WO2005100354A1 - ピラゾール縮合環誘導体の製造方法 - Google Patents

ピラゾール縮合環誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2005100354A1
WO2005100354A1 PCT/JP2005/006928 JP2005006928W WO2005100354A1 WO 2005100354 A1 WO2005100354 A1 WO 2005100354A1 JP 2005006928 W JP2005006928 W JP 2005006928W WO 2005100354 A1 WO2005100354 A1 WO 2005100354A1
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formula
atom
compound
reaction
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PCT/JP2005/006928
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English (en)
French (fr)
Inventor
Shigeto Negi
Toshikazu Shimizu
Hiroshi Kuroda
Naoyuki Shimomura
Manabu Sasho
Yorihisa Hoshino
Manabu Kubota
Original Assignee
Eisai R & D Management Co., Ltd.
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a pyrazole fused-ring derivative (7F2) which is useful as a corticotropin-releasing factor (CRF) receptor antagonist for the prevention or treatment of depression, anxiety and the like.
  • Method for producing pyrazole-condensed ring derivatives such as birazolo [1,5-a] pyridine derivatives
  • pyrazole-condensed ring derivatives such as birazolo [1,5-a] pyridine derivatives
  • RCF corticotropin-releasing factor
  • the compound represented by or a salt thereof or a solvate thereof is novel and has not been known until now.
  • Pentafluoroiodobenzene is a known compound, and there is no example used as a reagent in a force iodination reaction. Further, in the iodination reaction of pyrazole fused ring derivatives (such as birazolo [1,5-a] pyridine derivatives), there are reports using n-butyllithium and 1,2-jodoethane as described above (Patent Document 1 and Patent Document 2).
  • Patent Document 1 International Publication No. 02Z088121 pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 03Z078435 pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. OOZ59908 pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No.OOZ59907 pamphlet
  • Non-Patent Document 1 J. Am. Chem. Soc, 7421-7428, 124, 2002
  • An object of the present invention is to provide (1) a pyrazole condensed ring derivative (Virazo-mouth [ The present invention relates to a method for producing a 1,5-a] pyridine derivative or the like and (2) a pyrazole condensed ring derivative (7-pyridazo [1,5-a] pyridine derivative or the like) or a salt thereof or a solvate thereof.
  • pyrazole condensed ring derivatives such as the above 7-phenylavizolo [1,5-a] pyridine derivatives
  • Z 1 and Z 2 each independently represent a methine group or a nitrogen atom.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • R 1 is a group represented by the formula —R 1C> —R 11 (wherein, R 1C> represents a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom; R ] 1 represents a methyl group or an ethyl group) or It means a methoxymethyl group.
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a t-butoxycarbol group or a formula —X 21 —X 31 (where X 21 represents a methylene group or a carbyl group; x 31 is C Archi
  • a radical Means a group represented by).
  • organometallic compounds It is characterized by reacting with pentafluoroiodobenzene after reacting with reagent
  • organometallic reagent is n-butyllithium, t-butyllithium, sec-butyllithium, phenyllithium, lithium diisopropylamide, n-butylmagnesium bromide or isopropylmagnesium bromide.
  • Iodine is used in an amount of 1 to 2 moles (more preferably 1.4 to 1.6 times the mole) with respect to the amount of pentafluoroiodobenzene [1], [2], [3] ], [3.1], [3.2], [3.3] or [3.4]
  • a metal catalyst such as a copper catalyst or a palladium catalyst
  • a phosphate and an amine compound the formula
  • R 4 is a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a formula
  • R 41 , R 4 and R 4d each independently represent (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a C alkoxy group, a pyrrolidine -Le group,
  • a group having one or two selected groups which may mean a C alkyl group
  • R u and R dU are each independently a hydrogen atom or a formula — X — X (wherein X ′ 2 represents a methylene group or a carbonyl group; X 32 is C alkyl) Group, C cycloa
  • 1-6 3-8 means alkyl, tetrahydropyranyl or tetrahydrofuranyl. ) Means a group represented by. Wherein the compound is reacted with a compound represented by the formula:
  • R 2 °, R 3 ° and R 4 are the R 2 °, the same meaning respectively R 3 ° and R 4.
  • Z Z 2, R 1 and R 5 are the above [1] Stated It is the same as R 1 and R 5 respectively.
  • the metal catalyst is copper iodide 0), copper iodide ( ⁇ ), copper bromide (1), copper bromide (11), copper chloride (1), copper chloride (11), copper acetate 0), copper acetate ( II) or the production method according to the above [4], which is copper oxide.
  • the phosphate is tri-potassium phosphate, di-potassium hydrogen phosphate, tri-sodium phosphate, disodium hydrogen phosphate, trilithium phosphate, dilithium hydrogen phosphate or magnesium phosphate or Is the hydrate thereof, the production method according to the above [4] or [5].
  • reaction of the compound represented by the formula (6) with the compound represented by the formula (IV) is performed at 50 to 200 ° C (more preferably 90 to 150 ° C), the above (4), (5), (6) ] Or [7].
  • the copper catalyst is used in an amount of 0.001 to 1.0 mole (more preferably 0.18 to 0.22 mole) based on the amount of the compound represented by the formula (III). 4], [5], [6], [7] or [7.1] V.
  • the compound represented by the formula (IV) is used in an amount of 1.0 to 3.0 times by mole (more preferably 1.0 to 1.5 times by mole) the amount of the compound represented by the formula ( ⁇ ).
  • the phosphate is used in an amount of 1.0 to 5.0 moles (more preferably 1.8 to 2.2 moles) based on the amount of the compound represented by the formula (III). 4], [5], [6], [7], [7.1], [7.2] or [7.3].
  • the amount of the compound represented by the formula ( ⁇ ) is 0.001 to 1.0 times the molar amount of the amide compound (more preferably 0.38 to 0.42 times the molar amount). ], [5], [6], [7], [7.1], [7.2], [7.3] or [7.4].
  • a pyrazolyl condensed ring derivative such as a 7-pyodopyrazo [1,5-a] pyridine derivative
  • a salt thereof which is a crystalline substance that can be isolated and purified without using column chromatography.
  • a pyrazole fused ring derivative having CRF receptor antagonistic activity (the above-mentioned 7-Fe (1) Method for producing pyrazolyl fused ring derivatives (such as birazolo [1,5-a] pyridine derivatives) useful as intermediates for the synthesis of -lupyrazolo [1,5-a] pyridine derivatives and (2) It was possible to provide a pyrazole fused ring derivative (such as a 7-odopyrazo [1, 5, 5-a] pyridine derivative), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience.
  • the present invention relates to all geometric isomers, optical isomers based on asymmetric carbons, It includes all isomers such as isomers and tautomers, and isomer mixtures, and is not limited to the description of formulas for convenience.
  • n- indicates normal, "sec-” indicates secondary, and "tert-” or “t-one” indicates tertiary.
  • Z 1 and Z 2 means a methine group or a nitrogen atom each independently, preferably a force Z 1 and Z 2 means a methine group or Z 1 and Z 2,, displacement or the other force methine group And the other means a nitrogen atom, more preferably Z 1 and Z 2 mean a methine group, or Z 1 means a nitrogen atom and Z 2 means a methine group More preferably, Z 1 and Z 2 represent a methine group.
  • R 5 is a force means a hydrogen atom or a C alkyl group and preferably a hydrogen atom.
  • R 1 represents a group represented by the formula: —R 1C> —R 11 (wherein, R 1C> represents a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom; R 11 represents a methyl group or an ethyl group) or A methoxymethyl group is preferred, with preferred examples being a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, a methylthio group, an ethoxy group or a methoxymethyl group, and more preferred is an ethyl group, a methoxy group or a methoxymethyl group. It is a luthio group, more preferably an ethyl group.
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, t-butoxycarbonyl group, or a group of the formula _ ⁇ 21 _ ⁇ 31 (wherein, X 21 represents a methylene group or carbo - means Le group; chi 31 is c Al
  • R 2 and R 3 are each independently an ⁇ -propyl group, an ⁇ -butyl group, a (cyclobutyl) methyl group, a cyclopropylmethyl group, a (tetrahydrovinyl) methyl group, a (tetrahydrofural) ) A methyl group. More preferably, R 2 and R 3 are each independently a cyclopropylmethyl group, a (4-tetrahydrofural) methyl group, a (3-tetrahydrofural) methyl group or a (2-tetrahydrofural) methyl group Group.
  • R 2 is cyclopropylmethyl or (4-tetrahydrovinyl) methyl, most preferably R 2 is cyclopropylmethyl, and is (4-tetrahydrovinyl) methyl. Means the group.
  • X represents a leaving group.
  • X is preferably a bromine atom, an iodine atom or a C alkylsulfonyloxy group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms, although it is not particularly limited as long as it is a leaving group used in an organic chemical reaction. More preferably bromine
  • Atom iodine atom or trifluoromethylsulfonyloxy group, more preferably iodine atom.
  • R 2G and R 3G are each independently a hydrogen atom or a formula — X 22 — X 32 (where X 22 represents a methylene group or a carbyl group; X 32 represents a C alkyl group, a C cycloalkyl group).
  • a tetrahydropyranyl group or a tetrahydrofuranyl group. Means a group represented by.
  • R 2 ° is a hydrogen atom
  • R 3 ° is a group represented by the formula — X 42 -X 32 (wherein X 42 represents a carboxyl group; X 32 is a C alkyl group, a C cycloalkyl group , Tetrahydropyran—
  • R 2U is a hydrogen atom
  • R d is a tetrano or hydropropyl-carbonyl group.
  • R 4 is a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a formula
  • R 41 , R 4 ⁇ and R 4d each independently represent (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a C alkoxy Group, pyrrolidyl group,
  • It may have one or two groups selected from the group consisting of a pyranyl group and a tetrahydrofuranyl group, and may have a C alkoxy group or (4) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom,
  • a group having one or two selected groups which may mean a C alkyl group
  • R 41 , R 42 , and R 43 include R 4 °, two of R 41 and R 42 represent a methoxy group, and more preferably R 4 and R 42 represent a methoxy group.
  • R 4 is a hydrogen atom.
  • the "pyrrolidinyl group” is a monovalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from the pyrrolidine force, and specifically, for example, a 1-pyrrolidyl group, a 2-pyrrolidyl group or a 3-pyrrolidyl group. It means a lysinyl group.
  • the “piperazyl group” is a monovalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from piperazine, and specifically, for example, a 1-piperazinyl group, a 2-piperazyl group, a 3-piperidyl group Radinyl group or 4-piperazinyl group.
  • Porture group refers to a piperidine force, a monovalent derivative derived by removing one hydrogen atom. And specifically means, for example, a 1-piperidyl group, a 2-piperidyl group, a 3-piperidyl group or a 4-piperidyl group.
  • morpholinyl group is a monovalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from morpholine, and specifically means, for example, a 2 morpholinyl group, a 3 morpholinyl group or a 4 morpholinyl group.
  • tetrahydropyran-1-yl group is a monovalent group derived from tetrahydropyran by removing one arbitrary hydrogen atom, and specifically, for example, a tetrahydropyran-2-yl group, A lahydropyran-14-yl group or a tetrahydropyran-14-yl group, preferably having the formula
  • tetrahydrofuranyl group is a monovalent group derived from tetrahydrofuranka by removing one arbitrary hydrogen atom, and specifically, for example, a tetrahydrofuran-2-yl group or a tetrahydrofuran-1-yl group.
  • the (4-tetrahydrovinyl) methyl group means a methyl group substituted with the above-mentioned tetrahydropyran-4-yl group.
