WO2004037822A1 - ７−フェニルピラゾロピリジン化合物 - Google Patents

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Yorihisa Hoshino
Koichi Kikuchi
Kogyoku Shin
Yoshinori Takahashi
Masae Fujisawa
Hisashi Shibata
Mitsuhiro Ino
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    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
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Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having a corticotropin-releasing-factor receptor antagonistic activity, a salt thereof, a hydrate thereof, a production method thereof, and a pharmaceutical use thereof.
  • the peptide CRF antagonist a-helical CRF (9-41)
  • restricted stress increases anxiety and gas from abdominal dilation, abdominal pain, and CRF lowers the threshold of discomfort (Gastroenterol., 109, 1772). (1995),
  • a corticotropin-releasing factor (CRF) receptor antagonist comprising the compound according to ⁇ 1> or a salt thereof;
  • G lz is a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom meaning taste;.
  • R 1 z is to mean a methyl group or Echiru group
  • a methoxymethyl group is preferred, with preferred examples being a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, a methylthio group, an ethoxy group or a methoxymethyl group, more preferably an ethyl group, a methoxy group or a methylthio group. And more preferably an ethyl group.
  • R 48 is a hydrogen atom, an alkyl group which may have 1 to 3 groups selected from the following substituent group B, and has 1 to 3 groups selected from the following substituent group B] Benzyl group, 2-tetrahydrobiranyl group or formula
  • Step 3-B By reacting a pyrazo-opened [1,5-a] pyridin derivative represented by the formula (9) with a nitrating agent in a solvent or without a solvent, It is possible to obtain a 3- [2-tropyrazo] [1,5-a] pyridine derivative represented by 10).
  • the reaction temperature is usually between -70 ° C and 200 ° C.
  • the nitrating agent used depends on the starting materials, the solvent used, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • copper nitrate trihydrate, nitric acid, fuming nitric acid, sodium nitrate, tetrafluoride is used.
  • the reaction hydrogen is generated in the system by heating ammonium formate or the like in a solvent such as methanol, and the reaction is performed in the presence of a metal catalyst to produce 3-aminobiazolo [1,5— a ].
  • the pyridine derivative (11) can be obtained.
  • the metal catalyst is preferably used in an amount of 5 to 100% by weight.
  • the pyrazo port [1,5-a] pyridine derivative represented by the formula (I) can be obtained by reacting the pyridine derivative with the above-mentioned step 5-C of Production Method 5 in the same manner as in Production Method 5.
  • alkylating agent having a substituent examples include methoxymethyl chloride, benzyl chloride and the like. In this case, 1 to 3 equivalents of the substituent-introducing agent and 1 to 5 equivalents of the base Preferably, it is used.
  • Step 10—C Also, in a solvent or without solvent, using a transition metal catalyst such as palladium, in the presence or absence of a base, with the formula (Med-2) or (Med-3) Compound (B-1) can be obtained by subjecting the compound represented by the formula (1) to a force-purifying reaction with alkoxydiboron or pinacolborane.
  • the reaction temperature is usually from O to 250 ° C.
  • the inert solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • a pyrazo-opened [1,5-a] pyridin derivative in which a hydroxyl group represented by (I ae ) is alkylated can be obtained.
  • the reaction temperature is usually from 10 ° C to 200 ° C.
  • the solvent used varies depending on the reagents and the like, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • it is preferably tetrahydrofuran, acetate, N, T-dimethylformamide, dimethylformamide. Examples thereof include sulfoxide, ethanol, acetonitrile, and toluene water, which are used alone or as a mixed solvent.
  • the base used depends on the solvent used, etc.
  • fluorination reaction pyrazole port [1, 5-a] having a hydroxyl group represented by the formula (I a 3) and pyridine derivatives, and a fluorinating reagent in a solvent or without a solvent, - 78 ° by reacting with C ⁇ 0 ° C, it is possible to obtain the formula (I a 7) with fluorinated pyrazole port represented [1, 5- a] pyridine derivatives.
  • the solvent used depends on the reagent, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Suitable examples include dichloromethane, diglyme, isooctane, and monofluorotrichloromethane.
  • nucleophilic reagent examples include alkali metal salts of alkoxides, and specific examples include sodium methoxide and sodium ethoxide. In this case, it is preferable to use 1 to 2 equivalents of the nucleophile.
  • tert-Butyl N- (7-bromo-12-methinolevilasolo [1,5-a] pyridin-13-yl) carbamate (30 Omg) is converted to 1,2-dimethoxetane (1 OmL) and water ( 5mL) of a mixed solvent, and then 2,6-dimethoxy-14-methoxymethylphenylboronic acid (353mg), tetrakis (triphenyl Ruphosphine) palladium (0) (159 mg) and barium hydroxide octahydrate (435 mg) were added, and the reaction solution was heated and stirred at 80 ° C for 6 hours under a nitrogen stream.
  • Example 58 The compound of Example 58 was synthesized according to the production method of Example 47.
  • Example 60 The compound of Example 60 was synthesized according to the production method of Example 59.
  • 2-Ethylbirazolo [1,5-a] pyridine 360 g, 2.46 mo 1
  • ethyl acetate 3600 mL
  • water 1 800 mL
  • sodium iodide 480 g, 3.20 m 0 1 , 1.3 equivalents
  • monochlorosuccinic acid imide 411 g, 3.08mo1
  • tert-Butyl N- (2-ethylpyrazo [1,5-a] pyridin-3-inole) carbamethate (12 g, 46 mmo1) and potassium ferium-butoxide (6.2 g, 55 mmo 1) was dissolved in M-dimethylformamide (1 20 mL), and tetrahydropyran-4-ylmethyl methanesulfonate (10.7 g, 55 mmo 1) was added thereto under ice cooling. After stirring for an hour, tetrahydrofuran (200 mL) was further added, and the reaction solution was stirred for 18 hours.

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Description

明糸田害
7—フヱ-ルビラゾロピリジン化合物
技術^ T
[0001] 本発明は、 副腎皮質刺激ホルモン放出因子 （C o r t i c o t r o p i n— r e l e a s i n g— f a c t o r) 受容体拮抗活性を有する新規化 合物、 その塩、 それらの水和物、 それらの製造法ならびにその医薬用途に関する 背景技術
[0002] 副腎皮質刺激ホルモン放出因子 （C o r t i c o t r o p i n— r e l e a s i n g f a c t o r ；以下、 「CRFj という。 ） は 4 1個の アミノ酸から成る神経ペプチドであり、 はじめに羊の視床下部から単離され （ Science, 213, 1394 (1981)参照。 ） 、 次いでラッ ト （Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 4851 (1983)参照。 ） 、 ヒ ト （EMB0 J. 5， 775 (1983)参照。 ） において存在が確認された。 CRFは下垂体、 視床下部に最も多く存在し、 大脳 皮質、 小脳等の脳内に広く分布している。 また， 末梢組織においては胎盤、 副腎 、 肺、 肝臓、 膝臓や消化管に存在することが確認されている。 （Exp. Clin. Endcrinol. Diabetes, 105, 65(1997)参照。 ） 。 C R F受容体には C R F 1 と CRF 2の 2つのサブタイプが存在し、 CRF 1受容体は大脳皮質、 小脳、 嗅球 、 下垂体、 扁桃核等に多く分布することが報告されている。 最近、 CRF 2受容 体には CRF 2 a、 C R F 2 ]3という 2つのサブタイプの存在が確認され、 CR F 2ひ受容体は視床下部、 中隔野、 脈絡叢に多く分布し、 CRF 20受容体は主 に骨格筋等の末梢組織に分布し、 中枢では脳血管に分布していることがわかって きた （Exp. Clin. Endcrinol. Diabetes, 105, 65 Q997)参照。 ） 。 各受容体 は分布が異なることからその役割も異なることが示唆される。 C R Fは視床下部 において生成 '分泌され、 ス トレスによる副腎皮質刺激ホルモン （ACTH) の 放出を促す （Recent Prog. Horm. Res. , 39, 245 (1983)参照。 ） 。 内分泌に 対する役割に加え、 CRFは脳内において神経伝達物質もしくは神経調節物質と して働き、 ス トレスに対する電気生理的、 自律神経及び行動等を統合している （ Brain Res. Rev. , 15, 71 (1990)、 Pharmacol. Rev. , 43, 425 (1991)参照。 [0 00 3] 現在、 CRFはいろいろな疾患に関与すると考えられており、 以 下のような報告がある。
[0 004] うつ病患者の脳脊髄液中の CRFは正常人に比べ高値である ； う つ病患者の視床下部の CR F—mRN Aレベルは正常人に比較し高値である ； 自 殺者の大脳皮質の CRF受容体は減少している ； うつ病患者では CRFを投与し た際の血漿中の AC THの上昇が少ない （Journal of Endcrinology, 160, 1
(1999)参照。 ） ；強迫性障害、 心的外傷後ス トレス障害、 チューレッ ト症候群 等のある種の不安患者の脳脊髄液中の CRFは正常人に比べ高値である （
R Fを投与した際の血漿中の AC THの上昇が少ない （Exp. Clin. Endcrinol. Diabetes, 105, 65 (1997)参照。 ） ；実験動物の脳内に C R Fを投与すると不 安行動が認められる。 また、 CRF過剰発現マウスでは正常動物と比較し不安行 動が多く認められる （Journal of Endcrinology, 160, 1 (1999)参照。 ） ；抗 不安剤投与により青斑核の CRFは減少する （Exp. Clin. Endcrinol.
Diabetes, 105, 65(1997)参照。 ） 。 また、 ペプチド性 C R Fアンタゴニス トの a— h e l i c a l CRF (9— 4 1) は動物モデルにおいて抗不安作用を 発揮する (Brain Res. , 509, 80 (1990)、 Regulatory Peptides, 18, 37 (1987)、 J. Neurosci. , 14(5), 2579 (1994)参照。 ） ； アルコールやコカイン 等の依存性薬物の禁断による異常行動をべプチド性 C R Fアンタゴニストの α— h e l i c a l CRF (9— 4 1) は抑制する （Psychopharmacology, 103, 227 (1991)参照。 ） 。
[0005] CR Fはラットの性行動を抑制する （Nature, 305, 232 (1983) 参照。 ） ； CRFはラットの睡眠を減少させることから睡眠障害に関与すると考 えられる （Pharmacol. Biochem. Behav. , 26, 699 (1987)参照。 ） ；脳虚血や NMD Α受容体の活性化による脳の障害や脳波異常をべプチド性 CRFアンタゴ 二ス トのひ 一 h e l i c a l CRF (9— 41) は抑制する （TIPS, 17, 166 (1996)参照。 ） ； CRFは脳波を覚醒し、 痙攣を誘発する （Brain Res.， 278,
332 (1983)参照。 ） ；精神分裂病患者の脳脊髄液中の CRFは正常人に比べ高 値である （Am. J. Psychiatry, 144 (7)， 873 (1987)参照。 ） ；ァルツハイマ 一病、 パーキンソン病、 進行性核上麻痺患者の大脳皮質の CRFは減少している (Neurology, 37, 905 (1987)参照。 ） ； ノヽンチントン病の神経節では C R Fは 減少している （Neurology, 37, 905 (1987)、 Brain Res.， 437, 355 (1987)参 照。 ） 。 また、 ラットにおいて CRF投与により学習 '記憶が高まることがわか つている （Exp. Clin. Endcrinol. Diabetes, 105, 65(1997)参照。 ） 。
[0006] 筋萎縮性側索硬化症患者の脳脊髄液中の CRFは低下している。 C R F過剰発現マウスでは A C T Hと副腎皮質ステロイ ドの過剰分泌が起こり、 筋肉の萎縮、 脱毛、 不妊等のクッシング症候群類似の異常が認められる （
Endocrinology, 130 (6), 3378 (1992)参照。 ） ；神経性食思不振症患者の脳脊 髄液中の C R Fは正常人に比べ高値であり、 神経性食思不振症患者では C R Fを 投与した際の血漿中の AC THの上昇が少ない；実験動物において CRFは摂食 を抑制する （TIPS, 17, 166 (1996)参照。 ） 。 また、 ペプチド性 CRFアンタ ゴニス トの a— h e 1 i c a 1 C R F ( 9— 4 1 ) は動物モデルにおいてス トレス負荷による摂食低下を改善した （Brain Res. Bull. , 17 (3), 285 (1986)参照。 ） ； CRFは遺伝性肥満動物において体重増加を抑制した； CR F値の低さと肥満症候群が関係することが示唆されている ；セロ トニン再取り込 み阻害剤の摂食抑制及び体重減少作用は C R Fの遊離を介している可能性が示唆 されている （TIPS, 17, 166 (1996)参照。 ） 。
[0007] CRFは中枢性もしくは末梢性に作用し、 胃の収縮性を弱め、 胃 排出能を低下する （Annal of the New York Academy of Sciences, 697, 233 (1993)参照。 ） 。 また、 腹部の手術による胃の機能低下に対し、 ペプチド性 C
RFアンタゴニス トの a— h e l i c a l CRF (9— 4 1) は回復作用を 有する （Am. J. Physiol. , 262, G616 (1992)参照。 ） ； CRFは胃の重炭酸ィ オンの分泌を促進し、 胃酸分泌を減少するとともに寒冷拘束ス トレス潰瘍を抑制 する （Am. J. Physiol. , 258, G152 (1990)参照。 ） 。 また、 非拘束ス トレス動 物では CRF投与により潰瘍は増加する （Life Sci. , 45, 907 (1989)参照。 ） ； CRFは小腸輸送を抑制し、 大腸輸送を促進し排便を惹起する。 また、 ぺプチ ド性 CRFアンタゴニス トの a— h e l i c a l CRF (9— 4 1) は拘束 ス トレスによる胃酸分泌低下、 胃排出低下、 小腸輸送低下及び大腸輸送亢進に対 し抑制作用を有する （Gastroenterology, 95, 1510 (1988)参照。 ） ；健常人に おいて精神的ス トレスは、 不安や腸拡張によるガス、 腹痛を増加し、 CRFは不 快の閾 ί直を下げる （Gastroenterol., 109, 1772 (1995)、
Neurogastroenterol. Mot. , 8, 9 (1996)参照。 ） ；過敏性腸症候群患者は健常 人に比較し、 CRF投与により大腸運動が過剰に亢進する （Gut, 42, 845 (1998)参照。 ) 。
[0 0 0 8] CRF投与により血圧、 心拍数、 体温が上昇する。 また、 ぺプチ ド性 CRFアンタゴニス トの α— h e l i c a l CRF (9 -4 1) はス ト レスによる血圧、 心拍数、 体温上昇を抑制する （J. Physiol. , 460, 221 (1993)参照。 ） 。 実験動物の炎症部位やリウマチ性関節炎患者の関節液中にお いて局所的に CRFの生成が増加している （TIPS, 17, 166 (1996)参照。 ） ； CRFは肥満細胞の脱顆粒を惹起し、 血管透過性を亢進する （Endocrinology, 139 (1)， 403 (1998)参照。 ） ； 自己免疫性甲状腺炎患者においても C R Fが検 出される （Am. J. Pathol. , 145, 1159 (1994)参照。 ） ；実験的自己免疫性脳 脊髄膜炎ラットに CRFを投与すると、 麻痺などの症状の進行は著名に抑制され た （J. Immumol. , 158, 5751 (1997)参照。 ） ；先端巨大症患者の下垂体腺腫培 養系において u r o c o r t i n (CRFの類縁体） は成長ホルモン分泌を増加 させた （Endocri. J, 44, 627 (1997)参照。 ：） 。 さらに、 CRFは白血球にお けるインターロイキン 1やインターロイキン 2等のサイ トカインの分泌を刺激す る （J. Neuroimmunol. , 23, 256 (1989)、 Neurosci. Lett. , 120, 151 (1990) 参照。 ） ； CRF投与及びス トレス負荷により Τリ ンパ球の増殖、 ナチュラルキ ラー細胞活性は低下する。 ペプチド性 CRFアンタゴニス トの α— h e 1 i c a 1 CRF (9-41) は CRF投与及びス トレス負荷によるこれら免疫細胞 の機能低下を改善する （Endocrinology, 128 (3), 1329 (1991)参照。 ） ； CR F投与により呼吸が著しく増加する （Eur. J. Pharmacol. , 182, 405 (1990)参 照。 ) 。 長期人工呼吸器を装着した高齢の患者では CRF投与により呼吸の増悪 と不眠が認められた （Acta Endocrinol. Copenh. , 127, 200 (1992)参照。 ）
[0009] 上記研究報告から、 CRFアンタゴニス トは、 大うつ病、 単発性 うつ病、 再発性うつ病、 うつ病による幼児虐待、 産後うつ病を含むうつ病及び抑 うつ症状、 そう病不安症、 全般性不安障害、 パニック障害、 恐怖症、 強迫性障害 、 心的外傷後ス トレス障害、 チューレッ ト症候群、 自閉症、 感情障害、 情緒障害 、 双極性障害、 循環性格、 統合失調症 （分裂病） 、 アルツハイマー病、 アルッハ イマ一型老年性痴呆、 パーキンソン病 ·ハンチントン病等の神経変性疾患、 多発 梗塞性痴呆、 老年期の痴呆、 神経性食思不振症、 食欲亢進及び他の摂食障害、 肥 満、 糖尿病、 アルコール依存症、 コカイン、 ヘロイン、 ベンゾジァゼピンなどに 対する薬物嗜好、 薬物あるいはアルコール禁断症状、 睡眠障害、 不眠症、 偏頭痛 、 ス トレス性頭痛、 筋緊張性頭痛、 虚血性神経障害、 興奮毒性神経障害、 脳卒中 、 進行性核上麻痺、 筋萎縮性側索硬化症、 多発性硬化症、 筋肉痙攣、 慢性疲労症 候群、 精神社会的発育不全、 てんかん、 頭部外傷、 脊髄外傷、 書痙、 痙性斜頸、 頸肩腕症候群、 原発性緑内障、 メニエール症候群、 自律神経失調症、 脱毛症、 心 臓神経症、 胃腸神経症、 膀胱神経症を含む神経症、 消化性潰瘍、 過敏性腸症候群 、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 下痢、 便秘、 術後ィレウス、 ス トレスに伴う胃腸 機能異常及び神経性嘔吐、 高血圧、 神経性狭心症を含む心臓血管障害、 頻脈、 鬱 血性心麻痺、 過呼吸症候群、 気管支喘息、 無呼吸症候群、 乳児突然死症候群、 炎 症性障害 （例えばリウマチ様関節炎、 骨関節炎、 腰痛等） 、 疼痛、 アレルギー性 疾患 （例えばアトピー性皮膚炎、 湿疹、 奪麻疹、 乾癬等） 、 インポテンツ、 更年 期障害、 受精障害、 不妊症、 癌、 H I V感染時の免疫機能異常、 ス トレスによる 免疫機能異常、 出血性ス トレス、 クッシング症候群、 甲状腺機能異常、 脳脊髄炎 、 先端巨大症、 失禁、 骨粗鬆症等の治療 ·予防に優れた効果を発揮するものと期 待することができる。 CRFアンタゴニストとして、 例えば、 ヒ トゃ他の哺乳類 の CRFのアミノ酸配列の一部を改変または欠損させたぺプチド型の CRF受容 体アンタゴニストに関する報告があり、 当該アンタゴニストの AC TH放出抑制 作用ゃ抗不安作用を示すとされている （Science, 224, 889(1984)、 J.
