 _NR2b— C ( O) 一または一 NR2 b— S (O) 2—を意味する ；
R 2 aおよび R 2 bはそれぞれ独立して水素原子、 1から 3個のハロゲン原子で置換 されていてもよい C — 6アルキル基、 C2_1Qアルケニル基、 C2_1Qアルキニル基 、 C3— 8シクロアルキル基または C5— 8シクロアルケ二ル基を意味する。） で表わ される基を意味する ；
R2と R3または R 3と R4は結合により一緒になつて、環中に 1〜4個のへテロ原 子を含んでいてもよく、 また環中に力ルポ二ル基を含んでいてもよい 5〜7員の 環を形成してもよい；
R 5および R 6はそれぞれ独立して式一 X 5— X 6— X 7 (式中、 X 5は単結合または 一 CO—を意味する ；
X 6は単結合、 一 NR3 a—、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィエル基、 スルホエル 基、 。卜 。アルキレン基、 。ァルケ二レン基または C2— i。アルキニレン基 を意味する ；
X7および R3 aはそれぞれ独立して水素原子、 i。アルキル基、 C2— 10ァルケ -ル基、 C2— 。アルキニル基、 C3_8シクロアルキル基、 C5— sシクロアルケ二 ル基、 C6— 14ァリール基、 5〜14員へテロアリール基、 4〜 1 4員へテロ環式 基、 9〜1 1員ベンゼン縮合環式基、 8~ 1 1員へテロアリーノレ縮合環式基また は二環式 7〜1 2員炭化水素環式基を意味する。） で表わされる基を意味する ； R5と R6は結合して一緒になつて、環中に 1〜4個のへテロ原子を含んでいても よく、 また環中にカルボエル基を含んでいてもよい 5〜1 0員の環を形成しても よい；
R 6と R 2は結合して一緒になり、環中に 1〜 2個のへテロ原子を含んでいてもよ く、 また環中にカルボ二ル基を含んでいてもよい 6〜 7員の環を形成してもよい A rは C6— 14ァリール基、 5〜14員へテロアリール基、 9〜： L 1員ベンゼン縮 合環式基または 8〜1 1員へテロァリール縮合環式基を意味する； ただし、 Rl a、 Rl b、 R3 a、 X6、 X 7および A rはそれぞれ独立して下記置換 基 A群から選ばれる 1〜4個の基を有していてもよい；
<置換基 群>
メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基およぴ式ー V1— V2— V3 (式中、 V1 は単結合、 C^ 6アルキレン基、 C2— 6アルケュレン基、 C2— 6アルキニレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボ二ル基、 一 CO— O—、 一 O— CO—または一 NR 3 b—を意味する ；
V2は単結合または 6アルキレン基を意味する ；
V3および R3bはそれぞれ独立して — 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2 —6アルキニル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C5一 8シクロアルケニル基、 C6一 1 4 ァリール基、 5〜 14員へテロアリール基、 4〜 14員へテロ環式基、 水素原子 、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 d— 6アルコキシ基または式 _N (R3 c) R3 d (式中、 1¾3 ぉょび113 (1は、 それぞれ独立して水素原子または 6アルキ ル基を意味する。） で表わされる基を意味する。） で表わされる基からなる群。〕 で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 2 > R1が式一 G10— R10 (式中、 G10は単結合、 メチレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基またはスルホ二ル基を意味し、 10は1〜3個のハロ ゲン原子で置換されていてもよい Ci— 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2—
6アルキニル基または C3— 8シクロアルキル基を意味する。） で表わされる基であ るぐ 1〉記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 3 > R 10がメチル基、 ェチル基、 n一プロピル基、 i s o一プロピル基、 ト リフルォロメチル基、 ジフ /レオロメチル基、 モノフノレオロメチル基、 シクロプロ ピル基またはシクロプチル基であるく 2 >記載の化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物；
< 4 > R1がメ トキシ基であるく 1 >記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物； < 5 > R 1がェチル基であるく 1 >記載の化合物もしくはその塩またはそれら の水和物；
< 6 > R1がメチルチオ基であるく 1 >記載の化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物；
< 7 > R2、 R3および R4がそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 水酸基、 または式一 G2Q— R2° (式中、 G2Gは単結合、 酸素 原子、 硫黄原子、 スルフィニル基またはスルホ -ル基を意味し、 1 2°は1〜3個 のハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 6アルキル基、 C 2— i。アルケニル基 、 Cs— i。アルキニル基または C3— 8シクロアルキル基を意味する。） で表わされ る基であるく 1 >〜< 6 >いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれら の水和物；
く 8〉 R2、 R3および R4が水素原子である < 1 >〜く 6 >いずれかに記載の 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
く 9〉 Arがフエエル基、 1， 3—ベンゾジォキソールーィル基、 ナフチル基 、 ピリジル基、 ビラジル基、 ピリミジル基、 ピリダジル基、 チェニル基、 フラニ ル基、 ィミダゾリル基、 チアゾリル基、 キノリニル基、 イソキノリニル基、 ィン ドリニル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ォキサゾリル基またはイソ ォキサゾリル基であり、 かつ A rが下記置換基 B群から選ばれる 1〜4個の置換 基を有していてもよい基であるく 1 >〜< 8 >いずれかに記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物；
く置換基 8群>
ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 ニトロ基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジ ォキシ基、 式一 V 4— V 5 (式中、 V 4は単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニ ル基またはスルホ二ル基を意味し、 V 5は 1〜 3個のハロゲン原子で置換されて いてもよい アルキル基または C 3— 8シクロアルキル基を意味する。） で表わ される基および式 _N (R5a) R5b (式中、 R5aおよび R5bはそれぞれ独立し て水素原子または — 6アルキル基を意味する。） で表わされる基からなる群；
< 10 > A rがフエニル基またはピリジル基であり、 かつ Arが < 9 >記載の 前記置換基 B群から選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよいく 1 >~< 9 >いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
く 1 1〉 前記置換基 B群がハロゲン原子、 シァノ基、 1〜3個のハロゲン原子 で置換されていてもよい d 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 ジメチル ァミノ基および 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルコキ シ基からなる群である < 9 >またはく 10 >記載の化合物もしくはその塩または それらの水和物；
< 1 2 > A rが式
Figure imgf000014_0001
(式中、 R4°、 R41はそれぞれ独立してメ トキシ基、 エトキシ基、 ェチル基、 メ チル基、 ジメチルァミノ基またはハロゲン原子を意味し、 R42は水素原子、 メ ト キシ基、 メチル基、 ジメチルァミノ基またはハロゲン原子を意味し、 Z1および Z 2はそれぞれ独立してメチン基または窒素原子を意味する。） で表わされる基で あるく 1 >〜< 8 >いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物；
< 1 3 > Z 1および Z 2がメチン基であるく 1 2〉記載の化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物；
< 14> X5が単結合であり、 X6が単結合、 前記置換基 A群から選ばれる 1〜 3個の基を有していてもよい アルキレン基、 前記置換基 A群から選ばれる 1〜 3個の基を有していてもよい C2 6アルケニレン基または前記置換基 A群か ら選ばれる 1~ 3個の基を有していてもよい C2 6アルキニレン基であるく 1 > 〜く 1 3 >いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物； < 1 5 > X5が単結合であり、 X6が単結合または下記置換基 C群から選ばれる 1 3個の基を有していてもよい C 6アルキレン基であるく 1 >〜く 1 3 >い ずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
<置換基〇群>
ハロゲン原子、 水酸基、 C 6アルコキシ基、 二トリル基、 C3_8シクロアルキ ル基、 および アルキル基からなる群；
く 1 6〉 X5が単結合であり、 X6が単結合、 1 2—エチレン基またはメチレ ン基であるく 1 > < 1 3 >いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水禾ロ物；
< 1 7 > X7が前記置換基 A群から選ばれる 1 3個の基を有していてもよい C1_10アルキル基、前記置換基 A群から選ばれる 1 3個の基を有していてもよ い C 2 0ァルケ-ル基、前記置換基 A群から選ばれる 1 3個の基を有していて もよい C 2— 0アルキニル基、前記置換基 A群から選ばれる 1 ~ 3個の基を有して いてもよい C3_8シクロアルキル基、 前記置換基 A群から選ばれる 1 3個の基 を有していてもよい C5— 8シクロアルケエル基、 前記置換基 A群から選ばれる 1 3個の基を有していてもよい C 6— 14ァリール基、前記置換基 A群から選ばれる 1 3個の基を有していてもよい 5 1 4員へテロァリール基、 前記置換基 A群 から選ばれる 1 3個の基を有していてもよい 1 4員へテロ環式基または前 記置換基 A群から選ばれる 1 3個の基を有していてもよい二環式 7 1 2員炭 化水素環式基であるく 1 > < 1 6〉いずれかに記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物；
< 1 8 > X7が前記置換基 A群から選ばれる 1 3個の基を有していてもよい 。アルキル基、前記置換基 A群から選ばれる 1 3個の基を有していてもよ い C3— 8シクロアルキル基、 前記置換基 A群から選ばれる 1 3個の基を有して いてもよい 5 6員へテロアリール基または前記置換基 A群から選ばれる 1 3 個の基を有していてもよい 4〜 7員へテロ環式基であるく 1 >〜く 1 6 >いずれ かに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 1 9 > X 7が下記置換基 D群から選ばれる 1〜 3個の基を有していてもよい C 。アルキル基、下記置換基 D群から選ばれる 1〜 3個の基を有していてもよ い C 3_ 8シクロアルキル基、 下記置換基 D群から選ばれる 1〜 3個の基を有して いてもよい 5〜6員へテロアリール基または下記置換基 D群から選ばれる 1〜3 個の基を有していてもよい 4〜 7員へテロ環式基であるく 1 >〜< 1 6 >いずれ かに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
<置換基 0群>
ハロゲン原子、 水酸基、 C ^ 6アルコキシ基、 二トリル基、 C 3— 8シクロアルキ ル基、 ジメチルァミノ基および — 6アルキル基からなる群；
< 2 0 > X 7が水素原子、 下記置換基 E群から選ばれる 1〜 2個の基を有して いてもよい C — 1 0アルキル基、下記置換基 E群から選ばれる 1〜 2個の基を有し ていてもよい C 3_ 8シクロアルキル基、 下記置換基 E群から選ばれる 1〜2個の 基を有していてもよいテトラハイド口フランーィル基、 下記置換基 E群から選ば れる 1〜2個の基を有していてもよいテトラハイドロチォフェンーィル基、 下記 置換基 E群から選ばれる 1〜 2個の基を有していてもよいジヒ ドロピラン一ィノレ 基、 下記置換基 E群から選ばれる 1〜 2個の基を有していてもよいテトラハイド 口ピラン一ィル基、 下記置換基 E群から選ばれる 1〜 2個の基を有していてもよ ぃジォキソランーィノレ基、 下記置換基 E群から選ばれる 1〜 2個の基を有してい てもよいピロリジン一 2—オン—ィル基、 下記置換基 E群から選ばれる 1〜2個 の基を有していてもよいジヒ ドロフラン一 2—オンーィル基、 下記置換基 E群か ら選ばれる 1〜 2個の基を有していてもよいフラニル基、 下記置換基 E群から選 ばれる 1〜 2個の基を有していてもよいチェエル基、 下記置換基 E群から選ばれ る 1〜2個の基を有していてもよいピロリジ -ル基、 下記置換基 E群から選ばれ る 1〜2個の基を有していてもよいピペリジル基、 下記置換基 E群から選ばれる 1〜 2個の基を有していてもよいォキサゾリル基、 下記置換基 E群から選ばれる
1〜 2個の基を有していてもよいィソォキサゾリル基、 下記置換基 E群から選ば れる 1〜 2個の基を有していてもよいチアゾリル基、 下記置換基 E群から選ばれ る 1〜2個の基を有していてもよいピロリル基、 下記置換基 E群から選ばれる 1 〜2偁の基を有していてもよいピラゾリル基、 下記置換基 E群から選ばれる 1〜
2個の基を有していてもよいモルフオリエル基、 下記置換基 E群から選ばれる 1 〜 2個の基を有していてもよいジォキサン一ィル基または下記置換基 E群から選 ばれる 1〜2個の基を有していてもよいピリジル基であるく 1 >〜< 1 6 >いず れかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
<置換基 E群〉
水酸基、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 ジメチルァミノ基、 シァノ基、塩素原 子およびフッ素原子からなる群；
< 2 1 > 前記置換基 E群が、 メチル基、 メ トキシ基、 ジメチルァミノ基、 塩素 原子およびフッ素原子からなる群であるく 2 0 >記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物；
< 2 2 > X 7が水素原子、 C i— 1 0アルキル基、 C 3 _ 8シクロアルキル基、 テト ラハイ ド口フラン一イノレ基、 テトラハイ ドロチォフェンーィノレ基、 ジヒ ドロピラ ンーィル基、 テトラハイド口ピラン一ィル基、 ジォキソランーィル基、 ピロリジ ン一 2—オンーィル基、 ジヒ ドロフラン _ 2 _オンーィノレ基、 フラニル基、 チェ エル基、 ピロリジニル基、 ピぺリジル基、 ォキサゾリル基、 ィソォキサゾリル基 、 チアゾリル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 モルフオリニル基、 ジォキサン一 ィル基またはピリジル基であるく 1 >〜< 1 6 >いずれかに記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物；
< 2 3 > X 7が水素原子、 C — i。アルキル基、 C 3 _ 8シクロアルキル基、 テト ラハイド口フランーィル基、 テトラハイ ドロチォフェン一ィル基、 テトラハイド 口ピラン一ィル基、 ジォキソランーィル基、 フラエル基、 チェニル基、 ォキサゾ リル基、ジォキサンーィル基、 ピリジル基、 ピペリジル基またはチアゾリル基であ るく 1 >〜< 16 >いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物；
< 24> 一般式
Figure imgf000018_0001
〔式中、 R7 aは水素原子、 ニトロ基、 一 NOまたは一 NHR7d (式中、 R7dは 水素原子、 t—ブトキシカルボニル基またはべンジルォキシカルボ二ル基を意味 する。） で表わされる基を意味する ； .
R7cは、 メチレン基、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
R7bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 式
Figure imgf000018_0002
(式中、 R 8 aおよび R 8 bはそれぞれ独立して水素原子または C^sアルキル基を 意味し、 または R8aおよび R8bは結合して一緒になり、 1， 2—エチレン基、 1 ， 3—プロピレン基または 2, 3—ジメチルーブタン一 2， 3—ジィル基を形成 してもよい。） で表わされる基、 式
Figure imgf000018_0003
(式中、 R8 <\ R 8 dおよび R 86はそれぞれ独立して アルキル基を意味する 。） で表わされる基または式
Figure imgf000019_0001
(式中、 R4°、 R41はそれぞれ独立してメ トキシ基、 エトキシ基、 ェチル基、 ジ メチルァミノ基、 メチル基またはハロゲン原子を意味し、 R42は水素原子、 メ ト キシ基、 メチル基またはハロゲン原子を意味し、 Z1および Z 2はそれぞれ独立し てメチン基または窒素原子を意味する。） で表わされる基を意味する。 ただし、上 記定義において、 下記①〜③の場合の化合物は除かれる。
① R 7 eが酸素原子であり、 R7bが水素原子であり、 かつ R 7 aが水素原子、 ニト 口基、 —NOまたは一 NH2である場合、 ② R7Gが硫黄原子であり、 R7bが水素 原子であり、 かつ R7aがエトロ基または _NH2である場合、 または③ R7cがメ チレン基であり、 R7bが水素原子であり、 かつ R7aがー NOである場合。〕 で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 25 > R 7 aおよび R 7 bが水素原子であるく 24〉記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物；
< 26 > R7bが水素原子ではない < 24 >記載の化合物もしくはその塩また はそれらの水和物；
Figure imgf000019_0002
〔式中、 R 5および R 6はく 1〉記載の R 5および R 6とそれぞれ同意義を意味する
R7cはメチレン基、 酸素原子または硫黄原子を意味する ； R7eはハロゲン原子、 式
Figure imgf000020_0001
(式中、 R8 aおよび R8 bはそれぞれ独立して水素原子または C^eアルキル基を 意味し、 または R8aおよび R8bは結合して一緒になり、 1， 2—エチレン基、 1 , 3—プロピレン基または 2， 3—ジメチルーブタン一 2， 3—ジィル基を形成 してもよい。） で表わされる基、 または式
Figure imgf000020_0002
(式中、 R8 c、 R8dおよび R8eはそれぞれ独立して。卜 5アルキル基を意味する 。） で表わされる基を意味する。〕
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 28> < 1〉記載の化合物を含有してなる副腎皮質刺激ホルモン放出因子 （ Corticotropin- releasing factor； C R F) 受容体アンタゴニス 卜 ；
く 29 > < 1 >記載の化合物を含有してなる副腎皮質刺激ホルモン放出因子 （ CRF) 1受容体または副腎皮質刺激ホルモン放出因子 （CRF) 2受容体のァ ンタゴニス ト ；
< 30〉 < 1 >記載の化合物を含有してなる副腎皮質刺激ホルモン放出因子 （ CRF) が関与する疾患の治療剤または予防剤；
< 31 > < 1 >記載の化合物を含有してなるうつ病、 抑うつ症状、 そう病、 不 安症、 全般性不安障害、 パニック障害、 恐怖症、 強迫性障害、 心的外傷後ス トレ ス障害、 チューレット症候群、 自閉症、 感情障害、 情緒障害、 双極性障害、 循環 性格または分裂病の治療剤または予防剤；
< 32> < 1〉記載の化合物を含有してなる抑うつ症状が大うつ病、 単発性う つ病、 再発性うつ病、 うつ病による幼児虐待または産後うつ病の治療剤または予 防剤；
く 3 3 > < 1 >記載の化合物を含有してなる消化性潰瘍、 過敏性腸症候群、 潰 瘍性大腸炎、 クローン病、 下痢、 便秘、 術後ィレウス、 ス トレスに伴う胃腸機能 異常または神経性嘔吐の治療剤または予防剤；
< 3 4 > < 1 >記載の化合物を含有してなるアルツハイマー病、 アルッハイマ 一型老年性痴呆、 神経変性疾患、 多発梗塞性痴呆、 老年期の痴呆、 神経性食思不 振症、 摂食障害、 肥満、 糖尿病、 アルコール依存症、 薬物嗜好、 薬物禁断症状、 アルコール禁断症状、 睡眠障害、 不眠症、 偏頭痛、 ス トレス性頭痛、 筋緊張性頭 痛、 虚血性神経障害、 興奮毒性祌経障害、 脳卒中、 進行性核上麻痺、 筋萎縮†生側 索硬化症、 多発性硬化症、 筋肉痙攣、 慢性疲労症候群、 精神社会的発育不全、 て んかん、 頭部外傷、 脊髄外傷、 書瘙、 痙性斜頸、 筋肉痙攣、 頸肩腕症候群、 原発 性緑内障、 メニエール症候群、 自律神経失調症、 脱毛症、 神経症、 高血圧、 心臓 血管障害、 頻脈、 鬱血性心麻痺、 過呼吸症候群、 気管支喘息、 無呼吸症候群、 乳 児突然死症候群、 炎症性障害、 疼痛、 アレルギー性疾患、 インポテンツ、 更年期 障害、 受精障害、 不妊症、 癌、 H I V感染時の免疫機能異常、 ス トレスによる免 疫機能異常、 出血性ス トレス、 クッシング症候群、 甲状腺機能異常、 脳脊髄膜炎 、 先端巨大症、 失禁または骨粗鬆症の治療剤または予防剤；
< 3 5 > 副腎皮質刺激ホルモン放出因子 （C R F ) 受容体のアンタゴニス トの 製造のためのく 1 >記載の化合物またはその塩の使用；
< 3 6 > 副腎皮質刺激ホルモン放出因子 （C R F ) 1受容体または副腎皮質刺 激ホルモン放出因子 （C R F ) 2受容体のアンタゴニストの製造のための < 1 > 記載の化合物またはその塩の使用；
< 3 7 > うつ病、 抑うつ症状、 そう病、 不安症、 全般性不安障害、 パニック障 害、 恐怖症、 強迫性障害、 心的外傷後ス トレス障害、 チューレット症候群、 自閉 症、 感情障害、 情緒障害、 双極性障害、 循環性格、 分裂病、 消化性潰瘍、 過敏性 腸症候群、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 下痢、 便秘、 術後ィレウス、 ストレスに 伴う胃腸機能異常または神経性嘔吐の治療剤または予防剤の製造のための、 く 1
>記載の化合物またはその塩の使用；並びに
< 3 8 > 副腎皮質刺激ホルモン放出因子 （C R F ) 受容体が関与する疾患を有 する患者に対し、 治療上有効量の < 1 >記載の化合物またはその塩を単回または 複数回投与する、 C R F受容体が関与する疾患の治療法または予防法； にある。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明の内容について詳細に説明する。
本明細書中においては、 化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあ るが、 本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、 不斉炭素に基づく光 学異性体、 立体異性体、 互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、 便宜 上の式の記載に限定されるものではなく、 いずれか一方の異性体でも混合物でも よい。 従って、 本発明の化合物には、 分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体お よびラセミ体が存在することがあり得るが、 本発明においては限定されず、 いず れもが含まれる。 また、 結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、 い ずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよく、 そして、 本発明 にかかる化合物には無水物と水和物とが包含される。 さらに、 本発明にかかる化 合物が生体内で分解されて生じる、 いわゆる代謝物も本発明の特許請求の範囲に 包含される。
以下に、 本明細書において記载する記号、 用語等の意義を説明し、 本発明を詳 細に説明する。
本明細書における 「C R F受容体アンタゴニス ト」 とは、 C R F受容体を不活 性化することができる物質を意味する。 さらに当該物質には、 C R Fの生理学的 作用を減弱または阻害することができる物質も含まれる。
本明細書における 「C R Fが関与する疾患」 または 「C R F受容体が関与する 疾患」 に含まれる疾患としては、 例えばうつ病、 抑うつ症状 （大うつ病、 単発性 うつ病、 再発性うつ病、 うつ病による幼児虐待または産後うつ病、 等）、 そう病、 不安症、 全般性不安障害、 パニック障害、 恐怖症、 強迫性障害、 心的外傷後ス ト レス障害、 チューレッ ト症候群、 自閉症、 感情障害、 情緒障害、 双極性障害、 循 環性格、 分裂病、 消化性潰瘍、 過敏性腸症候群、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 下 痢、 便秘、 術後ィレウス、 ス トレスに伴う胃腸機能異常、 神経性嘔吐、 アルッハ イマ一病、 アルツハイマー型老年性痴呆、 神経変性疾患、 多発梗塞性痴呆、 老年 期の痴呆、 神経性食思不振症、 摂食障害、 肥満、 糖尿病、 アルコール依存症、 薬 物嗜好、 薬物禁断症状、 アルコーノレ禁断症状、 睡眠障害、 不眠症、 偏頭痛、 スト レス性頭痛、 筋緊張性頭痛、 虚血 ^fe神経障害、 興奮毒性神経障害、 脳卒中、 進行 性核上麻痺、 筋萎縮性側索硬化症、 多発性硬化症、 筋肉痙攣、 慢性疲労症候群、 精神社会的発育不全、 てんかん、 頭部外傷、 脊髄外傷、 書痙、 痙性斜頸、 筋肉痙 攣、 頸肩腕症候群、 原発性緑内障、 メニエール症候群、 自律神経失調症、 脱毛症 、 神経症、 高血圧、 心臓血管障害、 頻脈、 鬱血性心麻痺、 過呼吸症候群、 気管支 喘息、 無呼吸症候群、 乳児突然死症候群、 炎症性障害、 疼痛、 アレルギー性疾患 、 インポテンツ、 更年期障害、 受精障害、 不妊症、 癌、 H I V感染時の免疫機能 異常、 ス トレスによる免疫機能異常、 出血性ス トレス、 クッシング症候群、 甲状 腺機能異常、 脳脊髄膜炎、 先端巨大症、 失禁、 骨粗鬆症、 等があげられる。 本発 明にかかる化合物は、 前記疾患の治療または予防に有効である。
本明細書における 「神経変性疾患」 とは、 急性変性疾患または慢性変性疾患を 示し、 具体的には例えばくも膜下出血、 脳血管障害急性期等による神経障害、 ァ ルツハイマー病、 パーキンソン病、 ハンチントン舞踏病、 筋萎縮性側索硬化症、 脊髄小脳変性症等を示す。 本明細書における 「摂食障害」 とは、 食欲亢進、 拒食 症等を示す。 本明細書における 「心臓血管障害」 とは、 神経性狭心症等を示す。 本明細書における 「炎症性障害」 とは、 例えばリウマチ様関節炎、 骨関節炎、 腰 痛等を示し、 「アレルギー性疾患」 とは、例えばアトピー性皮膚炎、 湿疹、奪麻疹 、 乾癬等を示す。 本明細書において、 「Λ—」 とは n o r m a lを、 「 s e c—」 とは s e c o n d a r Vを、 「 ί e " ί—」 または 「 ί一」 とは t e r t i a r yを、 それぞれ示 す。
本明細書におけるハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ 素原子、 等の原子を示し、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子である。 本明細書における C _ 6アルキル基と C i _ i。アルキル基とは、 それぞれ炭素数 が 1〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基と 1〜1 0個の直鎖状または分 枝鎖状のアルキル基を示し、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 —プロピル基、 i s o—プロピル基、 a一ブチル基、 i s o—ブチル基、 s e c—プチル基、 t e r i—プチノレ基、 ペンチル基、 1, 1ージメチルプロピノレ基、 1 , 2—ジ メチルプロピル基、 2， 2—ジメチルプロピル基、 1一ェチルプロピル基、 2— ェチルプロピル基、 n—へキシル基、 1ーメチルー 2—ェチルプロピル基、 1一 ェチル _ 2—メチルプロピル基、 1, 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1一プロ ピルプロピノレ基、 1—メチルプチル基、 2—メチルプチル基、 1 , 1ージメチル ブチル基、 1 , 2—ジメチルプチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1， 3—ジ メチルプチル基、 2, 3—ジメチルブチル基、 2—ェチルプチル基、 2—メチル ペンチル基、 3—メチルペンチル基、 等の基であり、 より好ましくはメチル基、 ェチル基、 —プロピル基、 i s o—プロピル基または t e r ί_ブチル基であ り、 さらに好ましくはメチル基、 ェチル基、 ' s ο—プロピル基である。
本明細書における C2_6アルケニル基と C 2^ 0アルケニル基とは、 それぞれ炭 素数が 2〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基と 2〜1 0個の直鎖状ま たは分枝鎖状のアルケニル基を示し、 当該基における好ましい基における好適な 例はビュル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基、 イソプロぺニ ル基、 2—メチルー 1—プロぺニル基、 3—メチル〜 1 _プロぺニル基、 2—メ チルー 2—プロぺニル基、 3—メチルー 2—プロぺニル基、 1ーブテニル基、 2
—ブテュル基、 3—ブテニル基、 1一ペンテ-ル基、 1—へキセニル基、 1 , 3 —へキサンジェニル基、 1， 6—へキサンジェニル基、 等である。
本明細書における C 2 _ 6アルキニル基と C 2 _ 。アルキニル基とは、 それぞれ炭 素数が 2〜 6個のアルキニル基と 2〜 1 0個のアルキニル基を示し、 当該基にお ける好適な例はェチニル基、 1一プロピエル基、 2—プロピニル基、 1—プチ二 ル基、 2—プチ二ノレ基、 3—プチ二ノレ基、 3—メチノレー 1 _プロピニノレ基、 1一 ェチュル一 2プロビュル基、 2—メチル一 3—プロピニル基、 1一ペンチュル基 、 1一へキシェル基、 1， 3—へキサンジインィル基、 1， 6—へキサンジイン ィル基、 等である。
本明細書において用いる 「C i— 6アルキレン基」 とは前記定義 「じ 6アルキ ル基」 から任意の位置の水素原子をさらに 1個除いて誘導される二価の基を意味 し、 具体的には例えば、 メチレン基、 エチレン基、 メチルエチレン基、 プロピレ ン基、 ェチルエチレン基、 1， 1ージメチノレエチレン基、 1 , 2—ジメチルェチ レン基、 トリメチレン基、 1—メチルトリメチレン基、 1一ェチルトリメチレン 基、 2—メチルトリメチレン基、 1， 1—ジメチノレトリメチレン基、 テトラメチ レン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基などが挙げられ、 好ましくはメチ レン基、 1， 2—エチレン基であり、 より好ましくはメチレン基である。
本明細書において用いる 「じ2_ 6ァルケ二レン基」 とは前記定義 「C 2— 6アル ケニル基」 からさらに水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、 具体 的には例えば、 ビニレン基、 プロぺニレン基、 ブテニレン基、 ペンテ二レン基、 へキセニレン基などが挙げられる。 好ましくはビニレン基、 プロぺニレン基、 ブ テ-レン基、 ペンテ二レン基であり、 より好ましくはビニレン基、 プロべ-レン 基、 ブテニレン基であり、 さらに好ましくは 1 , 2—ビニレン基、 1， 3—プロ ぺニレン基である。
本明細書において用いる 「C 2— 6アルキニレン基」 とは前記定義の 「C 2— 6ァ ルキエレン基」 からさらに水素原子を 1個除いて誘導される一価の基を意味し、 具体的には例えば、 ェチニレン基、 プロピエレン基、 プチ二レン基、 ペンチ-レ ン基、 へキシュレン基などが挙げられる。 好ましくはェチニレン基、 プロピニレ ン基、 プチ-レン基、 ペンチ二レン基であり、 より好ましくはェチ-レン基、 プ ロビニレン基、 プチ二レン基であり、 さらに好ましくはェチ-レン基、 プロピ- レン基であり、 最も好ましくはェチニレン基である。
本明細書における C 3 _ 8シクロアルキル基とは、 3〜 8個の炭素原子の環状の 脂肪族炭化水素基を示し、 例えばシクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロぺ ンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 等があげ られ、 好ましくはシク口プロピル基、 シク口ブチル基、 シク口ペンチル基であり 、 より好ましくはシクロプロピル基である。
本明細書において用いる 「C 5— 8シクロアルケニル基」 とは、 5ないし 8個の 炭素原子で構成されたシクロアルケ二ル基を示し、 例えばシク口ペンテン一 3— ィル、 シク口へキセン一 1 —ィノレ、 シク口へキセン一 3 —ィノレ等があげられる。 本明細書における C _ 6アルコキシ基と C — i。アルコキシ基とは、 それぞれ前 記定義の 「0 ^ 6アルキル基」 が結合したォキシ基と前記定義の 「じ i。アルキ ル基」 が結合したォキシ基を示し、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 —プロボ キシ基、 s o—プロポキシ基、 s e c—プロポキシ基、 —ブトキシ基、 i s o—プトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 i e r i—ブトキシ基、 Λ—ペンチルォ キシ基、 i s o—ペンチノレォキシ基、 s e c一ペンチノレォキシ基、 n—へキソキ シ基、 / s o—へキソキシ基、 1， 1一ジメチノレプロピノレオキシ基、 1， 2—ジ メチルプロポキシ基、 2 , 2—ジメチルプロピノレオキシ基、 2一ェチルプロポキ シ基、 1—メチル一 2—ェチルプロポキシ基、 1ーェチルー 2—メチルプロポキ シ基、 1， 1 ， 2—卜リメチノレプロポキシ基、 1， 1 , 2—トリメチルプロポキ シ基、 1， 1ージメチルブトキシ基、 1， 2—ジメチノレブトキシ基、 2， 2—ジ メチルブトキシ基、 2， 3—ジメチルプチルォキシ基、 1， 3—ジメチルブチノレ ォキシ基、 2—ェチルブトキシ基、 1 , 3—ジメチルブトキシ基、 2—メチルぺ ントキシ基、 3—メチルペントキシ基、 へキシルォキシ基、 等があげられ、 好ま しくはメ トキシ基、 エトキシ基、 3 _プロポキシ基、 S O—プロポキシ基、 S e c—プロポキシ基、 Λ—プトキシ基、 i' s o—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ 基、 έ e r ί—ブトキシ基であり、 より好ましくはメ トキシ基である。
本明細書における C i— sアルキルチオ基と アルキルチオ基とは、 それぞ れ前記定義の 「じ アルキル基」 が結合したチォ基と前記定義の r C ^ i。アル キル基」 が結合したチォ基を示し、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 ープ ロピルチオ基、 i s o—プロピルチオ基、 —プチルチオ基、 i s o—ブチルチ ォ基、 s e c一プチルチオ基、 t G r ίーブチルチオ基、 —ペンチルチオ基、 1， 1—ジメチルプロピルチオ基、 1 , 2—ジメチルプロピルチオ基、 2、 2— ジメチルプロピルチオ基、 1—ェチルプロピルチオ基、 2—ェチルプロピルチオ 基、 —へキシル基、 1 _メチル一 2—ェチルプロピルチオ基、 1—ェチルー 2 —メチルプロピルチオ基、 1， 1， 2—トリメチルプロピルチオ基、 1一プロピ ルプロピルチオ基、 1ーメチルプチルチオ基、 2—メチルブチノレチォ基、 1， 1 ージメチルプチルチオ基、 1 , 2—ジメチルブチルチオ基、 2 , 2—ジメチルブ チノレチォ基、 1， 3—ジメチルプチルチオ基、 2 , 3 -ジメチノレプチルチオ基、
2—ェチノレブチノレチォ基、 2—メチノレペンチノレチォ基、 3—メチノレペンチノレチォ 基、 等の基があげられる。
本明細書における 6アルキルスルフィエル基とは、 前記定義の 「。^ 67 ノレキル基」 が結合したスルフィニル基を示し、 例えばメチルスノレフィエル基、 ェ チルスルフィエル基、 72 —プロピルスルフィニル基、 S O —プロピルスルフィ ニル基、 等があげられる。
本明細書における C — 6アルキルスルホ-ル基とは、 前記定義の — 6アル キル基」 が結合したスルホュル基を示し、 例えばメチルスルホニル基、 ェチルス ルホニル基、 Λ —プロピルスルホニル基、 i S O —プ V·ピルスルホニル基、 等が あげられる。
本明細書における C 6 _ 4ァリール基とは、炭素数 6 ~ 1 4個の芳香族性の炭化 水素環式を意味し、 単環式基でもよく、 二環式基、 三環式基等の縮合環であって もよレ、。 当該基における好適な例をあげると、 フエニル基、 インデニル基、 1— ナフチル基、 2 _ナフチル基、 ァズレニル基、 ヘプタレニル基、 ビフエ二ル基、 インダセニノレ基、 ァセナフチル基、 フルォレニル基、 フエナレニル基、 フエナン トレニル基、 アントラセニル基、 シクロペンタシクロォクテ二ノレ基、 ベンゾシク 口オタテニル基、 等があげられ、 好ましくはフエニル基、 1一ナフチル基または 2—ナフチル基があげられ、 より好ましくはフエニル基である。
本明細書における 5 ~ 1 4員へテロアリール基とは、 N、 Oおよび Sから選ば れる少なくとも 1個の複素原子を含んでなる単環式、 二環式または三環式で、 且 つ、 5 ~ 1 4員の芳香族性の複素環式を意味する。 当該基における具体的な例を あげると、 含窒素へテロアリール基としてピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジュ ル基、 ピリミジニル基、 ピラジュル基、 トリアゾリル基、 テトラゾリル基、 ベン ゾトリアゾリル基、 ビラゾリル基、 ィミダゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ィ ンドリル基、 イソインドリル基、 インドリジニル基、 プリニル基、 インダゾリル 基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノリジル基、 フタラジル基、 ナフチリジニ ル基、 キノキサリル基、 キナゾリ-ル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基、 ィ ミダゾトリアジュル基、 ビラジノピリダジニル基、 アタリジエル基、 フエナント リジ-ル基、 力/レバゾリル基、 力ルバゾリニル基、 ペリミジニル基、 フエナント 口リ -ル基、 フエナシニル基、 ィミダゾピリジニル基、 ィミダゾピリミジニノレ基 、 ビラゾロピリジエル基、 ピラゾ口ピリジニル基、 等；含硫黄へテロアリ一ノレ基 としてチェニル基、 ベンゾチェエル基、 等；含酸素へテロアリール基としてフリ ル基、 ビラ二ル基、 シクロペンタビラニル基、 ベンゾフリル基、 イソベンゾフリ ル基、 等； 2個以上の異種複素原子を含んでなるヘテロァリール基としてチアゾ リノレ基、 イソチアゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンズチアジアゾリル基、 フ エノチアジニル基、 イソキサゾリル基、 フラザ-ル基、 フエノキサジ-ル基、 ォ キサゾリル基、 イソキサゾィル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基 、 ビラゾロォキサゾリル基、 イミダゾチアゾリル基、 チェノフラニル基、 フロピ 口リル基、 ピリ ドォキサジニル基、 ベンゾ [ 1， 2， 5 ]チアジアゾリル基等があ げられる。
当該「5〜1 4員へテロアリール基」において好ましくは、 ピロリル基、 ピリジ ル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジュル基、 トリァゾリル基、 テト ラゾリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 インドリル基、 チェニル基、 ベン ゾチェ二ル基、 フリル基、 ベンゾフラニル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基 、 ォキサゾリル基、 イソキサゾィル基、 ォキサジァゾリル基であり、 より好まし くはピリジル基、 チェニル基、 フリル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基である 本明細書における 5〜 6員へテロアリール基とは前記定義 「5〜1 4員へテロ ァリール基」 で表わされる基のうち 5〜6員であるへテロアリール基を意味し、 具体的には例えばピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ピラゾリル基、 ィミダゾリル 基、 チェニル基、 フリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基 、 イソキサゾィル基、 ォキサジァゾリル基などを意味し、 より好ましくはピリジ ル基、 チェニル基、 フリル基、 チアゾリル基またはォキサゾリル基である。
本明細書中において表わされる 「9〜1 1員ベンゼン縮合環式基」 とは、 環式 基の環を構成する原子の数が 9〜1 1であり、 ベンゼン環に非芳香族環が縮合し た二環式基を意味する。 当該 「9〜1 1員ベンゼン縮合環式基」 における 「9〜
1 1員ベンゼン縮合環」 とは、 式
Figure imgf000029_0001
(式中、 Υ Υ 2、 Υ 3、 Υ 4および Υ 5は、 カルボニル基、 酸素原子、 硫黄原子、 メチレン基または式一 N R 3 1— (式中、 R 3 1は、 水素原子または C 6アルキル 基を意味する。） で表わされる環を意味し、 当該「9 ~ 1 1員ベンゼン縮合環」 おいて好ましくは、 式
Figure imgf000030_0001
(式中、 Υ 1 Υ 2、 Υ 3および Υ 4は前記と同意義を意味する。） で表わされる環を 意味し、 より好ましくは式
Figure imgf000030_0002
で表わされる環があげられ、 さらに好ましくは
Figure imgf000030_0003
で表わされる環があげられる。
「9〜1 1員ベンゼン縮合環式基」 とは、 この 「9〜 1 1員ベンゼン縮合環」 力 ^任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基を意味する。
本明細書中において表わされる 「 8〜 1 1員へテロアリール縮合環式基」 とは 、 環式基の環を構成する原子の数が 8〜1 1であり、 ピリジン、 チォフェン， フ ランなどの 「5〜6員芳香族複素環」 に非芳香族環が縮合した二環式基を意味す る。
本明細書中において表わされる 「単環式 4〜 8員非芳香族複素環式基」 とは、
①環式基の環を構成する原子の数が 4ないし 8であり、
②環式基の環を構成する原子中に 1から 2個のへテロ原子を含有し、
③環中に二重結合を 1から 2個含んでいてもよく
④環中にカルボ二ル基を 1から 3個含んでいてもよい
⑤単環式である非芳香族性の環式基を意味する。
この 「単環式 4〜 8員非芳香族複素環式基」 における 「単環式 4〜8員非芳香 族複素環」 とは具体的には例えば、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ァゼパン環、 ピリ ドン環、 ピラジノン環、 テトラヒドロフラン環、 テトラヒドロチォフェン環 、 テトラヒ ドロピラン環、 モルホリン環、 チオモルホリン環、 ピぺラジン環、 チ ァゾリジン環、 ジォキサン環、 イミダゾリン環、 チアゾリン環、 ァゼチジン環、 ォキセタン環、 チェタン環、 ジォキソラン環、 ピぺリジン一 4 _オン環、 ピペリ ジン _ 3—オン環、 ピぺリジン一 2—オン環、 ピロリジン一 2—オン環、 テトラ ヒ ドロフラン一 2—オン環、 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ピラン環などが挙げられ る。
「単環式 4〜 8員非芳香族複素環式基」 とは、 この 「単環式 4〜 8員非芳香族 複素環」 から任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基を意味する 本明細書中において表わされる 「二環式 7〜1 2員炭化水素環」 とは、 環を構 成する原子が 7から 1 2個の炭素原子である二環である炭化水素環を意味する。 具体的には例えば、
①式
Figure imgf000032_0001
(式中、 Ml a、 M2a、 M3 aはそれぞれ独立して式一 （CH2) ml—（式中、 m は 0ないし 2を意味する。） を意味する。 ただし、 Ml a、 M2aおよび M3aがす て式一 （CH2) 。一である場合は除く。） で表わされる炭化水素環、
②式
Figure imgf000032_0002
(式中、 M6aは、 式一 （CH2) m3—(式中、 m 3は 0ないし 3を意味する。） を 意味する。） で表わされる炭化水素環、
③式
または式
Figure imgf000032_0003
(式中、 M4 a、 M5 aはそれぞれ独立して式一 （CH2) m2—（式中、 m2は 0な いし 3を意味する。） を意味する。） で表わされる炭化水素環を意味する。
この 「二環式 7〜1 2員炭化水素環」 とは具体的には例えば、 ビシクロ [3. 1. 0] へキサン、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプタン、 スピロ [2. 4] ヘプタ ン、 スピロ [2. 5] オクタン、 ビシクロ [4. 4. 0] デカン （デカハイド口 一ナフタレン）、 ォクタハイドローインデン (ビシクロ [4. 3. 0] ノナン）、 ビシクロ [3. 3. 1] ノナン、 ビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 スピロ [4 . 5] デカン、 スピロ [3. 5] ノナン、 ノルボルナン、 ァダマンタン、 ビシク 口 [1. 1. 0] ブタン、 スピロ [2. 2] ペンタン、 ビシクロ [2. 1. 0] ペンタン、 ビシクロ [3. 1. 0] へキサン、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプタン 、 ノルトリシクラン、 クアドリシクラン、 ビシクロ [ 3. 3. 0 ] オクタン、 ビ シク口 [2. 2. 2] オクタン、 パーヒ ドロキナセン、 ビシクロ [3. 3. 3] ゥンデカン、 パーヒドロアントラセンなどが挙げられる。
当該 「二環式 7〜1 2員炭化水素環」 として好ましくは、 ビシクロ [4. 4. 0] デカン （デカハイドローナフタレン）、 ォクタハイドローインデン （ビシクロ [4. 3. 0] ノナン）、 ビシクロ [3. 3. 1] ノナン、 ビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン、 スピロ [5. 4] デカン、 スピロ [3. 5] ノナンがあげられ、 よ り好ましくはビシクロ [4. 4. 0] デカン (デカハイ ドローナフタレン）、 オタ タハイドローインデン （ビシクロ [4. 3. 0] ノナン）、 があげられる。
本明細書中において表わされる ，「二環式 7〜1 2員炭化水素環式基」 とは、 前 記 「二環式 7〜12員炭化水素環」 から任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導 される一価の基を意味する。
本明細書中において表わされる 「二環式 7〜12員非芳香族複素環式基」 とは
①環式基の環を構成する原子の数が 7ないし 12であり、
②環式基の環を構成する原子中へテロ原子を 1から 3個のへテロ原子を含有し、 ③環中に二重結合を 1から 3個含んでいてもよく
④環中にカルボ-ル基を 1から 3個含んでいてもよい
⑤ニ環式である非芳香族性の環式基を意味する。
すなわち、 7ないし 12員である二環式複素環式基とは、 前記 「二環式 7〜1 2員炭化水素環」 において、 ①環中、 任意の 1から 3個のメチン基またはメチレ ン基を酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子または式一 NH—に置き換え、 次いで②環 中の任意の位置の水素原子を 1個除くことにより誘導される 1価の基を意味する 本明細書中において表わされる 「4〜14員へテロ環式基」 とは、 4〜14員 であり、
①環式基の環を構成する原子の数が 4ないし 14であり、
②環式基の環を構成する原子中へテロ原子を 1から 3個のへテロ原子を含有し、
③環中に二重結合を 1から 3個含んでいてもよく
④環中にカルボ二ル基を 1から 3個含んでいてもよい
⑤単環式、 二環式、 三環式である複素環式基を意味する。
具体的には例えば、 前記 「単環式 4〜 8員非芳香族複素環式基」 または 「二環式 7〜12員非芳香族複素環式基」 で表わされる基を意味する。
当該 「4〜14員へテロ環式基」 において好ましくは、 下記定義 「4〜7員へ テロ環式基」 にて表わされる基であり、 より好ましくはテトラハイド口フラン一 ィル基、 テトラハイドロチォフェンーィル基、 テトラハイド口ピランーィル基、 ジォキソラン一ィル基、 ピロリジン一 2—オンーィノレ基、 ジヒ ドロフラン一 2_ オンーィル基、 ピベリジ-ル基があげられる。
本明細書中において表わされる 「4〜 7員へテロ環式基」 とは、 前記定義 「4 〜 14員へテロ環式基」 で表わされる基のうち、 4〜 7員であるへテロ環式基を 意味する。 具体的に例えば、式
Figure imgf000034_0001
(式中、 X1 Qは硫黄原子、 酸素原子または一 NX12 (式中、 X12は水素原子また は C ^6アルキル基を意味する。） で表わされる基を意味する。 X 11はメチレン基 、 硫黄原子、 酸素原子または一 NX13 (式中、 X13は水素原子または 6アル キル基を意味する。） で表わされる基を意味し、 sは 1~3の整数を意味する。） で表わされる環から任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基を意 味し、 好ましくはテトラハイドロフランーィル基、 テトラハイドロチォフェン一 ィル基、 テトラハイ ド口ピランーィル基、 ジォキソラン—ィル基、 ピロリジン一
2—オンーィル基、 ジヒ ドロフラン一 2—オン一ィル基、 ピペリジニル基があげ られる。 本明細書における 「本明細書における 「テトラハイド口フラン一ィル基 」 とは、 テトラハイド口フラン環から任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導さ れるー価の基を意味し、具体的には、テトラハイドロフラン一 2—ィル基またはテ トラハイ ドロフラン一 3—ィル基などがあげられる。
本明細書における 「テトラハイドロチォフェンーィル基」 とは、 テトラハイド ロチォフェン環から任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基を意 味し、具体的には、テトラハイドロチォフェン一 2—ィル基またはテトラハイドロ チォフェン一 3—ィル基などがあげられる。
本明細書における 「テトラハイド口ピランーィル基」 とは、 テトラハイドロピ ラン環から任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基を意味し、具 体的には、 テトラハイド口ピラン一 2—ィル基、 テトラハイド口ピラン一 3—ィ ル基またはテトラハイド口ピラン一 4一/ rル基などがあげられる。
本明細書における 「ジォキソラン一ィル基」 とは、 ジォキソラン環から任意の 位置の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、ジォキソ ラン一 2—ィル基またはジォキソラン一 4—ィル基などがあげられる。
本明細書における 「ピロリジン一 2—オンーィノレ基」 とは、 ピロリジン一 2— オン環から任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基を意味し、具 体的には、 ピロリジン一 2—オン一 1—イノレ基、 ピロリジン一 2—オン一 3—ィ ル基、 ピロリジン一 2—オン一 4ーィノレ基、 ピロリジン一 2—オン _ 5—ィノレ基 などがあげられる。
本明細書における 「フラニル基」 とは、 フラン環から任意の位置の水素原子を
1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、 2—フラエル基または 3— フラニル基などがあげられる。
本明細書における 「チェニル基」 とは、 チオフユン環から任意の位置の水素原 子を 1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、 2—チェニル基または 3一チェニル基などがあげられる。
本明細書における 「ピロリジュル基」 とは、 ピロリジン環から任意の位置の水 素原子を 1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、 1 _ピロリジニル 基、 2—ピロリジニル基または 3—ピロリジニル基などがあげられる。
本明細書における 「ピペリジル基」 とは、 ピぺリジン環から任意の位置の水素 原子を 1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、 1—ピロリジニル基 、 2—ピロリジニル基または 3—ピロリジニル基などがあげられる。
本明細書における 「ォキサゾリル基」 とは、 ォキサゾール環から任意の位置の 水素原子を 1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、 2—ォキサゾリ ル基、 4—ォキサゾリル基または 5 _ォキサゾリル基などがあげられる。
本明細書における 「イソォキサゾリル基」 とは、 イソォキサゾール環から任意 の位置の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、 3—ィ ソォキサゾリル基、 4ーィソォキサゾリル基または 5—ィソォキサゾリル基など があげられる。
本明細書における 「チアゾリル基」 とは、 チアゾール環から任意の位置の水素 原子を 1個除レ、て誘導される一価の基を意味し、具体的には、 2—チアゾリル基、 4一チアゾリル基または 5—チアゾリル基などがあげられる。
本明細書における 「ピロリル基」 とは、 ピロール環から任意の位置の水素原子 を 1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、 1一ピロリル基、 2—ピ 口リル基、 3—ピロリル基などがあげられる。
本明細書における 「ビラゾリル基」 とは、 ピラゾール環から任意の位置の水素 原子を 1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、 1一ピラゾリル基、 3一ビラゾリル基、 4一ビラゾリル基または 5 -ビラゾリル基などがあげられる 本明細書における 「モルフオリニル基」 とは、 モルフォリン環から任意の位置 の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、 4一モルフォ リュル基、 2 _モルフォリニル基または 3—モルフォリニル基などがあげられる 本明細書における 「ピリジル基」 とは、 ピリジン環から任意の位置の水素原子 を 1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、 2—ピリジル基、 3—ピ リジル基、 4一ピリジル基などがあげられる。
本明細書における 「ジォキサン一ィル基」 とは、 1 , 3—ジォキサン環または 1， 4 _ジォキサン環から任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される一価の 基を意味し、具体的には、 1， 3—ジォキサン一 2—ィル基、 1 , 3—ジォキサン —4—ィル基、 1， 3—ジォキサン一 5—ィル基または 1， 4 _ジォキサン一 2 一ィル基などがあげられる。
本明細書における 「ジヒ ドロピランーィル基」 とは、 3， 4—ジヒ ドロー 2 H —ピラン環または 3 , 6—ジヒドロー 2 H—ピラン環から任意の位置の水素原子 を 1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、 3， 4—ジヒドロ一2 H 一ピラン一 2 _ ^ fル基、 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ピラン一 3—ィル基、 3， 4 —ジヒドロー 2 H—ピラン一 4ーィノレ基、 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ピラン一 5 ーィノレ基、 3， 4ージヒ ドロ _ 2 H—ピラン一 6—ィノレ基、 3 , 6—ジヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル基、 3， 6—ジヒ ドロー 2 H—ピラン一 3—ィル基、 3
, 6—ジヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4ーィル基、 3， 6—ジヒ ドロー 2 H—ピラン 一 5—^ fル基または 3， 6ージヒドロー 2 H—ピラン一 6—ィル基などがあげら れる。
本明細書における 「ジヒ ドロフラン一 2—オン一ィル基」 とは、 ジヒ ドロフラ ンー 2—オン環から任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基を意 味し、具体的には、ジヒ ドロフラン一 2 _オン一 3—ィル基、ジヒ ドロフラン一 2 —オン _ 4一ィル基またはジヒドロフラン一 2—オン一 5—ィル基などがあげら れる。
前記一般式 （I) 中において 「R2と R3または R3と R4は結合により一緒にな つて、 環中に 1〜4個のへテロ原子を含んでいてもよく、 また環中にカルボニル 基を含んでいてもよい 5〜 7員の環を形成してもよい」 化合物とは、 R2、 R3が 結合している部位で前記一般式 （I) 中のピラゾ口 [1， 5— a]ピリジン環が環 M1と縮合している式
Figure imgf000038_0001
(式中、 I 1、 R R R6、 A rは前記定義と同意義を意味する。 環 M1は環中 に 1〜 4個のへテロ原子を含んでいてもよく、 また環中にカルボ二ル基を含んで いてもよい 5〜 7員の環を意味し、 かつ環 M1は前記置換基 A群から選ばれる基 を有していてもよい環を意味する。） で表わされる化合物、 または R4、 R3が結 合している部位で前記一般式 （I) 中のピラゾ口 [1， 5— a]ピリジン環が環 M 1と縮合している式
Figure imgf000039_0001
(式中、 R R R 5、 R A rは前記定義と同意義を意味する。 環 M1は環 中に 1〜 4個のへテロ原子を含んでいてもよく、 また環中にカルボ二ル基を含ん でいてもよい 5〜 7員の環を意味し、 かつ環 M 1は前記置換基 A群から選ばれる 基を有していてもよい環を意味する。） で表わされる化合物を意味する。
当該 「環 において、 好ましくは前記置換基 A群から選ばれる基を有して いてもよいピリジン環、 前記置換基 A群から選ばれる基を有していてもよいベン ゼン環、 前記置換基 A群から選ばれる基を有していてもよいチォフェン環、 前記 置換基 A群から選ばれる基を有していてもよいシクロへキサン環、 前記置換基 A 群から選ばれる基を有していてもよいピリジン環または前記置換基 A群から選ば れる基を有していてもよいピぺリジン一 2—オン環があげられる。
前記一般式 （I ) 中において 「R 5と R 6は結合して一緒になつて、 環中に 1〜 4個のへテロ原子を含んでいてもよく、 また環中に力ルポ二ル基を含んでいても よい 5〜1 0員の環を形成してもよい。」 化合物とは、 一般式 （I ) 中の R 5と R 6が結合して環 M2を形成する、 式
Figure imgf000040_0001
(式中、 I 1、 R R R A rは前記定義と同意義を意味する。 環 M2は環 中に 1〜 4個のへテロ原子を含んでいてもよく、 また環中にカルボ二ル基を含ん でいてもよい 5〜1 0員の環を意味し、 かつ環 M 2は前記置換基 A群から選ばれ る基を有していてもよい環を意味する。） で表わされる化合物を意味する。
当該 「M 2環」 において好ましくは、 前記置換基 A群から選ばれる基を有して いてもよい前記「5〜1 4員へテロァリール基」、前記置換基 A群から選ばれる基 を有していてもよい前記「4〜1 4員へテロ環式基」、前記置換基 A群から選ばれ る基を有していてもよい前記「9〜1 1員ベンゼン縮合環式基」、前記置換基 A群 から選ばれる基を有していてもよい前記 「 8〜1 1員へテロァリール縮合環式基 」 があげられる。
前記一般式 （I ) 中において 「R 6と R 2が結合して一緒になり、 環中に 1〜2 個のへテロ原子を含んでいてもよく、 また環中にカルボ二ル基を含んでいてもよ い 6〜7員の環を形成してもよい」 化合物とは、 R 6と R 2が結合して一緒になり M3となり、 環を形成する、 式
Figure imgf000041_0001
(式中、 R R3、 R4、 R5、 A rは前記定義と同意義を意味する。 M3は置換 基を有してもよい 1， 2—エチレン基、 置換基を有してもよい 1, 3—プロピレ ン基、 置換基を有してもよい 1， 2—ビニレン基または置換基を有してもよいァ ミド基などを意味する。） で表わされる化合物を意味する。
本明細書における 「塩」 とは、 本発明にかかる化合物と塩を形成し、 且つ薬理 学的に許容されるものであれば特に限定されないが、 好ましくはハロゲン化水素 酸塩 （例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩等）、 無機 酸塩 （例えば硫酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 重炭酸塩等） 有 機カルボン酸塩 （例えば酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸 塩、酒石酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩等）、 有機スルホン酸塩 （例えばメタンス ルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼン スルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩 (例えばァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等）、 四級ァミン塩、 アルカリ金属塩 (例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩等）、 アルカリ土類金属塩 （マグネシウム塩、 カノレシゥム塩等） 等があげられ、 当該 「薬理学的に許容できる塩」 として、 より 好ましくは塩酸塩、 シユウ酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 等である。
本発明にかかる前記式 （I) で表わされる化合物の代表的な製造法について以 下に示す。 なお、 以下の製造スキームにおいて、 R1, R2， R3, R4, R5， R 6， R8a， R8b, R8c, R 8 dおよび A rはそれぞれ前記定義と同意義を意味し、
Xはハロゲン原子 （例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等） を 意味し、 XB sは OR 8 a及ぴ OR 8 bで置換されているホウ素原子もしくは R 8 c、 R8dおよび R8 eで置換されている錫原子を意味する。 Yは NRy， 0， S (O) nを意味し、 Aは NOまたは N02を意味する。 P r o tNで表される基はァミノ 基の保護基を、 P r o t°で表される基は水酸基の保護基を意味する。 Axは Ar または Xを意味する。 [Arと Xはそれぞれ前記定義と同意義を意味する。]、 A r 環は前記定義と同意義を意味し、 He t環は置換基を有していてもよい 5〜14 員へテロァリール基または 9〜1 1員ベンゼン縮合環式基等を意味し、 Rl c， R 1 dはそれぞれ置換基を有していてもよい C i _6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基 、 C2— 6アルキニル基または C3_8シクロアルキル基等を意味する。 Rc aはそれ ぞれ置換基を有していてもよい C アルキル基等を意味し、 L e vはハロゲン 原子またはトリフルォロメタンスルフォニル基などの脱離基等を意味する。 Ra r ， Rhe tはそれぞれシァノ基、 一 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6ァ ルキニル基、 ハロゲン化 — 6アルキル基、 — 6アルコキシ基、 ハロゲン化
—6アルコキシ基、 C2— 6アルケニルォキシ基または C2— 6アルキニルォキシ基等 を意味する。 は、 シァノ基、 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよ ぃァリール基または置換基を有していてもよい 5〜 14員へテロアリ一ル基等を 意味し、 RX1は 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 ノヽ ロゲン化 アルキル基、 ベンジル基、 B o c等の Y原子の保護基として位置 付けられる置換基等を意味する。 Ry, R6Qはそれぞれ置換基 A群から選ばれる 置換基等を意味し、 nは 0〜 2の整数を意味し、 mは 0〜6の整数を示す。 また
、 以下に記載する 「室温」 とは、 0〜40°C付近をいう。
製造方法 1
Figure imgf000042_0001
(1) (2) (3)
工程 A：ハ口 体（1)をパラジウム触媒とヨウ化銅 （I) 等の触媒存在下、 ァセ チレン誘導体と塩基存在下、 且つ、 不活性溶媒中にて、 0〜2 5 0 °Cで反応させ ることによりアセチレン誘導体 (2)を得ることができる。用いる溶媒は、出発原料 、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定されないが、 好適にはベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ァニソ一 ノレ、 N， —ジメチノレホノレムアミ ド、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロ フラン、 ジ才キサン、 n—ブタノール、 エタノール、 メタノール、 1ーメチルー 2—ピロリジノン、 水又はこれらの混合溶媒等があげられる。 用いる塩基は、 出 発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に 限定されないが、 好適には炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 フッ化セシウム、 フ ッ化カリゥム、 炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァミン、 ジェチルァミン等があ げられる。 更にこれらの塩基を溶媒として使うこともできる。 用いるパラジウム やニッケル金属錯体は、 やはり出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反 応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には P d ( P P h 3 ) 4 , P d ( O A c ) 2/ P P h g , P d C 1 2 , P d C 1 2 ( d p p f ) , N i ( d p p ) 2 C 1 2等である。
工程 B ：アセチレン体（2)を— 5 0 °Cから室温の間で溶媒中 （例えば酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジメ トキシ ェタン、 水、 等） において Λ —アミノ化剤 （例えばヒ ドロキシルァミン ( ースル ホン酸、 O—メシチレンスルホニルヒ ドロキシァミン、 等） で処理して得られる V—アミノビリジニゥム塩を、 塩基存在下、 0 °C~ 2 5 0 °Cの間で反応させるこ とにより閉環体 (3)を得ることができる。用いる溶媒は、 出発原料、試薬等により 異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定 されないが、 好適にはベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ァニソール、 N, N—ジ メチルホルムアミ ド、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サン、 n—ブタノ一ゾレ、 エタノーノレ、 メタノ一ノレ、 1ーメチノレ一 2—ピロリジノ ン等である。 用いる塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応 を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には炭酸カリウム、 炭酸ナ トリウム、 フッ化セシウム、 フッ化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 トリェチノレ ァミン、 ナトリゥムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシド、 ナトリウム ί e r ί— ブトキシド、 カリウム ί e ίープトキシド等である。