  • the (2-tetrahydrofuryl) methyl group means a methyl group substituted with the above-mentioned tetrahydrofuran-12-yl group.
  • the (3-tetrahydrofuryl) methyl group means a methyl group substituted with the aforementioned tetrahydrofuran-3-yl group.
  • the "C alkyl group” is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbons.
  • the "C cycloalkyl group” is a monocyclic or bicyclic saturated oil having 3 to 10 carbon atoms.
  • An aliphatic hydrocarbon group specifically, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclono group
  • a cyclopropyl group a cyclobutyl group and a cyclopentyl group, and more preferably a cyclopropyl group.
  • the "C alkoxy group” is a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal of the above-defined "C alkyl group”.
  • Group 2-methyl-2-propoxy group (t-butoxy group), 1-butoxy group (n-butoxy group), 2-butoxy group (sec-butoxy group), 1 pentyloxy group, 2 pentyloxy group, 3 pentyloxy group, 2 —Methyl-1-butoxy, 3-methyl-1-butoxy, 2-methyl-2-butoxy, 3-methyl-2-butoxy, 2,2-dimethyl-1-propoxy, 1-hexyloxy, 2-hexyloxy, 3 -Hexyloxy, 2-methyl-1 pentyloxy, 3-methyl-1 pentyloxy, 4-methyl-1 pentyloxy, 2-methyl-2 pentyloxy, 3 -Methyl-2 pentyloxy group, 4-methyl-2 pentyloxy group, 2-methyl-3 pentyloxy group, 3-methyl-3 penty
  • the solvation in the compound ( ⁇ ) of the present invention or a salt thereof or a solvate thereof is not particularly limited as long as it forms a solvation with the compound ( ⁇ ) of the present invention or a salt thereof. Is a form in which the solvent forms a solvate at an appropriate ratio of 0.1 to 5 molecules to 1 molecule of the compound.
  • Solvents for solvation include dimethyl carbonate, getyl carbonate, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, isopropanol, n-propanol, and ethanol.
  • the salt of the compound ( ⁇ ) of the present invention is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound ( ⁇ ) of the present invention, and examples thereof include a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and an acid. Examples thereof include salts with amino acids, and among them, pharmacologically acceptable salts are preferable.
  • the acid forms a salt at an appropriate ratio of 0.1 to 5 molecules to 1 molecule of the compound.
  • Preferred examples of the salt with an inorganic acid include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Preferred examples of the salt with the organic acid include acetic acid, Examples include salts with succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, and the like.
  • salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt of the compound (II) of the present invention include salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, or hydrobromic acid. And salts with toluenesulfonic acid.
  • Step 1A is a step of obtaining compound ( ⁇ ) by subjecting compound (I) to an aerondination using an organometallic reagent, followed by reaction with pentafluoroiodobenzene.
  • the conditions of the reaction, treatment, purification, and the like in Step 1A will be described.
  • the reaction can be performed with reference to Production Examples 6, 14, and 15 below.
  • the compound (I) can be produced by the method described in the following Examples 3, 4, 5, WO02 / 088121, WO03 / 078435, WOO OZ59908, WOOOZ59907, and the like.
  • the reaction between (I) and pentafluoroiodobenzene is carried out by the reaction of tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, methinolate, butynoleate, cyclopentinolemethineoleate, diethyl ether, diisopropyl ether, diisopropyl ether.
  • the reaction is performed in an organic solvent such as an ether solvent such as butyl ether and dicyclopentyl ether, a hydrocarbon-based aromatic ring solvent such as benzene and toluene, and a hydrocarbon-based solvent such as heptane and hexane.
  • the organic solvent include ether solvents, and more preferable examples include tetrano and furan.
  • the aonization reaction of compound (I) with the organometallic reagent, and the reaction of aroonized compound (I) with pentafluoroiodobenzene are carried out at 0 ° C. or lower (inner temperature in the reaction vessel).
  • the reaction can be carried out preferably at a temperature of 30 ° C or less (inner temperature in the reaction vessel) using a dry ice ethanol bath or the like, and more preferably at a temperature of 130 to 175 ° C. More preferably, the reaction can be carried out at ⁇ 40 to ⁇ 75 ° C.
  • the anionization reaction of compound (I) using an organometallic reagent can be carried out by dropping an organometallic reagent into a solution of the above-mentioned organic solvent of compound (I), or by adding a solution of the organometallic reagent to the above-mentioned organic solvent.
  • the reaction can be carried out by dropping a solution in which the compound (I) is dissolved in the above organic solvent.
  • the above-mentioned organometallic reagent means an organolithium compound (n-butyllithium, t-butyllithium, sec-butyllithium, phenyllithium, lithium diisopropylamide, etc.), an organoid, etc., an organic alkaline earth metal compound, etc.
  • Preferred examples of the metal reagent include organolithium compounds, more preferred examples include n-butyllithium, t-butyllithium, and sec-butyllithium, and more preferred examples include n-butyllithium. Butyl lithium can be mentioned.
  • the above-mentioned organometallic reagent can be used in an amount of 1.0 to 2.0 times the molar amount of compound (I), preferably in an amount of 1.4 to 1.6 times the molar amount. More preferably, it can be carried out using a 1.5-fold molar amount.
  • reaction time of the anionization reaction of compound (I) with the above-mentioned organometallic reagent is not particularly limited, but it is preferable to perform stirring at the above-mentioned reaction temperature for 30 minutes to 2 hours after adding the reagent, and to stir for about 1 hour. Is more preferably performed.
  • the reaction between the aforionized compound (I) and pentafluoroiodobenzene is carried out in a solution of the aforonated compound (I) in the above organic solvent.
  • a solution of the solvent is added dropwise, or a solution of the above-mentioned organic solvent of the compound (I) is prepared by dropping a solution of pentafluoroiodobenzene in the above-mentioned organic solvent.
  • the reaction is carried out by dropping a solution of pentafluoroiodobenzene in the above-mentioned organic solvent into a solution of the above-mentioned organic solvent in the above-mentioned organic solvent.
  • Pentafluoroiodobenzene can be used in an amount of 1.0 to 2.0 times the molar amount of Compound (I), preferably in a 1.4 to 1.6 times molar amount. It can be carried out preferably using a 1.5-fold molar amount.
  • the reaction time of the compound (I) with pentafluoroiodobenzene is not particularly limited, but it is preferable to stir at the above reaction temperature for 30 minutes to 2 hours after adding the reagent. Better More preferably, stirring is performed for about 1 hour.
  • the reaction is carried out at the above reaction temperature or at a temperature between the reaction temperature and room temperature. Water, (2) water and tetrahide mouth furan, or (3) iodine, etc. in some cases.
  • Iodine When adding iodine, then (2) water, furan at tetrahide, aqueous solution of sodium thiosulfate, etc. are added.
  • Iodine can be used in an amount of 1.0 to 2.0 times the molar amount of pentafluoroiodobenzene, preferably in an amount of 1.4 to 1.6 times the molar amount. And preferably using a 1.5-fold molar amount.
  • the extraction treatment can be performed after the aqueous layer is made acidic with an aqueous acid solution such as 5N hydrochloric acid, or can be performed after the aqueous layer is made alkaline with an aqueous alkaline solution such as a 5N aqueous sodium hydroxide solution. Extraction processing can be performed.
  • Step 2A is a step of obtaining compound (lib) which is a hydrochloric acid form of compound ( ⁇ ) from compound ( ⁇ ) (salt Acidification).
  • Step 2A The conditions of the reaction, treatment, purification and the like in Step 2A will be described. As a specific example, the reaction can be performed with reference to Production Example 7 below.
  • the compound (II) can be produced by the method described in WO02 / 088121, WO03 / 078435, WOOO / 59908, WOOO Z59907 and the like.
  • the compound ( ⁇ ) is dissolved in an organic solvent (preferably dimethyl carbonate, getyl carbonate and isopropanol, n-propanol, etc.), and then a solution of hydrogen chloride is added to the solution—10 to 90 ° C (preferably room temperature). For 1 to 24 hours (preferably 14 to 16 hours). The mixture is then brought to 20--10 ° C (preferably 5-10 ° C). At this time, the above-mentioned organic solvent may be appropriately added to the above-mentioned organic solvent to obtain the calories.
  • an organic solvent preferably dimethyl carbonate, getyl carbonate and isopropanol, n-propanol, etc.
  • the mixture is further stirred for 1 to 10 hours (preferably 1 to 3 hours), and a precipitate in the mixture is collected by filtration.
  • the precipitate obtained by filtration is appropriately washed with dimethyl carbonate, getyl carbonate, heptane, hexane, water, or the like to obtain the desired compound (lib). Drying can be performed under conditions such as reduced pressure.
  • the organic solvent used in the hydrochloride process may be a combination of dimethyl carbonate, ethyl carbonate, ethyl acetate, isopropanol, n-propanol, t-butyl methyl ether, heptane, hexane, and the like.
  • Examples of the solution of hydrogen chloride include concentrated hydrochloric acid, diluted hydrochloric acid, ethyl acetate hydrochloride solution, methanol solution of hydrochloric acid, and the like.
  • step 3A the compound ( ⁇ ) is reacted with the compound (IV) in the presence of a metal catalyst, a phosphate (or a carbonate can be used instead of the phosphate) and an amine compound.
  • a metal catalyst e.g., a phosphate (or a carbonate can be used instead of the phosphate) and an amine compound.
  • Compound (III) can be produced by the methods described in the following Examples, WO02 / 088121, WO03Z078435 and the like.
  • Metal catalyst, phosphate, amine compound, compound (III) and compound (IV) are converted into an organic solvent (such as toluene, xylene, diglyme, dietoxetane, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone). Dissolve and stir at 50-200 ° C (preferably 90-150 ° C, more preferably about 110 ° C) for 3-48 hours (preferably 14-16 hours).
  • organic solvent such as toluene, xylene, diglyme, dietoxetane, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone.
  • the metal catalyst examples include a catalyst used in a coupling reaction such as a copper catalyst or a palladium catalyst, and the metal catalyst is preferably a copper catalyst.
  • Examples of the copper catalyst include copper iodide (1), copper iodide (11), copper bromide (1), copper bromide (11), copper chloride (1), copper chloride (1), acetic acid and the like. It means copper (1), copper acetate (11), copper oxide, and the like. Preferred examples of the copper catalyst include copper iodide.
  • Palladium catalysts include Pd (OAc) and Pd (dba) used in coupling reactions.
  • the catalyst is not particularly limited as long as it is a catalyst.
  • the phosphate include tripotassium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, disodium hydrogen phosphate, trilithium phosphate, dilithium hydrogen phosphate or magnesium phosphate, or water thereof.
  • Preferred examples of the force phosphate, which means a hydrate include tripotassium phosphate or a hydrate thereof, and a more preferred example is tripotassium phosphate hydrate.
  • the carbonate include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and hydrates thereof.
  • the amine conjugate is not particularly limited as long as it is an amine compound which can be used as a ligand in a coupling reaction performed using a copper catalyst or a palladium catalyst.
  • the compound (IV) can be used in an amount of 1.0 to 3.0 times the molar amount of the compound (III), preferably 1.0 to 1.5 times the molar amount of the compound (III). It can be carried out using an amount, more preferably using a 1.5-fold molar amount.
  • the copper catalyst can be used in an amount of 0.001 to 1.0 times by mole, preferably 0.15 to 0.25 times by mole, based on the compound ( ⁇ ). More preferably, it can be carried out using a 0.2-fold molar amount.