Pharmacol. Exp. Ther.， 269, 564 (1994)、 Brain Res. Rev. , 15, 71 (1990) 参照。 ） 。 しかしながら、 ペプチド誘導体は、 生体内での化学的安定性や経口吸 収性、 生体利用率、 脳内移行性等の薬物動態学的観点から、 医薬品としての利用 価値は低いといわざるを得ない。
[001 0] 一方、 非ペプチド型の CRFアンタゴ-ストに関しては以下のよ うな報告がある。
[1] ピラゾロ トリアジン化合物 （WO 0059907参照。 ） 、 ピラゾ口ピリ ミジン化合物 （WO 0059908参照。 ） 、 イミダゾ [ 1， 2— a ] ピラジン 化合物 （WO 0206286、 WO 0262800参照。 ） 、 イミダゾ [ 1 , 2 - a] ピリジン化合物 （WO 983596 7、 WO 02062800参照。 ） 、 [ 2 ] ベンズィミダゾール化合物 （E P 08 1 283 1参照。 ） 、 イミダゾピリ ミジン化合物およびィミダゾピリジン化合物 （EP 0994877参照。 ） 、 ィ ミダゾ [4， 5 - c] ピラゾール化合物 （W099 10350参照。 ） 、 ベンズ ィミダゾール化合物 （参照。 ） 、 イミダゾ—ピリジン化合物、 ィミダゾーピリダ ジン化合物およびィミダゾ一トリァジン化合物 （WO 000 1697参照。 ） 、 1 H—イミダゾ [4， 5- d ピリダジン一 7—オン化合物および 3 //—イミダ ゾ [4, 5— c] ピリジン一 4一オン化合物 （WOO 039 127参照。 ） 、 ィ ミダゾピリミジン化合物およびィミダゾピリジン化合物 （WO 0 144248参 照。 ） 、 イミダゾール化合物 （WO 02058704参照。 ） 等がある。
[00 1 1] しかしながら、 いずれもピラゾ口 [1， 5— a] ピリジンの 3位 に置換基を有するァミノ基が結合し、 かつ 7位に置換基を有するフエニル基が結 合した化合物ではなく、 CRF拮抗作用を有し、 かつ基本骨格としてピラゾ口
[1, 5 - a] ピリジンを有し、 かつ 3位に置換基を有するァミノ基が結合し、 かつ 7位に置換基を有するフエニル基が結合した化合物は知られていない。
[00 12] また、 ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン骨格を有する化合物に関 しては以下のような報告がある （US 5457200、 US 4925849、 U S 5565468, US 5691347) 。
[00 13] しかしながら、 いずれの公報に記載の化合物に関しても CRF受 容体拮抗作用や抗うつ作用、 抗不安作用についての記載はない。 （例えば、 US 5457200記載の化合物に関しては、 当該化合物の比色定量の測定に関する 使用に関する記載があるのみである。 US 4925849記載の化合物に関して は、 利尿薬や高血圧の治療薬に関する記載があるのみである。 US 556546 8記載の化合物に関しては、 アンジォテンシン I I拮抗作用および血管収縮作用 に関する記載があるのみである。 US 569 1 347記載の化合物に関しては、 ァテローム性動脈硬化および高コレステロ一ル血症の治療薬に関する記載がある のみである。 ）
[00 14] またこれら各公報に記載の化合物を化合物の構造を比較しても、 いずれの化合物もピラゾ口 [1, 5— a] ピリジンの 3位に置換基を有するアミ ノ基が結合し、 かつ 7位に置換基を有するフ ニル基が結合した化合物ではない
。 つまり本発明化合物であるピラゾ口 [1， 5— a] ピリジンの 3位に置換基を 有するァミノ基が結合し、 力つ 7位に置換基を有するフエニル基が結合した化合 物は全く知られておらず、 これら化合物に関する合成法も知られていない。 発明の開示
[001 5] 上記の如く、 医薬として有用な CRF受容体アンタゴニス トの提 供が切望されているが、 優れた CRF受容体アンタゴニス ト作用を示し、 且つ、 医薬として、 薬理活性、 投与量、 安全性等の点を満足させ臨床で有効に作用する 薬剤は未だ見出されていない。 即ち、 本発明の目的は、 そのような優れた CRF 受容体アンタゴニス トを探索し、 見出すことにある。
[00 1 6] 本発明者らは、 上記事情に鑑みて、 鋭意検討を重ね、 精力的に研 究を行った結果、 優れた CRF受容体アンタゴニスト作用を有する新規な化合物 を見出した。 すなわち本発明は、
< 1 >式
Figure imgf000010_0001
[式中、 1 1は式_01∑_1¾12 (式中、 G 12は単結合、 酸素原子または硫黄原 子を意味する ； Rl zはメチル基またはェチル基を意味する。 ） で表わされる基 またはメ トキシメチル基を意味する ；
R5および R6はそれぞれ独立して、 水素原子、 ί _ブトキシカルボニル基また は式一X6b— X7b (式中、 X6bはメチレン基を意味する ； X7 bは Ci-sアルキ ル基、 C3_8シクロアルキル基、 テトラヒ ドロピラン一ィル基またはテトラヒ ド 口フラン一ィル基を意味する。 ） で表わされる基を意味する ；
R40、 R41および R42のうち 2つは アルコキシ基を意味し、 残り 1つは 式一 Vl a— V2a (式中、 Vl aは単結合、 式— CO—、 C^ 6アルキレン基、 C2 _6ァルケ二レン基または C2_6アルキニレン基を意味する ； V2aは水素原子、 水酸基、 下記置換基 B群から選ばれる 1〜 3個の基を有してもよい アルキ ル基、 下記置換基 B群から選ばれる 1〜3個の基を有してもよい C — 6アルコキ シ基、 式— N (R3c) R3d (式中、 R3cおよび R3dはそれぞれ独立して、 水素 原子または下記置換基 B群から選ばれる 1〜3個の基を有してもよい 一 6アル キル基を意味する。 ） で表わされる基、 メタンスルホニルォキシ基、 p-トノレエ ンスルホニルォキシ基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジル基、 モル ホリニル基、 C3_8シクロアルキル基、 テトラヒ ドロピラン一ィル基またはテト ラヒ ドロフラン一ィル基を意味する。 ） で表わされる基を意味する。
<置換基 B群〉
フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 シァノ基、 6アルコキシ基、 ピロリジ- ル基、 ピペラジニル基、 ピペリジル基、 モルホリニル基、 C3— 8シクロアルキル 基、 テトラヒ ドロピランーィル基およびテトラヒ ドロフラン一^ fル基からなる群 。 ] で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
く？〉！^1がメチル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 メチルチオ基またはメ トキシメ チル基である前記 < 1 >記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物； く 3〉R4()および R42がそれぞれ独立して C^ 6アルコキシ基を意味し、 R41 が式
Figure imgf000011_0001
(式中、 R44および R45はそれぞれ独立して、 水素原子、 メチル基またはェチ ル基を意味する ； R43は下記置換基 B群から選ばれる 1〜3個の基を有しても よい C i eアルキル基を意味する。
ぐ置換基：6群>
フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 シァノ基、 C 6アルコキシ基、 ピロリジニ ル基、 ピぺラジェル基、 ピペリジル基、 モルホリニル基、 C 3 8シクロアルキル 基、 テトラヒ ドロピランーィル基およびテトラヒ ドロフラン一ィル基からなる群 。 ） で表わされる基である前記 < 1 >記載の化合物もしくはその塩またはそれら の水和物；
< 4 >式
Figure imgf000012_0001
[式中、 R5 tおよび R6 tはそれぞれ独立して、 シクロプロピルメチル基、 （4 ーテトラヒ ドロビラニル） メチル基、 （3—テトラヒ ドロフラニル） メチル基ま たは （2—テトラヒ ドロフラエル） メチル基を意味する ；
R11は、 メ トキシ基、 メチルチオ基、 メチル基、 ェチル基またはメ トキシメチ ル基を意味する ； R43 tは C^ 6アルキル基を意味する。 ] で表わされる化合物 もしくはその塩またはそれらの水和物；
く 5 >R43 tがメチル基である前記く 4〉記載の化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物； く 6〉1 11がメ トキシ基、 メチルチオ基またはェチル基である前記く 4〉記載 の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
く 7〉R5 tがシクロプロピルメチル基または （4ーテトラヒ ドロビラニル） メ チル基である前記 < 4〉記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物； < 8 >R5 tが （4ーテトラヒ ドロビラニル） メチル基である前記 < 4 >記載の 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
く 9〉R5 tが （4ーテトラヒ ドロビラニル） メチル基であり、 R6 tがシクロプ 口ピルメチル基である前記く 4 >記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物；
く 10 >化合物が、 TV—シクロプロピルメチルー T — 7— [2, 6—ジメ トキシ
—4— (メ トキシメチル） フエニル] —2—ェチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリ ジン一 3—ィルー T —テトラヒ ドロー 2 //— 4—ビラニルメチルァミン、 N—シ クロプロピルメチル一 V— 7— [4— (エトキシメチル） 一2, 6—ジメ トキシ フエニル] 一 2—ェチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィルー T —テト ラヒ ドロ一 2 / — 4一ビラニルメチルァミンまたは TV—シクロプロピルメチル一
N- [ 7 - [ 2 , 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメチル） フエニル] — 2— ( メチルスルファニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 —テト ラヒ ドロ一 2/ /— 4一ビラニルメチルァミンである前記く 1 >記載の化合物もし くはその塩またはそれらの水和物；
く 1 1〉化合物が、 7 —シクロプロピルメチル一 一 7— [2, 6—ジメ トキシ
—4— (メ トキシメチル） フエニル] —2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリ ジン一 3 fルー T —テトラヒ ドロー 2 /— 4—ビラ-ルメチルァミンである前 記く 1 >記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 1 2 >式
Figure imgf000014_0001
[式中、 R48は水素原子、 下記置換基 B群から選ばれる 1〜3個の基を有して もよいじト 6アルキル基、 下記置換基 B群から選ばれる 1〜 3個の基を有しても よいべンジル基、 2—テトラヒ ドロビラニル基または式
Figure imgf000014_0002
(式中 R51、 R52および R53はそれぞれ独立して、 Cぃ6アルキル基またはフ ヱ二ル基を意味する。 ） で表わされる基を意味する ； R46および R47はそれぞ れ C アルキル基を意味する ； V は C ^6アルキレン基を意味する ； Mは式
Figure imgf000014_0003
(式中、 R9aおよび R9bはそれぞれ独立して、 水素原子または アルキル 基を意味し、 または R9aおよび R9bは結合して一緒になり、 1, 2—エチレン 基、 1， 3—プロピレン基または 2， 3—ジメチル一ブタン一 2， 3—ジィル基 を意味する。 ） で表わされる基または式
Figure imgf000014_0004
(式中、 R9C、 R 9 dおよび R 9 eはそれぞれ独立して、 Ci-eアルキル基を意味 する。 ） で表わされる基を意味する。
<置換基 8群>
フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 シァノ基、 Ci_6アルコキシ基、 ピロリジニ ル基、 ピペラジニル基、 ピペリジル基、 モルホリニル基、 。3_8シクロアルキル 基、 テトラヒ ドロピランーィル基およびテトラヒ ドロフランーィル基からなる群 ただし、
( i ) 4 - (ヒ ドロキシメチル） 一 2， 6—ジメ トキシフエニルホウ酸および ( i i ) 4 - ( ( ( t-ブチルジフエニルシリル） ォキシ） メチル） 一 2， 6— ジメ トキシフエニルホウ酸、 を除く。 ] で表わされる化合物もしくはその塩また はそれらの水和物；
< 1 3〉R46および R 47がメチル基であり、 Vl cがメチレン基である前記く 1 2 >記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
く 14〉R46および R47がメチル基であり、 Vl cがメチレン基であり、 かつ R
48がメチル基である前記 < 1 2〉記載の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物；
< 1 5 >前記< 1〉記載の化合物もしくはその塩を含有してなる副腎皮質刺激ホ ルモン放出因子 （Corticotropin - releasing factor； CRF) 受容体アンタゴ ニス ト ；
< 1 6〉前記く 1〉記載の化合物もしくはその塩を含有してなる副腎皮質刺激ホ ルモン放出因子 （CRF) 1受容体のアンタゴニスト ；
< 1 7〉前記 < 1〉記載の化合物もしくはその塩を含有してなる副腎皮質刺激ホ ルモン放出因子 （CRF) が関与する疾患の治療剤または予防剤；
< 18〉前記く 1〉記載の化合物もしくはその塩を含有してなるうつ病、 抑うつ 症状、 そう病、 不安症、 全般性不安障害、 パニック障害、 恐怖症、 強迫性障害、 心的外傷後ス トレス障害、 チューレッ ト症候群、 自閉症、 感情障害、 情緒障害、 双極性障害、 循環性格または統合失調症 （分裂病） の治療剤または予防剤； < 19〉前記く 1〉記載の化合物もしくはその塩を含有してなる消化性潰瘍、 過 敏性腸症候群、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 下痢、 便秘、 術後ィレウス、 ス トレ スに伴う胃腸機能異常または神経性嘔吐の治療剤または予防剤； < 2 0〉前記 < 1 >記載の化合物もしくはその塩を投与する、 副腎皮質刺激ホル モン放出因子 （C R F ) が関与する疾患の治療または予防方法；
< 2 1〉前記 < 1 >記載の化合物もしくはその塩を投与する、 うつ病、 抑うつ症 状、 そう病、 不安症、 全般性不安障害、 パニック障害、 恐怖症、 強迫性障害、 心 的外傷後ス トレス障害、 チューレッ ト症候群、 自閉症、 感情障害、 情緒障害、 双 極性障害、 循環性格または統合失調症 （分裂病） の治療または予防方法；
< 2 2〉前記 < 1〉記載の化合物もしくはその塩を投与する、 消化性潰瘍、 過敏 性腸症候群、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 下痢、 便秘、 術後ィレウス、 ス トレス に伴う胃腸機能異常または神経性嘔吐の治療または予防方法；
< 2 3〉薬剤の製造のための、 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物の使用；
< 2 4 >副腎皮質刺激ホルモン放出因子 （C R F ) 1受容体の阻害が有効な疾患 の治療剤または予防剤のための、 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物の使用
などに関するものである。
発明を実施するための最良の形態
[ 0 0 1 7 ] 以下に、 本明細書において記載する記号、 用語等の意義を説明し 、 本発明を詳細に説明する。
[ 0 0 1 8 ] なお、 本明細書中においては、 化合物の構造式が便宜上一定の異 性体を表すことがあるが、 本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、 不斉炭素に基づく光学異性体、 立体異性体、 互変異性体等の異性体および異性体 混合物を含み、 便宜上の式の記載に限定されるものではなく、 いずれか一方の異 性体でも混合物でもよい。 従って、 本発明化合物には、 分子内に不斉炭素原子を 有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、 本発明においては 限定されず、 いずれもが含まれる。 本発明化合物は結晶であっても非晶質であつ てもよく、 また、 結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、 いずれか の結晶形が単一であっても結晶形等の混合物であってもよく、 そして、 本発明に かかる化合物には無水物、 水和物またはそれらの混合物が包含される。 さらに、 本発明にかかる化合物が生体内で分解されて生じる、 いわゆる代謝物も本発明の 特許請求の範囲に包含される。
[ 0 0 1 9 ] 本明細書における 「C R F受容体アンタゴニスト」 とは、 C R F 受容体を不活性化することができる物質を意味する。 さらに当該物質には、 C R Fの生理学的作用を減弱または阻害することができる物質も含まれる。
[ 0 0 2 0 ] 本明細書における 「C R Fが関与する疾患」 または 「C R F受容 体が関与する疾患」 に含まれる疾患としては、 例えばうつ病、 抑うつ症状 （大ぅ つ病、 単発性うつ病、 再発性うつ病、 うつ病による幼児虐待または産後うつ病等
) 、 そう病、 不安症、 全般性不安障害、 パニック障害、 恐怖症、 強迫性障害、 心 的外傷後ス トレス障害、 チューレッ ト症候群、 自閉症、 感情障害、 情緒障害、 双 極性障害、 循環性格、 統合失調症 （分裂病） 、 消化性潰瘍、 過敏性腸症候群、 潰 瘍性大腸炎、 クローン病、 下痢、 便秘、 術後ィレウス、 ス トレスに伴う胃腸機能 異常、 神経性嘔吐、 アルツハイマー病、 アルツハイマー型老年性痴呆、 神経変性 疾患、 多発梗塞性痴呆、 老年期の痴呆、 神経性食思不振症、 摂食障害、 肥満、 糖 尿病、 アルコール依存症、 薬物嗜好、 薬物禁断症状、 アルコール禁断症状、 睡眠 障害、 不眠症、 偏頭痛、 ストレス性頭痛、 筋緊張性頭痛、 虚血性神経障害、 興奮 毒性神経障害、 脳卒中、 進行性核上麻痺、 筋萎縮性側索硬化症、 多発性硬化症、 筋肉痙攣、 慢性疲労症候群、 精神社会的発育不全、 てんかん、 頭部外傷、 脊髄外 傷、 書痙、 痙性斜頸、 類肩腕症候群、 原発性緑内障、 メニエール症候群、 自律神 経失調症、 脱毛症、 神経症、 高血圧、 心臓血管障害、 頻脈、 鬱血性心麻痺、 過呼 吸症候群、 気管支喘息、 無呼吸症候群、 乳児突然死症候群、 炎症性障害、 疼痛、 アレルギー性疾患、 インポテンツ、 更年期障害、 受精障害、 不妊症、 癌、 H I V 感染時の免疫機能異常、 ス トレスによる免疫機能異常、 出血性ス トレス、 クッシ ング症候群、 甲状腺機能異常、 脳脊髄膜炎、 先端巨大症、 失禁、 骨粗鬆症等があ げられる。 本発明にかかる化合物は、 前記疾患の治療または予防に有効である。
[002 1] 本明細書における 「神経変性疾患」 とは、 急性変性疾患または慢 性変性疾患を示し、 具体的には例えばくも膜下出血、 脳血管障害急性期等による 神経障害、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 ハンチントン舞踏病、 筋萎縮性 側索硬化症、 脊髄小脳変性症等を示す。 本明細書における 「摂食障害」 とは、 食 欲亢進、 拒食症等を示す。 本明細書における 「心臓血管障害」 とは、 神経性狭心 症等を示す。 本明細書における 「炎症性障害」 とは、 例えばリウマチ様関節炎、 骨関節炎、 腰痛等を示し、 「アレルギー性疾患」 とは、 例えばアトピー性皮膚炎 、 湿疹、 蓴麻疹、 乾癬等を示す。
[0022] 本明細書において、 「 —」 とは n o r ma 1を、 「 s e c— J とは s e c o n d a r yを、 「 i e r —」 または 「 ί一」 とは t e r t i a r yを、 それぞれ示す。
[0023] [R1の意義]
!^は式ー012— 1 12 (式中、 Gl zは単結合、 酸素原子または硫黄原子を意 味する ； R1 zはメチル基またはェチル基を意味する。 ） で表わされる基または メ トキシメチル基を意味するが、 好ましい例としてはメチル基、 ェチル基、 メ ト キシ基、 メチルチオ基、 エトキシ基またはメ トキシメチル基であり、 より好まし くはェチル基、 メ トキシ基またはメチルチオ基であり、 さらに好ましくはェチル 基である。
[0024] [R5および R6の意義]
R5および R6はそれぞれ独立して、 水素原子、 一ブトキシカルボ二ル基ま たは式 _X6 b— X7b (式中、 X6bはメチレン基を意味する ； X7bは Ci— 6アル キル基、 C3_8シクロアルキル基、 テトラヒ ドロピラン一ィル基またはテトラヒ ドロフラン一ィル基を意味する。 ） で表わされる基を意味する。 好ましくは、 R 5および R 6はそれぞれ独立して、 73 —プロピル基、 —ブチル基、 （シクロ ブチル） メチル基、 シクロプロピルメチル基、 （テトラヒ ドロビラニル） メチル 基、 （テトラヒ ドロフラニル） メチル基を意味する。 より好ましくは、 R5およ び R6はそれぞれ独立して、 シクロプロピルメチル基、 （4ーテトラヒ ドロビラ -ル） メチル基、 （3—テトラヒ ドロフラエル） メチル基または （2—テトラヒ ドロフラニル） メチル基を意味する。 さらに好ましくは、 R5がシクロプロピル メチル基または （4ーテトラヒ ドロビラニル） メチル基を意味し、 もっとも好ま しくは R5がシクロプロピルメチル基であり、 R6が （4—テトラヒ ドロビラ- ノレ） メチル基である。
[0025] [R40、 R41および R42の意義]
R40、 R41および R42のうち 2つは Ci_6アルコキシ基を意味し、 残り 1つ は式 _Vl a— V2 a (式中、 Vl aは単結合、 式—C〇一、 — 6アルキレン基、 C2_6アルケニレン基、 C2_6アルキニレン基を意味する ； v2aは水素原子、 水 酸基、 下記置換基 B群から選ばれる 1〜 3個の基を有してもよい C^eアルキル 基、 下記置換基 B群から選ばれる 1〜3個の基を有してもよい C^eアルコキシ 基、 式— N (R3 c) R3d (式中、 R 3 cおよび R 3 dはそれぞれ独立して、 水素原 子または前記置換基 B群から選ばれる 1〜3個の基を有してもょぃ〇1_6ァルキ ノレ基を意味する。 ） で表わされる基、 メタンスルホニルォキシ基、 p-トルエン スルホニルォキシ基、 ピロリジ 'エル基、 ピペラジニル基、 ピペリジル基、 モルホ リニル基、 C3_8シクロアルキル基、 テトラヒ ドロピラン一^ Tル基またはテトラ ヒ ドロフラン一ィル基を意味する。 ）で表わされる基を意味する。
[0026] 好ましくは、 R4。、 R41および R42のうち 2っはメ トキシ基を 意味する。 より好ましくは R4°および R42がメ トキシ基を意味する。
[0027] [R43の意義]
R43は前記置換基 B群から選ばれる 1〜 3個の基を有してもよい アルキ ル基を意味する。 好ましくは、 R43は前記置換基 B群から選ばれる 1〜 3個の 基を有してもよいメチル基または前記置換基 B群から選ばれる 1〜 3個の基を有 してもよいェチル基を意味し、 より好ましくは前記置換基 B群から選ばれる 1〜 3個の基を有してもよいメチル基を意味し、 さらに好ましくはメチル基を意味す る。
[0028] [R44および R45の意義]
R44および R45はそれぞれ独立して、 水素原子、 メチル基またはェチル基を 意味する。 好ましくは、 R 44および R 45はそれぞれ独立して、 水素原子または メチル基を意味し、 より好ましくは R44および R45は水素原子を意味する。
[0029] [R11の意義]
は、 メ トキシ基、 メチルチオ基、 メチル基、 ェチル基またはメ トキシメ チル基を意味する。 好ましくは、 R11は、 メ トキシ基、 メチルチオ基またはェ チル基を意味し、 より好ましくはェチル基を意味する。
[0030] [R46および R47の意義]
R46および R47はそれぞれ C^ eアルキル基を意味する。 好ましくは、 R46 および R 47はメチル基を意味する。
[003 1] [Vl cの意義]
Vl cはじ アルキレン基を意味する。 好ましくは Vl cはメチレン基を意味 する。
[0032] [Mの意義]
Mは式
Figure imgf000020_0001
(式中、 R9aおよび R9bはそれぞれ独立して、 水素原子または — 6アルキル基 を意味し、 または R9 aおよび R9bは結合して一緒になり、 1, 2—エチレン基 、 1， 3—プロピレン基または 2， 3—ジメチルーブタン一 2, 3—ジィル基を 意味する。 ）で表わされる基または式
Figure imgf000021_0001
(式中、 R9c、 R9dおよび R9eはそれぞれ独立して、
る。 ）で表わされる基を意味する。
[0033] 好ましくは Mは式 B、 主ナ-は
HO OH 1
Figure imgf000021_0002
で表わされる基を意味し、 より好ましくは式
HO OH
で表わされる基を意味する。
[0034] 本明細書において表わされる 「ピロリジニル基」 とは、 ピロリジ ンから任意の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基であり、 具体的には例え ば 1一ピロリジニル基、 2—ピロリジニル基または 3—ピロリジュル基を意味す る。
[0035] 本明細書において表わされる 「ピペラジニル基」 とは、 ピペラジ ンから任意の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基であり、 具体的には例え ば 1ーピペラジニル基、 2—ピペラジニル基、 3—ピペラジニル基または 4—ピ ペラジニル基を意味する。
[0036] 本明細書において表わされる 「ピペリジル基」 とは、 ピぺリジン から任意の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基であり、 具体的には例えば 1—ピペリジル基、 2—ピペリジル基、 3—ピペリジル基または 4一ピぺリジル 基を意味する。
[0037] 本明細書において表わされる 「モルホリニル基」 とは、 モルホリ ンから任意の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基であり、 具体的には例え ば 2—モルホリニル基、 3—モルホリ -ル基または 4 _モルホリ二ル基を意味す る。
[ 0 0 3 8 ] 本明細書において表わされる 「テトラヒ ドロピラン一ィル基」 と は、 テトラヒ ドロピランから任意の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基で あり、 具体的には例えばテトラヒ ドロピラン一 2—ィル基、 テトラヒ ドロピラン 一 3—ィル基またはテトラヒ ドロピラン一 4一ィル基を意味し、 好ましくは式
Figure imgf000022_0001
で表されるテトラヒ ドロピラン一 4 _ィル基を意味する。
[ 0 0 3 9 ] 本明細書において表わされる 「テトラヒ ドロフラン一ィル基」 と は、 テトラヒ ドロフランから任意の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基で あり、 具体的には例えばテトラヒ ドロフラン一 2—ィル基、 またはテトラヒ ドロ フラン _ 3 _ィル基を意味し、 好ましくは式
Figure imgf000022_0002
で表されるテトラヒ ドロフラン一 3—ィル基を意味する。
[ 0 0 4 0 ] 本明細書において表される （4—テトラヒ ドロビラニル） メチル 基とは前記テトラヒ ドロピラン一 4ーィル基で置換されたメチル基を意味する。
[ 0 0 4 1 ] 本明細書において表される （2—テトラヒ ドロフラニル） メチル 基とは前記テトラヒ ドロフラン一 2—ィル基で置換されたメチル基を意味する。
[ 0 0 4 2 ] 本明細書において表される （3—テトラヒ ドロフラニル） メチル 基とは前記テトラヒ ドロフラン一 3—ィル基で置換されたメチル基を意味する。
[ 0 0 4 3 ] 本明細書におけるハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子等の原子を示し、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子である。 [0044] 本明細書における 6アルキル基とは、 炭素数が 1 ~ 6個の直 鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示し、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 — プロピル基、 i s o—プロピル基、 n一ブチル基、 i s o—ブチル基、 s e c— ブチル基、 e r —ブチル基、 —ペンチル基、 1 , 1—ジメチルプロピル基 、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 2, 2—ジメチルプロピル基、 1一ェチルプロ ピル基、 2—ェチルプロピル基、 —へキシル基、 1—メチルー 2—ェチルプロ ピル基、 1—ェチル— 2—メチルプロピル基、 1， 1， 2—トリメチルプロピル 基、 1—プロピルプロピル基、 1 _メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1， 1ージメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基 、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基、 2—ェチルブチル基 、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基等の基であり、 より好ましくは メチル基、 ェチル基、 n一プロピル基、 i s o—プロピル基または t β r t—プ チル基であり、 さらに好ましくはメチル基、 ェチル基、 s o—プロピル基であ る。
[004 5] 本明細書における C2_6アルケニル基とは、 炭素数が 2〜6個の 直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を示し、 当該基における好適な例はビニル 基、 ァリル基、 1—プロぺニル基、 2—プロぺニル基、 イソプロぺニノレ基、 2— メチノレー 1 _プロぺ-ル基、 3—メチル一 1一プロぺ-ル基、 2—メチルー 2— プロぺ-ル基、 3—メチル _ 2—プロぺニル基、 1—ブテュル基、 2—ブテュル 基、 3—ブテニノレ基、 1—ペンテニル基、 1一へキセニル基、 1 , 3—へキサン ジェニル基、 1 , 6—へキサンジェニル基等である。
[004 6] 本明細書における C2_6アルキニル基とは、 炭素数が 2〜6個の アルキニル基を示し、 当該基における好適な例はェチュル基、 1—プロピニル基 、 2 _プロピニル基、 1ーブチニル基、 2—ブチュル基、 3—ブチニル基、 3— メチルー 1一プロビュル基、 1ーェチェル— 2プロピエル基、 2—メチルー 3— プロピニノレ基、 1—ペンチニル基、 1一へキシュル基、 1 , 3—へキサンジイン ィル基、 1， 6—へキサンジインィル基等である。
[ 0 0 4 7 ] 本明細書において用いる アルキレン基」 とは前記定義 Γ _ 6アルキル基」 力 ら任意の位置の水素原子をさらに 1個除いて誘導される二 価の基を意味し、 具体的には例えばメチレン基、 エチレン基、 メチルエチレン基 、 プロピレン基、 ェチルエチレン基、 1， 1—ジメチルエチレン基、 1， 2—ジ メチルエチレン基、 トリメチレン基、 1—メチルトリメチレン基、 1—ェチルト リメチレン基、 2—メチルトリメチレン基、 1， 1—ジメチルトリメチレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基などが挙げられ、 好ま しくはメチレン基、 1， 2—エチレン基であり、 より好ましくはメチレン基であ る。
[ 0 0 4 8 ] 本明細書において用いる 「C 2 _ 6アルケニレン基」 とは前記定義 「C 2 6アルケニル基」 からさらに水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を 意味し、 具体的には例えばビエレン基、 プロぺニレン基、 ブテ-レン基、 ペンテ 二レン基、 へキセニレン基などが挙げられる。 好ましくはビニレン基、 プロぺニ レン基、 ブテニレン基、 ペンテ二レン基であり、 より好ましくはビニレン基、 プ ロぺニレン基、 ブテニレン基であり、 さらに好ましくは 1 , 2—ビニレン基、 1 ， 3—プロぺニレン基である。
[ 0 0 4 9 ] 本明細書において用いる 「C 2 _ 6アルキニレン基」 とは前記定義 の 「C 2 _ 6アルキニル基」 からさらに水素原子を 1個除いて誘導される二価の基 を意味し、 具体的には例えばェチニレン基、 プロピニレン基、 ブチニレン基、 ぺ ンチニレン基、 へキシニレン基などが挙げられる。 好ましくはェチニレン基、 プ ロビニレン基、 ブチニレン基、 ペンチ二レン基であり、 より好ましくはェチニレ ン基、 プロピニレン基、 プチ二レン基であり、 さらに好ましくはェチニレン基、 プロピニレン基であり、 最も好ましくはェチニレン基である。
[ 0 0 5 0 ] 本明細書における C 3 8シクロアルキル基とは、 3〜 8個の炭素 原子の環状の脂肪族炭化水素基を示し、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル 基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル 基等があげられ、 好ましくはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチ ル基であり、 より好ましくはシクロプロピル基である。