製诰方法 2
Figure imgf000044_0001
(6) (7)
Figure imgf000044_0002
(I) (Γ )
工程 A：製造方法 1で得たピラゾ口 [1， 5 _ a] ピリジン誘導体 (3)を、 一 78
°Cから室温で、 不活性溶媒中、 アルキルリチウム試薬 （例えば —プチルリチウ ム、 s e c—プチルリチウム、 t e r ίーブチノレリチウム、 等） で処理した後、 ハロゲン化剤と反応させることにより、 7—ハロゲン体 (4)を得ることができる。 用いるハロゲン化剤は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻 害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には臭素、 ヨウ素、 —クロ口 こはく酸イミド、 —ブロモこはく酸イミ ド、 ーョードこはく酸イミ ド、 へキ サクロロェタン、 1， 2一ジブロモエタン、 1， 2—ジブ口モー 1 , 1 , 2 , 2 ーテトラクロロェタン、 1 , 2_ジョードエタン等である。 用いる溶媒は、 出発 原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、 好適にはへキサン、 ペンタン、 テトラヒドロフ ラン、 ジェチルエーテル等である。
工程 B：ハロゲン体 (4)を、へテロアリ一ルーホウ酸又はァリ一ルーホウ酸化合物 あるいはァリール一金属化合物等 (例えばへテロアリ一ルー錫化合物、 ァリール —錫化合物、 等） とパラジウムやニッケル錯体を用い、 0°C〜250°Cの間で反 応させることにより、ァリール基もしくはヘテロァリール基が置換した誘導体 (5) を得ることができる。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応 を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適 にはベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 メシチレン、 ァニソール、 Ν' Λ—ジメチ ルホルムアミ ド、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4ージ ォキサン、 n—ブタノ一ノレ、 エタノーノレ、 メタノーノレ、 1ーメチル一 2—ピロリ ジノン、 水、 又はこれらの混合溶媒等があげられる。 また、 用いる塩基としては 、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて 特に限定されないが、 好適には炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 水酸化バリゥム 、 フッ化セシウム、 フッ化力リウム、 炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァミン等 である。 用いるパラジウムやニッケル金属錯体は、 やはり出発原料、 使用する溶 媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好 適には P d (P P h 3) 4. P d (OAc) 2/P P h 3> P d C l 2, P d C 1 2 (d p p f ), N i (d p p) 2C 1 2等である。
工程 C：ピラゾ口 [1， 5 _ a] ピリジン誘導体 (5)をニトロ化剤と、溶媒中もし くは無溶媒で反応させることにより 3—エトロ一ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジ ン誘導体 (6)を得ることができる。用いる溶媒は、 出発原料、試薬等により異なり 、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されな いが、 好適には無水酢酸、 酢酸、 硫酸、 無水トリフルォロ酢酸、 トリフルォロ酢 酸、 ァセトニトリル、 1， 2ージメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 等があ げられる。 用いるニトロ化剤は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また 反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には硝酸銅三水和物、 硝酸、 発煙硝酸、 硝酸ナトリウム、 B F4N02、 NH4 + N03—、 等があげられ る。 反応温度は、 通常、 一 5 0°C〜20 0°Cの間である。
また、 ピラゾ口 [1， 5_ a] ピリジン誘導体（5)をエトロソ化剤と反応させれ ば、 3—ニトロソ一ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン誘導体 (6)を得ることもでき る。 本反応も溶媒中または無溶媒で行われ、 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等に より異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に 限定されないが、 好適には無水酢酸、 酢酸、 塩酸、 硫酸、 無水トリフル^口酢酸 、 トリフルォロ酢酸、 ァセトエトリル、 1， 2—ジメ トキシェタン等の溶媒や、 これらの水、 エタノールとの混液等があげられる。 用いるニトロソ化剤は、 出発 原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限 定されないが、 好適には亜硝酸ナトリウム、 B F4NOなどがあげられる。 反応 温度は、 通常、 一 20°C〜200°Cである。
工程 D：二ト口誘導体またはェト口ソ誘導体 (6)を、 酸存在下または非存在下で、 且つ、 溶媒中または無溶媒で、 金属 （粉末） と反応させることにより、 3—アミ ノビラゾロ [1, 5— a] ピリジン誘導体（7)を得ることができる。 反応温度は、 通常、 一 1 0°C〜1 50°Cである。 用いる酸は、 出発原料、 使用する溶媒等によ り異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には酢 酸、 塩酸、 硫酸等である。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また 反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはメタノール、 エタノール、 —プタノール、 水、 等があげられ、 これら は単独または混合溶媒として用いられる。 用いる金属 （粉末） としては、 Z n, F e， S n C l 2， N i C 1 2等があげられる。
別法として、二トロまたはニトロソ誘導体（6)を水素雰囲気下で水素添加反応に 付すことにより、 3 _アミノーピラゾ口 [1， 5— ピリジン誘導体 (7)を得る ことができる。 水素の圧力は、 通常 1〜1 0 0気圧で、 反応温度は、 通常 0〜2 0 0 °Cである。 反応は溶媒中または無溶媒で行われ、 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定されないが、 好適にはメタノール、 エタノール、 プロパノール、 プ タノール、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 酢酸ェチル、 アセトン、 N, Λ—ジメチルホルムアミド等があげられる。 さらに、 本反応は、 酸の存在下 または非存在下で、 且つ、 金属触媒を用いて行われる。 用いる酸と金属触媒は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特 に限定されないが、 好適な酸としては酢酸、 塩酸、 等があげられ、 好適な金属触 媒としては P d— C， P t 0 2 ) P t - C , R a n e y—N i、 等があげられる
。 本反応においては、 蟻酸アンモニゥムなどをメタノールなどの溶媒中で加熱す ることにより系内で水素を発生させることによつても、 3—ァミノピラゾ口 [ 1 ， 5 - a ] ピリジン誘導体 (7)を得ることができる。
工程 E ： 3—ァミノピラゾ口 [ 1 , 5 - a ] ピリジン誘導体（7)を、 カルボニル誘 導体 (例えばジェチルケトン等) またはアルデヒド誘導体 （例えばプロピオンァ ルデヒド等） と還元剤存在下にて反応させ、 式 （I ) または （1 ' ) で表される ピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジン誘導体が得られる。 このとき用いるカルボニル 誘導体のモル数により化合物 （I ) または化合物 （1 ' ) を得ることができる。 本反応は、 酸存在下または非存在下で、 溶媒中または無溶媒、 且つ、 無機塩存在 下または非存在下で行われる。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない が、 好適にはテトラヒ ドロフラン、 ジェチノレエーテノレ、 1， 2—ジク口ロェタン 、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 水、 等があげられ、 これら は単独もしくは混合溶媒として用いることができる。 用いる酸、 無機塩、 および 還元剤は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限り において特に限定されないが、 好適には、 酸としては酢酸、 硫酸等が、 無機塩と しては硫酸ナトリゥム等が、 還元剤としてはトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥム、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ トリヒドロホウ酸ナトリゥム等がそれぞ れあげられる。 反応温度は、 通常、 _ 1 0 °C〜1 5 0 °Cである。
製造方法 3
Figure imgf000048_0001
工程 A： ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリジン誘導体 (4)を、 前記製造方法 2の工程 C と同様の二トロ化反応またはュト口ソ化反応に付することにより、化合物 (8)を得 ることができる。
工程 B：ハロゲン体（8)を、前記製造方法 2の工程 Bと同様のクロス力ップリング 反応に付すことにより、 ァリール基もしくはヘテロァリール基が置換した誘導体
(6)を得ることができる。
製造方法 4
Figure imgf000048_0002
工程 A： 3—アミノーピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジン誘導体 (7)を、 ァミノ基の 保護試薬 （例えば二炭酸ジ一 t e r ί一プチル、 等） との反応に付すことにより 、 3位のアミノ基が力ルバメイ ト基 （例えば 一ブトキシカルポニル基、 等） で 保護された 3—アミノビラゾロ [1， 5_ a] ピリジン誘導体 (9)を得ることがで きる。 反応は、 溶媒中または無溶媒、 且つ、 塩基存在下または非存在下で行われ る。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物 質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはテトラヒドロ フラン、 ジェチルエーテル、 1， 4一ジォキサン、 ジクロロメタン、 1, 2—ジ クロロェタン、 クロロホルム、 N, V—ジメチルホルムアミ ド等があげられる。 用いる塩基とは、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しな い限りにおいて特に限定されないが、 好適にはトリエチルァミン、 水素化ナトリ ゥム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム、 4 一 （ジメチルァミノ） ピリジン、 ナトリウムビス (トリメチノレシリル) アミ ド等 である。 反応温度は、 通常、 一 70°C〜1 50°Cである。 保護基 （スキーム中の 「P r o tN」） における好適な例としては、 B o c以外に、 9—フルォレニルメ トキシカノレボニノレ （Fmo c)、 2 , 2， 2—トリクロ口エトキシカルポニル （Τ r o c)、等があげられ、その際にはその保護基に適した試薬と反応によって、ァ ミノ基が保護される。
工程 B : 3—アミノビラゾロ [1， 5— a] ピリジン誘導体（9)を、 アルキル化剤 (例えば、 置換基を有していてもよいアルキルハライ ド、 等） と反応させること により、 ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン誘導体（10)を得ることができる。 反応 は、 溶媒中または無溶媒で、 且つ、 塩基存在下または非存在下で行われる。 用い る溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある 程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 N, ノ V—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキサイド等 があげられる。 用いる塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反 応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には水素化ナトリゥム、 水素化力リウム、 炭酸力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム、 水酸化力リゥ ム、 水酸化ナトリウム等があげられる。 反応温度は、 通常、 一70°C〜200°C である。
工程 C：ァミノ基が保護された 3 _アミノーピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン誘 導体（10)を、 脱保護反応に付することにより、 3—モノアルキノレアミノピラゾ口
[1， 5— a] ピリジン誘導体 （1， ） を得ることができる。 本反応は、 脱保護 試薬存在下であっても非存在下であってもよい。 用いる脱保護試薬は、 出発原料 、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定さ れないが、 好適には塩酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 ョード トリメチルシラン、 塩化アルミニウム (111)、 トリメチルシリノレトリフレート等 があげられる。 保護基として B o c以外の基 （例えば Fmo c , T r o c、 等） を用いた場合には、 その保護基に適した試薬及び反応によって脱保護される。 ま た、 本反応は、 溶媒中または無溶媒で行われ、 溶媒中で行う場合、 用いる溶媒は 、 好適には酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテノレ、 1， 4—ジォ キサン、 ァセトニトリノレ、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ュトロメタン、 フエ ノール、 ァニソール、 チォフエノール、 等で、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない 。 反応温度は、 通常、 一 70°C〜200°Cである。
工程 D ： ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン誘導体 （1 ' ) を、 カルボ-ル誘導体 (例えばジェチルケトン、等）、 アルデヒド誘導体（例えばプロピオンアルデヒド 、 等） またはカルボニル等価体 （たとえば （（1一エトキシシクロプロピル） ォキ シ） トリメチルシラン、 等) と、 還元剤存在下で反応させることにより、 ピラゾ 口 [1, 5— a] ピリジン誘導体 （I ) が得られる。 反応温度は、 通常、 _ 1 0 °C〜1 5 0°Cである。 本反応は、 酸存在下または非存在下、 また、 溶媒中または 無溶媒、 更に、 無機塩存在下または非存在下で行われる。 用いる溶媒は、 出発原 料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定されないが、 好適にはテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル 、 1， 2ージクロロェタン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ァセトニトリノレ、 エタノール、 メタノール、 水、 等があげられ、 これらは単独もしくは混合溶媒と して用いることができる。 用いる酸、 無機塩および還元剤は、 出発原料、 使用す る溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが 、 好適には、 酸としては、 酢酸、 硫酸、 等が、 無機塩としては、 硫酸ナトリウム 等が、 還元剤としては、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素 ナトリゥム、 シァノトリヒドロホウ酸ナトリゥム等がそれぞれあげられる。 また、 ピラゾ口 [ 1， 5 _ a ] ピリジン誘導体 （ ) をァシル化剤と、 塩基 存在下もしくは非存在下、 溶媒中もしくは無溶媒で反応させることにより、 ビラ ゾロ [ 1 , 5— a ] ピリジン誘導体 （I ) が得られる。 反応温度は、 通常、 一 2 0 °C〜 1 5 0 °Cである。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反 応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好 適にはテトラヒ ドロフラン、 ジェチノレエーテノレ、 1， 2 _ジクロロェタン、 ジク ロロメタン、 ァセトニトリル、 エタノール、 メタノール、 水、 等があげられ、 こ れらは単独もしくは混合溶媒として用いることができる。 用いる塩基は、 出発原 料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定 されないが、 好適には、 トリェチルァミン、 N, Λ—ジィソプロピルェチルァミ ン、 4— (ジメチルァミノ) ピリジン、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化 ナトリウム、 水酸化カリウム、 等がそれぞれあげられる。
製造方法 5
Figure imgf000052_0001
工程 A：ニトロ誘導体またはニトロソ誘導体 (8)を、金属 （粉末） と反応させるこ とにより、 3—アミノビラゾロ [ 1， 5— a ] ピリジン誘導体（11)を得ることが できる。 反応温度は、 通常、 一 1 0 °C〜 1 5 0 °Cである。 本反応は、 酸存在下ま たは非存在下で、 且つ、 溶媒中または無溶媒で行われる。 用いる酸は、 出発原料 、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定さ れないが、 好適には酢酸、 塩酸、 硫酸等があげられる。 用いる溶媒は、 出発原料 、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定されないが、 好適にはメタノール、 エタノール、 2—プタノール 、 テトラヒドロフラン、 水等があげられ、 これらは単独もしくは混合溶媒として 用いることができる。 用いる金属 （粉末） としては、 亜鉛、 鉄、 S n C l 2， N i C 1 2、 等があげられる。
工程 B ： 3—アミノビラゾロ [ 1， 5— a ] ピリジン誘導体（11)を前記製造方法 4の工程 Aと同様の反応に付して、 アミノ基を保護することにより、 化合物（12) を得ることができる。
工程 C：ハ口ゲン体（12)を前記製造方法 2の工程 Bと同様のパラジゥム触媒を用 いたクロスカツプリング反応に付すことにより、 化合物（9)を得ることが出来る。 製造方法 6
Figure imgf000053_0001
(13) (9)または (12)
工程 A：力ルポン酸誘導体 (13)とアジド化剤 （例えばジフェエルフォスフオリル アジド （DPPA) 等） を、 溶媒中または無溶媒で、 且つ、 塩基存在下または非 存在下で、 _70〜250°Cの温度で反応させ、 酸アジド誘導体とし、 当該酸ァ ジド誘導体を 0〜 250 °Cに加熱して C u r t i u s転移反応等の転移反応を起 こし、 系内でイソシァネートを発生させ、 次いで ープタノール等との反応に付 すことによって、 ープトキシカルポ二ノレ （B o c) 等の力ルバメイト基などで 保護された 3—アミノビラゾロ [1, 5— a] ピリジン誘導体 （（9)または（12) ) を得ることができる。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反 応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好 適にはベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 ジフエエノレエーテノレ、 ί—ブタノーノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 Ν, V—ジメチルホノレムァ ミ ド等で、 これらは単独で又は混合溶媒として用いることができる。 用いる塩基 は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおい て特に限定されないが、 好適にはトリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ン、 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン、 ピリジン等があげられる。 別法として、 前記酸アジド誘導体を合成するために、カルボン酸誘導体 (9)を酸ク口ライドゃ混 合酸無水物に誘導し、 次いでアジド化剤 （例えばアジ化ナトリゥム、 トリメチル シリルアジド、 等） と反応に付すことにより、 酸アジド誘導体にすることもでき る。 さらに、 もう一つの方法として、 Ho f ma n n転位反応、 S c hm i d t 転位反応によっても目的とする化合物 （(9)または（12)) を得ることができる。 製造方法 7
Figure imgf000054_0001
工程 A：化合物（12)を、 前記製造方法 4の工程 Bと同様にしてアルキル化するこ とにより、 化合物（13)が得られる。
工程 B ：化合物（13)を、 前記製造方法 4の工程 Cと同様に保護基を脱保護するこ とにより、 化合物（14)が得られる。
工程 C：化合物（14)を、 前記製造方法 4の工程 Dと同様にしてアルキル化もしく はァシル化することにより、 化合物（15)を得ることが出来る。
工程 C ：化合物（11)を、 前記製造方法 2の工程 Eと同様にしてアルキル化するこ とにより、 化合物（15)を得ることが出来る。
工程 E ：化合物（15)を、 前記製造方法 2の工程 Bと同様にしてパラジウム錯体な どを用いたクロスカツプリングを行い、 化合物 ( I ) を得ることが出来る。
製造方法 8
Figure imgf000055_0001
(17) (18) (19) (20)
工程 C
Figure imgf000055_0002
工程 A：化合物（19)は、 H e t e r o c y c l e s , 1 9 7 7, 6_, 3 7 9 で 開示されている方法に従って製造した。 即ち、 化合物（17)を化合物（18)と反応さ せることにより、 化合物（19)を得ることができる。
工程 B ：化合物（20)は、 前記製造方法 2の工程 Dに準じて、 化合物（19)を還元反 応に付すことにより得ることができる。
工程 C ： 3位のアミノ基が保護された化合物（21)は、 前記製造方法 4の工程 Aに 準じて、 化合物（20)より得ることができる。
工程 D ：ハロゲン体（12' )は、 前記製造方法 2の工程 Aに準じてハロゲンを 7位 に導入することによって、 3位のァミノ基が保護された化合物（21)より得ること ができる。
製造方法 9
Figure imgf000055_0003
工程 A：化合物 ( I s) を、 溶媒中または無溶媒で、 —クロ口過安息香酸など の酸化剤を用いて酸化することにより、 スルホキサイド （I s 1) を得ることが出 来る。 反応温度は、 通常一 7 0 °C〜1 5 0 °Cである。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定されないが、 好適には、 アセトン、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ジ クロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 ニトロメタン、 メタノ一ノレ、 エタノー ル、 水、 等があげられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。 用いら れる酸化剤としては、 —クロ口過安息香酸、 トリフルォロ過酢酸、 ビス （トリメ チルシリル）過酸、過ヨウ素酸ナトリゥム、四酸化二窒素、硝酸一硫酸による混酸 、 クロム酸、 等があげられる。
工程 B ：スルホキサイド （I s 1 ) を、 溶媒中または無溶媒で、 一クロ口過安息 香酸などの酸化剤を用いて酸ィ匕することにより、 スルホン （I s 2) を得ることが 出来る。 反応温度は、 通常一 7 0 °C〜1 5 0 °Cである。 用いる溶媒は、 出発原料 、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定されないが、 好適には、 アセトン、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 メタノーノレ、 エタノー/レ、 7_Κ、 等力 S あげられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。 用いられる酸化剤と しては、 ークロ口過安息香酸、 クロム酸、 四酸化オスミウム、 過マンガン酸カリ ゥム、 等があげられる。
製造方法 1 0
Figure imgf000056_0001
(25) (26) (8') 工程 A ： 2—ピリジル酢酸エステル（22)とヒ ドロキシァミン一 ( ースルフォン酸 (23)を、 塩基存在下または非存在下、 溶媒中で反応させることにより、 2—ヒド 口キシピラゾロ [ 1， 5— a ] ピリジン誘導体 (24)を得ることが出来る。 反応温 度は、 通常、 0 °C〜1 0 0 °Cである。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異 なり、 また反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶 するものであれば特に限定 されないが、 好適には、 アセトン、 酢酸、 メタノーノレ、 エタノール、 水、 等があ げられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。
工程 B ： 2—ヒドロキシピラゾロ [ 1， 5— a ] ピリジン誘導体 (24)を溶媒中ま たは無溶媒で、 塩基存在下または非存在下、 アルキノレ化剤と反応させることによ り、 化合物（25)を得ることが出来る。 反応温度は、 通常、 0 °C〜1 0 0 °Cである 。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず、 出発物 質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適には、 アセトン、 メタノール、 エタノール、 水、 等があげられ、 これらは単独または混合溶媒とし て用いられる。 また、 アルキル化剤として、 ジメチル硫酸、 アルキルハライド、 ジァゾメタン、 トリメチノレシリルジァゾメタン、 等があげられる。 用いる塩基は 、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて 特に限定されないが、 好適には炭酸カルシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナト リウム、 トリェチルァミン等があげられる。
工程 C ：化合物（25)を用いて前記製造方法 2の工程 Aと同様にして化合物（26)を 得ることが出来る。
：化合物（26)を用いて前記製造方法 2の工程 Cと同様にして化合物（8， ) を得ることが出来る。
製造方法 1
Figure imgf000058_0001
工程 A：式 (I a 、 式 （I hl) で表されるピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン誘 導体の 7位もしくは 3位 TV上に置換している環上の脱離基 L e Vを、 所望の置換 基 Ra に変換する工程であり、以下のような反応が利用できる。①式（I a 、 式 （I hl) で表されるピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン誘導体をシアン化第 一銅、 シァン化亜鉛などの金属シァン化物もしくはシァン化カリウム等と、 溶媒 中もしくは無溶媒で、触媒存在下もしくは非存在下、 加熱反応させることにより、 式 （I a2)、 式 （I h2) で表されるピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン誘導体を得 ることが出来る。 反応温度は、 通常 40°C〜250°Cである。 用いる溶媒は、 出 発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解す るものであれば特に限定されないが、 好適には、 N' ージメチルホルムアミド 、 1ーメチルー 2—ピロリジノン、 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 ピリジン、キノリン、 等があげられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。 用いる触媒は、 出発原料、 溶媒 等により異なり、 また反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、 好適 には、 18— c r own— 6などのクラウンエーテルなどがあげられる。 ②式 （ I a l)、 式 （I hl) で表されるピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン誘導体を、 パラ ジゥムやニッケル金属錯体存在下、 有機ホウ酸誘導体、 有機錫誘導体や、 シアン 化第一銅、 シアン化亜鉛などの金属シアン化物もしくはシアン化カリゥム等と、 溶媒中もしくは無溶媒で、塩基存在下もしくは非存在下反応させることにより、式 (I a 2)、 式 （I h2) で表されるピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン誘導体を得る ことが出来る。 反応温度は、 通常 0°C〜1 50°Cである。 用いる溶媒は、 出発原 料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、 好適には、 N, iV—ジメチルホルムアミ ド、 1 —メチルー 2—ピロリジノン、 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン、 テト ラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、ベンゼン、 ト ルェン、 キシレン、 エタノール、 水、 等があげられ、 これらは単独または混合溶 媒として用いられる。 また、 用いられるパラジウムやエッケル金属錯体としては 、 たとえば P d (P P 3) 4, P d (OA c) 2/P P h 3, P d2 (d b a ) 3、 P d C 12, P d C 12 (d p p f ), N i (d p p) 2C 12, 等があげられる。 また、 用いる塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等によって異なり、 また反応を阻 害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には炭酸力リゥム、炭酸ナトリウ ム、フッ化セシウム、 フッ化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化バリウム、ト リエチルァミン、等があげられる。
製造方法 12
Figure imgf000059_0001
(I a 3) (I a 4) (I a。) 工程 A：式 (I a 3) で表される YRx l基を有する化合物において Rx lをそれぞ れの保護基とみなし、その脱保護を行う条件によって Rx l基を脱離させる工程で ある。 たとえば YRxl基が C 6アルコキシ基である場合には、 溶媒中もしくは 無溶媒で、 三臭化ホウ素等の脱保護試薬を作用させることにより式 （I a4) で表 される化合物を得ることが出来る。 本反応は、 脱保護試薬の存在下であっても、 非存在下であってもよい。 用いる脱保護剤は、 出発原料、 試薬等により異なるが 、 好適には、 三臭化ホウ素、 ョードトリメチルシラン、 三フッ化ホウ素ジェチノレ エーテル錯体、 塩酸、 等があげられる。 また、 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等 により異なり、 また反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定されないが、 好適には、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ァセトニトリ ル、 酢酸ェチル、 メタノール、 エタノール、 水、 等があげられ、 これらは単独ま たは混合溶媒として用いられる。
またこの工程は Yがそれぞれ NRy、 もしくは S (0)nの場合においては、 それ ぞれにおける保護基とみなされる Rxl基を脱保護することも含まれる。
工程 B：たとえばフ ノール性の水酸基を有する式 （I a4) で表される化合物を 、 塩基存在下もしくは非存在下で、 溶媒中もしくは無溶媒で、 アルキル化剤 （例 えば、 置換基を有していてもよいアルキルハライド、 等） と反応させることによ り Ry基を導入した式 （I a5) で表される化合物を得ることが出来る。 反応は、 溶媒中または無溶媒で、 且つ、 塩基存在下または非存在下で行われる。 用いる溶 媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはテトラヒドロフラン、 ジェ チルエーテル、 N, ージメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキサイド、 ァセ トン、 エタノール、 メタノール、 水、 等があげられる。 用いる塩基は、 出発原料 、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定さ れないが、 好適には水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナ トリウム、 炭酸セシウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム等があげられる。 反応温度は、 通常、 一 Ί 0°C〜200°Cである。
また別法として、 置換基を有していてもよいアルコール誘導体を用いて、 ジェ チルァゾジカルポキシレート等のジァゾ化合物と、 トリフエニルホスフィン等の 有機リン化合物存在下、 溶媒の存在下もしくは非存在下、 反応温度一 70°C〜 1 00°Cの間で、 M i t s u n o b u反応を行うことによつても Ry基を導入した 式 （I a 5) で表される化合物を得ることが出来る。 用いる溶媒は、 出発原料、 試 薬等により異なり、 また反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定されないが、 好適にはテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 等 があげられる。
またこの工程は Yがそれぞれ、 NRy， S (〇） nの場合においては、 それぞれ に応じた置換基の導入方法によつて置換基を導入することが出来る。
製造方法 13
Figure imgf000061_0001
工程 A： 3位の 上の置換基 R6D上にベンゾエート基などで保護された水酸基が 存在する化合物 （1 °) を、 脱保護反応に付することにより、 3位の 上の置換 基 R6°上に水酸基が存在する化合物 （I D1) を得ることが出来る。 本反応は、 脱 保護試薬存在下であっても非存在下であってもよい。 用いる脱保護試薬は、 出発 原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限 定されないが、 好適には水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸水素ナトリウ ム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 等があげられる。 また、 本反応は、 溶媒中 または無溶媒で行われ、 溶媒中で行う場合、 用いる溶媒は、 反応を阻害せず出発 物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはメタノール 、 エタノール、 ーブタノール、 水、 等である。 また、 反応温度は、 通常、 o°C 〜200°Cである。 また、 保護基としてべンゾエート基以外の基 （例えばメ トキ シメチル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 等） を用いた場合には、 その保護基に適 した試薬を用いた反応によって脱保護される。
製造方法 14
Figure imgf000062_0001
工程 A：化合物 (12)、 (15) を、 n一ブチルリチウムなどの有機リチウム試 薬を用いてハロゲン原子をァニオンにし、 溶媒中もしくは無溶媒で、 トリエトキ シボランなどのホウ酸エステル誘導体もしくは、 塩ィ匕トリメチノレ錫などのハロゲ ン化有機錫化合物などと反応させることにより式 (27)、 (28) で表される、 有機一ホウ酸誘導体、 もしくは有機一錫誘導体を得ることが出来る。 反応温度は 通常、 — 100°C〜室温までである。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異 なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定さ れないが、 好適にはテトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 一へキサン、 n —ペンタン、 又はこれらの混合溶媒等があげられる。 また、 用いる有機リチウム 試薬としては出発原料や使用する溶媒により異なるが、 好適には —プチルリチ ゥム、 s e c—プチルリチウム、 ί e " —プチルリチウム等である。 また、 用 いるホウ酸エステルとしては出発原料， 使用する溶媒などで異なるが、 好適には トリメ トキシボラン、 トリエトキシボラン、 トリイソプロピルォキシボラン等が あげられる。 また、 用いる有機錫化合物としては出発原料、 使用する溶媒などで 異なるが、 好適には塩化トリメチル錫、 塩ィヒトリブチル錫、 臭化トリブチル錫、 等があげられる。 また、 有機リチウム試薬を用いる代わりに、 金属マグネシウム を用いてハライドを G r i g n a r d試薬とし、 ホウ酸エステ ^ /レもしくはジポラ ン化合物又はハロゲン化有機錫試薬と、 溶媒存在下もしくは非存在下反応させる ことによつても、 式 （27)、 （28) で表される、 有機一ホウ酸誘導体、 もしく は有機一錫誘導体を得ることが出来る。
また別法として、 化合物 (1 2) 、 (1 5) を、 テトラキス (トリフエニルホ スフイン） パラジウム錯体 （0) 等の P d触媒存在下、 塩基存在下もしくは非存 在下、 溶媒中もしくは無溶媒で、 ビス （ピナコラート） ジポランなどのジポラン もしくは、 へキサメチル二すず （I V) などの有機錫化合物などとカツプリング 反応させることにより式 （27) 、 （28) で表される、 有機一ホウ酸誘導体、 もしくは有機一錫誘導体を得ることが出来る。 反応温度は通常 0°C〜200°Cま でである。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが， 好適にはジォキ サン、 トルエン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 又はこれらの混合溶媒等があげら れる。
工程 B：化合物（27), (28)を、前記製造方法 2の工程 Bと同様にしてカツプリング することにより、 化合物（9)及び （I) を得ることが出来る。
製造方法 15
Figure imgf000063_0001
工程 A： ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン誘導体 （1 ') を、 ァリールハライ ド (例えばブロモベンゼン、 等） やへテロァリールハライド （例えば 2—ブロモピ リジン、 等) と、 トリ一 ί一プチルフォスフィンなどの有機燐化合物存在下もし くは非存在下、 P d 2 (d b a) 3錯体などの P d触媒下で反応させることにより 、 R6がァリール基もしくはヘテロァリール基であるピラゾ口 [1 , 5 _ a] ピ リジン誘導体 （I ) が得られる。 反応温度は、 通常、 0°C〜2 50°Cである。 本 反応は、 塩基存在下または非存在下、 また、 溶媒中または無溶媒で行われる。 用 いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をあ る程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適には、 トルエン、 キシレ ン、 メシチレン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチノレエーテノレ、 1， 2—ジメ トキシ ェタン、 1， 4一ジォキサン、 水、 等があげられ、 これらは単独もしくは混合溶 媒として用いることができる。 用いる塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により 異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には、 ナ トリウム ίーブトキシド、 カリウム ί一ブトキシド、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ゥム、 炭酸バリウム、 炭酸セシウム、 等があげられる。 また、 用いられる有機燐 化合物としては、 トリー ί一ブチルフォスフィン、 2， 2 ' 一ビス （ジフエニル フォスフイノ） 一 1， 1 ' 一ビナフチノレ、 ジ一 ί一プチノレ一 ο—ビフエエノレフォ スフイン、 等があげられる。 また、 また、 用いられる P d触媒としては、 ジクロ 口ビス （トリ -a-トリルホスフィン) パラジウム錯体、 テトラキス (トリフエ二 ルホスフィン） パラジウム錯体、 P d 2 (d b a) 3 , P d 2 (d b a) 3CHC 1 3 , P d (OA c ) 2, P d C 1 2 (P P h 3) 2、 等があげられる。
以上が本発明にかかる化合物 （I ) の製造方法の代表例であるが、 本発明化合 物の製造における原料化合物 ·各種試薬は、 塩や水和物を形成していてもよく、 いずれも出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りに おいて特に限定されない。 用いる溶媒についても、 出発原料、 試薬等により異な り、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定され ないことは言うまでもない。 本発明に係る化合物 （I ) がフリー体として得られ る場合、 前記の化合物 （I ) が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換 することができる。 また、 本発明に係る化合物 （I ) について得られる種々の異 性体 （例えば幾何異性体、 不斉炭素に基づく光学異性体、 回転異性体、 立体異性 体、 互変異性体、 等） は、 通常の分離手段、 例えば再結晶、 ジァステレオマー塩 法、 酵素分割法、 種々のクロマトグラフィー （例えば薄層クロマトグラフィー、 カラムクロマトグラフィー、 ガスクロマトグラフィー、 等） を用いることにより 精製し、 単離することができる。
前記式 （I ) で表わされる本発明の化合物またはその塩は、 C R F受容体に対 し、 特に C R F 1受容体に対して、 優れた拮抗作用を有し、 低毒性で、 且つ安全 性が高く、 医薬としての有用性も高い。 従って、 本発明の化合物またはその塩を 用いることにより、 副腎皮質刺激ホルモン放出因子 （Corticotropin- releasing factor； C R F ) 受容体アンタゴ-スト、 並びに、 副腎皮質刺激ホルモン放出因 子 （C R F ) 1受容体または副腎皮質刺激ホルモン放出因子 （C R F ) 2受容体 のアンタゴニストが得られる。
また、本発明の化合物またはその塩を用いることにより、 （i)副腎皮質刺激ホル モン放出因子 （C R F ) が関与する疾患の治療剤または予防剤、 （ii)うつ病、 抑 うつ症状、 そう病、 不安症、 全般性不安障害、 パニック障害、 恐怖症、 強迫性障 害、 心的外傷後ス トレス障害、 チューレット症候群、 自閉症、 感情障害、 情緒障 害、双極性障害、循環性格または分裂病の治療剤または予防剤、 （iii)抑うつ症状 が大うつ病、 単 性うつ病、 再発性うつ病、 うつ病による幼児虐待または産後う つ病の治療剤または予防剤、 （iv)消化性潰瘍、 過敏性腸症候群、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 下痢、 便秘、 術後ィレウス、 ス トレスに伴う胃腸機能異常または神 経性嘔吐の治療剤または予防剤、 （V)アルツハイマー病、アルツハイマー型老年性 痴呆、 神経変性疾患、 多発梗塞性痴呆、 老年期の痴呆、 神経性食思不振症、 摂食 障害、 肥満、 糖尿病、 アルコール依存症、 薬物嗜好、 薬物禁断症状、 アルコール 禁断症状、 睡眠障害、 不眠症、 偏頭痛、 ストレス性頭痛、 筋緊張性頭痛、 虚血性 神経障害、 興奮毒性神経障害、 脳卒中、 進行性核上麻痺、 筋萎縮性側索硬化症、 多発性硬化症、 筋肉痙攣、 慢性疲労症候群、 精神社会的発育不全、 てんかん、 頭 部外傷、 脊髄外傷、 書痙、 痙性斜頸、 筋肉痙攣、 頸肩腕症候群、 原発性緑内障、 メニエール症候群、 自律神経失調症、 脱毛症、 神経症、 高血圧、 心臓血管障害、 頻脈、 鬱血性心麻痺、 過呼吸症候群、 気管支喘息、 無呼吸症候群、 乳児突然死症 候群、 炎症性障害、 疼痛、 アレルギー性疾患、 インポテンツ、 更年期障害、 受精 障害、 不妊症、 癌、 H I V感染時の免疫機能異常、 ス トレスによる免疫機能異常 、 出血性ス トレス、 クッシング症候群、 甲状腺機能異常、 脳脊髄膜炎、 先端巨大 症、 失禁または骨粗鬆症の治療剤または予防剤、 といった医薬組成物 （製剤） が 得られる。
また、 副腎皮質刺激ホルモン放出因子 （C R F ) 受容体が関与する疾患を有す る患者に対し、 治療上有効量の本発明の化合物またはその塩を単回または複数回 投与することにより、 C R F受容体が関与する疾患の治療または予防が可能であ る。
本発明にかかる前記式 （I ) で表わされる化合物もしくはその塩またはそれら の水和物は、 そのまま用いるか、 または自体公知の薬学的に許容できる担体等と 混合し、 慣用される方法により製剤化することが可能である。 好ましい剤形とし ては錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 被覆錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 トロー チ剤、 吸入剤、 坐剤、 注射剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 パ ップ剤、 ローション剤等があげられる。 製剤化には、 通常用いられる賦形剤、 結 合剤、 崩壌剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤や、 および必要により安定化剤、 乳 化剤、 吸収促進剤、 界面活性剤、 p H調整剤、 防腐剤、 抗酸化剤などを使用する ことができ、 一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法によ り製剤化可能である。
これらの成分としては例えば大豆油、 牛脂、 合成グリセライド等の動植物油； 流動パラフィン、 スクヮラン、 固形パラフィン等の炭化水素； ミリスチン酸オタ チルドデシル、 ミ リスチン酸ィソプロピル等のエステル油；セトステアリルアル コール、 ベへニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油； ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 グリセリン脂 肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキシェチ レン硬化ひまし油、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロックコポリマ 一等の界面活性剤； ヒ ドロキシェチルセルロース、 ポリアクリル酸、 カルボキシ ビュルポリマー、 ポリエチレングリコーノレ、 ポリビュルピロリ ドン、 メチルセノレ ロースなどの水溶性高分子；エタノール、 イソプロパノールなどの低級アルコー ノレ ；グリセリン、 プロピレングリコーノレ、 ジプロピレンダリコール、 ソルビトー ルなどの多価アルコール；グルコース、 ショ糖などの糖；無水ケィ酸、 ケィ酸ァ ルミニゥムマグネシウム、 ケィ酸アルミニウムなどの無機粉体；精製水などがあ げられる。 賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 プドウ糖、 マ ン-トール、 ソルビット、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素等；結合剤としては、 例えばポリビエルアルコール、 ポリビニルエーテル、 メチノレセルロース、 ェチル セルロース、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒ ドロキシプ 口ピノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチルセ/レロース、 ポリビニノレピロリ ド ン、 ポリプロピレンダリコール■ポリオキシエチレン .ブロックポリマー、 メグ ルミン、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 ぺクチン等；崩壊剤としては、 例 えば澱粉、 寒天、 ゼラチン末、 結晶セルロース、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナト リウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 ぺクチン、 カノレポキシメチルセノレ ロース ■カルシウム等；滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 タ ルク、 ポリエチレングリコール、 シリカ、 硬化植物油、 等；着色剤としては医薬 品に添加することが許可されているものであれば、 いかなるものでもよく ；矯味 矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力油、 竜脳、 桂皮末等；抗 酸化剤としては、 ァスコルビン酸、 α—トコフエロール、 等、 医薬品に添加する ことが許可されているものがそれぞれ用いられる。
経口製剤は、 本発明にかかる化合物またはその塩に賦形剤、 さらに必要に応じ て結合剤、 崩壌剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により散 剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 被覆錠剤、 カプセル剤等とする。
錠剤 ·顆粒剤の場合には、 糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティ ングすることはもちろん差支えない。
シロップ剤、 注射用製剤、 点眼剤、 等の液剤の場合は、 p H調整剤、 溶解剤、 等張化剤、 等と、 必要に応じて溶解補助剤、 安定化剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 抗酸 化剤、 等を加えて、 常法により製剤化する。 該液剤の場合、 凍結乾燥物とするこ とも可能で、 また、 注射剤は静脈、 皮下、 筋肉内に投与することができる。 懸濁 化剤における好適な例としては、 メチルセルロース、 ポリソルベート 8 0、 ヒ ド ロキシェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント末、 力/レポキシメチルセル ロースナトリウム、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、 等；溶解補 助剤における好適な例としては、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリソルべ 一卜 8 0、 ニコチン酸アミ ド、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等 ；安定化剤における好適な例としては、 亜硫酸ナトリゥム、 メタ亜硫酸ナトリウ ム、 エーテル等；保存剤における好適な例としては、 パラォキシ安息香酸メチル 、 パラォキシ安息香酸ェチノレ、 ソノレビン酸、 フエノーノレ、 クレゾール、 クロロタ レゾール等があげられる。
外用剤の場合は、 特に製法が限定されず、 常法により製造することができる。 使用する基剤原料としては、 医薬品、 医薬部外品、 化粧品等に通常使用される各 種原料を用いることが可能で、 例えば動植物油、 鉱物油、 エステル油、 ワックス 類、 高級アルコール類、 脂肪酸類、 シリコン油、 界面活性剤、 リン脂質類、 アル コール類、 多価アルコール類、 水溶性高分子類、 粘土鉱物類、 精製水などの原料 が挙げられ、 必要に応じ、 ； p H調整剤、 抗酸化剤、 キレート剤、 防腐防黴剤、 着 色料、 香料などを添加することができる。 さらに、 必要に応じて分化誘導作用を 有する成分、 血流促進剤、 殺菌剤、 消炎剤、 細胞賦活剤、 ビタミン類、 アミノ酸 、 保湿剤、 角質溶解剤、 等の成分を配合することもできる。 本発明にかかる化合物（ I )、その塩またはそれらの水和物を有効成分として含 んでなる医薬製剤は、 哺 し類 （例えばヒト、 マウス、 ラット、 モルモット、 ゥサ ギ、 ィヌ、 ゥマ、 サル、 等） における治療 '予防、 特に、 ヒトにおける治療 -予 防に有用である。 本発明にかかる医薬の投与量は、 症状の程度、 年齢、 性別、 体 重、 投与形態 ·塩の種類、 薬剤に対する感受性差、 疾患の具体的な種類、 等に応 じて異なるが、 ヒトにおける場合、 通常、 成人の場合は 1 Θあたり経口投与で約 30 gないし 10 g、 好ましくは 100 gないし 50 Omg、 さらに好まし くは 100 /i gないし 100 m gを、 注射投与で約 1ないし 3000 gZk g 、 好ましくは 3ないし 1000 g/k gを、 それぞれ 1回または数回に分けて 投与する。
[実施例]
以下に示す製造例、 実施例および試験例は例示的なものであって、 本発明にか 力る化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。 当業者は 、 以下に示す実施例のみならず本明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を 加えて本発明を最大限に実施することができ、 力かる変更は本明細書にかかる特 許請求の範囲に含まれるものである。
製造例 1
2— （1一プチ-ル） ピリジン
2—ブロモピリジン （50 g) をジェチルァミン （500mL) に溶解し、 ジ クロ口ビス （トリフエュルホスフィン） パラジウム (II) (2. 2 g)、 ヨウ化銅 (0. 3 g) を加えた後、 1ーブチン （l O O g) をガスとして導入させながら 室温で 4時間攪拌した。 窒素をパブリングした後、 酢酸ェチルで抽出した。 不溶 物をセライト濾過で濾別した後、 有機層を水、 飽和衾塩水で洗った。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 一へキサン：酢酸ェチル （5 ： 1) 画分 より標記化合物 （35 g) を褐色油状物として得た。 ¾丽 R (400MHz, CDCI3) δ 1.26 (t, /= 7.6 Hz, 3H), 2.45 (q， /= 7.6 Hz, 2H)， 7.16-7.20 (m, 1H) , 7.35-7.38 (m, 1H) ， 7.59-7.63 (m, 1H) ， 8.53-8.54 (ra, 1H).
製造例 2
2 _ェチルピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン
2— (1 _ブチニノレ) ピリジン (1 2. 8 g) をジクロロメタン (6 OmL) に溶解し、 （9ーメシチレンスルホニルヒドロキシァミン (参考文献； S y n t h e s i s， 1 9 9 7, 1 ) ( 20 g) のジクロロメタン （1 3 2mL) 溶液を氷 冷下で滴下し、 さらに 3 0分間攪拌した。 反応液にジェチルエーテル （2 L) を 加え結晶を析出させ、 これを濾取後、 減圧下において乾燥し、 —ァミノ _ 2— ( 1—ブチュル) ピリジニゥム メシチレンスルフォネート (1 2. 6 g) を無 色結晶として得た。
得られた i —ァミノ一 2— (1一プチ二ノレ) ピリジニゥム メシチレンスノレフ ォネートのうち 6. l gをテトラヒドロフラン （600m L) に溶解し、 室温で カリウム e r —ブトキシド （3. 55 g) を加え、 激しく 30分間攪拌した 。 反応液に氷水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 水層を酢酸ェチルで再び抽 出し、 不溶物をセライ ト濾過で濾別した後、 有機層を合わせ飽和食塩水で洗った 。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 —へキサン：酢酸ェチル ( 1 0 : 1) 画分より標記化合物 （0. 6 3 g) を淡黄色油状物として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.36 (t, J= 7.6 Hz, 3H)， 2.86 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 6,30 (s, 1H), 6.65 (ddd, 1.6, 6.8， 6.8 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J= 1.2， 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.41 (ddd, = 1.2， 1.2， 8.8 Hz, 1H)， 8.37 (ddd, = 1.2， 1.2， 6.8 Hz, 1H).
製造例 3
—7—プロモー 2—ェチノレピラゾ口 「]_, 5— a， ピリジン 2—ェチルピラゾ口 [1， 5 - a] ピリジン （80 m g) をテトラヒ ドロフラ ン (lmL) に溶解後、 窒素気流下、 一 78°Cで —ブチルリチウムへキサン溶 液 （1. 6M ; 0. 5 8mL) を滴下し、 さらに 30分間攪拌した。 反応液に 1 , 2—ジブ口モー 1， 1， 2 , 2—テトラクロロェタン ( 1 9 6mg) のテトラ ヒドロフラン （0. 5mL) 溶液を加え、 さらに 30分間攪拌した。 室温に昇温 し、 水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗った。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 —へキサン：酢酸ェチル （20 ： 1) 画分より標記化合物 （9 0mg) を淡褐色油状物として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.36 (t, = 7.6 Hz， 3H), 2.93 (q， J= 7.6 Hz,
2H)， 6, 49 (s, 1H), 6.94 (dd， = 7.2， 8.4 Hz, 1H) , 6.99 (dd， /= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.44 (dd， /= 1.6, 8.4 Hz, 1H).
製造例 4
7 - (2, 4—ジクロロフエ-ノレ） - 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジ
7—ブロモ _ 2—ェチルピラゾ口 [1， 5 - a] ピリジン (30 Omg) をェ タノ一ノレ (2mL)、 トルエン (4mL) に溶解後、 2， 4—ジク口口フエニルホ ゥ酸 （5 08mg)、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム錯体 （0 ) (1 54mg)、 2M炭酸ナトリゥム水溶液 (1. 3 3mL) を加え、 窒素気流 下、 80°Cで 3時間加熱攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下に おいて溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 n 一へキサン：酢酸ェチル （1 00 : 1) 画分より標記化合物 （ 38 0 m g ) を淡 黄色油状物として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.30 (t, = 7.6 Hz, 3H)， 2.82 (q, J= 7.6 Hz,
2H)， 6, 42 (s， 1H)， 6.64 (dd, J二 1.6， 6.8 Hz, 1H)， 7.12 (dd， /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, /= 2.0, 8.4 Hz, 1H)， 7.48 (d, /= 8.4 Hz, 1H ), 7.51 (dd， ゾ = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, / = 2.0 Hz, 1H).
製造例 5 3 7 - (2, 4ージクロロフエニル) 一 2—ェチルー 3—ニトロピラゾ口 [1， 5 - a] ピリジン
7一 (2， 4ージクロ口フエ二ノレ) 一 2—ェチルピラゾ口 [1， 5 - a] ピリ ジン （28 0mg) をァセト-トリル （20mL) に溶解し、 氷冷下攪姅して二 トロ-ゥムテトラフルォロボレート （2 5 5mg) を 3 0分ごと 4回加えた。 反 応液を氷水に加え、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 _π—へキサン：酢酸ェチノレ （20 ： 1) 画 分より標記化合物 （1 1 5mg) を黄色結晶として得た。
麗 R (400MHz, CDC13) δ 1.30 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 3.15 (q, J二 Ί.ら Hz, 2H) , 7.07 (dd, /= 1.6, 7.2 Hz, 1H)， 7.43 (d， / = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (t， J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, ゾ = 7.2， 8.8 Hz, 1H )， 8.44 (dd, = 1.6, 8.8 Hz,
1H).
製造例 6
7—プロモー 2—ェチノレー 3—ニトロピラゾ口 [1, 5 _ a] ピリジン
7ーブロモー 2—ェチノレビラゾロ [1， 5— a] ピリジン （1. 1 g) をァセ トニトリル （20mL) に溶解し、 永冷下攪拌してニトロ二ゥムテトラフルォロ ボレート （1. 3 g) を加え、 30分間攪拌した。 反応液を氷水に加え、 酢酸ェ チノレで抽出後、 水、 飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過 後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し、 2—へキサン：酢酸ェチル （1 0 ： 1) 画分より標記化合物 （6 70 mg) を黄色結晶として得た。
¾ NMR (400顧 z, CDC13) δ 1.42 (t, J= 7.6 Hz, 3H)， 3.27 (q， J= 7.6 Hz, 2H), 7.39 (dd, = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (dd， / = 7.6, 8.8 Hz, 1H)， 8.38 (dd， /= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
製造例 7
7 - (2 _クロロー 4ーメ トキシフエ二ノレ） 一 2—ェチルー 3—ニトロピラゾ口
[1 , 5— a] ピリジン
7—プロモー 2—ェチル一3—二トロピラゾ口 [1， 5 _ a] ピリジン （1 0 Omg) を 1 , 2—ジメトキシェタン (6mL)、 水 (ImL) に溶解後、 2—ク ロロ一 4ーメ トキシフエニルホウ酸 （1 3 8rag)、 テトラキス （トリフエ-ノレホ スフイン） パラジウム錯体 （0) (8 6mg)、 水酸化バリウム 8水和物 （2 3 3 mg) を加え、 窒素気流下、 8 0°Cで 3時間加熱攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗った 。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 一へキサン：酢酸ェチノレ ( 3 0 : 1) 画分より標記化合物 （9 Omg) を黄色結晶として得た。
¾ MR (400MHz, CDC13) δ 1.30 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 3.15 (q, J= 7.6 Hz,
2H), 3.90 (s， 3H), 6.96 (dd, 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, ゾ = 1.6' 7.2 Hz, 1H)， 7.10 (d, J= 2Λ Hz, 1H)， 7.40 (d， /= 8.4 Hz, 1H)， 7.68 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, /= 1.6, 8.8 Hz, 1H) .
製造例 8
2—ェチノレー 4ーメ トキシピラゾロ [1 , 5— 3 ] ピリジン
2—ブロモ _ 3—メ トキシピリジン (1 8. 0 g) のジェチルァミン (2 5 0 niL)溶液にジクロロビス （トリフエ-ルホスフィン） パラジウム （I I ) (6 7 1 mg), ョゥ化銅 （9 lmg) を加え、 室温で 1ープチン （1 5. 5 g) をパブ リングさせ、 20時間撹拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた 残渣に， 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト フ 1 グラフィー （500 g) に付し、 一へキサン：酢酸ェチル （2 ： 1) 画分から 2— （1—プチニル） 一 4ーメ トキシピリジン （10. 0 g) を褐色油状物とし て得た。
得られた 2— （1—プチニル） 一 4ーメ トキシピリジン （10. 0 g) のジク ロロメタン （l O OmL) 溶液に、 0°Cで < ーメシチレンスルホニルヒ ドロキシ ァミン （16. 0 g) のジクロロメタン （l O OmL) 溶液を滴下し、 一時間撹 拌した。 反応混合物にジェチルエーテル （250mL) を加え、 析出した固体を 吸引ろ取し、 乾燥後、 V—アミノー 2— （1一プチ二 ^ — 4ーメ トキシピリジ ニゥム メシチレンスルフォネートを白色の塩 （20. 7g) として得た。
V—ァミノ _2— （1ーブチェル） 一 4ーメ トキシピリジニゥム メシチレン スルフォネート （20. 7 g) のテトラヒ ドロフラン （30 OmL) および N ' V—ジメチルホルムアミ ド （15mL) 溶液に、 カリウム ί e r ί—ブトキシ ド （11. 1 g) を加え、 室温で一時間撹拌した。 氷冷下水を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (200 g) に付し、 n—へ キサン：酢酸ェチル （3 ： 1) 画分から標記化合物 （6. 44 g) を黄色油状物 として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.35 (t, ゾ = 7.6 Hz, 3H), 2.84 (q， J= 7.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H)， 6.32 (d， 7.7 Hz, 1H)， 6.42 (s， 1H), 6.57 (t， /= 7.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, ゾ = 0.7, 7.0 Hz, 1H) .