  • Phosphate can be carried out using a 1.0- to 5.0-fold molar amount to the compound ( ⁇ ), preferably using a 1.5- to 2.5-fold molar amount. More preferably, it can be carried out using a 2.0-fold molar amount.
  • the amount of the carbonate used is the same as that of the phosphate.
  • the amine compound can be used in an amount of 0.001-1.01 times the molar amount of the compound ( ⁇ ), preferably in an amount of 0.35-0.45 times the molar amount. It can be carried out using a 0.4-fold molar amount.
  • organic solvent in the extraction treatment with the organic solvent Z water ethyl acetate, t-butyl methyl ether, toluene and the like can be used, and the extraction treatment can be performed one or more times.
  • reaction treatment a method of adding water to the reaction mixture and then filtering is also available.
  • the separated organic layer was washed twice with a 10% aqueous sodium thiosulfate solution, and then concentrated under reduced pressure. Hexane was added to the obtained residue, and after dissolution by heating, the hexane solution was filtered to remove insolubles. The hexane solution was washed with water and concentrated under reduced pressure. Next, the obtained residue was dissolved in ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 663 g of the title compound (yield 98.9%).
  • Be c gift 1m Be c ⁇ ) S08S ⁇ ⁇ ⁇ 09, ⁇ , tsu
  • the precipitate was collected by filtration, washed with a mixed solution of t-butyl methyl ether and heptane (1: 3, 3.75 mL), and dried at 40 ° C for 24 hours to obtain 12.4 g of the title compound. Rate 71.8%).
  • the organic layer was separated.
  • the organic layer is further washed with water (10 mL), and then 5N hydrochloric acid (10 mL) is added, and the organic layer and the aqueous layer are sufficiently shaken. I'm sorry.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to recover pentafluoroiodobenzene.
  • the aqueous layer was cooled in an ice water bath, 5N aqueous sodium hydroxide solution (9 mL) was added, and then toluene (10 mL) was added. After thoroughly shaking the mixture of the organic layer and the aqueous layer, the organic layer was separated. I took it. The aqueous layer was re-extracted with toluene (10 mL) and extracted. The organic layers were combined and concentrated to give 632 mg of the title compound as a dark green oil (yield 90%).
  • N cyclopropylmethyl-2ethyl-N (tetrahydro-2H-pyran-1-ylmethyl) pyrazo opening [1,5-a] pyridine-13amine (1.27 g, 4. O5mmo 1) was cooled in a dry ice Z ethanol bath.
  • n-butyllithium 1.6 M hexane solution; 3.85 mL, 6.08 mmol
  • N-cyclopropylmethyl-2-ethyl 7-horde N- (tetrahydrid-2H-pyran-14-ylmethyl) pyrazo-port [1,5-a] pyridine-13amine hydrochloride (16g) to saturated sodium bicarbonate ( (200 mL) was neutralized, and ethyl acetate (100 mL) was added, and the organic layer was separated. The solvent was distilled off from the organic layer under reduced pressure. Acetonitrile (30 mL) and water (120 mL) were added dropwise to the obtained residue, and after stirring overnight, the resulting precipitate was collected by filtration. The precipitate was dried under reduced pressure to obtain 13 g of the title compound as white crystals.
  • toluene 2000 mL was added to the reaction mixture, and the separated aqueous layer was removed.
  • This toluene layer was extracted twice with 5N hydrochloric acid (first time: 3000 mL, second time: 100 mL).
  • Isopropyl acetate 2000 mL was added to the aqueous layer, and while cooling in an ice water bath, a 5N aqueous sodium hydroxide solution (4200 mL) was added to adjust the pH to 14, and the isopropyl acetate layer was separated.
  • the isopropyl acetate layer was washed with a 10% aqueous solution of ethylenediamine (three times with 2000 mL) and water (twice with 2000 mL), concentrated, and azeotroped with ethanol (400 mL). The reaction mixture was concentrated. 207 g of a green solid was obtained.

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Abstract

　本発明の目的は、ピラゾール縮合環誘導体（７－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン誘導体など）の合成において有用な中間体およびその製造方法を見出すことにある。 　下記式（Ｉ）で表わされる化合物（Ｉ）（式中、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立してメチン基または窒素原子を意味する。Ｒ１はエチル基などを意味する。Ｒ５は水素原子などを意味する。Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基などを意味する。）と有機金属試薬とを反応させた後、ペンタフルオロヨードベンゼンを反応させることを特徴とする、下記式（II）で表わされる化合物（ＩＩ）（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ５、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記のＺ１、Ｚ２、Ｒ５、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３とそれぞれ同意義である。）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。

Description

明 細 書
ピラゾール縮合環誘導体の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（Corticotropin— releasing— facto r： CRF)受容体拮抗剤としてうつ病、不安病などの予防または治療に有用なピラゾー ル縮合環誘導体（7 フ 二ルビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン誘導体など）の合成中間体 として有用なピラゾール縮合環誘導体 (ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン誘導体など）の製 造方法およびピラゾール縮合環誘導体 (7 ョードピラゾ口 [ 1 , 5— a]ピリジン誘導体 など)もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に関する。
背景技術
[0002] CRF受容体拮抗作用を有し、うつ、不安病などの治療剤として期待される (1) 7- フエ二ルビラゾロ [1, 5— a]ピリジン誘導体およびその製造方法 (特許文献 1、特許文 献 2参照）、 (2) 7 フエ-ルビラゾロピリミジン誘導体およびその製造方法 (特許文献 3参照）、（3) 7—フエ-ルビラゾロトリアジン誘導体およびその製造方法 (特許文献 4 参照）について報告がある。
[0003] 当該各文献記載のピラゾール縮合環誘導体（7 フエ二ルビラゾロ [1, 5— a]ピリジ ン誘導体など)の製造方法中のハロゲン化反応の工程およびアミノ基導入反応のェ 程に関して、工業的生産に用いる場合の課題として次の点が挙げられる。
(1)ハロゲンィ匕反応の工程において、反応後カラムクロマトグラフィーによる精製を用 いている。
(2)ハロゲンィ匕反応の工程にお 、て、ハロゲンィ匕試薬として工業的な製造にあまり適 していない 1, 2—ジョードエタンを用いている。
(3)ハロゲン化反応の工程において、 1, 2 ジョードエタンを用いたピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン誘導体のヨウ素化反応では収率が 60〜70%である例が多ぐ収率的に満 足できるものではな!/ヽ (特許文献 2参照）
(4)ピラゾール縮合環誘導体 (ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン環など)へのアミノ基導入の 工程において、ニトロ化反応の後の還元反応 アルキル化反応、またはカルボン酸 誘導体からの Crutius反応を用いて 、るが、これらの反応は収率が悪く反応工程も 長!、。またこれらの反応の中間体である 3—アミノビラゾピリジン体は不安定であるた め、工業的合成法の中間体として適していない。
上記の点を総合して、前記公報に記載の製造方法は工業的な製造方法として満 足行くものではない。
[0004] 7—ョードピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン誘導体である式
[0005] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0006] で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は新規であり現在まで知 られていない。
[0007] 〔ヨウ素化反応について〕
ペンタフルォロヨードベンゼンは公知化合物である力 ヨウ素化反応における試薬 として用いた例はない。また、ピラゾール縮合環誘導体 (ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン 誘導体など）のヨウ素化反応では、上記のように n—ブチルリチウムおよび 1, 2—ジョ 一ドエタンを使った報告がある (特許文献 1参照、特許文献 2参照)。
[0008] 〔二環へテロ芳香族化合物へのカップリング反応によるアミド化反応にっ 、て〕