[0 0 5 1] 本明細書における Ci— eアルコキシ基とは、 前記定義の rC -e アルキル基」 が結合した酸素原子を示し、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 n— プロポキシ基、 s σ—プロポキシ基、 s e c—プロポキシ基、 3—ブトキシ基 、 s o—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 f e r —ブトキシ基、 3—ペン チルォキシ基、 s o—ペンチノレォキシ基、 s e c—ペンチルォキシ基、 —へ キソキシ基、 / s o—へキソキシ基、 1， 1—ジメチルプロピルォキシ基、 1 , 2—ジメチルプロポキシ基、 2， 2—ジメチルプロピルォキシ基、 2—ェチルプ 口ポキシ基、 1一メチル _ 2—ェチルプロポキシ基、 1一ェチル一 2—メチルプ 口ポキシ基、 1 , 1 , 2—トリメチルプロポキシ基、 1 , 1—ジメチルブトキシ 基、 1 , 2—ジメチルブトキシ基、 2, 2—ジメチルブトキシ基、 2, 3—ジメ チルブチルォキシ基、 1 , 3—ジメチルブチルォキシ基、 2ーェチルブトキシ基 、 1 , 3—ジメチルブトキシ基、 2—メチルペントキシ基、 3—メチルペントキ シ基、 へキシルォキシ基等があげられ、 好ましくはメ トキシ基、 エトキシ基、 2 —プロポキシ基、 s o—プロポキシ基、 s e c—プロポキシ基、 73—ブトキシ 基、 s o—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 f e " ί—ブトキシ基であり、 より好ましくはメ トキシ基である。
[00 5 2] 本明細書における置換基を有してもよいとは， 前記置換基 Β群か ら選ばれる 1〜 3個の基を有してもよいことを意味する。
[005 3] 本明細書において表わされる 「化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物」 とは、 （ i ) 化合物 （ I ) 、 （ i i ) 化合物 （ I ) の塩、 （ i i i ) 化合物 （I ) の水和物または （ i V) 化合物 （ I ) の塩の水和物を意味する 力 好適には （ i ) 化合物 （ I ) または （ i i ) 化合物 （ I ) の塩であり、 より 好適には化合物 （ I ) の塩である。 [0054] 本明細書において表わされる 「水和物」 とは、 化合物に水が水和 (溶媒和） している態様または化合物の塩に水が水和 （溶媒和） している態様を レ、い、 好適には当該化合物または化合物の塩 1分子に対し水分子 0. 1〜8分子 の適宜な比で水和物を形成し、 より好適には当該化合物 1分子に対し水分子 0. 3〜 3分子の適宜な比で水和物を形成する。
[0055] 本発明の化合物 （I ) の塩としては、 本発明にかかる化合物と塩 を形成するものであれば特に限定されないが、 例えば無機酸との塩、 有機酸との 塩、 酸性アミノ酸との塩などが挙げられ、 中でも薬理学的に許容される塩が好ま しい。 酸は、 当該化合物 1分子に対し 0. 1〜 5分子の適宜な比で塩を形成する 。
[0056] 無機酸との塩の好ましい例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などとの塩が挙げられ、 有機酸との塩の好ましい例としては 、 例えば酢酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 酒石酸、 クェン酸、 乳酸、 ス テアリン酸、 安息香酸、 ベンゼンスノレホン酸、 エタンスノレホン酸、 メタンスルホ ン酸、 トシル酸 （p—トルエンスルホン酸） などとの塩が挙げられる。
[0057] 酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、 例えばァスパラギン 酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
[0058] 本発明の化合物 （I) の塩の好ましい例としては、 塩酸、 硫酸、 ベンゼンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 トシル酸、 または 臭化水素酸との塩が挙げられ、 より好ましい例としては、 トシル酸との塩が挙げ られる。
[0059] 下記一般式で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物は、 本発明に係る化合物 （ I) の合成中間体として極めて有用である。
Figure imgf000027_0001
[式中、 R48は水素原子、 下記置換基 B群から選ばれる 1〜3個の基を有して もよい アルキル基、 下記置換基 B群から選ばれる 1〜3個の基を有しても よいべンジル基、 2—テトラヒ ドロビラニル基または式
Figure imgf000027_0002
(式中 R51、 R52および R53はそれぞれ独立して、 Ci- 6アルキル基またはフ ェニル基を意味する。 ） で表わされる基を意味する ； R46および R47はそれぞ れじ 6アルキル基を意味する ； V1 cは C ^ 6アルキレン基を意味する ； Mは式
Figure imgf000027_0003
(式中、 R9 aおよび R9bはそれぞれ独立して、 水素原子または アルキル 基を意味し、 または R9 aおよび R9bは結合して一緒になり、 1 , 2—エチレン 基、 1, 3—プロピレン基または 2， 3—ジメチルーブタン一 2, 3—ジィル基 を意味する。 ） で表わされる基または式
9c
Figure imgf000027_0004
(式中、 R9e、 R9dおよび R9eはそれぞれ独立して、 じ アルキル基を意味 する。 ）で表わされる基を意味する。
<置換基 8群>
フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 シァノ基、 Ci_6アルコキシ基、 ピロリジニ ル基、 ピペラジニル基、 ピペリジル基、 モルホリニル基、 C3— 8シクロアルキル 基、 テトラヒ ドロピラン一ィル基およびテトラヒ ドロフランーィル基からなる群 ただし、
( i ) 4一 （ヒ ドロキシメチル） 一2, 6—ジメ トキシフエ二ルホウ酸および
( i i ) 4 - ( ( ( t-ブチルジフエニルシリル） ォキシ） メチル） 一2, 6 - ジメ トキシフエ二ルホウ酸を除く。 ] 。
[0060] 下記化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、 本発明に係 る化合物 （I ) の合成中間体としても極めて有用である。
〔1〕 上記化合物 （ I) において一 NR5R6が
Figure imgf000028_0001
である化合物。
〔2〕 上記化合物 において V2
Figure imgf000028_0002
(式中、 R51、 R52および R53はそれぞれ独立して、 Ct- 6アルキル基または フエ-ル基を意味する。 ） で表わされる基、 メタンスルホ -ルォキシ基または 一 トルエンスルホニルォキシ基である化合物。
[006 1] 本発明にかかる前記式 （I) で表わされる化合物の代表的な製造 法について以下に示す。 なお、 以下の製造スキームにおいて、 R1, R5, R6， R9a， R9b， R9 c, R9d, R9e, R43， R44， R45， R46, R47, R48およ び Mはそれぞれ前記定義と同意義を、 Xはハロゲン原子 （例えばフッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等） を、 Arは 1〜3個の式— Vl a— V2a (式 中、 Vl a、 V2aはそれぞれ前記定義と同意義を表す） で表される基で置換され ていてもよいフエニル基を， Rl cおよび Rl dはそれぞれ置換基を有していても よい、 C —6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基または C3_
8シクロアルキル基を、 Rc aは置換基を有していてもよいじ アルキル基また は置換基を有していてもよいベンジル基を、 X' は臭素原子、 ヨウ素原子または 水素原子を、 Aはニトロソ基またはニトロ基を、 P r o t Nで表される基はアミ ノ基の保護基を、 P r o t oで表される基は水酸基の保護基を、 Bは Arまたは Xを [A rと Xはそれぞれ前記定義と同意義] 、 L e ^iX [Xは前記定義と同 意義] またはスルホン酸エステル （例えば p—トルエンスルホニルォキシ基ゃメ タンスルホ-ルォキシ基） などの脱離基を、 Rl l a, Rl l b， ！^^^ぉょび尺11 ^iC!-eアルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 C3_8シクロアルキル〇〗_6ァ ルキル基、 C2— 6アルケニル基または C2_6アルキニル基を示し R1 l bおよび R1 l cは一緒になつて 4〜8員環を形成しても良く、 さらに該 4〜8員環は環内に N, Oまたは S原子などを複数個含んでも良い置換基を示し、 nは 1〜6の整数 を示す。 また、 以下に記載する 「室温」 とは、 1 0°C〜40°Cの範囲をいう。
[0062] 製造方法 1
Figure imgf000029_0001
工程 1一 A： 式（1)で表される 2—ハロゲノビリジン誘導体と、 アセチレン誘 導体とを、 パラジウム触媒とヨウ化銅 （I) 等の触媒存在下、 塩基存在下、 且つ 、 溶媒中または無溶媒で、 0° (：〜 250°Cで反応させることによりアセチレン誘 導体 (2)を得ることができる。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない が、 好適にはトルエン、 キシレン、 ァニソ一ル、 N, —ジメチルホルムアミ ド 、 1, 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 —ブタノ一 ル、 エタノール、 メタノール、 1—メチル _ 2—ピロリジノン、 水等があげられ 、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。 用いる塩基は、 出発原料、 使 用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されな いが、 好適には炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 フッ化セシウム、 フッ化力リウ ム、 炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァミン、 ジェチルァミン等があげられる。 更にこれらの塩基を溶媒として使うこともできる。 具体的に用いるパラジウムお よびニッケル触媒としては出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を 阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適にはテトラキス （トリフエ二 ルホスフィン） パラジウム （0) 、 パラジウム （ I I ) アセテート/トリフエ二 ルホスフィン、 塩化パラジウム （ 1 1 ) 、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジ パラジウム （0) ノトリ一 t β r ί一ブチルホスフィン、 ジクロロ [ 1， 1， 一 ビス （ジフエニルホスフィン） 一フエ口セン] パラジウム （0) 、 [1， 2—ビ ス （ジフエニルホスフイノ） ェタン] ジクロロニッケル （ I I ) 、 [1 , 3—ビ ス （ジフエニルホスフイノ） プロパン] ジクロロニッケル （ I I ) 等があげられ る。 この場合、 パラジウム触媒を 0. 00 1〜0. 2当量、 触媒を 0. 0 0 1〜 0. 2当量、 アセチレン誘導体を 1〜20当量、 塩基を 1〜20当量または溶媒 として用いることが好ましい。
[00 6 3] 工程 1— Β ：式 (2)で表されるアセチレン誘導体と、 TV—アミ ノ化剤 （例えばヒ ドロキシルァミン (9—スルホン酸、 Όーメシチレンスルホニル ヒ ドロキシァミン等） とを、 一 5 0°C〜40°Cの間で、 溶媒中または無溶媒で反 応させることにより得られる TV—ァミノピリジニゥム塩を、 濾過などにより単離 してまたはそのまま系内で、 塩基存在下または非存在下、 0°C〜250°Cの間で 反応させることにより式 （3)で表される閉環体を得ることができる。 用いる溶 媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはトルエン、 キシレン、 ァニ ソール、 N, —ジメチルホルムアミ ド、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 —ブタノール、 エタノール、 メタノール、 1ーメチ ルー 2—ピロリジノン等があげられ、 これらは単独または混合溶媒として用いら れる。 用いる塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害 しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には炭酸カリウム、 炭酸ナトリウ ム、 フッ化セシウム、 フッ化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァミン
、 ナトリゥムメ トキシド、 ナトリゥムエトキシド、 ナトリウム ί e r ί—ブトキ シド、 カリウム e /· ί—ブトキシド等である。 この場合、 一アミノ化剤を 1 〜3当量、 塩基を 1〜5当量用いることが好ましい。
[ 0 0 6 4 ] 製造方法 2
工程 2— Β
Figure imgf000031_0001
(7)
工程 2— Α：式 （4)で表される 2 _ピリジル酢酸エステルとヒ ドロキシァミン — (9—スルホン酸（5)とを、 塩基存在下または非存在下、 溶媒中で反応させるこ とにより、 式 （6)で表される 2—ヒ ドロキシピラゾロ [ 1， 5— a ] ピリジン 誘導体を得ることが出来る。 反応温度は、 通常 0 °C〜1 0 0 °Cである。 用いる溶 媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず、 出発物質をある程 度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適には、 アセトン、 酢酸、 メタ ノール、 エタノール、 水等があげられ、 これらは単独または混合溶媒として用い られる。 この場合、 ヒ ドロキシァミン一 (9—スルフォン酸を 0 . 1〜2当量、 塩 基を 1〜3当量用いることが好ましい。
[ 0 0 6 5 ] 工程 2— B ：式 （6)で表される 2—ヒ ドロキシピラゾロ [ 1 , 5 - a ] ピリジン誘導体と、 アルキル化剤とを、 溶媒中または無溶媒で、 塩基存 在下または非存在下、 反応きせることにより、 式（7)で表される誘導体を得るこ とが出来る。 反応温度は、 通常 0 °C〜 1 0 o °cである。 用いる溶媒は、 出発原料 、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定されないが、 好適には、 アセトン、 メタノール、 エタノール、 水等があげられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。 また、 アルキ ル化剤として、 ジメチル硫酸、 ジェチル硫酸、 アルキルハライ ド、 ジァゾメタン 、 トリメチルシリルジァゾメタン等があげられる。 また、 用いる塩基は、 出発原 料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定 されないが、 好適には炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 フッ化セシウム、 フッ化 カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァミン、 ジェチルァミン、 ナトリウ ムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシド、 カリ ウム t e r t一ブトキシド等があげ られる。 この場合、 アルキル化剤を 1〜3当量、 塩基を 1〜 1 5当量用いること が好ましい。
[ 0 0 6 6 ] 製造方法 3
Figure imgf000032_0001
工程 3—A：式 (8)で表されるピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジン誘導体 （前記 製造方法 1での化合物 （3 ) 、 前記製造方法 2での化合物 （7 ) など） と、 アル キルリチウム試薬 （例えば 72—ブチルリチウム、 s e c—ブチルリチウム、 t e r ί一ブチルリチウム等） とを、 不活性溶媒中で反応させた後、 ハロゲン化剤と 反応させることにより、 式 （9)で表される 7位にハロゲンが導入されたピラゾ口
[ 1 , 5 - a ] ピリジン誘導体を得ることができる。 反応温度は、 通常一 1 0 0 °C〜4 0 °Cである。 用いるハロゲン化剤は、 出発原料、 使用する溶媒等により異 なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には臭素、 ヨウ素、 TV—クロ口こはく酸イミ ド、 TV—ブロモこはく酸イミ ド、 TV—ョードこ はく酸イミ ド、 へキサクロロェタン、 1, 2_ジブロモェタン、 1, 2—ジブ口 モー 1, 1, 2, 2—テトラクロロェタン、 1, 2—ジョード一ェタン等である 。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質 をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはへキサン、 ペン タン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル等があげられ、 これらは単独また は混合溶媒として用いられる。 この場合、 アルキルリチウム試薬を 1〜2当量、 ハロゲン化剤を 1〜3当量用いることが好ましい。
[006 7] 工程 3— B :式 （9)で表されるピラゾ口 [1, 5— a] ピリジ ン誘導体と、 ニトロ化剤とを、 溶媒中または無溶媒で反応させることにより、 式 (10)で表される 3—二トロピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン誘導体を得ること ができる。 反応温度は、 通常— 70°C〜200°Cの間である。 用いるニトロ化剤 は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおい て特に限定されないが、 好適には硝酸銅三水和物、 硝酸、 発煙硝酸、 硝酸ナトリ ゥム、 テトラフルォロほう酸ニトロ二ゥム、 硝酸アンモニゥム等があげられる。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質を ある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適には無水酢酸、 酢酸、 硫酸、 無水トリフルォロ酢酸、 トリフノレオ口酢酸、 ァセトニトリル、 1， 2—ジ メ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン等があげられ、 これらは単独または混合溶 媒として用いられる。 この場合、 ニトロ化剤を 1〜2当量用いることが好ましい
[0068] また、 ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン誘導体（9)と、 亜硝酸ナ トリゥム等の-トロソ化剤とを、 溶媒中または無溶媒で反応させることにより、 式 （10)で表される 3—二トロソピラゾロ [1, 5— a] ピリジン誘導体を得る こともできる。 反応温度は、 通常一 40°C〜 100°Cである。 用いるニトロソ化 剤は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにお いて特に限定されないが、 好適には亜硝酸ナトリウム、 亜硝酸イソァミルなどが あげられる。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せ ず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適には無水 酢酸、 酢酸、 塩酸、 硫酸、 無水トリフルォロ酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ァセトニ トリノレ、 1, 2—ジメ トキシェタン、 水、 エタノール等があげられ、 これらは単 独または混合溶媒として用いられる。 この場合、 ニトロソ化剤を 1〜2当量用い ることが好ましい。
[0069] 工程 3— C ：式 (10)で表されるニトロ誘導体またはニトロソ誘 導体と、 金属 （粉末） とを、 酸存在下または非存在下、 溶媒中または無溶媒で反 応させることにより、 還元体である 3 _アミノビラゾロ [1， 5— a] ピリジン 誘導体（11)を得ることができる。 反応温度は、 通常、 一 1 0°C〜 1 50°Cであ る。 用いる金属 （粉末） としては、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 ま た反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には亜鉛、 鉄、 塩化 錫 （ I I ) 、 塩化ニッケル （ I I) 等があげられる。 また、 用いる酸は、 出発原 料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定 されないが、 好適には酢酸、 塩酸、 硫酸等である。 用いる溶媒は、 出発原料、 試 薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定されないが、 好適にはメタノール、 エタノール、 —ブタノール、 水 等があげられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。 この場合、 金属 (粉末） を 1〜10当量用いることが好ましい。
[0070] 別法として、 式（10)で表されるニトロまたは-トロソ誘導体を 、 水素雰囲気下、 不活性溶媒中、 酸の存在下または非存在下で、 P d— Cなどの 金属触媒を用いて、 水素添加反応に付すことにより、 還元体である 3—アミノビ ラゾロ [1, 5— a] ピリジン誘導体（11)を得ることができる。 用いられる水 素の圧力は、 通常 1〜100気圧で、 反応温度は、 通常 0°C〜200°Cである。 用いる酸及び金属触媒は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を 阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適な酸としては酢酸、 トリフル ォロ酢酸、 塩酸等があげられ、 好適な金属触媒としては P d— C , P t O 2 , P t一 C , R a n e y— N i等があげられる。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等に より異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に 限定されないが、 好適にはメタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノール 、 テ トラヒ ドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 酢酸ェチル、 アセ トン、 N, N- ジメチルホルムアミ ド等があげられ、 これらは単独または混合溶媒として用いら れる。 また、 本反応においては、 蟻酸アンモニゥムなどをメタノールなどの溶媒 中で、 加熱することにより系内で水素を発生させ、 金属触媒存在下反応させるこ とによっても 3—アミノビラゾロ [ 1 , 5— a ] ピリジン誘導体（11)を得るこ とができる。 この場合、 金属触媒を 5〜1 0 0重量％用いることが好ましい。
[ 0 0 7 1 ] 工程 3— D ：式 （11)で表される 3—ァミノピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジン誘導体と、 ァミノ基の保護試薬 （例えば二炭酸ジー t β r ί—プチ ル等） とを反応させることにより、 3位のアミノ基が力ルバメート基 （例えば t e r —ブトキシカルボニル基等） で保護された 3—アミノビラゾロ [ 1 , 5— 5 ] ピリジン誘導体（12)を得ることができる。 反応は、 溶媒中または無溶媒、 且つ、 塩基存在下または非存在下で行われる。 また反応温度は、 通常、 一 7 0 °C 〜1 5 0 °Cである。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を 阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適に はテトラヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テル、 1 , 4—ジォキサン、 ジクロロメタ ン、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 N, V—ジメチルホルムアミ ド等 があげられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。 用いる塩基は、 出 発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に 限定されないが、 好適にはトリエチルァミン、 ピリジン、ジイソプロピルェチル ァミン、 水素化ナトリゥム、 炭酸カリゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸セシウム、 炭 酸水素ナトリウム、 4— (ジメチルァミノ） ピリジン、 ナトリウムビス （トリメ チルシリル） アミ ド等である。 用いる保護基 （スキーム中の 「P r o t N」 ） と して好適な例としては、 t β r —ブトキシカルボニル （B o c ) 以外に、 9 _ フルォレニルメ トキシカルボ-ル （F mo c ) 、 2, 2, 2— トリクロロェトキ シカルボニル （T r o c ) 等があげられ、 その際にはその保護基に適した試薬お よび溶媒を用いた反応条件下で行うことによって、 3位のアミノ基が保護される 。 この場合、 ァミノ基の保護試薬を 1〜3当量、 塩基を 1〜5当量用いることが 好ましい。
[0 0 7 2] 製造方法 4
Figure imgf000036_0001
(17) (12') 工程 4一 A：式（13)で表される 1—ァミノピリジニゥム塩誘導体と、 式（14)で 表される 1 , 1 —ビス （アルキルチオ） 一 2—二トロエチレン誘導体とを、 塩基 存在下または非存在下、 溶媒中または無溶媒で反応させることにより、 式 （15) で表される 3—-トロピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリジン誘導体を得ることができ る （参考文献： H e t e r o c y c l e s , 1 9 7 7, 6_, 3 7 9) 。 反応温 度は、 通常 0° (：〜 2 0 0°Cの間である。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により 異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定 されないが、 好適にはエタノール、 メタノール、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テ トラヒ ドロフラン等があげられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる 。 用いる塩基は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害しないもので あれば特に限定されないが、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、
4一 （ジメチルァミノ） ピリジン、 ナトリウムビス （トリメチルシリル） アミ ド 等である。 この場合、 1， 1一ビス （アルキルチオ） 一 2—ニトロエチレン誘導 体を 1〜2当量、 塩基を 1〜5当量用いることが好ましい。
[0 0 7 3] 工程 4— B ：式（15)で表される 3—二トロピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン誘導体を、 前記製造方法 3の工程 3— Cと同様にして反応させるこ とにより、 3—アミノビラゾロ [ 1， 5 _ a] ピリジン誘導体（16)を得ること ができる。
[0 0 74] 工程 4— C ：式（16)で表される 3—ァミノピラゾ口 [ 1 , 5— a ピリジン誘導体を、 前記製造方法 3の工程 3— Dと同様にして反応させるこ とにより、 ァミノ基が保護された 3—アミノビラゾロ [ 1 , 5— a] ピリジン誘 導体（17)を得ることができる。
[0 0 7 5] 工程 4一 D ：式（17)で表されるァミノ基が保護された 3—アミ ノビラゾロ [ 1 , 5— a] ピリジン誘導体を、 前記製造方法 3の工程 3— Aと同 様にして反応させることにより、 7位にハロゲンが導入されたピラゾ口 [ 1 , 5 - a] ピリジン誘導体（12')を得ることができる。
[0 0 7 6] 製造方法 5
Figure imgf000038_0001
—工程 5— E
Figure imgf000038_0002
工程 5— A： ァミノ基が P r o t N基で保護された 3—ァミノピラゾ口 [ 1， 5 - a ] ピリジン誘導体（12)と、 アルキル化剤 （例えば、 置換基を有していても よいアルキルハライ ド等） とを反応させることにより、 式（18)で表されるアミ ノ基上に置換基が導入されたピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリジン誘導体を得ること ができる。 反応は、 溶媒中または無溶媒で、 且つ、 塩基存在下または非存在下で 行われる。 反応温度は、 通常、 一 7 0 °C〜2 0 0 °Cである。 用いる溶媒は、 出発 原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、 好適にはジクロロメタン、 アセトン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テル、 N, TV—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスル ホキシド等があげられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。 用いる 塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りに おいて特に限定されないが、 好適には水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム、 炭酸 力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸セシウム、 水酸化力リゥム、 水酸化ナトリウム 等があげられる。 この場合、 アルキル化剤を 1〜3当量、 塩基を 1〜5当量用い ることが好ましい。
[ 0 0 7 7 ] 工程 5— B ：式（18)で表される 3—ァミノピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリジン誘導体を、 脱保護反応に付することにより、 脱保護されたピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン誘導体（19)を得ることができる。 本反応は、 脱保護試 薬存在下であっても非存在下であってもよい。 反応温度は、 通常、 一 70°C〜2 00°Cである。 用いる脱保護試薬は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には塩酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 ョードトリメチルシラン、 塩化アルミ二 ゥム （III) 、 トリメチルシリルトリフレート等があげられる。 保護基として e r —ブトキシカルボ-ノレ （B o c) 以外の基 （例えば Fmo c, T r o c等 ) を用いた場合には、 その保護基に適した試薬及び反応によって脱保護される。 また、 本反応は、 溶媒中または無溶媒で行われ、 溶媒中で行う場合、 用いる溶媒 は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶 解するものであれば特に限定されないが、 好適には酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジェチルエーテル、 1 , 4—ジォキサン、 ァセ トニトリル、 ジクロロメタ ン、 クロロホノレム、 ニ トロメタン、 フエノーノレ、 ァニソ一ノレ、 チオフエノ一ノレ等 があげられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。 この場合、 脱保護 試薬を 1〜30当量用いることが好ましい。
[0078] 工程 5— C ：式 （19)で表されるピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジ ン誘導体と、 カルボニル誘導体 （例えばジェチルケトン等） 、 アルデヒ ド誘導体 (例えばプロピオンアルデヒ ド等） またはカルボニル等価体 （たとえば （ （1— エトキシシクロプロピル） ォキシ） トリメチルシラン等ゃァセタールで保護され た置換基等） とを、 還元剤存在下で反応させることにより、 式 （20)で表される ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン誘導体を得ることが出来る。 反応温度は、 通常 、 一 1 0°C〜1 50°Cである。 本反応は、 酸存在下または非存在下、 また、 溶媒 中または無溶媒、 更に、 無機塩存在下または非存在下で行われる。 用いる溶媒は 、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定されないが、 好適にはテトラヒ ドロフラン、 ジェチル エーテノレ、 1 , 2—ジクロロェタン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ァセ トニ トリル、 エタノール、 メタノール、 水等があげられ、 これらは単独または混合溶 媒として用いられる。 用いる酸、 無機塩および還元剤は、 出発原料、 使用する溶 媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好 適には、 酸としては、 酢酸、 硫酸等が、 無機塩としては、 硫酸ナトリウム等があ げられ、 また還元剤としては、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化 ホウ素ナトリゥム、 シァノ トリヒ ドロホウ酸ナトリゥム等がそれぞれあげられる 。 この場合、 カルボニル及びアルデヒ ド誘導体 （等価体を含む） を 1〜2 0当量 、 還元剤を 1〜5当量、 無機塩を 1〜3 0当量用いることが好ましい。