製造例 9
7—プロモー 2—ェチノレー 4ーメ トキシピラゾロ [1, 5— a， ピリジン
2—ェチルー 4—メ トキシピラゾロ [1， 5— a] ピリジン （303mg) の テトラヒドロフラン ( 1 5mL) 溶液に一 78 °Cで —ブチルリチウム (1. 3 lmL) を徐々に滴下した。 一 78°Cで一時間攪拌した後、 1， 2—ジブロモェ タン （0. 1 8mL) を加え、 さらに一時間撹拌した。 飽和塩化アンモユウム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （2 0 g) に付し、 —へキサン：酢酸ェチル （5 ： 1) 画分から標記化合物 （28 2mg) を無色油状物として得た。
¾ NMR (400丽 z， CDC13) δ 1.35 (t, / = 7.7 Hz, 3H)， 2.91 (q， / = 7.7 Hz,
2H)， 3.93 (s， 3H)， 6.28 (d， 8.1 Hz, 1H)， 6.61 (s， 1H)， 6.85 (d， /= 8.1
Hz, 1H).
製造例 10
7—ブロモー 2—ェチル一 4ーメ トキシ一 3—ニトロピラゾ口 [1^_5— a]ピリ
7—プロモー 2—ェチノレ一 4—メ トキシピラゾロ [1， 5— 3 ] ピリジン (2 82mg) のァセトニトリル (2 OmL) 溶液に 0°Cで二トロ二ゥムテトラフル ォロボレート (176mg) を加え、 20分撹拌した。 反応終了後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 硫 酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィー （20 g) に付し、 —へキサン：酢酸ェチル （3 : 1) 画分か ら標記化合物 （1 59mg) を黄色結晶として得た。
¾丽 R (400MHz, CDCI3) δ 1.39 (t, / = 7.5 Hz, 3H), 3..13 (q， / = 7.5 Hz, 2H) , 3.99 (s， 3H)， 6.72 (d, = 8.4 Hz, 1H)， 7.19 (d, / = 8.3 Hz, 1H) .
2—ェチノレー 4—メ トキシー 7— （2—メ トキシ一 4， 6—ジメチルフエ二ノレ) 一 3 _ニトロピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン
7—プロモー 2—ェチノレー 4ーメ トキシー 3—二トロピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン（ 159mg)のエチレングリコールジェチルエーテル（1 5mL)、 水 (7. 5 mL) 混合溶液に 4， 6—ジメチル _ 2—メ トキシフエニルホウ酸 （1 9 1 mg)、 水酸化バリゥム 8水和物 （334mg)、 テトラキス （トリフエニル パラジウム錯体 （0) (1 2 3mg) を加え、 80°Cで 30分間加熱 した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食 塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （20 g) に付し、 —へキサン：酢酸ェチル (5 : 1) 画分から標記化合物 （1 8 5mg) を黄色結晶として得た。
¾麗 R (400MHz, CDC13) δ 1.24 (t， = 7.5 Hz， 3H)， 1.98 (s， 3H)， 2.40 (s, 3H)， 2.99 (q, /= 7.5 Hz, 2H)， 3.66 (s, 3H) , 4.03 (s, 3H) , 6.68 (s， 1H)， 6.78 (s, 1H), 6.81 (d， / = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d， / = 8.1 Hz, 1H).
製造例 1 2
t e r t一プチ/レ N— [2—メチルチオピラゾ口 [1 , 5 _ a] ピリジン一 3
—ィノレ] カノレバメ一ト
2—メチルチオ一 3—ニトロピラゾ口 [1， 5 - a] ピリジン (参考文献； H e t e r o c y c l e s , 1 9 7 7, 6， 3 7 9) (400 m g ) をエタノ一ノレ (2 OmL) に懸濁し、 水 （1 0mL)、 酢酸 （2mL)、 亜鉛末 （800mg) を加え、 8 0°Cで 30分間加熱攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗った。 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 2_メチル チォピラゾロ [1, 5- a] ピリジン一 3—ィル] 了ミンを粗生成物として得た 。 これをジクロロメタン (5mL) に溶解後、 トリェチルァミン (0. 4mL) を加え、 次いで氷冷下、 二炭酸ジー t e r ί—プチノレ (6 2 5mg) を加えて室 温にてさらにー晚攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機 層を水、 飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、 減圧下にお いて溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 一へキサン：酢酸ェチル （5 : 1) 画分より標記化合物 （23 0mg) を黄色油 状物として得た。
¾應 R (400MHz, CDCI3) δ 1.53 (br s, 9H)， 2.60 (s, 3H), 6.00-6.15 (ra, 1H), 6.69 (t, 6.8 Hz, 1H), 7.11 (t, 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.50 (ra, 1H), 8.83 (d, = 6.8 Hz, 1H) .
製造例 13
t e r t—ブチ N— [7—ョードー 2—メチルチオピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] カノレバメート
t e r ί—ブチル Ν— [2—メチルチオピラゾ口 [1, 5 - a] ピリジン一 3—ィル] 力ルバメート (2 1. 6 g) をテトラヒ ドロフラン (1し) に溶解後 、 窒素気流下、 -78でで n一プチルリチゥムへキサン溶液 (1. 6M； 1 30 mL) を滴下し、 さらに 30分間攪拌した。 反応液に 1, 2_ジョードエタン ( 24 g) のテトラヒドロフラン （50mL) 溶液を加え、 さらに 1時間攪拌した
。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 室温に昇温し、 酢酸ェチル で抽出し水、 飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減 圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 し、 2—へキサン：酢酸ェチル （5 ： 1) 画分より標記化合物を黄色結晶として 得た。
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ 1.52 (s， 9H)， 2.64 (s, 3H)， 6.02—6.10 (m, 1H) , 6.81 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, /= 1.2, 7.2 Hz, 1H)， 7.42-7.50 (m, 1H).
製造例 14
7—ブロモー 2—メ トキシピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン
窒素気流下、 2—メ トキシピラゾロ [1, 5— a] ピリジン （7. 15 g) [CAS No.59942-88-0] のテトラヒドロフラン （140mL) 溶液を一 78 °Cに冷却し、 —プチルリチウムへキサン溶液 （1. 6M ; 46mL) を滴下後、 30分間撹 拌した。 1， 2—ジブ口モー 1 , 1， 2, 2—テトラクロロェタン （1 8. 9 g ) のテトラヒドロフラン （3 OmL) 溶液を一 78 °Cで滴下し、 1時間撹拌した
。 反応混合物を室温に昇温し、 水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水 で洗った。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下に おいて溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 一へキサン：酢酸ェチル （5 0 : 1) 画分より標記化合物 （7. 1 g) を黄色油 状物として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 4.03 (s， 3H)， 6.02 (s, 1H), 6.91—6.97 (ra， 2H),
7.31 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H).
製造例 1 5
2—メ トキシー 7— (2—メ トキシ一4, 6—ジメチノレフエ二ノレ） 一 3—エトロ ソピラゾロ [1, 5— a] ピリジン
7—ブロモー 2—メ トキシピラゾロ [1， 5— a] ピリジン （400mg) を 酢酸 （4mL) に溶解し、 亜硝酸ナトリウム （1 34mg) の水溶液 （2mL) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 水で洗浄した。 得ら れた粗 7—ブロモー 2—メ トキシー 3—-トロソピラゾロ [1， 5— a] ピリジ ンを精製することなく 1, 2—ジメ トキシェタン （40mL)、 水 （2 0mL) に 溶解後、 4， 6—ジメチルー 2—メ トキシフエニルホウ酸（4 7 5mg)、 テトラ キス （トリフエニルホスフィン） パラジウム錯体 （0) (20 3mg)、 水酸化バ リウム 8水和物 （8 2 9mg) を加え、 80°Cで 1時間加熱攪拌した。 反応液に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 —へキサン：酢酸ェチル （5 ： 1
) 画分より標記化合物 （200mg) を褐色油状物として得た。
LH NMR (400MHz, CDC13) δ 2.05 (s， 3H)， 2.43 (s, 3H)， 3.70 (s, 3H)， 4.20 (s, 3H)， 6.70 (s， 1H)， 6.79 (s， 1H)， 6.08 (dd, J : 1.6， 7.2 Hz, 1H) , 7.80 (dd, J Ί.2, 8.4 Hz, 1H)， 8.30 (dd, /= 1.6, 8.4 Hz, 1H) .
製造例 1 6
7—プロモ一 2—メ トキシピラゾロ [1 , 5 - a] ピリジン一 3—ァミン つら 7—プロモー 2—メ トキシピラゾロ [1， 5— a] ピリジン （l g) を酢酸 （ 1 0mL) に溶解し、 亜硝酸ナトリウム （3 34mg) の水溶液 （5mL) を加 え、 室温で 20分間撹拌した。 この反応混合物にエタノール （6 OmL)、 水 （3 OmL) を加えた後、 亜鉛粉末 （l g) を加えて 60°Cで 3 0分間加熱撹拌した 。 不溶物を濾別し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 Λ—へキサン：酢酸ェチル （ 3 : 1) 画分より標記化合物 （75 0mg) を褐色結晶として得た。
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ 4.13 (s， 3H), 6.78 (dd, /= 1.6, 6.8 Hz, 1H) , 6.81 (dd, 6.8, 8.4 Hz, 1H)， 7.24 (dd, = 1.6， 8.4 Hz, 1H) .
製造例 1 Ί
t e r t—プチ N— (7—プロモー 2—メ トキシピラゾロ [1， 5— a] ピ リジン一 3 _ィル） 力ルバメート
7—ブロモ一 2—メ トキシピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ァミン （8 1 Omg) をジクロロメタン （2 OmL) に溶解し、 トリェチルァミン （0. 7 mL) を加え、 次いで氷冷下、 二炭酸ジー t e r ί一ブチル (9 2 3 μ L) をカロ えて室温にてさらに一晩攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、 減圧下におい て溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 J7— へキサン：酢酸ェチル （1 0 : 1) 画分より標記化合物 （1. 05 g) を黄色結 晶として得た。
雇 R (400MHz, CDC13) δ 1.49 (s， 9H), 4.12 (s， 3H)， 6.89 (dd, J: 1.2， 7.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, = 7.6, 8.8 Hz, 1H)， 7.30-7.39 (m, 1H) .
製造例 1 8
3 - [( έ e _r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] 一 2— （メチルスルファニル） ピラゾ口 — [1 , 5- a] ピリジン一 7—^ fルホゥ酸 i e r i—プチル N— (7—ョード一2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5 - a] ピリジン一 3—イスレ) 力ルバメート （200mg) をテトラヒ ド 口フラン (2mL) に溶解し、 一 78°Cに冷却し、 2—プチノレリチウム (1. 6 M； 0. 66mL) を滴下した。 そのままの温度で 1時間攪拌し、 トリエトキシ ボラン （109 し） を加え室温まで昇温させた。 得られた反応混合物に飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を減圧下留去し、 標記ィ匕 合物 （ 106 m g ) を灰白色結晶として得た。
¾ MR (400MHz, CDC13) δ 1.53 (br s， 9H)， 2.59 (s， 3H)， 6.05 (br s, 1H)， 6.66 (ddd, /= 1.6, 1.6， 6.8 Hz, 1H)， 7.04-7.12 (m， 1H)， 7.44 (br s， 2H)，
8.27 (ddd, /= 1.6, 1.6， 7.2 Hz, 1H) .
実施例 1
t e r t—ブチル N— [7 - (2, 4—ジクロロフエ二ノレ） 一 2—ェチノレピラ ゾロ [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] 力ルバメート
[7 - (2， 4—ジクロロフエ二ノレ） 一 2—ェチノレピラゾ口 [1， 51 ] ピ リジン一 3—ィル] ァミン （6 Omg)、 トリェチルァミン （0. 041 mL) を ジクロロメタンに溶解後、 氷冷下、 二炭酸ジ一 t e r —プチノレ (7 lmg) を 加え、 室温にてさらにー晚攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、 減圧下 において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して 、 一へキサン ：酢酸ェチル （10 : 1) 画分より標記化合物 （59mg) を淡 黄色油状物として得た。
¾麗 R (400MHz, CDC13) δ 1.26 (t, /= 7.6 Hz, 3H), 1.68 (s， 9H) , 2.79 (q, /= 7.6 Hz, 2H)， 6.70 (dd, /二 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, ゾ = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, = 2.0, 8.4 Hz, 1H)， 7.44-7.50 (m, 2H), 7.56 (d， 2.0 Hz, 1H). 実施例 2
N— [7 - (2, 4—ジクロ口フエニル） 一 2—ェチルピラゾ口 [1 , 5— a〕 ピリジン一 3—ィル] -N, —ジプロピルァミン
7 - (2, 4—ジクロロフエ二ノレ） 一 2—ェチノレ一 3—二 トロピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン （1 1 Omg) をエタノール （6mL) に懸濁し、 水 （3mL
)、 酢酸 （lmL)、 亜鉛末 （220mg) を加え、 60 °Cで 1時間加熱攪拌した 。 反応液を濾過し、 濾液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減 圧下において溶媒を濃縮し、 [7— (2, 4—ジクロ口フエエル） 一 2—ェチルビ ラゾロ [1， 5— a] ピリジン一 3 _ィル] ァミン （9 0mg) を粗結晶として 得た。 これをテトラヒ ドロフラン (lmL) に溶解し、 プロピオンアルデヒ ド ( 0. 05 9mL)、 3 M硫酸水溶液 （0. 2 94mL) を加えた後、 氷冷下激しく 攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム （2 2. 2mg) を 5回に分け加え、 さら に 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 ジェチルエーテルで抽出後、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し、 —へキサン：酢酸ェチル （1 00 : 1) 画分より標記化合物 （ 5 9mg) を黄色油状物として得た。
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ 0.88 (t, / = 7.6 Hz, 6H)， 1.23 (t， / = 7.6 Hz, 3H)， 1.34-1.44 (m， 4H)， 2.75 (q, /= 7.6 Hz, 2H), 3.02 (t, /= 7.2 Hz, 4H)，
6.57 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H) , 7.01 (dd， /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 6.57 (dd， ニ 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d， /= 8.0 Hz, 1H) ， 7.51 (dd, = 1.2， 8.8 Hz, 1H)， 7.54 (d， J= 2.0 Hz, 1H) .
実施例 3
N- [7 - (2—クロ口一 4ーメ トキシフエ二ノレ) — 2—ェチノレピラゾ口 [1,
5 _ a]—ピリジン一 3—ィル] —N, —N—ジプロピルァミン 7 - (2—クロ口 _4—メ トキシフエエル） 一 2—ェチル _ 3—二トロピラゾ 口 [1， 5— a] ピリジン （5mg) をエタノール （2mL) に懸濁し、 水 （1 mL)、 酢酸 （0. 5mL)、 亜鉛末 （1 0mg) を加え、 80°Cで 3 0分間加熱 攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾 過後、減圧下において溶媒を濃縮し、 [7—（2—クロロー 4ーメトキシフエエル ) 一 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— s] ピリジン一 3—^ fル] ァミンの粗結晶を 得た。 これを精製することなくテトラヒドロフラン （lmL) に溶解し、 プロピ オンアルデヒド （0. 0 1 5mL)、 3 M硫酸水溶液 （0. 0 7 lmL) を加えた 後、 氷冷下激しく攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム （5. 4mg) を 5回に 分けて加え、 さらに 3 0分間攪拌した。 反応液に水を加え、 ジェチルエーテルで 抽出後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣を分取 TLC in 一へキサン：酢酸ェチル （5 : l)、 R f = 0. 5] で精製し、 標記化合物 （6 m g) を淡黄色油状物として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.88 (t, / = 7.6 Hz, 6H)， 1.23 (t， / = 7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44 (m， 4H)， 2.76 (q, /= 7.6 Hz, 2H) , 3.02 (t, 7.6 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H)， 6.56 (dd， = 1.6， 6.4 Hz, 1H)， 6.92 (dd, /= 2.8, 8.6 Hz, 1H) , 6.99 (dd, 6.4, 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d， = 2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J : 1.6， 8.6 Hz, 1H) .
実施例 1 , 2， 3の製造方法に準じて、 実施例 4〜 2 2の化合物を合成した。 実施例 4
N— [2—ェチノレー 7_ (2—メ トキシ一 4, 6—ジメチノレフエニル） ピラゾ口
[1， 5 - a] ピリジン一 3—ィル] — N, —ジプロピルアミン
淡黄色結晶
腿 R (400MHz, CDCL) 8 0.87 (t, /= 7.6 Hz, 6H), 1.19 (t， J二 1.ら Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 4H), 1.98 (s, 3H)， 2.39 (s， 3H) , 2.74 (q, 7.6 Hz, 2H), 3.02 (t, /= 7.6 Hz, 4H), 3.68 (s, 3H)， 6.49 (dd, ゾ = 1.2， 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s， 1H), 6.76 (s, 1H), 6.99 (dd, / = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 1.2， 8.8 Hz, 1H).
実施例 5
N— [7 - (2, 6—ジメ トキシ一 4一メチルフエ二ノレ） 一 2—ェチルピラゾ口 [1, 5 - a] ピリジン一 3—ィノレ] — N、 ージプロピノレアミン
淡黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 6H)， 1.21 (t, J : Ί.ら Hz, 3H)， 1.34-1.44 (m， 4H), 2.43 (s， 3H)， 2.74 (q， 7.6 Hz, 2H), 3.01 (t， J
= 7.6 Hz, 4H), 3.70 (s， 6H) , 6.51 (s， 2H)， 6.57 (dd, J: 1.2， 6.8 Hz, 1H)， 6.99 (dd, ゾ = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
実施例 6
N— [7— (2, 4ージメ トキシフエ二ノレ) - 2ーェチノレピラゾ口 [1, 5— s ] ピリジン一 3—ィル] 一 N, V—ジプロピルアミン
淡黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) 6 0.87 (t, / = 7.6 Hz, 6H), 1.24 (t, J= Ί.ら Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 4H), 2.75 (q, = 7.6 Hz, 2H) , 3.01 (t, /= 7.6 Hz, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)， 6.58-6.62 (m, 3H)， 6.98 (dd, / = 6.8, 9.2 Hz, 1H)， 7.42 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d， / = 9.2 Hz, 1H).
実施例 7
N- [2—ェチルー 7― (4ーメ トキシ一 2—メチノレフェェノレ） ピラゾ口 「1, 5— a] ピリジン _ 3—ィル] 一 N、 V—ジプロピノレアミン
淡黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.88 (t, = 7.6 Hz, 6H), 1.23 (t, ゾ = 7.6 Hz,
3H)， 1.34-1.44 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.75 (q, 7.6 Hz, 2H), 3.01 (t， J = 7.6 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 6.49 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H)， 6.82 (dd, / = 2.8， 8.4 Hz, IH), 6.86 (d， /= 2.8 Hz, IH), 6.99 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, IH), 7.32 (d, = 8.4 Hz, IH), 7.45 (dd, /= 1.6, 8.8 Hz, IH).
実施例 8
N、 A—ジシクロプロピルメチルー — [2—ェチル _7— （2—メ トキシ一 4
, 6—ジメチルフエエル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] ァミン 無色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m， 4H), 0.30-0.36 (m， 4H), 0.80-0.90 (ra, 2H), 1.22 (t， J= 7.6 Hz, 4H) , 1.97 (s, 3H)， 2.39 (s, 3H) , 2.72-2.84 (m, 2H), 2.99 (d, /= 6.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.48 (dd, /= 1.2, 6.8 Hz, 1H)，
6.69 (s, IH), 6.77 (s， 1H)， 6.99 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.46 (dd, J : 1.2, 8.8 Hz, IH).
実施例 9
N, N—ジシクロプロピルメチルー N— [2—ェチル _7— (4ーメ トキシー 2 一メチルフエニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] ァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ _0.02—0.06 (m, 4H) , 0.30—0.38 (ra, 4Η)， 0.78-0.90 (m, 2H), 1.26 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 2.08 (s， 3H), 2.81 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 3.00 (d, /= 6.6 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 6,49 (dd, /= 1.4, 6.7 Hz, 1H)， 6.80—6.90 (m, 2H), 6.99 (dd, /= 6.8, 9.0 Hz, IH), 7.34 (d， /= 8.2 Hz, IH), 7.48 (dd,
1.4, 8.9 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 390 MH+
実施例 10
N— [7— （4 _クロロー 2—メ トキシフエ二ノレ） - 2ーェチノレピラゾ口 「1, 5 - al ピリジン— 3—ィル] 一 N, N-ジシク口プロピルメチルァミン
' 黄色油状物 ¾ MR (400MHz, CDClg) S -0.02-0.06 (m, 4H), 0.30-0.37 (m, 4H), 0.76-0.88 (m, 2H)， 1.25 (t, J= 7.5 Hz, 3H)， 2.79 (q， J : 7.5 Hz, 2H) , 2.98 (d, J : 6.6 Hz, 4H), 3.75 (s， 3H), 6,57 (dd, 1.3， 6.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, /= 2.0 Hz, 1H)， 7.05 (dd, = 2.0， 8.1 Hz, 1H)， 7.46 (d, = 1.6 Hz, 1H)， 7.48 (d， /= 1.3 Hz, 1H) .
MS (ESI) m/z 410 MH+
実施例 1 1
N, N—ジシクロプロピノレメチノレー N— [2—ェチルー 7— （4ーメ トキシ一 2 , 6ージメチルフエニル) ピラゾ口 [1 , 5 _ a] ピリジン _ 3—ィル] ァミン 黄色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.02—0.06 (m, 4H), 0.30—0.40 (m, 4H), 0.81—0.94 (m, 2H) , 1.24 (t， J= 7.5 Hz, 3H)， 2.04 (s, 6H)， 2.81 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 3.03 (d， /= 6.6 Hz, 4H)， 3.87 (s， 3H)， 6, 45 (dd, /= 1.5, 6.8 Hz, 1H)， 6.73 (s, 2H), 7.02 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7. 9 (dd, /= 1.4, 8.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 404 MH+
実施例 1 2
N, N—ジシクロブ口ピノレメチノレー 一 [7— (2, 6—ジメ トキシ一 4—メチ ルフエ-ノレ） _ 2—ェチノレピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] ァミン 黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.00-0.04 (m, 4H), 0.30-0.36 (m, 4H)， 0.80-0.90
(m, 2H)， 1.23 (t, = 7.6 Hz, 3H)， 2.43 (s， 3H), 2.78 (q, 7.6 Hz, 2H)， 2.98 (d, J= 6.8 Hz, 4H) , 3.69 (s， 6H) , 6.51 (s, 2H), 6.56 (dd, = 1.6， 6.8 Hz, 1H)， 6.98 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.44 (dd, = 1.6， 8.8 Hz, 1H). 実施例 1 3
N、 —ジシクロプロピルメチル一 N— [7— (2, 4—ジメ トキシ一 6—メチ ルフエ二ノレ） _ 2—ェチノレピラゾ口— [1， 5— a] _ピリジン一 3—ィノレ] ァミン 無色結晶
¾蘭 R (400MHz, CDC13) δ - 0.02- - 0.03 (m， 2H)， 0.29-0.35 (ra, 2H)， 0.80-0.90 (m, 1H), 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3H)， 2.00 (s, 3H)， 2.74-2.84 (ra, 2H)， 2.99 (d， /= 6.4 Hz, 2H)， 3.67 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)， 6.44 (d, 2.0 Hz, 1H)， 6.47-6.50 (m, 2H), 6.98 (dd, 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, /= 1.6, 8.8 Hz, 1H). 実施例 1 4
N、 iV—ジシクロプロピルメチルー 一 [2—ェチルー 7— (2, 4, 6—トリ メ トキシフエ-ル） ピラゾ口 [1, 5 _ a] ピリジン一 3—ィノレ] ァミン
淡黄色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.00-0.04 (m, 4H) , 0.30-0.36 (m， 4H)， 0.80-0.90
(m, 2H), 1.23 (t, /= 7.6 Hz, 3H)， 2.79 (q, / = 7.6 Hz, 2H)， 2.99 (d， J = 6.8 Hz, 4H), 3.69 (s， 6H), 3.88 (s, 3H), 6.25 (s, 2H), 6.55 (dd, J : 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, = 1.6, 8.8 Hz, 1H) . 実施例 1 5
N, AT—ジシクロプロピルメチルー TV— [7 - (2， 4ージメ トキシフエエル） 一 2一ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] ァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.00-0.05 (m, 4H), 0.32-0.38 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H)， 1.26 (t， / = 7.6 Hz, 3H)， 2.80 (q, = 7.6 Hz, 2H) , 2.98 (d， J = 6.8 Hz, 4H), 3.74 (s, 3H)， 3.87 (s， 3H), 6.57—6.63 (m, 3H), 6.97 (dd, / =
6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.44 (dd, ゾ = 1.6， 8.8 Hz, 1H)， 7.48 (dd, /= 1.2, 7.6 Hz, 1H).
実施例 1 6
N, N—ジシク口プロピルメチノレー N- [2—ェチル一 7— （2—メ トキシ一 4 一メチルフエニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] ァミン
黄色油状物 ¾丽 R (400MHz, CDCI3) δ 0.00-0.05 (m, 4H), 0.32-0.38 (m, 4H)， 0.80-0.90 (m， 2H)， 1.26 (t, J" = 7.6 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H)， 2.80 (q, /= 7.6 Hz, 2H)， 2.99 (d, /= 6.8 Hz, 4H), 3.75 (s， 3H)， 6.59 (dd， = 0.8， 6.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.89 (br d, /= 7.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, / = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, = 0.8, 8.8 Hz, 1H).
実施例 1 7
N、 V—ジシクロプロピルメチルー 一 [2—ェチルー 7— (2—メ トキシ一 4 一 トリフルォロメチルフエ-ル) ピラゾ口 [1, 5— ピリジン一 3—ィル] ァミン
黄色油状物
¾應 R (400MHz, CDC13) δ 0.01-0.06 (ra, 4H), 0.32-0.37 (ra, 4H), 0.78-0.80 (ra, 2H), 1.26 (t, /= 7.6 Hz, 3H)， 2.80 (q, = 7.6 Hz, 2H)， 2.99 (d， J : 6.8 Hz, 4H)， 3.81 (s， 3H)， 6.61 (dd, J= 1.2， 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.34 (br d /= 7.6 Hz, 1H) , 7.51 (dd, 1.2, 8.8 Hz, 1H),7.65 (d, / = 7.6 Hz, 1H) .
実施例 18
N— [7 - (4一クロ口一2， 6—ジメ トキシフエ二ノレ) 一 2—ェチノレピラゾ口 [1, 5 - a] ピリジン一 3—ィル] 一 N、 JV—ジシクロプロピルメチルァミン 黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ —0.02—0.06 (m, 4H), 0.30-0.38 (m, 4H), 0.78 - 0.91
(ra, 2H), 1.23 (t, / = 7.5 Hz, 3H), 2.79 (q, / = 7.5 Hz, 2H)， 2.99 (d， J二 6.6 Hz, 4H), 3.70 (s， 6H), 6， 54 (dd, 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.98 (dd, 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, ゾ = L 5, 8.8 Hz, 1H) .
MS (ESI) ra/z 440 MH+
実施例 1 9
N~ [7— _(2—クロロー 4ーメ トキシフエニル） _一 2_ェチルピラゾ口 「1, 5 - a] ピリジン一 3—^ ル] N-ジシク口プロピルメチルァミン 黄色油状物
¾麗 R (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 4H) , 0.30-0.38 (m, 4Η) , 0.77-0.90 (m, 2Η)， 1.26 (t, = 7.5 Hz, 3H)， 2.80 (q, J= 7.5 Hz, 2H) , 2.99 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.86 (s， 3H)， 6,55 (dd， /= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.92 (dd， J二 2.ら,
8.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, = 6.8， 9.0 Hz, 1H), 7.06 (d， J = 2.4 Hz, 1H)， 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.49 (dd, J = 1.3， 8.8 Hz, 1H) .
MS (ESI) m/z 410 MH+
実施例 20
N, —ジシクロプロピノレメチルー N— [7 - (2， 4—ジクロ口一 6—メ トキ シフエエル） 一 2—ェチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] ァミン 白色結 Ι¾θ
¾丽 R (400MHz, CDCI3) δ -0.02-0.06 (m, 4H)， 0.30-0.40 (m， 4H)， 0.79-0.92 (m, 2H), 1.24 (t, 7.5 Hz, 3H), 2.80 (dq, J= 2.2, 7.5 Hz, 2H)， 3.00 (d， /= 6.8 Hz, 4H), 3.72 (s, 3H), 6,55 (dd, J: 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.94 (d， J
= 1.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.52 (dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 444 MH+
実施例 21
N, V—ジシクロプロピルメチル _iV— [2—ェチル _7— （4ーメ トキシー 2
—トリフルォロメチルフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—^ ル] ァミン
黄色油状物
¾NMR (400MHz, CDC13) δ -0.03-0.03 (m， 4Η), 0.30-0.36 (m, 4H)， 0.78—0.86 (m, 2H), 1.21 (t, / = 7.6 Hz, 3H), 2.70-2.82 (m、 2H, 2.98 (d, /= 6.4 Hz,
4H), 3.91 (s, 3H), 6.49 (d, J= 6.0 Hz, 1H)， 6.98 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd， /= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m， 1H), 7.45-7.51 (m, 2H). 実施例 2 2
N~ [7— （2—クロ口一 6—メ トキシー 4ーメチノレフエ二ノレ） 一2—ェチルビ ラゾロ [1， 5 _ a] ピリジン _ 3—ィル] 一 N, ージシクロプロピルメチル ァミン
淡黄色結晶
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ 0.00-0.04 (m, 4H) , 0.32-0.36 (m, 4Η), 0.80-0.92 (ra, 2H)， 1.23 (t, 8.0 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.76-2.84 (m, 2H), 3.00 (d, J= 6.4 Hz, 4H), 3.70 (s， 3H) , 6.55 (dd, J: 1.6， 6.8 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 7.01 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, = 1.6， 8.8 Hz, 1H).
実施例 2 3
N— [7— (2, 4ージクロ口フエ二ノレ) 一 2—ェチノレピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] -N- ( 3一へキシノレ) ァミン
[ 7 - (2, 4ージク口 口フエ二ノレ) 一 2ーェチノレピラゾ口 [1 , 5— ピ リジン— 3—ィル] ァミン （3 0nig) を酢酸 （lmL) に溶解し、 3—へキサ ノン （0. 024mL)、 硫酸ナトリゥム （1 3 9mg) を加え、 室温で 30分間 攪拌した。 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （4 1. 5mg) を加え、 さ らに 2時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗った。 得られた有機層を無水硫酸- ゥムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリ
クロマトグラフィーで精製し、 —へキサン：酢酸ェチル （3 0 : 1) 画分より 標記化合物 （2 1mg) を黄色油状物として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.86—0.93 (m, 3H)， 0.97 (t， = 7.6 Hz, 3H)， 1.22-1.30 (ra, 5H) , 1. 0-1.54 (m, 4H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.94-3.02 (m， 1H), 6.54-6.60 (m, 1H)， 6.98-7.06 (m, 1H), 7.25-7.27 (ra, 1H)， 7.36 (dd, = 2.0, 8.4 Hz, 1H)， 7.48 (d, / = 8.4 Hz, 1H)， 7.54 (d, / = 2.0 Hz, 1H).
実施例 24
N— [7 - (2, 4—ジク口口フエ二ノレ) 一 2一ェチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 N— (2—メ トキシェチル） ァミン
t e r t—プチノレ N- [ 7一 (2, 4—ジクロロフエ-ノレ） 一 2—ェチノレビ ラゾロ [1， 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] 力ルバメート （5 7mg) を iV， N ージメチルホルムアミド （2mL) に溶解し、 氷冷下で水素化ナトリウム （60 %； 7. 3mg) を加えた後、 2—プロモェチルメチルエーテル （0. 0 1 5m L) を加え 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩 水で洗った。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下 において溶媒を濃縮し、 粗生成物を得た。 これを精製することなく酢酸ェチル （ lmL) に溶解し、 4規定塩酸 Z酢酸ェチル溶液 （2mL) を加え、 室温で 1時 間攪拌した。 反応液を氷冷しながら 5規定水酸ィヒナトリウム水溶液で中和後、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィ一で精製して、 2—へキサン：酢酸ェチル （5 ： 1) 画分より標記化合物 (46mg) を黄色油状物として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.26 (t, = 7.6 Hz, 3H), 2.77 (q, f= 7.6 Hz, 2H)， 3.25 (t, /= 4.8 Hz, 2H), 3.41 (s， 3H), 3.50 (t， J = 4.8 Hz, 2H), 6.57 (dd， = 1.6， 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.37 (dd， J= 2.0,
8.4 Hz, 1H), 7.47 (d， /= 8.4 Hz, 1H), 7.50—7.53 (m， 1H), 7.54 (d, = 2.0 Hz, 1H).
実施例 25
N— [7 - (2, 4ージク口口フエ二ノレ) 一 2一ェチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] —N— (2—メ トキシェチル） — N—プ uピルァミン
N— [7 - (2, 4—ジクロ口フエニル） 一 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a ] ピリジン一 3—ィル] — N— (2—メ トキシェチル) ァミン (14mg) をテ トラヒ ドロフラン (lmL) に溶解し、 プロピオンアルデヒ ド (0. 0 1 6mL )、 3M硫酸水溶液 （0. 7 7mL) を加えた後、氷冷下激しく攪拌しながら水素 化ホウ素ナトリウム （5. 8mg) を 5回に分けて加え、 さらに 30分間攪拌し た。 反応液に水を加え、 ジェチルエーテルで抽出後、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下に おいて溶媒を濃縮し、 残渣を分取 TLC —へキサン：酢酸ェチル （5 ： 1) 、 R f = 0. 5] で精製し、 標記化合物 （9. 5mg) を淡黄色油状物として得 た。
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ 0.87 (t, = 7.6 Hz, 3H), 1.23 (t, J Ί.ら Hz,
3H) , 1.34-1.44 (m, 2H) , 2.75 (q, /= 7.6 Hz, 2H)， 3.08 (dd, J: 6.4， 7.2 Hz, 2H), 3.28 (t, /= 6.0 Hz, 2H), 3.29 (s， 3H), 3.35 (t, /= 6.0 Hz, 2H)， 6.59 (dd, J: 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J: 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.37 (dd, /= 2.0， 8.4 Hz, 1H)， 7.50 (d， /= 8.4 Hz, 1H)， 7.52 (dd, ゾニ 1.6, 8.8 Hz, 1H) , 7.54 (d， J= 2.0 Hz, 1H).
実施例 2 5の製造方法に準じて、 実施例 2 6〜3 9の化合物を合成した。
実施例 26
ーシクロプロピノレメチノレー 一 [7- (2， 4—ジクロロフエニル) - 2ーェ チルピラゾロ [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] — N— (2—メ トキシェチノレ ) ァミン
淡黄色油状物
¾ MR (400MHz, CDC13) δ 0.01-0.03 (ra, 2H), 0.34-0.38 (ra， 2H)， 0.80-0.90 (m, 1H), 1.25 (t, J= 7.6 Hz, 3H) , 2.77 (q, J= 7.6 Hz, 2H) , 2.98 (d， = 6.4 Hz, 2H)， 3.29 (s, 3H), 3.37 (br s, 4H), 6.58 (dd, = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, /= 6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H)， 7.50 (d, J
= 8.4 Hz, 1H)， 7.53 (dd, /= 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, / = 2.0 Hz, 1H). 実施例 27
N— [7 - (2, 4ージク口口フエニル) 一 2 _ェチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 一イソプチルー — (2—メ トキシェチル) ァミン 淡黄色油状物
¾顧 R (400MHz, CDC13) δ 0.91 (d， /= 6.8 Hz, 6H), 1.24 (t, J二 1.ら Hz,
3H), 1.52-1.62 (m, 1H)， 2.76 (q, J= 7.6 Hz, 2H)， 2.92 (d， ゾコ 7.2 Hz, 2H)， 3.23 (t， /= 6.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)， 3.37 (t, = 6.0 Hz, 2H), 6.57-6.60 (m， 1H), 7.04 (dd， コ 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.37 (dd， /= 2.0, 8.4 Hz， .1H)， 7.50 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 7.52—7.55 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H) .
実施例 28
N— [2—ェチノレー 7— (2—メ トキシー 4, 6—ジメチルフエュル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] — V—イソブチノレー V— (2—メ トキシェ チル） ァミン
淡黄色油状物
丽 R (400MHz, CDC13) δ 0.85-0.95 (m， 6H), 1.16-1.26 (m, 3H), 1.52-1.62
(m， 1H), 1.97 (s, 3H)， 2.39 (s, 3H)， 2.70-2.80 (ra, 211)， 2.87-2.95 (m， 2H)， 3.20-3.40 (m, 4H) , 3.68 (s， 3H)， 6.47-6.54 (m, 1H)， 6.69 (s， 1H), 6.77 (s, 1H)， 6.98-7.06 (m, 1H) , 7.42-7.50 (m， 1H).
実施例 29
N— [2—ェチルー 7一 (2—メ トキシー 4, 6ージメチルフエニル) ピラゾ口
[1， 5 - a] ピリジン一 3—ィノレ Ί 一 N ソブチル一 V— (2—メ トキシェ チル） ァミン
淡黄色油状物
MS (ESI) ra/z 396 MH+
実施例 30
N— [2—ェチノレー 7— (2—メ トキシー 4， _6—ジメチルフエニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] 一 N— (3 _フルォロプロピル) 一 N—プ 口ピルァミン
淡黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.88 (t, /= 7.6 Hz, 3H), 1.20 (t, /= 7.6 Hz, 3H)， 1.38-1.46 (m， 2H)， 1.68-1.82 (m, 2H) , 1.98 (s， 3H)， 2.39 (s, 3H), 2.73
(q, /= 7.6 Hz, 2H) , 3.00-3.05 (m, 2H)， 3.22 (t， ゾ = 6.8 Hz, 2H)， 3.68 (s, 3H), 4.52 (td, = 6.0， 47.6 Hz, 2H), 6.52 (dd， J= 1.6, 6.8 Hz, 1H)， 6.69 (s, 1H). 6.77 (s, 1H)， 7.02 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.42 (dd, J二 1.6, 8.8 Hz, 1H).
実施例 3 1
N— [2—ェチノレー 7— (2—メ トキシー 4, 6—ジメチルフエニル) ピラゾ口
[ 1 , 5 - a] ピリジン一 3—ィ /レ] 一 AT—プロピノレー V—テトラヒ ドロ一 2— フラエルメチルァミン
淡黄色油状物
MS (ESI) ra/z 422 MH+
実施例 32
y—シクロプロピルメチルー 一 [2—ェチル一7— (2—メ トキシー 4， 6— ジメチルフエニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] — V—プロピ ルァミン
淡黄色油状物
MS (ESI) m/z 392 MH+
実施例 33
ーシク pプロピルメチル— _ [2—ェチル一7— (2—メ トキシ一 4， 6— ジメチルフ エル) ピラゾ口 「1， 5— s] ピリジン一 3—ィノレ] -N- (2— メ トキシェチル） ァミン
淡黄色油状物 MS (ESI) m/z 408 MH+
実施例 34
一シクロプロピルメチル一jV— [2—ェチル一7— （2—メ トキシー 4， 6— ジメチルフエニル） ピラゾ口 [1, 5 _ a] ピリジン一 3—ィル] -N- (3 - フルォロプロピル） ァミン
淡黄色油状物
丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.02 - 0.02 (m, 2H), 0.32-0.38 (ra, 2H)， 0.80-0.90 (ra, 2H), 1.20 (t, /= 7.6 Hz, 3H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.97 (s， 3H), 2.39 (s, 3H)， 2.74 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.92 (d， / = 6.8 Hz, 2H)， 3.30 (t， / = 6.8 Hz, 2H)， 3.68 (s， 3H), 4.55 (td, = 6.0， 47.2 Hz, 2H)， 6.51 (dd, J: 1.2，
6.8 Hz, 1H), 6.69 (s， 1H) . 6.77 (s, 1H), 7.02 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.44 (dd, ゾ = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
実施例 35
ーシクロプロピルメチルー； V— [2—ェチルー 7— (2—メ トキシ一 4， 6 - ジメチルフエニル) ピラゾ口 [1, 5 _a] ピリジン一 3—ィノレ] — —テトラ ヒドロ _2—フラニルメチルァミン
淡黄色油状物
MS (ESI) m/z 434 MH+
実施例 36
AT—シクロプロピルメチル _ V— [2—ェチル一7— (2—メ トキシ一 4, 6 - ジメチルフエエル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] — V—テトラ ヒ ド口 - 3ーフラニノレメチノレアミン
黄色油状物
¾雇 R (400MHz, CDCI3) δ -0.02-0.03 (ra, 2H), 0.33—0.40 (ra, 2H), 0.80-0.90 (ra, 1H), 1.21 (t, /= 7.2 Hz, 3H)， 1.60—1.70 (m， 1H) , 1.88—1.98 (m, 1H)， 1.99
(s， 3H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.40 (s， 3H)， 2.76 (q, J 7.2 Hz, 2H), 2.92 (d， = 6.4 Hz, 2H), 3.06-3.13 (m， IH), 3.21-3.28 (ra, IH), 3.60-3.65 (m, 1H)， 3.66-3.72 (m, 4H), 3.73—3.86 (m， 2H), 6.52 (br d， /= 6.8 Hz, 1H)， 6.70 (s， 1H)， 6.78 (s， IH), 7.03 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, IH), 7.45 (br d， /= 8.8 Hz, IH).
実施例 37
y—シクロプロピルメチル一 [7- (2, 6—ジメ トキシー 4ーメチノレフエ ニル） 一 2一ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] 一 V—テトラ ヒ ドロ一 3—フラニルメチノレアミン
黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.34-0.40 (ra, 2H), 0.80-0.90
(m， 1H)， 1.21 (t, /= 7.2 Hz, 3H)， 1.55-1.67 (m, 1H)， 1.86-1.96 (m, IH)， 2.43 (s， 3H)， 2.74 (q, J: 7.2 Hz, 2H)， 2.90 (d， .,= 6.8 Hz, 2H)， 3.04-3.11 (m, 1H)， 3.20-3.26 (m, IH)， 3.58-3.84 (m, 7H)， 6.51 (s， 2H)， 6.57-6.60 (m, 1H)， 6.98-7.04 (ra, 1H)， 7.40-7.44 (m, IH).
実施例 38
AT—シクロプロピルメチノレ一 — [7 - (2, 6—ジメ トキシー 4ーメチノレフエ ニル） 一 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] 一 Λ—テトラ ヒ ドロ一2—フラニルメチルァミン
淡黄色油状物
¾ MR (400MHz, CDC13) δ -0.01—0.04 (m, 2H), 0.32-0.38 (m， 2H), 0.80—0.90
(m， IH), 1.22 (t, J= 7.6 Hz, 3H) , 1.62-1.70 (m， IH), 1.75—1.95 (ra, 3H)， 2.43 (s， 3H), 2.77 (q, J Ί.ら Hz, 2H)， 2.96 (d， /= 6.8 Hz, 2H)， 3.03-3.10 (tn, 1H)， 3.40-3.46 (ra, IH) , 3.64-3.72 (ra, 4H) , 3.80-3.90 (m， 2H), 6.51 (s， 2H)， 6.57 (dd, /= 1.2, 6.8 Hz, IH), 7.00 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.46 (dd, J : 1.2， 8.8 Hz, IH) .
実施例 39 jy—シクロプロピル一 V_ [7 - (2, 6—ジメ トキシー 4—メチルフエ二ノレ） 一 2—ェチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] —N— (1 , 3—ジ ォキソラン一 2—ィルメチル） ァミン
黄色油状物
¾羅 R (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2H) , 0.32-0.38 (m， 2Η)， 0.80-0.90
(ra， 1H), 1.22 (t, /= 7.6 Hz, 3H)， 2.41 (s, 3H) , 2.77 (q, = 7.6 Hz, 2ト I), 3.01 (d， J = 1.2 Hz, 2H)， 3.35 (d, /= 4.4 Hz, 2H) , 3.68 (s, 6H), 3.78-3.84 (in, 2H), 3.94-3.98 (m, 2H), 4.90 (t, /= 4.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.56 (dd, = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, /= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
実施例 40
—シクロプロピルメチルー 一 [7 - (2, 4ージメ トキシ一 6—メチルフエ ニル） 一 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] — iV—テトラ ヒ ドロー 3—フラニノレメチノレアミン
N— (7—ブロモ一 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィノレ) 一 N—シク口プロピルメチル一 ーテトラヒ ドロー 3—フラニルメチノレアミン ( 1 5 0 m g ) を 1， 2—ジメ トキシエタン （20mL)、 水 （1 0mL) に溶解後 、 2， 4ージメ トキシー 6—メチルフエエルホウ酸 （1 5 5mg)、 テトラキス （ トリフエニルホスフィン) パラジウム錯体 (0) (9 2mg)、 水酸化バリウム 8 水和物 （2 5 0mg) を加え、 80°Cで 1時間加熱攪拌した。 反応液に水を加え 、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 一へキサン：酢酸ェチル （6 : 1) 画分よ り標記化合物 （8 8mg) を黄色油状物として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.02—0.04 (m， 2H)， 0.32—0.41 (m, 2H)， 0.80-0.92
(ra， 1H)， 1.23 (t， = 7.5 Hz, 3H)， 1.58-1.70 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H) , 2.02 (s， 3H)， 2.22-2.34 (ra， 1H), 2.76 (dq, = 1.8, 7.5 Hz, 2H), 2.92 (dd, = 1.7, 6.8 Hz, 2H), 3.06-3.14 (m, 1H)， 3.20-3.29 (m， 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.66-3.88 (m， 3H), 3.68 (s, 3H)， 3.87 (s， 3H), 6.45 (d， = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J二 2.2 Hz, 1H)， 6.52 (dd, /= 0.9, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m， 1H).
実施例 4 0の製造方法に準じて、 実施例 4 1〜 4 6の化合物を合成した。
実施例 4 1
y—シクロプロピルメチルー V— [2—ェチルー 7— (4—メ トキシ一 2, 6 - ジメチルフエニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] — —テトラ ヒ ドロー 3—フラエノレメチノレアミン
黄色結晶
¾ MR (400MHz, CDC13) δ -0.03-0.06 (ra, 2H), 0.33—0.42 (m, 2H), 0.80-0.92 (m， 1H), 1.23 (t， J二 7.5 Hz, 3H)， 1.60-1.73 (m, 1H), 1.90-2.02 (ra, 1H)， 2.04 (s, 6H), 2.24-2.38 (m， 1H)， 2.78 (q, J= 7.5 Hz, 2H) , 2.94 (d, /= 6.8 Hz, 2H), 3.13 (dd, /= 8.6, 12.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, ゾ = 6.6， 12.0 Hz, 1H), 3.64
(dd, /= 5.5, 8.6 Hz, 1H), 3.68—3.90 (m， 3H) , 3.87 (s， 3H) , 6.48 (dd, J二 1.3， 6.6 Hz, 1H)， 6.74 (s， 2H) , 7.05 (dd, ゾ = 6.6， 8.8 Hz, 1H)， 7.48 (dd, J : 1.3, 8.8 Hz, 1H) .
実施例 42
N— [7- (4一クロロー 2—メ トキシフエエノレ） 一 2—ェチノレピラゾ口 [1 , 5 - a] ピリジン一 3—ィル] 一 一シクロプロピルメチルー —テトラヒ ドロ 一 3ーフラニルメチルァミン
淡褐色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 2H)， 0.34—0.42 (m， 2H)， 0.78-0.90 (m, 1H), 1.25 (t, / = 7.5 Hz, 3H), 1.58-1.69 (ra, 1H), 1.85—1.96 (ra, 1H)，
2.18-2.32 (m, 1H), 2.76 (q, ゾニ 7.5 Hz, 2H), 2.90 (d， /= 6.8 Hz, 2H)， 3.08 (dd， = 8.6, 12.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, ゾ = 6.8, 12.0 Hz, 1H), 3.58—3.86 (ra, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.61 (dd, J : 1.3， 6.8 Hz, 1H)， 6.98-7.04 (m, 2H), 7.06 (dd, J= 1.9, 8.1 Hz, 1H)， 7.45 (dd, /= 1.3， 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 1H).
実施例 43
V—シクロプロピルメチルー 一 [2—ェチル_7_ (2 - [2 - (フルォロメ トキシ） 一4, 6—ジメチルベンジル] 才キシ一 4， 6—ジメチノレフェニノレ) ピ ラゾロ [1， 5— s] ピリジン一 3—ィル] _iV—テトラヒ ドロー 3—フラエル メチノレアミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.08-0.02 (m, 2H)， 0.28-0.36 (m， 2H)， 0.72-0.85 (ra, 1H), 1.17 (t, /= 7.5 Hz, 3H) , 1.56-1.70 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 1H), 1.88 (s， 3H), 1.96 (s， 3H), 2.23 (s, 3H)， 2.16-2.26 (m, 1H)， 2.40 (s, 3H), 2.64-2.78 (ra, 2H), 2.80-2.94 (ra, 2H), 3.02-3.10 (ra, 1H), 3.14-3.25 (m, 1H) , 3.56-3.86 (m, 4H), 4.87 (d, /= 11.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H)，
5.52 (s， 1H), 6.42 (dd, 1.4, 6.9 Hz, 1H)， 6.60 (s, 1H)， 6.70 (s, 1H)， 6.78 (s, 1H)， 6.91 (s， 1H), 6.90-6.97 (ra, 1H), 7.37 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
実施例 44
N— [7 - (2—クロロー 6—メ トキシ一 4—メチノレフエ二ノレ) —2—ェチノレピ ラゾロ [1, 5_a] ピリジン一 3—ィル] — 一シクロプロピルメチルー 7V— テトラヒ ドロ一 3—フラニルメチノレアミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (ra, 2H), 0.32-0.42 (m， 2H), 0.78-0.92 (m， 1H)， 1.22 (t, / = 7.6 Hz, 3H)， 1.58—1.70 (m, 1H), 1.86—1.98 (m, 1H),
2.22-2.34 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.70-2.82 (ra, 2H)， 2.91 (dd, J= 1.6， 6.8 Hz, 2H), 3.04-3.14 (m, IH), 3.24 (dd， = 6.7, 12.0 Hz, IH), 3.59-3.87 (m, 4H)， 3.70 (s， 3H), 6.58 (dd, 、了： 1.3， 6.8 Hz, IH), 6.75 (s， 1H)， 6.98 (s, IH), 7.04 (dd, 6.8, 8.9 Hz, IH), 7.44-7.51 (m， IH).
実施例 4 5
N—シク口プロピルメチルー V— 2—ェチルー 7一 [2— (フノレオロメ トキシ) 一 4, 6—ジメチルフエニル] ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—イノレー ーテトラヒ ドロー 3—フラニルメチルァミン
黄色油状物
¾醒 R (400MHz, CDC13) δ - 0.03- 0.08 (m, 2H), 0.33-0.44 (ra, 2H), 0.80-0.94 (m, 1H)， 1.23 (t, /= 7.6 Hz, 3H) , 1.60—1.74 (m, 1H)， 1.89—2.01 (m, IH) , 2.08
(s， 3H), 2.22-2.36 (m, 1H)， 2.43 (s， 3H) , 2.72-2.83 (ra, 2H) , 2.93 (d， / = 6.8 Hz, 2H), 3.08- 3.16 (m， 111) , 3.22-3.31 (m, 1H)， 3.58-3.92 (ra, 4H)， 5.32 (d， J= 2.6 Hz, 0.5H), 5.45 (d， J= 2.7 Hz, 0.5H) , 5.54 (d， /= 2.7 Hz, 0.5H)， 5.68 (d, /= 2.7 Hz, 0.5H)， 6.56 (dd, ゾ = 1.3， 6.8 Hz, IH), 6.97 (s， IH), 7.01 (s, IH), 7.07 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.49 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, IH) . 実施例 4 6
N— [7— (2, 6—ジメ トキシ一 4ーメチノレフエエル） 一 2—ェチノレピラゾ口 [1 , 5 - a] ピリジン一 3—ィノレ] 一 AT—プロピノレー AT—テトラヒ ドロ一3— フラニノレメチルァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.88 (t, / = 7.3 Hz, 3H), 1.21 (t, /= 7.5 Hz, 3H)， 1.34-1.46 (m， 2H)， 1.54-1.68 (m, IH), 1.85-1.96 (m, IH)， 2.18—2.32 (m， IH)， 2.43 (s， 3H) , 2.73 (q, J= 7.5 Hz, 2H)， 2.94-3.05 (m, 3H)， 3.14 (dd, J= 6.6, 12.0 Hz, 1H)， 3.58 (dd, /= 5.5, 8.4 Hz, IH), 3.62-3.85 (m， 3H)， 3.69 (s, 6H), 6.51 (s， 2H)， 6.59 (dd, J = 1.5， 6.8 Hz, 1H)， 7.01 (dd, / =
6.8， 8.8 Hz, IH), 7.40 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, IH) .