銅触媒を用いたァリールハライドをアミドィ匕する反応に関しては Buchwald等が報 告している (非特許文献 1参照)。しかし、ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジンなどの二環へテロ 芳香族化合物へのカップリング反応によるアミドィ匕反応は知られて 、な 、。
特許文献 1：国際公開第 02Z088121号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 03Z078435号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 OOZ59908号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 OOZ59907号パンフレット
非特許文献 1 :J. Am. Chem. Soc, 7421-7428, 124, 2002
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明の目的は、ピラゾール縮合環誘導体 (前記 7 フエ-ルビラゾロ [1, 5— a]ピ リジン誘導体など)の合成中間体として有用な、（1)ピラゾール縮合環誘導体 (ビラゾ 口 [ 1 , 5— a]ピリジン誘導体など)の製造方法および (2)ピラゾール縮合環誘導体 (7 ョードピラゾ口 [ 1 , 5— a]ピリジン誘導体など)もしくはその塩またはそれらの溶媒和 物に関する。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、上記事情に鑑みて、鋭意検討を重ね、精力的に研究を行った結果 、ピラゾール縮合環誘導体 (前記 7 フエ-ルビラゾロ [1, 5— a]ピリジン誘導体など） の合成中間体として有用な、（1)ピラゾール縮合環誘導体 (ビラゾロ [1, 5— a]ピリジ ン誘導体など)の製造方法および (2)ピラゾール縮合環誘導体 (7 ョードピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン誘導体など)もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を見出した。す なわち本発明は、〔1〕
式
[0011] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0012] (式中、 Z1および Z2は、それぞれ独立してメチン基または窒素原子を意味する。
R5は水素原子または C アルキル基を意味する。
1 -6
R1は式— R1C>— R11 (式中、 R1C>は単結合、酸素原子または硫黄原子を意味する; R] 1はメチル基またはェチル基を意味する。 )で表わされる基またはメトキシメチル基を 意味する。
R2および R3はそれぞれ独立して、水素原子、 t—ブトキシカルボ-ル基または式— X21— X31 (式中、 X21はメチレン基またはカルボ-ル基を意味する；x31は C アルキ
1-6 ル基、 C シクロアルキル基、テトラヒドロピラン ィル基またはテトラヒドロフランーィ
3-8
ル基を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表わされる化合物 (I)と有機金属 試薬とを反応させた後、ペンタフルォロヨードベンゼンを反応させることを特徴とする
[0013] [化 3]
Figure imgf000006_0001
[0014] (式中、 7 Z2、 R\ R2、 R3および R5は前記 Z Z2、 R1, R2、 R3および R5とそれぞれ 同意義である。 )で表わされる化合物 (Π)もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の 製造方法。
〔2〕
有機金属試薬が n ブチルリチウム、 tーブチルリチウム、 sec ブチルリチウム、フ ヱ-ルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、 n ブチルマグネシウムブロマイドまた はイソプロピルマグネシウムブロマイドである前記〔1〕記載の製造方法。
[0015] 〔3〕
ペンタフルォロヨードベンゼンを反応させた後、ヨウ素をカ卩えることを特徴とする前 記〔1〕または〔2〕記載の製造方法。
〔3. 1〕
式 (I)で表わされる化合物と有機金属試薬との反応を— 40°C以下 (より好適には— 40〜一 75°C)で行う前記〔2〕、〔3〕または〔4〕 V、ずれか 1記載の製造方法。
〔3. 2〕
式 (I)で表わされる化合物の量に対して、有機金属試薬を 1〜2倍モルの量 (より好 適には 1. 4〜1. 6倍モルの量）を用いる前記〔1〕、 〔2〕、 〔3〕または〔3. 1〕いずれか 1記載の製造方法。
[0016] 〔3. 3〕
式 (I)で表わされる化合物とペンタフルォロヨードベンゼンとの反応を 30°C以下（ より好適には— 30〜― 75°C)で行う前記〔1〕、〔2〕、〔3〕、〔3. 1〕または〔3. 2〕いず れか 1記載の製造方法。 〔3. 4〕
式（I)で表わされる化合物の量に対して、ペンタフルォロヨードベンゼンを 1〜2倍 モルの量 (より好適には 1. 4〜1. 6倍モルの量)を用いる前記〔1〕、 〔2〕、 〔3〕、 〔3. 1 〕、 〔3. 2〕または〔3. 3〕いずれか 1記載の製造方法。
〔3. 5〕
ペンタフルォロヨードベンゼンの量に対して、ヨウ素を 1〜2倍モルの量（より好適に は 1. 4〜1. 6倍モルの量)を用いる〔1〕、 〔2〕、 〔3〕、 〔3. 1〕、 〔3. 2〕、 〔3. 3〕または〔 3. 4〕いずれか 1記載の製造方法
〔4〕
金属触媒 (銅触媒またはパラジウム触媒など）、リン酸塩およびァミン化合物存在下 、式
[0017] [化 4]
Figure imgf000007_0001
[0018] (式中、
Figure imgf000007_0002
Z2、 R1および R5とそれぞれ同意義 である。 Xは、脱離基を意味する。 R4は、水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原 子または式
[0019] [化 5]
Figure imgf000007_0003
(式中、 R41、R4、および R4dはそれぞれ独立して（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、 ( 3)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シァノ基、 C アルコキシ基、ピロリジ -ル基、
1-6
ピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、 c シクロアルキル基、テトラヒドロ
3-8
ピラン一ィル基およびテトラヒドロフラン一ィル基力もなる群力も選ばれる基を 1〜2個 有して 、てもよ 、C アルコキシ基または (4)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シ
1-6
ァノ基、 C アルコキシ基、ピロリジ -ル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリ
1-6
-ル基、 C シクロアルキル基、テトラヒドロピランーィル基およびテトラヒドロフラン
3-8
ィル基力 なる群力 選ばれる基を 1〜2個有して 、てもよ 、C アルキル基を意味
1-6
する。）で表わされる基を意味する。）で表される化合物と式
[0021] [化 6]
Figure imgf000008_0001
[0022] (式中、 R uおよび RdUはそれぞれ独立して、水素原子または式— X — X (式中、 X' 2はメチレン基またはカルボ二ル基を意味する； X32は C アルキル基、 C シクロア
1-6 3-8 ルキル基、テトラヒドロピラン一ィル基またはテトラヒドロフラン一ィル基を意味する。 ) で表わされる基を意味する。 )で表される化合物とを反応させることを特徴とする式 [0023] [化 7]
R
Figure imgf000008_0002
[0024] (式中、 R2°、 R3°および R4は前記 R2°、 R3°および R4とそれぞれ同意義である。 z Z2 、 R1および R5は前記〔1〕記載の
Figure imgf000008_0003
R1および R5とそれぞれ同意義である。）で表 わされる化合物もしくはその塩の製造方法。
〔5〕
金属触媒がヨウ化銅 0)、ヨウ化銅 (Π)、臭化銅 (1)、臭化銅 (11)、塩化銅 (1)、塩化銅 (11)、 酢酸銅 0)、 酢酸銅 (II)または酸化銅である前記〔4〕記載の製造方法。
〔6〕
リン酸塩がリン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素 ニナトリウム、リン酸三リチウム、リン酸水素二リチウムもしくはリン酸マグネシウムまた はそれらの水和物である前記〔4〕または〔5〕記載の製造方法。
[7]
ァミン化合物が 1, 2—シクロへキサンジァミン、 N, Ν'—ジメチルエチレンジァミン、 テトラメチルエチレンジァミンまたはフエナンスロリンである前記〔4〕〜〔6〕 V、ずれか 1 記載の製造方法。
〔7. 1〕
式 (ΠΙ)で表わされる化合物と式 (IV)で表わされる化合物との反応を 50〜200°C ( より好適には 90〜150°C)で行う前記〔4〕、〔5〕、〔6〕または〔7〕いずれか 1記載の製 造方法。
〔7. 2〕
式 (III)で表わされる化合物の量に対して、銅触媒を 0. 001〜1. 0倍モルの量 (よ り好適には 0. 18〜0. 22倍モルの量)を用いる前記〔4〕、 〔5〕、 〔6〕、 〔7〕または〔7. 1〕 V、ずれか 1記載の製造方法。
〔7. 3〕
式 (ΠΙ)で表わされる化合物の量に対して、式 (IV)で表わされる化合物を 1. 0〜3 . 0倍モルの量（より好適には 1. 0〜1. 5倍モルの量）を用いる前記〔4〕、 〔5〕、 〔6〕、 〔7〕、 [7. 1〕または〔7. 2〕いずれか 1記載の製造方法。
〔7. 4〕
式 (III)で表わされる化合物の量に対して、リン酸塩を 1. 0〜5. 0倍モルの量（より 好適には 1. 8〜2. 2倍モルの量)を用いる前記〔4〕、 〔5〕、 〔6〕、 〔7〕、 [7. 1〕、 [7. 2 〕または〔7. 3〕いずれか 1記載の製造方法。
〔7. 5〕
式 (ΠΙ)で表わされる化合物の量に対して、ァミン化合物を 0. 001-1. 0倍モルの 量 (より好適には 0. 38〜0. 42倍モルの量)を用いる前記〔4〕、 〔5〕、 〔6〕、 〔7〕、 [7. 1〕、 [7. 2〕、 [7. 3〕または〔7. 4〕いずれか 1記載の製造方法。
〔8〕
式 [0026] [ィ匕 8]
Figure imgf000010_0001
[0027] で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔9〕
式
[0028] [化 9]
R3
5
■ N、 Z2
[0029] (式中、 Ί) Z2、 R\ R2、 R3および R5は前記〔1〕記載の Z Z R R R3および R" とそれぞれ同意義である。 )で表わされる化合物 (Π)もしくはその塩またはそれらの溶 媒和物、などに関するものである。
発明の効果
[0030] 1.カラムクロマトグラフィーを用いなくても単離精製可能な結晶性物質である、ピラゾ 一ル縮合環誘導体（7—ョードピラゾ口 [ 1 , 5— a]ピリジン誘導体など)もしくはその塩 またはそれらの溶媒和物を見出した。
2.工業的な製造において取扱いやすぐ収率も優れたペンタフロォロヨードベンゼ ンを用 V、たピラゾール縮合環誘導体 (ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン誘導体など)のヨウ 素化反応を見出した。
3.また、反応の後のヨウ素を使用した処理により、試薬として用いたペンタフロォロヨ ードベンゼンを再度回収できる方法を見 、だした。
4.アミドィ匕カップリング反応を用いたピラゾール縮合環誘導体 (ビラゾロ [1, 5— a]ピ リジン誘導体など)への窒素置換基導入方法を新たに見出した。
すなわち、 CRF受容体拮抗作用を有するピラゾール縮合環誘導体 (前記 7—フエ -ルピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン誘導体など）の合成中間体として有用な、（1)ピラゾ 一ル縮合環誘導体 (ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン誘導体など)の製造方法および (2)ピ ラゾール縮合環誘導体 (7—ョードピラゾ口 [ 1 , 5— a]ピリジン誘導体など)もしくはそ の塩またはそれらの溶媒和物を提供することができた。
発明を実施するための最良の形態
[0031] 以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがある 力 本発明には化合物の構造上生ずる全ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光 学異性体、立体異性体、互変異生体などの総ての異性体および異性体混合物を含 み、便宜上の式の記載に限定されるものではない。
また、化合物は塩を形成してもよぐその無水物、水和物または溶媒和物もすベて 本発明に含まれる。さらに、特に明示しない限り、化合物は結晶であっても非結晶で あってもよぐ結晶形に関しても特に限定されるものではない。
[0032] 本明細書において、「n—」とは normalを、「sec—」とは secondaryを、「tert—」ま たは「t一」とは tertiaryを、それぞれ示す。
[0033] [Z1および Z2の意義]
Z1および Z2は、それぞれ独立してメチン基または窒素原子を意味するが、好ましく は Z1および Z2がメチン基を意味する力、または Z1および Z2の 、ずれか一方力メチン 基を意味し、かつ、もう一方が窒素原子を意味し、より好ましくは Z1および Z2がメチン 基を意味するか、または Z1が窒素原子を意味し、かつ、 Z2がメチン基を意味し、さら に好ましくは Z1および Z2がメチン基を意味する。
[0034] [R5の意義]
R5は、水素原子または C アルキル基を意味する力 好ましくは水素原子である。
1 -6
[0035] [R1の意義]