[ 0 0 7 9 ] また、 ピラゾ口 [ 1， 5 _ a ] ピリジン誘導体（19)とァシル化 剤とを、 塩基存在下または非存在下、 溶媒中または無溶媒で反応させることによ り、 ァミノ基がァシル化されたピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリジン誘導体（20)を 得ることが出来る。 反応温度は、 通常、 _ 2 0 °C〜 1 5 0 °Cである。 用いる溶媒 は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶 解するものであれば特に限定されないが、 好適にはテトラヒ ドロフラン、 ジェチ ノレエーテル、 1 , 2—ジクロロェタン、 ジクロロメタン、 ァセトニトリノレ、 エタ ノール、 メタノール、 水等があげられ、 これらは単独または混合溶媒として用い ることができる。 用いる塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また 反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には、 トリェチルアミ ン、 ピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N, iV—ジイソプロピルェチルァ ミン、 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム等があげられる。 この場合、 ァシル化剤を 1〜3 当量、 塩基を 1〜2 0当量用いることが好ましい。
[ 0 0 8 0 ] 工程 5— D ：式 （11)で表される 3—ァミノピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリジン誘導体と、 カルボニル誘導体 （例えばジェチルケトン等） またはァ ルデヒ ド誘導体 （例えばプロピオンアルデヒ ド等） とを、 トリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリゥム等の還元剤存在下反応させることにより、 式（19)または式 (20)で表されるピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン誘導体が得られる。 このとき 用いるカルボニル誘導体やアルデヒ ド誘導体のモル数や反応時間により、 置換基 が 1つ導入されたピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン誘導体（19)または置換基が 2つ導入されたピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリジン誘導体（20)を得ることができ る。 本反応は、 酸存在下または非存在下で、 溶媒中または無溶媒、 且つ、 無機塩 存在下または非存在下で行われる。 反応温度は、 通常、 一 1 0° (：〜 1 5 0°Cであ る。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物 質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはテトラヒ ドロ フラン、 ジェチノレエーテノレ、 1 , 2—ジクロロェタン、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 ァセトニトリル、 水等があげられ、 これらは単独または混合溶媒として 用いることができる。 用いる酸、 無機塩、 および還元剤は、 出発原料、 使用する 溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には、 酸としては酢酸、 硫酸等が、 無機塩としては硫酸ナトリゥム等が、 還 元剤としてはトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素ナトリウム 、 シァノ トリヒ ドロホウ酸ナトリウム等がそれぞれあげられる。 この場合、 カル ボニルまたはアルデヒ ド誘導体を 1〜 20当量、 還元剤を 1〜 5当量、 無機塩を 1〜 30当量用いることが好ましい。
[0 0 8 1] 工程 5— E :式 （20)で表されるピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジ ン誘導体を、 金属ァリール試薬または金属へテロアリール試薬と、 遷移金属触媒 とを用い、 塩基存在下または非存在下、 溶媒中または無溶媒で反応させることに より、 7位にァリール基またはへテロアリール基が置換したピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン誘導体 （I ) を得ることが出来る。 反応温度は、 通常、 0°C〜20 0°Cである。 一般的に使用されている試薬および触媒の組み合わせはァリールホ ゥ酸化合物 パラジウム触媒 （S u z u k i r e a c t i o n ; N. M i y a u r a , A. u z u k i , h em i c a l R e v i e w s 上 995,
9 5， 24 5 7) 、 ァリ一ルトリアルキル錫化合物/パラジウム触媒 （S t i 1 1 e r e a c t i o n ; T. N. Mi t c h e l l , Syn th e s i s 1992, 803) 、 ァリール亜鉛化合物ノパラジゥム触媒、 ァリールグリ二 ャール化合物/二ッケル触媒を含む。 具体的に用いるパラジウムおよびニッケル 触媒としては出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限 りにおいて特に限定されないが、 好適にはテトラキス （トリフエニルホスフィン ) パラジウム （0) 、 パラジウム （I I) アセテート/トリフエニルホスフィン 、 塩化パラジウム （1 1 ) 、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （ 0) ノトリ一 e r ί—ブチノレホスフィン、 ジクロロ [1 , 1 ' —ビス （ジフエ ニルホスフィン） 一フエ口セン] パラジウム （0) 、 [1， 2—ビス （ジフエ二 ルホスフイノ） ェタン] ジクロロニッケノレ （1 1 ) 、 [1 , 3—ビス （ジフエ二 ルホスフイノ） プロパン] ジクロロニッケル （ I I ) 等があげられる。 用いる溶 媒は出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶 解するものであれば特に限定されないが、 好適にはトルエン、 キシレン、 メシチ レン、 ァニソール、 Ν, i —ジメチルホルムアミ ド、 1， 2—ジメ トキシェタン 、 テ トラヒ ドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 /3 —ブタノール、 エタノール、 メ タノ一ル、 1—メチル _ 2_ピロリジノン、 水等があげられ、 これらは単独また は混合溶媒として用いられる。 用いる塩基としては出発原料、 使用する溶媒等に より異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化バリウム、 フッ化セシウム、 フツイ匕カリ ゥム、 炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァミン等である。 この場合、 金属ァリー ル試薬もしくは金属へテロアリール試薬を 1〜 2当量、 遷移金属触媒を 0. 00 ：!〜 0. 2当量、 塩基を 1〜5当量用いることが好ましい。
[0082] 製造方法 6
Figure imgf000043_0001
(23) (24) (I) 工程 6— A： 式（12)で表される 3位のアミノ基が保護されたピラゾ口 [ 1 , 5 - a ピリジン誘導体を、 前記記載の製造方法 5の工程 5— Eと同様にして反応 させることにより、 7位に A r基が導入されたピラゾ口 [ 1， 5 _ a] ピリジン 誘導体（21)を得ることができる。
[0 0 8 3] 工程 6— B ： 式（21)で表されるピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリジ ン誘導体を、 前記記載の製造方法 5の工程 5— Aと同様にして反応させることに より、 式 (22)で表されるピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリジン誘導体を得ることが できる。
[0 0 8 4] 工程 6— C ： 式（21)及び（22)で表されるピラゾ口 [ 1 , 5— a
] ピリジン誘導体を、 前記記載の製造方法 5の工程 5— Bと同様にして反応させ ることにより、 それぞれ脱保護されたピラゾ口 [ 1， 5 _ a] ピリジン誘導体 (23)または（24)を得ることができる。
[0 0 8 5] 工程 6 _D ： 式（23)で表されるピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリジ ン誘導体を、 前記記載の製造方法 5の工程 5— Dと同様にして反応させることに より、 反応条件等により式（24)または （I ) で表されるピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジン誘導体を得ることができる。
[0 0 8 6] 工程 6—E : 式 (24)で表されるピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリジ ン誘導体を、 前記記載の製造方法 5の工程 5— Cと同様にして反応させることに より、 式 （ I ) で表されるピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン誘導体を得ることが できる。
[0 0 8 7] 製造方法 7
Figure imgf000044_0001
(21) 工程 7 _A：式（10，）で表される 3—ニトロピラゾ口 [ 1 , 5— s] ピリジン誘 導体または 3—ニトロソピラゾロ [ 1， 5— a] ピリジン誘導体を、 前記記載の 製造方法 5の工程 5— Eと同様にして反応させることにより、 7位に A r基が置 換したピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリジン誘導体（25)を得ることができる。
[0 0 8 8] 工程 7— B ： 式（25)で表される 3 トロピラゾ口 [ 1 , 5— a ピリジン誘導体または 3—ニトロソピラゾロ [ 1 , 5 _ a] ピリジン誘導体 を、 前記記載の製造方法 3の工程 3— Cと同様にして反応させることにより、 還 元体である 3 _アミノビラゾロ [ 1， 5— a] ピリジン誘導体（26)を得ること ができる。
[0 0 8 9] 工程 7 - C ： 式（26)で表される 3—ニトロピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン誘導体または 3—ニトロソピラゾロ [ 1， 5— a] ピリジン誘導体 を、 前記記載の製造方法 3の工程 3— Dと同様にして反応させることにより、 3 位のアミノ基が保護されたピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリジン誘導体 (21)を得る ことができる。 [0 0 90] 製造方法 8
Figure imgf000045_0001
工程 8—A：式 (27)で表わされるカルボン酸誘導体と、 アジド化剤 （例えばジ フエニルホスホリルアジド （DP PA) 、 ナトリウムアジド等） とを、 溶媒中ま たは無溶媒で、 且つ、 塩基存在下または非存在下で、 — 7 0°C〜 2 5 0°Cの温度 で反応させ、 酸アジド誘導体とし、 当該酸アジド誘導体を 40°C〜2 5 0°Cに加 熱して Cu r t i u s転移反応等の転移反応を起こし、 系内でィソシァネートを 発生させ、 次いで t e r ί—ブタノール等との反応に付すことによって、 t e r ί一ブトキシカルボニル （B o c) 等の力ルバメート基などで保護された 3—ァ ミノピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン誘導体 （（12)または（21)) を得ることが できる。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出 発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはトルエン 、 キシレン、 ジフヱニノレエーテノレ、 t e r t—プタノ一)レ、 テトラヒ ドロフラン 、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 N, —ジメチルホルムアミ ド等があげられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。 用いる塩基は、 出発原料、 使用 する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない が、 好適にはトリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 4 _ (ジメチル ァミノ） ピリジン、 ピリジン等があげられる。 別法として、 前記酸アジド誘導体 を合成するために、 カルボン酸誘導体（27)を酸クロライ ドゃ混合酸無水物に誘 導し、 次いでアジド化剤 （例えばアジ化ナトリ ウム、 トリメチルシリルアジド等 ) と反応に付すことにより、 酸アジド誘導体にすることもできる。 さらに、 別法 として、 Ho f m a n n転位反応、 S c hm i d t転位反応によっても目的とす る化合物 （（12)または（21)) を得ることができる。 この場合、 アジド化剤を 1 〜3当量、 塩基を 1〜5当量、 t e r ί—ブタノールを 1〜50当量もしくは溶 媒として用いることが好ましい。
[009 1] 製造方法 9
Figure imgf000046_0001
( I s) ( I s 1) ( I s 2)
工程 9— A：式 （I s) で表されるスルフィ ド誘導体を、 溶媒中または無溶媒で
、 一クロ口過安息香酸などの酸化剤を用いて酸化することにより、 スルホキシ ド誘導体 （I s 1) を得ることが出来る。 反応温度は、 通常一 70°C〜1 50°C である。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適には、 ァセ トン、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 トノレエン、 二 トロメタン、 メタノール、 エタノール、 水等があげられ、 これらは単独または混 合溶媒として用いられる。 用いられる酸化剤としては、 —クロ口過安息香酸、 トリフルォロ過酢酸、 ビス （トリメチノレシリノレ） 過酸、 過ヨウ素酸ナトリウム、 四酸化二窒素、 硝酸一硫酸による混酸、 クロム酸等があげられる。 この場合、 酸 化剤を 1〜2当量用いることが好ましい。
[0092] 工程 9一 B ： スルホキシド誘導体 ( I s 1) を、 溶媒中または無 溶媒で、 722—クロ口過安息香酸などの酸化剤を用いて酸化することにより、 スル ホン誘導体 （ I s 2) を得ることが出来る。 反応温度は、 通常ー 70で〜1 50 °Cである。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず 、 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適には、 ァ セ トン、 酢酸、 トリ フノレオ口酢酸、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 トルエン、 メタノール、 エタノール、 水等があげられ、 これらは単独または混合溶媒として 用いられる。 用いられる酸化剤としては、 クロ口過安息香酸、 クロム酸、 四 酸化オスミウム、 過マンガン酸カリウム等があげられる c の場合、 酸化剤を
〜 2当量用いることが好ましい。
[ 0 0 9 3 ] 製造方法 1 0
Figure imgf000047_0001
) 工程 1 0— A ：式（Med- 1 )で表されるベンジルアルコール誘導体と、 水酸基の保 護基として用いることが出来る置換基導入剤 （例えばシリル化剤や置換基を有し てもよいアルキル化剤等） 等とを、 溶媒中または無溶媒で、 塩基存在下または非 存在下、 反応させることにより、 式 (Med-2)で表される水酸基が保護された誘導 体を得ることができる。 反応温度は、 通常、 _ 7 0 °C〜2 0 0 °Cである。 用いる 溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程 度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはテトラヒ ドロフラン、 ジ ェチノレエーテル、 N, —ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等があ げられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。 また用いられる塩基と しては、 例えば水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸セシウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 イミダゾール、 2， 6—ルチジン等があげられる。 また、 シリル化剤 として、 トリメチルシリルクロライ ド、 ί e r ί —ブチルジメチルシリルクロラ イ ド、 t β r ίーブチルジフエニルシリルクロライ ド等があげられる。 また、 置 換基を有するアルキル化剤として、 メ トキシメチルクロライ ド、 ベンジルクロラ イ ド等があげられる。 この場合、 置換基導入剤を 1〜3当量、 塩基を 1〜5当量 用いることが好ましい。
[ 0 0 9 4 ] 工程 1 0— B ：式（Med - 2)または（Med- 3)で表される化合物と、 アルキルリチウム試薬 （例えば —ブチルリチウム、 s e c—ブチルリチウム、 t e r ί一ブチルリチウム等） またはグリニャール試薬 （例えばメチルマグネシ ゥムブ口マイ ド、 イソプロピルマグネシウムプロマイ ド等） 等とを、 不活性溶媒 中で反応させた後、 ホウ酸エステル等と反応させることにより、 式 (B-1)で表さ れるホウ酸誘導体を得ることができる。 反応温度は、 通常、 _ 1 0 0 °C〜8 0 °C である。 用いるホウ酸エステルは、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 ま た反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適にはトリメチルほう 酸エステル、 トリェチルほう酸エステル、 トリイソプロピルほう酸エステル、 2
—メ トキシ一 4 , 4， 5 , 5—テトラメチル一 1 , 3 , 2—ジォキサボロラン等 である。 用いる不活性溶媒は出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せ ず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはへキ サン、 ペンタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル等があげられ、 これら は単独または混合溶媒として用いられる。 またアルキルリチウム試薬を用いる場 合には、 より反応性を高めるために金属錯体形成剤 （例えば、 N, N, Ν ' , N ， —テトラメチルエチレンジァミン、 へキサメチル亜リン酸トリアミ ド （HM P A) 等） を加えることもある。 この場合、 アルキルリチウム試薬もしくはグリニ ヤール試薬を 1〜2当量、 ホウ酸エステルを 1〜 3当量、 金属錯体形成剤を 1〜 2当量用いることが好ましい。
[ 0 0 9 5 ] 工程 1 0— C ： また、 溶媒中または無溶媒で、 パラジウムなどの 遷移金属触媒を用い、 塩基存在下または非存在下、 式 (Med-2)または（Med- 3)で 表される化合物と、 アルコキシジボロンあるいはピナコールボランとを力ップリ ング反応をさせることにより、 化合物（B-1)を得ることができる。 反応温度は、 通常、 O 〜 2 5 0 °Cである。 用いる不活性溶媒は出発原料、 試薬等により異な り、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定され ないが、 好適にはトルエン、 キシレン、 1， 4—ジォキサン、 ジクロロェタン、 ァセトニトリル、 N, TV—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等があ げられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。 用いる塩基は出発原料 、 試薬等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが 、 好適にはトリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 酢酸力 リウム、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセン （DBU) 等 があげられる。 用いるアルコキシジボロンは出発原料、 試薬等により異なり、 ま た反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適にはビス （ピナコラ —ト） ジボロン、 ビス （ネオペンチルグリコラート） ジボロン、 ビス （へキシレ ングリコラート） ジボロン等があげられる。 用いるパラジウム触媒は、 やはり出 発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定され ないが、 好適にはテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 、 パ ラジウム （I I ) アセテートノトリフエニルホスフィン、 塩化パラジウム （ I I ) 、 トリス （ジベンジリデンァセトン） ジパラジウム （0) Zトリー i e r i— ブチノレホスフィン、 ジクロロ [1, 1 ' —ビス （ジフエ二ノレホスフィン） 一フエ 口セン] パラジウム （0) 、 [1, 2—ビス （ジフエニルホスフイノ） ェタン] ジクロロニッケル （ 1 1) 、 [1， 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン ] ジクロロニッケル （ I I ) 等があげられる。 この場合、 遷移金属触媒を 0. 0 0：！〜 0. 2当量、 塩基を 1〜 20当量、 アルコキシボランもしくはピナコール ボランを 1〜3当量用いることが好ましい。
[0096] 製造方法 1 1
Figure imgf000050_0001
(Med- ) (S-1 )
Z = -(CH2)n-OR48
-CR^R^iOProt0)
X' = Br, I, H
工程 1 1— A：式 (Med- 4) で表される誘導体と、 アルキルリチウム試薬 （例え ば —ブチノレリチウム、 s e c—ブチノレリチウム、 ί e " ί—ブチノレリチウム等 ) またはグリニャール試薬 （例えばメチルマグネシウムブロマイ ド、 イソプロピ ルマグネシウムブロマイ ド等） とを、 不活性溶媒中で反応させた後、 ハロゲン化 トリアルキル錫試薬と反応させることにより、 式（S-1)で表されるトリアルキル 錫誘導体を得ることができる。 反応温度は、 通常、 — 1 0 0 °C〜5 0 °Cである。 用いるハロゲン化トリアルキル錫試薬は、 出発原料、 使用する溶媒等により異な り、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には塩化トリ メチル錫、 塩化トリェチル錫、 塩化トリブチル錫、 臭化トリメチル錫、 臭化トリ ェチル錫、 臭化トリブチル錫等である。 用いる不活性溶媒は出発原料、 試薬等に より異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に 限定されないが、 好適にはへキサン、 ペンタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチル エーテル等があげられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。 またァ ルキルリチウム試薬を用いる場合には、 より反応性を高めるために金属錯体形成 剤 （例えば , N, N ' , W —テトラメチルエチレンジァミン、 へキサメチル 亜リン酸トリアミ ド （HM P A) 等） を加えることもある。 この場合、 アルキル リチウム試薬もしくはグリニャール試薬を 1〜 2当量、 金属錯体形成剤を 1〜 2 当量、 ハロゲンィ匕トリアルキル錫を 1〜2当量用いることが好ましい。
[ 0 0 9 7 ] 工程 1 1一 B :式 （Med - 4) で表される化合物と、 製造方法 1 0 の工程 Cと同様にへキサメチルニ錫 （ I V) 、 ビス （トリブチル錫 （ I V) ) 等 とをカツプリング反応させることにより、 式 (S- 1)で表されるトリアルキル錫誘 導体を得ることができる。
[0098] 製造方法 1 2
Figure imgf000051_0001
工程 1 2— A ：前記製造方法 5の工程 5— Eと同様に、 遷移金属触媒存在下、 式 (20)で表される化合物と、 式 (M - 2)で表される金属ァリール試薬とをカップリン グ反応させることにより、 式 （ I a l) で表される誘導体を得ることができる。
[0099] 工程 1 2— B ：式 （ I a l) で表される保護された水酸基を有す るピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン誘導体を、 保護基に適合した脱保護反応によ つて、 式 （I a 2) で表されるアルコールを有するピラゾ口 [1， 5— a] ピリ ジン誘導体を得ることが出来る。 この脱保護反応は、 脱保護試薬存在下または非 存在下、 溶媒中または無溶媒で一 80°C〜200°Cの間で反応させることにより 行われる。 例えばシリル基で保護された場合においては、 溶媒は、 出発原料、 試 薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定されないが、 好適には酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルェ 一テル、 ジォキサン、 ァセトニトリノレ、 メタノール、 エタノーノレ、 ジクロロメタ ン、 クロロホノレム、 ニトロメタン、 フエノーノレ、 ァニソール、 チオフエノ一ノレ等 があげられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。 また、 用いられる 脱保護試薬としては、 例えばテトラプチルアンモニゥムフルオリ ド、 フッ化水素 酸、 フッ化セシウム等のフッ素ァニオンを発生するものや、塩酸、 硫酸、 トリフ ルォロ酢酸、 メタンスルホン酸等の酸等や炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸. 化ナトリウム、 水酸化カリウム等の塩基等があげられる。 また、 ベンジルエーテ ルなどの場合においては、 P d— Cなどの金属触媒存在下、 エタノール等の溶媒 中、 水素添加反応によってベンジル基を脱保護することが出来る。
[01 00] 製造方法 1 3
Figure imgf000052_0001
工程 1 3— A：式 ( I a3) で表される 1級アルコールを有するピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン誘導体を、 溶媒中または無溶媒で、 酸化剤存在下、 酸化反応さ せることにより式 （ I a4) で表されるアルデヒ ド誘導体が得られる。 反応温度 は、 通常、 一 78°C〜1 50°Cである。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により 異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定 されないが、 好適にはテトラヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テル、 1, 2—ジクロ ロェタン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ァセトニトリノレ、 トノレエン、 ジメチ ルスルホキシド等があげられ、 これらは単独または混合溶媒として用いることが できる。 また、 用いる酸化剤としては、 塩化ォキザリル等の活性化剤を用いたジ メチルスルホキシド酸化 （Swe r n酸化） 、 金属試薬として活性化二酸化マン ガン、 三酸化硫黄ピリジン錯体、 クロ口クロム酸ピリジニゥム （PCC) 、 ニク ロム酸ピリジニゥム （PDC) 、 2, 3—ジクロロ一 5， 6—ジシァノー 1 , 4 —ベンゾキノン （DDQ) 、 D e s s一 Ma r t i n試薬などがあげられる。 こ の場合、 酸化剤を 1〜30当量用いることが好ましい。
[0 1 0 1] 工程 1 3— B ：式 （ I a4) で表されるアルデヒ ドを有するビラ ゾロ [1， 5 _ a] ピリジン誘導体と、 グリニャール試薬、 アルキルリチウム、 アルキル亜鉛、 アルキルセリウムなどのアルキル金属試薬とを、 不活性溶媒中ま たは無溶媒で反応させることにより式 （I a 5) で表されるピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン誘導体が得られる。 反応温度は、 通常、 一 80°C〜80°Cである。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質を ある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはへキサン、 ペンタ ン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テル等があげられ、 これらは単独または 混合溶媒として用いられる。 この場合、 アルキル金属試薬を 1〜2当量用いるこ とが好ましい。
[01 02] 製造方法 14
Figure imgf000053_0001
工程 14— A ：式 （ I a 3) で表される水酸基を有するピラゾ口 [1， 5— ピリジン誘導体と、 アルキル化剤 （アルキルハライ ド、 ジアルキル硫酸、 アルキ ルスルホン酸エステルなど） 等とを、 溶媒中または無溶媒で、 塩基存在下または 非存在下、 また相間移動触媒存在下または非存在下で反応させることにより、 式
( I a e) で表される水酸基がアルキル化されたピラゾ口 [1, 5— a] ピリジ ン誘導体を得ることができる。 反応温度は、 通常、 一 10°C〜200°Cである。 用いる溶媒は、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶 解するものであれば特に限定されないが、 好適にはテトラヒ ドロフラン、 ァセト ン、 N, T —ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 エタノール、 ァセ トニトリル、 トルエン水等があげられ、 これらは単独または混合溶媒として用い られる。 また、 用いる塩基は、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害し ない限りにおいて特に限定されないが、 好適には水素化力リゥム、 水素化ナトリ ゥム、 カリ ウム t e r ίーブトキシド、 炭酸力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 ルシゥム、 水酸化力リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化バリゥム、 酸化銀、 酸化 バリウム等があげられる。 用いる相間移動触媒は、 使用する溶媒等により異なり 、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適にはヨウ化テト ラブチルアンモニゥム、 臭化テトラブチルアンモニゥム、 硫酸水素テトラブチル アンモニゥム等である。 この場合、 アルキル化剤を 1〜2当量、 塩基を 1〜2当 量、 相間移動触媒を 1〜2当量用いることが好ましい。
[0 1 0 3] 製造方法 1 5
Figure imgf000054_0001
工程 1 5 - A：式 ( I a 3) で表される水酸基を有するピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン誘導体の水酸基を脱離基に変換した、 式 （ I a 7) で表されるピラゾ口 [1， 5 - a ピリジン誘導体の製造方法を以下に示す。
[0 1 04] スルホン酸エステル化反応：式 （I a 3) で表される水酸基を有 するピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン誘導体と、 スルホン酸エステル化試薬とを 、 溶媒中または無溶媒で、 塩基存在下または非存在下、 0°C〜2 50°Cで反応さ せることにより、 式 （I a 7) で表されるスルホン酸エステル誘導体を得ること ができる。 用いるスルホン酸エステル化試薬としては使用する溶媒等により異な り、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適にはメタンス ルホ-ノレクロリ ド、 トシルク口リ ド、 トシルフルオライ ド、 メタンスルホン酸無 水物、 トシル酸無水物、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物等があげられる。 用いる塩基は使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて 特に限定されないが、 好適にはトリエチルァミン、 i —メチルモルホリン、 ピリ ジン等があげられる。 用いる溶媒は、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはジクロ ロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ί e r Z:—ブチノレエーテノレ