Figure imgf000100_0001
実施例 4 7
ーシクロプロピルメチル [2—ェチルー 7— （2—メ トキシ一 4, 6— ジメチルフエニル） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 T —テトラ ヒ ドロ一 2 H— 4一ピラエルメチルァミン
—シクロプロピルメチル一 N— [2—ェチルー 7一 (2—メ トキシ一 4, 6 ージメチルフエニル) ピラゾ口 [1 , 5 - a] ピリジン一 3—ィル] ァミン （2 5 5mg) をテトラヒドロフラン （2mL) に溶解し、 テトラヒ ドロー 2 一 4 一ピランカノレバアルデヒド （1 7 3 m g ) [CAS No.50675-18-8]、 トリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム （24 1nig) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混 合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水 で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後減圧下において溶媒を濃縮し て残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 72—へキサン：酢酸ェ チル （5 ·· 1) 画分より標記化合物 （1 34mg) を黄色油状物として得た。
丽1^ (400MHz, CDC13) δ -0.04-0.00 (ra, 2H)， 0.31-0.35 (m, 2H) , 0.76-0.88
(m, 1H)， 1.20 (t, / = 7.6 Hz, 3H)， 1.24—1.34 (ra, 2H)， 1.54-1.65 (m, 1H),
I.72-1.80 (m， 2H), 1.98 (s， 3H), 2.39 (s, 3H) , 2.74 (dq, = 1.6， 7.6 Hz, 2H), 2.88 (d, J= 6.8 Hz, 2H) , 3.04 (d, = 6.8 Hz, 2H), 3.31 (dt， = 2.0，
II.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H)， 3.92—3.98 (m， 2H)， 6.51 (dd, /= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s， 1H)， 6.77 (s， 1H)， 7.01 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
実施例 4 7の製造方法に準じて、 実施例 48〜6 1の化合物を合成した。
実施例 48
V—シクロプロピルメチルー V— [2—ェチルー 7— (4ーメ トキシ一 2 , 6 - ジメチルフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a， ピリジン一 3—ィル] _ V—テトラ ヒ ドロー 2 H— 4一ビラニノレアミン 白色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.05 (ra, 2H)， 0.34-0.42 (m, 2H)， 0.78-0.90 (m, 1H)， 1.31 (t, 7.5 Hz, 3H), 1.56—1.70 (m, 2H), 1.88—1.98 (m, 2H) , 2.12 (s, 6H), 2.86 (q, /= 7.5 Hz, 2H)， 3.10 (d， /= 6.8 Hz, 2H), 3.33—3.44 (ra, 1H), 3.50 (dt, 2.0, 12.0 Hz, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.04-4.12 (m, 2H)， 6,56 (dd， 1.4, 6.7 Hz, 1H)， 6.82 (s， 2H), 7.13 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd， = 1.4， 8.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 434 MH+
実施例 4 9
N— [7 - (4_クロ口一 2, 6—ジメ トキシフエ二ル） 一 2—ェチノレピラゾ口 [1, 5 - a] ピリジン一 3—ィノレ] 一 一シクロプロピルメチル一 一テトラ ヒ ドロー 2 H— 4一ビラニルァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 2H), 0.30-0.40 (ra, 2H), 0.75-0.88 (ra, 1H), 1.29 (t, J: 7.5 Hz, 3H) , 1.51-1.64 (ra, 2H)， 1.83-1.92 (m, 2H)， 2.83
(q, J= 7.5 Hz, 2H)， 3.05 (d, ゾ = 6.6 Hz, 2H) , 3.26-3.38 (m, 1H), 3.44 (dt, ゾ = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H)， 3.98-4.06 (m, 2H), 6, 64 (dd, = 1.4, 6.9 Hz, 1H)， 6.76 (s, 2H)， 7.08 (dd, /= 6.9, 8.8 Hz, 1H)， 7.48 (dd, = 1.4, 8.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 470 MH+
実施例 5 0
N— [2—ェチルー 7_ (4ーメ トキシ一 2, 6—ジメチルフエニル） ピラゾ口
[1, 5 - a] ピリジン一 3—ィル] 一 AT—プロピル一 —テトラヒドロ一 2 J 一 4ーピラニノレアミン
白色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.19 (t， J= 7.5 Hz, 3H), 1.25-1.38 (m, 2H), 1.46—1.60 (ra, 2H), 1.74—1.83 (m, 2H)， 2.01 (s， 6H)， 2.72 (q, = 7.4 Hz, 2H), 3.08 (t, /= 7.2 Hz, 2H) , 3.11-3.22 (m, 1H), 3.37 (dt， 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 2H), 6,45 (dd, J: 1.4， 6.6 Hz, 1H), 6.70 (s， 2H), 7.02 (dd, , / = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.41 (dd, = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 422 應 + ' 実施例 5 1
N— [7 - (4_クロロー 2, 6ージメ トキシフエ二ノレ) 一 2—ェチノレピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] —iV—プロピル一 V—テトラヒ ドロー 2 AT 一 4—ビラ-ノレァミン
¾色ホ吉晶
删 R (400MHz, CDC13) δ 0.84 (t, / = 7.3 Hz, 3H), 1.20 (t， J= 7.5 Hz, 3H)， 1.23-1.37 (m, 2H), 1.46—1.60 (m， 2H)， 1.74-1.84 (ra, 2H), 2.73 (q， / = 7.5 Hz, 2H)， 3.07 (t, = 7.3 Hz, 2H), 3.10—3.21 (m, 1H), 3.36 (dt, J= 1.8, 12.0 Hz, 2H)， 3.70 (s， 6H), 3.90-3.99 (ra, 2H)， 6， 57 (dd, /= 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.01 (dd, = 6.9， 8.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, /= 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 458 H+
実施例 5 2
y—シクロプロピルメチルー — [2—ェチル一 7— (2—メ トキシー 4, 6 - ジメチルフヱニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン _ 3—ィル] 一 TV—テトラ ヒ ドロー 2 H— 4 -ビラニルァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ — 0.10— -0· 04 (m， 2Η), 0.24—0.32 (m， 2H), 0.70—0.80 (ra, 1H), 1.21 (t， /= 7.6 Hz, 3H)， 1.46—1.60 (ra, 2H)， 1.76-1.84 (m， 2H)， 1.97
(s, 3H), 2.40 (s, 3H)， 2.70-2.80 (m, 2H)， 2.98 (d， 6.4 Hz, 2H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 2H)， 3.68 (s， 3H), 3.92-3.99 (m, 2H), 6.51 (dd， J二 1.2， 6.8 Hz, 1H)， 6.69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H)， 7.02 (dd, = 6.8, 9.2 Hz, 1H) , 7.40 (dd, /= 1.2, 9.2 Hz, 1H).
実施例 53
N- [2—ェチル一7— （2—メ トキシ一 4, 6—ジメチノレフエニル） ピラゾ口
[1, 5- a] 'ピリジン一 3—ィル] —N— (3—フルォロプロピル） — N—亍 トラヒドロー 2 H— 4一ピラニノレアミン
黄色油状物
雇 R (400MHz, CDC13) δ 1.19 (t, J： 7.2 Hz, 3H), 1.48—1.60 (m, 2H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.76—1.84 (m， 2H)， 1.97 (s， 3H)， 2.40 (s， 3H), 2.68—2.76 (m, 2H), 3.12-3.20 (ra， 1H), 3.29 (t， = 6.4 Hz, 2H)， 3.36 (dt, 1.6, 11.6 Hz, 2H), 3.69 (s， 3H) , 3.94-4.00 (m, 2H) , 4.51 (td, = 5.6， 47.6 Hz, 2H), 6.54 (dd, J : 1.2, 6.8 Hz, 1H)， 6.69 (s， 1H), 6.77 (s, 1H), 7.05 (dd, / = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
実施例 54
[2—ェチル一 7_ (2—メ トキシー 4, 6—ジメチノレフエ二ノレ） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] —N— (2—メ トキシェチル) _iV—テトラヒ ドロー 2 H— 4一ビラニノレアミン
黄色油状物
¾ MR (400MHz, CDC13) δ 1.20 (t, J二 7.6 Hz, 3H), 1.47—1.58 (m， 2H)，
1.77-1.84 (m, 2H)， 1.98 (s, 3H), 2.40 (s， 3H), 2.68-2.76 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 1H)， 3.26 (s， 3H)， 3.27-3.40 (m, 6H) , 3.69 (s， 3H)， 3.92-3.99 (m, 2H), 6.53 (dd, J : 1.2， 6.8 Hz, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 6.77 (s, 1H)， 7.05 (dd, J : 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J : 1.2, 8.8 Hz, 1H).
実施例 55
Λ/"—シクロプロピルメチルー AT— 「7— - (2， _6—ジメ トキシ一 4一メチルフエ ニル） _ 2—ェチルピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン _ 3〜ィル] 一 7V—テトラ ヒ ドロー 2 J— 4—ビラニノレアミ ン
黄色油状物
麗 R (400MHz, CDC13) δ —0.06 -— 0.01 (ra, 2H), 0.26—0.32 (m, 2H)， 0.70—0.80 (ra, 1H), 1.22 (t， J: 7.6 Hz, 3H) , 1.46-1.62 (ra, 2ト 1)， 1.76-1.84 (m, 2H)， 2.43
(s， 3H)， 2.75 (q， ゾ = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (d， 6.8 Hz, 2H)， 3.22-3.30 (m, 1H)， 3.32-3.40 (ra, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.92-3.98 (m, 2H) , 6.51 (s， 2H)， 6.58 (dd, ゾ = 1.6， 6.8 Hz, 1H)， 7.01 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.39 (dd， = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
実施例 5 6
N— [7— (2, 6—ジメ トキシー 4一メチルフエ二ノレ) 一 2—ェチノレピラゾ口 [1， 5 - a] ピリジン一 3—ィノレ] 一 N— (3—フルォロプロピル） 一 N—亍 トラヒ ドロ _ 2 H- 4 -ビラ二/レアミン
黄色油状物
¾ MR (400MHz, CDC13) δ 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.49—1.60 (m, 2H),
1.61-1.74 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.72 (q， J= 7.2 Hz, 2H)， 3.12—3.20 (m, 1H), 3.28 (t, /= 6.8 Hz, 2H)， 3.36 (dt, /= 2.0, 12.4 Hz, 2H)， 3.70 (s， 6H), 3.93-3.99 (m, 2H) , 4.50 (td， 6.0, 47.2 Hz, 2H) , 6.51 (s, 2H)， 6.62 (dd, / = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, コ 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, /= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
実施例 5 7
N— [7 - (2, 6—ジメ トキシ一 4一メチルフエニル） 一 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィノレ 1 -N- (2—メ トキシェチル) 一 —テト ラヒ ドロー 2 H— 4一ビラニルァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.21 (t， J= 7.6 Hz, 3H)， 1.47—1.59 (m, 2H)， 1.77-1.84 (ra, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.72 (q, /= 7.6 Hz, 2H)， 3.15-3.24 (m, 1H), 3.26 (s， 3H), 3.27-3.40 (m, 6H)， 3.70 (s， 3H)， 3.92-3.98 (m, 2H)， 6.51 (s， 2H)， 6.61 (dd， J = 1.6， 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd， = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd， /= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
実施例 5 8
ーシクロプロピルメチルー AT— [7— (2, 4—ジメ トキシ一 6—メチルフエ ニル） 一 2—ェチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] — ーテトラ ヒ ドロ一 2 H— 4ーピラニルァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ — 0.10—— 0.01 (m, 2H), 0.23—0.32 (ra, 2H)， 0.70—0.80
(m, 1H)， 1.22 (t, = 7.6 Hz, 3H)， 1. 6-1.58 (m, 2H), 1.77-1.85 (ra, 2H) , 2.00 (s， 3H)， 2.68-2.82 (m, 2H) , 2.98 (d, J: 7.6 Hz, 2H), 3.22-3.31 (m, 1H)， 3.38 (dt, = 2.0， 12.0 Hz, 2H), 3.68 (s， 3H)， 3.86 (s， 3H), 3.73-4.00 (ra, 2H) , 6.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 6.48 (d， J : 2.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H)， 7.01 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, = 1.2， 8.8 Hz, 1H) . 実施例 5 9
N— [7 - (2, 4—ジメ トキシ一 6—メチノレフエニル） 一 2—ェチルピラゾ口 [1， 5 - a] ピリジン一 3—ィノレ] -N- (3—フノレオ口プロピル) 一 ーテ トラヒ ドロー 2 iif— 4—ビラニルァミン
黄色油状物
¾ MR (400MHz, CDC13) δ 1.20 (t, / = 7.6 Hz, 3H)， 1.48—1.60 (m， 2H)， 1.60-1.74 (m， 2H) , 1.76-1.84 (m， 2H) , 2.00 (s, 3H) , 2.72 (q, /= 7.6 Hz, 2H) , 3.12-3.20 (m, 1H) , 3.29 (t, 6.8 Hz, 2H), 3.36 (dt, 2.0, 12.0 Hz, 2H) , 3.68 (s， 3H)， 3.86 (s, 3H), 3.93-4.00 (m, 2H)， 4.51 (td, = 6.0, 47.2 Hz, 2H), 6.44 (d， ゾ = 2.0 Hz, 1H)， 6.48 (d, = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J 1.6，
6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, = 1.6， 8.8 Hz, 1H) . 実施例 60
iV—シクロプロピルメチルー V— [2—ェチルー 7— (2—メ トキシー 4， 6— ジメチルフエ二ノレ） ピラゾ口 [1, 5— ピリジン一 3—^ ル] 一 Ν— ラ ヒ ドロ _ 2 H— 3—ビラニルァミン
黄色油状物
¾應 R (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 2H), 0.32—0.42 (m， 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.30 (t, /= 7.6 Hz, 3H)， 1.30—1.44 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 2H) , 2.06 (s， 3H), 2.06-2.18 (m, IH), 2.49 (s, 3H) , 2.83 (q, = 7.6 Hz, 2H)， 3.06 (d, J= 6.8 Hz, 2H)， 3.18-3.38 (m, 3H)， 3.77 (s， 3H), 3.86-3.96 (m, IH), 4.12-4.20 (ra, 1H)， 6.61 (dd, /= 1.2， 6.8 Hz, IH), 6.78 (s， IH), 6.86 (s, IH), 7.12
(dd, /= 6.8, 8.8 Hz, IH), 7.48 (dd, = 1.2， 8.8 Hz, IH) .
実施例 61
N—シクロプロピルメチル一 N— [7 - (2, 6—ジメ トキシ一 4—メチルフエ ニル） 一 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] —AT—テトラ ヒ ドロ _ 2 H- 4一ビラニルメチルァミン
黄色油状物
應 R (400MHz, CDCI3) δ -0.01-0.03 (m, 2H)， 0.34—0.40 (m， 2H), 0.80-0.90 (m, IH), 1.23 (t, J : 7.6 Hz, 3H), 1.20—1.34 (m， 2H), 1.56—1.62 (m, IH), 1.74 - 1.80 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H)， 2.77 (q, /= 7.6 Hz, 2H)， 2.89 (d, J 6.4 Hz, 2H), 3.06 (d， /= 6.8 Hz, 2H)， 3.32 (dt, J = 2.0, 11.6 Hz, 2H) , 3.71
(s， 6H), 3.92-3.98 (m, 2H)， 6.53 (s, 2H) , 6.60 (dd, J = 1.2， 6.8 Hz, IH), 7.01 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.45 (dd, /= 1.2, 8.8 Hz, IH).
実施例 62
N, —ジシクロプロピルメチ 一 N— 「2—ェチル一 4ーメ トキシー 7— (2 ーメ トキシ一 4, 6—ジメチルフエニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3 一ィル]グミン 2—ェチル _4—メ トキシ一 7— (2—メ トキシ一 4， 6—ジメチルフエニル ) — 3—二トロピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン （185mg) をエタノール （ 7mL) 及び水 (7. 5mL) の混合溶液に溶解し、 酢酸 （0. 3mL)、 亜鉛粉 末 （185mg) を加え、 60°Cで 20分間加熱した。 反応混合物をセライトを 用いて濾過し、 得られた濾液を減圧下濃縮した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去し、 2—ェチルー 4—メトキシ一 7 _ (2—メ トキシー 4， 6—ジメチルフエ二ノレ） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ァミンの粗 生成物を得た。
得られた粗 2—ェチル一4—メ トキシ一 7— （2—メ トキシー 4, 6—ジメチ ルフエニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ァミンのテトラヒドロフラ ン ( 1 OmL) 溶液にシクロプロパンカルボキシアルデヒ ド （0. 20mL)、 3 M硫酸 （0. 87mL) を加え、 0 °Cで水素化ホウ素ナトリウム （79mg) を 徐々に加え、 室温とし 30分撹拌した。 氷冷下 5 N水酸化ナトリゥム水溶液を加 え、 反応混合物を塩基性にし、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した 。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20 g) に付し、 —へキサン ：酢酸ェチル （6 : 1) 画分から標記化合物 （185mg) を白色結晶として得 た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.32-0.46 (ra, 8H)， 0.70-0.88 (m, 2H)， 1.20 (t,
/= 7.5 Hz, 3H), 1.97 (s， 3H), 2.38 (s， 3H) , 2.74-2.97 (m, 6H) , 3.67 (s, 3H), 3.93 (s， 3H), 6， 34 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.38 (d， J= 7.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H)， 6.75 (s， 1H).
MS (ESI) m/z 434 MH+
実施例 63
TV—— [2—ェチルー 4ーメ トキシ一 7 _ (2—メ トキシー 4,— 6—ジメチルフエ ニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 N— (1—ェチルプロピ ル） ァミン
2—ェチノレー 4—メ トキシ一 7— (2—メ トキシ一 4， 6—ジメチノレフェニル ) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ァミン （10 Omg) の酢酸 （1 Om L) 溶液に 3—ペンタノン （0. 04mL) を加え、 室温でトリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム （85. Omg) を徐々に加え、 3時間撹拌した。 氷冷下、 5 N水酸ィヒナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （10 g ) に付し、 Ώ一へキサン：酢酸ェチル (5 ： 1) 画分から標記化合物 （69mg
) を黄色結晶として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.94 (t, = 7.5 Hz, 3H), 0.96 (t， / = 7.5 Hz, 3H), 1.21 (t， J: 7.5 Hz, 3H), 1.42-1.55 (m， 4H) , 1.98 (s， 3H) , 2.38 (s, 3H)， 2.70 (q, = 7.5 Hz, 2H)， 2.87-2.96 (ra， 1H)， 3.67 (s， 3H), 3.92 (s， 3H) , 6, 20 (d， J= 7.7 Hz, 1H)， 6.28 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.67 (s， 1H)， 6.74 (s， 1H) .
MS (ESI) m/z 396 MH+
実施例 64
t e r t—プチスレ N- [7 - (2 , 4ージクロロフェェノレ） 一 2—メチノレチォ ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3 _ィル] 力ルバメート
i e r ί—ブチル Ν— [2—メチルチオピラゾ口 [1， 5_a] ピリ.ジン一
3一ィル] カノレバメート (22 Omg) をテトラヒドロフラン (3mL) に溶解 後、 窒素気流下、 一 78でで J2一ブチルリチウムへキサン溶液 （ 1. 6 M； 1. 5 lmL) を滴下し、 さらに 30分間攪拌した。 反応液に 1， 2 _ジブ口モー 1 ， 1， 2, 2—テトラクロロェタン （384mg) のテトラヒドロフラン （2m L) 溶液を加えさらに 30分間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液 を加えた後、 室温に昇温し、 酢酸ェチルで抽出し水、 飽和食塩水で洗った。 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 2—へキサン：酢酸ェチル （1 0 ：
1) 画分より t β r ί—ブチル Ν— [7—ブロモ一 2—メチルチオピラゾ口 [ 1， 5 - a] ピリジン _ 3—ィル] 力ルバメートを黄色結晶として得た。 これを を 1， 2—ジメ トキシェタン （6mL)、 水 （l mL) に溶解後、 2, 4—ジクロ 口フエエルホウ酸 ( 1 9 1 mg)、 テトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジ ゥム錯体 （0) ( 1 1 6 m g)、 水酸化バリウム 8水和物 （3 1 5mg) を加え、 窒素気流下、 8 0°Cで 4時間加熱攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下にお いて溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 a— へキサン：酢酸ェチル （2 0 ： 1) 画分より標記化合物 （1 6 0mg) を黄色油 状物として得た。
¾ MR (400MHz, CDC13) δ 1.58 (s, 9H) , 2.46 (s, 3H) , 6.67 (m, 1H)， 7.16 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 7.43 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d， J = 2.0 Hz, 1H).
実施例 6 5
t e r t—プチ N— [ 7 - (2—メ トキシー 4， 6—ジメチノレフエ二ノレ） 一 2 - (メチルスルファニル) ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] カル パメート
t e r t—プチクレ N— [7—ョード一 2— (メチルスルファニル） ピラゾ口
[1 , 5 - a] ピリジン一 3 _ィル] 力ルバメート (2. 0 g) を 1， 2—ジメ トキシェタン （6 0mL)、 水 （3 0mL) に溶解後、 4， 6—ジメチル _ 2—メ トキシフエ二ルホウ酸 （1. 3 3 g)、 テトラキス （ 1、リフエニルホスフィン) パ ラジウム錯体 （0) (8 6 5m g)、 水酸化バリウム 8水和物 （2. 34 g) を加 え、 8 0°Cで 3時間加熱攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽 和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶 媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 2—へキサ ン：酢酸ェチル （20 : 1) 画分より標記化合物 （2. 1 g) を黄色非晶質とし て得た。
¾雇 R (400MHz, CDC13) δ 1.54 (br s, 9H)， 1.98 (s， 3H)， 2.39 (s， 3H) , 2.42 (s， 3H), 3.64 (s, 3H)， 6.02-6.12 (m， 1H) , 6.58 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H),
7.13 (dd, /= 6.8, 9.2 Hz, 1H)， 7.42-7.48 (m, 1H).
実施例 6 6
ーシクロプロピルメチル一 V一 [7- (2—メ トキシー 4, 6—ジメチルフエ ニル） 一2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィ ル] ァミン
t e r t—プチ N— [7 - (2—メ トキシ一 4， 6—ジメチノレフェェノレ） —2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 51] ピリジン一 3—ィル] 力 ルバメート （400mg) を N, ージメチルホルムアミ ド （5mL) に溶解し 、 氷冷下で水素化ナトリウム （60% ; 58mg) を加えた後、 （プロモメチル） シクロプロパン （1 1 1 / L) を加え、 40°Cで 1時間攪拌した。 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗った。 得られた有機層を、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 粗 ί e _r ί—ブ チル ΛΓ—シクロプロピルメチル一 V— [7 - (2—メ トキシ一 4, 6—ジメ チルフエニル) 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5ι] ピリジン 一 3— / fル] 力ルバメートを得た。 これを精製することなく酢酸ェチル （1 Om
L) に溶解し、 4規定塩酸/酢酸ェチル溶液 （20mL) を加え、 40 で1時 間攪拌した。 反応液を氷冷しながら 5規定水酸化ナトリゥム水溶液で中和後、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥 濾過後、 減圧下において溶媒を留去し、 標記化合物 （368mg) を黄色油状物 として得た。
¾丽 R (400MHz, CDCI3) δ 0.18—0.23 (m， 2H)， 1.50—0.55 (m, 1H), 1.1.04-1.13 (m, 1H)， 1.98 (s， 3H), 2.38 (s， 3H)， 2.39 (s， 3H)， 2.99 (d, /= 6.8 Hz, 2H), 3.66 (s， 3H), 6.51 (dd， /= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (br s， 1H)， 6.74 (br s， 1H)， 7.00 (dd， /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J : 1.6， 8.8 Hz, 1H). 実施例 67
N_ [7 - (2—メ トキシ一 4, 6—ジメチノレフエ-ル） _2_
ァニル） ピラゾ口 [1， 5— a」 ピリジン一 3—ィル] — N、 —ジプロピルァ ミン
t e r ί—ブチル Ν— [7 - (2—メ トキシ _4， 6—ジメチルフエエル） - 2 - (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5ι] ピリジン一 3—ィル] 力 ルバメート （50mg) を 4規定塩酸/酢酸ェチル溶液 （ 2 m L ) に溶解し、 室 温で 1時間攪拌した。 反応液を 5規定水酸化ナトリゥム水溶液で中和し、 酢酸ェ チルで抽出後、 有機層を濃縮し、 7— (2—メ トキシー 4, 6—ジメチルフエ二 ル） -2- (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 51 ] ピリジン一 3 _アミ ンを得た。 これをテトラヒ ドロフラン (lmL) に溶解し、 プロピオンアルデヒ ド （0. 078mL)、 3 M硫酸水溶液 （ 0. 363mL) を加えた後、 氷冷下激 しく攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム (27mg) を 5回に分けて加え、 さ らに 30分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え中和した 後、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し、 へキサン：酢酸ェチル （7 : 1) 画分より標記化合物 (20. 6mg) を淡黄色油状物として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.34—1.44 (m, 4H), 1.99 (s， 3H), 2.40 (s, 3H)， 2.43 (s, 3H), 3.01-3.06 (m, 4H), 3.63 (s， 3H), 6.49 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H). 6.75 (s, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, /= 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
実施例 67の製造方法に準じて、 実施例 68〜 101の化合物を合成した。 実施例 68 N- 17- (2， 6—ジメ トキシ _4—メチルフエェノレ) 一 2— ァエル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一3—ィル] 一 N, —ジプロピルァ ミン
淡黄色油状物
¾ MR (400MHz, CDC13) δ 0.84-0.92 (m, 6H), 1.34-1.44 (m, 4H)， 2.40-2.48
(m, 6H), 3.00-3.10 (m， 4H) , 3.70 (s， 6H), 6.49 (s, 2H)， 6.56-6.60 (m, 1H)， 6.99-7.05 (ra, IH), 7.35—7.42 (m， IH) .
実施例 69
N— [7— (2, 6—ジメ トキシー 3—ピリジル) —2— （メチルスノレファニノレ ) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] — N, TV—ジプロピルアミン 淡黄色油状物
應 R (400MHz, CDC13) δ 0.88 (t, /= 6.8 Hz, 6H), 1.33—1.42 (ra, 4H), 2.50 (s， 3H)， 2.95-3.06 (m, 4H), 3.93 (s， 3H)， 3.99 (s, 3H)， 6.42 (d, = 8.4 Hz, IH), 6.67-6.74 (m， IH), 6.98-7.06 (m, IH), 7.34-7.42 (m, IH), 7.98 (d， J二 8.4 Hz, IH).
実施例 70
N— [7— (6—メ トキシ一 2—メチルー 3 _ピリジル） 一2— (メチルスルフ ァニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] -JV, 一ジプロピルァ ミン
淡黄色油状物
羅 R (400MHz, CDCI3) δ 0.88 (ΐ, /= 7.2 Hz, 6H)， 1.32-1.42 (m, 4H), 2.30 (s， 3H), 2.47 (s， 3H)， 3.00-3.06 (m， 4H), 4.00 (s, 3H) , 6.48 (d, = 6.8 Hz, IH)， 6.66 (d, J = 8.4 Hz, IH)， 7.03 (dd, = 6.8， 8.4 Hz, IH)， 7.42 (d， J = 8.4 Hz, IH), 7.61 (d， J =8.4 Hz, IH).
実施例 71
iV3， — 3—ジプロピノレー 7— [6 -—(ジメチルァミノ） 一 4—メチルー 3—ピ リジノレ] _2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5 _ a] ピリジン一 3 - ァミン
淡黄色油状物
丽 R (400MHz, CDC13) δ 0.82 (t， /= 7.6 Hz, 6H), 1.19—1.70 (m, 4H), 2.06 (s， 3H), 2.42 (s, 3H), 2.90-3.00 (ra, 4H), 3.13 (s， 6H), 6. 0-6.47 (m, 2H), 6.92-7.02 (m, 1H)， 7.30—7.40 (ra, 1H) , 8.08 (s, 1H) .
MS (ESI) m/z 398 MIT
実施例 72
N、 N-ジシク口プロピルメチル一 N— [7- (2—メ トキシー 4, 6—ジメチ ルフエニル） 一2— (メチルスルファニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] ァミン
淡黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.00—0.04 (m, 4H) , 0.28—0.34 (m， 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)， 2.97-3.04 (ra, 4H), 3.68 (s， 3H)， 6.49 (dd， J= 1.2, 6.8 Hz, 1H)， 6.67 (s, 1H). 6.76 (s, 1H), 7.03 (dd, ゾ = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J : 1.2， 8.8 Hz, 1H) .
実施例 73
N、 iV—ジイソプチノレ一 一 [7— (2—メ トキシ一 4, 6—ジメチ /レフエ二ノレ ) 一 2— （メチルスルファニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] ァミン
淡黄色油状物
MS (ESI) m/z 426 MH+
実施例 74
N~ [ 7 - ( 2 , 4ージメ トキシー 6—メチルフエニル） 一 2—
ァニノレ） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3 fル， 一 N, TV-ジプロピルァ ミン 淡黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDCI3) 8 0.88 (t, /= 7.2 Hz, 6H), 1.35-1.44 (m, 4H)， 2.02 (s, 3H)， 2.43 (s, 3H), 3.03 (t, /= 7.6 Hz, 4H), 3.67 (s， 3H) , 3.86 (s, 3H)， 6.42 (br s， 1H) , 6.46 (br s， 1H)， 6.47-6.51 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.37-7.40 (m， 1H) .
実施例 7 5
N— [7— (2—メ トキシー 4ーメチノレフエ二ノレ) 一 2— (メチルスルファ二ノレ ) ピラゾ口 [1 , 5_ a] ピリジン一 3—ィル] —N, V—ジプロピルアミン 淡黄色油状物
¾麗 R (400MHz, CDCI3) δ 0.88 (t, /= 7.6 Hz, 6H), 1.35-1.44 (m, 4H), 2.44
(s， 3H)， 2.47 (s, 3H), 3.03 (t， /= 7.6 Hz, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.61 (dd, J
= 1.2， 6.8 Hz, 1H)， 6.84 (s, 1H)， 7.02 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H)， 7.43 (d, / = 7.6 Hz, 1H) .
実施例 76
N, ージシクロプロピルメチルー N— [7— (2, 6—ジメ トキシー 4ーメチ ルフエ二ノレ） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] ァミン
無色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ —0.01—0.05 (m， 4H)， 0.28—0.34 (m, 4H)， 0.80—0.92 (ra， 2H), 2.43 (m, 3H), 2.46 (s， 3H), 3.00 (d， /= 6.4 Hz, 2H) , 3.69 (s. 6H),
6.49 (s， 2H)， 6.57 (dd, /= 1.6, 6.8 Hz, 1H)， 7.02 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.44 (dd, /= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
実施例 7 7
N— [7— (4一クロロー 2—メ トキシフエ二ノレ) 一 2 -_{メチルスノレファ二ノレ ) ピラゾ口 [1， 5— s] ピリジン一 3—ィル] — N、 AT—ジシクロプロピルメ チルァミン 淡黄色油状物
¾ MR (400MHz, CDC13) δ 0.02-0.06 (m， 4Η), 0.30-0.34 (ra, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 2.48 (s， 3H), 2.99 (d， J= 6.4 Hz, 4H), 3.76 (s， 3H)， 6.59 (dd， J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.00-7.03 (m, 21H), 7.06 (dd, ゾ = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.50 (ra, 2H) .
実施例 78
N— [7- (2—クロロー 4ーメ トキシフエニル) 一 2— (メチルスルファ二ノレ ) ピラゾ口 [1, 5 _ a] ピリジン一 3—ィル] —N, ージシクロプロピルメ チノレアミン
淡黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.01—0.06 (m， 4H), 0.28—0.35 (m， 4H), 0.80-0.90 (m， 2H)， 2.49 (s, 3H)， 2.99 (d, / = 6.4 Hz, 4H), 3.88 (s, 3H), 6.55-6.58 (m, 1H)， 6.90-6.94 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.45-7.53 (m， 2H) .
実施例 79
N, —ジシクロプロピノレメチノレー 一 [7 - (4—メ トキシー 2—メチルフエ ニル） 一2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5 _ a] ピリジン一 3—ィ ル] ァミン
淡黄色油状物
¾應 R (400MHz, CDC13) δ 0.00-0.04 (m, 4H)， 0.28-0.34 (m, 4H)， 0.78—0.88 (ra, 2H)， 2.10 (s, 3H)， 2.48 (s, 3H)， 2.99 (d， /= 6.8 Hz, 4H) , 3.87 (s， 3H), 6.47-6.51 (m, 1H), 6.81—6.86 (ra, 1H)， 7.03 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.33 (d, / = 8.0 Hz, 1H)， 7.45-7.49 (m, 1H).
実施例 80
N— [7— （4ーメ トキシ一 2，— 6—ジメチルフエ二ノレ）—一 2—
ァニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] —N, V—ジプロピルァ ミン 淡黄色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) 8 0.89 (t, = 7.3 Hz, 6H), 1.30-1.46 (m, 4H), 2.01 (s， 6H), 2.41 (s, 3H), 3.03 (t, /= 7.1 Hz, 4H), 3.84 (s， 3H), 6, 43 (br d, /= 6.4 Hz, 1H), 6.69 (s， 2H)， 6.98-7.07 (m， 1H)， 7.40 (br d, J= 9.3 Hz, 1H).
MS (ESI) ra/z 398 MH+
実施例 8 1
N, TV—ジシクロプロピルメチルー 一 [ 7 - (4—メ トキシー 2， 6—ジメチ ノレフエニル） 一 2_ (メチノレスノレファニノレ） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3一^ fル] ァミン
淡黄色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.06-0.10 (m， 4H), 0.22-0.36 (m, 4H), 0.80-0.94 (m, 2H), 2.01 (s, 6H)， 2.44 (s， 3H)， 3.01 (d， 6.4 Hz, 4H) , 3.85 (s， 3H), 6,44 (br d, f= 6.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.00—7.09 (m, 1H), 7.47 (br d， ゾ = 8.6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 422 MH+
実施例 82
N、 N—ジシクロプロピルメチルー N— [7— [4—メ トキシー 2— （トリフノレ ォロメチル） フエエル] 一 2— (メチルスルファエル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] ァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) 6 0.00-0.04 (m， 4H)， 0.27-0.32 (m, 4H), 0.80-0.90 (m， 2H), 2.42 (s, 3H)， 2.95-3.05 (m, 4H) , 3.93 (s, 3H), 6.50 (dd， J : 1.6, 6.8 Hz, 1H)， 7.02 (dd， /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.15 (dd， 2.4, 8.4 Hz, 1H)， 7.29 (d， /= 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d， / = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, = 1.6， 8.8
Hz, 1H). 実施例 8 3
N— [7— [2—クロ口一 4_ (トリフノレオロメ トキシ） フエニル] ー 2— （メ チルスルファ -ル） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] -N, N—ジ シクロプロピルメチルァミン
黄色油状物
¾應 R (400MHz, CDC13) δ 0.00-0.04 (m, 4H), 0.28-0.34 (m, 4H)， 0.80—0.90 (m, 2H), 2.48 (s， 3H), 3.00 (d, /= 6.4 Hz, 4H)， 6.58 (dd, = 1.6, 6.8 Hz, 1H)， 7.05 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.23-7.27 (m， 1H), 7.40-7.42 (ra, 1H)， 7.54 (dd, /= 1.6, 8.8 Hz, 1H)， 7.59 (dd, / = 8.4 Hz, 1H) .
実施例 84
N、 T —ジシクロプロピルメチノレー 一 [ 7 - (4一メチル一 1， 3—べンゾジ ォキソ一ルー 5—ィル） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5 _ a] ピリジン一 3—ィル] ァミン
黄色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.00-0.04 (ra, 4H)， 0.28-0.33 (ra, 4H), 0.80-0.90
(m, 2H)， 1.95 (s， 3H)， 2.50 (s, 3H), 3.00 (d， /= 6.8 Hz, 4H)， 6.04 (s， 2H), 6.50 (dd, = 1.2， 6.8 Hz, 1H), 6.76 (d， ゾ = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, ゾ = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
実施例 8 5
N— [7 - (2, 4ージメ トキシフエニル) 一 2— (メチルスルファニル) ビラ ゾロ [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] — N、 V—ジプロピノレアミン
黄色油状物
¾ MR (400MHz, CDC13) δ 0.88 (t, /= 7.3 Hz, 6H), 1.30—1.45 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 3.02 (t， J= 7.3 Hz, 4H), 3.76 (s， 3H)， 3.88 (s， 3H)， 6.56—6.64 (m, 3H), 7.01 (dd, = 6.9, 8.9 Hz, 1H)， 7.37 (dd, 1.4, 8.8 Hz, 1H), 7.49
(d, J = 8.9 Hz, 1H) . 実施例 8 6
N, ージシクロプロピルメチル一 N— [7 - (2, 4ージメ トキシフエニル） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5—■¾] ピリジン一 3—ィル] 了 ミン
黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ - 0.02-0.08 (m, 4H) , 0.25—0.34 (m, 4H)， 0.75-0.88 (m, 2H)， 2.47 (s, 3H), 2.97 (d， = 6.8 Hz， 4H) , 3.72 (s， 3H) , 3.86 (s， 3H)， 6.54-6.60 (m， 3H), 6， 99 (dd， /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.41 (dd， /= 1.4, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, = 0.8, 8.0 Hz, 1H).
実施例 8 7
N— 「7— _(4—クロロー 2,_ 6—ジメ トキシフエ二ノレ） — _ 2—
ァ -ル） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3 fル] — N, ージプロピノレア ミン
曰
¾NMR (400MHz, CDC13) δ 0.88 (t， /= 7.3 Hz, 6H)， 1.33—1.45 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)， 3.02 (t, /= 7.3 Hz, 4H), 3.70 (s， 6H)， 6, 54 (dd, = 1.4， 6.9 Hz, 1H)， 6.67 (s, 2H), 7.02 (dd, / = 6.9, 8.9 Hz, 1H)， 7.40 (dd, /= 1.5, 8.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 434 MH+
実施例 88
N— [7- (4一クロ口 _ 2, 6—ジメ トキシフエ二ノレ） 一 2—
了二ノレ） ピラゾ口 [ 1 , 5— a Ί ピリジン一 3—^ fノレ] -N, N-ジシク口プロ ピノレメチノレアミン
黄色結晶
¾雇 R (400MHz, CDCI3) δ -0.02-0.06 (m, 4H), 0.26-0.34 (m, 4H), 0.77 - 0.91 (m, 2H), 2.45 (s， 3H) , 2.99 (d， /= 6.6 Hz, 4H)， 3.69 (s， 6H), 6,54 (dd, J = 1.5， 6.8 Hz, 1H)， 6.66 (s, 2H), 7.02 (dd, ゾ = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd， /= 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS (ESI) ra/z 458 MH+
実施例 89
N_ [7 - (2—クロ口一 6—メ トキシー 4—メチノレフエニル) — 2— （メチノレ スルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] 一 N, AT—ジプロ ピノレアミ ン
黄色結晶
羅 R (400MHz, CDC13) δ 0.88 (t, /= 7.4 Hz, 6H)， 1.33-1.45 (ra, 4H), 2.41 (s， 3H), 2.43 (s, 3H)， 3.03 (t， J" = 7. Hz, 4H), 3.70 (s, 3H)， 6,55 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H)， 6.72 (s, 1H)， 6.95 (s， 1H)， 7.04 (dd, /= 6.9, 8.9 Hz, 1H), 7. 3 (dd, = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 418 MH+
実施例 90
N— [7— (2—クロロー 6—メ トキシー 4ーメチノレフエ二ル) - 2 - (メチノレ スノレファニノレ） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] 一 N, N_ジシク 口プロピルメチルァミン
黄色結晶
¾匪 R (400MHz, CDC13) δ -0.02—0.08 (m， 4H)， 0.26-0.36 (ra, 4H), 0.78-0.92 (m, 2H)， 2.41 (s, 3H)， 2.45 (s， 3H), 3.00 (d, J= 6.6 Hz, 4H) , 3.69 (s, 3H), 6， 55 (dd, J= 1.5， 6.8 Hz, 1H)， 6.73 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H)， 7.04 (dd, / = 6.8, 9.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 442 MH+
実施例 91
N, N—ジシクロプロピルメチルー N— [2- (メチルスルファニル) — 7— （ 2, 4，— 6——トリメ トキシフエ二ノレ) —ビラゾロ— [ 1 5— a ]—ピリジン一— 3ーィ ル] ァミン
淡黄色結晶
¾ MR (400MHz, CDC13) δ 0.00-0.06 (m, 4H), 0.28-0.34 (ra, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H)， 2.46 (s, 3H), 2.99 (d， /= 6.4 Hz, 4H)， 3.69 (s, 6H)， 3.89 (s， 3H), 6.23 (s, 2H), 6.56 (dd, ゾ = 1.2， 6.8 Hz, 1H)， 7.02 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.43 (dd, /= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
実施例 9 2
N、 N-ジシク口プロピルメチノレー N— [7— (2, 4ージメ トキシー 6—メチ ルフエ二ノレ） - 2 - (メチルスノレファニノレ) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] ァミン
黄色油状物
丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.01—0.04 (m， 4H)， 0.28—0.34 (ra, 4H), 0.80-0.92 (m, 2H), 2.02 (ra, 3H)， 2.45 (s, 3H)， 2.96-3.04 (m， 4H) , 3.67 (s, 3H)， 3.87 (s. 6H)， 6.42 (d, = 2.0 Hz, 2H) , 6.47 (d, /= 2.0 Hz, 2H) , 6.49 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H)， 7.03 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.46 (dd, = 1.6， 8.8 Hz, 1H). '
実施例 9 3
V3 , Λ 3—ジシクロプロピルメチルー 7 _ [6 - (ジメチルァミノ） 一 2—メ チノレ一 3—ピリジノレ] 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5— a] ピ リジン一 3—ァミン
黄色油状物
XH NMR (400MHz, CDC13) δ 0.00-0.40 (m, 4H) , 0.29—0.33 (m, 4H)， 0.80-0.90 (m, 2H), 2.23 (s， 3H)， 2.51 (s, 3H), 2.99 (d, / - 6.8 Hz, 4H)， 3.15 (s， 6H)， 6.42-6.48 (m， 2H)， 7.00-7.04 (m， 1H)， 7.44 (dd, ゾニ 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, = 8.8 Hz, 1H).
実施例 94 N3, N3—ジシク口プロピルメチル一 7 - [6— (ジメチルァミノ） 一 2, 4 一ジメチノレー 3—ピリジノレ] - 2 - (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ァミン
黄色油状物
丽 R (400MHz, CDC13) δ —0.01—0.02 (m, 4H), 0.26—0.32 (m， 4H), 0.80-0.90
(ra, 2H)， 1.95 (s, 3H)， 2.15 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.00 (d， J= 6.8 Hz, 4H)， 3.13 (s, 6H), 6.30 (s， IH) , 6.43 (dd， /= 1.6, 6.8 Hz, IH), 7.01 (dd, / = 6.8, 8.8 Hz, IH), 7.46 (dd, /= 1.6, 8.8 Hz, IH).
実施例 9 5
iV3, 7V3—ジシクロプロピルメチルー 7— [6— (ジメチルァミノ） 一 3—ピ リジル] — 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3— ァミン
黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDCI3) δ 0.00-0.70 (m, 4H) , 0.29-0.34 (ra, 4Η), 0.80-0.85 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.95 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.17 (s, 6H), 6.60-6.64 (ra,
2H), 7.01-7.05 (m, IH)， 7.39-7.42 (m， IH) , 8.28—8.31 (m, IH) , 8.71—8.72 (m， IH).
実施例 9 6
N, —ジシクロプロピルメチル一 N— [7— (4ーメ トキシ一 6—メチルー 3 一ピリジル) _ 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一
3一ィル] ァミン
黄色油状物
¾ MR (400MHz, CDC13) δ - 0.04 - 0.08 (m, 4H), 0.26-0.37 (m, 4H)， 0.74-0.93 (m， 2H)， 2.46 (s， 3H), 2.79 (s， 3H), 2.97 (d， = 6.8 Hz, 4H), 3.88 (s, 3H)， 6,60 (dd, = 1.3， 6.8 Hz, IH)， 6.90 (s， IH), 7.02 (dd, 6.8, 8.9 Hz, IH)，
7.53 (dd, 1.4, 8.9 Hz, IH), 8.80 (s, IH). 実施例 9 7
N, ージシクロプロピルメチル _ AT— [7— (4, 6—ジメチルー 3—ピリジ ル） 一2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—^ ル ] ァミン
褐色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.04-0.08 (m, 4H), 0,24-0.36 (ra, 4H), 0.76-0.98 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.46 (s， 3H), 2.60 (s, 3H), 2.98 (d， /= 6.8 Hz, 4H), 6,52 (dd, = 1.3， 6.8 Hz, 1H) , 7.05 (dd， /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.12 (s， 1H) , 7.52 (dd, /= 1.5， 8.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H).
実施例 98
N3 , V3—ジシクロプロピノレメチノレー 7 - [6 - (ジメチノレアミノ） 一 4ーメ チル一 3—ピリジル] —2— (メチルスルファニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピ リジン一 3—ァミン
淡黄色油状物
¾ MR (400MHz, CDC13) δ —0.02—0.08 (m, 4H)， 0.26—0.36 (m, 4H), 0.78—0.90 (m, 2H)， 2.09 (s， 3H), 2.50 (s, 3H)， 2.99 (d, J= 6.5 Hz, 4H) , 3.15 (s, 6H)， 6.45 (s, 1H), 6,50 (dd, /= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7. 7 (dd, /= 1.6, 8.9 Hz, 1H)， 8.15 (s, 1H).
実施例 9 9
N— [7 - (2—メ トキシ一 4.— 6—ジメチルフエエル） 一 2—
ァニノレ） ピラゾ口 [1, 5— ピリジン _ 3—^ fル， -N, AT—ジテトラヒ ド ロー 3—フラニルメチルァミン
黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ 1.55-1.66 (ra, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 1.98-2.01 (ra, 3H)， 2.18-2.28 (m, 2H) , 2.40 (s， 3H) , 2.43 (s, 3H)， 2.96-3.03 (m, 2H), 3.11—3.19 (m, 2H)， 3.56-3.61 (m, 2H)， 3.64—3.70 (ra, 5H) , 3.74—3.84 (m, 4H) , 6.53 (d, J 1.6， 6.8 Hz., 1H), 6.67 (s， 1H) , 6.76 (s， 1H), 7.08 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.31 (dd, /= 1.6, 8.8 Hz, 1H) .
実施例 1 00
N, N—ジ (3—フリルメチル) 一 N— [7- (4—メ トキシ一 2， 6—ジメチ ルフエ二ノレ：) — 2— （メチルスルファエル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] ァミン
黄色油状物
¾ MR (400MHz, CDC13) δ 1.97 (s, 6H)， 2.42 (s, 3H)， 3.84 (s, 3H), 4.12 (s, 4H), 6.28-6.33 (m， 2H), 6.39 (dd, = 1.3， 8.1 Hz, 1H)， 6.68 (s, 2H) , 6.95 (dd, / = 6.8, 8.9 Hz, 1H)， 7.13 (dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H), 7.20—7.25
(m, 2H), 7.26-7.32 (m， 2H).
実施例 1 0 1
N— [7 - (4ーブロモー 2—メ トキシフエ二ノレ) - 2 - (メチノレスノレファニノレ ) ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] -N, ージシクロプロピ /レメ チノレアミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.00—0.08 (m, 4H), 0.28-0.46 (m, 4H), 0.78—0.89 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.95-3.03 (m， 4H), 3.76 (s, 3H) , 6.59 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H)， 7.02 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.16 (s， 1H)， 7.21 (d， ゾ = 8.0 Hz, 1H)， 7.42 (d， / = 8.0 Hz, 1H)， 7.48 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H) .
実施例 1 0 2
N- [7 - (2， 4—ジクロ口フエ二ノレ） 一 2—メチルチオピラゾ口 [1, 5— al ピリジン一 3—ィル] 一 一プロピルアミン
t e r t—プチ N— [7 - (2， 4—ジクロ口フエ二ノレ） 一 2—メチ /レチ オビラゾロ [1， 5 _ a] ピリジン一 3—ィル] 力ルバメート （1 50mg) を N, V—ジメチルホルムアミド (3mL) に溶解し、 氷冷下で水素化ナトリウム (6 0% ; 2 1 m g ) を加えた後、 1 _ョードプロパン （0. 04 1mL) を加 え、 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で 洗った。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下にお いて溶媒を留去し粗生成物を得た。 これを精製することなく酢酸ェチル （lmL ) に溶解し、 4規定塩酸 Z酢酸ェチル溶液 （4mL) を加え、 室温で 2時間攪拌 した。 反応液を氷冷しながら 5規定水酸化ナトリゥム水溶液で中和後、 酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥濾 過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製して、 へキサン：齚酸ェチル （20 : 1) 画分より標記化合物 （6 Omg) を黄色油状物として得た。
¾NMR (400MHz, CDC13) δ 0.99 (t, = 7.6 Ηζ， 3Η), 1.63—1.72 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.20 (t， ゾ = 7.6 Hz, 2H), 6.62 (br d, J = 6.4 Hz, 1H)， 7.06 (dd, = 6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, / = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, /= 8.4 Hz, 1H)， 7.53 (d, 2.0 Hz, 1H)， 7.63-7.69 (m, 1H) .
実施例 1 0 3
N— [7— (2, 4ージクロ口フエ-ノレ） 一 2—メチノレチォピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン _ 3—ィル] 一 N、 TV—ジプロピルアミン
N- [7— (2, 4—ジクロロフエニル) — 2—メチルチオピラゾ口 [1, 5 1 ] ピリジン一 3—ィル] 一 —プロピルアミン (5 9mg) をテトラヒドロ フラン （lmL) に溶解し、 プロピオンアルデヒ ド （0. 0 3 5mL)、 3M硫酸 水溶液 （0. 1 6mL) を加えた後、 氷冷下激しく攪拌しながら水素化ホウ素ナ トリウム （1 2mg) を 5回に分けて加え、 さらに 3 0分間攪拌した。 反応液に 水を加え、 ジェチ^^レエーテ で抽出後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食 塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を 濃縮し、 残渣をシリカゲ^^カラムクロマトグラフィーで精製して、 ーへキサン ：酢酸ェチル （1 00 ： 1) 画分より標記化合物 （4 9mg) を黄色油状物とし て得た。
¾丽 R (400MHz, CDClg) δ 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.33-1.44 (m， 4H), 2.46 (s, 3H)， 3.02 (t， 7.6 Hz, 2H)， 6.56 (br d, = 6.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, /= 6.4, 8.4 Hz, 1H)， 7.36 (dd, = 2.0， 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d， /= 2.0 Hz, 1H) .
実施例 102， 103の製造方法に準じて、 実施例 104〜 158の化合物を 合成した。
実施例 104
N—イソプチ ー N— [7— (2—メ トキシ一 4， 6—ジメチノレフェニノレ) - 2 一 (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] _ N— プロピノレアミン
淡黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ 0.85—0.95 (m, 9H)， 1.35-1.45 (m, 2H)， 1.50-1.60 (m, 1H), 1.99 (s, 3H)， 2.40 (s, 3H)， 2.42 (s, 3H)， 2.86 (d, /= 6.8 Hz, 2H)， 2.98 (t, /= 6.8 Hz, 2H)， 3.68 (s, 3H) , 6.47-6.51 (ra, 1H), 6.67 (s, 1H)， 6.75
(s， 1H), 7.00-7.06 (m, 1H)， 7.38-7.43 (m, 1H) .
実施例 105
—シクロプロピルメチルー V— [7— （2—メ トキシ一 4, 6—ジメチルフエ -ル） 一2— （メチルスルファエル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィ ル] 一 V—プロピルアミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.03—0.01 (m， 2H)， 0.27—0.32 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 0.90 (t, J= 7.6 Hz, 3H)， 1.35-1.45 (m， 2H), 1.99 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)， 2.93 (d, J: 6.8 Hz, 2H) , 3.10-3.15 (m, 2H) , 3.68 (s， 3H) , 6.49 (dd, = 1.2, 6.8 Hz, 1H)， 6.67 (s， 1H) . 6.75 (s, 1H), 7.03 (dd, J二
6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.43 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H) . 実施例 1 0 6
N— [7 - (2—メ トキシ一 4, 6—ジメチルフエニル) ー 2— （メチルスルフ ァ-ノレ） ピラゾ口 [1， 5— ピリジン一 3—ィノレ] 一 N— (2—メ トキシェ チル） 一 N—プ口ピルァミン
淡黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ 0.88 (t, = 7.2 Hz, 3H)， 1.30-1.44 (ra, 2H)， 1.99 (s, 3H)， 2.40 (s, 3H), 2.43 (s， 3H), 3.06-3.12 (m, 2H)， 3.28 (s， 3H), 3.28-3.32 (m, 2H)， 3.35-3.40 (m， 2H), 3.68 (s， 3H) , 6.51 (dd, /= 1.2, 6.8 Hz, 1H)， 6.67 (s， 1H). 6.75 (s， 1H)， 7.05 (dd, ゾ = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, / = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
実施例 1 0 7
AT—シクロプロピノレメチ /レー — [7 - (2—メ トキシ一 4， 6—ジメチノレフエ ニル） _ 2— （メチルスルファニル） ピラゾ口 [1, 5—■¾] ピリジン一 3—ィ ル] -JV- ( 2—メ トキシェチル） ァミン
淡黄色油状物
¾麗 R (400MHz, CDCI3) δ -0.02-0.02 (m， 2H) , 0.28-0.32 (m, 2Η), 0.82-0.92 (ra, 2H)， 1.99 (s， 3H) , 2.40 (s, 3H), 2.44 (s， 3H), 2.98 (d， = 6.8 Hz， 2H), 3.29 (s, 3H)， 3.36-3.42 (m， 4H)， 3.68 (s， 3H)， 6.51 (dd, /= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H). 6.76 (s， 1H), 7.05 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, /= 1.2， 8.8 Hz, 1H).
実施例 1 0 8
N—ィノ、 プチ ー N— [7 - (2—メ トキシ一 4, 6 _ジメチノレフエエル） - 2 - (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン _ 3—ィル] — N— (2—メ トキシェチル) ァミン
淡黄色油状物
MS (ESI) ra/z 428 H+ 実施例 1 0 9
N— (3—フルォロプロピル) —N— [7— (2—メ トキシー 4， 6—ジメチル- フエニル） — 2— (メチルスルファュル） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3 —ィル] —TV—プロピルアミン
淡黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.89 (t, / = 7.2 Hz, 3H), 1.36—1.45 (m, 2H), 1.68 - 1.82 (m, 2H), 1.99 (s， 3H) , 2.40 (s， 3H)， 2.43 (s， 3H), 3.01-3.06 (m, 2H), 3.23 (t, /= 6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H)， 4.56 (td, 6.0, 47.6 Hz, 2H) , 6.51 (dd, J : 1.6, 6.8 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H). 6.75 (s, 1H) , 7.06 (dd, / = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.37 (dd, /= 1.6, 8.8 Hz, 1H) .
実施例 1 1 0
AT—シクロプロピルメチルー AT— (3 _フルォロプロピル) 一 N— [7— （2— メ トキシー 4, 6ージメチノレフェニノレ) - 2 - (メチノレスルファニル) ピラゾ口 [1 , 5 - a] ピリジン一 3—ィル] ァミン
淡黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.02—0.02 (m, 2H), 0.28—0.36 (m, 2H), 0.80—0.92 (m, 1H)， 1.70-1.84 (in, 2H)， 1.99 (s， 311)， 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.93 (d, / = 6.8 Hz, 2H), 3.31 (t， J= 7.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H)， 4.57 (td, / = 6.0, 47.2 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 1.6， 6.8 Hz, 1H)， 6.67 (s， 1H)， 6.76 (s， 1H)， 7.05 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.40 (dd, /= 1.6, 8.8 Hz, 1H) .