R1は、式— R1C>— R11 (式中、 R1C>は単結合、酸素原子または硫黄原子を意味する； R11はメチル基またはェチル基を意味する。 )で表わされる基またはメトキシメチル基 を意味するが、好ましい例としてはメチル基、ェチル基、メトキシ基、メチルチオ基、ェ トキシ基またはメトキシメチル基であり、より好ましくはェチル基、メトキシ基またはメチ ルチオ基であり、さらに好ましくはェチル基である。
[0036] [R2および R3の意義]
R2および R3は、それぞれ独立して、水素原子、 t ブトキシカルボニル基または式 _χ21 _χ31 (式中、 X21はメチレン基またはカルボ-ル基を意味する；χ31は c アル
1-6 キル基、 C シクロアルキル基、テトラヒドロピラン ィル基またはテトラヒドロフラン
3-8
ィル基を意味する。）で表わされる基を意味する。
好ましくは、 R2および R3は、それぞれ独立して η—プロピル基、 η—ブチル基、（シク ロブチル)メチル基、シクロプロピルメチル基、（テトラヒドロビラ-ル)メチル基、（テトラ ヒドロフラ -ル)メチル基である。より好ましくは、 R2および R3は、それぞれ独立してシ クロプロピルメチル基、（4—テトラヒドロビラ-ル)メチル基、（3—テトラヒドロフラ -ル） メチル基または（2—テトラヒドロフラ -ル)メチル基である。さらに好ましくは、 R2がシク 口プロピルメチル基または (4—テトラヒドロビラ-ル)メチル基であり、もっとも好ましく は R2がシクロプロピルメチル基であり、かつ が（4—テトラヒドロビラ-ル)メチル基を 意味する。
[0037] [Xの意義]
Xは、脱離基を意味する。有機化学反応において用いられる脱離基であれば特に 限定されないが、 Xとして、好ましくは臭素原子、ヨウ素原子または 1〜5個のハロゲン 原子で置換されてもよい C アルキルスルホニルォキシ基であり、より好ましくは臭素
1-6
原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメチルスルホニルォキシ基であり、さらに好ましく はヨウ素原子である。
[0038] [R2°および R3°の意義]
R2Gおよび R3Gはそれぞれ独立して、水素原子または式— X22— X32 (式中、 X22はメ チレン基またはカルボ-ル基を意味する； X32は C アルキル基、 C シクロアルキ
1-6 3-8
ル基、テトラヒドロピラン一ィル基またはテトラヒドロフラン一ィル基を意味する。）で表 わされる基を意味する。
好ましくは R2°が水素原子であり、かつ、 R3°が式— X42-X32 (式中、 X42はカルボ- ル基を意味する； X32は C アルキル基、 C シクロアルキル基、テトラヒドロピラン—
1-6 3-8
ィル基またはテトラヒドロフラン ィル基を意味する。）で表わされる基であり、より好ま しくは R2Uが水素原子であり、かつ、 Rd テトラノ、イドロビラ-ルカルポニル基で ある。
[R4の意義]
R4は、水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または式
[0039] [化 10]
Figure imgf000013_0001
[0040] (式中、 R41、 R4\および R4dはそれぞれ独立して（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、 ( 3)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シァノ基、 C アルコキシ基、ピロリジ -ル基、
1-6
ピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、 c シクロアルキル基、テトラヒドロ
3-8
ピラン一ィル基およびテトラヒドロフラン一ィル基力もなる群力も選ばれる基を 1〜2個 有して 、てもよ 、C アルコキシ基または (4)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シ
1-6
ァノ基、 C アルコキシ基、ピロリジ -ル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリ
1-6
-ル基、 C シクロアルキル基、テトラヒドロピランーィル基およびテトラヒドロフラン
3-8
ィル基力 なる群力 選ばれる基を 1〜2個有して 、てもよ 、C アルキル基を意味
1-6
する。
(R41、 R42、および R43の好ましい例としては、 R4°、 R41および R42のうち 2っはメトキシ 基を意味し、より好ましくは R4および R42がメトキシ基を意味する。 )
好ましくは R4は水素原子である。
[0041] 「ピロリジニル基」とは、ピロリジン力 任意の水素原子を 1個除いて誘導される一価 の基であり、具体的には例えば 1 ピロリジ -ル基、 2 ピロリジ -ル基または 3 ピロ リジニル基を意味する。
「ピペラジ-ル基」とは、ピぺラジンから任意の水素原子を 1個除いて誘導される一 価の基であり、具体的には例えば 1ーピペラジニル基、 2 ピペラジ-ル基、 3 ピぺ ラジニル基または 4 ピペラジニル基を意味する。
「ピペリジル基」とは、ピぺリジン力 任意の水素原子を 1個除いて誘導される一価 の基であり、具体的には例えば 1ーピペリジル基、 2 ピペリジル基、 3 ピペリジル 基または 4 ピペリジル基を意味する。
「モルホリニル基」とは、モルホリンから任意の水素原子を 1個除いて誘導される一 価の基であり、具体的には例えば 2 モルホリニル基、 3 モルホリニル基または 4 モルホリニル基を意味する。
[0042] 「テトラヒドロピラン一ィル基」とは、テトラヒドロピラン力 任意の水素原子を 1個除い て誘導される一価の基であり、具体的には例えばテトラヒドロピラン 2—ィル基、テト ラヒドロピラン一 3—ィル基またはテトラヒドロピラン一 4—ィル基を意味し、好ましくは 式
[0043] [化 11]
Figure imgf000014_0001
[0044] で表されるテトラヒドロピラン 4—ィル基である。
「テトラヒドロフラン一ィル基」とは、テトラヒドロフランカも任意の水素原子を 1個除い て誘導される一価の基であり、具体的には例えばテトラヒドロフラン 2—ィル基、ま たはテトラヒドロフラン一 3—ィル基を意味し、好ましくは式
[0045] [化 12]
Figure imgf000014_0002
[0046] で表されるテトラヒドロフラン一 3—ィル基である。
(4ーテトラヒドロビラ-ル)メチル基とは前記テトラヒドロピラン 4ーィル基で置換さ れたメチル基を意味する。
[0047] (2—テトラヒドロフラ -ル)メチル基とは前記テトラヒドロフラン一 2—ィル基で置換さ れたメチル基を意味する。
(3—テトラヒドロフラ -ル)メチル基とは前記テトラヒドロフラン 3—ィル基で置換さ れたメチル基を意味する。 [0048] 「C アルキル基」とは、炭素数 1ないし 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル
1 -6
基を意味し、具体的には例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基 (n プロピル 基）、 2—プロピル基（iso プロピル基）、 2—メチルー 1 プロピル基（iso ブチル 基）、 2—メチル 2—プロピル基（t ブチル基）、 1 ブチル基（n ブチル基）、 2 ブチル基（sec ブチル基）、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3 ペンチル基、 2— メチルー 1 ブチル基、 3—メチルー 1 ブチル基、 2—メチルー 2 ブチル基、 3—メ チル— 2—ブチル基、 2, 2—ジメチルー 1—プロピル基、 1—へキシル基、 2—へキシ ル基、 3 へキシル基、 2—メチルー 1 ペンチル基、 3—メチルー 1 ペンチル基、 4ーメチルー 1 ペンチル基、 2—メチルー 2 ペンチル基、 3—メチルー 2 ペンチ ル基、 4ーメチルー 2 ペンチル基、 2—メチルー 3 ペンチル基、 3—メチルー 3— ペンチル基、 2, 3 ジメチルー 1 ブチル基、 3, 3 ジメチルー 1 ブチル基、 2, 2 ジメチルー 1 ブチル基、 2 ェチルー 1 ブチル基、 3, 3 ジメチルー 2 ブチ ル基、 2, 3 ジメチルー 2 ブチル基などがあげられる。
[0049] 「C シクロアルキル基」とは、炭素数が 3ないし 10個の単環または二環の飽和脂
3- 10
肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、 シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロノ
-ル基、シクロデシル基などがあげられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル 基、シクロペンチル基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。
[0050] 「C アルコキシ基」とは、上記定義「C アルキル基」の末端に酸素原子が結合し
1 -6 1 - 6
た基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ 基（n プロポキシ基）、 2—プロポキシ基（iso プロポキシ基）、 2—メチルー 1 プロ ポキシ基 (iso ブトキシ基）、 2—メチルー 2—プロポキシ基 (t ブトキシ基）、 1 ブト キシ基 (n—ブトキシ基）、 2—ブトキシ基 (sec ブトキシ基）、 1 ペンチルォキシ基、 2 ペンチルォキシ基、 3 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 1 ブトキシ基、 3—メチ ルー 1 ブトキシ基、 2—メチルー 2 ブトキシ基、 3—メチルー 2 ブトキシ基、 2, 2 -ジメチル 1 プロポキシ基、 1 -へキシルォキシ基、 2 -へキシルォキシ基、 3 - へキシルォキシ基、 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 1 ペンチルォ キシ基、 4ーメチルー 1 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 2 ペンチルォキシ基、 3 ーメチルー 2 ペンチルォキシ基、 4ーメチルー 2 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 2, 3 ジメチルー 1ーブ トキシ基、 3, 3 ジメチルー 1—ブトキシ基、 2, 2 ジメチルー 1—ブトキシ基、 2 ェ チルー 1 ブトキシ基、 3, 3 ジメチルー 2 ブトキシ基、 2, 3 ジメチルー 2 ブト キシ基などがあげられる。
[0051] 本発明の化合物 (Π)もしくはその塩またはそれらの溶媒和物における溶媒和とは、 本発明の化合物 (Π)またはその塩と溶媒和を形成するものであれば特に限定されな いが、溶媒が当該化合物 1分子に対し 0. 1〜5分子の適宜な比で溶媒和を形成する 形態である。溶媒和における溶媒としては、炭酸ジメチル、炭酸ジェチル、酢酸メチ ル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、 n—プロパノールおよびエタノ 一ルカ なる群力 選ばれる 1〜3個の溶媒 (複数の組合せの場合は、任意の比率 の混合物）などがあげられ、好ましくは炭酸ジメチルおよびイソプロパノールとの溶媒 和 (任意の比率の混合物）などがあげられる。
[0052] 本発明の化合物 (Π)の塩としては、本発明の化合物 (Π)と塩を形成するものであれ ば特に限定されないが、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩な どが挙げられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。酸は、当該化合物 1分子 に対し 0. 1〜5分子の適宜な比で塩を形成する。
[0053] 無機酸との塩の好ましい例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸 などとの塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、 フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クェン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスル ホン酸、 P-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸など との塩が挙げられる。
本発明の化合物（Π)の塩の好ましい例としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、または臭化水素酸との塩が挙げられ、より好ましい例としては 、塩酸塩または p トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
[0054] 次に本発明に係る製造方法について詳細に説明する。
下記各式中、
Figure imgf000016_0001
z2、 R\ R2、 R3、 R4、 R5、 R2°、 R3°および Xとそれぞれ同意義である。
〔工程 1A〕
[化 13]
Figure imgf000017_0001
(I) (II)
[0056] 工程 1Aは、化合物 (I)を有機金属試薬を用いてァ-オンィ匕し、次 、でペンタフル ォロヨードベンゼンを反応させることにより化合物 (Π)を得る工程である。以下、工程 1Aの反応、処理、精製等の条件について説明するが、具体例としては下記製造例 6 、 14、 15を参照して、反応を行うことができる。
[0057] ィ匕合物 (I)は、下記実施 ί列 3、 4、 5、 WO02/088121, WO03/078435, WOO OZ59908、 WOOOZ59907などの記載の方法により製造することができる。
[0058] 有機金属試薬を用いる化合物 (I)のァ-オン化反応、およびァ-オンィ匕したィ匕合物