、 ァセトニトリル、 N, T —ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ト ルェン等があげられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。 この場合 、 スルホン酸エステル化試薬を 1〜2当量、 塩基を 1〜2当量用いることが好ま しい。
[0 1 05] ハロゲン化 （クロ口化、 ブロモ化、 ョード化） 反応：溶媒中また は無溶媒で、 0°C〜250°Cで、 式 （ I a 3) で表される水酸基を有するピラゾ 口 [1， 5— a] ピリジン誘導体と、 例えば、 i —クロロスクシンイミ ド、 ォキ シ塩化リ ン、 塩化チォニル、 四臭化炭素、 TV—プロモスクシンイミ ド、 臭素、 三 臭化リン、 五臭化リン、 ヨウ素等のハロゲン化剤またはトリフエ-ルホスフィン と四塩化炭素、 四臭化炭素とを反応させることにより、 ハロゲン化体 （ I a 7) を得ることができる。 反応液中、 トリェチルァミン、 イミダゾール、 4一 （ジメ チルァミノ） ピリジン等の塩基を加えることもできる。 用いる溶媒は試薬等によ り異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限 定されないが、 好適にはジクロロメタン、 トルエン、 N, T —ジメチルホルムァ ミ ド等があげられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。 また、 溶媒 中または無溶媒で、 0°C〜250°Cで、 式 （ I a 3) で表される化合物と、 塩化 チォニル、 メタンスルホニルクロライ ド等とを直接反応させても （ I a 7) を得 ることができる。
[01 06] フッ素化反応：式 （ I a 3) で表される水酸基を有するピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン誘導体と、 フッ素化試薬とを、 溶媒中または無溶媒で、 — 78°C〜0°Cで反応させることにより、 式 （I a 7) で表されるフッ素化され たピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン誘導体を得ることができる。 用いる溶媒は、 試薬により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定されないが、 好適にはジクロロメタン、 ジグリム、 イソオクタン、 モ ノフルォロトリクロロメタン等があげられ、 これらは単独または混合溶媒として 用いられる。 用いるフッ素化試薬は、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を 阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適にはジェチルァミノ硫黄トリ フルオリ ド （DAST) 、 四フッ化硫黄、 モルホリノ硫黄トリフルオリ ド （mo r p h-DAS T) 等があげられる。 この場合、 フッ素化試薬を 1〜5当量用い ることが好ましい。
[0107] 工程 1 5— Β ：式 （I a 7) で表されるピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン誘導体と、 溶媒中または無溶媒で、 アルコキシドのアルカリ金属塩等の 求核試薬とを一 78°C〜250°Cで反応させることにより、 式 （ I a6) で表さ れるピラゾロ [1, 5— a] ピリジン誘導体を得ることができる。 用いる溶媒は 、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定されないが、 好適にはテトラヒ ドロフラン、 ジェチル エーテル、 N, TV—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 トルエン、 エタノール等があげられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。 求核 試薬としてはアルコキシドのアルカリ金属塩等が挙げられ、 具体的にはナトリウ ムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド等が挙げられる。 この場合、 求核試薬を 1 〜 2当量用いることが好ましい。
[01 08] 工程 1 5— C ：式 （ I a 7) で表される脱離基を有するピラゾ口 [1， 5- a] ピリジン誘導体と、 求核試薬とを、 溶媒中または無溶媒で、 —Ί 8°C〜250°Cで反応させることにより、 式 （ I a 8) で表されるピラゾ口 [1 ， 5- a] ピリジン誘導体を得ることができる。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬 等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定されないが、 好適にはテトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 N, N —ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 トルエン、 エタノール等があ げられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。 求核試薬としては、 ァ ンモユア、 メチノレアミン、 ジメチルァミン、 モルホリン、 ピぺリジン等のアミン 類、 又はチオアルコキシドのアルカリ金属塩等である。 この場合、 求核試薬を 1 〜2当量用いることが好ましい。
[01 09] また、 求核試薬としてナトリウムアジド、 ジ一 ί e r ί—ブチル ィミノジカルボキシレートナトリゥム塩、 フタルイミ ドナトリゥム等を反応させ 、 続いて還元、 脱保護反応等によりアミノ基を有する化合物 （ I a 8) を得るこ とができる。
[01 10] さらに、 求核試薬としてチォ酢酸カリウム塩、 チォゥレア等と反 応させた後、 適当な反応によりチオール基を有する化合物 （ I a 8) を得ること もできる。
[01 1 1] 工程 1 5— D ：有機リン化合物存在下、 溶媒中または無溶媒で、 ァゾジカルポン酸ジェチルなどのジァゾ化合物およびアミノ化試薬等を用いる光 延反応により、 式 （ I a 3) で表される水酸基を有するピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン誘導体を式 （ I a 8) で表されるピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン誘導 体に変換することができる。 反応温度は、 通常、 一 70°C〜80°Cである。 アミ ノ化試薬としては例えばフタルイミ ド等があげられる。 ホスフィン化合物として は例えばトリフエニルホスフィン、 トリブチルホスフィン等があげられ、 ァゾジ カルボキシレート化合物としては例えばァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジカル ボン酸ジイソプロピル等があげられる。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により 異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定 されないが、 好適にはテトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 トルエン等があ げられ、 これらは単独または混合溶媒として用いられる。
[0 1 1 2] 製造方法 1 6
Figure imgf000058_0001
工程 1 6— A：式 ( I a 4) で表されるアルデヒ ド基を有するピラゾ口 [1 , 5 - a] ピリジン誘導体を、 前記製造方法 5の工程 5— C及び Dと同様にして反応 させることにより、 置換基を有してもよいアミノ基を有するピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン誘導体 （ I a 9) を得ることができる。
[0 1 1 3] 以上が本発明にかかる化合物 （I ) の製造方法の代表例であるが 、 本発明化合物の製造における原料化合物，各種試薬は、 塩や水和物を形成して いてもよく、 いずれも出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害 しない限りにおいて特に限定されない。 用いる溶媒についても、 出発原料、 試薬 等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定されないことは言うまでもない。 本発明に係る化合物 （ I ) がフリー体 として得られる場合、 前記の化合物 （ I ) が形成していてもよい塩の状態に常法 に従って変換することができる。 また、 本発明に係る化合物 （I ) について得ら れる種々の異性体 （例えば幾何異性体、 不斉炭素に基づく光学異性体、 回転異性 体、 立体異性体、 互変異性体、 等） は、 通常の分離手段、 例えば再結晶、 ジァス テレオマー塩法、 酵素分割法、 種々のクロマトグラフィー （例えば薄層クロマト グラフィー、 カラムクロマトグラフィー、 ガスクロマトグラフィー、 等） を用い ることにより精製し、 単離することができる。
[ 0 1 1 4 ] 本発明にかかる前記式 （I ) で表わされる化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物は、 そのまま用いるか、 または自体公知の薬学的に許容で きる担体等と混合し、 慣用される方法により製剤化することが可能である。 好ま しい剤形としては錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 被覆錠剤、 カプセル剤、 シロッ プ剤、 トローチ剤、 吸入剤、 坐剤、 注射剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 点眼剤、 点鼻剤
、 点耳剤、 パップ剤、 ローション剤等があげられる。 製剤化には、 通常用いられ る賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤や、 および必要により 安定化剤、 乳化剤、 吸収促進剤、 界面活性剤、 p H調整剤、 防腐剤、 抗酸化剤な どを使用することができ、 一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合 して常法により製剤化可能である。
[ 0 1 1 5 ] これらの成分としては例えば大豆油、 牛脂、 合成グリセライ ド等 の動植物油 ；流動パラフィン、 スクヮラン、 固形パラフィン等の炭化水素； ミ リ スチン酸ォクチルドデシル、 ミ リスチン酸イソプロピル等のエステル油 ；セ トス テアリルアルコール、 ベへニルアルコール等の高級アルコール； シリコン樹脂； シリ コン油 ； ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポ リォキシエチレン硬化ひまし油、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロ ックコポリマー等の界面活性剤； ヒ ドロキシェチルセルロース、 ポリアクリル酸 、 カルボキシビニノレポリマー、 ポリエチレングリコール、 ポリ ビニルピロリ ドン
、 メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、 イソプロパノールなどの 低級アルコール； グリセリン、 プロピレングリコ一ノレ、 ジプロピレングリコール 、 ソルビトールなどの多価ァノレコーノレ ； グノレコース、 ショ糖などの糖；無水ケィ 酸、 ゲイ酸アルミニウムマグネシウム、 ケィ酸アルミニウムなどの無機粉体；精 製水などがあげられる。 賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ブドウ糖、 マンニトール、 ソルビッ ト、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素等；結合 剤としては、 例えばポリビニルアルコール、 ポリビニルエーテル、 メチルセル口 ース、 ェチ/レセノレロース、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 ポリ ビ 二ノレピロリ ドン、 ポリプロピレンダリコーノレ . ポリォキシエチレン . プロックポ リマー、 メダルミン、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 ぺクチン等；崩壊剤 としては、 例えば澱粉、 寒天、 ゼラチン末、 結晶セルロース、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 ぺクチン、 カルボキ シメチルセルロース ·カルシウム等；滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグ ネシゥム、 タルク、 ポリエチレングリコール、 シリカ、 硬化植物油等；着色剤と しては医薬品に添加することが許可されているものであれば、 いかなるものでも よく ；矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力油、 竜脳、 桂 皮末等；抗酸化剤としては、 ァスコルビン酸、 α—トコフユロール等医薬品に添 加することが許可されているものがそれぞれ用いられる。
[ 0 1 1 6 ] 経口製剤は、 本発明にかかる化合物またはその塩に賦形剤、 さら に必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 綻剤、 被覆錠剤、 カプセル剤等とする。
[ 0 1 1 7 ] 錠剤 ·顆粒剤の場合には、 糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要によ り適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
[ 0 1 1 8 ] シロップ剤、 注射用製剤、 点眼剤等の液剤の場合は、 ρ Η調整剤 、 溶解剤、 等張化剤等と、 必要に応じて溶解補助剤、 安定化剤、 緩衝剤、 懸濁化 剤、 抗酸化剤等を加えて、 常法により製剤化する。 該液剤の場合、 凍結乾燥物と することも可能で、 また、 注射剤は静脈、 皮下、 筋肉内に投与することができる 。 懸濁化剤における好適な例としては、 メチルセルロース、 ポリソルベート 8 0 、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント末、 カルボキシメチ ルセルロースナトリ ウム、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等 ；溶 解補助剤における好適な例としては、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリソ ルベート 8 0、 ニコチン酸アミ ド、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレ一 ト等；安定化剤における好適な例としては、 亜硫酸ナトリウム、 メタ亜硫酸ナト リゥム、 エーテル等；保存剤における好適な例としては、 パラォキシ安息香酸メ チル、 ノ、。ラオキシ安息香酸ェチル、 ソノレビン酸、 フエノール、 クレゾール、 クロ ロクレゾール等があげられる。
[ 0 1 1 9 ] 外用剤の場合は、 特に製法が限定されず、 常法により製造するこ とができる。 使用する基剤原料としては、 医薬品、 医薬部外品、 化粧品等に通常 使用される各種原料を用いることが可能で、 例えば動植物油、 鉱物油、 エステル 油、 ワックス類、 高級アルコール類、 脂肪酸類、 シリコン油、 界面活性剤、 リン 脂質類、 アルコール類、 多価アルコール類、 水溶性高分子類、 粘土鉱物類、 精製 水などの原料が挙げられ、 必要に応じ、 p H調整剤、 抗酸化剤、 キレート剤、 防 腐防黴剤、 着色料、 香料などを添加することができる。 さらに、 必要に応じて分 化誘導作用を有する成分、 血流促進剤、 殺菌剤、 消炎剤、 細胞賦活剤、 ビタミン 類、 アミノ酸、 保湿剤、 角質溶解剤等の成分を配合することもできる。
[ 0 1 2 0 ] 本発明にかかる化合物 （ I ) 、 その塩またはそれらの水和物を有 効成分として含んでなる医薬製剤は、 哺乳類 （例えばヒ ト、 マウス、 ラット、 モ ルモット、 ゥサギ、 ィヌ、 ゥマ、 サル、 等） における治療 '予防、 特に、 ヒ トに おける治療 ·予防に有用である。 本発明にかかる医薬の投与量は、 症状の程度、 年齢、 性別、 体重、 投与形態 ·塩の種類、 薬剤に対する感受性差、 疾患の具体的 な種類等に応じて異なるが、 ヒ トにおける場合、 通常、 成人の場合は 1 日あたり 経口投与で約 3 0 μ gないし 1 0 g、 好ましくは 1 0 0 At gないし 5 0 O m g、 さらに好ましくは 1 0 0 μ gないし 1 0 O m gを、 注射投与で約 1ないし 3 0 0 0 g / k g、 好ましくは 3ないし 1 0 0 0 g / k gを、 それぞれ 1回または 数回に分けて投与する。
[ 0 1 2 1 ] EXAMPLES
以下に示す製造例、 実施例および試験例は例示的なものであって、 本発明にか かる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。 当業者は 、 以下に示す実施例のみならず本明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を 加えて本発明を最大限に実施することができ、 かかる変更は本明細書にかかる特 許請求の範囲に含まれるものである。
[0 1 2 2] 本明細書において 「シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 し、 · · '画分より標記化合物を得た。 」 とは、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィ一精製操作によって得られた、 目的物が含まれる画分の溶液を濃縮し、 また 必要に応じて適宜再結晶操作をさらに行い標記化合物を得たことを意味する。
[0 1 23] 製造例 1
Figure imgf000062_0001
2—ブロモピリジン （50 g) をジェチルァミン （50 0mL) に溶角 し、 こ れにジクロ口ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （ I I ) (2. 2 g) およびヨウ化銅 （0. 3 g) を加えた後、 1ーブチン （1 00 g) をガスとして 導入しながら室温で反応溶液を 4時間攪拌した。 得られた反応混合物を窒素でバ プリングした後、 反応混合物に酢酸ェチルを加えた。 不溶物をセライ トで濾別し た後、 濾液を水および飽和食塩水で洗った。 得られた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 濾去後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し、 72—へキサン ：酢酸ェチル （5 : 1) の画分より 標記化合物 （35 g) を褐色油状物として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1.26 (t, / = 7.6 Hz, 3H)， 2.45 (q, / = 7.6 Hz, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H) , 7.35—7.38 (m, 1H) ， 7.59-7.63 (m, 1H) , 8.53-8.54 (ra, 1H) .
[0 1 24] 製造例 2
2—ェチルピラゾ口 IJ^ 5 - a} ピリジン
Figure imgf000063_0001
2— (1—ブチニル） ピリジン （1 2. 8 g) をジクロロメタン （60mL) に溶解し、 これに (9—メシチレンスルホニルヒ ドロキシァミン （参考文献； S y n t h e s i s , 1997, 1) ( 20 g ) のジクロロメタン （ 1 32 m L) 溶液を氷冷下で滴下し、 反応溶液を 30分間攪拌した。 反応混合物にジェチルェ 一テル （2 L) を加え結晶を析出させ、 これを濾取後、 減圧下において乾燥し、 粗 T —ァミノ一2— (1—ブチュル） ピリジニゥム メシチレンスルホネート （ 1 2. 6 g) を無色結晶として得た。
得られた粗 —ァミノ一 2— （1ーブチニル） ピリジニゥム メシチレンスル ホネートのうち 6. 1 gをテトラヒ ドロフラン （60 OmL) に溶解し、 これに 室温でカリウム ί e r ί—ブトキシド （3. 55 g) を加え、 反応溶液を激しく 30分間攪拌した。 得られた反応混合物に氷水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し た。 水層を酢酸ェチルで再び抽出し、 不溶物をセライ ト濾過で濾別した後、 有機 層を合わせ飽和食塩水で洗つた。 得られた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥 し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 3—へキサン：酢酸ェチル （1 0 ： 1) の画分より標記化合 物 （0. 63 g) を淡黄色油状物として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1.36 (t, / = 7.6 Hz, 3H)， 2.86 (q, / = 7.6 Hz, 2H)， 6, 30 (s, 1H)， 6.65 (ddd, J : 1.6, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (ddd, /= 1.2, 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.41 (ddd, / = 1.2， 1.2， 8.8 Hz, 1H)，
8.37 (ddd, J = 1.2, 1.2, 6.8 Hz, 1H).
[0 1 25] 製造例 3
7—ブロモー 2—ェチルピラゾ口 _□ 5— ピリジン
Figure imgf000064_0001
2—ェチルピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン （8 0mg) をテトラヒ ドロフラ ン （l mL) に溶解し、 これに窒素気流下、 一 7 8°Cで /2—ブチルリチウム （1 . 6 Mへキサン溶液： 0. 5 8mL) を滴下し、 同温でさらに反応溶液を 3 0分 間攪拌した。 得られた反応混合物に 1， 2—ジブ口モー 1， 1， 2, 2—テトラ クロロェタン （1 9 6mg) のテトラヒ ドロフラン （0. 5mL) 溶液を滴下し 、 さらに反応溶液を 3 0分間攪拌した。 室温に昇温し、 反応混合物に水を加えた 後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水および飽和食塩水で洗った。 得られた有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 —へキサン：酢酸ェチル (20 ： 1) の画分より標記化合物 （90mg) を淡褐色油状物として得た。 Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H)， 2.93 (q, J= 7.6 Hz, 2H)， 6， 49 (s， 1H)， 6.94 (dd, /= 7.2， 8.4 Hz, 1H) , 6.99 (dd， J : 1.6， 7.2 Hz, 1H)， 7.44 (dd, = 1.6， 8.4 Hz, 1H) .
[0 1 2 6] 製造例 4
7—ブロモー 2 _ェチル一 3—二トロピラゾ口 「 5— al ピリジン
Figure imgf000064_0002
7—ブロモ一 2—ェチルピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン （1. 1 g) をァセ トニトリノレ （20m L) に溶解し、 これに氷冷下、 テトラフルォロほう酸ニトロ ニゥム （1. 3 g) を加え、 反応溶液を 3 0分間攪拌した。 得られた反応混合物 を氷水に加え、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を水および飽和食塩水で洗った。 得 られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 n— へキサン：酢酸ェチル （1 0 ： 1) の画分より標記化合物 （6 7 Omg) を黄色 結晶として得た。
]H NMR (400MHz, CDC13) δ 1.42 (t, J= 7.6 Hz, 3H)， 3.27 (q, ゾ = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (dd, ゾ = 1.2， 7.6 Hz, 1H), 7.50 (dd， /= 7.6, 8.8 Hz, 1H)， 8.38 (dd, /= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0 1 2 7] 製造例 5
7—ブロモー 2—ェチルビラゾロ 丄 1 , 5 - al ピリジン一 3—ァミン
Figure imgf000065_0001
7—ブロモ一 2—ェチル一 3—ニトロピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリジン （ 1. 7 8 g) をエタノール （l O OmL) 、 水 （50mL) および酢酸 （1 OmL) の混合溶液に懸濁し、 これに室温で亜鉛粉末 （1. 78 g) を加え、 反応溶液を 6 5°Cで 1時間撹拌した。 不溶物をセライ トを用いて濾去し、 濾液を減圧下濃縮 した。 得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和重曹水 および飽和食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 6 0 g) で精製し、 酢酸ェチル： ーへキサン （4 ： 1) の画分から標記化合物 ( 1. 1 6 g) を暗緑色油状物として得た。
'Η NMR (400MHz, CDC13) δ 1.36 (t, / = 7.6 Hz, 3H)， 2.89 (q, ゾ = 7.6 Hz, 2H), 6.81 (dd, ゾ = 7.1, 8.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, = 1.3， 7.0 Hz, 1H)， 7.34 (dd, ゾ = 1.3， 8.6 Hz, 1H).
[0 1 2 8] 製造例 6
t e r t—プチクレ N— (7—ブロモ一 2—ェチルピラゾ口 「1， 5— a] ピリ ジン一 3—ィル） 力ルバメート
Figure imgf000066_0001
7—ブロモー 2—ェチルピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ァミン （ 1. 1 6 g) のジクロロメタン溶液 （5 OmL) に、 室温でトリェチルァミン （1. O l mL) および二炭酸ジー e r ί—ブチル （1. 34mL) を加え、 反応溶 液を 1 5時間撹拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去した。 残留物に酢酸ェチ ルを加え、 得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 濾過後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （60 g) で精製し、 酢酸ェチル： 72—へキサン （1 : 3) の画分から標記化合物 （1. 0 9 g) を淡茶色結晶として得た。
lH MR (400MHz, CDC13) δ 1.34 (t, / = 7.6 Hz, 3H)， 1.52 (br s, 9H)，
2.87 (q, /= 7.6 Hz, 2H) , 5.91 (br s， 1H)， 6.92-7.04 (m, 2H)， 7.40 (d, = 9.0 Hz, 1H).
[0 1 2 9] 製造例 7
N— (7—ブロモー 2—ェチルピラゾ口 [ 1^5— a Ί ピリジン一 3—ィル） _ー T —シクロプロピルメチルァミン
Figure imgf000066_0002
e r —ブチノレ N— (7—ブロモ一 2—ェチノレビラソロ [1， 5— a] ピ リジン一 3—ィル） 力ルバメート （6 58mg) の T , Λ—ジメチルホルムアミ ド （1 5mL) 溶液に、 窒素気流下室温で水素化ナトリウム （60%油性； 1 1 6mg) を加え、 反応溶液を 30分間撹拌した。 同温でこれに （プロモメチル） シクロプロパン （0. 28 6mL) を加え、 反応溶液を 6 0 °Cで 1時間撹拌した 。 反応終了後、 氷に反応混合物を徐々に加え、 酢酸ェチルを加え、 有機層を水お よび飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去し
、 粗 i e r i—ブチル N- ( 7—ブロモー 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル） 一 ーシクロプロピルメチルカルバメートを得た。
得られた粗 ί e " ί—ブチル Ν— ( 7—ブロモー 2—ェチルピラゾ口 [1,
5 - a] ピリジン一 3—ィル） 一 V—シクロプロピルメチルカルバメートを酢酸 ェチル （10mL) に溶解し、 これに 4 T 塩酸 Z酢酸ェチル （30mL) を加え 、 室温で反応溶液を 2時間撹拌した。 反応終了後、 氷冷下、 反応溶液に 5 N水酸 化ナトリウム水溶液を加えて中和した。 反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒 を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20 g) で精製し、 酢酸ェチル： —へキサン （1 ： 3) の画分から標記化合物 （4 79mg) を黄 色油状物として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0.14-0.22 (m, 2H), 0.47-0.56 (m, 2H), 0.96— 1.10 (m, 1H), 1.37 (t， = 7.6 Hz, 3H) , 2.88 (d, ニ 6.8 Hz， 2H) ,
2.90 (q， ゾ = 7.6 Hz, 2H)， 6.83 (dd, / = 7.0, 8.8 Hz, 1H) , 6.90 (dd， J = 1.3， 7.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
[01 30] 製造例 8
N— (7—ブロモー 2—ェチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル） 一 N—シク口プロピルメチルー —テトラヒ ドロー 2 H-4-ビラ-ルメチルァミ ン
Figure imgf000067_0001
N- ( 7—ブロモ一 2—ェチルピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン— 3—ィル） — TV—シクロプロピルメチルァミン （1 0 6mg) のテトラヒ ドロフラン （3m L) 溶液に、 室温でテトラヒ ドロピラン一 4一カルバルデヒ ド （1 23mg) を 加え、 さらにトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （2 2 9m g) を徐々に加 えた。 反応溶液を 1時間撹拌後、 反応混合物中に飽和重曹水を加えた。 有機層は 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （1 0 g) で 精製し、 酢酸ェチル： /2—へキサン （ 1 : 6) の画分から標記化合物 （1 20m g) を黄色油状物として得た。
〗H NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 2Η) , 0.33-0.43 (m， 2Η) ,
0.75-0.88 (m， 1Η)， 1.20—1.34 (m, 2H)， 1.38 (t， ゾ = 7.6 Hz, 3H)， 1.48- 1.62 (m, 1H), 1.69 - 1.78 (m, 2H) , 2.88 (d， / = 6.8 Hz, 2H) , 2.91 (q, / = 7.6 Hz, 2H), 3.04 (d, ゾ = 7.0 Hz, 2H)， 3.30 (dt, J = 2.1， 12.0 Hz, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H) , 6.88 (dd, ゾ = 7.1, 8.8 Hz, 1H)， 6.96 (dd， J : 1.3， 7.1 Hz, 1H)， 7.49 (dd, J : 1.3， 8.8 Hz, 1H) .
[0 1 3 1] 製造例 7および製造例 8の製造法に準じて、 製造例 9の化合物を 得ることが出来た。
[0 1 3 2] 製造例 9
N— (7—ブロモ一 2—ェチノレピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル） 一 —ブチノレ一 TV—テ_トラヒ ドロ一 2 — 4—ビラニノレメチ /レアミ ン
Figure imgf000068_0001
黄色油状物 [0 1 3 3] 製造例 1 0
7 - [2 6—ジメ トキシ一 4 _ (メ トキシメチル)— フエニル] — 2—ェチル一
Figure imgf000069_0001
7—ブロモ一 2—ェチルー 3—二トロピラゾ口 L 1 , 5 - a] ピリジン （ 1.