実施例 1 1 1
N— (3—フルォロプロピル) 一 V_イソプチル一 — [7- (2—メ トキシー 4, 6—ジメチルフエニル) 一 2— (メチルス/レファニノレ) ピラゾ口 [ 1 , 5二 a] ピリジン _ 3—ィル] ァミン
淡黄色油状物
MS (ESI) m/z 430 MH+ 実施例 1 1 2
N—シクロプロピルメチルー N— [7 - (2—メ トキシー 4, 6ージメチルフエ エル) 一 2— （メチルスルファ -ル） ピラゾ口 [1， 5— ピリジン一 3—ィ ル] 一 V—テトラヒ ドロ一 2—ブラ-ルメチルァミン
淡黄色油状物
MS (ESI) m/z 452 MH+
実施例 1 1 3
N f ソブチルー — [7— （2—メ トキシ一 4, 6—ジメチノレフエ二ノレ） - 2 一 (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— s] ピリジン一 3—ィル] 一 N— テトラヒ ドロ一 2—フラエルメチノレアミン
淡黄色油状物
MS(ESI) m/z 454 MH+
実施例 1 1 4
N— [7 - (2—メ トキシー4 6 _ジメチノレフエニル） — 2—
ァ -ル） ピラゾ口 [1， 5 _ a] ピリジン一 3—ィル] —N— (2—モルフオリ ノェチル） - AT—プロピルァミン
淡黄色油状物
MS (ESI) m/z 469 腿 +
実施例 1 1 5
N1 - [7— (2—メ トキシー 4, 6—ジメチルフエ-ル） 一 2— (メチルスル ファニル） ピラゾ口 [1, 5— ピリジン一 3—ィル] 一 V2, 2—ジメチ ルー Vl—プロピル _ 1 , 2—エタンジアミン
淡黄色油状物
MS (ESI) m/z 427 MH+
実施例 1 1 6
N— [7——（2—メ トキシー 4. _ 6—ジメチノレフエ二ノレ) 一 2— (メチノレスノレフ ァニノレ） ピラゾ口 [1， 5 _a] ピリジン一 3—^ fル] プロピル一 V— ( 2—テトラヒ ドロー 1 H— 1—ピロリルェチル） ァミン
淡黄色油状物 ¾
MS (ESI) m/z 453 MH+
実施例 1 1 7
N- [7— _(2—メ トキシー 4， _6ージメチルフエニル） —一 2—
ァニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] —AT—プロピル一 V— ( 2—ピリジノレメチル） ァミン
淡黄色油状物
MS (ESI) m/z 447 MH+
実施例 1 1 8
N—シク口プロピノレメチノレ一 N— [7— （4ーメ トキシー 2, 6—ジメチノレフエ -ル） _2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィ ル] 一 AT—プロピルアミン
黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.04-0.05 (m, 2H) , 0.26-0.37 (ra， 2Η) , 0.82-0.98 (m, 1Η)， 0.96 (t， 7.3 Hz, 3H)， 1.38—1.52 (m， 2H), 2.06 (s， 6H), 2.47 (s, 3H)， 2.98 (d, / = 6.8 Hz, 2H), 3.12—3.20 (m, 2H)， 3.90 (s， 3H), 6.44-6.50 (m, 1H)， 6.74 (s, 2H), 7.03-7.12 (m, 1H), 7.44—7.52 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 410 MH+
実施例 1 1 9
V—イソプチルー 一 [7- (4—メ トキシー 2， 6—ジメチルフエニル) - 2 - (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 N— プロピルアミン
黄色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.89 (t， / = 7.4 Hz, 3H), 0.93 (d， /= 6.6 Hz, 6H)， 1.33-1.45 (m, 2H)， 1.52-1.64 (m, 1H), 2.01 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.87 (d, 7.1 Hz, 2H)， 2.98 (t, 7.4 Hz, 2H)， 3.84 (s, 3H), 6.42 (dd， J : 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.03 (dd， /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd， /= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 412 MH+
実施例 120
A—シクロプロピルメチルー jV_イソプチル一 AT— [7— （4ーメ トキシー 2， 6一ジメチノレフエ二ノレ) —2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] ァミン
黄色結晶
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.05 (m, 2H), 0.32-0.39 (m, 2H)， 0.87-0.99 (m, 1H)， 1.01 (d, = 6.6 Hz, 6H)， 1.60-1.74 (m， 1H)， 2.10 (s, 6H)， 2.49 (s, 3H)， 2.96 (d， = 6.8 Hz, 2H)， 3.02 (d, J= 7.1 Hz, 2H)， 3.93 (s， 3H)， 6.50 (dd, /= 1.5, 6.8 Hz, IH), 6.77 (s, 2H) , 7.11 (dd, 6.8, 9.0 Hz, 1H) , 7.54 (dd, 1.4, 8.8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 424 MH+
実施例 121
—シクロプロピルメチルー 7 _ [7- (2—メ トキシー 4， 6—ジメチルフエ ニル） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィ ル] 一 N— [(3—メチル _ 3—ォキセタニル） メチノレ] ァミン
淡黄色油状物
¾NMR (400MHz, CDC13) δ -0.04-0.04 (ra, 2Η)， 0.30-0.40 (m, 2Η), 0.76-0.86 (m， IH), 0.87 (s, 3H), 1.97 (s， 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 2.40 (s, 3H)， 2.45 (s, 3H), 2.86-3.01 (m, 2H)， 3.20-3.25 (m， IH)， 3.52-3.74 (ra, 8H)， 6.55 (dd, ゾ = 1.2， 6.8 Hz, IH) , 6.67 (s， IH), 6.76 (s， IH), 7.11 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.44-7.48 (ra, IH) . 実施例 1 22
N-シクロプロピルメチルー N— [7 - (2, 6—ジメ トキシー 4一メチルフエ ニル） _2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3〜ィ ル] _ ーテトラヒ ドロ一 2—フラニルメチルァミン
黄色油状物
¾應 R (400MHz, CDC13) δ —0.02-0.02 (m, 2H), 0.29-0.34 (m， 2H)， 0.80-0.90 (m, 1H)， 1.62-1.72 (ra， 1H)， 1.75-1.85 (in, 2H), 1.86-1.96 (m， IH), 2.43 (m, 3H)， 2.44 (s, 3H)， 2.96 (d， /= 6.8 Hz, 2H)， 3.05-3.11 (m， IH), 3.40—3.45 (m， IH), 3.65-3.72 (m, 4H) , 3.80—3.90 (m, 2H)， 6.49 (s, 2H)， 6.57 (dd, ニ 1.6, 6.8 Hz, IH), 7.04 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, IH), 7.44 (dd, = 1.6， 8.8 Hz, IH).
実施例 123
—シクロプロピノレメチルー AT— [7 - (2—メ トキシ一 4， 6—ジメチノレフエ エル） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5_ a] ピリジン一 3—ィ ノレ] ー ーテトラヒ ドロ _ 3—フラエノレメチノレアミン
黄色油状物
¾雇 R (400MHz, CDCI3) δ -0.04-0.02 (m, 2H)， 0.28—0.34 (m, 2H)， 0.80—0.88 (m, IH), 1.60—1.70 (m, 1H)， 1.88—1.98 (m, IH), 1.98 (s， 1.5H)， 1.99 (s， 1.5H), 2.20-2.30 (m, IH)， 2.40 (s, 3H) , 2.43 (s， 311) , 2.88-2.92 (m, 2H)， 3.04-3.10 (m, 1H)， 3.20-3.26 (m, IH)， 3.60-3.64 (m， IH) , 3.65-3.70 (ra， 4H), 3.74-3.84
(m, 2H), 6.50 (dd, J= 1.2， 6.8 Hz, IH) , 6.67 (s， IH), 6.75 (s, 1H)， 7.05 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, IH), 7.39—7.41 (m, IH).
実施例 124
AT—ェチル一AT— [7 - (2—メ トキシ一 4, 6—ジメチルフエニル） 一 2— ( メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5_a1 ピリジン一 3—ィル] 一 AT—テト ラヒ ドロ一 3—フラエノレメチノレアミン 淡黄色油状物
應 R (400MHz, CDClg) δ 0.97 (t， J= 7.2 Hz, 3H)， 1.55—1.66 (m, 1H)， 1.87-1.97 (m， 1H), 1.98 (s， 1.5H)， 1.99 (s， 1.5H), 2.20-2.28 (m， 1H), 2.40 (s, 3H)， 2.43 (s， 3H), 3.02 (dd， /= 8.4, 12.0 Hz, 1H), 3.10 (q, ゾ = 7.2 Hz, 2H)， 3.19 (dd， /= 6.4, 12.0 Hz, 1H), 3.57 (dd， 5.6, 8.4 Hz, 1H), 3.63-3.71
(m, 4H), 3.72-3.84 (m, 2H), 6.51 (dd， /= 1.2, 6.8 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H)， 7.05 (dd, /= 6.8, 9.2 Hz, 1H)， 7.35 (dd， 1.6, 9.2 Hz, 1H) . 実施例 1 25
AT—シクロプロピルメチル一AT— [7 - (2, 6—ジメ トキシー 4一メチルフエ ニル） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィ ル] _iV—テトラヒ ドロー 3—フラエノレメチノレアミン
淡黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.00-0.05 (m, 2H)， 0.30-0.38 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H)， 1.55 - 1.70 (m, 1H)， 1.86-1.96 (m, 1H) , 2.22-2.30 (m， 1H), 2.44 (s， 3H), 2.45 (s, 3H), 2.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04—3.10 (m, 1H), 3.21-3.26
(m, 1H), 3.60-3.68 (ra, 2H) , 3.70 (s， 6H)， 3.73-3.84 (m, 2H), 6.49 (s， 2H), 6.57-6.60 (m, 1H) , 7.02-7.07 (m， 1H) , 7.36—7.40 (m, 1H) .
実施例 1 26
1一 （2— (シクロプロピルメチル） [7— （2—メ トキシ一 4, 6—ジメチルフ ェニル） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5— ピリジン一 3— ィル] アミノエチル） 一2—ピロリジノン
淡黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.07-0.03 (m, 2H)， 0.27-0.47 (m, 2H), 0.78-0.88 (ra, 1H)， 1.86-1.96 (ra, 2H), 1.99 (s， 3H), 2.28-2.36 (m， 2H)， 2.40 (s， 3H)， 2.43 (s, 3H)， 2.88—2.98 (ra, 2H), 3.32—3.43 (m, 6H)， 3.68 (s, 3H), 6.51 (dd, ゾ = 1.3， 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H)， 6.76 (s, 1H)， 7.05 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, IH), 7.39 (dd， /= 1.3, 8.8 Hz, IH).
実施例 1 2 7
N— [7 - (2, 6—ジメ トキシ一 4一メチルフエニル) _ 2— （メチルスルフ ァ -ル） ピラゾ口 [1, 5 _ a] ピリジン一 3—ィル] —T —プロピル一 —テ トラヒ ドロー 3—フラニノレメチノレアミン
白色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.89 (t, / = 7.3 Hz, 3H)， 1.39 (ddq, J : 7.3, 7.3, 7.3 Hz, 2H)， 1.57-1.67 (m, IH), 1.87-1.97 (m, IH), 2.18-2.31 (m， IH), 2.44 (s， 3H)， 2.44 (s， 3H)， 2.97-3.04 (m， 1H)， 3.01 (dd, = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 3.12-3.20 (m, IH), 3.55-3.84 (m, 4H)， 3.70 (s, 6H)， 6.49 (s, 2H), 6.58
(dd, = 1.3, 6.8 Hz, 1H)， 7.05 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.35 (d.d, 1.3, 8.8 Hz, IH).
実施例 1 28
N— [7 - (4—メ トキシー 2, 6—ジメチルフエニル） 一 2— (メチノレスノレフ ァニノレ） ピラゾ口 [1 , 5_ a] ピリジン一 3—ィノレ] _iV—プロピル一 —テ トラヒ ドロー 3—フラニノレメチルァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.90 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.32-1.45 (m, 2H)， 1.56 - 1.68 (m， IH) , 1.87-2.00 (m， IH)， 2.01 (s， 6H) , 2.15-2.30 (m, 1H)， 2.42 (s, 3H)， 2.96-3.06 (m， 3H), 3.17 (dd, J = 6.6, 12.0 Hz, 1H)， 3.59 (dd, J
5.7, 8.4 Hz, 1H)， 3.62-3.71 (ra, IH) , 3.72—3.84 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)， 6.45 (dd, = 1.4, 6.8 Hz, 1H)， 6.69 (s， 2H), 7.05 (dd, 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.36 (dd, /= 1.3, 8.9 Hz, IH).
実施例 1 2 9
一シクロプロピノレメチルー AT— [7 - (4ーメ トキシー 2， 6—ジメチルフエ ニル） __2— （メチルスルファエル）—ピラゾ口 [1， _5— a] ピリジン一 3—ィ ル] _i —テトラヒ ドロ _ 3—フラニルメチルァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.03-0.05 (ra， 2H)， 0.30-0.38 (m, 2H), 0.82-0.94 (m， 1H), 1.62-1.75 (m， 1H)， 1.92-2.04 (m, 1H)， 2.05 (s, 3H)， 2.06 (s, 3H)， 2.24-2.37 (m, 1H)， 2.46 (s， 3H)， 2.95 (d， J= 6.8 Hz, 2H) , 3.12 (dd, J= 8.7，
12.0 Hz, 1H)， 3.29 (dd, ゾ = 6.6， 12.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, = 5.7， 8.6 Hz, 1H), 3.71 (dd, J= 7.4, 8.4 Hz, 1H)， 3.81 (dd, /= 7.2, 8.8 Hz, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H)， 3.89 (s, 3H), 6.49 (dd, J二 1.5， 6.8 Hz, 1H)， 6.74 (s， 2H), 7.09 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, /= 1.5, 8.8 Hz, 1H) .
実施例 1 30
N— [7 - (4—メ トキシ一 2， 6—ジメチルフエニル） 一 2— (メチルスルフ ァニル） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] 一 一プロピル一 T —テ トラヒ ドロ一 2—フラニノレメチノレアミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.89 (t, / = 7.4 Hz, 3H), 1.32-1.46 (m， 2H)，
1.58 - 1.70 (m, 1H) , 1.74—1.99 (m， 3H), 2.00 (s, 3H)， 2.01 (s， 3H) , 2.41 (s, 3H)， 3.01 (dd, J= 6.8, 12.0 Hz, 1H) , 3.09 (t, / = 7.5 Hz, 2H)， 3.33 (dd, = 5.6, 12.0 Hz, 1H)， 3.64-3.74 (m, 1H), 3.77-3.90 (m, 2H), 3.85 (s， 3H), 6.44 (dd, ゾ = 1.5, 6.8 Hz, 1H)， 6.69 (s, 2H)， 7.05 (dd, ゾ = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.43 (dd, /= 1.4, 8.8 Hz, 1H).
実施例 1 3 1
y—シクロプロピノレメチノレー AT— [7 - (4ーメ トキシー 2， 6—ジメチルフエ ュル） 一2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィ ル] — N—亍トラヒ ドロ一 2—フラニルメチルァミン
黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ - 0.02 - 0.05 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, 2H), 0.80-0.97 (m, 1H)， 1.67—1.78 (ra， 1H), 1.79-2.06 (ra, 3H)， 2.05 (s, 3H)， 2.06 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.02 (d, /= 6.8 Hz, 2H)， 3.14 (dd, = 7.0, 13.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 5.5， 13.0 Hz, 1H)， 3.70-3.80 (m， 1H)， 3.82—3.98 (ra, 2H), 3.89 (s， 3H)， 6.48 (dd, J= 1.5, 6.8 Hz, 1H)， 6.74 (s， 2H)， 7.09 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.51 (dd, /= 1.4, 8.8 Hz, 1H) .
実施例 1 3 2
N— [7_ _(4—クロ口 _ 2, 6—ジメ _トキシフエニル） _ 2—
ァニノレ） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン _ 3—ィル] —AT—プロピル一 Λ—テ トラヒ ドロー 2—フラエルメチルァミン
黄色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.88 (t， = 7.1 Hz, 3H)， 1.30—1.46 (m， 2H)， 1.54-1.70 (m, 1H)， 1.72-2.00 (m, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.95-3.12 (m, 3H) , 3.25-3.38 (m, 1H), 3.62-3.76 (m， 1H), 3.70 (s, 6H), 3.77-3.90 (m, 2H), 6.55 (dd, J二 1.4， 6.8 Hz, 1H)， 6.67 (s, 2H), 7.04 (dd, /= 6.8, 8.9 Hz, 1H) , 7.43 (dd, /= 1.4, 8.9 Hz, 1H).
実施例 1 3 3
N_ [7- (4一クロ口 _ 2. 6—ジメ トキシフエニル) — 2—
ァ -ル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] —A—シクロプロピルメ チル一 V—テトラヒ ドロ一 2—フラエルメチルァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02—0.05 (m, 2H)， 0.28-0.36 (m, 2H)， 0.77-0.92 (m， 1H), 1.62-1.72 (m, 1H)， 1.73-1.99 (m, 3H), 2.44 (s， 3H), 2.96 (t, / = 7.2 Hz, 2H), 3.00-3.12 (m, 1H)， 3.35-3.46 (m, 1H), 3.62-3.76 (m, 1H) , 3.70 (s, 6H), 3.77—3.92 (m, 2H), 6.55 (dd, J: 1.3， 6.8 Hz, 1H)， 6.67 (s, 2H), 7.04 (dd, /= 6.9, 8.8 Hz, 1H)， 7.46 (dd, = 1.3, 8.8 Hz, 1H) .
実施例 1 34 N- (3—フリルメチル) —N— [7_ (4—メ トキシー 2, 6一ジメチノレフエ ニル） 一 2— （メチルスルファ -ル） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィ ノレ] ― N-プ口ピノレアミン
淡黄色油状物
NMR (400MHz, CDC13) δ 0.88 (t， /= 7.3 Hz, 3H)， 1.34-1. 6 (m, 2H), 1.99
(s, 6H), 2.42 (s, 3H)， 3.07 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.84 (s， 3H)， 4.09 (s， 2H), 6.32 (d， J: 1.1 Hz, 1H), 6.41 (dd, /= 1.3, 6.8 Hz, 1H)， 6.68 (s, 2H)， 7.00 (dd， J 6.8， 8.9 Hz, 1H), 7.23 (s， 1H) , 7.25-7.30 (m， 2H) .
実施例 1 3 5
AT—シクロプロピルメチルー A~ (3—フリルメチル） - N— [7 - (4—メ ト キシ一 2， 6—ジメチルフエニル） 一 2— (メチノレスルファニル) ピラゾ口 [1 , 5 - a] ピリジン一 3—ィル] ァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.08 (ra, 2H), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.82-0.96 (ra, 1H), 2.04 (s， 6H), 2.48 (s, 3H), 3.00 (d, /= 6.6 Hz, 2H) , 3.89 (s, 3H)，
4.24 (s， 2H), 6.42 (s, 1H)， 6.47 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H) , 6.74 (s, 2H)， 7.06 (dd, = 6.8， 8.9 Hz, 1H), 7.30—7.36 (m, 2H)， 7.41 (dd, /= 1.3, 8.9 Hz, 1H).
実施例 1 3 6
N— (3—フリルメチル） — N— [7— （2—メ トキシー 4， 6—ジメチノレフェ
-ル） 一 2— (メチルスルファ -ル） ピラゾ口 [1， 5 _ a] ピリジン一 3—ィ ル] 一 Λ「_プロピノレアミン
黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ 0.87 (t, /= 7.4 Hz, 3H)， 1.33-1.46 (ra, 2H), 1.97 (s， 3H), 2.39 (s， 3H), 2.43 (s， 3H)， 3.06 (t, 7.3 Hz, 2H) , 3.67 (s, 3H),
4.09 (s， 2H), 6.32-6.38 (m, 1H), 6.48 (dd, J 1.3， 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s， 1H)， 6.75 (s, 1H), 7.00 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.20-7.32 (m, 3H). 実施例 1 3 7
V—シクロプロピルメチル一AT— （3—フリルメチル） — N— [7 - (2—メ ト キシー 4， 6—ジメチノレフエ二ノレ） 一 2— （メチルスノレファ-ノレ） ピラゾ口 [1 , 5- a] ピリジン一 3—ィノレ] ァミン
黄色油状物
¾應 R (400MHz, CDC13) δ —0.03—0.06 (m, 2H), 0.28—0.38 (ra, 2H)， 0.80-0.93 (m, 1H), 2.00 (s, 3H)， 2.42 (s, 3H), 2.46 (s， 3H), 2.97 (dd, 2.1, 6.7 Hz, 2H)， 3.69 (s, 3H) , 4. 2 (s, 2H)， 6.38—6.42 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.78 (s， 1H) , 7.05 (dd, / = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.26-7.34 (tn, 2H) , 7.39 (dd, J : 1.5, 8.8 Hz, 1H) .
実施例 1 38
N——「7— (2^6—ジメ トキシー 4ーメチルフェ二ノレ) —— 2—
ァニル） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3 fル] — .iV—プロピル一 —テ トラヒ ドロー 2—フラニノレメチノレアミン
白色結晶
應 R (400MHz, CDC13) δ 0.87 (t, / = 7.3 Hz, 3H), 1.40 (ddq, /= 7.3, 7.3, 7.3 Hz, 2H)， 1.58—1.68 (m， 1H)， 1.72-1.98 (m， 3H), 2.44 (s， 3H)， 2.44 (s， 3H)， 2.96-3.04 (m， 1H)， 3.07 (dd, = 7.3， 7.3 Hz, 2H) , 3.31-3.38 (m， 1H)， 3.63-3.73 (m, 1H)， 3.69 (s， 6H)， 3.78-3.89 (m， 2H) , 6.49 (s, 2H)， 6.57 (dd, ゾ = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.41 (dd, ゾ = 1.3， 8.8 Hz, 1H).
実施例 1 3 9
3— (シクロプロピルメチル） [7— （2—メ トキシ一 4， 6—ジメチルフエニル ) - 2- (メチルスルファニル) ピラゾ口 「1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] アミノテトラヒ ドロー 2—フラノン 白色結晶
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.03-0.08 (m, 2Η)， 0.23-0.34 (m, 2Η)， 0.80-0.92 (m, 1Η)， 1.98 (s, 3Η), 2.21-2.47 (ra, 2H), 2.40 (s， 3H), 2.43 (s， 3H), 3.15-3.23 (m, 1H)， 3.25-3.33 (m， 1H)， 3.67 (s, 3H) , 4.08-4.21 (m, 3H), 6.54 (dd, J: 1.3, 6.8 Hz, 1H)， 6.67 (s， 1H)， 6.76 (s， 1H)， 7.10 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, IH) , 7.65 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, IH).
実施例 140
AT—シクロプロピルメチルー — [7— (2, 4ージメ トキシー 6—メチルフエ エル） 一2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィ ル] — ーテトラヒ ドロー 3 _フラニルメチルァミン
黄色油状物
丽 R (400MHz, CDCI3) δ - 0.02—0.01 (m， 2H)， 0.30-0.35 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H)， 1.60-1.70 (m, IH), 1.88-1.98 (m, 2H) , 2.01 (s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H),
2.20-2.30 (ra, IH) , 2.43 (s， 3H)， 2.88-2.92 (m, 2H) , 3.04-3.10 (m， IH)，
3.20-3.27 (ra, IH) , 3.60-3.65 (ra, IH), 3.65-3.70 (ra, 4H)， 3.74-3.85 (m， 2H) , 3.84 (s. 3H), 6.42 (d， 2.0 Hz, IH), 6.46 (d, /= 2.0 Hz， IH), 6.50 (dd, /= 1.2, 6.8 Hz. , IH), 7.05 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.37-7.40 (m, IH) . 実施例 141
N一 「7— (2，—4ージメ トキシ一 6—メチルフエニル） —一 2—
ァニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] —AT—プロピル一 —テ トラヒ ドロー 3—フラニルメチルァミン
黄色油状物
¾ MR (400MHz, CDC13) δ 0.89 (t, J二 1.ら Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, IH), 1.88-1.96 (m， IH), 2.01 (s， 1.5H), 2.02 (s， 1.5H) , 2.20—2.30 (m, IH)， 2.43 (s， 3H) , 2.97-3.04 (ra, 3H), 3.14-3.20 (m， 2H)， 3.56-3.60 (m, IH) , 3.63-3.70 (m, 4H), 3.74—3.83 (ra, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.42 (d, /= 2.0 Hz, 1H)， 6.46 (d, ゾ = 2.0 Hz, IH), 6.50 (dd， = 1.2， 6.8 Hz, IH), 7.05 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, IH), 7.35 (dd, 1.2, 8.8 Hz, IH). 実施例 142
V—シクロプロピルメチルー AT— [7 - (2， 4ージメ トキシ _ 6—メチルフエ ニル） 一2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン _ 3—ィ ノレ] _ —テトラヒ ドロー 2—フラニルァミン
淡黄色結晶
¾應 R (400MHz, CDC13) δ -0.06-0.00 (m, 2H), 0.26-0.35 (ra， 2H), 0.82-0.90 (m, IH), 1.57 1.72 (m, 1H)， 1.74—1.88 (m， 2H) , 1.90—1.99 (ra, 1H)， 2.01 (s, 1.5H)， 2.02 (s, 1.5H), 2.44 (s, 3H)， 2.97 (d， 6.8 Hz, 211)， 3.05-3.12 (m， IH), 3.38-3.45 (m, IH)， 3.66 (s， 1.5H)， 3.67 (s， 1.5H), 3.67-3.72 (m， 2H)， 3.80-3.92 (m， 5H) , 6.42 (d， J二 2.0 Hz, IH)， 6.46 (d, J二 2.0 Hz, 1H)， 6.48-6.52 (ra, 1H)， 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, IH)， 7. 2-7.47 (m， IH) .
実施例 143
N— [7- (2， 4ージメ トキシー 6 _メチルフエ-ル） 一 2—
ァ -ル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 一プロピル一 ーテ トラヒ ドロー 2—フラニルァミン
淡黄色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.88 (t, J二 Ί.ら Hz, 3H) , 1.35—1.44 (m, 2Η), 1.58-1.68 (m， 1H)， 1.76-1.87 (ra, 2H), 1.88-1.99 (m， 1H)， 2.01 (s, 1.5H)， 2.02 (s， 1.5H)， 2.43 (s， 3H), 2.98-3.04 (ra, IH), 3.05-3.10 (ra, 2H)， 3.30-3.36 (m， IH), 3.66 (s, 3H), 3.66-3.72 (m， IH), 3.80-3.86 (m, 2H), 3.87 (s, 3H)， 6.42 (d, /= 2.0 Hz, IH), 6.46 (d, / = 2.0 Hz, 1H)， 6.50 (dd, /= 1.6, 6.8 Hz, 1H)， 7.04 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, IH), 7.40-7.44 (m, IH).
実施例 144
N—シクロプロピルメチルー N— [ 7 - (2, 6—ジメ トキシー 4一メチルフエ ニル） _ 2— (メチルスルファエル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—^ ル] 一 N— (3—フリルメチル) ーァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ ~0.02-0.04 (ra， 2H), 0.30-0.37 (m， 2H)， 0.80-0.92 (m， 1H), 2.44 (s， 3H), 2.46 (s, 3H), 2.95 (d， 6.8 Hz, 2H)， 3.69 (s， 6H), 4.21 (s, 2H), 6.38-6.42 (m, 1H), 6.49 (s， 2H), 6.57 (dd, /= 1.3, 6.8 Hz, 1H)， 7.02 (dd, ゾニ 6.8， 8.8 Hz, 1H) , 7.28-7.32 (ra， 2H) , 7.37 (dd, = 1.5， 8.8 Hz, 1H).
実施例 14 5
N— [7— —（2—メ トキシー 4, 6—ジメチルフエニル) 一 2—
ァニノレ） ピラゾ口 [1, 5— ピリジン一 3—ィル] — 一プロピル一 ーテ トラヒ ドロー 3—フラニルメチルァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.89 (t, J= 7.2 Hz, 3H)， 1.34—1.43 (m, 2H) , 1.55-1.66 (m， 1H), 1.88—1.98 (m, 1H), 1.99 (s, 1.5H)， 2.00 (s, 1.5H), 2.20-2.30 (ra, 1H), 2.40 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H), 2.96-3.05 (m, 3H)， 3.14-3.20 (m, 1H), 3.58 (dd, /= 5.6, 8.4 Hz, 1H)， 3.63—3.70 (ra, 1H), 3.68 (s, 3H)， 3.74-3.84 (m， 2H), 6.51 (dd, = 1.6， 6.8 Hz, 1H)， 6.67 (s, 1H) , 6.75 (s， 1H)， 7.05 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J : 1.6, 6.8 Hz, 1H) . 実施例 146
T —シクロプロピルメチノレー jy— [7 - (2—メ トキシー 4, 6—ジメチノレフェ エル） 一2— (メチルスルファニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィ ル] —N— (2—テトラヒ ドロー 2—フラニルェチル） ァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.03-0.00 (m, 2H), 0.26-0.32 (m， 2H), 0.80-0.90 (m， 1H), 1.38 - 1.50 (m， 1H)， 1.50-1.60 (m， 1H), 1.64-1.76 (m， 1H) , 1.80—1.90 6£l
•(Ηΐ 'ZH 8'ΐ 'Z Ό = 'ΡΡ) Ζ£ 'Ζ '(Ηΐ 8 ·8 'ε'ΐ =, 'ΡΡ)
Z Ί '(ΗΤ 'ΖΗ 6 "8 '8·9 =, 'ΡΡ) 66 ·9 '(ΗΙ '^Η 8 '9 / 'ΡΡ) 93 *9 ' (HS
's) 8 ·9 '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ ·ε '8·ΐ =, 'ΡΡ) Z "9 '(HI <u>) Zl '9-80 *9 '(HZ £s) '
'(Η9 <s) 89 ·ε '(ΗΖ 'ΖΗ 8·9 =, 'Ρ) 00 *S '(HS 's) 9f 'Z '(HS 's) ZfZ '(HI <U1)
S6 -08 Ό '(HZ 'ω) 9S '(HZ 90 '0— ) '0 - 9 (εΐθαθ 'z匪 00，) 画 Hi ぺ ^ { ^ (i -Z) 一 TV— [
ε一べ^ ii。 - 9 ' τ ] ( 一 ζ— ( -
"(HI 's) 19 '8 '(Ηΐ
'ΖΗ 8' 'Ρ) Z '8 '(Ηΐ 'ΖΗ 0 ·8 = / 'Ρ) l'L '(HI ' 8 ·8 'Ζ : £ 'ΡΡ) 91 8S "Ζ '(ΗΤ 'ΖΗ Ο·8 '8 'f =ί 'ΡΡ) AT 'L '(Ηΐ 'ΖΗ 8 Έ '8 ·9 = 'ΡΡ) SO · '(Ηΐ 's) fl '9 '(Ηΐ 's) 99 ·9 '(ΗΤ 8 ·9 'ε "I :£ 'ΡΡ) 8 ·9 ' (HS 's) 9£ · ' (HS 's)
S9 'S '(HS 'ω) Z6 *Z ' (HS <s) 'Z '(HS 's) Q£ -g ' (HS 's) 6 Ί ' (Ηΐ
68 Ό-08 Ό '(Η2 '∞) SS Ό-8Ζ "0 '(HS '^) 10 'Ο-ΨΟ Ό- 9 (εΤθαθ 賺。 ) 丽
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•(Ηΐ 'ΖΗ 8·8 い, 'ΡΡ)
Zf 'ί '(ΗΤ 'ΖΗ 8 "8 '8·9 = 'ΡΡ) SO * '(Ηΐ ' S *9 ' (Ηΐ Α9 ·9 '(ΗΙ '^Η
8 ·9 '9Ί = 'ΡΡ) 6 9 '(ΗΙ ) 96 Έ - 88 Έ '(ΗΤ 98 Έ - 08 ·ε '(HS 's) 89 Έ
'(HI <M) ε 'ε- 99'ε '(ΗΖ ） ·ε- οζ·ε '(ΕΖ 'ΖΗ 8'9 =/ 'ρ) 26 τ '(Ηε ' zfz
'(HS <s) 0 ·Ζ '(Η9 's) 66 ·ΐ '(Η91 's) 86 ·ΐ '(Ηΐ '^) 86 "Τ-Τ6 'ΐ '(HI <w)
£Llt0/Z0d£/∑Jd ΪΖΪ880/10 OAV 実施例 1 4 9
ーシクロプロピルメチルー — [7 - (2, 6—ジメ トキシー 4一メチルフエ ニル） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィ ノレ] -N- [(5—メチル一2—フリル) メチル] ァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 2H), 0.28—0.36 (m， 2H), 0.80-0.93 (m， 1H), 2.22 (s， 3H), 2.42 (s, 3H)， 2.45 (s， 311) , 3.00 (d, = 6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 4.25 (s， 2H) , 5.78-5.82 (m, 1H) , 5.97 (d， J= 3.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.55 (dd, 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.98 (dd， /= 6.8, 8.9 Hz, 1H)， 7.25 (dd, /= 1.4, 8.9 Hz, 1H).
実施例 1 50
jy—シクロプロピルメチルー 一 [7— (2—メ トキシ一 4, 6—ジメチルフエ ニル） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィ ノレ] -N- ( 1 3—ピロリノレメチル) ァミン
黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ —0.06— _0.03 (m, 2H)， 0.28—0.34 (m, 2H)， 0.78-0.88 (m, 1H), 1.97 (s, 3H)， 2.39 (s， 3H), 2.44 (s， 3H)， 2.88 (d, /= 6.4 Hz, 2H) , 3.66 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 6.07-6.10 (m, 1H)， 6.09 (dd, /= 2.4, 5.6 Hz, 1H)， 6.50 (dd, /= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.70-6.72 (ra, 1H)， 6.74 (s, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.35 (dd, = 1.6， 8.8 Hz, 1H),
8.70-8.80 (m， 1H) .
実施例 1 5 1
—シクロプロピルメチル一 _V— 17- (2—メ トキシー 4, 6—ジメチルフエ ニル） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィ ル] -N- ( 1 /一 4—ビラゾリルメチル) ァミン
黄色油状物 ¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.00-0.02 (ra, 2H), 0.33-0.39 (m， 2H), 0.82-0.92 (m, 1H)， 1.98 (s， 3H)， 2.41 (s， 3H)， 2.47 (s， 3H)， 2.95 (d， /= 6.8 Hz, 2H), 3.67 (s， 3H), 4.49 (s, 2H), 6.14 (d， J= 1.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J: 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s， 1H)， 6.70 (s， 1H)， 7.08 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d， 1.2 Hz, 1H).
実施例 1 5 2
AT—シクロプロピルメチルー V— [7 - (2—メ トキシ一 4, 6—ジメチルフエ ニル） _ 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィ ノレ] -N- ( 4 _ピリジルメチル） ァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ - 0.06- _0.02 (ra, 2H), 0.29-0.36 (m, 2H)， 0.81-0.90 (m, 1H), 1.95 (s， 3H) , 2.39 (s， 3H)， 2.44 (s， 3H)， 2.83-2.95 (m, 2H)， 3.65 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 6.49 (dd, J : 1.3， 6.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H)， 6.73 (s, 1H), 7.05 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d， 6.0 Hz, 2H), 7.43 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, 1H)， 8.47 (d, = 6.0 Hz, 2H).
実施例 1 5 3
A—シクロプロピノレメチノレ一AT— （2, 2ージフルォロェチル) -N— [7- ( 2—メ トキシ一 4， 6—ジメチノレフェニノレ) - 2 - (メチルスルファニル) ピラ ゾロ [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] ァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.02—0.04 (m， 2H)， 0.28—0.38 (m, 2H)， 0.78—0.90 (m, 1H), 1.97 (s, 3H)， 2.38 (s， 3H)， 2.42 (s, 3H), 2.99 (dd, ゾ = 1.6， 6.8 Hz, 2H), 3.49 (dd, = 4.4, 9.6 Hz, 2H)， 3.66 (s, 3H)， 5.76 (tt, J= 4.6, 56.4 Hz, 1H)， 6.52 (dd, 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.65 (s， 1H), 6.74 (s, 1H), 7.08 (dd, 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, /= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
実施例 1 54 N- (2， 2—ジフルォロェチル) — N— [7 - (2—メ トキシ一4, 6ージメ チルフエニル） - 2 - (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン 一 3_ィル] 一 N—亍トラヒ ドロ一 3—フラニルメチルァミン
黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDClj) δ 1.58-1.66 (m, IH), 1.90-1.98 (m, IH), 1.99 (s，
3H)， 2.18-2.26 (m, 1H)， 2.40 (s, 3H)， 2.44 (s， 3H)， 3.06—3.14 (ra, IH), 3.22-3.28 (ra, IH), 3.36-3.46 (m, 211) , 3.56—3.62 (m, 1H)， 3.64-3.72 (m, IH) , 3.68 (s, 3H), 3.72-3.84 (m, 2H)， 5.74 (tt, 4.4, 56.4 Hz, IH), 6.56 (dd, ゾ = 1.6， 6.8 Hz, 1H)， 6.67 (s, IH), 6.76 (s, IH), 7.12 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.36 (dd, ニ 1.2, 8.8 Hz, IH).
実施例 1 5 5
V—シクロプロピルメチルー AT— [7 - [2- (フルォロメ トキシ) 一 4， 6— ジメチルフエニル] 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5— a] ピリ ジン一 3—ィル] —N—亍トラヒ ドロ _ 3—フラニルメチルァミン
淡黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.06—0.01 (m， 2H)， 0.28-0.35 (ra, 2H), 0.78—0.88 (m, IH), 1.59 - 1.70 (m， 1H)， 1.88-1.98 (m, IH) , 2.04 (s， 3H)， 2.20-2.30 (m, IH), 2.40 (s， 3H)， 2.41 (s， 3H)， 2.84—2.94 (ra, 2H)， 3.02-3.10 (m, IH), 3.20-3.27 (m, IH), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.72-3.85 (ra, 2H), 5.40 (dd, 2.4, 75 Hz, IH), 5.53 (dd, / = 2.4, 75 Hz, 1H)， 6.50 (dd, ゾ = 1.3， 6.8 Hz, IH),
6.91 (s， IH), 6.94 (s, IH)， 7.05 (dd, / = 6.8, 8.8 Hz, IH), 7.40 (dd, J二 1.3， 8.8 Hz, IH).
実施例 1 5 6
jy—シクロプロピルメチル一 N— [7- (2—メ トキシ一 4， 6ージメチルフエ ニル） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィ ル]—— N— [( 1.ーメチルー 1 //— 2—イミダゾリル） メチル 1 ァミン ¾應 R (400MHz, CDC13) δ -0.08-0.02 (m, 2H)， 0.23—0.33 (m, 2H)， 0.75-0.85 (m， 1H), 1.98 (s, 3H)， 2.40 (s, 3H)， 2. 3 (s， 3H)， 2.85—2.91 (m, 2H)， 3.65 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)， 4.43 (s, 2H), 6.49 (dd, J : 1.3, 6.8 Hz, 1H)， 6.66 (s, 1H), 6.74 (s, 1H)， 6.79 (d, J: 1.2 Hz, 1H) , 6.91 (d， J: 1.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.26 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
実施例 1 5 7
V3—シクロプロピルメチルー V3— [6— (ジメチルァミノ） 一 3—ピリジノレ ] メチル一7— (2—メ トキシー 4， 6—ジメチルフエニル） 一 2— (メチノレス ルファニル） ピラゾ口 [1， 5— ピリジン一 3—ァミン
淡黄色非晶質
¾腿 R (400MHz, CDCI3) δ - 0.12——0.02 (m， 2H) , 0.22—0.32 (m， 2Η), 0.75—0.86 (tn, 1H)， 1.95 (s, 3H)， 2.39 (s， 3H)， 2.43 (s, 3H)， 2.80-2.92 (ra, 2H) , 3.04 (s, 6H), 3.65 (s， 3H), 4.19 (s， 2H)， 6.44 (d， ゾ = 8.0 Hz, 1H)， 6.47 (dd, J = 1.3， 6.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H)， 6.73 (s， 1H) , 7.00 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.40 (dd, J = 1.3， 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J : 2.4， 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, /= 2.4 Hz, 1H).
実施例 1 5 8
2一 [7 - (2—メ トキシ一 4，—6 _ジメチノレフエニル）—一 2—
ァニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] アミノー 1ーメチルェチ ル ベンゾエーヒ
黄色油状物
¾ MR (400MHz, CDC13) δ 1.41-1.49 (ra, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.35 (s， 3H)， 2.39 (s， 3H), 3.35-3.49 (m, 2H), 3.66 (s, 3H)， 5.25-5.36 (ra, 1H), 6.52 (dd, J= 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s， 1H), 6.75 (s， 1H), 7.01 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.38 (d， J: 8.0 Hz, 1H)， 7.46 (dd, J: 8.0， 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, /= 8.8 Hz, 1H)， 7.57 (dd, /= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d， /= 8.0 Hz, 2H).
実施例 1 59
一シクロプロピルメチル一 — [7— (2—メ トキシー 4, 6〜ジメチ/レフエ ニル） _2_ (メチルスルファ二ル） ピラゾ口 [1, 5_ a] ピリジン一 3—ィ ル] 一 N—亍トラヒ ドロ一 2 H— 4―ピラエルメチルァミン
TV—シクロプロピルメチルー V— [ 7 - (2—メ トキシ一 4， 6—ジメチルフ ェニル） -2- (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5i] ピリジン一 3 - ィル] ァミン （l O Omg) をテトラヒ ドロフラン' (2mL) に溶解し、 テトラ ヒ ドロー 2 H— 4—ビランカルバアルデヒ ド （ 78 m g ) [CAS No.50675-18-8] 、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （87mg) を加え、 1時間撹拌した
. 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽 和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後減圧下において溶媒 を濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 2—へキサン
：酢酸ェチル （7 : 1) 画分より標記化合物 （70mg) を黄色油状物として得 た。
麗 R (400MHz, CDC13) δ —0.05—0.00 (m, 2H), 0.27—0.35 (m, 2H) , 0.80-0.90 (m， 1H)， 1.22-1.33 (m, 2H), 1.50-1.62 (m， 1H) , 1.75-1.82 (ra， 2H), 2.00 (s， 3H)， 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.88 (d， /= 6.4 Hz, 2H)， 3.05 (d, J: 7.2 Hz, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H) , 3.69 (s， 3H)， 3.90—3.96 (m， 2H), 6.50 (dd, / = 1.2， 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s， 1H)， 6.76 (s， 1H), 7.04 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.40 (dd, 1.2, 8.8 Hz, 1H).
実施例 1 59の製造方法に準じて、 実施例 160〜 1 98の化合物を合成した 実施例 160
N— [7- (4一クロ口一 2， 6—ジメ トキシフエ二ノレ) 一 2— (メチルスルフ ァニル) ピ 7ゾロ 「1，— 5— a] ピリジン一 3 --ィル] 一 一シクロプロピルメ チル一 —テトラヒ ドロ一 2 iJ_ 4—ビラニルァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.02-0.06 (m, 2H), 0.26—0.36 (m, 2H), 0.72-0.88 (m, 1H), 1.50-1.65 (m, 2H)， 1.84-1.94 (m， 2H), 2.49 (s， 3H), 3.04 (d， / = 6.6 Hz, 2H), 3.30-3.39 (ra， 1H), 3.44 (dt, J = 1.5， 12.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H)， 3.96-4.04 (m， 2H), 6,61 (br d， = 6.8 Hz, 1H)， 6.73 (s， 2H), 7.10 (dd， 6.9, 8.9 Hz, 1H), 7.45 (br d, / = 8.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 488 MH+
実施例 161
A—シクロプロピルメチルー V_ [7— (2—メ トキシ一 4， 6—ジメチノレフェ ニル） 一 2— （メチルスルファュル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィ ル] —i —テトラヒ ドロ一 2J/—4—ピラエルァミン
淡黄色非晶質
¾醒 R (400MHz, CDC13) S - 0.08- - 0.04 (m, 2H) , 0.22-0.26 (m， 2H)， 0.70-0.80 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H) , 1.80-1.86 (m， 2H), 1.99 (s， 3H)， 2.40 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H)， 2.99 (d, J: 6.4 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 1H)， 3.35-3.43 (m, 2H) , 3.68 (s， 3H)， 3.92—3.98 (m， 2H)， 6.50 (dd， J : 1.2， 6.8 Hz, 1H)， 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.05 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd， /= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
実施例 162
N— [7 - (2—メ トキシー 4. _6—ジメチルフエニル) _— 2—
ァ -ル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン _ 3—ィル] _Λ_プロピル一 V—テ トラヒ ドロー 2 ー 4一ビラニルァミン
淡黄色結晶
¾ 丽 R (400MHz, CDCI3) δ 0.87 (t, ゾ = 7.2 Hz, 3H)， 1.26-1.36 (ra, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.80—1.86 (m, 2H), 2.40 (s， 3H)， 2.42 (s, 3H), 3.09 (t, /= 6.4 Hz, 2H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.38 (t, /= 11.6 Hz, 2H), 3.69 (s， 3H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.49—6.52 (m， 1H)， 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.02—7.08 (ra, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H).
実施例 163
N_ ( 3 _フルォロプロピル） — N— [7— （2—メ トキシ一 4, 6—ジメチノレ フエニル） 一 2— (メチノレスノレファニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン _ 3 一ィル] _iV—テトラヒ ドロー 2 ー 4一ビラニルァミン
淡黄色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.50—1.73 (m， 4H), 1.80-1.86 (m， 2H), 1.99 (s, 3H)， 3.14-3.23 (m, 1H)， 3.30 (t, /= 6.8 Hz, 2H) , 3.37 (dt, ゾ = 2.0， 12.0
Hz, 2H)， 3.69 (s, 3H)， 3.92-4.00 (m， 2H)， 4.55 (td， J: 5.6, 47.6 Hz, 2H) , 6.53 (dd, J= 1.2， 6.8 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H)， 7.07 (dd, J = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.33 (dd, J : 1.2， 8.8 Hz, 1H) .
実施例 164
jy—シクロプロピノレメチノレー y— [7 - (2, 6—ジメ トキシ一 4一メチルフエ
-ル） 一2— (メチルスルファエル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィ ノレ] 一 —テトラヒ ドロー 2 J— 4ーピラニノレアミン
淡黄色非晶質
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.04—0.00 (ra, 2H), 0.24-0.30 (m, 2H), 0.70-0.80 (m， 1H), 1.48-1.62 (ra, 2H) , 1.80—1.86 (ra, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.45 (s， 3H) ,
2.99 (d， /= 6.8 Hz, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.69 (s， 6H)， 3.90-3.98 (m， 2H), 6.49 (s, 2H), 6.58 (dd, /= 1.2, 6.8 Hz, 1H)， 7.04 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.37 (dd, /= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
実施例 165
N— [7 - (2， 6—ジメ トキシー 4一メチルフエ二ノレ) 一 2— (メチルスルフ ァニル）—ピラゾ口 [1, 5二 a] ピリジン _ 3—ィル] 一 N—プ uピル一 ーテ トラヒ ドロ一 2 J— 4一ビラエノレアミン
淡黄色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.86 (t, J= 7.2 Hz, 3H)， 1.28—1.36 (m, 2H)， 1.49 - 1.60 (m， 2H)， 1.80-1.86 (m, 2H), 2.43 (s, 6H), 3.09 (t, = 7.2 Hz, 2H)， 3.15-3.24 (m， IH) , 3.33-3.40 (m， 2H) , 3.70 (s, 6H)， 3.92-3.98 (m, 2H), 6.49 (s， 2H)， 6.57-6.60 (m， 1H)， 7.02-7.06 (ra, 1H)， 7.32-7.36 (m， IH) .
実施例 166
N— [7 - (2， 6—ジメ トキシ一 4一メチルフエニル) —2— (メチノレスノレフ ァニノレ） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 N— (3—フルォロプ 口ピノレ） 一 N—亍トラヒ ドロー 2 H— 4一ビラニルァミン
淡黄色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.50—1.73 (ra, 4H), 1.80-1.86 (m, 2H), 2.42 (s, 1.5H)， 2.43 (s， 1.5H), 2.44 (s, 3H)， 3.14-3.23 (ra, IH) , 3.29 (t, /= 6.4 Hz, 2H)， 3.37 (t, /= 12.0 Hz, 2H) , 3.70 (s， 6H) , 3.92—3.99 (ra, 2H), 4.54 (td, /= 5.6, 47.6 Hz, 2H), 6.49 (s, 2H)， 6.58—6.62 (m, IH) , 7.04-7.08 (m， IH)， 7.29-7.33 (ra, IH) .
実施例 167
N- [7 _ _(4—メ トキシー 2， 6—ジメチルフエニル） 一 2—
ァニル) ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3 fル] —ΛΑ—プロピル一 ーテ トラヒ ドロー 2 H— 4一ビラエノレアミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) S 0.87 (t, ニ 7.3 Hz, 3H), 1.24-1.37 (m， 2H)， 1.46-1.60 (m, 2H)， 1.78—1.86 (m， 2H), 2.01 (s， 6H), 2.40 (s， 3H) , 3.09 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 3.15-3.25 (m， 1H)， 3.38 (dt, /= 2.0, 12.0 Hz, 2H)， 3.85 (s, 3H)， 3.92-3.99 (m, 2H)， 6, 44 (dd， = 1.5, 6.8 Hz, IH)， 6.69 (s, 2H)， 7.05 (dd, = 6.8, 9.0 Hz, IH), 7.37 (dd， = 1.4, 8.9 Hz, IH). MS (ESI) m/z 440 MH+
実施例 1 6 8
i —シクロプロピルメチルー jy— [7 - (4—メ トキシー 2， 6ージメチノレフェ ニル） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィ ル] _ TV-—テトラヒ ドロー 2 ¥— 4—ビラニノレアミン
黄色結晶
應 R (400MHz, CDC13) δ -0.02 - 0.06 (m, 2H)， 0.28-0.37 (m, 2H), 0.78-0.90 (m, 1H)， 1.55-1.68 (ra, 211) , 1.89-1.98 (ra, 2H)， 2.11 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 3.09 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.49 (dt, /= 2.0, 12.0 Hz, 2H) , 3.95 (s， 3H)， 4.02-4.09 (m, 2H), 6,54 (dd， J : 1.4, 6.6 Hz, 1H)， 6.79 (s,
2H), 7.15 (dd, ゾ = 6.7， 8.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, 1.4, 8.9 Hz, 1H) .
MS (ESI) m/z 452 MH+
実施例 1 6 9
N— (3—フルォロプロピル) 一 N— [7— (4ーメ トキシ一 2, 6—ジメチノレ フエニル) - 2 - (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン _ 3 一ィル] 一 V—テトラヒ ドロ一 2 y_4—ビラ-ルァミン
淡褐色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.48-1.65 (m， 2H)， 1.66-1.74 (m， 2H)， 1.78—1.87 (m， 2H)， 2.01 (s, 6H) , 2.40 (s, 3H) , 3.14-3.24 (m, 1H)， 3.29 (t, = 6.6 Hz, 2H), 3.37 (dt, ゾ = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.49
(t， J = 5.8 Hz, 1H)， 4.61 (t, J = 5.8 Hz, 1H)， 6， 46 (dd, = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.07 (dd, / = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.34 (dd, /= 1.4, 8.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 458 MH+
実施例 1 70
N— - [7 - (4ークロロ一 2, 6—ジメ トキシフエ二ノレ） - 2 - ァニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] — N— (3—フルォロプ 口ピル） — N—亍トラヒ ドロー 2 H- 4一ビラ二/レアミン
黄色結晶
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ 1.48-1.65 (m， 2H), 1.66-1.74 (m， 2H)， 1.78-1.87 (ra, 2H)， 2.42 (s， 3H) , 3.16-3.23 (m, II- I) , 3.28 (t, J= 6.6 Hz, 2H)， 3.36 (dt，
J: 1.8, 12.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H)， 3.90-4.00 (ra, 2H), 4.48 (t， /= 5.8 Hz, 1H), 4.60 (t, = 5.8 Hz, 1H)， 6,57 (dd， /= 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.67 (s， 2H)， 7.06 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, = 1.4, 8.8 Hz, 1H).
実施例 1 Ί 1
N— [7— （4一クロ口一 2, 6—ジメ トキシフエ二ノレ） - 2— (メチノレスノレフ ァニル） ピラゾ口 [1., 5 - a] ピリジン一 3—ィル] —AT—プロピル一 ーテ トラヒ ドロ一 2 H- 4一ビラニノレアミン
黄色結晶
¾ MR (400MHz, CDC13) δ 0.86 (t, J= 7.4 Hz, 3H)， 1.25—1.38 (ra, 2H), 1.47-1.60 (m, 2H) , 1.78-1.87 (m, 2H), 2.42 (s， 3H)， 3.08 (t, = 7.3 Hz, 2H), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.37 (dt， = 2.0, 12.0 Hz, 2H)， 3.70 (s, 6H), 3.91-3.99 (ra, 2H), 6， 55 (dd, J : 1.4, 6.9 Hz, 1H)， 6.67 (s, 2H), 7.04 (dd, 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, /= 1.4, 8.8 Hz, 1H).
MS (ESI) ra/z 476 MH+
実施例 172
N— [7— (2—クロロー 6—メ トキシー 4—メチルフエニル) -2- (メチル スノレファニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 AT—シクロプロ ピノレメチノレー V—テトラヒ ドロー 2 H— 4一ビラ-ノレァミン
淡緑色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.05-0.00 (ra, 2H), 0.20-0.26 (m, 2H), 0.70-0.90
(m， IH), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.80—1.88 (ra, 2H)， 2.42 (s， 3H), 2.43 (s, 3H), 2.99 (d, -6.8 Hz, 2H), 3.25—3.44 (m, 3H)， 3.70 (s， 3H)， 3.90-3.95 (ra, 2H), 6.56 (dd, ゾ = 1.6， 7.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.96 (d， = 0.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, ご 1.6, 8.8 Hz, 1H) .
実施例 1 7 3
N— [7— (2—クロロー 6—メ トキシー 4—メチノレフエ二ノレ) 一 2— （メチノレ スルファニノレ） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 一プロピル一 V—テトラヒ ドロ _ 2 H- 4 -ビラニルァミン
淡黄色結晶
¾丽 R (400MHz, CDC13) 8 0.86 (ΐ, J= 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.36 (m, 2H), 1.50-1.70 (ra, 2H) , 1.78—1.88 (m, 2H)， 2.41 (s, 3H) , 2.42 (s， 3H) , 3.09 (t， J = 7.6 Hz, 2H)， 3.15-3.22 (m, 1H)， 3.34-3.40 (ra, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.93—3.96 (m, 2H)， 6.56 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H)， 6.73 (s, 1H) , 6.96 (br s， 1H), 7.06 (dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 1H)， 7.39 (dd, ニ 1.6, 8.8 Hz, 1H). 実施例 1 74
V—シクロプロピルメチル一AT— [7 - (4—メ トキシ一2, 6—ジメチルフエ 二ノレ） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5 _ a] ピリジン一 3—ィ ノレ] 一 N— ( 1ーメチルー 4 -ピぺリジル） ァミン
黄色結晶
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.02—0.06 (ra, 2H) , 0.27-0.36 (ra, 2H)， 0.78-0.92 (m, 1H)， 1.56-1.68 (m, 2H), 1.83-1.93 (ra, 1H) , 1.98-2.10 (m, 3H), 2.11 (s，
6H)， 2.33 (s， 3H)， 2.51 (s， 3H) , 2.88-2.97 (ra, 2H), 3.10 (d， = 6.6 Hz, 2H)， 3.12-3.22 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 6, 53 (dd, J: 1.4, 6.7 Hz, 1H)， 6.79 (s， 2H)， 7.13 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.49 (dd, /= 1.4, 8.8 Hz, 1H) . MS (ESI) m/z 465 MH+
実施例 1 7 5
1 - (4 - (シクロプロピルメチル） 「7— _( 4ーメ トキシー 2, _ 6—ジメチルフ ェニル） - 2 - (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3— ィル] アミノビペリジノ） 一 1—エタノン
淡黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 2H)， 0.28-0.38 (m, 2H), 0.78-0.90 (ra， 1H), 1.43-1.56 (m, 2H)， 1.97—2.08 (ra, 2H), 2.11 (s, 3H)， 2.13 (s， 3H) ,
2.15 (s, 3H)， 2.52 (s， 3H), 2.86 (dt, J = 2.8， 14.0 Hz, 1H), 3.09 (d， J : 6.6 Hz, 2H)， 3.19 (dt, 2.8, 14.0 Hz, 1H)， 3.38—3.50 (m, 1H)， 3.82—3.92 (ra, 1H), 3.95 (s, 3H), 4. 8-4.58 (ra, 1H)， 6,56 (dd, ゾ = 1.5， 6.8 Hz, 1H), 6.80 (s， 2H)， 7.16 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.47 (dd, /= 1.5, 8.8 Hz, 1H) . MS (ESI) ra/z 493 MH+
実施例 176
AT—シクロプロピルメチル一jy— [7— (2—メ トキシ一 4, 6—ジメチルフエ ニル） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5_ a] ピリジン一 3—ィ ル] 一 N—亍トラヒ ドロー 2—チォフエニノレアミン
淡黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.04-0.06 (m, 2H)， 0.26—0.36 (m, 2H) , 0.78—0.88 (m, 1Η), 1.85-1.95 (m, 1H) , 2.03 (s, 1.5H), 2.04 (s, 1.5H) , 2.15-2.25 (m, 1H), 2.46 (s, 3H)， 2.49 (s, 3H), 2.76-2.84 (m, 1H)， 2.85-2.92 (ra, 2H) , 2.93-3.01 (m， 1H)， 3.02-3.08 (m, 2H)， 3.74 (s， 3H) , 4.01—4.12 (m, 1H)， 6,57 (dd, 1.4, 6.8 Hz, 1H)， 6.73 (s, 1H)， 6.81 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 6.8,
8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, /= 1.4, 8.8 Hz, 1H).