(I)とペンタフルォロヨードベンゼンとの反応はテトラハイド口フラン、 1, 2—ジメトキシ ェタン、メチノレー tーブチノレエーテノレ、シクロペンチノレメチノレエーテノレ、ジェチノレエ一 テル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどの エーテル溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系芳香環溶媒、ヘプタン、へキサ ンなどの炭化水素系溶媒などの有機溶媒中で行う。有機溶媒の好適な例としてはェ 一テル溶媒などをあげることができ、より好適な例としてはテトラノ、イド口フランなどを あげることができる。
有機金属試薬による化合物 (I)のァ-オン化反応、およびァ-オンィ匕した化合物 (I )とペンタフルォロヨードベンゼンとの反応は 0°C (反応容器中の内温）以下で行うが、 好適にはドライアイス エタノール浴等を用い 30°C以下 (反応容器中の内温)で 反応を行うことができ、より好適には一 30〜一 75°Cで反応を行うことができ、さらに好 適には— 40〜― 75°Cで反応を行うことができる。 [0059] 有機金属試薬を用いる化合物 (I)のァニオン化反応は、化合物 (I)の上記有機溶 媒の溶液中に有機金属試薬を滴下するか、または、有機金属試薬の上記有機溶媒 の溶液中に化合物 (I)を上記有機溶媒に溶カゝした溶液を滴下して、反応を行うことが できる。
上記有機金属試薬とは有機リチウム化合物 (n プチルリチウム、 t プチルリチウ ム、 sec ブチルリチウム、フエ-ルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなど）、有機 イドなど)、有機アルカリ土類金属化合物などを意味するが、有機金属試薬の好適な 例としては有機リチウム化合物をあげることができ、より好適な例としては、 n ブチル リチウム、 t—ブチルリチウム、 sec ブチルリチウムをあげることができ、さらに好適な 例としては n—ブチルリチウムをあげることができる。
上記有機金属試薬は、化合物 (I)に対して 1. 0〜2. 0倍モルの量を用いて行うこと ができる力 好適には 1. 4〜1. 6倍モルの量を用いて行うことができ、さらに好適に は 1. 5倍モルの量を用いて行うことができる。
上記有機金属試薬による化合物 (I)のァニオン化反応の反応時間は特に制限され ないが、試薬を加えた後、上記反応温度にて 30分〜 2時間撹拌を行うことが好ましく 、約 1時間撹拌を行うことがより好ましい。
[0060] ァ-オン化した化合物（I)とペンタフルォロヨードベンゼンとの反応は、ァ-オン化し た化合物 (I)の上記有機溶媒の溶液中にペンタフルォロヨードベンゼンの上記有機 溶媒の溶液を滴下するか、またはペンタフルォロヨードベンゼンの上記有機溶媒の 溶液中にァ-オンィ匕したィ匕合物 (I)の上記有機溶媒の溶液を滴下して行う。好適に はァ-オンィ匕したィ匕合物（I)の上記有機溶媒の溶液中にペンタフルォロヨードベンゼ ンの上記有機溶媒の溶液を滴下して反応を行う。
ペンタフルォロヨードベンゼンは、化合物（I)に対して 1. 0〜2. 0倍モルの量を用 いて行うことができる力 好適には 1. 4〜1. 6倍モルの量を用いて行うことができ、好 適には 1. 5倍モルの量を用いて行うことができる。
ァ-オンィ匕したィ匕合物 (I)とペンタフルォロヨードベンゼンとの反応時間は特に制限 されないが、試薬を加えた後、上記反応温度で 30分〜 2時間撹拌を行うことが好まし ぐ約 1時間撹拌を行うことがより好ましい。
[0061] ァ-オンィ匕したィ匕合物 (I)とペンタフルォロヨードベンゼンとの反応後、上記反応温 度で、または反応を行った温度〜室温の間の温度で、（1)水、（2)水およびテトラハ イド口フラン、または、場合によって（3)ヨウ素などをカ卩える。
ヨウ素を加える場合、その後、（2)水およびテトラハイド口フラン、チォ硫酸ナトリウム 水溶液等をカ卩える。ヨウ素は、ペンタフルォロヨードベンゼンに対して 1. 0〜2. 0倍 モルの量を用いて行うことができる力 好適には 1. 4〜1. 6倍モルの量を用いて行う ことができ、好適には 1. 5倍モルの量を用いて行うことができる。
[0062] 以上の反応処理後、所望により（1)通常の有機溶媒 Z水による抽出処理、その有 機溶媒の無水硫酸マグネシウムなどによる乾燥、およびその溶媒の溶液の留去、（2 )カラムクロマトグラフィーによる精製や適当な溶媒力も再結晶による精製、（3)有機 溶媒および水（ァセトニトリルと水の混合物）などを加えて生じた生成物のろ過などを 適宜組み合わせて行うことにより、 目的とする化合物を得ることができる。
[0063] 有機溶媒 Z水による抽出処理における有機溶媒として、ヘプタン、トルエン、メチル
t ブチルエーテル、酢酸ェチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロ口ホルムなどの ノ、ロゲン溶媒等を用いることができる。当該抽出処理は、水層を 5N—塩酸などの酸 性水溶液により酸性にした後行うことも、 5N苛性ソーダ水溶液などのアルカリ性水溶 液によりアルカリ性にした後行うこともでき、これらを組みあわせて複数回抽出処理を 行うことができる。
[X@2A]
[0064] [化 14]
Figure imgf000019_0001
(II) (lib)
[0065] 工程 2Aは、化合物 (Π)から化合物 (Π)の塩酸体である化合物 (lib)を得る工程 (塩 酸塩化)である。
工程 2Aの反応、処理、精製等の条件について説明するが、具体例としては下記製 造例 7を参照して、反応を行うことができる。
ィ匕合物 (II)は、 WO02/088121, WO03/078435, WOOO/59908, WOOO Z59907などの記載の方法により製造することができる。
[0066] 化合物 (Π)を有機溶媒 (好ましくは炭酸ジメチル、炭酸ジェチルとイソプロパノール 、 n プロパノールなど）に溶解し、次いで塩ィ匕水素の溶液を加え— 10〜90°C (好適 には室温）にて 1〜24時間（好適には 14〜16時間）撹拌する。次いで、当該混合物 を 20〜― 10°C (好適には 5〜― 10°C)にする。このとき適宜、上記有機溶媒を追カロ してカロえてもよい。
次いで、当該混合物をさらに 1〜10時間 (好適には 1〜3時間)撹拌し、当該混合 物中の析出物を濾取する。濾取した析出物は適宜、炭酸ジメチル、炭酸ジェチル、 ヘプタン、へキサンまたは水等で洗浄し、 目的とする化合物 (lib)を得ることができる 化合物 (lib)は必要に応じて（50°C減圧などの条件にぉ 、て）乾燥することができ る。
[0067] 当該塩酸塩ィ匕の工程において用いる有機溶媒としては、炭酸ジメチル、炭酸ジェ チル、酢酸ェチル、イソプロパノール、 n プロパノール、 t ブチルメチルエーテル、 ヘプタン、へキサンなど組み合わせても良い
塩ィ匕水素の溶液とは、濃塩酸、希塩酸、塩酸酢酸ェチル溶液、塩酸メタノール溶 液等をあげることができる。
〔工程 3A〕 [0068] [化 15]
Figure imgf000021_0001
(Hi) (V)
[0069] 工程 3Aは、金属触媒、リン酸塩 (もしくはリン酸塩の代わりに炭酸塩を用いることが できる。 )およびァミン化合物存在下、化合物 (ΠΙ)と化合物 (IV)とを反応させることに よりィ匕合物 (V)を得る工程 (ァミンカップリング反応)である。以下、工程 3Aの反応、 処理、精製等の条件について説明するが、具体例としては下記製造例 3を参照して 、反応を行うことができる。
[0070] 化合物（III)は、下記実施例、 WO02/088121, WO03Z078435などの記載の 方法により製造することができる。
[0071] 化合物 (IV)としては購入できる化合物のほか、下記製造例 2に記載の反応条件を 用いて、公知のカルボン酸ィ匕合物、エステル化合物、酸クロライド化合物など力 製 造した化合物を用いることができる
[0072] 金属触媒、リン酸塩、ァミン化合物、化合物 (III)および化合物 (IV)を有機溶媒 (ト ルェン、キシレン、ジグライム、ジエトキシェタン、 N, N—ジメチルフオルムアミド、 N —メチルピロリドンなど）に溶解し、 50〜200°C (好適には 90〜150°Cであり、さらに 好適には約 110°C)にて 3〜48時間（好適には 14〜16時間）撹拌する。
[0073] 金属触媒としては、銅触媒またはパラジウム触媒などカップリング反応に用いられる 触媒があげられ、金属触媒として好ましくは銅触媒である。
[0074] 銅触媒としては、ヨウ化銅 (1)、ヨウ化銅 (11)、臭化銅 (1)、臭化銅 (11)、塩化銅 (1)、塩ィ匕 銅 01)、酢酸銅 (1)、 酢酸銅 (11)、酸化銅などを意味するが、銅触媒の好適例としてはョ ゥ化銅をあげることができる。
パラジウム触媒としては、 Pd (OAc) 、Pd (dba) などカップリング反応に用いられ
2 2 3
る触媒であれば特に制限されない。 [0075] リン酸塩としては、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン 酸水素ニナトリウム、リン酸三リチウム、リン酸水素二リチウムもしくはリン酸マグネシゥ ムまたはそれらの水和物などを意味する力 リン酸塩の好適例としてリン酸三カリウム またはその水和物をあげることができ、より好適な例としてはリン酸三カリウム水和物 をあげることができる。炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシ ゥムまたはそれらの水和物などが挙げられる。
[0076] アミンィ匕合物としては、銅触媒やパラジウム触媒を用いて行うカップリング反応にお Vヽて配位子として用いることができるァミン化合物であれば特に制限されな 、が、好 ましくは 1, 2—シクロへキサンジァミン、 N, Ν'—ジメチルエチレンジァミン、テトラメチ ルエチレンジァミン、フエナンスロリンなどを意味し、より好適な例としては 1, 2—シク 口へキサンジァミン、 Ν, Ν'—ジメチルエチレンジァミンであり、さらに好適な例として は 1 , 2—シクロへキサンジァミンをあげることができる。
[0077] 化合物（IV)は、化合物（III)に対して 1. 0〜3. 0倍モルの量を用いて行うことがで きる力、好適には 1. 0〜1. 5倍モルの量を用いて行うことができ、さらに好適には 1. 5倍モルの量を用いて行うことができる。
銅触媒は、化合物（ΠΙ)に対して 0. 001〜1. 0倍モルの量を用いて行うことができ るが、好適には 0. 15-0. 25倍モルの量を用いて行うことができ、さらに好適には 0 . 2倍モルの量を用いて行うことができる。
リン酸塩は、化合物（ΠΙ)に対して 1. 0〜5. 0倍モルの量を用いて行うことができる 力、好適には 1. 5〜2. 5倍モルの量を用いて行うことができ、さらに好適には 2. 0倍 モルの量を用いて行うことができる。リン酸塩のかわりに炭酸塩を用いる場合の炭酸 塩の用いる量は、リン酸塩と同様である。
ァミン化合物は、化合物（ΠΙ)に対して 0. 001-1. 0倍モルの量を用いて行うこと ができる力 好適には 0. 35-0. 45倍モルの量を用いて行うことができ、さらに好適 には 0. 4倍モルの量を用いて行うことができる。
[0078] 反応後、上記反応温度〜室温 (好適には 90〜20°C)で水または 40〜70°Cの温水 を加える。ついで反応混合物を 1時間〜一昼夜撹拌する。さらにその後、反応混合 物中にアンモニア水、エチレンジァミン水溶液などを加え、 30分〜 1時間撹拌する。 [0079] 以上の反応処理後、必要に応じて（1)通常の有機溶媒 Z水による抽出処理、その 有機溶媒の硫酸マグネシウムなどによる乾燥、およびその溶媒の溶液の留去、（2)力 ラムクロマトグラフィーによる精製や適当な溶媒力 再結晶による精製、（3)有機溶媒 および水（酢酸ェチルと水の混合物など）などをカ卩えて生じた生成物のろ過などを適 宜組み合わせて行うことにより、目的とする化合物を得ることができる。
[0080] 有機溶媒 Z水による抽出処理における有機溶媒として、酢酸ェチル、 t一プチルメ チルエーテル、トルエン等を用いることができ、単数回もしくは複数回、抽出処理を行 うことができる。反応処理としては、反応混合物に水を入れた後、濾過による方法も用 いることがでさる。
実施例
[0081] 以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明する力 本発明はこれらの 実施例に限定されるものではな 、。
[0082] 製造例 1
2 ェチル 3 ョードピラゾ口「 1. 5— alピリジン
[0083] [化 16]
Figure imgf000023_0001
[0084] 2 ェチルピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン（360g、 2. 46mol)、酢酸ェチル（3600mL )、水（1800mL)およびヨウィ匕ナトリウム（480g、 3. 20mol、 1. 3当量）の混合物に、 氷水浴による冷却下、 N クロロコハク酸イミド (41 lg、 3. 08mol)を 30分間かけて 少しずつ加え、その後、その反応混合物を室温で 2時間 20分攪拌した。反応混合物 に水および酢酸ェチルをカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。分取した有機層を 10%チォ 硫酸ナトリウム水溶液で 2回洗浄後、減圧下濃縮した。得られた残渣にへキサンをカロ え、加熱溶解後そのへキサン溶液を濾過し不溶物を除いた。このへキサン溶液を水 で洗浄後、減圧下濃縮した。次いで得られた残渣を酢酸ェチルに溶解後、溶媒を減 圧下留去し、標記化合物 663gを得た (収率 98. 9%)。
JH NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1.35 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.84 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 6.72 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.3 Hz, IH), 7.15 (ddd, J = 9.0, 6.8, 1.1 Hz, IH), 7.37 (ddd J = 9.0, 1.3 Hz, 1.3, IH), 8.36 (ddd, J = 6.8, 1.1, 1.1 Hz, IH).