0 g) を 1 , 2—ジメ トキシェタン （5 0mL) および水 （2 5 mL) に溶解後 、 これに 2, 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメチル） フエニルホウ酸 （1. 2 6 g ) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (0 · 6 4 g ) および水酸化バリウム 8水和物 （1. 7 5 g) を加え、 8 0°Cで反応溶液を 2 時間加熱攪拌した。 得られた反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 セライ ト を用いて不溶物を濾去した後に、 濾液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 72—へ キサン：酢酸ェチル （3 : 1 ) 画分より標記化合物 （0. 7 7 g) を黄色結晶と して得た。
'Η NMR (400MHz, CDC13) δ 1.28 (t， J= 7.2 Hz, 3H), 3.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H 3.49 (s， 3H) , 3.71 (s, 6H 4.53 (s， 2H)， 6.67 (s， 2H 7.03 (dd, / = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, /= 7.2, 8.8 Hz, 1H 8.34 (dd, J 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0 1 3 4] 製造例 1 1
7—ブロモ一 2—メチルピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン
Figure imgf000070_0001
2—メチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン （参考文献； C h e m. Ph a r m. B u l l . , 1983, 31, 4568- 5572) (1. 0 g) をテト ラヒ ドロフラン （20mL) に溶解後、 窒素気流下、 一 78°Cで —ブチルリチ ゥム （2. 66 Mへキサン溶液； 3. 7mL) をこれに滴下し、 さらに反応溶液 を 30分間攪拌した。 得られた反応混合物に 1, 2—ジブ口モー 1， 1, 2, 2 —テトラクロロェタン （2. 7 g) のテトラヒ ドロフラン （5mL) 溶液を滴下 し、 さらに反応溶液を 30分間攪拌した。 得られた反応混合物に飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加えた後、 室温に昇温し、 反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し た。 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し、 へキサン：酢酸ェチル （1 0 : 1) 画分より標記化合物 （1. 3 4 g) を黄色油状物として得た。
】H NMR (400MHz, CDC13) δ 2.55 (s, 3Η)， 6.45 (s, 1H) , 6.93 (dd， J： 7.2， 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, = 1.6, 7.2 Hz, 1H) , 7.41 (dd， J = 1.6， 8.4 Hz, 1H).
[0 1 35] 製造例 1 2
7—ブロモー 2—メチル一3 _ニトロピラゾ口 「1， 5— a] ピリジン
Figure imgf000070_0002
7—ブロモ一 2 _メチルピラゾ口 [1, 5_ a] ピリジン （1. 3 g) をァセ トニトリル （25m L) に溶解し、 これに氷冷下、 攪拌しながらテトラフルォロ ほう酸ニトロニゥム （900mg) を加え、 反応溶液を 1 0分間攪拌した。 得ら れた反応混合物を氷水に加え、 析出した結晶を濾取し水で洗浄後， 減圧下で乾燥 し粗結晶を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 一へ キサン：酢酸ェチル （5 : 1) 画分より標記化合物 （900mg) を黄色結晶と して得た。
'Η NMR (400MHz, CDC13) δ 2.85 (s， 3Η)， 7.38 (dd， ゾ = 1.2， 7.6 Hz,
1H), 7.49 (dd, = 7.6， 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, /= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0 1 3 6] 製造例 1 3
t e r t—ブチル N— (7—ブロモー 2—メチルピラゾ口 [ 1 , 5 _ a] ピリ ジン一 3 ル） 力ルバメート
Figure imgf000071_0001
7 _ブロモ一 2 _メチル一 3—ニトロピラゾ口 [1 , 5 _ a] ピリジン （89 Omg) をエタノール （2 0mL) 、 水 （1 0mL) および酢酸 （2mL) の混 合溶液に懸濁し、 これに室温で亜鉛末 （8 9 Omg) を加え、 6 0°Cで反応溶液 を 3 0分間加熱撹拌した。 不溶物を濾去した後に、 濾液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗った。 得られた有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製して、 —へキサン：酢酸ェチル （1 ： 1 ) の画 分より [7—ブロモ一2—メチルピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] ァミン （ 3 7 1 m g ) を褐色油状物として得た。
得られた [7—ブロモー 2—メチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィ ル] ァミンと トリェチルァミン （0. 34 2mL) をジクロロメタン （5mL) に溶解後、 氷冷下、 これに二炭酸ジー t e r —ブチル （4 2 9mg) をカロえ、 室温にて、 反応溶液を 1 5時間攪拌した。 得られた反応混合物に水を加え酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗った。 得られた有機層を、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製して、 73—へキサン： 酢酸ェチル （5 : 1) 画分より標記化合物 （4 20mg) を淡褐色油状物として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1.52 (br s， 9H) , 2.47 (s, 3H) , 5.88—5.92 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H)， 7.37-7.42 (m, 1H) .
[0 1 3 7] 製造例 7および製造例 8の製造法に準じて、 製造例 1 4の化合物 を得ることが出来た。
[0 1 38] 製造例 1 4
N— (7—ブロモ一 2—メチルピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリジン一 3—ィル） 一 —シクロプロピルメチルー ーテトラヒ ドロ— 2 一 4 _ビラニルメチルァミ ン
Figure imgf000072_0001
黄色油状物
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0.04-0.08 (m, 2H)， 0.32-0.43 (m, 2H)， 0.74-0.88 (m, 1H) , 1.20-1.36 (m， 2H)， 1.46—1.62 (m， 1H), 1.66-1.78 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.87 (d, / - 6.8 Hz, 2H), 3.03 (d, / - 6.8 Hz, 2H)， 3.30 (dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.89—3.99 (m， 2H), 6.88 (dd, J = 1 , 6.8 Hz, 1H)， 6.95 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = l. , 8.8 Hz, 1H).
[0 1 39] 製造例 1 5
2— (3—メ トキシー 1—プロビュル） ピリジン
Figure imgf000073_0001
2—ブロモピリジン （20 g) をジェチルァミン （l O OmL) に溶解し、 こ れに 3—メ トキシ一 1—プロピン （1 1. 8 g) 、 ジクロロビス （トリフエニル ホスフィン） パラジウム （ I I ) (888mg) およびヨウ化銅 （12 lmg) を加えた後、 窒素気流下、 40°Cで反応溶液を 1時間攪拌した。 不溶物をセライ トを用いて濾去した後に、 減圧下において濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、 72—へキサン：酢酸ェチル （5 ： 1) 画分より 標記化合物 （1 6. 8 g) を淡橙色油状物として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 3.48 (s， 3H) , 4.36 (s, 2H)， 7.22—7.26 (m, 1H), 7.44-7.47 (ra, 1H), 7.66 (ddd, J = 1.6, 7.6， 7.6 Hz, 1H), 8.57— 8.60 (m, 1H).
[0140] 製造例 1 6
2- (メ トキシメチル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン
Figure imgf000073_0002
2— （3—メ トキシ一 1—プロピニル） ピリジン （1 3. 2 g) をジクロロメ タン （50mL) に溶解し、 これに (9—メシチレンスルホニルヒ ドロキシァミン (参考文献； S y n t h e s i s， 1 99 7， 1) (21 g) のジクロロメタン (8 OmL) 溶液を氷冷下で滴下し、 さらに反応溶液を 30分間攪拌した。 得ら れた反応混合物にジェチルエーテル （1 L) を加え結晶を析出させ、 これを濾取 し、 減圧下において乾燥し、 粗 1一アミノー 2— (3—メ トキシ一 1一プロピニ ノレ） ピリジニゥム 2， 4， 6—トリメチルー 1—ベンゼンスルホネートを淡褐 色結晶 （27. 1 g) として得た。
得られた粗 1ーァミノ一 2— (3—メ トキシ一 1一プロピニル） ピリジ-ゥム 2, 4, 6—トリメチルー 1 _ベンゼンスルホネート （27. l g) をメタノー ル （l O OmL) に溶解し、 これに氷冷下でナトリウムメ トキシド （28%メタ ノール溶液； 14. 3mL) を滴下し、 さらに室温で反応溶液を 20分間攪拌し た。 得られた反応混合物に氷水を加えた後、 メタノールを減圧下留去し、 残渣に 水を加え酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を合わせ飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 —へキサン：酢酸ェチル （5 : 1 ) の画分より標記化合物 （3. 54 g) を淡橙油状物として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 3.47 (s, 3H)， 4.68 (s, 2H) , 6.50 (s， 1H)， 6.70—6.75 (m, 1H)， 7.06—7.11 (m, 1H)， 7.47-7.50 (m， 1H) , 8.40—8.43 (m, 1H).
[0 141] 製造例 1 Ί
(7—ブロモピラゾ口 [1ι 5 - al ピリジン一 2—ィル） メチル メチル ェ ーァノレ
Figure imgf000074_0001
2 - (メ トキシメチル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン （3. 5 g) をテト ラヒ ドロフラン （350mL) に溶解後、 窒素気流下、 一 78°Cでこれに 3—ブ チルリチウム （2. 66Mへキサン溶液； 10. 5mL) を滴下し、 さらに反応 溶液を 30分間攪拌した。 得られた反応混合物に 1， 2—ジブロモェタン （2. 05mL) を滴下しさらに反応溶液を 30分間攪拌した。 反応混合物に飽和塩化 アンモ-ゥム水溶液を加えた後、 室温に昇温し、 さらに水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した 。 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し、 73—へキサン：酢酸ェチル （10 : 1) 画分より標記化合物 （2. 75 g) を淡黄色油状物として得た。 Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 3.47 (s， 3H)， 4.75 (s, 2H)， 6.71 (s, 1H), 6.99 (dd, ゾ = 7.2， 8.8 Hz, 1H) , 7.05 (dd, ゾ = 1.2， 7.2 Hz, 1H)， 7.51 (dd, /= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0 1 4 2] 製造例 1 8
( 7—ブロモ —ニトロピラゾ口 [1丄 5 - a ピリジン一 2—ィル） メーチル メチノレ _ェーテノレ
Figure imgf000075_0001
(7—ブロモピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリジン一 2 fル） メチル メチル エーテル （1. O g) をァセトニトリル （2 0mL) に溶解し、 これに氷冷下攪 拌してテトラフルォロほう酸-トロニゥム （6 06mg) を加えた。 得られた反 応混合物を氷水に加え、 酢酸ェチルで抽出後、 水および飽和食塩水で洗った。 得 られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 "一へキサン： 酢酸ェチル （5 : 1) 画分より標記化合物 （54 6mg) を淡黄色結晶として得 た。
]H NMR (400MHz, CDC13) δ 3.61 (s, 3H) , 5.09 (s， 2H)， 7.44 (dd, J : 1.2， 7.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, /= 7.6, 8.8 Hz, 1H)， 7.51 (dd, J : 1.2， 8.8 Hz, 1H).
[0 1 4 3] 製造例 1 9
t e r t—ブチル N— [7—ブロモ一 2— (メ トキシメチル） ピラゾ口 Γ 1 ,
5 - al ピリジン一 3—ィル I カルバメート
Figure imgf000076_0001
(7—ブロモ一 3—ニトロピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 2—ィル） メチ ノレ メチル エーテル （540mg) をエタノーノレ （1 0mL) 、 水 （5mL) および酢酸 （l mL) の混合溶液に懸濁し、 これに亜鉛粉末 （540mg) を加 え、 6 0°Cで反応溶液を 3 0分間加熱撹拌した。 不溶物を濾去した後に、 濾液に 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗った 。 得られた有機層を、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において 溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 へ キサン：酢酸ェチル （2 : 1 ) 画分より 7—ブロモ一 2— (メ トキシメチル） ピ ラゾロ [1 , 5— a] ピリジン一 3—ァミン （3 7 1 mg) を褐色油状物として 得た。
得られた 7—ブロモ一 2— (メ トキシメチル） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジ ン一 3—アミンをトリエチルァミン （0. 3 0 3mL) とジクロロメタン （5m L) に溶解後、 これに氷冷下、 二炭酸ジ— t e r t一プチル (3 8 Omg) を加 え、 反応溶液を室温にてさらに一晩攪拌した。 得られた反応混合物に水を加え酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を水および飽和食塩水で洗った。 得られた有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 /3—へキサン ：酢酸ェチル （5 ： 1) 画分より標記化合物 （3 6 Omg) を淡黄色結晶として得た。
】H NMR (400MHz, CDC13) δ 1.52 (br s, 9H), 3.42 (s, 3H)， 4.77 (s, 2H), 6.50-6.62 (ra, 1H)， 6.97 (dd， /= 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.68 (m, 1H).
[0 1 44] 製造例 7および製造例 8の製造法に準じて、 製造例 20の化合物 を得ることが出来た。
[0145] 製造例 20
N— 「7—ブロモー 2— (メ トキシメチル） ピラゾ口 「1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル Ί 一 7V—シクロプロピルメチル テトラヒ ドロ一2 /— 4—ビラ二
Figure imgf000077_0001
黄色油状物
JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0.04—0, 04 (m, 2Η) , 0.30—0.40 (m, 2Η)，
0.72-0.86 (m, 1H)， 1.18—1.33 (m， 2H) , 1.46-1.62 (m， 1H)， 1.64-1.75 (m, 2H), 2.87 (d， / - 6.8 Hz, 2H)， 3.03 (d, ゾ = 6.8 Hz， 2H) , 3.27 (dt, J =
2.0， 11.2 Hz, 2H)， 3.44 (s， 3H), 3.86—3.96 (m， 2H)， 4.67 (s， 2H)， 6.89 (dd, J = \Λ, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.4， 8.8 Hz, 1H).
[0 1 46] 製造例 2 1
7 _ブロモ _ 2—メ トキシピラゾロ 「 1， 5— al ピリジン
Figure imgf000077_0002
窒素気流下、 2—メ トキシピラゾロ [1， 5— a] ピリジン （参考文献； Bu 1 1. Ch e m. S o c. J a p a n, v o l . 49 (7) , 1 980- 1 984 ( 1 9 76) ) (7. 1 5 g) のテトラヒ ドロフラン （140mL) 溶液を、 一 78°Cに冷却し、 77—ブチルリチウム （1. 6Mへキサン溶液： 46mL) を滴 下後、 反応溶液を 30分間撹拌した。 反応混合物に 1, 2—ジブ口モー 1， 1, 2, 2—テトラクロロェタン （1 8. 9 g) のテトラヒ ドロフラン （3 OmL) 溶液を一 78 °Cで滴下し、 反応溶液を 1時間撹拌した。 反応混合物を室温に昇温 し、 水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 2—へキサン：酢酸ェチル （5 0 ： 1) の画分より標記化合物 （7. 1 g) を黄色油状物として得た。
'Η NMR (400MHz, CDC13) δ 4.03 (s, 3Η)， 6.02 (s， 1H)， 6.91-6.97 (m, 2H)， 7.31 (dd, ゾニ 2.4, 7.6 Hz, 1H).
[0 1 4 7] 製造例 2 2
7—ブロモ _ 2—メ トキシピラゾ口—[ 1._ 5 _ ピリジン一 3—ァミン
Figure imgf000078_0001
7—ブロモ _ 2—メ トキシピラゾ口 [1 , 5 _ a] ピリジン （ l g) を酢酸 （ 1 OmL) に溶解し、 これに亜硝酸ナトリウム （3 34mg) の水溶液 （5mL ) を加え、 反応溶液を室温で 2 0分間撹拌した。 この反応混合物にエタノール （ 6 OmL) および水 （30mL) を加えた後、 亜鉛末 （l g) を加えて、 反応溶 液を 6 0°Cで 3 0分間加熱撹拌した。 不溶物をセライ トを用いて濾去し、 水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウム で乾燥濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製して、 —へキサン：酢酸ェチル （3 : 1) 画分より標記化合 物 （7 50m g) を褐色結晶として得た。
!H NMR (400MHz, CDC13) δ 4.13 (s， 3H)， 6.78 (dd, /= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, ゾ = 6.8, 8, 4 Hz, 1H), 7.24 (dd, ゾ = 1.6, 8.4 Hz, 1H).
[0 1 4 8] 製造例 2 3
t e r t—プチ) N— (7—ブロモー 2—メ トキシピラゾロ Li^ 5— al ピ
Figure imgf000079_0001
7—ブロモ一 2—メ トキシピラゾロ [1, 5— a] ピリジン一3—ァミン （8 1 Omg) をジクロロメタン （20mL) に溶解し、 これにトリェチルァミン （ 0. 7mL) を加え、 次いで氷冷下、 二炭酸ジ— e r ί—ブチル （923 L
) を加えて室温にて反応溶液を一晩攪拌した。 得られた反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗った。 得られた有機層を、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 —へキサン：酢酸ェチル （10 : 1) の画分より標記化合物 （1. 05 g) を黄色結晶として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1.49 (s， 9H) , 4.12 (s, 3H), 6.89 (dd， J : 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, ゾ = 7.6， 8.8 Hz, 1H)， 7.30—7.39 (m, 1H).
[0 149] 製造例 24
N— (7—プロモー 2—メ トキシピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル） — —シクロプロピルメチル一TV—テトラヒ ドロ一 2 H— 4 -ビラニルメチルァ
Figure imgf000079_0002
i e r i—ブチノレ N— (7—ブロモー 2—メ トキシピラゾロ [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル） 力ルバメート （14 Omg) の T , V—ジメチルホルムァ ミ ド （1 OmL) 溶液に、 室温で水素化ナトリウム （60%油性； 24. 6mg ) を加え反応溶液を 30分間撹拌した。 これに同温で （プロモメチル） シクロプ 口パン （0. 0 6mL) を加え、 60°Cで反応溶液を 1時間撹拌した。 反応終了 後、 氷に反応混合物を徐々に加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水および飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下溶媒を留去し 、 粗 e r —ブチル N- (7—ブロモー 2—メ トキシピラゾロ [1 , 5— a
] ピリジン一 3 _ィル） 一TV—シクロプロピルメチルカルバメートを得た。 得られた粗 ί e r ί—ブチル Ν— (7—プロモー 2—メ トキシピラゾ口 [1 , 5 - a] ピリジン一 3—ィル） — —シクロプロピルメチルカルバメートを精 製することなく酢酸ェチル （1 0mL) に溶解し、 4 N塩酸ノ酢酸ェチル （1 5 mL) を加え、 室温で反応溶液を 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応混合物に氷 冷下 5 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。 酢酸ェチルを加えて、 得ら れた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾 過後、 減圧下溶媒を留去し、 粗 TV— （7—プロモー 2—メ トキシピラゾロ [ 1， 5 - a] ピリジン一 3—ィル） 一 V—シクロプロピルメチルァミンを得た。 得られた粗 T — (7—ブロモ一 2—メ トキシピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン 一 3—ィル） 一TV—シクロプロピルメチルァミンを精製することなくテトラヒ ド 口フラン （1 0mL) に溶解し、 これに室温でテトラヒ ドロピラン一 4一力ルバ ルデヒ ド （2 3 3mg) を加え、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （4 3 3mg) を徐々に加えた。 反応溶液を 2時間撹拌後、 反応混合物に飽和重曹水を 加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 ( 1 0 g) で精製し、 酢酸ェチル： 77—へキサン （1 : 6) の画分から標記化 合物 （1 1 0m g) を黄色油状物として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ —0.02—0.10 (m, 2H) , 0.20—0.40 (m, 2H) , 0.70-0.90 (m, 1H)， 1.10-1.39 (m, 2H) , 1.40—1.60 (m, 1H)， 1.62—1.80 (m, 2H), 2.81 (d, /= 6.4 Hz, 2H), 2.95 (d, J= 7.2 Hz, 2H)， 3.27 (dt, J : 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.80—4.00 (m, 2H) , 4.11 (s， 3H)， 6.80—6.95 (m， 2H)， 7.33 (dd， J= 1.6, 8.4 Hz, 1H).
[0 150] 製造例 25
i e r —ブチル N— 「_2—メチルチオピラゾ口 [ 1 , 5 - al ピリジン一 3 ーィノレ 1カルバメート
Figure imgf000081_0001
2—メチルチオ一 3—二トロピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン （参考文献； H e t e r o c y c l e s, 1 977， 6, 379) (400 m g ) をェタノ一 ル （20mL) に懸濁し、 これに水 （10mL) 、 酢酸 （2mL) および亜鉛末 (80 Omg) を加え、 80°Cで反応溶液を 30分間加熱攪拌した。 不溶物を濾 去し、 濾液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和重曹水および飽和食 塩水で洗った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下におい て溶媒を濃縮し、 （2—メチルチオピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル ) アミンを粗生成物として得た。
得られた粗 （2—メチルチオピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン—3—ィル） ァ ミンをジクロロメタン （5mL) に溶解し、 これにトリェチルァミン （0. 4m L) を加え、 次いで氷冷下、 二炭酸ジー t e r t一ブチ (625mg) を加え て反応溶液を室温にて一晩攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで 2回 抽出し、 有機層を水および飽和食塩水で洗った。 得られた有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製して、 2—へキサン：酢酸ェチル （5 : 1) の画分よ り標記化合物 （23 Omg) を黄色油状物として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1.53 (br s, 9H) , 2.60 (s, 3H), 6.00—6.15 (m, 1H), 6.69 (t, ゾ = 6.8 Hz, 1H)， 7.11 (t, = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 8.83 (d, / = 6.8 Hz, 1H).
[01 51] 製造例 26
f e r f—ブチル TV— [ 7—ョードー 2—メチルチオピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] 力ルバメート
Figure imgf000082_0001
i e —ブチル N— [2—メチルチオピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3一ィル] 力ルバメート （2 1. 6 g) をテトラヒ ドロフラン （ 1 L) に溶解後 、 窒素気流下、 一 78°Cで 7 —ブチルリチウム （1. 6Mへキサン溶液； 1 30 mL) をこれに滴下し、 さらに反応溶液を 30分間攪拌した。 得られた反応混合 物に 1 , 2—ジョ一ドエタン （24 g) のテトラヒ ドロフラン （50mL) 溶液 を加え、 さらに反応溶液を 1時間攪拌した。 得られた反応混合物に飽和塩化アン モニゥム水溶液を加えた後、 室温に昇温し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水お よび飽和食塩水で洗った。 ^=られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾 過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —で精製し、 —へキサン：酢酸ェチル （5 ： 1) の画分より標記化合物 （2 1 . 5 g) を黄色結晶として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1.52 (s， 9H) , 2.64 (s, 3H)， 6.02-6.10 (m, 1H)， 6.81 (dd, ゾ = 7.2， 8.8 Hz, 1H)， 7.22 (dd, ゾ = 1.2， 7.2 Hz, 1H)， 7.42-7.50 (m, 1H).
[01 52] 製造例 27
i —シクロプロピルメチル一 一 [7—ョ一ドー 2— (メチルスルファニル） ピ ラゾロ 「_1.— 5— ピリジン一 3—^ fル] ァミン
Figure imgf000083_0001
t e r t—ブチル TV— [ 7—ョードー 2—メチルチオピラゾ口 [1， 5— a ] ピリジン一 3—ィル] 力ルバメート （600mg) ( N, TV—ジメチルホルム アミ ド （6mL) 溶液に、 氷冷下、 水素化ナトリウム （60%油性； 80mg) を加え、 室温で反応溶液を 30分間撹拌した。 反応溶液に同温で （プロモメチル ) シクロプロパン （0. 22mL) を加え、 40°Cで反応溶液を 1時間撹拌した 。 反応終了後、 氷に反応混合物を徐々に加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水 および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去し、 粗 t e ί—ブチル V—シクロプロピルメチル— — [7—ョ ード一 2— （メチルスルファニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル ] 力ルバメートを得た。
得られた粗 ί e r ί—ブチル ーシクロプロピルメチル一TV— [7—ョ一ド —2— (メチルスルファニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル] 力 ルバメートを酢酸ェチル （lmL) に溶解し、 これに 4 T 塩酸ノ酢酸ェチル （1 OmL) を加え、 室温で反応溶液を 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応混合物に 氷冷下、 飽和重曹水を加えて中和した。 反応溶液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20 g) で精製し、 酢 酸ェチル： へキサン （1 : 3) の画分から標記化合物 （506mg) を黄色 油状物として得た。
Ή N R (400MHz, CDC13) δ 0.16—0.24 (ra, 2H) , 0.48—0.56 (m， 2H), 1.00- 1.10 (m， 1H), 2.60 (s, 3H) , 2.96 (d, = 6.0 Hz, 2H) , 3.00-3.24 (m, 1H)， 6.68 (ddd, J : 1.2， 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.17 (dd， 1.2, 6.8 Hz, 1H)， 7.43 (dd, ゾ = 1.2， 8.8 Hz, 1H). [0 1 5 3] 製造例 2 8
T —シクロプロピルメチル _ ー 「 7—ョード一 2— (メチルスノレファニル） ピ ラゾロ [ 1， 5— a] ピリジン一 3—ィル] 一 TV—テトラヒ ドロー 2//_ 4—ピ ラエルメチルァミン
Figure imgf000084_0001
T —シクロプロピルメチルー TV— [7—ョード一 2— （メチルスルファニル） ピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジン一 3—ィル] ァミン （ 7 0 m g ) のテトラヒ ド 口フラン （2. 5mL) 溶液に、 室温でテトラヒ ドロピラン一 4一カルバルデヒ ド （5 6mg) を加え、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （1 0 3mg) を徐々に加えた。 一時間後、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去し、 標記化合物 の粗生成物 （5 0mg) を黄色油状物として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.06-0.04 (m, 2H) , 0.30—0.38 (m， 2H) , 0.74-0.86 (m， 1H), 1.20—1.32 (m， 2H) , 1.40—1.60 (m, 1H), 1.66—1.80 (m, 2H), 2.69 (s， 3H)， 2.85 (d， / = 6.8 Hz, 2H) , 3.02 (d, = 7.2 Hz,
2H), 3.22-3.32 (m, 2H) , 3.86—3.94 (m， 2H) , 6.72 (dd, /= 7.2, 8.8 Hz, 1H)， 7.15 (dd, f= 1.2, 7.2 Hz, 1H)， 7.40 (dd, /= 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0 1 54] 製造例 2 9
2, 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメチル） フエニルホウ酸
Figure imgf000085_0001
3， 5—ジメ トキシ （メ トキシメチル） ベンゼン （23. 7 g) のテ トラヒ ド 口フラン （500mL) 溶液に、 一 78°Cで、 —ブチルリチウム （1. 56Μ へキサン溶液； 10 OmL) を滴下し、 氷冷にて反応溶液を 30分間撹拌した。 得られた反応混合物の内温を一 78 °Cとし、 トリイソプロポキシボラン （39 m L) を加えた後、 撹拌下室温まで昇温した。 反応終了後、 氷冷下、 反応混合物に 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した 。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 酢酸ェチルの画分から 標記化合物 （7. 5 g) を黄色油状物として得た。
'Η NMR (400MHz, CDC13) δ 3.43 (s， 3Η)， 3.92 (s, 6H) , 4.47 (s， 2Η) , 6.61 (s， 2Η), 7.18 (s， 2H) .