実施例 1 77
jy—シクロプロピルメチルー V_ [7— (2—メ トキシ一 4, 6—ジメチルフエ ニル） 一2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5_ a] ピリジン一 3—ィ ル] — ーテトラヒ ドロー 2 3—ビラニルァミン
黄色固体 丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m， 2H), 0.26-0.36 (m, 2H), 0.78-0.88 (m， 1H)， 1.32-1.44 (ra， 1H), 1.62—1.78 (m， 2H)， 2.06 (s, 3H), 2.04-2.18 (m， 1H), 2.48 (s， 3H)， 2.50 (s， 3H)， 2.98-3.10 (m, 2H), 3.20-3.38 (m, 3H)， 3.76 (s， 3H)， 3.82-3.92 (m， 1H)， 4.12—4.22 (m, 1H), 6.60 (dd, J : 1.6， 7.2 Hz, 1H)， 6.75 (s， 1H), 6.83 (s, 1H), 7.15 (dd, J= 7.2, 8.8 Hz, 1H)， 7.45 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z 452 MH+
実施例 1 78
N— (3—フリルメチル) 一 N— [7— （4—メ トキシー 2， 6—ジメチルフエ ニル） 一2— (メチルスルファニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィ ノレ] 一 N—亍トラヒ ドロー 2 H- 4 -ビラニルァミン
黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ 1.50—1.66 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 2.40 (s， 3H), 3.24—3.34 (m， 1H), 3.39 (t, J: 12.0 Hz, 2H), 3.84 (s， 3H)， 3.92-4.02 (m, 2H) , 4.20 (s, 2H)， 6.28 (s， 1H)， 6.42 (d， = 6.6 Hz, 1H),
6.68 (s, 2H), 7.03 (dd, = 6.8， 8.7 Hz, 1H)， 7.17—7.30 (m， 3H).
実施例 179
N- (3—フリルメチル) —N— [7- (2—メ トキシー4， 6—ジメチルフエ -ル） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィ ル〕 一 N—亍トラヒ ドロ一 2 J— 4一ビラニノレアミン
黄色非晶質
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.50—1.66 (m, 2H)， 1.82-1.94 (m， 2H)， 1.95 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)， 2.41 (s, 3H), 3.22-3.33 (m， 1H)， 3.38 (br t, J: 12.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.90-4.02 (m， 2H)， 4.20 (s， 2H), 6.28-6.33 (m, 1H) , 6.49 (dd, /= 1.3, 6.8 Hz, 1H)， 6.66 (s， 1H)， 6.74 (s, 1H)， 7.03 (dd, J : 6.8，
8.9 Hz, 1H) , 7.18-7.30 (m, 3H) . 実施例 1 8 0
N— [7— （2， 6—ジメ トキシ一 4ーメチノレフエ二ノレ) - 2 - (メチルスノレフ ァニノレ） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] —T —テトラヒ ドロー 2 —フラ二ルメチノレ _j —テトラヒ ドロ _ 2 J— 4—ピラニノレアミン
白色結晶
雇 R (400MHz, CDC13) δ 1.47-1.66 (m， 4H), 1.73—1.94 (m, 4H)， 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)， 2.97-3.05 (m, 1H)， 3.15—3.25 (m, 1H)， 3.30-3.47 (m, 3H), 3.62-3.85 (m, 3H), 3.70 (s, 6H)， 3.90—3.99 (ra, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.59 (dd， 1.3, 6.8 Hz, IH), 7.05 (dd， 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.35 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, IH).
実施例 1 8 1
AT—シクロプロピルメチル一AT— [7— (2—メ トキシ一 4， 6—ジメチルフエ -ル） 一2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィ ル] ー —テトラヒ ドロー 3—フラニルァミン
白色固体
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ - 0.15—— 0· 03 (m, 2Η), 0.18-0.31 (m， 2H)， 0.70-0.81 (m, IH), 1.78-2.05 (m, 2H)， 1.98 (s, 3H), 2.40 (s， 3H), 2.44 (s, 3H)， 2.80—2.98 (m, 2H)， 3.55-3.67 (ra, IH), 3.68 (s， 3H) , 3.75-3.95 (m， 3H), 4.08-4.18 (m， IH), 6.52 (d， 6.8 Hz, IH), 6.68 (s， IH)， 6.76 (s, 1H)， 7.07 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, IH), 7.44 (d， / = 8.8 Hz, IH).
実施例 1 8 2
N— [7— (2—メ トキシ一 4, 6—ジメチノレフエニル） 一 2— （メチルス/レフ ァニル） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] テトラヒ ドロー 3 一フラニルー T —テトラヒ ドロー 3—フラニノレメチノレアミン
白色固体
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.54-1.68 (ra, IH), 1. ?6-2.18 (m, 4H), 1.98 (s， 3H), 2.40 (s， 3H)， 2.44 (s, 3H), 2.98—3.24 (ra， 2H)， 3.49-4.07 (m, 9H)， 3.68 (s, 3H)， 6.54 (d， /= 6.8 Hz, 1H)， 6.67 (s， 1H)， 6.76 (s, 1H), 7.09 (dd， J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d， ゾ = 8.8 Hz， 1H).
実施例 1 8 3
AT—シクロプロピルメチル _iV— [7 - (2, 6—ジメ トキシー 4 _メチルフエ エル） 一2— (メチルスルファ二ル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィ ノレ] —AT—テトラヒ ドロー 2 ー 3—ビラ-ルァミン
黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.28-0.34 (ra， 2H), 0.74-0.84 (m, 1H), 1.28-1.38 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.48 (s,
3H), 2.49 (s, 3H)， 2.98—3.06 (m， 2H)， 3.20-3.34 (ra, 3H)， 3.74 (s， 6H), 3.80-3.86 (m, 1H)， 4.10-4.18 (m, 1H), 6.54 (s， 2H), 6.64 (dd， /= 1.2, 6.8 Hz, 1H)， 7.10 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.40 (dd, ゾ = 1.2， 8.8 Hz, 1H). 実施例 1 84
jy—シクロプロピルメチルー 一 [7- (2, 4—ジメ トキシ一 6—メチルフエ エル） 一2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン _ 3—ィ ル] — T—テトラヒ ドロー 2 H— 3 -ビラ-ルァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.02—0.04 (m， 2H)， 0.28—0.34 (m， 2H)， 0.76—0.86 (m, 1H), 1.30-1.42 (m， 1H), 1.60-1.74 (m, 2H)， 2.06—2.16 (m, 1H)， 2.50 (s，
3H)， 3.00-3.10 (m, 2H) , 3.20-3.38 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.84-3.90 (m, 1H)， 3.94 (s， 3H), 4.12-4.20 (m, 1H), 6.50 (s， 1H) , 6.53 (s， 1H)， 6.58 (dd, J 1.2， 7.2 Hz, 1H)， 7.12 (dd, /= 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
実施例 1 8 5
—シクロプロピルメチルー N— [7一 (2， —4ージメ トキシ一 6—メチルフエ -ル） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィ ル] 一 A ^—テトラヒ ドロ一 2 iJ_4—ビラニルァミン
黄色油状物
雇 R (400MHz, CDC13) 8 - 0.02- 0.04 (m, 2H), 0.26-0.34 (m, 2H), 0.78-0.88 (m， 1H), 1.52-1.68 (m, 2H) ' 1.86-1.96 (m, 2H) , 2.09 (s， 3H)， 2.51 (s, 3H) ,
3.02-3.10 (m, 2H), 3.32-3.40 (m， IH)， 3.40-3.50 (m， 211) , 3.75 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.98-4.08 (m， 2H)， 6.49 (s， IH)， 6.54 (s, IH) , 6.58 (dd， 1.2， 6.8 Hz, IH), 7.12 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.46 (dd, ゾ = 1.2， 8.8 Hz, IH) . 実施例 1 8 6
N—シク口プロピルメチルー N— [7— (4—メ トキシ一 2, 6—ジメチルフエ ニル） 一2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィ ル] 一 V—テトラヒ ドロ一 2Jf_ 3—ビラニルァミン
黄色油状物
XH MR (400MHz, CDC13) δ —0.02—0.04 (m, 2H), 0.28-0.36 (m， 2H)， 0.78-0.88 (ra, IH), 1.32-1.44 (m, IH), 1.66—1.78 (m， 2H)， 2.10 (s, 6H)， 2.10—2.18 (m,
IH) , 2.50 (s, 3H) , 3.02-3.12 (m, 2H)， 3.24-3.40 (m, 3H)， 3.84-3.94 (m, IH), 3.94 (s, 3H), 4.14-4.20 (m, IH), 6.50 (dd, = 1.2, 6.8 Hz, IH), 6.78 (s, 2H), 7.15 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, IH), 7.48 (dd, /= 1.2, 8.8 Hz, IH) . 実施例 1 8 7
j —シクロプロピルメチル — [7— (2， 6—ジメ トキシ一4 _メチルフエ
-ル） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィ ル] 一 N—亍トラヒ ドロー 2 H— 4一ビラニノレメチノレアミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.00 (m， 2H)， 0.32-0.38 (m, 2H), 0.82-0.92 (m， 1H)， 1.24-1.35 (m, 2H) , 1.55-1.60 (ra, IH)， 1.87-1.95 (m， 2H)， 2.46 (s,
6H), 2.90 (d， コ 6.8 Hz, 2H), 3.06 (d, /= 7.2 Hz, 2H)， 3.32 (dt, /= 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.72 (s， 611) , 3.92-3.98 (m, 2H)， 6.52 (s， 2H)， 6.60 (dd, J : 1.6， 6.8 Hz, 1H)， 7.05 (dd, 6.8， 8.8 Hz, IH), 7.41 (dd, = 1.6, 8.8 Hz, IH).
実施例 1 88
N— [7— (2ーメ トキシ一 4, 6—ジメチノレフエ-ノレ） 一 2— （メチノレス/レフ ァニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3 _ィル] — V—テトラヒ ドロ一 3 ーフラニノレメチノレー jy—テトラヒ ドロー 2 H— 4 -ビラニノレアミン
白色非晶質
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.48-1.65 (m, 2H), 1.74-1.95 (ra, 4H), 1.99 (s， 3H), 2.09-2.19 (m, IH), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)， 3.01-3.25 (m， 3H)，
3.31—3.41 (m, 2H), 3.54-3.84 (m, 4H)， 3.69 (s， 3H)， 3.91-4.00 (ra, 2H), 6.52 (dd, J : 1.3, 6.8 Hz, IH), 6.67 (s， IH), 6.76 (s， IH), 7.07 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, IH), 7.31 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, IH) .
実施例 189
一シクロプロピルメチルー AT— (3, 4ージヒ ドロー 2 H— 2—ビラニノレメチ ル） 一 N— [7 - (2—メ トキシー 4， 6—ジメチノレフェニノレ) 一 2— (メチル スルファニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] ァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.05-0.00 (m, 2H)， 0.28-0.34 (m, 2H), 0.83-0.92 (m, IH), 1.58 - 1.70 (m， 1H)， 1.90-2.04 (m， 2H)， 1.99 (s， 1.5H)， 2.01 (s, 1.5H),
2.04-2.13 (m, IH), 2.40 (s, 3H)， 2.42 (s， 3H) , 2.97 (d， / = 6.8 Hz, 2H), 3.17—3.23 (m, IH), 3.46—3.52 (m, IH), 3.69 (s, 1.5H), 3.70 (s, 1.5H)，
3.77-3.83 (m, 1H)， 4.60-4.65 (ra, IH), 6.33 (br d, 6.4 Hz, IH), 6.50—6.53 (ra, IH), 6.65 (br s, IH), 6.74 (br s, 1H)， 7.03-7.08 (m, 1H)， 7.43-7.47 (ra, IH).
実施例 1 90 一シクロプロピルメチル _iV— [7 - (2—メ トキシー 4， 6—ジメチルフエ ニル） — 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィ ル] 一 N— [( 2—メ トキシー 3—ピリジル） メチル] ァミン
黄色油状物
¾ MR (400MHz, CDC13) δ -0.08-0.02 (m, 2H), 0.27-0.37 (m， 2H)， 0.82-0.93 (m， 1H), 1.96 (s， 3H), 2.39 (s, 3H)， 2.43 (s, 3H), 2.88—3.00 (in, 2H) , 3.66 (s, 3H), 3.92 (s， 3H)， 4.34 (s, 2H)， 6.48 (dd， = 1.3， 6.8 Hz, 1H)， 6.66 (s, 1H)， 6.74 (s， 1H)， 6.82 (dd， J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.41 (dd, ゾ = 1.3， 8.8 Hz, 1H)， 7.86 (dd, ゾ = 2.0， 7.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 2.0， 4.8 Hz, 1H).
実施例 1 9 1
N— [7— (2，_ 6—ジメ トキシー 4ーメチノレフエ二ノレ） 一 2—
ァ -ル） ピラゾ口 [1, 5 _ a] ピリジン一 3—ィル] —i —テトラヒ ドロ一 2 一 4—ピラエル一 AT—テトラヒ ドロー 2//— 4—ビラニノレメチルァミン 白色非晶質
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.16—1.28 (m, 2H)， 1.39—1.65 (ra, 3H), 1.71—1.86 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)， 2.44 (s, 3H) , 2.98—3.15 (m, 3H), 3.22-3.40 (m, 4H)， 3.71 (s， 6H), 3.86-3.99 (m, 4H), 6.50 (s， 2H) , 6.60 (d, = 6.8 Hz, 1H)， 7.05 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d， / = 8.8 Hz, 1H).
実施例 1 9 2
N— (2, 2—ジフルォロェチル) — N_ [7 - (2—メ トキシ一 4， 6—ジメ チルフエニル） - 2 - (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン 一 3—ィル] — N—亍トラヒ ドロー 2 if— 4—ビラ-ルァミン
白色固体
删 R (400MHz, CDC13) δ 1.44-1.58 (m, 2H), 1.80-1.86 (m， 2H), 1.99 (s， 3H), 2.40 (s， 3H), 2.43 (s, 3H)， 3.18-3.28 (ra, 1H), 3.32-3.42 (ra, 2H)， 3.44-3.54 (m, 2H), 3.68 (s， 3H)， 3.92—3.98 (ra, 2H), 5.67 (tt, /= 4.4, 56.4 Hz, 1H)， 6.56 (dd， /= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s， 1H)， 6.76 (s， 1H)， 7.12 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.35 (dd， 1.6, 8.8 Hz, 1H).
実施例 1 93
N— (2, 2—ジフルォロェチル） 一 N— [7 - (2—メ トキシ一 4， 6—ジメ チルフエニル） -2- (メチルスルファニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン 一 3ーィノレ] — N—亍トラヒ ドロー 2 H- 4ーピラエルメチノレアミン
褐色油状物
¾ MR (400MHz, CDC13) δ 1.20—1.32 (m, 2H)， 1.50-1.62 (m， 1H)， 1.76-1.82 (m， 2H)， 2.00 (s, 3H)， 2.41 (s, 3H), 2.45 (s， 3H), 3.06 (d， J : 7.2, 2H),
3.28-3.48 (m， 4H) , 3.69 (s, 3H)， 3.92—3.98 (ra, 2H), 5.7 (tt, /= 4.4, 56.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, /= 1.6, 6.8 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H)， 6.76 (s， 1H), 7.11 (dd, 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.36 (dd, /= 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
実施例 1 94
N—プチ) ー N— [7 - (2， 6—ジメ トキシ一 4ーメチノレフエ二ノレ) — 2—ェ チノレピラゾロ [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 一テトラヒ ドロ一 2/J— 4一ビラニルメチルァミン
黄色油状物
XH NMR (400MHz, CDC13) δ 0.85 (t， f= 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.40 (ra, 6H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.74—1.80 (m, 2H)， 2.43 (s, 6H) , 2.95 (d， /= 6.8 Hz, 2H), 3.01 (t， / = 6.8 Hz, 2H)， 3.30 (dt， 2.0, 11.6 Hz, 2H)， 3.70 (s， 3H)， 3.88-3.95 (m, 2H)， 6.48 (s， 2H)， 6.57 (dd, /= 1.6， 7.2 Hz, 1H), 7.02 (dd,
7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
実施例 195
A/"—シクロブチルメチルー V— [7 - (2, 6—ジメ トキシ一 4—メチノレフエ二 ル）—一 2—ェチルピラゾ口 「1， 5- 31 ピリジン一 3—ィル Ί 一 N—亍トラヒ ドロー 2 H- 4一ビラニルメチルァミン
黄色油状物
雇 R (400MHz, CDC13) δ 1.18-1.29 (m， 2H), 1.48-1.63 (m, 3H)， 1.70-1.80 (m, 4H), 1.81-1.90 (m, 2H), 2.30-2. 0 (m， IH), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.93 (d， ゾ = 6.8 Hz, 2H)， 3.04 (d, ゾ = 7.0 Hz, 2H)， 3.30 (dt, ゾ = 2.0， 12.0
Hz, 2H), 3.69 (s, 6H)， 3.89—3.94 (ra， 2H) , 6.48 (s, 2H) , 6.57 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, IH), 7.02 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, IH), 7.31 (dd, ゾ = 1.6, 8.8 Hz' IH) . 実施例 1 96
AT—シクロプロピルメチルー V— [7— （2—メ トキシ一 4， 6一ジメチノレフエ ニル） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン— 3—ィ ル] 一 N—亍トラヒ ドロ一 2 J _ 3—ビラニノレメチルァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m， 2H)， 0.28-0.42 (m， 2H)， 0.82-0.92 (ra， IH), 1.22-1.32 (m, IH) , 1.52—1.66 (m, 2H)， 1.72—1.80 (ra, IH), 1.86—1.94 (m， IH), 2.04 (br s, 3H)， 2. 5 (br s, 3H)， 2.47 (br s， 3H), 2.86-2.94 (m,
2H)， 2.96-3.04 (m, IH)， 3.14—3.22 (rn, IH)， 3.24-3.30 (m, IH)， 3.40-3.46 (m, IH), 3.72 (br s, 3H), 3.84-3.90 (ra, IH), 4.12-4.18 (m, 1H)， 6.54 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H)， 6.71 (s， IH), 6.79 (s, IH), 7.07 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, IH) , 7.44 (dd, = 1.6， 8.8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 466 MH+
実施例 197
jy—シクロプロピルメチル一jy— [7— （2， 6—ジメ トキシー 4一メチルフエ -ル） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィ ノレ] 一 N—亍トラヒ ドロー 2 J— 3—ビラニルメチルァミン
黄色油状物
¾麗 R (400MHz, CDCI3) δ -0.02-0.04 (m， 2H) , 0.30-0.36 (m, 2Η) , 0.80-0.90 (m, 1H)， 1.18-1.28 (ra, 1H)， 1.52-1.60 (m， 2H), 1.66—1.76 (m, 1H)， 1.82-1.90 (m， IH)， 2.45 (s, 6H)， 2.84-2.92 (ra, 2H)， 2.94-2.98 (ra, IH) , 3.10-3.18 (ra, IH), 3.18-3.26 (m, IH)， 3.36—3.44 (ra, 1H)， 3.70 (s， 6H), 3.80—3.86 (m, IH), 4.08-4.12 (m, IH) , 6.49 (s, 2H)， 6.57 (dd， J二 1.6， 8.8 Hz, 1H)， 7.03 (dd， J= 6.8， 8.8 Hz, IH), 7.39 (dd, J : 1.6， 8.8 Hz, IH).
実施例 198
N—シクロプロピルメチルー N— (5， 6—ジヒ ドロー 2 1/— 3—ビラ二ルメチ ノレ） 一 N— [7 - (2—メ トキシ一 4, 6—ジメチノレフエニル) - 2 - (メチノレ スノレファニノレ） ピラゾ口 [1, 5— <¾] ピリジン一 3—^ ノレ] ァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ _0.02-0.04 (m, 2H)， 0.28-0.38 (m， 2H)， 0.80—0.88 (ra, 1H)， 2.01 (s， 3H)， 2.06-2.14 (m, 2H)， 2.44 (s, 3H)， 2.47 (s, 3H), 2.84—2.96 (m, 2H)， 3.71 (s, 3H), 3.71-3.76 (m, 4H), 4.30-4.34 (m, 2H), 5.75 (br s, IH)， 6.53 (dd, = 1.6， 6.8 Hz, IH)， 6.70 (s， IH)， 6.78 (s, IH), 7.07 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.44 (dd, ゾ = 1.6, 8.8 Hz, IH) .
MS (ESI)ra/z 464 MH+
実施例 199
N_ [7- (2—メ トキシー 4, 6—ジメチルフエニル) —2— (メチルスルフ ァ -ル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] — N— (2—ォキセタ- ァミン
t e r ί一プチノレ Ν— [7 - (2—メ トキシ一 4， 6—ジメチルフエ二ノレ） —2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5 - a] ピリジン— 3—ィル] 力 ルバメート （l O Omg) を N， V—ジメチルホルムアミ ド （2mL) に溶解し 、 氷冷下で水素化ナトリゥム （60% ; 1 5mg) を加え、 30分攪拌した後、 2ーォキセタニノレメチノレ 4—メチ /レー 1—ベンゼンスノレフォネート ( 70 m g ) を加え、 40°Cで 1時間攪拌した。 再度、 2—ォキセタニルメチル 4—メチ ルー i一ベンゼンスルフォネ一ト (2 3mg) [CAS No.115845-51-7]、 水素化ナ トリウム （60% ; 5mg) を加え 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出後、 飽和食塩水で洗った。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 粗 ί e r ί—プチル Ν— [7 一 （2—メ トキシ一 4， 6—ジメチルフエニル） - 2— (メチノレスルファニル) ピラゾ口 [1, 5 - a] ピリジンー3—ィル] -N- (2—ォキセタニノレメチノレ ) 力ルバメートを得た。 これを精製することなく酢酸ェチル （2mL) に溶解し 、 4規定塩酸/酢酸ェチル溶液 （lmL) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応 液を氷冷しながら 5規定水酸化ナトリゥム水溶液で中和後、 酢酸ェチルで抽出し 、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で精製して、 へキサン：酢酸ェチル （3 : 1) 画分より標記化合物 （ 8mg) を黄色油状物として得た。
¾ M (400MHz, CDC13) δ 1.94-2.04 (ra， 1H), 2.00 (s, 3H)， 2.24-2.34 (m, 1H)， 2.40 (s， 3H), 2.44 (s, 3H)， 3.24-3.35 (m, 2H) , 3.49-3.62 (m， 2H)， 4.46-4.54 (m, 1H), 6.48-6.54 (m, 1H) , 6.67 (s， 1H)， 6.75 (s, 1H), 7.00—7.06 (m, 1H), 7. 4-7.50 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 383 MH+
実施例 200
—シクロプロピルメチノレ一 T— [7— （2—メトキシ一 4， 6一ジメチノレフエ ニル） _ 2_ (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィ ル] —N— (2—ォキセタニルメチル) ァミン
N- [7 - (2—メ トキシー 4， 6ージメチルフエ二ノレ) - 2 - (メチノレスノレ フ了ニル) ピラゾ口 [1， 5 - a] ピリジン一 3—ィル] 一 N— (2—ォキセタ ニルメチル） ァミン (8 m g) を N' 一ジメチルホルムアミ ド (2mL) に溶 解し、 氷冷下で水素化ナトリウム （6 0% ; 1. 6mg) を加えた後、 シクロプ 口ピルメチルプロミド （3. 8 μ L) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応液 に水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 濾過後減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製して、 —へキサン：酢酸ェチル （10 ： 1) 画分より標記 化合物 （1. 8mg) を黄色油状物として得た。
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ 0.22-0.26 (m， 2H) , 0.54-0.60 (m, 2Η)， 1.06-1.16 (m, 1Η)， 1.99 (s， 1.5Η)， 2.00 (s, 1.5Η) , 2.00-2.08 (m, 1Η), 2.16-2.26 (m， 1H), 2.39 (s， 3H), 2.43 (br s， 3H)， 3.28-3.40 (m, 4H), 3.44-3.50 (m， 1H)， 3.56-3.64 (m, 1H)， 3.67 (s， 3H) , 4.20-4.26 (m， 1H) , 6.45-6.52 (m, 1H)， 6.66 (s, 1H)， 6.75 (s, 1H), 6.97—7.04 (ra, 1H) , 7.50—7.56 (m, 1H).
実施例 1 99， 200の製造方法に準じて、 実施例 201の化合物を合成した 実施例 20 1
jV—シクロプロピルメチル一T — （1, 3—ジォキソラン一 2—ィルメチル） - N— [7— (2—メトキシー 4,_6—ジメチルフエ-ル) __2—
ァニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] ァミン
黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.02—0.04 (m, 2H)， 0.24-0.36 (m, 2H), 0.82-0.94 (ra, 1H)， 2.00 (s， 3H), 2.41 (s， 3H)， 2.45 (s, 3H)， 3.00—3.08 (m, 2H) , 3.39 (d, /= 4.0 Hz, 2H), 3.68 (s， 3H), 3.80-3.90 (m， 2H), 3.92-4.00 (m, 2H)， 5.00 (t， /= 4.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 1.2， 6.8 Hz, 1H)， 6.67 (s， 1H) , 6.75 (s, 1H)， 7.06 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.47 (dd, 1.6, 8.8 Hz, 1H) .
MS (ESI) m/z 454 MH+
実施例 202
1一 (シクロプロピルメチル) [7— （2—メ トキシ一 4, 6—ジメチノレフェニル ) 一 2— _ (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5 - ピリジン一 3—ィノレ]— アミノー 2—プロパノール
黄色油状物
2一 [7 - ( 2—メ トキシー 4, 6一ジメチノレフエ二ノレ) - 2 - (メチノレスノレ フ了ニル) ピラゾ口 [ 1， 5 - a ピリジン一 3—ィル] アミノー 1—メチルェ チル ベンゾエート ( l O Om g) のテトラヒドロフラン （0. 7mL) 溶液に
、 氷冷下シクロプロパンカルボキシアルデヒ ド （0. 0 4 7mL)、 3M硫酸 （0 • 2 l mL) を加え、 同温で水素化ホウ素ナトリゥム ( 1 6 m g) を徐々に加え fこ。 室温で 3 0分間攪拌した後、 氷冷下 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 0. 3 m L) を加え、 反応混合物を塩基性にした。 この反応混合物にメタノール （2. 1 mL) を加え、 1時間加熱還流した後、 室温にして酢酸ェチルで抽出し、 飽和食 塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残査をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン =： 1 ： 5) で精製し、 標記化合物 （ 8 0 m g ) を黄色油状物として得た。
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ —0.03-0.07 (m， 2H), 0.32—0.45 (m, 2H)， 0.83-0.92 (m, 1H)， 1.08-1.14 (m, 3H) , 1.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H)， 2.69-2.78
(ra, 1H)， 2.83-2.91 (ra, 1H)， 2.96-3.04 (m， 1H) , 3.42-3.50 (m, 1H), 3.56-3.68 (m， 1H), 3.68 (s， 3H) , 6.54 (dd， J: 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s， 1H)， 6.76 (s, 1H)， 7.09 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.39 (dd， J= 1.3, 8.8 Hz, 1H) . 実施例 2 0 3
1一 (シクロプロピルメチル) [7— (2—メ トキシー 4, 6—ジメチルフエ二ノレ ) — 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] アミノー 3—フルオロー 2—プロパノール
茶色油状物
ーシクロプロピノレメチノレー Λ_ [7 - (2—メ トキシー 4， 6—ジメチノレフ ェニル) 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 51 ] ピリジン一 3 - ィル] ァミン （5 0m g) の 1 , 2 _ジメ トキシェタン （0. 4 OmL) 溶液に p-トルエンスルホン酸水和物 （4 Omg)、ェピフルォロヒドリン （ 0. 1 5 m L) [CAS No.503-09-3] を加え、 3時間加熱還流した。 室温に放冷後、 減圧下溶 媒を留去した。 得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル： —へキサン = 1 ： 5) にて精製し、 標記化合物 （24mg) を茶色 油状物として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.03—0.09 (m， 2H)， 0.34-0.46 (m, 2H), 0.84—0.94 (ra, 1H)， 1.99 (s， 3H), 2.40 (s， 3H)， 2.44 (s， 3H)， 2.87-2.94 (m, 1H)， 2.97-3.04 (m, 1H)， 3.06-3.14 (m, 1H)， 3.48-3.55 (m, 1H)， 3.68 (s, 3H) , 3.68—3.79 (m, 2H)， 4.30-4.57 (m， 2H) , 6.55 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H) , 6.68 (s, 1H), 6.76 (s， 1H)， 7.11 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.39 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, 1H). 実施例 20 2, 20 3の製造方法に準じて、 実施例 204〜 20 6の化合物を 合成した。
実施例 204
1一 (シクロプロピルメチル) [7— （2—メ トキシー 4, 6—ジメチノレフェニノレ ) — 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン— 3—ィル] アミノー 3—メ トキシー 2—プロパノール
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.05—0.07 (m， 2H)， 0.32-0.44 (m, 2H), 0.84—0.93 (m， 1H), 1.98 (s， 3H)， 2.40 (s, 3H), 2.43 (s， 3H)， 2.86—2.93 (m， 1H)， 2.96-3.06 (ra, 2H)， 3.35 (s, 3H), 3.36—3.51 (m, 3H), 3.67 (s， 3H) , 6.54 (dd, J= 1.3,
6.8 Hz, IH), 6.67 (s， 1H)， 6.76 (s， 1H), 7.08 (dd, 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, IH).
実施例 20 5
(2 5) — 1— (シクロプロピルメチル) 「7 _ (2—メトキシー 4, 6一ジメチ ルフエニル） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一
3—ィル Ί アミノー 3—メ トキシプロパン一 2—オール 黄色油状物
丽 R (400MHz, CDClg) δ -0.05-0.07 (ra, 2H)， 0.32-0.44 (m, 2H), 0.84-0.93 (m， 1H), 1.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.96-3.06 (m, 2H), 3.35 (s， 3H) , 3.36—3.51 (ra, 3H)， 3.67 (s, 3H)， 6.54 (dd, J= 1.3， 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s， 1H), 6.76 (s， 1H), 7.08 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.40 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
実施例 206
4一 （シクロプロピノレメチル） [7— (2—メ トキシ一 4， 6—ジメチノレフエ二ノレ ) - 2 - (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] アミノー 2—ブタノール
淡黄色油状物
¾ MR (400MHz, CDC13) δ -0.01-0.11 (m, 2H)， 0.27—0.39 (ra, 2H), 0.72-0.83 (m, 1H)， 1.17-1.21 (m, 3H)， 1.47-1.68 (m, 2H)， 1.99 (s, 3H), 2.41 (s， 3H) , 2.45 (s, 3H)， 2.88-3.02 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 1H)， 3.61-3.75 (m， 1H)， 3.68 (s, 3H)， 4.02-4.12 (m， 1H), 6.54 (d, = 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H) , 6.76 (s，
1H)， 7.09 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d， / = 8.8 Hz, 1H).
実施例 207
4一 [3 - [ジ (シクロプロピルメチル) ァミノ] 一 2— (メチルス/レファニノレ ) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一7—ィル] — 3—メ トキシベンゾニトリノレ N— [7— (4—ブロモー 2—メトキシフエ二ノレ） -2- (メチノレスノレファニ ル） ピラゾ口 [1， 5 - a] ピリジン一 3—ィル] —N, J —ジシクロプロピル メチルァミン （60mg) を N， V—ジメチルホルムアミ ド （0. 26mL) に 溶かしシアン化亜鉛 （31mg) とテトラキス （トリフエ-ルホスフィン） パラ ジゥム錯体 （0) (23mg) を加え、 95°Cで 12時間加熱攪拌し、室温まで冷 却し酢酸ェチルを加えた。 析出した不溶物を濾過して除いた後、 酢酸ェチルで抽 出した。 得られた有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムにて乾燥し、 減圧下溶媒を 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：
Λ—へキサン: = 1 ： 8) にて精製し、 標記化合物 （3 2mg) を黄色油状物とし て得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.00-0.07 (m, 4Η), 0.28-0.35 (m, 4H)， 0.78-0.87 (m， 2H), 2.46 (s, 3H), 2.95-3.02 (m, 4H)， 3.80 (s， 3H) , 6.62 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.25 (d, 1.1 Hz, 1H) , 7.38 (dd, /= 1.1, 7.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, /= 1.3， 8.8 Hz, 1H)， 7.67 (d， 二 7.7 Hz, 1H).
実施例 207の製造方法に準じて、 実施例 208〜 2 1 0の化合物を合成した 実施例 208
4一 [3— [(シクロプロピルメチル) (テトラヒ ドロー 3—フラニルメチル) 了 ミノ] — 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 7—ィ ノレ ]— _3—メ トキシベンゾニト リノレ
^ MR (400MHz, CDC13) δ -0.03-0.08 (m, 2Η), 0.30-0.41 (ra, 2H)， 0.78-0.88 (m， 1H), 1.60-1.70 (m, 1H)， 1.87-1.98 (m, 1H)， 2.16-2.29 (m, 1H), 2.45 (s， 3H) , 2.84-2.94 (ra, 2H)， 3.02-3.10 (m, 1H) , 3.20-3.28 (ra, 1H)， 3.59-3.87 (m， 4H)， 3.81 (s， 3H)， 6.64 (dd, J= 1.9， 6.8 Hz, 1H)， 7.07 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d， J= 1.1 Hz, 1H)， 7.38 (dd, J= 1.1, 7.8 Hz, 1H), 7.45 (dd,
1.9, 8.8 Hz, 1H), 7.66 ( ゾ = 7.8 Hz, 1H).
実施例 20 9
4一 [3— [ジ (シクロプロピルメチル) ァミノ] _ 2— （メチルスルファ-ル ) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン— 7—ィル] 一 3—メ トキシー 5—メチルべ ンゾニトリル
淡黄色結晶 ¾麗 R (400MHz, CDCI3) δ -0.03-0.08 (m， 4H), 0.25-0.37 (m, 4H), 0.78-0.91 (m, 2H), 2.06 (s, 3H)， 2.41 (s, 3H)， 2.94-3.06 (m, 4H)， 3.72 (s， 3H), 6.48 (d, = 6.8 Hz, 1H), 7.06 (dd， 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s， 1H), 7.25 (s， 1H) , 7.52 (d， 8.8 Hz, 1H) .
実施例 2 1 0
4- [3 - [(シクロプロピルメチル) (テトラヒ ドロ一 3—フラエルメチル） 了 ミノ] 一 2— (メチルスルファ -ル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 7—ィ ル] 一 3—メ トキシ一 5—メチルベンゾニトリル
淡黄色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.06-0.03 (m, 2H)， 0.27—0.36 (m, 2H)， 0.78—0.88
(m， 1H), 1.58 - 1.70 (m, 1H), 1.88-1.98 (m， 1H) , 2.06 (s, 3H), 2.19-2.32 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.58—3.86 (ra, 4H) , 3.72 (s, 3H)， 6.49 (dd， J= 1.3, 6.8 Hz, 1H)， 7.07 (dd， = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s， 1H)， 7.25 (s， 1H)， 7.44 (dd, = 1.3， 8.8 Hz, 1H).
実施例 2 1 1
5 - ((シクロプロピルメチル) [7— （2， 6—ジメ トキシー 4一メチルフエ二 ノレ） 一2— (メチルスルファ二ノレ) ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィノレ ] ァミノメチル） 一 2—フロエトリル
N— [(5—プロモー 2—フリノレ） メチノレ] 一 N—シク口プロピルメチル一 N—
[7 - (2, 6—ジメ トキシ _ 4一メチルフエニル) 一 2— (メチルスノレファニ ノレ) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] ァミン （1 2 2mg) (ON, —ジメチルホルムアミ ド （3mL) および —メチルー 2—ピロリジノン (3 mL) の混合溶液にシアン化亜鉛（3 lmg)、 テトラキス （トリフエニルホスフ イン） パラジウム錯体 （0) (5 2mg) を加え、 1 5 5 °Cで 4時間加熱した。 反 応混合物を室温まで冷却し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 —へキサン： 酢酸ェチル （1 : 4) 画分から標記化合物 （2 3mg) を黄色油状物として得た ¾ MR (400MHz, CDC13) δ 0.01-0.08 (m, 2H), 0.33—0.40 (m, 2H), 0.80-0.93
(m, 1H), 2.43 (s， 3H)， 2.45 (s, 3H), 3.00 (d, /= 6.8 Hz, 2H) , 3.68 (s, 6H), 4.37 (s， 2H), 6.27 (d， /= 3.7 Hz, 1H)， 6.48 (s， 2H)， 6.59 (dd, /= 1.5， 7.0 Hz, 1H), 6.95 (d， J= 3.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, = 7.0, 8.8 Hz, 1H)， 7.29 (dd, J= 1.4, 8.9 Hz, 1H).
実施例 2 1 2
N, V—ジシクロプロピノレメチルー AT— [7 - [2—メ トキシー 6—メチノレー 4 一 （1， 3—チアゾールー 2—ィル） フエニル〕 一2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5— ピリジン一 3—ィル] ァミン
N- [7 - (4一ブロモ _ 2—メ トキシ一 6—メチノレフエ-ル） - 2- (メチ ルスルファ -ル） ピラゾ口 [1， 5— 3 ] ピリジン一 3—ィル] -N, N—ジシ クロプロピルメチルァミン (45m g) を トルエン' (0. 6 OmL) に溶力、し、 トリブチルスタニルチアゾール （5 2mg) とテトラキス (トリフエニルホスフ イン） パラジウム錯体 （0) (9mg) を加え、 1 20°Cで 2時間加熱攪拌し、 室 温まで冷却し、 酢酸ェチルを加えた。 析出した不溶物を濾過して除いた後、 減圧 下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル ·· 刀一へキサン = 1 ： 5) にて精製し、 標記化合物 （3 0mg) を白色結 晶として得た。
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.03 - 0.08 (ra, 4H), 0.25-0.38 (m， 4H), 0.80-0.92 (m, 2H)， 2.10 (s, 3H)， 2.43 (s， 3H)， 2.95-3.07 (m， 4H) , 3.79 (s, 3H) , 6.53 (d, /= 6.8 Hz, 1H)， 7.06 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d， J = 3.2 Hz,
1H)， 7.48 (d， /= 8.8 Hz, 1H)， 7.49 (s， 1H), 7.52 (s， 1H)， 7.91 (d, /= 3.2 Hz, 1H).
実施例 2 1 2の製造方法に準じて、 実施例 2 1 3の化合物を合成した。
実施例 2 1 3
N, AT—ジシクロプロピルメチルー 一 [7— [2—メ トキシ一 6—メチル一4 一 （3—ピリジル） フエニル] - 2 - (メチルスルファニル） ピラゾ口 [1， 5
- a] ピリジン一 3—ィル] ァミン
淡黄色固体
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 一 0.02 - 0.08 (m， 4H), 0.28-0.38 (ra， 4H), 0.81-0.92 (m， 2H)， 2.11 (s, 3H) , 2.45 (s， 3H) , 2.96—3.08 (m, 4H)， 3.77 (s, 3H)， 6.55 (d， J= 6.8 Hz, 1H), 7.04 (s， 1H)， 7.07 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (s，
1H), 7.40 (dd, ゾ = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, ゾ = 8.8 Hz, 1H)， 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.63 (d， / = 4.8 Hz, 1H)， 8.92 (s, 1H) .
実施例 2 14
3- ((シクロプロピルメチル） [7— （2—メ トキシ一4, 6—ジメチルフエ- ル） 一 2_ (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィノレ
] アミノメチル) 一 2—ピリジノール
白色結晶
一シクロプロピルメチル一Λ— [7— (2—メ トキシー 4， 6—ジメチルフ ェニル） - 2- (メチルスルファ -ル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3— ィル] 一 N— [(2—メ トキシー 3—ピリジル） メチル] ァミン (6 3mg) をェ タノール （lmL) に溶解し、 4規定塩酸 Z酢酸ェチル溶液 （lmL) を室温に て加え、 3時間加熱還流した。 氷冷下、 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え中和し、 酢酸ェチ で抽出した。 得られた有機層を水洗し、 硫酸マグ ネシゥムにて乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製し、 標記化合物 （49mg) を白色 結晶として得た。 ¾丽 R (400MHz, CDCI3) δ -0.05-0.06 (m, 2H)， 0.27-0.38 (m, 2H)， 0.84-0.97 (m, 1H), 1.97 (s， 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s， 3H)， 2.91-3.03 (m, 2H) , 3.66 (s， 3H), 4.36 (s, 2H)， 6.27 (dd, /= 6.4, 6.4 Hz, 1H)， 6.50 (d， /= 6.8 Hz, 1H)， 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.05 (dd, 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.23 (d, / = 6.4 Hz, 1H), 7.52 (d， ゾ = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H). 実施例 214の製造方法に準じて、 実施例 21 5の化合物を合成した。
実施例 21 5
3— ((シクロプロピルメチル) [7— (2—メ トキシー 4, 6—ジメチノレフエ二 ノレ） 一2— (メチルスルファニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—^ ル ] アミノメチノレ) 一 2—ピラジノール
淡黄色結晶
丽 R (400MHz, CDCI3) δ 0.00-0.09 (m, 2H) , 0.30-0.49 (m， 2Η)， 0.78-0.91 (m, 1Η), 1.97 (s, 3H)， 2.40 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) , 2.94-3.03 (ra, 2H) , 3.66 (s, 3H), 4.69 (s， 2H), 6.57 (dd, J 1.3, 6.8 Hz, 1H)， 6.66 (s， 1H), 6.74 (s， 1H)， 7.14 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, 1.3, 8.8 Hz, 1H)， 7.83
(br s， 2H).
実施例 216
2— [3— [ジ （シクロプロピルメチル） ァミノ] _2_ (メチルスルファニル ) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジンー7—ィル] 一 3, 5—ジメチルフエノール N, —ジシクロプロピルメチル _iV— [7— (2—メ トキシー 4， 6—ジメ チルフエニル) 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1, 5 - a] ピリジン 一 3—ィル] ァミン (35mg) のジクロロメタン (1 OmL) の溶液に窒素雰 囲気下、 室温で 1M三臭化ホウ素 Zジクロロメタン溶液 （0. 42mL) を加え 、 10分間撹拌した。 反応混合物を氷水に加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 一へキサン：酢酸ェチル (6 : 1) 画分から精製し、 標記化合物 （1 7mg) を白色結晶として得た。 ¾丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.02 (m, 4H), 0.24-0.30 (m， 4H), 0.74-0.82 (in, 2H), 2.23 (s， 3H), 2.32 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) , 2.88-3.00 (m, 4H), 6.64 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 6.76 (s， 1H)， 7.09 (dd， /= 6.8, 8.0 Hz, 1H)， 7.48 (d, /= 8.8 Hz, 1H), 7.65 (s， 1H).
MS (ESI)m/z 408 MH+
実施例 2 1 7
N, TV—ジシクロプロピルメチル一 N— [7— （2—エトキシー 4, 6—ジメチ ルフエ-ル） 一 2— (メチルスルファ -ル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] ァミン
2― [3 - [ジ (シクロプロピルメチル) ァミノ] 一 2— （メチルスルファ二 ル） ピラゾ口 [1 , 5 - a] ピリジン一 7—ィル] — 3, 5—ジメチルフエノー ル （1 5mg) のテトラヒ ドロフラン （0. 4 5mL) 溶液に、 窒素雰囲気下、 エタノー/レ （2 ju L)、 トリフエ-ルホスフィン （1 5mg)、 ジェチルァゾジカ ルポキシレート （9 /i L) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物を水に加え 、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 一へキサン：酢酸ェチル （9 ： 1) 画分から精製し、 標記化合物 （3. 7mg) を黄色油状物として得た。
¾雇 R (400MHz, CDC13) δ —0.02-0.04 (m, 4H)， 0.26—0.32 (m, 4H), 0.80—0.92
(m, 2H)， 1.06 (t, ゾ二 6.8 Hz, 3H)， 2.04 (s, 3H)， 2.39 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H), 3.02 (d， /= 6.4 Hz, 4H) , 3.84-4.04 (m, 2H), 6.51 (dd， = 0.8， 8.4 Hz, 1H)， 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H)， 7.04 (dd, / = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.47 (dd, / = 0.8， 8.8 Hz, 1H).
実施例 2 1 7の製造方法に準じて、 実施例 2 1 8〜 2 2 3の化合物を合成した 実施例 2 1 8
N, 一ジシクロプロピルメチル一iV— [7 - [2— (2—フルォロエトキシ） 一 4, 6ージメチルフエ二ノレ] - 2 - (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1 , 5 一 a] ピリジン一 3—ィノレ] ァミン
黄色油状物
¾麗 R (400MHz, CDC13) δ - 0.02- 0.04 (m， 4H), 0.26-0.34 (m, 4H), 0.82-0.92 (m, 2H), 2.04 (s， 3H), 2.40 (s， 3H)， 2.44 (s， 3H)， 3.02 (d， = 6.4 Hz, 4H), 3.94-4.50 (m, 4H), 6.53 (dd， = 0.8， 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H) , 6.82 (s， 1H)， 7.05 (dd, /= 7.2, 8.8 Hz, 1H)， 7.47 (d， / = 8.8 Hz, 1H).
実施例 2 1 9
N— [7 - [2 - (シク口プロピルメ トキシ） 一4， 6一ジメチノレフエ二ノレ] ― 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] —N ， N—ジシク口プロピノレメチノレアミン
黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.02—0.08 (m, 6H), 0.28—0.38 (ra, 6H)， 0.86-0.96
(m, 3H)， 2.07 (s, 3H)， 2.42 (s， 3H), 2.48 (s, 3H)， 3.05 (d， ゾ = 6.8 Hz, 4H)， 3.71 (dd, 6.4, 10.0 Hz, 1H) , 3.81 (dd, J= 6.4, 10.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, = 1.6， 6.8 Hz, 1H)， 6.71 (s, 1H)， 6.80 (s， 1H)， 7.08 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.51 (dd, /= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
実施例 2 20
N、 TV—ジシクロプロピルメチノレー N— [7- [2- (2—メ トキシェトキシ) —4, 6—ジメチノレフェニノレ] — 2 - (メチルスルファエル） ピラゾ口 [1， 5 — a] ピリジン一 3—ィノレ] ァミン
黄色油状物
丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 4H), 0.26-0.34 (ra, 4H), 0.78-0.88
(m, 2H)， 2.02 (s， 3H), 2.38 (s, 3H)， 2.44 (s, 3H), 3.00 (d, = 7.2 Hz, 4H)， 3.11 (s, 3H)， 3.28-3.36 (m, 1H)， 3.38-3.44 (m， 1H)， 3.90—3.96 (m, 1H), 3.44-4.10 (m, 1H)， 6.50 (dd, /= 1.2, 7.2 Hz, 1H)， 6.69 (s, 1H)， 6.77 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.45 (dd, J : 1.2， 8.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 466 MH+
実施例 221 .
N, AT—ジシクロプロピルメチルー AT— [7— (2—イソプロポキシ一 4， 6 - ジメチルフエエル) - 2 - (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリ ジン一 3 _ィル] ァミン
黄色油状物
¾ MR (400MHz, CDC13) δ —0.02—0.02 (m, 4H), 0.26—0.34 (m， 4H), 0.82—0.92
(m, 2H)， 0.96 (d， / = 6.4 Hz, 3H)， 1.15 (d， /= 6.0 Hz, 3H)， 2.04 (s, 3H), 2.41 (s， 3H)， 2.46 (s， 3H), 2.98-3.08 (m, 4H)， 4.24-4.36 (m， 1H)， 6.51 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H)， 6.77 (s, 1H), 7.05 (dd, /= 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, = 1.2， 8.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 450 MH+
実施例 222
2— [3— [ジ (シクロプロピルメチル) ァミノ] 一 2— （メチルス/レファニル ) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 7—ィル] 一 3， 5—ジメチルフエノキシ メチル シアナイ ド '
黄色油状物
¾雇 R (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 4H), 0.26-0.34 (m， 4H), 0.80-0.92 (m, 2H), 2.02 (s， 3H)， 2.43 (s， 3H)， 2.44 (s， 3H), 3.01 (d, /= 6.4 Hz, 4H), 4.57 (dd, J: 16.0, 25.6 Hz, 2H) , 6.50 (dd, J: 1.6, 6.8 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H)， 6.92 (s， 1H), 7.06 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, 1.6, 8.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 447 MH+ 実施例 2 2 3
N, AT—ジシクロプロピルメチルー V— [7 - [2, 4—ジメチルー 6 _ (2 テトラヒ ドロー 1 H— 1—ピロリルェトキシ） フエ-ル] — _ 2—
ァニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] ァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 4H), 0.24-0.34 (m， 4H)， 0.78-0.88 (m, 2H), 1.56—1.64 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H)， 2.20-2.32 (m, 4H)， 2.37 (s, 3H)， 2.42 (s， 3H), 2.42-2.58 (m, 2H)， 2.94-3.04 (m, 4H) , 3.92-4.06 (m, 2H), 6.47 (dd， J : 1.6， 7.2 Hz, 1H)， 6.64 (s, 1H), 6.74 (s， 1H), 7.00 (dd， J = 1.2, 9.2 Hz， 1H), 7.44 (dd, ゾ = 1.6, 8.8 Hz, 1H) .
MS (ESI) m/z 505 MH+
実施例 224
T —シクロプロピル一 AT—シクロプロピルメチルー Λ/~ [7 - (2—メ トキシ一 4, 6—ジメチノレフェニノレ) - 2 - (メチノレスノレファニノレ） ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン— 3—ィル] ァミン
N—シク口プロピルメチル一 一 [7— (2—メ トキシ一 4， 6—ジメチノレフ ェニル) - 2 - (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1 , 5 - a] ピリジン一 3— ィル] ァミン （l O Omg) をメタノール' ( 1 OmL) に溶解し、 ( (1—ェトキ シシク口プロピル） 才キシ) トリメチルシラン （ 60 μ L)、 酢酸 (2 9 8 μ L) 、 水素化シァノホウ素ナトリウム （171mg) を加え、 6時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗った。 得られた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し、 —へキサン：酢酸ェチル （10 : 1) 画分より 標記化合物 （ 74 m g ) を黄色油状物として得た。
¾應 R (400MHz, CDC13) δ -0.01-0.04 (m, 2H), 0.26-0.36 (m， 2H)， 0.46-0.52 (m， 4H), 0.80-0.90 (ra, 1H), 2.00 (s， 3H), 2.41 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.88-2.94 (m， 1H), 2.98-3.06 (ra, 2H)， 3.69 (s， 3H), 6.50 (dd, /= 1.6, 6.8 Hz, 1H)， 6.68 (s, 1H)， 6.76 (s, 1H)， 7.02 (dd, / = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, / = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
実施例 224の製造方法に準じて、 実施例 225の化合物を合成した。
実施例 225
V—シクロプロピル一 AT— [7 - (2—メ トキシー 4, 6—ジメチルフエニル） —2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 N—亍トラヒ ドロ一 2—フラニルメチルァミン
淡黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ 0.42-0.57 (m， 4H) , 1.55-1.64 (m, 1H), 1.75-1.95 (ra, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s， 311)， 2.86-2.92 (m, 1H)， 3.06-3.13 (m, 1H), 3.42 3.48 (m, 1H), 3.64-3.71 (m, 4H), 3.79-3.88 (m, 2H)， 6.50 (dd, J: 1.6， 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H)， 6.75 (s， 1H), 7.04 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.40 (dd, /= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
実施例 226
iV3—シクロプロピルメチルー V3— [7 - (2—メ トキシ一 4, 6—ジメチル フエニル） 一2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3 一ィル] ニコチンアミ ド
N—シク口プロピルメチノレ _ V— [7 - (2—メトキシ一 4， 6—ジメチノレフ ェニル) —2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5 - a] ピリジン— 3— ィル] ァミン (33mg) のジクロロメタン (0. 8mL) 溶液に、 氷冷下トリ ェチルァミン （0. 038mL)、 クロ口ニコチン酸塩酸塩 （20mg) を加え、 同温で 1時間攪拌した。 水冷下、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮 した。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル： n一へキサン = 3 : 2) で精製し、 標記化合物 （36mg) を白色結晶として得た。
¾ MR (400MHz, CDC13) δ 0.08-0.33 (m, 2H), 0.37-0.54 (m, 2H)， 1.03-1.17
(ra, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)， 2.38 (s, 3H), 3.52—3.62 (m, 1H)， 3.67
(s， 3H), 3.87-3.97 (ra, 1H), 6.57 (dd， = 1.3， 6.8 Hz, 1H)， 6.65 (s, 1H) , 6.69 (s, 1H)， 6.95 (dd, /= 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H),
7.27 (dd, J二 1.3， 8.8 Hz' 1H)， 7.62 (d, /= 8.0 Hz, 1H)， 8.31 (d, 4.8
Hz, 1H)， 8.56 (s, 1H).
実施例 226の製造方法に準じて、 実施例 227の化合物を合成した。
実施例 227
N1— [7— (2—メ トキシ一 4, 6—ジメチノレフエ二ノレ） 一2— (メチルスノレ ファニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 ATI— （3—ピリジ ルメチ Λ^) — 1—シクロプロパン力 ポキシアミ ド
白色非晶質
¾NMR (400MHz, CDC13) δ 0.61 - 0.71 (m, 2H)， 1.01-1.11 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H)， 1.91 (s， 3H), 2.39 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) , 3.67 (s， 3H)， 4.57 (d,
J: 14.0 Hz, 1H), 5.25 (d， J= 14.0 Hz, 1H), 6.58 (d, /= 6.8 Hz, 1H)， 6.66 (s， 1H), 6.75 (s， 1H), 6.77 (d, /= 8.8 Hz, 1H) , 7.04 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.11 (dd, /= 4.8, 8.0 Hz, 1H)， 7.57 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.30 (s， 1H), 8.41 (d， /= 4.8 Hz, 1H) .
実施例 228
N, V—ジシクロプロピルメチルー — [7— （2—メ トキシー 4, 6—ジメチ ルフエニル) 一 2— （メチルスルフィ二ノレ） ピラゾ口 [1， 5_a] ピリジン一 3一^ ル] ァミン
N, V—ジシクロプロピルメチル一ΛΑ— [7— （2—メ トキシ一 4, 6—ジメ チルフエニル） 一 2— (メチルスルファニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン 一 3—ィル] ァミン （200mg) のジクロロメタン （l OmL) 溶液に 0°Cで —クロ口過安息香酸 （2 34mg) を加え、 2時間撹拌した。 反応混合物に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗 浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （20 g) に付し、 へキサン：酢酸ェチル （1 : 1 ) 画分から標記化合物 （1 6 2mg) を淡黄色油状物として得た。
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.08 (m, 4H), 0.28-0.38 (m, 4H) , 0.80-0.94 (ra, 2H), 1.94 (s, 1.5 H), 2.00 (s， 1.5H) , 2.39 (s， 3H)， 2.96 (s， 1.5H), 2.97 (s, 1.5H), 3.04-3.16 (m, 4H), 3.64 (s, 1.5H)， 3.66 (s, 1.5H) , 6.66 (s, 0.5H), 6.67 (s， 0.5H), 6,72 (dd, /= 2.6, 6.9 Hz, 0.5H) , 6， 73 (dd， 2.6, 6.9 Hz, 0.5H) , 6.74 (s, 0.5H) , 6.76 (s， 0.5H) , 7.15 (dd, 6.8, 8.9 Hz, 0.5H)， 7.16
(dd, /= 6.8, 8.9 Hz, 0.5H) , 7.60-7.68 (m, 1H) .