[0085] 製造例 2
テトラヒドロ 2H ピラン 4 カノレボキサミド
[0086] [化 17]
Figure imgf000024_0001
[0087] メチル テトラヒドロー 2H ピラン一 4—カルボキシレート（50g、 347mmol)に濃ァ ンモユア水（50mL)をカ卩え、その反応混合物を室温で 43. 5時間攪拌した。その後 反応混合物を氷水浴により冷却し、析出物を濾取した。次いで当該析出物を 40°Cで 減圧乾燥し、標記化合物 33. 4gを得た (収率 74. 6%)。
JH NMR (400MHz, DMSO— d ) δ 1.45—1.62 (m, 4H), 2.28 (tt, J = 11.1, 4.4 Hz,
6
IH), 3.26 (ddd, J = 11.4, 11.4, 2.7 Hz, 2H), 3.82 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 6.74 (br s, IH), 7.21 (br s, IH).
[0088] 製造例 3
N— (2 ェチルー「1. 5 &Ίピリジンー3 ィル）テトラヒドロー 2H—ピランー4一力 ノレボキサミド
[0089] [化 18]
Figure imgf000024_0002
2 ェチル 3 ョードピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン（350g、 1. 29mol)、テトラヒドロ — 2H ピラン— 4—カルボキサミド（249g、 1. 93mol)、ヨウ化銅（49. Og, 258mm ol)、リン酸三カリウム（水和物） (546g, 2. 57mol)、 1, 2 シクロへキサンジァミン（ シスとトランス混合物） (58. 7g, 514mmol)およびキシレン（3500mL)の混合物を 外温 120°C (オイルバス)で 6時間撹拌した。加熱を止めて、反応混合物の内温が 61 C - - -HZ- N
Figure imgf000025_0001
[6ΐ^ ] [2600] 一ベ 一 ΰ、[
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'ΖΗ 9'f '6·ΐΐ '3·9ΐ = f 'ΡΡΡ) Ζ6"ΐ '(Ηΐ '^Η Vf '6·ΐΐ 'ε·9ΐ = f 'ΡΡΡ) 38"ΐ '(Ηΐ 'ω) OS'I- 0 ·ΐ '(Ηΐ 'ω) 0 ·ΐ- 6S'I '(HS 'ΖΗ 9"Ζ = f 9ε·ΐ '(Ηΐ 'ω) 86 -38 '(Η2 'ω)
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Figure imgf000026_0005
Figure imgf000026_0006
呦
8Z6900/S00Zdf/X3d 有機層にトルエン（2200mL)を加え、次いで有機層を水で二回洗浄した後、溶媒を 減圧下濃縮し、標記化合物 209gを得た (収率 99. 2%)。
JH NMR (400MHz, CDC1 ) δ —0.04—0.06 (m, 2Η), 0.30—0.40 (m, 2H), 0.73—0.86
3
(m, IH), 1.18-1.36 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.46—1.60 (m, IH), 1.72 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.82 (q, J =7.6 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (ddd, J = 12.0, 12.0, 2.0 Hz, 2H), 3.92 (br dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H), 6.59 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.2 Hz, IH), 6.95 (ddd, J = 8.8, 6.8, 1.2 Hz, IH), 7.44
(ddd, J = 8.8, 1.2, 1.2 Hz, IH), 8.29 (ddd, J = 6.8, 1.2, 1.2 Hz, IH).
[0097] 製造例 6
N シクロプロピルメチルー N—（2 ェチルー 7 ョードピラゾ口「1. 5— alピリジン — 3 ィル）一 N - (テ卜ラヒド、口 2H— 4 ビラ-ルメチル）ァミン
[0098] [化 21]
Figure imgf000027_0001
[0099] N—シクロプロピルメチル—N— (2 ェチルピラゾ口 [1, 5 a]ピリジン— 3—ィル） — N— (テトラヒドロ一 2H— 4—ビラ-ルメチル）ァミン（180g、 574mmol)のテトラヒド 口フラン（ 1620mL)溶液をドライアイス -エタノール浴で冷却した。反応混合物に内 温 73°C〜一 64. 5°Cで n—ブチルリチウム（1. 6Mへキサン溶液； 538mL, 854m mol)を滴下した。同温度で反応混合物を 1時間攪拌後、反応混合物にペンタフルォ ロヨードベンゼン（115mL, 861mmol)を滴下した。さらに反応混合物を同温度で 1 時間 20分攪拌後、反応混合物に水 Zテトラハイド口フラン（1Z1, v/v, 360mL)を カロえた。反応混合物中に水（3600mL)およびヘプタン（3600mL)を加えて水層を 除去し、有機層を水（3600mL)で洗浄した。次いで有機層に 5N塩酸（1800mL)を 加えて水層を分取した。次にその水層を氷水浴で冷却し、 5N水酸化ナトリウム水溶 液（1620mL)をカロえた後、トルエン（3600mL)を加え、有機層を分取した。残った 水層は更にトルエン（3600mL)で抽出し、両有機層を合わせた。この溶液を減圧下 "(Ηΐ 'ΖΗ
8·8 = f 'Ρ) 86"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ ΓΖ = f 'Ρ) 99"Ζ '(Ηΐ '^ΗΓ '8·8 = f 'ΡΡ) OZ'L '{ΗΖ 'ω)
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p}¾ [ΟΟΐΟ] "(Ηΐ 'ΖΗ τ\
8·8 = f 'ΡΡ) ΙΥΙ '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ '8·9 = f 'ΡΡ) OZ'L '(Ηΐ 'ΖΗ8·9 '8·8 = f 'ΡΡ) ΪΓ9 '(Η2
'ΖΗ 9 '9·π = f 'ΡΡ ζβτ '{ηζ 'ΖΗ ο 9·π '9·π = f 'ΡΡΡ) 8ζτ '{ηζ 'ΖΗ 8·9
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Figure imgf000028_0006
、 m響
8Z6900/S00Zdf/X3d 93 [0103] 製造例 8
2 ブロモ一： L 3 ジメト_キシ 5 (メトキシメチル）ベンゼン
[0104] [化 23]
Figure imgf000029_0001
[0105] 氷水浴による冷却下、（4ーブロモー 3, 5 ジメトキシフエ-ル)メタノール（lOOg, 4 05mmol)およびトリエチノレアミン（67. 5mL, 484mmol)のジメトキシェタン（1000 mL)溶液にメシルク口ライド（34. 5mL, 446mmol)を加え、さらに反応混合物を 30 分攪拌した。次いで反応混合物に 28%ナトリウムメトキシド メタノール溶液（350mL , 1. 72mol)を加えた後、反応混合物を室温で 3時間攪拌した。反応後、反応混合 物にトルエン（lOOOmL)および水（lOOOmL)をカ卩えた後、水層を除去し、有機層を 水（1000mL)、 IN塩酸（500mL)および水（500mL)で順次洗浄し、次いで溶媒を 減圧下濃縮して、標記化合物 105gを無色油状物として得た (収率 99. 5%)。
[0106] 製造例 9
2._6 -ジメ] >キシ 4— (itキシメチル）フエニルホウ酸
[0107] [化 24]
Figure imgf000029_0002
[0108] 窒素気流中、ドライアイス アセトン浴による冷却下、 2—プロモー 1, 3 ジメトキシ —5— (メトキシメチル）ベンゼン（20. Og、 76. 6mmol)のテトラヒドロフラン（200mL )溶液に 1. 58M n—ブチルリチウムのへキサン溶液（50. 9mL, 80. 4mmol)を加 え反応混合物を 30分攪拌した。次いで、反応混合物にトリメトキシボラン (8. 75g、 8 4. 2mmol)のテトラヒドロフラン（20mL)溶液を加え、撹拌下、反応温度を 0°Cまで昇 温した。反応混合物に 1N塩酸（200mL)を加え、室温下反応混合物を 30分攪拌し た。反応後、反応混合物中にトルエン (200mL)を加えて有機層を分取後、残った水 層はさらにトルエン（ 1 OOmL)で抽出した。あわせた有機層を水（ 1 OOmL)で洗浄後 、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣を t—ブチル メチル エーテル（75mL)に 溶かして反応混合物を 30分攪拌後、これにヘプタン（223mL)を加えてさらにこの混 合物を 2時間攪拌した。析出物を濾取し、その析出物を t ブチルメチルエーテル ヘプタン混合溶液（1 : 3, 3. 75mL)で洗浄後、 40°Cで 24時間乾燥して標記化合物 12. 4gを得た（収率 71. 8%)。
[0109] 製造例 10
メチル 4ーブロモー 3. 5—ジメトキシベンゾエート
[0110] [化 25]
Figure imgf000030_0001
[0111] 氷水浴による冷却下、 4ーブロモー 3, 5 ジヒドロキシ安息香酸（127. 5g)の N, N ージメチルホルムアミド（1020mL)溶液に、炭酸カリウム（359g)をカ卩え、次いでョー ドメタン（143mL)を加えた。次いで反応混合物を 17時間室温で攪拌した後に、反 応混合物を氷水に注いだ。析出した固体を濾取し、その析出物を水洗した。次いで 残渣を酢酸ェチルに溶解した後、その溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次い で減圧下溶媒を留去し、標記化合物 133. 2gを白色固体として得た。
[0112] 製造例 11
丄 4 -ブロモ 3」 5—ジメトキシフエ-ル)メタノール
[0113] [化 26]
Figure imgf000030_0002
[0114] メチル 4—ブロモ 3, 5 ジメトキシベンゾエート（133. 2g)のテトラヒドロフラン（ 500mL)溶液に、リチウムボロハイドライド（20. 8g)を室温でゆっくり加え、さらにカロ 熱還流下 3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（1. 5L)および酢酸 ェチル（1. 2L)を加えて、酢酸ェチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物 118 . 8gを白色固体として得た。
[0115] 製造例 12
2 ブロモー 1. 3 ジメトキシー 5 （メトキシメチル）ベンゼン
[0116] [化 27]
Figure imgf000031_0001
[0117] 氷水浴による冷却下、（4ーブロモー 3, 5 ジメトキシフエ-ル)メタノール（118. 8g )の N, N ジメチルホルムアミド（960mL)溶液に、水素化ナトリウム（60%油性； 24 . 7g)を加え 10分間撹拌した後に、ョードメタン (41. 7mL)を滴下した。その後、反 応混合物を室温で 1時間攪拌した。反応混合物を氷水（2. 5L)に注ぎ、酢酸ェチル で抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し、 n キサン:酢酸ェチル (4 : 1)の画分力も標記化合物 121. 3gを無色油状 物として得た。
[0118] 製造例 13
2. 6 ジメトキシー 4 （メトキシメチル）フエニルホウ酸
[0119] [化 28]
Figure imgf000031_0002
[0120] 2 ブロモ 1, 3 ジメトキシ一 5— (メトキシメチル）ベンゼン（121. 3g)のテトラヒ ドロフラン（730mL)溶液に、—78°Cで n—ブチルリチウム（2. 64Mへキサン溶液； 1 82mL)を滴下し、 20分間撹拌した。反応混合物に— 78°Cで、トリメトキシボラン（61 . 7mL)のテトラヒドロフラン（20mL)溶液をカ卩えた。反応混合物の内温が 10°Cに なるまで昇温し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（730mL)をカ卩え、さらに 15分攪拌し た。得られた反応混合物に酢酸ェチルを加え、酢酸ェチルで抽出し、得られた有機 層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した 。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 n—へキサン:酢酸ェ チル（2： 3)の画分力も標記化合物 90. 4gを白色固体として得た。
JH NMR (400MHZ, CDCl ) δ 3.44 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 4.47 (s, 2H), 6.62 (s,
3
2H), 7.19 (s, 2H).