[0 1 55] 製造例 30
4— (ヒ ドロキシメチル） — 2 6—ジメ トキシフエニルホウ酸
Figure imgf000085_0002
3, 5—ジメ トキシベンジルアルコール （ 2. 7 1 g) のテトラヒ ドロフラン 溶液 （5 OmL) に、 氷冷下、 —ブチルリチウム （1. 56 Mへキサン溶液； 36. 2mL) を滴下し、 反応溶液を室温にして 1時間撹拌した。 得られた反応 混合物の内温を一 78°Cとし、 反応溶液にトリエトキシボラン （9. 6mL) を 加え、 撹拌下室温まで昇温した。 反応終了後、 氷冷下、 反応混合物に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液を加え、 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （50 g) で精製し、 酢酸ェチルの画分から標記 化合物 （1. 7 2 g) を白色非晶質として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 3.92 (s， 6H)， 4.73 (s, 2H) , 6.65 (s， 2H) , 7.18 (s, 2H).
[0 1 56] 製造例 30の製造法に準じて、 製造例 3 1および 3 2の化合物を 合成した。
[0 1 5 7] 製造例 3 1
4一—（2—ヒ ドロキシェチル) __ 2.— 6—ジメ トキシフエ二ルホウ酸
Figure imgf000086_0001
黄色油状物
!H NMR (400MHz, CDC13) δ 1.56—1.62 (m, 1H)， 2.88 (t， ゾ = 6.4 Hz, 2H), 3.88-3.92 (m, 2H) , 3.90 (s, 6H) , 6.51 (s， 2H) , 7.14 (s， 2H) .
[0 1 5 8] 製造例 3 2
4— _(3—ヒ ドロキシプロピル） 一 2^_6—ジメ トキシフエ-ルホウ酸
Figure imgf000086_0002
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1.84-1.94 (m, 2H), 2.68-2.76 (m， 2H), 3.64- 3.74 (m, 2H)， 3.90 (s， 6H)， 6.48 (s， 2H), 7.16 (s， 2H).
[0 1 5 9] 製造例 2 9の製造法に準じて、 製造例 3 3から 3 5の化合物を合 成した。
[0 1 6 0] 製造例 3 3
4一 （エトキシメチル） 一 2,_ 6—ジメ トキシフエニルホウ酸
Figure imgf000087_0001
NMR (400MHz, CDC13) δ 1.28 (t, / = 7.1 Hz, 3H)， 3.58 (q, / = 7.1
Hz, 2H), 3.92 (s， 6H), 4.51 (s， 2H)， 6.63 (s, 2H) , 7.19 (s， 2H) .
[0 1 6 1 ] 製造例 34
4一 [ 1 - [1一 { t e r tーブチル） 一 1 , 1—ジメチルシリル] ォキシェチ ル] — 2， 6—ジメ トキシフエ二ルホウ酸
Figure imgf000087_0002
無色油状物
]H NMR (400MHz, CDC13) δ 0.01 (s, 3H), 0.08 (s, 3H) , 0.92 (s， 9H)， 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.90 (s， 6H) , 4.84 (q, = 6.4 Hz, 1H) , 6.61 (s， 2H), 7.17 (s, 2H).
[0 1 6 2] 製造例 3 5
2^ 4—ジメ トキシー 6— (メ トキシメチル フエニルホウ酸
Figure imgf000087_0003
白色結晶 Ή NMR (400MHz, CDC13) 5 3.41 (s， 3H)， 3.85 (s， 3H) , 3.88 (s, 3H)， 4.53 (s, 2H), 6.48 (d, / = 2.4 Hz, 1H)， 6.55 (d， / = 2.4 Hz, 1H)， 7.09 (br s， 2H).
[0 1 63] 実施例 1
jy—シクロプロピルメチル一TV— 7— [2， 6—ジメ トキシー 4一 （メ トキシメ チル） フエニル] —2—ェチルピラゾ口 [1 , 5— al ピリジン一 3—ィル一TV
Figure imgf000088_0001
N- ( 7—ブロモ一 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3 _ィル） — N—シク口プロピルメチノレ一 T —テトラヒ ドロー 2 H— 4一ビラニノレメチルァ ミン （60mg) を 1, 2—ジメ トキシェタン （2mL) と水 （lmL) に溶解 し、 これに 2, 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシメチル） フエニルホウ酸 （45 mg) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (35mg) および水酸化バリウム 8水和物 （ 72 m g ) を加え、 90 °Cで反応溶液を 4時間 加熱攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却した後に、 水および酢酸ェチルを加え 、 不溶物をセライ トを用いて濾去後、 濾液を酢酸ェチルで抽出した。 あわせた有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下に おいて溶媒を濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 _へキサン：酢酸ェチル （1 ： 1) 画分より標記化合物 （40mg) を淡黄色 結晶として得た。
:H NMR (400MHz, CDC13) δ —0.02—0.04 (m, 2H)， 0.34—0.38 (m, 2H)， 0.80-0.90 (ra, 1H)， 1.22 (t, / = 7.6 Hz, 3H)， 1.24—1.34 (m, 2H) , 1.54- 1.64 (m, 1H)， 1.74-1.80 (m, 2H)， 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.05 (d， J = 1.2 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 11.6 Hz, 2H) , 3.49 (s, 3H), 3.73 (s, 6H) , 3.90-4.00 (m, 2H), 4.53 (s， 2H), 6.59 (dd,
1.2, 6.8 Hz, 1H)， 6.67 (s, 2H) , 7.00 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0164] 実施例 1—2
TV—シクロプロピルメチル一i — 7— [2, 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメ チル） フエ二ル _一 2—ェチルピラゾ口 [ 1 , 5 - al ピリジン一 3—ィル一TV ーテトラヒ ドロ一 2 /— 4—ビラニルメチルァミン
Figure imgf000089_0001
標記化合物 （29 g) をエタノール （80mL) から再結晶し、 淡黄色結晶 2 7. 5 gを得た。
Ή NMR (600MHz, DMSO— d6) δ —0.02—0.00 (m, 2H) , 0.32—0.35 (m, 2H)， 0.73-0.79 (m, 1H)， 1.11—1.19 (m, 5H)， 1.51—1.57 (m, 1H)， 1.69—1.72 (br dd, J : 2.0， 12.7 Hz, 2H)， 2.65 (q, / = 7.6 Hz, 2H)， 2.84 (d， / = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (d, J= 7.1 Hz, 2H) , 3.21 (ddd, J : 1.7， 11.7， 11.7 Hz, 2H)， 3.39 (s, 3H)， 3.63 (s， 6H) , 3.82 (br dd, /= 2.4， 11.5 Hz, 2H), 4.49 (s， 2H)， 6.55 (dd, /= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.74 (s， 2H)， 7.06 (dd, /= 6.6, 8.8 Hz, 1H)， 7.51 (dd, /= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[01 65] 実施例 1の製造法に準じて、 実施例 2から 9の化合物を合成した [01 66] 実施例 2
—シクロプロピルメチル一T — 7— [2, 6—ジメ トキシ一 4— (1—メ トキ シェチル） フエニル] 一 2—ェチルピラゾ口 「1, 5— a] ピリジン _ 3—ィル — TV—テトラヒ ドロー 2 _ 4—ビラニルメチルァミン
Figure imgf000090_0001
淡黄色結晶
Ή丽 R (400MHz, CDC13) δ -0.02-0. 04 (m, 2H)， 0.32-0.38 (m, 2H)，
0.80-0.92 (m, 1H)， 1.23 (t, J = 7. 6 Hz, 3H)， 1.22-1.34 (m, 2H) , 1.52 (d, ゾ = 6.4 Hz, 3H)， 1.52—1.64 (m, 1Η)， 1.72-1.82 (ra, 2Η) , 2.79 (q, = 7.6 Hz, 2H), 2.89 (d， / = 6.4 Hz, 2Η), 3.05 (d， J= 7.2 Hz, 2H)， 3.26-3.34 (m, 2H)， 3.36 (s, 3H), 3.73 (s， 6H)， 3.90-3.98 (m， 2H) , 4.34 (q, / = 6.8 Hz, 1H), 6.61 (dd， J = 1.2, 6.8 Hz, 1H)， 6.64 (d, J= 2.8 Hz, 2H)， 7.01 (dd, = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, /= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[01 6 7] 実施例 3
—シクロプロピルメチル—TV一 7 - [4— (エトキシメチル） 一2ι 6—ジメ トキシフエニル 1— 2—ェチルピラゾ口 5 - aj ピリジン一 3—ィル一
—テトラヒ ドロ一 2//— 4—ビラニルメチルァミン
Figure imgf000091_0001
黄色結晶
]H NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (ra, 2H), 0.34-0.43 (m, 2H)，
0.80 - 0.94 (m， 1H)， 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H)， 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20-1.38 (m， 2H) , 1.54—1.68 (m， 1H)， 1.74—1.84 (m， 2H) , 2.78 (q, = 7.5 Hz, 2H)， 2.90 (d, / = 6.6 Hz, 2H)， 3.07 (d， / = 7.0 Hz, 2H) , 3.33 (dt, J : 1.6, 12.0 Hz, 2H)， 3.66 (q, / = 7.0 Hz, 2H)， 3.75 (s， 6H)， 3.92-4.02 (m, 2H)， 4.59 (s, 2H) , 6.61 (br d， / = 6.8 Hz, 1H), 6.71 (s， 2H)， 7.03 (dd, ゾ = 7.0， 8.8 Hz, 1H)， 7.46 (br d, / = 8.8 Hz, 1H) .
[0 1 68] 実施例 4
T —シクロプロピルメチルー jy— 7— 「2, 6—ジメ トキシー 4— (メ トキシメ チル） フエ-ル] 一 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一3—ィル一 TV ーテ トラヒ ドロー 3—フラニルメチルァミン
Figure imgf000091_0002
黄色油状物
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m， 2H) , 0.32-0.42 (m, 2H) 0.80-0.82 (m, 1H)， 1.21 (t， = 7, 6 Hz， 3H)， 1.58—1.66 (m, 1H)， 1.84— 1.94 (m, 1H)， 2.20—2.32 (m, 1H), 2.74 (q, / = 7.6 Hz, 2H) , 2.90 (d， J = 6.4 Hz, 2H)， 3.40-3.50 (m, 1H), 3.18—3.26 (m, 1H)， 3.47 (s， 3H)， 3.58-3.70 (m， 2H), 3.71 (s, 6H)， 3.72—3.82 (m, 2H), 4.51 (s， 2H)， 6.58 (dd, J= 0.8, 6.8 Hz, 1H)， 6.66 (s， 2H), 7.00 (ddd, J : 0.2, 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.42 (dd, ゾ = 0.6， 8.8 Hz, 1H).
[0 1 6 9] 実施例 5
(4— 3— 「 （シクロプロピルメチル） （テトラヒ ドロ一 2//— 4一ビラ-ルメ チル） ァミノ 1 — 2—ェチルピラゾ口 「 1， 5— a] ピリジンー 7—ィル一 3, 5—ジメ トキシフエニル） メタノール
Figure imgf000092_0001
淡黄色非晶質
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ - 0· 03-0.05 (m， 2Η)， 0.32-0.40 (m, 2H)，
0.80-0.90 (m， 1H), 1.22 (t, ゾ = 7.5 Hz， 3H), 1.22—1.35 (m， 2H), 1.53— 1.66 (m， 1H)， 1.72—1.81 (m, 2H), 1.96 (t， / = 5.6 Hz, 1H)， 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.86-2.92 (m, 2H) , 3.02-3.09 (m, 2H) , 3.28—3.38 (m， 2H), 3.74 (s， 6H), 3.90-4.00 (m， 2H)， 4.76 (d, / = 5.6 Hz, 2H)， 6.61 (dd, ゾ = 1.3， 6.8 Hz, 1H)， 6.72 (s， 2H), 7.02 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
[0 1 7 0] 実施例 6
(4 - 3 - [ (シクロブチルメチル） (テトラヒ ドロ一 2 //— 4—ビラ二ルメチ ル） ァミノ] — 2—ェチルピラゾ口 「1 , 5— a] ピリジン一 7—ィル一 3， 5
Figure imgf000093_0001
淡黄色非晶質
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1, 19—1.32 (m, 2H) , 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.51-1.64 (m, 3H)， 1.70-1.95 (m, 6H)， 2.01 (t, / = 5.6 Hz, 1H) , 2.26—2.39 (m, 1H) , 2.73 (q, / = 7.5 Hz, 2H)， 2.90—2.97 (m, 2H) , 3.02— 3.08 (m, 2H)， 3.26—3.37 (m， 2H)， 3.73 (s， 6H) , 3.89—3.99 (m， 2H) , 4.74 (d， /= 5.6 Hz, 2H), 6.60 (dd, = 1.3， 6.8 Hz, 1H), 6.71 (s， 2H) , 7.02 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.41 (dd, = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
[0 1 7 1 ] 実施例 7
2 - (4一 3— 「 （シクロプロピルメチル） （テ トラヒ ドロー 2 //— 4—ビラ二 ルメチル） ァミノ] — 2—ェチルピラゾ口 「1 , 5— al ピリジン一 7—ィル一 3^ 5—ジメ トキシフエニル） 一 1—エタノーノレ
Figure imgf000093_0002
淡緑色油状 Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0.04—0.02 (m， 2H), 0.32—0.38 (m， 2H) , 0.78 - 0.88 (m， 1H), 1.21 (t, J= 7.6 Hz, 3H) , 1.22—1.32 (m, 2H) , 1.52— 1.65 (ra， 2H), 1.72—1.80 (m， 2H) , 2.75 (q, J : 7.6 Hz, 2H)， 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, / = 6.4 Hz, 2H) , 3.04 (d， J= 7.2 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H) , 3.70 (s， 6H) , 3.90—3.98 (m， 4H) , 6.55 (s， 2H)， 6.58 (dd， = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, ゾ = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.43 (dd, J = 1.6， 8.8 Hz, 1H).
[0 1 7 2] 実施例 8
3 - (4— 3— 「 （シクロプロピルメチル） （テトラヒ ドロ一 2 /— 4—ビラ二 ルメチル） ァミノ Ί — 2—ェチルピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン一 7 fル一 3_, 5—ジメ トキシフエニル） 一 1—プロパノール
Figure imgf000094_0001
黄色油状物
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0.03-0.01 (m, 2H)， 0.33—0.37 (m， 2H), 0.81-0.85 (m, 1H), 1.19—1.31 (m, 5H), 1.50—1.57 (ra, 1H)， 1.72—1.77 (m, 2H)， 1.95-2.04 (m, 2H) , 2.73—2.80 (m, 4H) , 2.87 (d, / = 6.8 Hz, 2H) , 3.04 (d， / = 6.8 Hz, 2H)， 3.30 (dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H)， 3.70 (s, 6H), 3.76 (t, ゾ = 6.4 Hz, 2H)， 3.91—3.95 (m, 2H)， 6.54 (s， 2H)， 6.59 (dd, ゾ = 1.2, 6; 8 Hz, 1H)， 7.00 (dd, / = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.43 (dd, J = 1.6， 8.8 Hz, 1H).
[0 1 7 3] 実施例 9 TV—シクロプロピルメチル一TV— 7— 「2, 4—ジメ トキシー 6— (メ トキシメ チル） フエニル] 一 2—ェチルピラゾ口 「1 , 5— a， ピリジン一 3—ィル一7V —テトラヒ ドロ一 2 //— 4—ビラ-ルメチルァミン
Figure imgf000095_0001
淡黄色結晶
JH MR (400MHz, CDC13) δ —0.04—0.02 (m, 2Η) , 0.30—0.36 (m， 2Η) , 0.78-0.88 (m, 1Η) , 1.20 (t, J= 7.6 Hz, 3H) , 1.20—1.32 (m, 2H) , 1.52— 1.64 (m, 1H)， 1.72-1.80 (m， 2H) , 2.70-2.80 (m, 2H) , 2.87 (d， / = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (d, ゾ = 6.8 Hz, 2H) , 3.19 (s， 3H)， 3.28-3.34 (m, 2H) , 3.68 (s， 3H)， 3.88 (s, 3H)， 3.90—3.98 (m, 2H) , 3.98 (d， J : 12.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J : 12.8 Hz, 1H) , 6.51 (d， ゾ = 2.4 Hz, 1H)， 6.54 (dd， J = 1.6, 6.8 Hz, 1H)， 6.76 (d, ゾ = 2.4 Hz, 1H)， 6.99 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J : 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0 1 74] 実施例 1 0
f e r f —ブチル N— Ί— [2, 6—ジメ トキシー 4一 （メ トキシメチル） フ ェニル] 一 2—ェチルピラゾ口 「丄 5— al ピリジン一 3—ィルカルバメート
HN t e r t—プチ;レ N— ( 7—ブロモ一 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピ リジン一 3—ィル） カルバメート （l O Omg) を 1, 2—ジメ トキシエタン （ 6mL) および水 （3mL) に溶解後、 これに 2, 6—ジメ トキシ一 4一 （メ ト キシメチル） フエニルホウ酸 （l O Omg) 、 テトラキス （トリフエ-ルホスフ イン） パラジウム （0) (5 1 mg) および水酸化バリ ゥム 8水和物 （1 39m g) を加え、 窒素気流下、 反応溶液を 80°Cで 3時間加熱攪拌した。 得られた反 応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 —へキサン ： 酢酸ェチル （2 : 1 ) の画分より標記化合物 （87mg) を淡黄色非晶質として得た。
蘭 R (400MHz, CDC13) δ 1.21 (t， J = Ί.ら Hz, 3H) , 1.54 (br s, 9H) , 2.72 (q, J： 7.6 Hz, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.69 (s, 6H) , 4.51 (s, 2H)， 5.82-5.90 (m, 1H)， 6.58—6.65 (m, 1H)， 6.65 (s， 2H)， 7.08—7.14 (m， 1H)， 7.32-7.38 (m， 1H).
[01 75] 実施例 1 1
ーシクロブチルメチルー — 7— Γ_2^ 6—ジメ トキシー 4— (メ トキシメチ ル） フエ-ル] —2—ェチルピラゾ口 「1， 5— a] ピリジン一 3—ィル一TV— テトラヒ ドロ— 2 /— 4—ビラニルメチルァミン
Figure imgf000096_0001
i e r t—ブチル Ν— Ί— [2， 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシメチル） フエニル Ί 一 2—ェチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィルカルバメー ト （4 3mg) を M iV—ジメチルホルムアミ ド （l mL) に溶解し、 水素化ナ トリウム （6 0 %油性； 6 m g ) を加えた後、 （ブロモメチル） シクロブタン （ 0. 0 1 3mL) を加え室温で 1時間攪拌した。 得られた反応混合物に水を加え 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗った。 得られた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し粗 t e r ί—ブチル T — シクロブチルメチル一TV— 7— [2, 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメチル） フエ-ル] 一 2 _ェチルピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン一 3—ィルカルバメ一 トを得た。
得られた粗 t e r ί—ブチル T —シクロブチルメチルー V— 7— [2, 6— ジメ トキシ一 4— (メ トキシメチル） フエニル] — 2—ェチルピラゾ口 [ 1 , 5
— a] ピリジン一 3—ィルカルバメートを精製することなく酢酸ェチル （l mL ) に溶解し、 4 T塩酸 （酢酸ェチル溶液； 2mL) を加え 40°Cで 1時間攪拌し た。 得られた反応混合物を氷冷しながら 5 N水酸化ナトリゥム水溶液で中和後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し粗 7V—シクロプチルメチルー T — 7 一 [2, 6—ジメ トキシー4_ (メ トキシメチル） フエニル] — 2—ェチルビラ ゾロ [ 1 , 5 _ a] ピリジン _ 3—ィルァミンを得た。
得られた残渣を精製することなくテトラヒ ドロフラン （ l mL) に溶解し、 テ トラヒ ドロピラン一 4一カルバルデヒ ド （3 3mg) 、 トリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム （6 2mg) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 得られた反応混合 物に水、 続いて飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗 つた。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 —へキサン：酢酸ェチ ノレ （5 ： 1) 画分より、 標記化合物 （24mg) を黄色油状物として得た。
'Η 顧 R (400MHz, CDC13) δ 1.21 (t， J： 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.30 (m,
2H), 1.55—1.62 (m, 3H)， 1.71—1.80 (m, 4H) , 1.81—1.93 (m， 2H)， 2.28— 2.36 (ra, 1H)， 2.72 (q, / = 7.6 Hz, 2H) , 2.93 (d， / = 6.8 Hz, 2H)， 3.04 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.27—3.35 (m， 2H) , 3.48 (s, 3H)， 3.72 (s， 6H)， 3.91—3.96 (m, 2H)， 4.52 (s， 2H)， 6.59 (br d, = 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H)， 7.01 (dd, /= 6.8, 8,8 Hz, 1H)， 7.40 (br d， / = 8.8 Hz, 1H) .
[0 1 7 6] 実施例 1 1の製造法に準じて、 実施例 1 2から 1 4の化合物を合 成した。
[0 1 7 7] 実施例 1 2
V—ブチルー 7V— 7— [2, 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシメチル） フエニル 1 — 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル一 V—テトラヒ ドロ
Figure imgf000098_0001
黄色油状物
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0.86 (t， / = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.24-1.40 (m, 6H) , 1.50—1.60 (ra, 1H) , 1.70—1.78 (m, 2H) , 2.73 (q, = 7.6 Hz, 2H) , 2.96 (d， J= 7.2 Hz, 2H) , 3.01 (t, J= 7.2 Hz,
2H)， 3.26-3.35 (m, 2H), 3.49 (s, 3H) , 3.73 (s， 6H), 3.90—3.97 (m, 2H), 4.53 (s， 2H), 6.60 (dd, ゾ = 1.2， 6.8 Hz, 1H)， 6.68 (s, 2H)， 7.01 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, /= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0 1 78] 実施例 1 3
N— Ί— [2, 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシメチル） フエニル] — 2—ェチ ルビラゾロ [ 1 , 5 - a] ピリジン _ 3—ィル _i —プロピル一 —テトラヒ トニ 口一 2 — 4—ビラニルメチルァミン
Figure imgf000099_0001
淡黄色非晶質
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0.87 (t， f = 7.6 Hz, 3H) , 1.20 (t, ゾ = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.32 (m, 2H) , 1.36-1.45 (m， 2H)， 1.52-1.62 (m， 1H) , 1.72- 1.78 (m, 2H)， 2.73 (q, 7.2 Hz, 2H) , 2.96—3.00 (m， 4H) , 3.27—3.35
(ra, 2H)， 3.49 (s, 3H)， 3.73 (s， 6H)， 3.90—3.97 (m, 2H)， 4.53 (s, 2H) , 6.60 (dd, /= 1.6, 6.8 Hz, 1H)， 6.68 (s, 2H) , 7.01 (dd， ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7. 2 (dd, J : 1.6， 8.8 Hz, 1H).
[01 79] 実施例 14
N- 7 - [2, 6—ジメ トキシー 4一 （メ トキシメチル） フエニル] 一 2—ェチ ルビラゾロ _[ 1._ 5— ピリジン一 3—ィルー V—ィソブチル一 ーテトラヒ ドロ一 2 H一 4 -ビラニノレメチルァミン
Figure imgf000099_0002
淡黄色非晶質
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0.91 (d， = 6.8 Hz, 6H), 1.20 (t, ゾ = 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.31 (m， 2H) , 1.50-1.62 (m， 2H), 1.72—1.80 (m, 2H) , 2.74 (q， ゾ = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (d， / = 7.2 Hz, 2H)， 2.91 (d, = 6.8 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H) , 3.47 (s, 3H)， 3.72 (s, 6H)， 3.90—3.96 (ra, 2H), 4.52 (s， 2H), 6.58 (dd, ゾ = 1.6, 6.8 Hz, 1H)， 6.66 (s, 2H), 7.00 (dd， /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.43 (dd, ゾ = 1.6， 8.8 Hz, 1H).
[0 1 8 0] 実施例 1 5
7 - 「2, 6—ジメ トキシ一 4 _ (メ トキシメチル） フエニル 1 — 2—ェチルビ ラゾロ [1 , 5— al ピリジン一 3—ァミン
Figure imgf000100_0001
7 - [2, 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメチル） フエニル] — 2—ェチル — 3—ニトロピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン （0. 7 g) をエタノール （3 5 mL) 、 水 （1 8mL) および酢酸 （3. 5mL) の混合溶媒に懸濁し、 これに 室温で亜鉛粉末 （0. 7 g) を加え、 6 0°Cで反応溶液を 3 0分間加熱攪拌した 。 不溶物をセライ トを用いて濾去し、 濾液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水、 飽和重曹水および飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製して、 72—へキサン：酢酸ェチル （4 : 1) 画分より標記化合物 （0. 4 8 g) を黄色油状物として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1.23 (t, / = 7.6 Hz, 3H) , 2.60-2.98 (m, 2H), 3,47 (s， 3H)， 3.70 (s， 6H), 4.51 (s， 2H) , 6.40—6.60 (m, 1H), 6.65 (s, 2H)， 6.90-7.08 (m, 1H) , 7.24-7.38 (m， 1H).