実施例 22 9
N, N—ジシク口プロピノレメチル一 — [7— （2—メ トキシー 4， 6—ジメチ ルフエニル） 一 2— （メチルスルフォェノレ） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3一ィル] ァミン
N, N-ジシクロプロピルメチル一 N— [7- (2—メ トキシ一 4, 6ージメ チノレフェニノレ） 一 2— （メチルスルフイエ/レ） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン — 3—ィル] ァミン ( 1 6 2mg) のジクロロメタン (1 OniL) 溶液に 0 °Cで 一クロ口過安息香酸 （9 1mg) を加え、 4時間撹拌した。 反応混合物に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄 後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （1 0 g) に付し、 —へキサン：酢酸ェチル （1 : 2) 画分から標記化合物 （9mg) を黄色油状物として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.08 (m, 4H), 0.24-0.34 (m, 4H), 0.79-0.92 (m， 2H), 1.96 (s， 3H), 2.38 (s， 3H), 3.08 (dd, / = 3.7, 6.8 Hz, 4H) , 3.21
(s， 3H), 3.64 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.75 (s, 1H)， 6.78 (dd, /= 1.4, 6.9 Hz, 1H), 7.19 (dd， 6.9, 8.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, = 1.4, 8.9 Hz, 1H). 実施例 230
N, N-ジシク口プロピルメチルー N— [2—メ トキシ一 7— （2—メ トキシ一 4, 6—ジメチルフエ二ノレ) ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] アミ
'
2—メ トキシー 7— (2—メ トキシー 4, 6—ジメチグレフエ二ノレ） _3—二ト ロソピラゾロ [1, 51 ] ピリジン (20 Omg) をエタノール ( 1 OmL) に懸濁し、 水 （5mL)、 酢酸 （◦. 5mL)、 亜鉛粉末 （20 Omg) を加え、 60°Cで 1時間加熱攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で有機層を洗浄した。 得ら れた有機層を、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を 濃縮し、 2—メ トキシー 7一 (2—メ トキシー 4, 6—ジメチルフエニル) ビラ ゾロ [1， 5— a] ピリジン一 3—アミンを粗成績体として得た。 これを精製す ることなくテトラヒドロフラン (5mL) に溶解し、 シクロプロパンカルボキシ アルデヒド （0. 166mL)ヽ 3 M硫酸水溶液 （0. 739mL) を加えた後、 氷冷下激しく攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム （56mg) を 5回に分け加 え、 さらに 1時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精 製し、 Λ—へキサン：酢酸ェチル （30 ： 1) 画分より標記化合物 （24 Omg ) を黄色油状物として得た。
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ 一 0.02— 0.04 (ra， 4H), 0.26—0.34 (m, 4H)， 0.80-0.90 (m, 2H), 2.00 (ra, 3H), 2.41 (s， 3H)， 2.87-2.98 (m， 4H), 3.70 (s, 3H)， 3.86 (s， 3H), 6.44 (dd, J : 1.6， 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H)， 6.77 (s， 1H)， 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.39 (dd, /= 1.6, 8.8 Hz, 1H) .
実施例 230の製造方法に準じて、 実施例 23 1〜 236の化合物を合成した 実施例 231
N— [2—メ トキシー 7— (2—メ トキシー 4, 6—ジメチルフエニル） ピラゾ 口 [ 1， 5— a ] ピリジン— 3—ィル] _ N, N—ジ亍トラヒ ドロー 2 H— 4一 ビラニルァミン
淡褐色粉末
¾應 R (400MHz, CDC13) δ 1.42-1.56 (m, 4H), 1.72—1.80 (ra, 4H), 1.99 (s， 3H), 3.33-3.43 (m, 6H) , 3.70 (s, 3H)， 3.83 (s, 3H) , 3.90-3.96 (m, 4H) , 6.43 (dd, /= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s， 1H), 6.76 (s， 1H)， 7.04 (dd， = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H) .
実施例 232
N, V—ジシクロプロピルメチルー V_ [7- (2， 6—ジメ トキシー 4—メチ ルフエニル） 一 2—メ トキシピラゾロ [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] アミ 白色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.03—0.05 (m, 4H), 0.27-0.34 (m, 4H), 0.78-0.91 (m, 2H), 2.44 (s， 3H), 2.87-2.96 (ra, 4H), 3.71 (s， 6H)， 3.87 (s， 3H), 6.47 (dd, = 1.3, 6.8 Hz, 1H)， 6.50 (s， 2H), 7.01 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.37 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
実施例 233
N, V—ジシクロプロピルメチル一 N— [7— (2, 4ージメ トキシー 6—メチ ルフエニル） 一 2—メ トキシピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] アミ _
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.05-0.05 (m, 4H)， 0.23-0.33 (m， 4H), 0.79 - 0.91
(ra, 2H), 2.02 (s， 3H), 2.85-2.99 (m, 4H)， 3.68 (s， 3H), 3.86 (s, 3H)， 3.87 (s， 3H), 6.40 (dd, /= 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.43 (d， /= 2.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 2.2 Hz, 1H)， 7.01 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, = 1.5， 8.8 Hz, 1H).
実施例 2 3 4
N- [7 - (2—クロロー 6—メ トキシー 4ーメチノレフエ二ノレ) _ 2—メ トキシ ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 N, N—ジシク口プロピルメチ ルァミン
白色結晶
¾ MR (400MHz, CDC13) δ —0.04—0.06 (m， 4H)， 0.24—0.35 (m， 4H)， 0.79—0.90 (m, 2H)， 2.42 (s, 3H)， 2.86—2.99 (m, 4H) , 3.71 (s, 3H)， 3.87 (s, 3H)， 6.46
(dd, /= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H)， 6.97 (s, 1H)， 7.03 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
実施例 2 3 5
N, N—ジシク口プロピルメチルー N— [2—メ トキシ一 7— (4—メ トキシ一 2, 6一ジメチノレフエニル) ピラゾ口 [1， 5 _ a] ピリジン一 3—ィル] アミ 淡黄色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.05-0.02 (m, 4H), 0.25—0.31 (m， 4H), 0.79—0.90 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 2.86-2.98 (m, 4H), 3.85 (s， 3H)， 3.85 (s, 3H), 6.33 (dd, = 1.5， 6.8 Hz, 1H)， 6.70 (s, 2H)， 7.01 (dd, 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.39
(dd, 1.5, 8.8 Hz, 1H).
実施例 2 3 6
N— [7- (2—クロロー 4ーメ トキシフエニル) 一 2—メ トキシピラゾロ 「1 ， 5 - al ピリジン一 3—ィル] —N、 N—ジシク口プロピルメチルァミン 黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ —0.02-0.05 (m， 4H) , 0.27—0.33 (m, 4Η) , 0.78—0.89 (ra， 2H), 2.86-2.97 (m, 4H), 3.88(s, 3H), 3.90 (s， 3H), 6.47 (dd， /= 1.5， 6.8 Hz, 1H)， 6.92 (dd, /= 2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d， J= 2.ら Hz, 1H)， 7.43 (dd, /= 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, /= 8.6 Hz, 1H).
実施例 237
t e r t—プチ N— [ 7 - (2, 4—ジメ トキシー 6—メチルフエ二ノレ) ― 2—メ トキシピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] 力ルバメート
t e r t—ブチル N— (7—プロモー 2—メ トキシピラゾロ [1， 5 - a] ピリジン一 3 ル） 力ルバメート (30 Omg) を、 1， 2—ジメ トキシエタ ン ( 1 OmL)、 水 (5mL) に溶解後、 6—メチルー 2， 4—ジメ トキシフエ二 ルホウ酸 (258mg)、 テトラキス （トリフエニルホスフィン) パラジウム錯体 (0) (203m g)、 水酸化バリウム 8水和物 （41 5m g) を加え、 80°Cで 3時間加熱攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水 で洗った。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下に おいて溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 12 一へキサン：酢酸ェチル （5 : 1) 画分より標記化合物 （23 Omg) を褐色油 状物として得た。
¾ MR (400MHz, CDC13) δ 1.53 (s， 9H)， 2.02 (s， 3H), 3.66 (s, 3H)， 3.87 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H)， 6.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 6.47 (d, = 2.0 Hz, 1H) , 6.49 (dd, ゾ = 1.2, 6.8 Hz, 1H)， 6.94 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.26—7.33
(m, 1H).
実施例 238
AT—シクロプロピルメチルー N— [7 - (2, 4ージメ トキシ _ 6—メチルフエ ニル） 一 2—メ トキシピラゾロ [1， 5— a] ピリジンー3—ィル] 一 AT—テト ラヒ ドロー 2—フラニルメチルァミン
t e r t—ブチノレ N- [7- (2, 4—ジメ トキシー 6—メチルフエ二ノレ) 一 2—メ トキシピラゾロ [ 1， 5 - a] ピリジン一 3—ィノレ] 力ルバメート (5 Omg) を N, V—ジメチルホルムアミド （2mL) に溶解し、 氷冷下で水素化 ナトリウム (60%； 1 5mg) を加えた後、 2—テトラヒ ドロフラニノレメチノレ クロリド （1 6 /i L) を加え、 窒素気流下 60°Cで 3時間攪拌した。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 濾過後減圧下において溶媒を濃縮し、 i e _r i—ブチル — [7— (2 ， 4ージメ トキシー 6—メチルフエニル) 一 2—メ トキシピラゾロ [1， 5- 3 ] ピリジン一 3—ィル] 一 N—亍トラヒ ドロー 2—フラエルメチルカルバメート を得た。 この粗生成物を精製することなく酢酸ェチル （2mL) に溶解し、 4規 定塩酸/酢酸ェチル溶液 （ 4 m L ) を加え、 40 °Cで 1時間攪拌した。 反応混合 物を氷冷しながら 5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、 酢酸ェチルで抽出し 、 有機層を水、 飽和食塩水で洗った。 得られた有機層を、 無水硫酸マグネシウム で乾燥濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 N— [7- (2， 4ージメトキシ - 6—メチルフエニル) 一 2—メ トキシピラゾロ [1 , 5 - a] ピリジン一 3一 ィル] 一 ーテトラヒ ドロー 2—フラ -ルメチルァミンを粗成績体として得た。 これを精製することなくテトラヒドロフラン （2mL) に溶解し、 シクロプロパ ンカルボキシアルデヒド （2 7 /i L)、 3 M硫酸水溶液 (0. 1 2 1 mL) を加え た後、 水冷下激しく攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム （9mg) を 5回に分 け加え、 さらに 30分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出後、 溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲノレ力ラムクロマトグラ フィ一で精製し、 Z2—へキサン：酢酸ェチル （5 : 1) 画分より標記化合物 （3 lmg) を黄色油状物として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.06 - 0.01 (m, 2H), 0.25-0.32 (m， 2H)， 0.80-0.90 (m， 1H), 1.52-1.70 (m, 1H)， 1.74—1.95 (m, 3H)， 2.01 (s， 1.5H) , 2.03 (s, 1.5H), 2.80—3.06 (m, 3H)， 3.26-3.35 (m, 1H)， 3.65-3.72 (m, 4H), 3.80-3.90 (m, 8H)，
6.38-6.42 (ra， 1H)， 6.44 (s， 1H) , 6.47 (s, 1H) , 6.99-7.05 (m, 1H)， 7.34-7.40 (m, 1H).
実施例 2 3 7， 23 8の製造方法に準じて、 以下実施例 2 3 9〜 2 5 5の化合 物を合成した。
実施例 2 3 9
一シクロプロピルメチルー AT— [2—メ トキシー 7— (2—メ トキシ一 4, 6
—ジメチルフエニル） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] — V—テト ラヒ ドロー 3—フラニルメチルァミン
淡黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.08-0.04 (ra, 2H)， 0.22-0.36 (m, 2H), 0.78—0.88 (m， 1H)， 1.60 - 1.70 (m, 1H)， 1.85-1.97 (m, 1H)， 2.00 (s， 3H), 2.21-2.31 (m，
1H), 2.41 (s， 3H)， 2.75-2.89 (m, 2H)， 2.92-3.03 (m, 1H)， 3.09-3.19 (m, 1H)， 3.54-3.82 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.41 (dd， ゾ = 1.5， 6.8 Hz, 1H)， 6.59 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.03 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.31 (dd, J= 1.5, 8.8 Hz, 1H).
実施例 240
N— [7- (2—クロ口 _ 6—メ トキシ一 4一メチルフエ二ノレ) 一 2—メ トキシ ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3一^ fル] 一 ーシクロプロピルメチルー ーテトラヒ ドロー 3—フラニゾレメチルァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.06-0.03 (m， 2H), 0.26-0.35 (m, 2H)， 0.78-0.87
(ra, 1H), 1.57-1.68 (m， 1H)， 1.85—1.97 (m， 1H), 2.20—2.31 (m, 1H)， 2.42 (s， 3H)， 2.78-2.88 (m， 2H), 2.93-3.03 (m, 1H)， 3.10-3.19 (m, 1H)， 3.56-3.84 (m, 4H), 3.71 (s, 3H)， 3.86 (s, 3H) , 6.47 (d, /= 6.8 Hz, 1H)， 6.74 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.04 (dd, / = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.34 (d, /= 8.8 Hz, 1H).
実施例 24 1
N—一 [ 7— (2—クロロー 4—メ トキシフエニル） _一 2—メ トキシピラゾロ [1 ， 5 - a] ピリジン一 3 fル] 一 7V—シクロプロピルメチルー 一テトラヒ ド 口 _ 3—フラェ /レメチノレアミン
黄色油状物
¾ MR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.08 (m， 2H)， 0.28-0.38 (m， 2H), 0.75-0.87 (m, 1H), 1.58 - 1.69 (ra, 1H), 1.84-1.95 (ra, 1H), 2.16-2.29 (m, 1H), 2.78-2.86
(ra， 2H)， 2.93-3.01 (m， 1H), 3.09—3.18 (ra, 1H), 3.57-3.85 (m， 4H)， 3.88 (s, 3H)， 3.89 (s， 3H), 6.48 (dd， J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, /= 2.4, 8.8 Hz, 1H)， 7.03 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d， 7= 2.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7. 5 (d， / = 8.8 Hz, IH).
実施例 242
N— [7— (2—クロロー 4ーメ トキシフエニル) 一 2—メ トキシピラゾロ [1 , 5 - a] ピリジン一 3 fル] 一 AT—シクロプロピルメチルー —テトラヒ ド 口 _ 2—フラエノレメチノレアミン
黄色油状物
¾NMR (400MHz, CDC13) δ -0.03-0.04 (m， 2Η)， 0.27—0.34 (m, 2Η), 0.78—0.88
(m, 1H)， 1.49-1.68 (ra, 2H)， 1.71—1.95 (m, 2H)， 2.82-2.95 (m, 2H)， 2.98-3.05 (m, IH), 3.27-3.35 (ra, IH), 3.53—3.72 (m， IH) , 3.78—3.88 (m， 2H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.48 (dd, /= 1.3, 6.8 Hz, 1H)， 6.91 (dd, /= 2.4, 8.4 Hz, IH), 7.03 (dd, ゾ = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.06 (d, ゾ = 2.4Hz， 1H)， 7.42 (dd, J= 1.3， 8.8 Hz, 1H)， 7.44 (d, / = 8.4 Hz, IH).
実施例 243
N—シクロプロピルメチルー N— [7— (2, 4—ジメ トキシー 6—メチノレフエ -ル） 一 2—メ トキシピラゾロ 「1, 5— a] ピリジン一 3 _ィル] 一 —テト ラヒ ドロー 3—フラニノレメチノレアミン
淡黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.06-0.02 (m， 2H) , 0.25-0.35 (m， 2Η) , 0.77-0.86 (m, IH), 1.55-1.70 (m, 1H)， 1.86-1.96 (m, IH), 2.02 (s， 1.5H) , 2.03 (s， 1.5H), 2.22-2.30 (m, IH), 2.76-2.88 (m， 2H), 2.93-3.02 (ra, 1H)， 3.10-3.18 (m， IH), 3.55—3.62 (m， IH), 3.63—3.68 (m, 1H)， 3.68 (s, 1.5H), 3.69 (s， 1.5H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.86 (s, 3H)， 3.87 (s, 3H)， 6.41 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, IH), 6.43 (d， /= 2.0 Hz, IH), 6.47 (d, = 2.0 Hz, 1H)， 7.02 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, IH)， 7.28-7.32 (m, IH) .
実施例 244
V—シクロプロピルメチル _Λ— [7 - (2, 6—ジメ トキシー 4 _メチルフエ ニル） 一 2—メ トキシピラゾロ [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 —テト ラヒ ドロ _ 3—フラニノレメチノレアミン
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.02-0.04 (m, 2H)， 0.28-0.36 (m, 2H)， 0.78-0.90 (m， 1H)， 1.58-1.70 (m, IH), 1.85-1.96 (m, IH)， 2.20-2.33 (m, 1H)， 2.44 (s, 3H), 2.83 (d， /= 6.8 Hz, 2H), 2.98 (dd, = 8.5， 12.0 Hz, IH), 3.14 (dd, = 6.7， 12.0 Hz, IH), 3.59 (dd, = 5.9， 8.5 Hz, IH), 3.62—3.86 (m, 3H)， 3.72 (s, 611), 3.87 (s, 3H)， 6.49 (dd, J : 1.5， 6.7 Hz, IH), 6.51 (s， 2H)， 7.03 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.30 (dd, /= 1.5, 8.8 Hz, IH).
実施例 245
AT—シクロプロピルメチルー 一 「7— (2, 6—ジメ トキシー 4—メチルフエ ニル） 一 2—メ トキシピラゾロ [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] — V—テト ラヒ ドロー 2—フラニルメチノレアミン
黄色結晶
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (ra, 2H)， 0.28-0.36 (ra, 2H), 0.80-0.93 (m, 1H)， 1.60-1.72 (m, 1H)， 1.73-1.96 (m, 3H), 2.45 (s， 3H), 2.83-2.96 (m, 2H), 3.02 (dd, =7.0, 12.0 Hz, IH), 3.33 (dd, = 5.7， 12.0 Hz, IH), 3.64-3.76 (m, IH), 3.72 (s， 6H), 3.80-3.92 (m, 2H), 3.87 (s, 3H)， 6.49 (dd, J 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 7.03 (dd, ゾ = 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, = 1.5， 8.8 Hz, 1H).
実施例 2 4 6
ーシクロプロピルメチルー AT— [2—メ トキシ一 7— (2—メ トキシー 4, 6 ージメチルフエニル） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] ー ーテト ラヒ ドロー 2—フラニルメチノレアミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.08—0.03 (m, 2H), 0.22-0.33 (m， 2H), 0.80-0.92 (m, 1H)， 1.56-1.70 (ra, 1H)， 1.73-1.96 (m, 3H), 1.99 (s, 3H)， 2.40 (s, 3H)， 2.80-3.06 (m, 3H), 3.25—3.37 (m, 1H) , 3.63-3.72 (m, 1H) , 3.69 (s， 3H), 3.79-3.91 (m, 2H), 3.85 (s， 3H), 6.40 (dd, = 1.3， 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H)， 6.76 (s， 1H)， 7.02 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, = 1.3， 8.8 Hz, 1H).
実施例 2 4 7
jy—シクロプロピルメチルー — [7 - (2， 6—ジメ トキシー 4一メチルフエ -ル） 一 2—メ トキシピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] — N— (3 ーフリノレメチル） ァミン
黄色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.02—0.04 (m, 2H), 0.28—0.36 (ra, 2H), 0.80—0.92 (ra, 1H), 2.45 (s， 3H), 2.87 (d, = 6.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 4.11 (s， 2H)， 6.34—6.38 (m， 1H), 6.48 (dd, J 1.5, 6.9 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H)， 7.00 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 3H).
実施例 2 4 8
—シクロプロピルメチルー AT— [7 - (2 , 6—ジメ トキシー 4—メチルフエ -ル） 一 2—メ トキシピラゾロ [1， 5— a， ピリジン一 3—ィル] 一 N— (2 —フリルメチル) ァミン 黄色油状物
¾NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (ra, 2H)， 0.28-0.37 (m, 2H), 0.80-0.94 (m, 1H)， 2.43 (s, 3H), 2.93 (d, /= 6.6 Hz, 2H), 3.70 (s， 6H)， 3.86 (s， 3H), 4.24 (s, 2H)， 6.07 (d, /= 3.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, ゾ = 1.8, 3.1 Hz, 1H) , 6.46 (dd, = 1.3， 6.8 Hz, 1H)， 6.49 (s, 2H)， 6.98 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.21
(dd, J= 1.5, 8.8 Hz, 1H)， 7.24-7.34 (m， 1H).
実施例 24 9
N- [7— (2—クロロー 6—メ トキシー 4ーメチノレフエ二ノレ) —2—メ トキシ ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 AT—シクロプロピルメチルー V ーテトラヒ ドロー 2—フラニノレメチノレアミン
黄色油状物
¾NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02—0.04 (m, 2Η)， 0.28-0.36 (m, 2Η), 0.82-0.92 (ra, 1H)， 1.60-1.72 (ra, 2H)， 1.78-1.98 (ra, 2H)， 2.45 (s， 3H), 2.84-2.98 (m， 2H)， 3.02-3.08 (m, 1H)， 3.30-3.38 (m, 1H) , 3.68-3.74 (m, 1H)， 3.74 (s, 3H) , 3.82-3.92 (m， 2H) , 3.88 (s， 3H)， 6.49 (d， /= 7.2 Hz, 1H), 6.77 (s， 1H), 6.99
(s, 1H), 7.06 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.43 (dd, /= 1.6, 9.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 456 MH+
実施例 2 50
N- [2—メ トキシー 7— （2—メ トキシー4， 6—ジメチルフエニル) ピラゾ 口 [1, 5— a] ピリジン一 3 fル] 一 —プロピル一TV—テトラヒ ドロー 3 ーフラニルメチルァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.89 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.32 - 1.42 (m, 2H)， 1.56-1.66 (m， 1H), 1.86-1.96 (m, 1H)， 1.99 (s， 1.5H)， 2.00 (s, 1.5H)， 2.18-2.28 (ra, 1H)， 2.41 (s， 3H)， 2.88—2.96 (m, 3H)， 3.05—3.12 (m， 1H)，
3.53-3.58 (m, 1H), 3.63-3.69 (ra, 1H), 3.70 (s, 3H)， 3.72-3.83 (ra, 2H)， 3.85 (s， 3H)， 6. 1 (dd， 1.6, 6.8 Hz, IH), 6.68 (s， IH), 6.76 (s, IH), 7.03 (dd， /= 6.8, 8.8 Hz, IH), 7.25-7.28 (m, IH).
実施例 251
N- [2—メ トキシ一 7— （2—メ トキシ一 4, 6—ジメチルフエ二ノレ) ピラゾ 口 [1, 5 _a] ピリジン一 3—ィル] ー 一プロピル一 V—テトラヒ ドロー 2 ーフラエルメチルアミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.87 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.35—1.44 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, IH), 1.74—1.96 (m， 3H)， 1.99 (s, 1.5H)， 2.00 (s， 1.5H)， 2.41 (s， 3H), 2.94 (dd, /= 6.8, 12.4 Hz, IH), 2.99 (t, /= 7.6 Hz, IH), 3.25 (ddd, = 4.0， 5.6, 12.4 Hz, IH)， 3.64-3.70 (m， IH), 3.70 (s， 3H), 3.80-3.85 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6. 0 (dd, J= 1.2， 6.8 Hz, IH), 6.68 (s, IH), 6.76 (s， IH), 7.03 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, IH), 7.34 (td， ゾ = 1.8， 6.8 Hz, IH) . 実施例 252
—シクロプロピルメチルー V— [2—メ トキシ一 7 - (4—メ トキシ一 2, 6 ージメチルフエニル) ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 AT—テト ラヒ ドロー 3—フラニノレメチノレアミン
黄色油状物
¾應 R (400MHz, CDClg) δ —0.10-0.00 (m, 2H)， 0.22-0.32 (m, 2H), 0.76-0.86 (m， IH), 1.58 - 1.69 (m, IH), 1.86—1.97 (m, IH), 2.02 (s， 3H), 2.03 (s， 3H)，
2.20-2.31 (ra, IH) , 2.79-2.86 (ra, 2H), 2.93-3.02 (m, IH), 3.10-3.19 (m， IH) ,
3.55-3.61 (m, IH)， 3.63-3.71 (ra, IH)， 3.72-3.85 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H), 3.85 (s， 3H), 6.34 (dd, /= 1.3, 6.8 Hz, IH), 6.70 (s， 2H), 7.02 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, IH), 7.32 (dd, = 1.3, 8.8 Hz, IH).
実施例 253
N—シクロプロピルメチルー N— 7——「 2— (フルォロメ トキシ）—一4, 6ージ メチルフエ-ル] 一 2—メ トキシピラゾロ [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル一 AT—テトラヒドロー 3—ブラニノレメチルァミン
黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.04-0.06 (m, 2H)， 0.24-0.36 (m, 2H) , 0.78-0.90 (m, 1H), 1.60—1.72 (m, 1H), 1.90-1.98 (ra, 1H)， 2.08 (br s, 3H)， 2.22-2.32 (m, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 2.80-2.90 (m， 2H)， 2.96—3.04 (m, 1H)， 3.14-3.20 (m, 1H)， 3.58-3.86 (m, 4H), 3.86 (s， 3H) , 5.38-5.66 (m, 2H)， 6.45 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H)， 6.96 (s, 1H) , 6.99 (s， 1H)， 7.06 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, ゾニ 1.2, 8.8 Hz, 1H).
実施例 2 54
ーシクロプロピノレー AT— [7— （2. 6—ジメ トキシ一 4 _メチルフエ-ノレ） 一 2—メ トキシピラゾロ [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] —N— ( 3- ジォキソラン一 2—ィルメチル）—アミン
黄色油状物
NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02—0.04 (ra, 2Η), 0.28-0.32 (m, 2H), 0.82—0.92 (m, 1H)， 2.44 (s, 3H), 2.94 (d， / - 6.8 Hz, 2H), 3.30 (d， / = 4.4 Hz, 2H)， 3.70 (s, 6H)， 3.82-3.86 (m, 2H), 3.87 (s， 3H)， 3.92-3.98 (m， 2H)， 4.91 (t, /= 4.4 Hz, 1H)， 6.48 (dd, = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.49 (s， 211) , 7.02 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, /= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 454 MH+
実施例 2 5 5
TV—シクロプロピル一 AT— [7 - (2， 6—ジメ トキシ一 4—メチルフエ二ノレ） 一 2—メ トキシピラゾロ [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] —N— [2 - (1 , 3ージォキソラン一 2—ィル) ェチル] ァミン
'黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDClg) δ -0.02-0.04 (ra, 2H)， 0.28-0.34 (m, 2H), 0.82-0.92 (m， 1H), 1.74 - 1.82 (m, 2H)， 2.44 (s, 3H)， 2.87 (d, J: 6.8 Hz, 2H), 3.22 (t, 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s， 6H)， 3.82-3.90 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92-4.00 (in, 2H), 4.97 (t, /= 4.4 Hz, 1H)， 6.47 (dd, J= 1.6， 6.8 Hz, 1H)， 6.49 (s， 2H), 7.00 (dd, ゾ = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, ゾ = 1.6, 8.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 468 MH+
実施例 25 6
ーシクロプロピルメチルー y— [2—メ トキシ一 7— (2—メ トキシー 4， 6 —ジメチルフエエル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン— 3—ィル] 一 V—テト ラヒ ドロ _ 2 H— 4―ピラニノレメチルァミン
N—シク口プロピルメチルー 一 [2—メ トキシー 7— (2—メ トキシー 4，
6—ジメチルフエ二ノレ） ピラゾ口 [1, 5 - a] ピリジン一 3—ィル] ァミン ( 1 34mg) をテトラヒ ドロフラン （1 0m L) に溶解し、 テトラヒドロー _ 4一ビランカルバアルデヒ ド（1 3 lmg)、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナト リウム （24 3mg) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 得られた反応混合物に飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し た。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮して残 渣をシリ力ゲルカラムクロマ 1、グラフィ一で精製し、 2—へキサン：酢酸ェチル (4 : 1) 画分より標記化合物 （1 20mg) を黄色非晶質として得た。
¾應 R (400MHz, CDC13) δ —0.03-0.12 (ra, 2H), 0.30—0.44 (m, 2H)， 0.84-0.97 (m, 1H)， 1.30-1.44 (m， 2H), 1.58—1.74 (m， 1H) , 1.78—1.90 (ra, 2H)， 2.08 (s，
3H)， 2.49 (s， 3H), 2.82-2.96 (ra, 2H)， 2.97-3.10 (ra, 2H)， 3.38 (dt， = 2.0， 12.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H)， 3.93 (s， 3H), 3,96—4.06 (m， 2H)， 6.49 (dd, / = 1.3, 6.8 Hz, 1H)， 6.77 (s， 1H)， 6.85 (s, 1H)， 7.10 (dd, /= 6.8， 8.8 Hz, 1H) , 7.39 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
実施例 2 5 6の製造方法に準じて、 以下実施例 2 5 7〜 2 6 6の化合物を合成 した。 実施例 257
V—シクロプロピルメチルー AT— [2—メ トキシ一 7— (2—メ トキシ一 4, 6 ージメチルフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 一テト ラヒドロー 2 / — 4—ビラニノレアミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ — 0.10- _0.01 (m, 2H), 0.20—0.28 (m， 2H)， 0.70-0.80 (m, 1H)， 1.44-1.56 (ra, 2H)， 1.78-1.85 (m, 2H)， 2.00 (s， 3H)， 2.41 (s. 3H)， 2.87-2.99 (m， 2H)， 3.14-3.34 (m, 2H) , 3.34-3.42 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.84 (s， 3H), 3.92-3.98 (m， 2H)， 6.41 (dd, J= 1.6， 6.8 Hz, 1H)， 6.69 (s， 1H) , 6.76 (s, 1H), 7.03 (dd, 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H) . 実施例 258
N— [7 - (2—クロ口-一 4ーメ トキシフエニル) 一 2 _メ トキシピラゾロ [1 , 5 - a ピリジン一 3—ィル] 一 V—シクロプロピルメチノレー 一テトラヒド 口 _ 2 H— 4 -ピラニノレアミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.05—0.04 (m, 2H), 0.21—0.30 (ra, 2H), 0.68—0.78 (m， 1H), 1.41-1.55 (m， 2H) , 1.75-1.85 (m, 2H) , 2.89-2.96 (ra, 2H)， 3.12-3.22 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.88 (s， 3H), 3.89 (s, 3H), 3.88-3.98 (m， 2H)， 6.49 (dd, = 1.3, 6.8 Hz, 1H)， 6.92 (dd, = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.06 (d, 2.4 Hz, 1H) , 7.36 (dd, = 1.3, 8.8 Hz,
1H)， 7.45 (d， /= 8.8 Hz, 1H) .
実施例 259
A/"—シクロプロピルメチル一AT— 「7_ (2， 4ージメ トキシー 6—メチルフエ ニル） 一2—メ トキシピラゾロ [1, 5— a ピリジン一 3—ィル Ί 一 V—テト ラヒドロー 2 — 4—ビラニノレアミン
黄色油状物 ¾應 R (400MHz, CDC13) δ -0.06- -0.02 (m, 2H), 0.20-0.28 (ra, 2H)， 0.70-0.80 (m, 1H), 1.44 - 1.55 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H)， 2.02 (s, 3H)， 2.88-3.00 (m，
2H), 3.14-3.24 (m, 1H)， 3.34-3.42 (m, 2H), 3.69 (s， 3H)， 3.85 (s, 3H)， 3.87 (s， 3H), 3.92-3.98 (m, 2H)， 6.41 (dd, 1.6， 6.8 Hz, 1H), 6.44 (d， /= 2.0
Hz, 1H), 6.47 (d, = 2.0 Hz, 1H)， 7.03 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, = 1.6， 8.8 Hz, 1H).
実施例 26 0
AT—シクロプロピルメチルー 一 [7- (2, 6ージメ トキシー 4一メチルフエ ニル） 一 2—メ トキシピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 V—テト ラヒ ドロ一 2JZ— 4—ビラニノレアミン
黄色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.03-0.06 (m， 2H), 0.24-0.33 (m, 2H)， 0.72-0.85 (m, 1H)， 1.46-1.60 (m, 2H)， 1.80—1.90 (m， 2H)， 2.47 (s， 3H)， 2.97 (d， / = 6.6 Hz, 2H), 3.16-3.28 (ra, 1H), 3.41 (dt， /= 1.8, 12.0 Hz, 2H), 3.74 (s， 6H)， 3.89 (s， 3H), 3.93-4.03 (m, 2H), 6.52 (dd, J= 1.5, 7.0 Hz, 1H)， 6.54 (s, 2H)， 7.06 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.34 (dd, /= 1.3, 8.9 Hz, 1H). 実施例 26 1
N—シクロプロピノレメチノレー N— [2—メ トキシ一 7— (2—メ トキシー 4, 6 —ジメチルフエュル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 V—テト ラヒ ドロー 2 J— 3—ビラニノレアミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 2H), 0.26-0.38 (m, 2H)， 0.78-0.88 (m, 1H)， 1.32-1.44 (ra, 1H), 1.62-1.76 (ra, 2H) , 2.09 (s， 3H)， 2.09-2.16 (ra, 1H), 2.50 (s， 3H), 2.94-3.08 (ra, 2H), 3.20-3.30 (ra, 3H)， 3.79 (s, 3H)， 3.84-3.92 (m, 1H), 3.94 (s， 3H), 4.12-4.22 (m, 1H)， 6.51 (dd, /= 1.2, 6.8 Hz, 1H)， 6.78 (s， 1H), 6.85 (s, 1H), 7.13 (dd, / = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.39 (dd， 1.6, 9.2 Hz, 1H).
実施例 26 2
ーシクロプロピルメチルー 一 [7- (2, 6—ジメ トキシー 4ーメチノレフエ ニル） 一 2—メ トキシピラゾロ [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] —AT—テト ラヒ ドロー 2 H— 4一ビラニルメチルァミン
黄色結晶
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.04-0.08 (m， 2H)， 0.28-0.40 (in, 2H) , 0.80-0.94 (m， 1H)， 1.20-1.38 (m, 2H)， 1.52-1.70 (m, 1H)， 1.74—1.84 (m, 2H)， 2.47 (s, 3H)， 2.84 (d， /= 6.6 Hz, 2H), 2.97 (d， J= 6.9 Hz, 2H), 3.33 (dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H)， 3.89 (s， 3H) , 3.90—4.00 (m, 2H) , 6.52 (dd， / = 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.54 (s， 2H) , 7.04 (dd， = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd， /= 1.4, 8.8 Hz, 1H).
実施例 2 6 3
N— [7 - (2—クロロー 6—メ トキシー 4一メチルフエ-ル） 一 2—メ トキシ ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 ーシクロプロピルメチノレー ーテトラヒ ドロー 2 J— 4一ビラニノレアミ ン
黄色固体
¾匪 R (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.02 (ra, 2H), 0.28-0.32 (ra, 2H) , 0.74~0.84 (m, 1H)， 1.50-1.64 (m, 2H) , 1.84-1.92 (m, 2H), 2.47 (s， 3H)， 2.99 (br d， J = 6.4 Hz, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H)， 3.77 (s， 3H)， 3.90 (s，
3H), 3.96-4.04 (m, 2H)， 6.53 (dd， J= 1.6， 8.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H)， 7.02 (s， 1H), 7.09 (dd， / = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.41 (dd, /= 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
MS (ESI) m/z 456 MH+
実施例 2 64
TV—シクロプロピルメチル一AT— [2—メ トキシ一 7_ (4—メ トキシ一 2, 6 ージメチルフエニル） _ピラゾ口 [1， 5— a] _ピリジン一 3—ィル] 一 N—亍 Y ラヒ ドロ _ 2 H— 4 -ピラニノレアミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.10- -0.05 (m， 2H), 0.17-0.24 (m, 2H), 0.67-0.78 (m, 1H), 1.42-1.55 (ra, 2H)， 1.77-1.87 (in, 2H)， 2.02 (s， 6H)， 2.90-2.96 (m, 2H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.33—3.43 (m, 2H), 3.83 (s, 3H)， 3.85 (s, 3H),
3.90-3.99 (m， 2H)， 6.35 (dd， J= 1.3， 6.8 Hz, 1H)， 6.70 (s, 2H)， 7.02 (dd， / = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.32 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
実施例 2 6 5
N— [2—メ トキシ一 7— (2—メ トキシー 4， 6ージメチルフエエル) ピラゾ 口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] —T —テトラヒ ドロ一 2JZ— 4—ビラ- ル一 A~テトラヒ ドロ一 2 H— 4一ビラニルメチルァミン
白色非晶質
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ 1.16-1.29 (m, 2H)， 1.39—1.59 (m, 3H), 1.64-1.84 (m, 4H)， 1.99 (s， 3H) , 2.41 (s， 3H)， 2.90-3.04 (m， 3H), 3.20-3.40 (m， 4H), 3.70 (s， 3H), 3.83 (s, 3H) , 3.86—3.97 (m, 4H), 6.41 (dd, /= 1.3, 6.8 Hz,
1H), 6.68 (s, 1H)， 6.75 (s, 1H), 7.02 (dd, / = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.21 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
実施例 2 6 6
N—シクロプロピルメチル一 N— [7 - (2, 6—ジメ トキシ一 4—メチノレフエ ニル） 一 2—メ トキシピラゾロ [1 , 5— a] ピリジン— 3—ィル] —N— (1
， 3—ォキサゾールー 2—イノレメチル） ァミン
黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.10 (ra, 2H)， 0.28-0.38 (m, 2H), 0.82-0.96 (m, 1H), 2.43 (s, 3H)， 2.97 (d, 7 = 6.6 Hz, 2H)， 3.69 (s， 6H)， 3.84 (s, 3H)， 4.38 (s， 2H), 6.44—6.53 (ra, 1H) , 6.49 (s， 2H) , 7.00 (s， 1H), 7.01 (dd, J =
6.7, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H). MS (ESI) ra/z 449 MH+
実施例 2 6 7
N— [7 - (2—メ トキシー 4, 6—ジメチルフエニル) 一 2— (メチルスルフ ァ -ル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 N— ( 2—ピリジル) ァミン
[7— (2—メ トキシー 4， 6—ジメチルフエエル） 一 2— (メチノレスルファ ニル) ピラゾ口 [1， 5ι] ピリジン一 3—ィル] ァミン (4 Omg) をトル ェン （lmL) に溶かし、 2—プロモピリジン （0. 0 1 3m L)、 ナトリ ウム ープトキシド ( 2 5 ni g )、 ジクロロビス （トリー o—トリノレホスフィン） パラジ ゥム錯体 （ 3 m g ) を加え、 1 20 で 5時間加熱攪拌した。 室温まで冷却し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 酢酸ェチル： —へキサン （1 ： 2) 画分より、 標記化合物 ( 1 2 m g ) を白色結晶として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) 6 2.05 (s, 3H) , 2.35 (s, 3Η)， 2.40 (s, 3H)， 3.70
(s, 3H)， 6.61 (dd， = 1.3， 6.8 Hz, 1H)， 6.68 (s， 1H), 6.76 (s, 1H), 6.89 (ddd, = 0.8， 4.8， 7.2 Hz, 1H) , 6.97 (dd， = 0.8, 8.4 Hz, 1H) , 7.06 (dd， ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd， ゾ = 1.3， 8.8 Hz, 1H)， 7.54 (ddd, = 0.8， 7.2, 8.4 Hz, 1H)， 8.31 (dd, = 0.8, 4.8 Hz, 1H)..
実施例 26 8
N-シクロプロピルメチルー N— [7- ( 2—メ トキシー 4 , 6—ジメチルフエ ニル） 一 2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィ ル] 一 N- ( 2—ピリジル） ァミン
V—シクロプロピルメチルー V— [2—ェチルー 7— （2—メ トキシ一 4， 6 ージメチルフエニル） ピラゾ口 [1, 5 - a ピリジン一 3—ィル] ァミン （5
Omg) を用い、 P d 2 (d b a) 3CHC 1 3を触媒とし、 2， 2， 一ビス （ジ フエ二ノレフォスフイノ） 一 1 , 1 ' ービナフチルとナトリウム ίーブトキシドを 用いて、 実施例 267と同様にして標記化合物 （4mg) を、 淡黄色結晶として 得た。
¾腿 R (400MHz, CDC13) δ 0.05-0.17 (m, 2H), 0.29-0.41 (m, 2H)， 1.09-1.20 (m, 1H), 2.04 (s， 3H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)， 6.18 (d,
8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd， = 4.8， 7.2 Hz, 1H), 6.62 (dd， ゾ = 0.8， 6.8 Hz, 1H), 6.71 (s， 1H), 6.79 (s, 1H), 7.12 (dd， = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.23 (dd， J: 0.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.29 (dd, J= 7.2， 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, /= 4.8 Hz, 1H).
実施例 267、 268の製造方法に準じて、 実施例 269〜 270の化合物を 合成した。
実施例 269
N- [7 - (2, 6—ジメ トキシー 4一メチルフエニル） 一2— (メチルスルフ ァニノレ） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 N—プ ど ー N— ( 2—ピリジノレ) ァミン
淡黄色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.90—0.96 (m, 3H) , 1.60—1.75 (m, 2H)， 2.41 (s， 3H)， 2.45 (s， 3H), 3.74 (s， 6H), 6.14 (d, ゾ = 8.8 Hz, 1H)， 6.52 (s， 2H), 6.55 (dd, = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, ゾ = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, /= 7.2, 8.8 Hz, 1H),
8.21 (d， /= 4.8 Hz, 1H).
実施例 270
ーシクロプロピルメチル一AT— [7— (2, 6—ジメ トキシー 4_メチルフエ エル） 一 2—メ トキシピラゾロ 「1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 N— (2 一ピリジル） ァミン
淡黄色結晶 ¾丽 R (400MHz, CDCI3) δ 0.09-0.17 (m， 2H)， 0.32-0.40 (m, 2H)， 1.09-1.21 (m, 1H), 2.45 (s, 3H)， 3.74 (s， 6H)， 3.87 (s, 6H), 6.28 (d, = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (s， 2H), 6.53 (dd, /= 5.0, 7.2 Hz, 1H)， 6.61 (dd, = 1.3, 6.8 Hz, 1H)， 7.08 (dd, ゾ = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, / = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d， / = 5.0 Hz, 1H) .
実施例 271
3- (2, 5—ジェチルー 1 if一 1 _ピロリル） 一 7_ (2, 6—ジメ トキシー 4 _メチルフエ二ノレ) 一 2—ェチノレピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン
7 - (2， 6—ジメ トキシー 4ーメチノレフエ二ノレ) 一 2ーェチルー 3—二ト口 ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン ( 600 m g ) をエタノール (3 OmL) と水
(3 OmL) の混合溶媒に溶かし、 酢酸 （3mL) と亜鉛粉末 （600mg) を 加え 60°Cで 2時間攪拌した。 得られた反応混合物を、 減圧下エタノールを留去 し、 得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、 酢酸ェ チルにて抽出した。 得られた有機層をあわせて水洗し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥させ、 減圧下溶媒を留去し、 7— (2, 6—ジメ トキシー 4_メチルフエ二 ル） _ 2—ェチルピラゾ口 [1， 5 - a] ピリジン一 3—ァミン (50 Omg) を粗生成物として得た。
得られた粗 7— (2, 6—ジメ トキシー 4ーメチノレフエニル） - 2—ェチルビ ラゾロ [1, 5 - a] ピリジン一 3—ァミン (16 Omg) をトルエン (50m L) に溶解し、 3， 6—オクタンジオン （l g) と酢酸 （1 5mL) を加え、 4 時間加熱還流した。 得られた反応混合物から減圧下トルエンを留去し、 得られた 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出した 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下溶媒を留去した。 得 られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 2—へキサン：酢 酸ェチル （10 : 1) 画分から、 標記化合物 （1 9mg) を白色結晶として得た ¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H)， 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 2.25 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 (q, J = 7.6 Hz, 2H)， 2.45 (s， 3H)， 2.55 (q, ニ 8.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 5.99 (s， 2H)， 6.54 (s, 2H) , 6.73 (dd. J = 2.0， 6.4 Hz, 1H), 7.10—7.15 (ra， 2H).
実施例 2 5の製造方法に準じて、 実施例 2 7 2〜276の化合物を合成した。 実施例 2 7 2
3—シクロプロピルメチル一iV3—テトラヒ ドロ一 3—フラニルメチルー 7— [6— (ジメチルァミノ） 一 4ーメチノレ一 3—ピリジル] 一 2—ェチノレピラゾ口 [1 , 5 - a] ピリジン一 3—ァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.05—0.05 (m, 2H)， 0.35—0.42 (m， 2H)， 0.80-0.90 (m, 1H), 1.25 (t, J = l.6 Hz, 3H), 1.55-1.70 (ra， 1H)， 1.85—1.95 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.20-2.30 (ra, 1H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06-3.11 (ra, 1H)， 3.14 (s， 6H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.60-3.84 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 6.53 (dd, J =1.6, 6.8 Hz, 1H)， 7.02 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H)，
7.45 (dd, J- 1.6, 9.2 Hz, 1H), 8.16 (s， 1H).
実施例 27 3
N3—シク口プロピルメチル一 7 3—テトラヒ ドロ一 3—フラエルメチルー 7 - [6— (ジメチルァミノ） — 2， 4—ジメチルー 3—ピリジノレ] 一 2—ェチルピ ラゾロ [1 , 5— a] ピリジン一 3—アミン
黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ —0.05-0.00 (m, 2H)， 0.30-0.40 (m， 2H) , 0.75-0.90 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60—1.70 (m, 1H)， 1.85-1.97 (m, 4H), 2.14 (s, 3H)， 2.22-2.32 (m, 1H), 2.75 (q, ゾ = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (d， / = 6.4 Hz, 2H)， 3.05-3.15 (m, 7H) , 3.20-3.28 (ra, 1H) , 3.59-3.88 (ra, 4H), 6.31 (s, 2H)，
6.46 (dd, = 1.6， 6.8 Hz, 1H)， 7.00 (dd. / = 6.8, 9.2 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
実施例 2 74
ーシクロプロピルメチルー 一 （1 , 3ージォキソラン一 2—ィルメチノレ) 一 N— [2—ェチノレ一 7— (4—メ トキシー 2, 6—ジメチルフエニル） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] ァミン
黄色油状物
腿 R (400MHz, CDC13) δ -0.04-0.04 (ra, 2H)， 0.34-0.38 (tn, 2H)， 0.84-0.96 (ra, 1H), 1.25 (t, = 7.6 Hz, 3H)， 2.05 (s, 6H), 2.81 (q, /= 7.6 Hz, 2H), 3.07 (d， / = 6.8 Hz, 2H), 3.41 (d, = 4.4 Hz, 2H), 3.86-3.90 (ra, 2H)， 3.87 (s, 3H)， 3.98-4.04 (m， 2H) , 6.47 (dd， J : 1.2, 6.8 Hz, 1H)， 6.73 (s, 2H) ,
7.05 (dd, ゾ = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
実施例 2 7 5
Α 3—シクロプロピルメチルー 3— （1， 3—ジォキソラン一 2—ィルメチル ) 一 7— [6— (ジメチノレアミノ) 一 4—メチルー 3—ピリジル] — 2—ェチノレ ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3 _アミン
黄色油状物
NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02—0.04 (m， 2Η), 0.32—0.38 (m， 2H), 0.80-0.92 (ra, 1H), 1.28 (t, / = 7.6 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.81 (q, / = 7.6 Hz, 2H), 3.03 (d, /= 6.8 Hz, 2H) , 3.15 (s, 6H), 3.36 (d， J = 4.4 Hz, 2H), 3.80-3.88 (ra, 2H), 3.92—4.00 (m， 2H), 4.91 (t, 4.4 Hz, 1H), 6.46 (s， 1H), 6.53 (dd, = 1.6, 6.8 Hz, 1H)， 7.02 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.49 (dd, /= 1.6, 8.8 Hz, 1H)， 8.16 (s, 1H).
実施例 2 7 6
Α 3—シクロプロピルメチルー V3— (1， 3—ジォキソラン一 2—イノレメチノレ ) — 7— [6 - (ジメチ/レアミノ) 一 2, 4〜ジメチルー 3—ピリジル] 一 2— ェチルピラゾ口— [1, _5 - a] ピリジン一 3—ァミン 黄色油状物
¾麗 R (400MHz, CDClg) δ -0.02-0.04 (m, 2H)， 0.32-0.38 (ra, 2H)， 0.82-0.92 (m， 1H), 1.26 (t， J= 7.6 Hz, 3H), 1.99 (s， 3H)， 2.18 (s, 3H)， 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.07 (d, /= 6.8 Hz, 2H), 3.16 (s, 6H)， 3.04 (d, = 4.4 Hz, 2H)， 3.82-3.90 (m， 2H)， 3.96-4.02 (m, 2H), 4.96 (t, / = 4.4 Hz, 1H)， 6.34
(s， 1H)， 6.48 (dd, ゾ = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd， /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.50 (dd, = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
実施例 47の製造方法に準じて、 実施例 277〜 2 8 6の化合物を合成した。 実施例 277
N— [7 - (2， 6—ジメ トキシー 4一メチルフエニル) _ 2_ェチルピラゾ口 [1 , 5 - a] ピリジン一 3—ィル] 一 V—プロピノレー V—テトラヒ ドロ _ 2 J - 4—ビラニルメチノレアミン
黄色油状物
雇 R (400MHz, CDC13) δ 0.87 (t, /= 7.3 Hz, 3H), 1.20 (t， J= 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.32 (m， 2H), 1.39 (ddq, ゾ = 7.3, 7.3， 7.3 Hz, 2H) , 1.51-1.63 (m,
1H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.43 (s， 3H) , 2.74 (q, / = 7.6 Hz, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H)， 2.97 (dd, 7.3, 7.3 Hz, 2H)， 3.26-3.35 (m, 2H), 3.70 (s, 6H) , 3.90-3.97 (m， 2H) , 6.51 (s, 2H)， 6.59 (dd, J二 1.3， 6.8 Hz, 1H)， 7.00 (dd, / = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
実施例 278
N—プチ; ー N— [7— (2 , 6—ジメ トキシ一 4ーメチノレフエニル) 一 2—ェ チルピラゾロ [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 V—テトラヒ ドロ一 2 /J— 4ーピラエノレメチノレアミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.86 (t, = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (t, コ 7.6 Hz,
3H)， 1.16-1.42 (m， 6H), 1.49-1.63 (m, 1H)， 1.66—1.80 (ra, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.73 (q, /= 7.6 Hz, 2H)， 2.95 (d, /= 7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, = 7.1 Hz， 2H), 3.30 (dt, = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.70 (s， 6H), 3.88-4.00 (ra, 2H), 6.51 (s， 2H)， 6.59 (dd, = 1.4， 6.9 Hz, 1H)， 7.00 (dd， / = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd， 1.4, 8.8 Hz, 1H).
MS (ESI) ra/z 466 MH+
実施例 279
jy—シクロプチルメチルー V_ [7 - (2, 6—ジメ トキシ一 4ーメチノレフエ二 ノレ） - 2—ェチノレピラゾ口 [1, 5—■¾] ピリジン一 3—ィル] 一 V—テトラヒ ドロー 2 H— 4一ビラニルメチルァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.21 (t， = 7.6 Hz, 3H), 1.17-1.32 (ra, 2H)， 1.50-1.66 (m, 3H) , 1.67-1.94 (ra, 6H) , 2.25-2.40 (m, 1H) , 2.43 (s, 3H)， 2.72 (q, /= 7.5 Hz, 2H)， 2.93 (d, = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (d, J: 7.1 Hz, 2H)， 3.31 (dt, J= 1.9, 12.0 Hz, 2H), 3.69 (s， 6H), 3.88-4.00 (m， 2H) , 6.51 (s， 2H), 6.59 (dd, = 1.3， 6.8 Hz, 1H)， 7.00 (dd, 7.0, 8.8 Hz, 1H)， 7.39 (dd,
/= 1.5, 8.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 478 MH+
実施例 280
N—プチ) V— N_ [2—ェチル一7— (2, 4, 6—トリメ トキシフエニル） ピ ラゾロ [1， 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] —T —テトラヒ ドロー 2 一 4ーピ ラニルメチルァミン
淡黄色結晶
NMR (400MHz, CDC13) δ 0.85 (t, = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.40 (m， 6H), 1.50-1.60 (m， 1H)， 1.70-1.77 (m, 2H) , 2.73 (q, J: 7.6 Hz, 2H)， 2.95 (d， /= 6.8 Hz, 2H) , 3.00 (t, /= 6.8 Hz, 2H), 3.26-3.34
(ra, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.88 (s， 3H) , 3.90—3.96 (m, 2H)， 6.24 (s, 2H) , 6.58 (dd, /= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, ゾ = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H) .
実施例 28 1
J —シクロプチルメチルー JV— [2—ェチルー 7— （2, 4, 6—トリメ トキシ フエニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 AT—テトラヒ ドロー
2 J— 4—ビラニルメチルァミン
淡黄色結晶
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.21 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.23-1.30 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 3H) , 1.71-1.82 (m, 4H)， 1.82-1.92 (ra, 2H)， 2.27-2.36 (m, 1H)， 2.72 (q, 7.6 Hz, 2H), 2.93 (d， 6.8 Hz, 2H), 3.03 (d, /= 7.2 Hz, 2H),
3.26-3.34 (ra, 2H)， 3.69 (s, 6H) , 3.88 (s, 3H) , 3.90—3.96 (m, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.57 (dd, ゾ = 1.2， 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, /= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
実施例 282
一シクロプロピルメチルー 一 [2—ェチル一 7— (2, 4， 6—トリメ トキ シフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 V—テトラヒ ドロ 一 2 H— 4一ビラニノレメチルァミン
淡黄色結晶
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.03 (m, 2H)， 0.34-0.40 (ra, 2H)， 0.80-0.90 (m, 1H)， 1.23 (t, / = 7.6 Hz, 3H)， 1.23-1.34 (ra, 2H)， 1.54-1.64 (m, 1H),
1.73-1.80 (m, 2H) , 2.78 (q, 7.6 Hz, 2H), 2.89 (d, /= 6.8 Hz, 2H) , 3.05 (d, 6.8 Hz, 2H)， 3.27-3.36 (m, 2H) , 3.71 (s， 6H) , 3.89 (s, 3H), 3.92-3.97 (m, 2H), 6.26 (s, 2H), 6.59 (dd, ニ 1.6， 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J : 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.43 (dd, ゾ = 1.6， 8.8 Hz, 1H).
実施例 283
N- 17- (2,— 6—ジメ トキシ一 4—メチルフエニル）一一 2一ェチルピラゾ口 [1， 5 - a] ピリジン一 3—ィル] 一 N, AT—ジテトラヒ ドロ一 2 一 4ーピ ラニノレメチルァミン
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.21 (t, J= 7.6 Hz, 3H)， 1.20-1.31 (m, 4H), 1.52—1.60 (m, 2H)， 1.70-1.78 (ra, 4H)， 2.44 (s， 3H)， 2.74 (q, ゾ = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (d, = 6.8 Hz, 4H)， 3.26-3.34 (m， 4H)， 3.71 (s， 6H), 3.90-3.96 (m, 4H)， 6.52 (s, 2H)， 6.62 (dd, /= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.41 (dd, /= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
実施例 284
Α 3—シクロプロピルメチルー Λ 3—テトラヒ ドロー 2 //_ 4—ビラ二ノレメチル
- 7 - [6 - (ジメチルァミノ） 一 4—メチル一 3—ピリジル] 一 2—ェチルビ ラゾロ [1， 5— a] ピリジン一 3—ァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.33—0.41 (m, 2H)， 0.78-0.91 (m， 1H)， 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23-1.36 (ra, 2H)， 1.54-1.67 (m， 1H)，
1.72 - 1.82 (m, 2H) , 2.10 (s, 3H), 2.80 (q, J= 7.5 Hz, 2H) , 2.90 (d， J= 6.8 Hz, 211)， 3.07 (d， J: 7.1 Hz, 2H) , 3.17 (s, 6H)， 3.33 (dt, J: 2.0, 12.0 Hz, 2H)， 3.92-4.00 (ra, 2H) , 6. 8 (s， 1H), 6.55 (dd, 1.5, 6.8 Hz, 1H)， 7.03 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 1.4, 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H). 実施例 28 5
—シクロプロピルメチルー Α 3—テトラヒ ドロー 2 J— 4ーピラエルメチル — 7— [6 - (ジメチノレアミノ） 一 2, 4—ジメチルー 3—ピリジル] — 2—ェ チルピラゾロ [1， 5 _ a] ピリジン一 3—ァミン
黄色油状物
¾NMR (400MHz, CDC13) δ -0.08- -0.02 (ra, 2Η)， 0.29-0.35 (ra, 2H), 0.76-0.87
(m, 1H), 1.21 (t, /= 7.6 Hz, 3H)， 1.22—1.34 (m, 2H), 1.54—1.66 (m, 1H)， 1.72-1.81 (ra, 2H)， 1.96 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H)， 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H)， 2.84-2.90 (m, 2H)， 3.02-3.07 (ra, 2H), 3.12 (s， 6H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H)， 6.30 (s, 1H)， 6.44 (dd， J 1.3， 6.8 Hz, 1H), 6.98 (dd， J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
実施例 286
jy—シクロプロピルメチル一 jy— [7 - (2, 4—ジメ トキシー 6—メチノレフエ ニル） 一 2—ェチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] —TV—テトラ ヒ ドロー 2 H— 4一ビラニルメチノレアミン
黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ —0.05—0.00 (m, 2H)， 0.31—0.36 (m, 2H)， 0.77—0.87
(m， 1H)， 1.21 (t, ゾ = 7.6 Hz, 3H)， 1.22—1.32 (ra, 2H), 1.56—1.64 (m， 1H)， 1.72-1.80 (ra, 2H) , 2.00 (s, 3H), 2.72-2.79 (m, 2H), 2.87 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.04 (d, /= 6.8 Hz, 2H)， 3.27-3.35 (ra, 2H)， 3.67 (s， 3H) , 3.85 (s, 3H), 3.90-3.96 (m, 2H) , 6.43 (d, コ 2.0 Hz, 1H)， 6.47 (d， /= 2.0 Hz, 1H) , 6.49 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 1.2,
8.8 Hz, 1H).
実施例 102、 103の製造方法に準じて、 実施例 287〜 292の化合物を 合成した。
実施例 287
—シクロプロピルメチルー V— [7 - (2—メ トキシ一 4， 6—ジメチノレフエ ニル） 一 2_ (メチルスルファニル) ピラゾ口 「1, 5— a] ピリジン一 3—ィ ノレ] 一 N— [(3—メチルー 5—ィソキサゾリル) メチル] ァミン
淡黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.01-0.06 (m, 2H), 0.31-0.38 (ra, 2H), 0.82-0.92 (ra, 1H), 1.96 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H)， 2.39 (s, 3H)， 2.44 (s， 3H), 2.97-3.03
(m， 2H), 3.66 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 5.95 (s, 1H)， 6.49 (dd, = 1.3， 6.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.03 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.32 (dd, = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
実施例 288
iV3—シクロプロピルメチル一 V3— [6— (ジメチルァミノ） 一 2—ピリジル ] メチルー 7— (2—メ トキシー 4， 6—ジメチルフエニル) —2— (メチルス ルファエル） ピラゾ口 [1, 5— s] ピリジン一 3—ァミン
黄色油状物
¾NMR (400MHz, CDC13) δ —0.05—0.02 (m, 2Η), 0.25—0.32 (m, 2H), 0.84-0.93 (m, 1H), 1.97 (s, 3H) , 2.39 (s， 3H)， 2.45 (s, 3H) , 2.94-3.00 (ra, 2H) , 3.04 (s， 6H), 3.66 (s， 3H)， 4.37 (s， 2H)， 6.34 (d, /= 8.2 Hz, 1H)， 6.47 (dd, J
= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H)， 6.74 (s， 1H), 6.99 (d, J: 7.3 Hz, 1H)， 7.01 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.42 (dd, ゾ = 7.3, 8.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, = 1.3， 8.8 Hz, 1H).