[0121] 製造例 14
N シクロプロピルメチル 2 ェチル 7 ョードー N （テトラハイド口 2H ビラ ン 4 ィルメチル）ピラゾ口「 1. 5 &Ί ジン一 3 アミ
[0122] [化 29]
Figure imgf000032_0001
[0123] Ν—シクロプロピルメチル 2 ェチル Ν— (テトラハイド口一 2Η ピラン一 4—ィ ルメチル）ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 3 ァミン（500mg、 1. 6mmol)をテトラハイ ドロフラン (4. 5mL)に溶解し、ドライアイス一エタノール浴で冷却した。反応混合物 - ^一 73〜一 64. 5°Cで 1. 6M n—ブチノレリチウム へキサン溶液（1. 5mL, 2. 4m mol)を滴下した。反応混合物を 1時間攪拌後、ペンタフルォロヨードベンゼン（706 mg, 2. 4mmol) を滴下し、さらに 1時間 20分攪拌した。次いで反応混合物にヨウ素 (406mg, 1. 6mmol)を加えた後、室温で攪拌した。反応混合物へチォ硫酸ナトリ ゥム水溶液 (20mL)およびヘプタン（15mL)を加えた。
この有機層および水層の混合物を十分振とう後有機層を分取した。有機層はさらに 水（10mL)にて洗浄後、次いで 5N塩酸（10mL)を加え、有機層と水層を十分に振 とうした。
当該混合物から有機層および水層をそれぞれ分取した。
当該有機層は、減圧下で溶媒を留去し、ペンタフルォロヨードベンゼンを回収した
。一方、水層は氷水浴で冷却下、 5N苛性ソーダ水溶液（9mL)を加え、次いでトル ェン (lOmL)を加えて、この有機層と水層の混合物を十分に振とう後、有機層を分取 した。水層は再度トルエン（lOmL)を加え、抽出し、両有機層を合わせて濃縮し、標 記化合物を深緑色オイルとして 632mg得た (収率 90%)。
[0124] 製造例 15
N -シクロプロピルメチル - 2-ェチル 7 ョード N (テトラハイド口 2H ビラ ンー 4 ィルメチル）ピラゾ口「 1. 5— alピリジン 3 ァミン
[0125] [化 30]
Figure imgf000033_0001
[0126] 窒素気流下、 N シクロプロピルメチルー 2 ェチルー N （テトラハイドロー 2H— ピラン一 4—ィルメチル）ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 3 ァミン（1. 27g, 4. O5mmo 1)のテトラヒドロフラン溶液（l lmL)を、ドライアイス Zエタノール浴で冷却した。反応 混合物の内温が 70°Cになったところで反応混合物へ n ブチルリチウム（ 1. 6M へキサン溶液； 3. 85mL, 6. 08mmol)を 8分間で滴下し、 1時間攪拌した。次いで 反応混合物中にペンタフルォロヨードベンゼン（1. 62mL, 12. 15mmol)を 10分間 で滴下後 1時間攪拌した。その後反応混合物へテトラヒドロフラン (2mL)、水（2mL) の混液を滴下した。その反応混合物へ水（25mL)およびヘプタン（25mL)を加えて 有機層を分取した。次 、でこの有機層を水（25mL)で洗浄した。
次 、でこの有機層に 5N塩酸（ 13mL)を加えて水層を分取後、この水層に 5N 水 酸化ナトリウム水溶液（13. 5mL)を滴下し、次いで t—ブチルメチルエーテル（25m L)を加えた。この混合液から有機層を分取し、この有機層を減圧下濃縮した。残渣 にァセトニトリル (6mL)と水（6mL)を加え、さらに標記化合物の種結晶を加えて激し く一晩撹拌した。析出物をろ過し、得られた析出物をァセトニトリルと水の混合液 (6m L)で 2回洗浄し、減圧乾燥することで灰色結晶の標記化合物 1. 17gを得た。（収率 6 3%)
[0127] 製造例 16
N -シクロプロピルメチル - 2-ェチル 7 ョード N (テトラハイド口 2H ビラ ン 4 ィルメチル）ピラゾ口「 1. 5— alピリジン 3 ァミン
[0128] [化 31]
Figure imgf000034_0001
[0129] N—シクロプロピルメチル 2 ェチル 7 ョード N— (テトラハイド口一 2H ピ ラン一 4 ィルメチル）ピラゾ口 [ 1 , 5— a]ピリジン一 3 ァミン塩酸塩（ 16g)へ飽和重 曹水（200mL)をカ卩ぇ中性とした後、酢酸ェチル（lOOmL)をカ卩え、有機層を分取し た。有機層を減圧下溶媒を留去した。得られた残滓にァセトニトリル (30mL)と水（1 20mL)を滴下し、一晩撹拌後、生じた析出物を濾取した。その析出物を減圧乾燥後 、標題ィ匕合物 13gを白色結晶として得た。
[0130] 製造例 17
N シクロプロピルメチルーN—ί7—「2. 6 ジメトキシー 4 （メトキシメチル）フエ二 ル Ί 2 ェチルピラゾ口「1. 5 ピリジン一 3—ィル }— N— (テトラヒドロ一 2H— 4
-ビラ-ルメチル）ァミン JD -トルエンスルホン酸塩
[化 32]
Figure imgf000035_0001
N シクロプロピルメチル N— (2 ェチル 7 ョードピラゾ口 [1, 5 a]ピリジン —3—ィル）—N— (テトラヒドロ 2H— 4—ビラ-ルメチル）ァミン 塩酸塩（193g, 4 O5mmol)、 2, 6 ジメトキシ— 4— (メトキシメチル）フエ-ルホウ酸（143g、 105mm ol, 1. 56当量）、酢酸パラジウム（4. 7g, 21mmol, 5mol%)、トリフエ-ルホスフィ ン（27. 6g, 105mmol, 26mol%)、炭酸カリウム（203g, 1. 47mmol, 3. 63当量 )、ジメトキシェタン（6667mL)および水（3333mL)をフラスコに入れ、 100°Cのオイ ルバスによる加熱開始後、反応系内を窒素ガス置換した。還流開始力も約 6時間後、 反応混合物を室温まで冷却した。
その後、反応混合物中にトルエン（2000mL)を加え、分離した水層を除去した。こ のトルエン層を 5N塩酸で 2回（一回目： 3000mL,二回目： lOOOmL)抽出した。水 層に酢酸イソプロピル（2000mL)をカ卩え、氷水浴で冷却下、 5N水酸化ナトリウム水 溶液 (4200mL)を加え pH14とし、酢酸イソプロピル層を分取した。この酢酸イソプロ ピル層を 10%エチレンジァミン水溶液（2000mLで三回）および水（2000mLで二 回）で洗浄し、濃縮した後、エタノール (400mL)を加えて共沸し、反応混合物を濃 縮して緑色固体を 207g得た。
この残留物を力卩熱下エタノール（1720mL)に溶解し、内温 60°Cで p—トルエンスル ホン酸一水和物（65. 5g、 344mmol)のエタノール溶液（170mL)を 3分間で滴下し た。その後放冷攪拌し、内温が 35°Cになった時点で種結晶（lOOmg)を添加した。 3 0分後、 7°Cの恒温槽で冷却し、 15時間 45分攪拌した。その後析出した結晶を濾取 し、イソプロパノール (400mL)で洗浄した。結晶を 60°C減圧下 3. 5時間乾燥し、 21 4gの標記化合物を白色結晶として得た (収率 79. 5%)。

Claims

請求の範囲 [1] 式
[化 1]
Figure imgf000036_0001
(式中、 z1および ΖΊま、それぞれ独立してメチン基または窒素原子を意味する。
R5は水素原子または C アルキル基を意味する。
1 -6
R1は式— R1C>— R11 (式中、 R1C>は単結合、酸素原子または硫黄原子を意味する; R] 1はメチル基またはェチル基を意味する。 )で表わされる基またはメトキシメチル基を 意味する。
R2および R3はそれぞれ独立して、水素原子、 t—ブトキシカルボ-ル基または式— X21— X31 (式中、 X21はメチレン基またはカルボ-ル基を意味する；x31は C アルキ
1-6 ル基、 C シクロアルキル基、テトラヒドロピラン ィル基またはテトラヒドロフランーィ
3-8
ル基を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表わされる化合物 (I)と有機金属 試薬とを反応させた後、ペンタフルォロヨードベンゼンを反応させることを特徴とする 、式
[化 2]
Figure imgf000036_0002
(式中、 τ 、 z2、 R\ R2、 R3および R5は前記 Z Z2、 R\ R2、 R3および R5とそれぞれ 同意義である。 )で表わされる化合物 (Π)もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の 製造方法。
[2] 有機金属試薬が n ブチルリチウム、 tーブチルリチウム、 sec ブチルリチウム、フ ヱ-ルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、 n ブチルマグネシウムブロマイドまた はイソプロピルマグネシウムブロマイドである請求項 1記載の製造方法。
ペンタフルォロヨードベンゼンを反応させた後、ヨウ素をカ卩えることを特徴とする請 求項 1記載の製造方法。
金属触媒、リン酸塩およびァミン化合物存在下、式
[化 3]
Figure imgf000037_0001
(式中、 7 Z2、 R1および ITは請求項 1記載の Z Z2、 R1および R5とそれぞれ同意義 である。 Xは、脱離基を意味する。 R4は、水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原 子または式
[化 4]
Figure imgf000037_0002
(式中、 R41、R42、および R43はそれぞれ独立して（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、 ( 3)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シァノ基、 C アルコキシ基、ピロリジ -ル基、
1-6
ピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、 c シクロアルキル基、テトラヒドロ
3-8
ピラン一ィル基およびテトラヒドロフラン一ィル基力もなる群力も選ばれる基を 1〜2個 有して 、てもよ 、C アルコキシ基または (4)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シ
1-6
ァノ基、 C アルコキシ基、ピロリジ -ル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリ
1-6
-ル基、 C シクロアルキル基、テトラヒドロピランーィル基およびテトラヒドロフラン
3-8
ィル基力 なる群力 選ばれる基を 1〜2個有して 、てもよ 、C アルキル基を意味
1-6
する。）で表わされる基を意味する。）で表される化合物と式
[化 5] R
21
H
(式中、 R2および R3はそれぞれ独立して、水素原子または式— X22— X32 (式中、 X2 2はメチレン基またはカルボ二ル基を意味する； X32は C アルキル基、 C シクロア
1 -6 3-8 ルキル基、テトラヒドロピラン一ィル基またはテトラヒドロフラン一ィル基を意味する。 ) で表わされる基を意味する。 )で表される化合物とを反応させることを特徴とする式 [化 6] p
Figure imgf000038_0001
(式中、 R2、 R および R4は前記 R2、 R3°および R4とそれぞれ同意義である。
Figure imgf000038_0002
Z2
、
Figure imgf000038_0003
R1および R5とそれぞれ同意義である。）で表 わされる化合物もしくはその塩の製造方法。
[5] 金属触媒がヨウ化銅 0)、ヨウ化銅 (11)、臭化銅 (1)、臭化銅 (11)、塩化銅 (1)、塩化銅 (11)、 酢酸銅 0)、 酢酸銅 (Π)または酸化銅である請求項 4記載の製造方法。
[6] リン酸塩がリン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素 ニナトリウム、リン酸三リチウム、リン酸水素二リチウムもしくはリン酸マグネシウムまた はそれらの水和物である請求項 4記載の製造方法。
[7] ァミン化合物が 1 , 2—シクロへキサンジァミン、 N, Ν'—ジメチルエチレンジァミン、 テトラメチルエチレンジァミンまたはフエナンスロリンである請求項 4記載の製造方法。
[8] 式
[化 7]
Figure imgf000038_0004
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
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