実施例 289
jy—シクロプロピルメチルー AT— (5—ィソキサゾリルメチル) 一 N— [7- (
2—メ トキシ一 4， 6—ジメチルフエニル） 一 2— (メチルスルファニル) ピラ ゾロ [1， 5_ a] ピリジン一 3—ィル] ァミン
淡黄色油状物
丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.08 (m， 2H)， 0.31-0.41 (m, 2H)， 0.83-0.93 (m， 1H)， 1.96 (s， 3H) , 2.40 (s， 3H)， 2.44 (s, 3H) , 2.98—3.08 (ra, 2H)， 3.66
(s, 3H)， 4.52 (s， 2H)， 6.14 (d， /= 1.2 Hz, 1H), 6.51 (dd, = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.75 (s， 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.31 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, /= 1.2 Hz, 1H).
実施例 290
N- 「7— （2, 6—ジメ トキシー 4ーメチノレフエ二ノレ) 一 2— (メチルスルフ ァニル） ピラゾ口 [1, 5 - a]—ピリジン一 3—ィノレ 1 - TV- _( 1 , 3—ジォキ ソラン一 2—ィルメチル) 一 AT—プロピルアミン
淡黄色結晶
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ 0.87 (t, /= 7.2 Hz, 3H)， 1.40 (tq, /= 7.2, 7.2 Hz, 2H)， 2.44 (s, 3H)， 2.44 (s， 3H)， 3.14 (t, J= 7.2 Hz, 2H)， 3.29 (d， J = 4.4 Hz, 2H)， 3.81 (s， 6H)， 3.82—3.88 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H)， 4.92 (t, J: 4.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H) , 6.57 (dd， コ 1.6, 6.8 Hz, 1H)， 7.04 (dd， J = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.42 (d， = 8.8 Hz, 1H).
実施例 2 9 1
AT—シクロプロピルメチルー jy— [7 - (2， 6—ジメ トキシ一 4 _メチルフエ ニル） 一2— (メチルスルファニル) ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィ ル] —N— (1， 3—ジォキソラン一 2—ィルメチル） ァミン
淡黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.04-0.06 (m， 2H), 0.28-0.34 (m, 2H) , 0.82-0.92 (m， 1H)， 2.42 (s， 3H), 2.44 (s, 3H)， 3.02 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H) , 3.78-3.84 (m, 2H), 3.90-3.98 (ra， 2H), 4.92 (t， /= 4.4 Hz, 1H)， 6.47 (s, 2H), 6.56 (dd， 7"= 1.2, 6.8 Hz, 1H)， 7.02 (dd, J = 7.2， 8.8 Hz, 1H)， 7.43 (dd, /= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
実施例 2 9 2
N— [7 - (2± 6—ジメ トキシー 4一メチルフエニル) 一 2—
ァニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィノレ] 一 N— (1， 3—ジォキ ソラン一 2—イノレメチル） —N—亍トラヒ ドロー 3—フラ二ノレメチノレアミン 黄色油状物
¾丽 R (400MHz, CDCI3) δ 1.56-1.66 (m, 1H)， 1.86-1.96 (m， 1H), 2.20-2.32 (m, 1H)， 2.44 (s， 3H), 2.44 (s, 3H) , 3.08-3.16 (m, 1H) , 3.22-3.32 (m, 3H)， 3.56-3.68 (ra, 2H), 3.69 (s， 6H), 3.72—3.84 (m, 2H), 3.84-3.88 (m, 2H), 3.94-3.98 (ra, 2H) , 4.93 (t, /= 4.4 Hz, 1H)， 6.48 (s， 2H)， 6.59 (dd, /= 1.2， 6.8 Hz, 1H), 7.06 (dd， /= 7.2, 8.8 Hz, 1H)， 7.39 (dd, = 1.6， 8.8 Hz, 1H) · 実施例 1 5 9の製造方法に準じて、 実施例 2 9 3〜 2 9 4の化合物を合成した 実施例 2 9 3
N— [7 - (2, 6—ジメ トキシー 4—メチルフエニル） 一 2— (メチルスルフ ァ-ノレ） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] — N— (1 , 3—ジォキ ソラン一 2 fルメチル） 一 N—亍トラヒ ドロー 2 J— 4ーピラニルメチルアミ 黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.22—1.32 (ra, 2H)， 1.50-1.60 (m， 1H)， 1.76-1.84
(m， 2H), 2.44 (s, 3H)， 2.44 (s， 3H) , 3.09 (d， = 6.8 Hz, 2H)， 3.25 (d, J = 4.4 Hz, 2H)， 3.24-3.36 (m， 2H)， 3.70 (s, 6H) , 3.82-3.88 (ra, 2H)， 3.90-3.98 (m, 4H), 4.92 (t, 4.4 Hz, 1H)， 6.49 (s， 2H)， 6.59 (dd, = 1.2， 6.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, ゾ = 8.8 Hz, 1H).
実施例 2 9 4
N— [7 - (2, 6—ジメ トキシー 4—メチルフエニル） 一 2— (メチルスルフ ァ-ノレ） ピラゾ口 [1 , 5— ピリジン一 3—ィル] — N, V—ジテトラヒ ド ロー 2 H— 4 -ビラ-ルメチノレアミン
淡黄色非晶質
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.21-1.32 (ra, 4H) , 1.48-1.61 (ra, 2H)， 1.74-1.83
(m， 4H), 2.43 (s， 3H)， 2.44 (s, 3H) , 2.89-2.95 (m， 4H), 3.26-3.35 (m, 4H)， 3.70 (s， 6H), 3.89—3.96 (m, 4H) , 6.48 (s, 2H), 6.59 (dd, = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, 1H). 実施例 2 3 7、 2 3 8の製造方法に準じて、 実施例 2 9 5〜 2 9 8の化合物を 合成した。
実施例 2 9 5 N— [7— (2, 6—ジメ トキシ一 4一メチルフエニル) 一 2—メ トキシピラゾ 口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] — N— (1 , 3—ジォキソラン一 2—ィ
—N—亍トラヒ ドロ一 3—フラエルメチルアミン
黄色油状物
¾麗 R (400MHz, CDC13) δ 1.54-1.66 (m, 1H)， 1.86—1.96 (m, 1H)， 2.18-2.32
(m, IH), 2.44 (s， 3H), 2.98—3.06 (m， IH)， 3.14-3.24 (m, 3H)， 3.52-3.68 (ra， 2H), 3.71 (s， 6H)， 3.72-3.84 (m, 2H)， 3.86 (s， 3H), 3.90-3.98 (m, 2H)， 4.91 (t， /= 4.4 Hz, 1H)， 6.48 (dd， /= 1.2, 6.8 Hz, IH) , 6.49 (s, 2H)， 7.04 (dd， /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.30 (dd， /= 1.2, 8.8 Hz, IH).
実施例 2 9 6
N3—シクロプロピルメチル一 V3—テトラヒ ドロ一 3—フラニルメチノレー 7—
[6— (ジメチノレアミノ） 一2， 4一ジメチルー 3—ピリジル] —2—メ トキシ ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ァミン
黄色油状物
¾NMR (400丽 z, CDC13) δ -0.09-0.01 (m, 2H), 0.23-0.33 (m, 2H), 0.75-0.86
(ra, IH), 1.58—1.69 (m, IH)， 1.86—1.96 (m， IH), 1.97 (s， 3H)， 2.15 (s， 3H)， 2.20-2.30 (m, IH) , 2.79-2.85 (ra, 2H), 2.94-3.01 (m, IH), 3.10-3.18 (m， IH)， 3.13 (s, 6H)， 3.55-3.61 (m， 1H)， 3.63-3.70 (m, IH) , 3.71-3.83 (ra, 2H)， 3.84 (s， 3H)， 6.29 (s， IH), 6.34 (dd, = 1.3， 6.8 Hz, 1H)， 6.99 (dd， J : 6.8, 8.8 Hz, IH), 7.29 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, IH) .
実施例 2 9 7
7V3—シクロプロピルメチル— 3—テトラヒ ドロー 3—フラニルメチルー 7— 「6— （ジメチルァミノ） 一 4ーメチルー 3 _ピリジル] 一 2—メ トキシピラゾ 口 「1， 5— a] ピリジン一 3—ァミン
黄色油状物
¾ MR (400MHz, CDC13) δ -0.06-0.05 (m, 2H), 0.25-0.36 (m， 2H)， 0.75—0.87 (tn, IH), 1.57-1.68 (ra, IH), 1.84 - 1.96 (m, 1H)， 2.11 (s, 3H), 2.15-2.29 (m, IH), 2.78-2.85 (m, 2H), 2.92-3.01 (m, 1H)， 3.08—3.17 (ra, IH), 3.15 (s， 6H)， 3.56—3.69 (ra, 2H), 3.70—3.83 (m, 2H)， 3.89 (s, 3H)， 6.41 (dd， /= 1.3, 6.8 Hz, IH), 6.44 (s, IH), 7.01 (dd， /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.31 (dd, /= 1.3， 8.8 Hz, IH), 8.13 (s, IH).
実施例 2 9 8
N—シクロプロピルメチルー N— ( 1， 3—ジォキソラン一 2—ィルメチル) ― N— [2—メ トキシー 7— (4—メ トキシー 2， 6—ジメチノレフエニル） ピラゾ 口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] ァミン
黄色油状物
丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.04—0.06 (m, 2H)， 0.24—0.34 (m， 2H)， 0.84-0.96 (m, 1H)， 2.07 (s， 6H), 2.99 (d， / = 6.8 Hz, 2H)， 3.35 (d, / = 4.4 Hz, 2H)， 3.84-3.92 (m, 2H)， 3.89 (s， 6H)， 3.94-4.04 (m, 2H) , 4.98 (t, 4.4 Hz, 1H)， 6.39 (d， = 6.8 Hz, 1H)， 6.74 (s， 2H)， 7.07 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, IH) , 7.44 (d， /= 8.8 Hz, IH).
実施例 2 5 6の製造方法に準じて、 実施例 2 9 9〜3 1 2の化合物を合成した 実施例 2 9 9
N—プチ) ー N— [7— ( 2, 6—ジメ トキシー 4ーメチノレフエ二ノレ） 一2—メ トキシピラゾロ [ 1， 5— a] ピリジン一 3—^ fル] —A—テトラヒドロー 2 J 一 4—ピラュノレメチノレアミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.83-0.89 (m， 3H)， 1.18-1.38 (m， 6H), 1.55-1.60 (m, IH), 1.68 - 1.77 (ra, 2H)， 2.44 (s, 3H)， 2.86 (d， /= 6.8 Hz, 2H), 2.90-2.95 (ra, 2H), 3.25—3.32 (tn, 2H) , 3.71 (s， 6H)， 3.85 (s, 3H)， 3.88-3.96 (m, 2H)，
6.46-6.49 (m, IH), 6.49 (s, 2H), 7.00 (dd, J= 6.4, 8.8 Hz, IH), 7.22-7.24 (m, 1H).
実施例 300
V—シクロブチルメチルー 一 [7 - (2, 6—ジメ トキシー 4一メチルフエ二 ル） 一 2—メ トキシピラゾロ [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] — —テトラ ヒ ドロ _ 2 H- 4 -ビラニノレメチノレアミン
淡黄色結晶
2H MR (400MHz, CDC13) 8 1.18—1.30 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 3H)， 1.70—1.90 (m， 6H), 2.28-2.36 (ra, 1H), 2.43 (s, 3H)， 2.84 (d, J二 Ί.2 Hz, 2H) , 2.95 (d， /= 7.2 Hz, 2H)， 3.25-3.33 (m， 2H), 3.70 (s， 6H)， 3.85 (s, 3H)， 3.88-3.94 (m, 2H)， 6.47 (dd, 1.2, 6.8 Hz, 1H)， 6.49 (s， 2H), 7.00 (dd， J : 6.8，
8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, ゾ = 1.2， 8.8 Hz, 1H).
実施例 301
N— [7- (2, 6—ジメ トキシ一 4一メチルフエニル） 一 2—メ トキシピラゾ 口 [1, 5_ a] ピリジン一 3 _ィル] 一 N— (1, 3—ジォキソラン一 2—ィ ルメチル） _ N—亍トラヒ ドロー 2 H— 4一ビラニノレメチルァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.20-1.32 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.74-1.82 (m， 2H), 2.44 (s, 3H)， 2.99 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.18 (d， / = 4.4 Hz, 2H)， 3.24-3.32 (ra, 2H)， 3.72 (s， 6H)， 3.80-3.86 (ra, 2H)， 3.87 (s， 3H)， 3.90—3.98 (ra, 4H), 4.89 (t, / = 4.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, ゾ = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.50 (s，
2H)， 7.03 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, ゾ = 1.6, 8.8 Hz, 1H) . 実施例 302
N—プチ; ー N— 「7— (2, 6—ジメ トキシー 4一メチルフエニル） 一 2—メ トキシピラゾロ 「1, 5— a] ピリジン一 3 _ィル] 一 AT—テトラヒ ドロ一 2J/ 一 4一ビラニルァミン
白色結晶 ¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.79-0.87 (m, 3H), 1.23-1.36 (m, 4H)， 1.45-1.54 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.01-3.13 (m, 3H)， 3.32-3.41 (m, 2H)， 3.72 (s, 6H), 3.86 (s, 3H)， 3.90-3.98 (ra, 2H), 6.49 (dd, /= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.50 (s， 2H), 7.02 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.25 (dd, /= 1.3， 8.8 Hz, 1H).
実施例 303
jV—シクロプチルメチルー — [7 - (2, 6—ジメ トキシ一 4—メチルフエ二 ル） 一 2—メ トキシピラゾロ [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] ー ーテトラ ヒ ドロー 2 J/— 4—ビラニルァミン
白色非晶質
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.43—1.85 (m, 6H), 2.19-2.29 (ra, 1H)， 2.44 (s, 3H)， 3.00—3.10 (m, 3H)， 3.31—3.40 (m, 2H), 3.71 (s， 6H) , 3.85 (s, 3H)， 3.90-3.98 (m, 2H), 6.48 (dd, J: 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.50 (s， 2H), 7.02 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
実施例 304
N- [7 - (2_クロロー 4ーメ トキシフエ二ノレ） _2—メ トキシピラゾロ [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 ーテトラヒ ドロー 3—フラ -ルメチル一 AT ーテトラヒ ドロー 2 /— 4—ピラニノレアミ ン
淡黄色非晶質
¾删 R (400MHz, CDC13) δ 1.41—1.65 (m, 3H)， 1.74-1.91 (m, 3H)， 2.08-2.17
(m, 1H)， 2.93-3.08 (m， 2H)， 3.11-3.18 (m, 1H) , 3.30-3.40 (m, 2H)， 3.54-3.72 (m, 3H), 3.75-3.83 (ra, 1H), 3.87 (s, 3H) , 3.88 (s， 3H), 3.90-3.97 (m, 2H) , 6.50 (dd, /= 1.3， 6.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, / = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.06 (d， = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d， /= 8.4 Hz, 1H) .
実施例 305 N— [7- (2—クロロー 4—メ トキシフエニル) 一 2—メ トキシピラゾロ 「1 , 5 - a] ピリジン一 3—ィル] — —テトラヒ ドロ一 2 一 4—ビラ-ルー V —テトラヒ ドロー 2 J/~ 4—ピラエルメチルァミン
淡黄色非晶質
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ 1.17-1.30 (m, 2H) , 1.36-1.54 (m, 3Η)， 1.65-1.74
(m， 2Η), 1.75-1.83 (m, 2H) , 2.91-3.05 (m, 3H)， 3.20-3.29 (m, 2H)， 3.30-3.39 (ra, 2H)， 3.88 (s, 3H)， 3.88 (s， 3H), 3.85-3.97 (m, 4H) , 6.50 (dd， J : 1.3，
6.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, /= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H),
7.06 (d, /= 2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, = 1.3, 8.8 Hz, 1H)， 7.45 (d, /= 8.4 Hz, 1H).
実施例 306
AT—プチルー V— [2—メ トキシー 7— (2, 4， 6— トリメ トキシフエ二ル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] —AT—テトラヒ ドロ一 2 J— 4— ビラニノレメチノレアミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.85 (t, / = 6.8 Hz, 3H), 1.19—1.36 (m， 6H), 1.49-1.55 (m, 1H) , 1.70-1.77 (m， 2H), 2.87 (d， J= 7.2 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25-3.32 (ra, 2H), 3.71 (s, 6H)， 3.86 (s, 3H)， 3.89 (s, 3H)， 3.89-3.94 (m, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.48 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H) , 7.23 (dd, /= 1.6, 8.8 Hz, 1H) .
実施例 30 7
ーシクロブチルメチル一 V— [2—メ トキシ一 7— （2, 4， 6—トリメ トキ シフエニル） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 AT—テトラヒ ドロ - 2H-4-ビラニルメチルァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 1.20-1.30 (m, 2Η), 1.49-1.60 (m, 3H)， 1.70-1.86 (ra， 6H), 2.28-2.35 (m, 1H), 2.83 (d， J= Ί.2 Hz, 2H)' 2.95 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.25—3.32 (m, 2H), 3.70 (s, 6H)， 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.88—3.94 (m, 2H)， 6.23 (s, 2H)， 6.47 (dd， /= 1.6, 6.8 Hz, 1H)， 7.00 (dd， J= 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
実施例 30 8
jy—シクロプロピルメチルー 一 [2—メ トキシー 7— (2, 4， 6—トリメ ト キシフエニル） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 —テトラヒ ド ロー 2 H— 4一ピラニルメチノレアミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02—0.02 (m, 2H) , 0.28-0.34 (ra， 2H)， 0.80—0.90
(ra, 1H), 1.18-1.32 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.72—1.77 (tn, 2H)， 2.80 (d, /= 6.4 Hz, 2H), 2.94 (d， 7.2 Hz, 2H)， 3.25-3.32 (m, 2H)， 3.71 (s, 6H)， 3.86 (s， 3H), 3.88 (s, 3H)， 3.88 - 3.94 (m, 2H) , 6.24 (s， 2H)， 6.47 (dd, J 1.6， 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, 1.6, 8.8 Hz, 1H).
実施例 30 9
3—シクロプロピルメチル一 3—テトラヒ ドロ一 2 H— 4一ビラニノレメチノレ - 7 - [6— (ジメチルァミノ） 一 2， 4ージメチルー 3—ピリジル] 一 2—メ トキシピラゾロ [1, 5— a] ピリジン一 3—ァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.02—0.04 (m， 2H) , 0.30—0.38 (m, 2H)， 0.82-0.96 (m, 1H), 1.28—1.43 (ra, 2H), 1.57-1.72 (m, 1H)， 1.79—1.89 (m, 2H)， 2.05 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H)， 2.87 (d, /= 6.6 Hz, 2H)， 3.03 (d， /= 7.1 Hz, 2H) , 3.21 (s, 6H)， 3.38 (dt， = 2.0， 12.0 Hz, 2H)， 3.93 (s, 3H)， 3.96-4.05 (m, 2H)， 6.38 (s， 1H), 6.42 (dd, = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H),
7.38 (dd, = 1.4, 8.8 Hz, 1H). 実施例 3 10
iV3—シクロプロピルメチル _iV3—テトラヒ ドロー 27J— 4—ビラ二ルメチノレ - 7 - [6— (ジメチノレアミノ) 一 4—メチルー 3—ピリジル] —2—メ トキシ ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.03—0.08 (m, 2H), 0.29-0.38 (ra, 2H), 0.78-0.94 (m， 1H)， 1.24-1.38 (m, 2H), 1.50-1.66 (m, 1H)， 1.73-1.84 (m， 2H)， 2.15 (s， 3H)， 2.84 (d， コ 6.8 Hz, 2H)， 2.98 (d， /= 7.1 Hz, 2H), 3.19 (s， 6H), 3.33 (dt， J= 1.6， 12.0 Hz, 2H)， 3.93 (s， 3H), 3.90-4.00 (m， 2H), 6.45 (dd， J: 0.6， 6.8 Hz, 1H)， 6.49 (s, 1H) , 7.05 (dd, = 6.8， 7.3 Hz, 1H), 7.36 (dd， /= 0.7, 8.8 Hz, 1H)， 8.19 (s， 1H) .
実施例 31 1
N— [7 - (2—クロロー 4—メ トキシフエニル) 一 2—メ トキシピラゾロ [1 , 5— ピリジン一 3—ィル] —N, N-ジテトラヒ ドロ一 2 ~ 4—ビラ二 ルメチルァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) 8 1.18—1.31 (m, 4H)， 1.46—1.58 (m, 2H), 1.70-1.80 (ra, 4H), 2.81-2.88 (m, 4H), 3.24—3.34 (ra, 4H), 3.88 (s， 3H)， 3.89 (s， 3H) , 3.89-3.96 (m， 4H), 6.50 (dd, 1.3, 6.8 Hz, 1H)， 6.91 (dd, / = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, /= 2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, 1H)， 7.46 (d， / = 8.4 Hz, 1H).
実施例 312
jy—シクロプロピルメチル _ — [7 - (2, 4ージメ トキシ一 6—メチルフエ エル） 一 2—メ トキシピラゾロ [1, 5— a， ピリジン一 3—ィル] —N—亍 ラヒドロー 2 H— 4一ビラニノレメチルァミン
黄色油状物 ¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.05—0.00 (m, 2H), 0.23-0.34 (m, 2H)， 0.76—0.86 (m, 1H)， 1.22-1.33 (m， 2H)， 1.50-1.60 (ra， 1H)， 1.68-1.80 (ra, 2H)， 2.02 (s, 3H)， 2.74-2.86 (m, 2H), 2.89-3.00 (m, 2H)， 3.29 (dt, = 2.0， 11.6 Hz, 2ト I), 3.69 (s， 3H), 3.85 (s， 3H)， 3.86 (s， 3H)， 3.88-3.94 (m, 2H), 6.39 (dd， J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.42 (d, = 2.0 Hz, 1H)， 6.46 (d, = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd， /= 6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, /= 1.2, 9.2 Hz, 1H).
実施例 4 0の製造方法に準じて、 実施例 3 1 3〜 3 1 4の化合物を合成した。 実施例 3 1 3
—シクロプロピルメチルー _ [2—ェチル一7— （4—ェチル— 2, 6—ジ メ トキシフエエル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] —N—亍 ラ ヒ ドロー 3—フラエノレメチルァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.04—0.02 (ra， 2H), 0.32—0.40 (m, 2H), 0.78—0.88 (ra, 1H), 1.12-1.36 (ra, 6H), 1.56-1.64 (m， 1H) , 1.82-1.92 (m, 1H), 2.18-2.30 (ra, 1H)， 2.66-2.78 (m, 4H)， 2.84-2.92 (m， 2H) , 3.02—3.10 (ra, 1H), 3.18-3.24
(ra, 1H)， 3.76-3.82 (m, 4H) , 3.69 (s， 6H) , 6.51 (s， 2H)， 6.57 (dd, /= 1.2， 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, ゾ = 1.2, 8.8 Hz, 1H). 実施例 3 1 4
TV—シクロプロピルメチ/レー N— [2—ェチルー 7— (4—ェチル _ 2， 6—ジ メ トキシフエニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 A"—テトラ ヒ ドロー 2 H— 4 -ビラニノレメチルァミン
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.02-0.04 (m, 2H)， 0.34—0.40 (m, 2H)， 0.80—0.88 (m, 1H)， 1.22-1.36 (m, 2H)， 1.24 (t， J= 7.6 Hz, 3H), 1.35 (t， 7.6 Hz, 3H), 1.54-1.66 (m, 1H)， 1.74-1.82 (m, 2H)， 2.74 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.79
(q, J= 7.6 Hz, 2H)， 2.90 (d， ゾ= 6.8 Hz, 2H)， 3.60 (d, J: 7.2 Hz, 2H)， 3.30-3.38 (m， 2H), 3.73 (s， 6H) , 3.92—3.98 (m, 2H), 6.55 (s, 2H)， 6.61 (dd, J= 1.6， 6.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, /= 1.2, 8.8 Hz, 1H) . なお、 本明細書中の実施例または製造例において、 例えばジヒドロー 2 H—ピ ラン— 3 (4H) オン [CAS NO. 23462- 75- 1] 、 (R) —3— テトラハイドロピランカルポキシアルデヒ ド [CAS NO. 143810- 1
0-0] , (S) — 3—テトラハイドロピランカルボキシアルデヒ ド [CAS N O. 141822-85- 7] 、 (士） 一 3—テトラハイ ド口ピランカルボキシ ァノレデヒ ド [CAS NO. 77342-93- 9] 、 3—ホノレミル _ 5， 6一- ジヒ ドロ一 2 H—ピラン [CAS NO. 1 3417-49- 7] 、 2—ォキサ ゾールカルボキシアルデヒ ド [CAS NO. 65373-52-6]ヽ 6—ジ メチルァミノ一 2—ピリジンカルボキシアルデヒ ド [C A S NO. 208 1 1 0-83-2] 、 6—ジメチルァミノ _ 3—ピリジンカルボキシアルデヒ ド [C AS NO. 149805- 92-5] 、 3—メチノレ一 5—イソキサゾ一ノレメタ ノール メタンスルホネート [CAS NO. 96603-41-7] 、 3 - ( フエニノレメ トキシ） 一 1ープタノ一ノレ 4ーメチノレベンゼンスノレホネート [CA
S NO. 96556-29- 5] 、 [ (2—プロモー 1—メチルエトキシ） メ チノレ] 一ベンゼン [CAS NO. 1 35364-1 2-4] 、 5 - (プロモメ チル） イソキサゾール [C AS NO. 69735— 35— 9] 等のアルデヒド 化合物、 ハロゲン化合物、 スルホネート化合物を原料として用いることができる 。
[試験例]
本発明の化合物について、 コルチコトロピン放出ホルモン受容体 （CRFR) への結合能および c AM P産生抑制能を評価した。 それぞれの試験方法とその結 果は以下の如くである。
試験例 1
<CRFR結合実験 > (1) CRFR発現細胞の作製：
CRF R結合実験の実験材料にはヒト C R F R 1を高発現した細胞の膜画分を 用いた。 CRFR発現細胞は以下のように作製した。 cDNAライブラリーとし て h uma n b r a i n (Qu i c kC l o n e™, C l o n t e c h社) 用いて CRFR 1の全長遺伝子を P CR法により得た。 得られた DN A断片をク ローニングベクターに揷入し、 塩基配列を確かめた。 正しい塩基配列をもつ cD NAを発現ベクター （p c DNA 3. 1™, I n v i r o g e n社） につなぎ変 えた。 CRFR 1発現ベクターを HEK 293細胞に遺伝子導入し、 G418 ( lmg/m l) を含んだ細胞培養液中で増殖した耐性細胞を限界希釈法によりク ローン化した。 クローン細胞から以下に示す結合実験により、 単位蛋白量あたり の膜画分と s a u V a g i n eとの結合能が高いクローンを最終的に選択して実 験に用いた。
(2) 膜画分の調製：
(1) で得られたクローン細胞を集め、 s o n i c a t e b u f f e r (D 一 PB S— 10mM Mg C 12, 2 mM EGTA) で超音波発生器により細 胞破砕を行った。 超音波破砕後の懸濁液を遠心分離し （46， 000 X g, 10 分間）、 その沈渣をさらに s o n i c a t e b u f f e rで再懸濁して同じ操 作を繰り返した。 最終的に、 沈渣は b i n d i n g b f f e r (D— PB S 一 l OmM Mg C 12, 2mM EGTA, 1. 5%B S A, 0. 1 5 mM b a c i t r a c i n, I X p r o t e a s e i nh i b i t o r c o c k t a i l (COMP LETE™, B o e h r i n g e r社） に懸濁して蛋白質濃 度を 1. 6mg/mlに調製し、 膜画分として使用した。
(3) 結合実験：
S a u v a g i n eとの結合実験は 96穴プレートを用いて、 S PATM (Am e r s h a m Ph a rma c i a社） 法により行つた。 実験は S PA b e a d s使用説明書に従った。膜画分蛋白 4 Omg, SPA b e a d s 0. 5 m g と 50 pMの1 I— s a u v a g i n e (Am e r s h am Ph a rma c i a社） を被検化合物存在下で 2時間室温で放置し、 遠心 （1， 000 X g， 5 分間） 後に各穴の放射活性を T o p C o u n t TM (P a c k a r d社） にて測定 した。
(4) 結合能の算出：
1, 000倍過剰量の非放射 s a u V a g i n eを加えた場合の放射活性を非 特異的な結合として各々の値から差し引き、 被検物質を加えてない放射活性を 1
00 % (c o n t r o l) とし、 各ィ直を0 /0 (% o f c o n t r o l ) で表し た。 被検物質の濃度を横軸に、 ％ (% o f c o n t r o l ) を縦軸にプロッ トしたグラフより％ (% o f c o n t r o 1 ) で 50%を示す濃度を求めて
1 c5。値として算出した。
試験例 2
<A t T- 20細胞を用いた cAM P産生抑制実験 >
( 1 ) 試験操作：
A t T- 20細胞は、 マウスの脳下垂体腫瘍由来の細胞株であり、 コルチコト 口ピン放出ホルモン （CRF) に応答して細胞内ァデュル酸シクラーゼ系が活性 化して環状 AMP (c AMP) を産生し、 副腎皮質ホルモン （ACTH) を放出 することが失口ら Lている （B i o c h em. B i o p h y s. R e s. C om. 106. 1 364— 1371， 1982)。 本試験では、 当該細胞 （ 1 X 105 ) を D—MEM培地（0. 1 %FB S) に懸濁して、 96穴プレートに蒔き、 フォス フォジエステラーゼ阻害剤 （I BMX, C a 1 b i o c h e m社） を最終 1 mM の濃度で添加して 30分間 37 °Cで培養した。 被検化合物の希釈液を加えて 30 分間 37 °Cで培養し、 C R F (30 nM) を加えて 30分間 37 °Cで培養した。 遠心 （500 X g、 5分間） により細胞を集め、 l y s i s b u f f e r (0 . 2 % d o d e c y丄 t r ime t hy l a mmm o n i um b r o m i d e) にて細胞を溶解して、 HTRF法により細胞内 cAM Pの産生量を定量した 。 c AMPの定量には c AMP k i t HT R F (C I Sダイァグノステ イツク （株）） を用いた。
(2) c AMP産生抑制活性の算出：
得られたデータの処理は以下のように行った。 30 nMの CRFを添加した細 胞の c AMP産生量を 100 % (c o n t r o l ) とし、 各試料の値を％ (% of control) で表した。 被検物質の濃度を横軸に、 ％ (% o f c o n t r o l ) を縦軸にプロットしたグラフより0 /0 (% o f c o n t r o 1 ) で 50 %を 示す濃度を求め I C5。値として算出した。
<試験結果〉
試験例 1において、 本発明にかかる化合物は、 CRFRに対し優れた結合能を 示し、 その I C50値は 5〜5000 nMであった。 また、 試験例 2において、 本 発明にかかる化合物は、 CRFによる c AMP産生に対し、 優れた抑制作用を示 した。 結果の一部を以下の表 1に記す。
Figure imgf000222_0001
産業上の利用可能性
以上説明したとおり、 本宪明によれば、 C R F受容体拮抗作用を有する新規な ピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジン化合物、 その塩、 それらを含有してなる新規な 医薬組成物を提供することができる。 本発明にかかる化合物またはその塩は、 C R F受容体に対し、 特に C R F 1受容体に対して、 優れた拮抗作用を有し、 低毒 1"生で、 且つ安全性が高く、 医薬としての有用性も高い。 本発明にかかる化合物等 とそれらを含有してなる医薬組成物は、 C R Fおよび/または C R F受容体が関 与する疾患の治療または予防に有用であり、 特に、 うつ病、 抑うつ症状 （大うつ 病、 単発性うつ病、 再発性うつ病、 うつ病による幼児虐待、 産後うつ病等）、 そう 病、 不安症、 全般性不安障害、 パニック障害、 恐怖症、 強迫性障害、 心的外傷後 ス トレス障害、 チューレツ ト症候群、 自閉症、 感情障害、 情緒障害、 双極性障害 、 循環性格、 分裂病、 消化性潰瘍、 過敏性腸症候群、 潰瘍性大腸炎、 クローン病 、 下痢、 便秘、 術後ィレウス、 ストレスに伴う胃腸機能異常、 神経性嘔吐等の治 療■予防剤として有用である。

Claims

請求の範囲 一般式
Figure imgf000223_0001
〔式中、 R1は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基または式一 G1— !^
13 (式中 G1は単結合、 メチレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィエル基、 ス ノレホニル基、 一 C (O) ―、 -C (O) O—、 -OC (O) 一、 一 NRlb—、 一 C (O) 一 NRlb—、 一 S (O) 2— NRl b—、 -NRlb-C (O) —または一 NRl b— S (O) 2—を意味する ；
Rl aおよび Rlbはそれぞれ独立して水素原子、 じ 。アルキル基、 じ 。アル ケニル基、 C2— 10アルキニル基、 C3— 8シクロアルキル基または Cs— 8シクロア ルケ-ル基を意味する。） で表わされる基を意味する ；
R2、 R 3および R4はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 二 トロ基、 水酸基、 C6— 14ァリール基、 5~14員へテロアリール基または式—G 2-R2a (式中、 G 2は単結合、 6アルキレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 スル フィエル基、 スルホ-ル基、 — c (o) 一、 -c (O) O—、 一 OC (o) 一、
— NR2b一、 一 C (O) — NR2b一、 — S (O) 2一 NR2b一、 — NR2b一 C ( O) —または一 NR2b— S (O) 2—を意味する ；
R 2 aおよび R 2 bはそれぞれ独立して水素原子、 1から 3個のハロゲン原子で置換 されていてもよい〇 6アルキル基、 C 24。アルケニル基、 C 。アルキニル基 、 C 3一 8シクロアルキル基または C5_8シクロアルケエル基を意味する。） で表わ される基を意味する；
R2と R 3または R 3と R4は結合により一緒になって、環中に 1〜4個のへテロ原 子を含んでいてもよく、 また環中に力ルポ二ル基を含んでいてもよい 5〜 7員の 環を形成してもよい；
R 5および R 6はそれぞれ独立して式一X 5— X 6— X 7 (式中、 X 5は単結合または —CO—を意味する；
X 6は単結合、 — NR3a―、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィエル基、 スルホ二ノレ 基、 。アルキレン基、 C2— 10アルケニレン基または C2— 10アルキニレン基 を意味する ；
X 7および R 3 aはそれぞれ独立して水素原子、じ 。アルキル基、 C2— i。アルケ ニル基、 。2ー10ァルキ-ル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 C5— 8シクロアルケ二 ル基、 〇6_14ァリール基、 5〜14員へテロアリール基、 ：〜 14員へテロ環式 基、 9〜1 1員ベンゼン縮合環式基、 8〜1 1員へテロアリーノレ縮合環式基また は二環式 7〜1 2員炭化水素環式基を意味する。） で表わされる基を意味する ； R5と R6は結合して一緒になつて、環中に 1〜 4個のへテロ原子を含んでいても よく、 また環中にカルボ二ル基を含んでいてもよい 5〜10員の環を形成しても よい；
R6と R 2は結合して一緒になり、環中に 1〜 2個のへテロ原子を含んでいてもよ く、 また環中にカルボ二ル基を含んでいてもよい 6〜 7員の環を形成してもよい
A rは C6_14ァリール基、 5〜 14員へテロアリール基、 9〜； L 1員ベンゼン縮 合環式基または 8〜1 1員へテロァリール縮合環式基を意味する；
ただし、 Rl a、 Rlb、 R3a、 X6、 X 7および A rはそれぞれ独立して下記置換 基 A群から選ばれる 1~4個の基を有していてもよい；
ぐ置換基八群> メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基および式一 V1— V2— V3 (式中、 V1 は単結合、 アルキレン基、 C2— 6アルケ-レン基、 C2— 6アルキニレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 力ルポ-ル基、 一 CO— 0—、 —0— CO—または— NR 3b_を意味する ；
V2は単結合または アルキレン基を意味する ；
¥3ぉょび 31]はそれぞれ独立して01—6ァルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2 _6アルキニル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 C 5— 8シクロアルケ-ル基、 C6— 14 ァリール基、 5~14員へテロアリール基、 4〜 14員へテロ環式基、 水素原子 、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 アルコキシ基または式一 N (R3c) R3d (式中、 R3cおよび R3dは、 それぞれ独立して水素原子または アルキ ル基を意味する。） で表わされる基を意味する。） で表わされる基からなる群。〕 で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
2. R1が式一 G1(}— R1Q (式中、 G10は単結合、 メチレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィエル基またはスルホ二ル基を意味し、 ∑ 1(}は1〜3個のハロ ゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基または C3_8シクロアルキル基を意味する。） で表わされる基であ る請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
3. R 10がメチル基、 ェチル基、 —プロピル基、 ί s ο—プロピル基、 ト リフルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 モノフルォロメチル基、 シクロプロ ピル基またはシクロプチル基である請求項 2記載の化合物もしくはその塩または それらの水和物。
4. R1がメ トキシ基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物。
5. R1がェチル基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物。
6. R1がメチルチオ基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩または それらの水和物。
7. R R3および R4がそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 水酸基、 または式一 G2Q— R2Q (式中、 G2°は単結合、 酸素 原子、 硫黄原子、 スルフィニル基またはスルホ -ル基を意味し、 R2°は 1〜3個 のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基、 じ 。アルケニル基 、 C2— i。アルキ-ル基または C3_8シクロアルキル基を意味する。） で表わされ る基である請求項 1〜 6いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれら の水和物。
8. R2、 R3および R4が水素原子である請求項 1〜6いずれか 1項記載の化 合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
9. Arがフエ二ノレ基、 1， 3—べンゾジォキソール一ィル基、 ナフチノレ基 、 ピリジル基、 ビラジル基、 ピリミジル基、 ピリダジル基、 チェニル基、 フラニ ル基、 イミダゾリル基、 チアゾリル基、 キノリ-ノレ基、 イソキノリニル基、 イン ドリニル基、 ベンゾフラエル基、 ベンゾチェ二ル基、 ォキサゾリル基またはイソ ォキサゾリル基であり、 かつ A rが下記置換基 B群から選ばれる 1〜4個の置換 基を有していてもよい基である請求項 1〜 8いずれか 1項記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物。
<置換基 3群>
ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 ニトロ基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジ ォキシ基、 式一 V4— V5 (式中、 V4は単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニ ル基またはスルホ二ル基を意味し、 V 5は 1〜 3個のハロゲン原子で置換されて いてもよい アルキル基または C 3— 8シクロアルキル基を意味する。） で表わ される基および式一 N (R5a) R5b (式中、 R5aおよび R5bはそれぞれ独立し て水素原子または C i _ 6アルキル基を意味する。） で表わされる基からなる群。
10. Arがフエ二ル基またはピリジル基であり、 かつ A rが請求項 9記載 の置換基 B群から選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよい請求項 1〜 9い ずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
1 1. 前記置換基 B群がハロゲン原子、シァノ基、 1〜 3個のハロゲン原子で 置換されていてもよい 一 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 ジメチ /レア ミノ基および 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci-eアルコキシ 基からなる群である請求項 9または 10記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物。
12. Arが式
Figure imgf000227_0001
(式中、 R4°、 R41はそれぞれ独立してメ トキシ基、 エトキシ基、 ェチル基、 メ チル基、 ジメチルァミノ基またはハロゲン原子を意味し、 R42は水素原子、 メ ト キシ基、 メチノレ基、 ジメチルァミノ基またはハロゲン原子を意味し、 Z1および Z 2はそれぞれ独立してメチン基または窒素原子を意味する。） で表わされる基で ある請求項 1〜 8いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物。
1 3. Z1および Z 2がメチン基である請求項 12記載の化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物。
14. X5が単結合であり、 X6が単結合、 前記置換基 A群から選ばれる 1〜 3個の基を有していてもよい アルキレン基、 前記置換基 A群から選ばれる 1〜 3個の基を有していてもよい C2_6アルケニレン基または前記置換基 A群か ら選ばれる 1〜3個の基を有していてもよい C2_6アルキ-レン基である請求項 1〜 13いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
1 5. X5が単結合であり、 X6が単結合または下記置換基 C群から選ばれる 1〜 3個の基を有していてもよい C — 6アルキレン基である請求項 1〜13いず れか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
<置換基 C群〉
ハロゲン原子、 水酸基、 C 6アルコキシ基、 二トリル基、 C 3 8シクロァルキ ル基、 および — 6アルキル基からなる群。
1 6 . X 5が単結合であり、 X 6が単結合、 1， 2 _エチレン基またはメチレ ン基である請求項 1〜1 3いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物。
1 7 . X 7が前記置換基 A群から選ばれる 1〜 3個の基を有していてもよい C 。アルキル基、前記置換基 A群から選ばれる 1〜 3個の基を有していてもよ い C 。ァルケ-ル基、前記置換基 A群から選ばれる 1〜3個の基を有していて もよい C 2— i。アルキュル基、前記置換基 A群から選ばれる 1 ~ 3個の基を有して いてもよい C 3 8シクロアルキル基、 前記置換基 A群から選ばれる 1〜3個の基 を有していてもよい C 5 _ 8シクロアルケニル基、 前記置換基 A群から選ばれる 1 〜3個の基を有していてもよい C 6 1 4ァリール基、前記置換基 A群から選ばれる 1〜3個の基を有していてもよい 5〜1 4員へテロアリール基、 前記置換基 A群 から選ばれる 1〜3個の基を有してぃてもょぃ4〜1 4員へテロ環式基または前 記置換基 A群から選ばれる 1〜3個の基を有していてもよい二環式 7〜1 2員炭 化水素環式基である請求項 1〜 1 6いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物。
1 8 . X 7が前記置換基 A群から選ばれる 1〜3個の基を有していてもよい
C卜 i。アルキル基、前記置換基 A群から選ばれる 1〜 3個の基を有していてもよ い C 3 8シクロアルキル基、 前記置換基 A群から選ばれる 1〜 3個の基を有して いてもよい 5〜 6員へテロアリール基または前記置換基 A群から選ばれる 1〜3 個の基を有していてもよい 4〜 7員へテロ環式基である請求項 1〜 1 6いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
1 9 . X 7が下記置換基 D群から選ばれる 1〜 3個の基を有していてもよい Cト oアルキル基、下記置換基 D群から選ばれる 1〜 3個の基を有していてもよ い C 3— 8シクロアルキル基、 下記置換基 D群から選ばれる 1〜 3個の基を有して いてもよい 5〜 6員へテロアリール基または下記置換基 D群から選ばれる 1〜3 個の基を有していてもよい ：〜 7員へテロ環式基である請求項 1〜1 6いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
<置換基 0群>
ハロゲン原子、 水酸基、 — 6アルコキシ基、 二トリル基、 C 3 _ 8シクロアルキ ル基、 ジメチルァミノ基および C i— 6アルキル基からなる群。
2 0 . X 7が水素原子、 下記置換基 E群から選ばれる 1〜 2個の基を有してい てもよい C 0アルキル基、下記置換基 E群から選ばれる 1〜 2個の基を有して いてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 下記置換基 E群から選ばれる 1〜 2個の基 を有していてもよいテトラハイドロフランーィル基、 下記置換基 E群から選ばれ る 1〜 2個の基を有していてもよいテトラハイドロチォフェン一ィル基、 下記置 換基 E群から選ばれる 1〜 2個の基を有していてもよいジヒドロ.ピラン一ィル基 、 下記置換基 E群から選ばれる 1〜 2個の基を有していてもよいテトラハイド口 ピランーィル基、 下記置換基 E群から選ばれる 1 ~ 2個の基を有していてもよい ジォキソランーィル基、 下記置換基 E群から選ばれる 1〜 2個の基を有していて もよいピロリジン— 2—オン—ィル基、 下記置換基 E群から選ばれる 1〜2個の 基を有していてもよいジヒドロフラン一 2—オン一ィル基、 下記置換基 E群から 選ばれる 1〜2個の基を有していてもよいフラニル基、 下記置換基 E群から選ば れる 1〜 2個の基を有していてもよいチェニル基、 下記置換基 E群から選ばれる 1〜 2個の基を有していてもよいピロリジニル基、 下記置換基 E群から選ばれる 1 ~ 2個の基を有していてもよいピペリジル基、 下記置換基 E群から選ばれる 1 〜 2個の基を有していてもよいォキサゾリル基、 下記置換基 E群から選ばれる 1 〜2個の基を有していてもよいイソォキサゾリル基、 下記置換基 E群から選ばれ る 1〜2個の基を有していてもよいチアゾリル基、 下記置換基 E群から選ばれる 1〜2個の基を有していてもよいピロリル基、 下記置換基 E群から選ばれる 1〜 2個の基を有していてもよいピラゾリル基、 下記置換基 E群から選ばれる 1〜2 個の基を有していてもよいモルフオリニル基、 下記置換基 E群から選ばれる 1〜 2個の基を有していてもよいジォキサン一^ fル基または下記置換基 E群から選ば れる 1〜 2個の基を有していてもよいピリジル基である請求項 1〜1 6いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
<置換基 £群>
水酸基、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 ジメチルァミノ基、 シァノ基、塩素原 子およびフッ素原子からなる群。
2 1 . 前記置換基 E群が、 メチル基、 メ トキシ基、 ジメチルァミノ基、 塩素 原子およびフッ素原子からなる群である請求項 2 0記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物。
2 2 . X 7が水素原子、 。アルキル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 テトラ ハイド口フラン一ィル基、 テトラハイドロチォフェン一ィル基、 ジヒドロピラン ーィル基、 テトラハイド口ピラン一ィル基、 ジォキソランーィル基、 ピロリジン 一 2 _オン一ィノレ基、 ジヒ ドロフラン一 2—オンーィノレ基、 フラニル基、 チェ二 ル基、 ピロリジニル基、 ピぺリジル基、 ォキサゾリル基、 ィソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 モルフオリニル基、 ジォキサンーィ ル基またはピリジル基である請求項 1〜 1 6いずれか 1項記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物。
2 3 . X 7が水素原子、 C i。アルキル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 テト ラハイド口フランーィル基、 テトラハイドロチオフヱン一ィル基、 テトラハイド 口ピランーィル基、 ジォキソランーィル基、 フラニル基、 チェ-ル基、 ォキサゾ リル基、ジォキサン一ィル基、 ピリジル基、 ピぺリジル基またはチアゾリル基であ る請求項 1〜1 6いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物。
24. -般式
Figure imgf000231_0001
〔式中、 R7aは水素原子、 ニトロ基、 一 NOまたは一 NHR7d (式中、 R7 dは 水素原子、 t—ブトキシカルポニル基またはべンジルォキシカルボ二ル基を意味 する。） で表わされる基を意味する ；
R7eは、 メチレン基、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
R7bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 式
Figure imgf000231_0002
(式中、 R 8 aおよび R 8 bはそれぞれ独立して水素原子または C i— 6アルキル基を 意味し、 または R 8 aおよび R 8 bは結合して一緒になり、 1, 2—エチレン基、 1 , 3—プロピレン基または 2, 3—ジメチル一ブタン一 2, 3一ジィル基を形成 してもよい。） で表わされる基、 式
。
\R8e
R8c,
R8d
(式中、 R8c、 R 8 dおよび R 8 eはそれぞれ独立して〇卜6アルキル基を意味する 。） で表わされる基または式
Figure imgf000231_0003
(式中、 R4Q、 R41はそれぞれ独立してメ トキシ基、 エトキシ基、 ェチル基、 ジ メチルァミノ基、 メチル基またはハロゲン原子を意味し、 R 42は水素原子、 メ ト キシ基、 メチル基またはハロゲン原子を意味し、 Z1および Z 2はそれぞれ独立し てメチン基または窒素原子を意味する。） で表わされる基を意味する。 ただし、上 記定義において、 下記①〜③の場合の化合物は除かれる。
① R 7。が酸素原子であり、 R 7 bが水素原子であり、 かつ R 7 aが水素原子、 ニト 口基、 一 NOまたは一NH2である場合、 ② R 7 cが硫黄原子であり、 R7bが水素 原子であり、 かつ R 7 aがニトロ基または一 NH2である場合、 または③ R 7 cがメ チレン基であり、 R7bが水素原子であり、 かつ R 7 aがー NOである場合。〕 で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
25. R 7 aおよび R 7 bが水素原子である請求項 24記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物。
26. R 7 bが水素原子ではない請求項 24記載の化合物もしくはその塩また はそれらの水和物。
27. 一般式
Figure imgf000232_0001
〔式中、 R5および R6は請求項 1記載の R5および R6とそれぞれ同意義を意味す る；
R 7 cはメチレン基、 酸素原子または硫黄原子を意味する ；
R7eはハロゲン原子、 式
Figure imgf000232_0002
(式中、 R 8 aおよび R 8 bはそれぞれ独立して水素原子または C i _6アルキル基を 意味し、 または R8aおよび R8bは結合して一緒になり、 1， 2- -エチレン基、 1 , 3—プロピレン基または 2， 3—ジメチループタン一 2， 3—ジィル基を形成 してもよい。） で表わされる基、 または式 R8 。c Sn \R8e
R8d
(式中、 R8 c、 R 8 dおよび R 8 eはそれぞれ独立して C 6アルキル基を意味する 。） で表わされる基を意味する。〕
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
28. 請求項 1記載の化合物を含有してなる副腎皮質刺激ホルモン放出因子 (Corticotropin - releasing factor； CRF) 受容体アンタゴニスト。
29. 請求項 1記載の化合物を含有してなる副腎皮質刺激ホルモン放出因子 (CRF) 1受容体または副腎皮質刺激ホルモン放出因子 （CRF) 2受容体の アンタゴニス ト。
30. 請求項 1記載の化合物を含有してなる副腎皮質刺激ホルモン放出因子 (CRF) が関与する疾患の治療剤または予防剤。
31. 請求項 1記載の化合物を含有してなるうつ病、 抑うつ症状、 そう病、 不安症、 全般性不安障害、 パニック障害、 恐怖症、 強迫性障害、 心的外傷後スト レス障害、 チューレッ ト症候群、 自閉症、 感情障害、 情緒障害、 双極性障害、 循 環性格または分裂病の治療剤または予防剤。
32. 請求項 1記載の化合物を含有してなる抑うつ症状が大うつ病、 単発性 うつ病、 再発性うつ病、 うつ病による幼児虐待または産後うつ病の治療剤または 予防剤。
33. 請求項 1記載の化合物を含有してなる消化性潰瘍、 過敏性腸症候群、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 下痢、 便秘、 術後ィレウス、 ス トレスに伴う胃腸機 能異常または神経性嘔吐の治療剤または予防剤。
34. 請求項 1記載の化合物を含有してなるアルツハイマー病、 ァルツハイ マー型老年性痴呆、 神経変性疾患、 多発梗塞性痴呆、 老年期の痴呆、 神経性食思 不振症、 摂食障害、 肥満、 糖尿病、 アルコール依存症、 薬物嗜好、 薬物禁断症状 、 アルコール禁断症状、 睡眠障害、 不眠症、 偏頭痛、 ス トレス性頭痛、 筋緊張性 頭痛、 虚血性神経障害、 興奮毒性神経障害、 脳卒中、 進行性核上麻痺、 筋萎縮性 側索硬化症、 多発性硬化症、 筋肉痙攣、 慢性疲労症候群、 精神社会的発育不全、 てんかん、 頭部外傷、 脊髄外傷、 書痙、 痙性斜頸、 筋肉痙攣、 類肩腕症候群、 原 発性緑内障、 メニエール症候群、 自律神経失調症、 脱毛症、 神経症、 高血圧、 心 臓血管障害、 頻脈、 鬱血性心麻痺、 過呼吸症候群、 気管支喘息、 無呼吸症候群、 乳児突然死症候群、 炎症性障害、 疼痛、 アレルギー性疾患、 インポテンツ、 更年 期障害、 受精障害、 不妊症、 癌、 H I V感染時の免疫機能異常、 ストレスによる 免疫機能異常、 出血性ス トレス、 クッシング症候群、 甲状腺機能異常、 脳脊髄膜 炎、 先端巨大症、 失禁または骨粗鬆症の治療剤または予防剤。
3 5 . 副腎皮質刺激ホルモン放出因子 （C R F ) 受容体のアンタゴュス トの 製造のための請求項 1記載の化合物またはその塩の使用。
3 6 . 副腎皮質刺激ホルモン放出因子 （C R F ) 1受容体または副腎皮質刺 激ホルモン放出因子 （C R F ) 2受容体のアンタゴ-ス トの製造のための請求項 1記載の化合物またはその塩の使用。
3 7 . うつ病、抑うつ症状、 そう病、 不安症、全般性不安障害、 パニック障害 、 恐怖症、 強迫性障害、 心的外傷後ストレス障害、 チューレッ ト症候群、 自閉症 、 感情障害、 情緒障害、 双極性障害、 循環性格、 分裂病、 消化性潰瘍、 過敏性腸 症候群、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 下痢、 便秘、 術後ィレウス、 ストレスに伴 う胃腸機能異常または神経性嘔吐の治療剤または予防剤の製造のための、 請求項 1記載の化合物またはその塩の使用。
3 8 . 副腎皮質刺激ホルモン放出因子 （C R F ) 受容体が関与する疾患を有 する患者に対し、 治療上有効量の請求項 1記載の化合物またはその塩を単回また は複数回投与する、 C R F受容体が関与する疾患の治療法または予防法。
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