MS (ESI)m/z 342 MH+
[0 1 8 1] 実施例 1 6 t e r t—ブチル N— Ί— 「2, 6—ジメ トキシー 4一 （メ トキシメチル） フ ェ -ルュ 一 2—ェチルピラゾ口 「 5— a _ピリジン一 3—イノ _レ力ルバメート
Figure imgf000101_0001
7 - [2, 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシメチル） フエニル] — 2—ェチル ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン _ 3—ァミン （0. 48 g) をジクロロメタン
(4. 8mL) に溶解し、 これにトリェチルァミン （0. 3mL) を加え、 次い で室温で、 二炭酸ジー t e r ί一ブチル （0. 3 9mL) を加えて、 反応溶液を 室温にてさらに一晩攪拌した。 得られた反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後 、 減圧下において溶媒を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製して、 —へキサン：酢酸ェチル （1 ： 1) 画分より標記化合物 （0. 5 4 g) を白色結晶として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1.21 (t, J= 7.6 Hz, 3H)， 1.54 (br s， 9H) , 2.72 (q, J= 7.6 Hz, 2H)， 3.47 (s， 3H)， 3.69 (s, 6H)， 4.51 (s， 2H) , 5.86 (br s, 1H)， 6.61 (d, ゾ = 6.8 Hz, 1H) , 6.65 (s， 2H)， 7.10 (dd, =
6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.35 (d, ゾ = 8.8 Hz， 1H).
[0 1 8 2] 実施例 1 7
N— 7 - [4 - (1— [1— i t e r t—ブチル） 一 1 , 1ージメチノレシリル 1 ォキシェチル） 一 2, 6—ジメ トキシフエニル] — 2—ェチルピラゾ口 「 1 , 5 - al ピリジン一 3—ィル一 Λ—シクロプロピルメチルー T —テトラヒ ドロー 2
//一 4—ビラニルメチルアミン
Figure imgf000102_0001
N— (7—ブロモ一 2—メ トキシピラゾロ [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル ) —T —シクロプロピルメチルァミン （7 0mg) を 1 , 2—ジメ トキシェタン (4mL) 、 水 （2mL) に溶解後、 4一 [ 1— [ 1 - ( t e r ί—ブチル） ― 1 , 1—ジメチルシリル] ォキシェチル ] 一 2, 6—ジメ トキシフエニルホウ酸 (9 2mg) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (3 1 mg) 、 水酸化バリウム 8水和物 （8 5mg) を加え、 窒素気流下、 8 0でで1 時間加熱攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 不溶物を濾去したのち、 酢 酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で有機層を洗った。 得られた有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 73—へキサン ：酢酸ェチル （4 ： 1の画分 より標記化合物 （ 1 1 2 m g ) を黄色油状物として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ —0.07—0.03 (m， 2H)， 0.07 (s, 3H) , 0.12 (s, 3H)， 0.32-0.38 (m， 2H) , 0.79—0.88 (m, 1H)， 0.96 (s， 9H) , 1.21—1.33 (m， 2H), 1.26 (t, J"= 7.2 Hz, 3H)， 1.49 (d， / = 6.4 Hz, 3H) , 1.51—1.63 (m,
1H), 1.70-1.80 (m， 2H)， 2.77 (q, J : 7.2 Hz, 2H)， 2.84-2.91 (m， 2H) , 3.00—3.07 (m, 2H)， 3.25-3.35 ( , 2H)， 3.70 (s, 6H)， 3.89-3.97 (m, 2H)， 4.92 (q, = 6.4 Hz, 1H) , 6.61 (dd, ゾ = 1.3, 6.8 Hz, 1H) , 6.67 (s， 1H), 6.68 (s, 1H)， 7.00 (dd, J : 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, /= 1.3， 8.8 Hz, 1H).
[0 1 8 3] 実施例 1 8 1 - (4— 3— [ (シクロプロピルメチル） （テトラヒ ドロ _ 2/ — 4—ビラ二 ルメチル） ァミノ：！ 一 2—ェチルピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 7—ィル一 3^ 5—ジメ トキシフエニル) _一 1—エタノール
Figure imgf000103_0001
N- [7— [4— [ 1— [ 1— ( t e r ίーブチル） 一 1， 1—ジメチルシリ ノレ] ォキシェチル] — 2, 6—ジメ トキシフエニル] 一 2—ェチルピラゾ口 [1 ， 5 - a ピリジン一 3 _ィル] 一 TV—シクロプロピルメチル一TV—テトラヒ ド 口一 2 //— 4—ビラニルメチルァミン （1 1 2mg) をテトラヒ ドロフラン （1 mL) に溶解後、 これに室温でテトラプチルアンモニゥムフロリ ド （1Mテトラ ヒドロフラン溶液； 0. 2 7mL) を加え、 同温度で反応溶液を 3時間攪拌した 。 得られた反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後 、 減圧下において溶媒を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し、 /3—へキサン：酢酸ェチル （1 : 2) 画分より標記化合物 （6 6mg ) を淡黄色非晶質として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0.04-0.12 (m, 2H)， 0.32-0.38 (m, 2H) , 0.78—0.88 (m, 1H)， 1.21 (t, ゾ = 7.5 Hz, 3H), 1.21—1.33 (m, 2H) , 1.50— 1.65 (m, 4H)， 1.70—1.80 (m, 2H)， 2.76 (q, /= 7.5 Hz, 2H) , 2.84-2.91 (m, 2H)， 3.01—3.08 (m, 2H), 3.26—3.37 (m， 2H), 3.73 (s， 6H), 3.88—3.98 (m, 2H), 4.91—4.99 (m, 1H), 6.59 (dd， ゾ = 1.3， 6.8 Hz, 1H)， 6.70 (s，
1H)， 6.74 (s, 1H), 7.01 (dd, ゾ = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J : 1.3， 8.8 Hz, 1H).
[0 1 84] 実施例 1 9
4 _ 3 _ 「 （シクロプロピルメチル） （テトラヒ ドロ一 2 / — 4—ビラ二ルメチ ル） ァミノ 1— 2—ェチルピラゾ口 Li^ 5 - al ピリジン一 7—ィルー 3, 5 ジメ トキシベンズアルデヒ
Figure imgf000104_0001
(4— 3— [ (シクロプロピルメチル） （テトラヒ ドロー 2 //— 4—ビラニル メチル） ァミノ] — 2—ェチルピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリジン一 7—ィルー 3 , 5—ジメ トキシフエニル） メタノール （5 Omg) のァセトン （2mL) 溶液 に、 室温で、 活性化された二酸化マンガン （ I V) (2 5 Omg) を加え、 反応 溶液を 1 2時間撹拌した。 得られた反応混合物から二酸化マンガンを濾去し、 濾 液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 酢 酸ェチル ： /3—へキサン （1 : 2) の画分から標記化合物 （4 1 mg) を黄色固 体として得た。
]H NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.01 (m， 2Η) , 0.30-0.40 (m， 2Η),
0.80-0.88 (m, 1H) , 1.18—1.32 (m， 5H)， 1.54-1.62 (m, 1H)， 1.72-1.80 (m， 2H)， 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.88 (d, ゾ = 6.8 Hz， 2H) , 3.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H)， 3.25-3.34 (m, 2H) , 3.79 (s， 6H) , 3.93—3.98 (m, 2H) , 6.61 (dd, ゾ = 1.2， 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, / - 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.21 (s， 2H), 7.49 (dd, ゾニ 1.2, 8.8 Hz, 1H), 10.02 (s， 1H).
[0 1 8 5] 実施例 20 TV—ブチル一 一 7— 「4一 （エトキシメチル） 一2, 6—ジメ トキシフエ二ル 1 —2—ェチルピラゾ口 「1, 5— a] ピリジン一 3—^ fル一 7 —テトラヒ ドロ — 2 /— 4—ビラニルメチルァミン
Figure imgf000105_0001
N— (7—ブロモ一 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル） 一 i —ブチル一TV—テトラヒ ドロー 2 /— 4—ビラ二ルメチルァミン （1 50m g) と 4— (ヒ ドロキシメチル）一 2， 6—ジメ トキシフエ-ルホウ酸 （250 mg) を実施例 1と同様にカップリングすることにより、 （4一 3— [プチル （ テトラヒ ドロー 2/ _ 4—ビラニルメチル） ァミノ] —2—ェチルピラゾ口 [1 , 5 - a] ピリジン一 7—ィル一 3， 5—ジメ トキシフエ二ル） メタノール （1 89mg) を黄色油状物として得た。
得られた （4— 3— [ブチル （テトラヒ ドロー 2/Z—4—ビラニルメチル） ァ ミノ] —2—ェチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 7—ィル一 3， 5—ジメ トキシフエニル） メタノール （1 89mg) ( N, T —ジメチノレホルムアミ ド （ 1 5mL) 溶液に、 室温で、 水素化ナトリウム （60%油性； 24mg) を加え 、 反応溶液を 30分間撹拌した。 ついで反応混合物にョードエタン （0. 047 mL) を加え、 60°Cで反応溶液を 1時間撹拌した。 反応終了後、 氷冷下、 反応 混合物に氷を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （10 g ) で精製し、 酢酸ェチル： —へキサン （1 ： 2) の画 分から標記化合物 （1 1 lmg) を黄色結晶として得た。 :H NMR (400MHz, CDC13) δ 0.86 (t, J= 7.0 Hz, 3H) , 1.20 (t， = 7.5 Hz, 3H)， 1.31 (t, J= 7.0 Hz, 3H)， 1.17-1.42 (m, 6H)， 1.50—1.64 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 2H) , 2.73 (q, J= 7.5 Hz, 2H)， 2.96 (d, J= 7.0 Hz, 2H)， 3.01 (t, /= 7.0 Hz, 2H) , 3.33 (dt, J : 1.6， 12.0 Hz, 2H), 3.64 (q, /= 7.0 Hz, 2H), 3.72 (s， 6H) , 3.90—4.00 (m, 2H)， 4.57 (s， 2H)， 6.59 (dd， /= 1.1, 6.8 Hz, 1H)， 6.69 (s, 2H) , 7.01 (dd, ゾ = 6.9， 8.9 Hz, 1H)， 7.42 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H) .
[01 86] 実施例 20の製造法に準じて、 実施例 2 1から 27の化合物を合 成した。
[01 87] 実施例 21
iV—シクロプロピルメチル一 — （7— 2, 6—ジメ トキシー 4— [ (2—ピぺ リジノエトキシ） メチル] フエ二ルー 2—ェチルピラゾ口 「1, 5— a] ピリジ ン一 _3—ィル） _— V—テトラヒ ドロ一 2/— 4—ビラニルメチルァミン
Figure imgf000106_0001
黄色油状物
:H NMR (400MHz, CDC13) δ —0.05—0.02 (m, 2H) , 0.32—0.38 (m， 2H) , 0.80-0.88 (m, 1H), 1.18-1.32 (m, 5H) , 1.40-1.48 (m, 2H) , 1.52—1.68 (m: 5H)， 1.70—1.78 (m, 2H) , 2.40—2.55 (m， 4H)， 2.64 (t, ゾ = 6.0 Hz, 2H) , 2.76 (q, J = 1.2 Hz, 2H)， 2.87 (d， / = 6.8 Hz, 2H) , 3.04 (d, = 6.8 Hz, 2H), 3.31 (t, / - 11.2 Hz, 2H)， 3.68 (t, / - 6.4 Hz, 2H), 3.71 (s: 6H), 3.90-3.97 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.58 (dd, ゾニ 0.8, 6.8 Hz, 1H)， 6.68 (s, 2H), 7.00 (dd, / - 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.44 (br d, ゾ二 8· 8 Hz， 1H).
[0 1 88] 実施例 22
—シクロプロピルメチル _7V_ (7— 2, 6—ジメ トキシ一 4— [ (2—メ ト キシエトキシ） メチル] フエニル一 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン 一 3—ィル） — N—亍トラヒ ドロー 2 /— 4—ビラ二ルメチルァミン
Figure imgf000107_0001
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.01 (m, 2H) , 0.30-0.38 (m, 2H) , 0.80-0.90 (m， 1H) , 1.19—1.30 (m, 5H)， 1.50—1.62 (m, 1H) , 1.72-1.80 (m,
2H)， 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.87 (d, = 6.8 Hz， 2H) , 3.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H)， 3.25-3.35 (m, 2H) , 3.43 (s, 3H)， 3.62—3.65 (m， 2H) , 3.71- 3.73 (m， 8H), 3.90—3.98 (m, 2H) , 4.64 (s， 2H) , 6.57 (dd, ゾ = 1.6， 6.8 Hz, 1H)， 6.70 (s, 2H), 7.00 (dd, ゾ = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0 1 89] 実施例 23
N- 7 - [4一 （エトキシメチル） 一 2, 6—ジメ トキシフエニル] —2—ェチ ノレピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィルー TV—プロピル一i —テ トラヒ ド ロー 2 iJ— 4—ビラニルメチルアミン
Figure imgf000108_0001
黄色油状物
lH NMR (400MHz, CDC13) δ 0.87 (t， / = 7.4 Hz, 3H) , 1.20 (t, J= 7.5 Hz, 3H)， 1.31 (t, J= 7.0 Hz, 3H)， 1.18-1.33 (ra, 2H) , 1.34-1.47 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 1H) , 1.70—1.80 (m, 2H) , 2.74 (q, /= 7.5 Hz, 2H) , 2.96 (d, ゾ = 7.1 Hz, 2H) , 2.93—3.02 (m， 2H)， 3.31 (dt， J : 1.8， 12.0 Hz, 2H)， 3.64 (q, ゾ = 7.0 Hz, 2H) , 3.72 (s, 6H)， 3.90-4.98 (m, 2H)， 4.57 (s, 2H), 6.59 (dd， = 1.4, 7.0 Hz, 1H)， 6.69 (s， 2H), 7.01 (dd, /= 7.0, 8.8 Hz, 1H)， 7.42 (dd, /= 1.3, 8.8 Hz, 1H) .
[0 1 9 0] 実施例 24
TV—シクロプロピルメチル一T — 7— 「2, 6—ジメ トキシ一 4— (2—メ トキ シメチル） フエニル] — 2—ェチルピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル 一 Nー亍トラヒ ドロー 2/ — 4—ピラニルメチルアミン
Figure imgf000108_0002
淡緑色油状物
!H NMR (400MHz, CDC13) δ -0.04-0.02 (m, 2H) , 0.32-0.38 (m, 2H) 0.78-0.88 (m, 1H), 1.21 (t, ゾ = 7.6 Hz， 3H)， 1.22-1.32 (m， 2H) , 1.52- 1.65 (m， 1H)， 1.70—1.80 (m, 2H) , 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H)， 2.94 (t, / = 6.8 Hz, 2H) , 3.03 (d, / = 6.8 Hz, 2H) , 3.26-3.34 (m, 2H)， 3.41 (s, 3H)， 3.68 (s， 6H) , 3.66-3.78 (m, 2H)，
3.90—3.96 (m， 2H)， 6.55 (s, 2H), 6.58 (dd, /= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, / = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.42 (dd, ゾ = 1.2， 8.8 Hz, 1H).
[01 91] 実施例 25
y—シクロプロピルメチル一 V— （7— 2, 6—ジメ トキシー 4一 [ (2—モル ホリノエトキシ） メチル] フエ-ル一 2 _ェチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジ ン一 3—ィル） 一 N—亍トラヒ_ドロ一 2/7— 4—ビラニルメチルァミン
Figure imgf000109_0001
黄色結晶
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ —0.02—0.01 (m， 2H) , 0.33-0.36 (m, 2H), 0.80-0.84 (m, 1H)， 1.19-1.28 (m, 5H) , 1.50—1.60 (m, 1H) , 1.70-1.80 (m, 2H)， 2.52-2.58 (m, 4H) , 2.67 (t， ゾ = 5.6 Hz， 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 (d, / = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (d， J = 1.2 Hz, 2H)， 3.30 (dt， J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.68 (t, / = 5.6 Hz, 2H), 3.71 (s， 6H)， 3.75 (t, J = 4.8 Hz， 4H)， 3.91—3.95 (m, 2H) , 4.60 (s， 2H)， 6.58 (dd, ゾ = 1.6, 6.8 Hz, 1H)， 6.67 (s， 2H)， 7.00 (dd, ゾニ 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7. 4 (dd, J = 1.6， 8.8 Hz, 1H).
[0 1 92] 実施例 26 ーシクロプロピルメチル一 一 （7— 2 , 6—ジメ トキシ一 4— [3— (2— モルホリノエトキシ） プロピル] フエニル一 2—ェチルピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル _) —TV—テトラヒ ドロー 2 / — 4—ビラニルメチルァミン
Figure imgf000110_0001
黄色油状物
Ή MR (400MHz, CDC13) δ —0.03—0.01 (m， 2H)， 0.33—0.37 (m, 2H) , 0.78-0.88 (m, 1H)， 1.17—1.35 (m, 5H)， 1.50—1.60 (m, 1H)， 1.70-1.78 (m， 2H)， 1.95-2.02 (m, 2H) , 2.45—2.58 (m, 6H)， 2.63 (t， ゾ 6.0 Hz， 2H) , 2.72-2.79 (m， 4H) , 2.87 (d, 二 6.8 Hz, 2H), 3.04 (d， ゾニ 6.8 Hz， 2H) , 3.30 (dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H) , 3.54 (t, ゾ ご 6.4 Hz， 2H) , 3.62 (t, ゾ 二 6· 0 Ηζ， 2H)， 3.69—3.75 (m, 8H) , 3.92—3.95 (m， 2H) , 6.52 (s， 2H) , 6.59 (dd, J = 1.2, 6.4 Hz, 1H)， 7.00 (d, ゾ = 6· 8， 8.8 Hz, 1H)， 7.43 (dd， 二 1.6， 7.8 Hz, 1H).
[0 1 9 3] 実施例 2 7
jy—シクロプロピルメチル一TV— 7— 「2 , 6—ジメ トキシ一 4— (3—メ トキ シプロピル） フエ-ル] — 2—ェチルピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン一 3—ィ ルー TV—テトラヒ ドロ一 2 — 4 _ビラニルメチルァミン
Figure imgf000111_0001
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.03—0.01 (m， 2Η) , 0, 33-0.37 (m， 2Η) , 0.81-0.85 (m, 1Η), 1.19—1.31 (ra, 5H)， 1.50-1.60 (m， 1H) , 1.72-1.80 (ra, 2H)， 1.94一 2.01 (m, 2H) , 2.73—2.79 (ra, 4H) , 2.87 (d, / - 6.4 Hz, 2H)， 3.04 (d, / ^ 6.8 Hz, 2H) , 3.30 (dt， J = 2.0, 11.6 Hz, 2H)， 3.33 (s， 3H)， 3.48 (t， J - 6.4 Hz, 2H)， 3.70 (s， 6H)， 3.92—3.95 (m, 2H)， 6.53 (s， 2H), 6.59 (dd, ゾ = 1.2， 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, ゾニ 6.4， 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H) .
[0 1 94] 実施例 28
N— Ί— [4— (クロロメチル） 一 2， 6—ジメ トキシフエ-ル] — 2—ェチル ピラゾ口 [ 1 , 5— ピリジン一 3—ィル一 ーシクロプロピルメチル一TV— テトラヒ ドロー 2 //— 4—ビラニルメチルァミン
Figure imgf000111_0002
(4— 3— [ (シクロプロピルメチル） （テトラヒ ドロ一 2/7— 4—ピラエル メチル） ァミノ] — 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 7—ィル _ 3 ， 5—ジメ トキシフエニル） メタノール （1 22mg) のジクロロメタン （5m L) 溶液に、 室温で、 トリェチルァミン （0. 076mL) 、 メタンスルホニル クロリ ド （0. 023mL) および 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン （0. 5 m g) を加え、 反応溶液を 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （1 5 g) で精製し、 酢酸ェチル： —へキサン （1 ： 2) の画分から標記化合物 （ 45mg) を、 黄色非晶質として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.02—0.04 (m, 2H) , 0.33—0.41 (m, 2H) , 0.79-0.92 (m, 1H) , 1.23 (t, = 7.6 Hz, 3H)， 1.20—1.36 (m, 2H) , 1.53-
1.67 (m, 1H)， 1.72—1.82 (m， 2H)， 2.77 (q, ゾ = 7.6 Hz, 2H) , 2.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 (d, J= 7.0 Hz, 2H) , 3.32 (dt, J : 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.75 (s， 6H)， 3,90—4.00 (m, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 6.60 (dd, J : 1.4， 6.8 Hz, 1H)， 6.74 (s, 2H)， 7.02 (dd, 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.47 (dd, ゾ = 1.5， 8.8 Hz, 1H).
[01 95] 実施例 29
一シクロプロピルメチゾレ— TV— 2ーェチル一 7 - _[ 4 - (ィソプロボキシメチ ル） 一 2」 6—ジメ トキシフエニル Ί ピラゾ口 [1丄 5— a]_ ピリジン一3—ィ ル一 V—テトラヒ ドロ一 2 H— 4 -ビラニルメチルァミン
Figure imgf000112_0001
2—プロパノール （8 L) (DN, 一ジメチルホルムアミ ド （1. 5mL) 溶液に、 室温で、 水素化ナトリウム （6 0%油性； 4. 3mg) を加え、 反応溶 液を 1 5分間撹拌した。 得られた反応混合物に、 Ν— Ί— [4 - (クロロメチル ) — 2, 6—ジメ トキシフエ-ル] — 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジ ン一 3—ィル一TV—シク口プロピルメチル一 —テトラヒ ドロー 2 H— 4一ピラ ニルメチルァミン （4 5mg) (DN, TV—ジメチルホルムアミ ド （3. 5 mL) 溶液およびヨウ化ナトリウム （0. 5mg) を加え、 反応溶液を 40°Cで 20分 間さらに 8 0°Cで 20分間撹拌した。 得られた反応混合物に氷を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （1 0 g) で 精製し、 酢酸ェチル： n —へキサン ( 1 : 2) の画分から標記化合物 （9m g) を黄色油状物として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ —0.03—0.04 (m, 2H), 0.32—0.41 (ra， 2H), 0.79 - 0.92 (m, 1H)， 1.22 (t, / = 7.6 Hz, 3H) , 1.29 (d, / = 6.0 Hz, 6H) , 1.20—1.36 (m, 2H) , 1.53—1.67 (m， 1H)， 1.72—1.82 (m, 2H) , 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 2.89 (d， = 6.6 Hz, 2H)， 3.06 (d, / = 7.0 Hz, 2H)， 3.32 (dt, ゾ = 2.0， 12.0 Hz, 2H)， 3.73 (s, 6H)， 3.70—3.84 (m， 1H)， 3.90—4.00 (m, 2H), 4.59 (s, 2H)， 6.59 (dd, /= 1.3, 6.8 Hz, 1H)， 6.70 (s， 2H) , 7.01 (dd, 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, ゾ = 1.5， 8.8 Hz, 1H).
[0 1 9 6] 実施例 3 0
3— （4— 3— 「 （シクロプロピルメチル） （テトラヒ ドロ一 2 — 4—ビラ二 ルメチル） ァミノ] 一 2—ェチルピラゾ口 [ 1 , 5— al ピリジン一 7—ィル一 3 , 5—ジメ トキシフエニル） プロピル メタンスルホネート
Figure imgf000114_0001
3 - (4一 3— [ (シクロプロピルメチル） （テトラヒ ドロ一 2//— 4—ビラ ニルメチル） ァミノ] 一 2—ェチルピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン一 7—ィル 一 3 , 5—ジメ トキシフエ二ル） 一 1一プロパノール （1 9 0mg) のジクロ口 メタン （20m L) 溶液に、 室温でトリェチルァミン （0. 0 6 2m L) 、 メタ ンスルホ-ルクロリ ド （5 1 mg) および 4— (ジメチルァミノ） ピリジン （0 . 5mg) を加え、 反応溶液を 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応混合物に水を 加え、 ί乍酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ — （1 5 g) で精製し、 酢酸ェチル： へキサン （1 : 2) の画分から標記化 合物 （1 7 9mg) を黄色油状物として得た。
]H NMR (400MHz, CDC13) δ -0.03-0.01 (m, 2Η) , 0.33-0.37 (m, 2Η) , 0.81-0.85 (m, 1Η) , 1.19-1.35 (m， 5H)， 1.50-1.57 (m, 1H)， 1.72—1.77 (m, 2H), 1.85—2.00 (m, 2H)， 2.70—2.90 (m, 6H) , 3.04—3.10 (m, 5H), 3.25— 3.35 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 4.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H)， 3.91-3.99 (m,
2H), 6.53 (s， 2H)， 6.59-6.62 (ra, 1H), 6.95—7.05 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H).
[0 1 9 7] 実施例 3 1
ーシクロプロピルメチル一 — 7— 6—ジメ トキシ一 4一 （3—モルホ リノプロピル） フヱニル 1— 2—ェチルピラゾ口 _ 5— al ピリジン一 3— ィルー TV "—テトラヒ ドロ一 2 / /— 4一ビラニルメチルアミン
Figure imgf000115_0001
3 - (4— 3— [ (シクロプロピルメチル） （テトラヒ ドロ一 27/— 4一ビラ -ルメチル） ァミノ] — 2—ェチルピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン一 7—ィル — 3, 5—ジメ トキシフエニル） プロピノレ メタンスルホネート （5 0mg) の ジクロロメタン （1 0mL) 溶液に、 室温で、 モルホリン （6 0mg) を加え、 反応溶液を同温度で 1 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応混合物に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （1 0 g) で精製し、 酢酸ェチルの画分から標記化合物 （1 6mg) を黄色油状物とし て得た。
JH NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.02 (m, 2Η)， 0.35—0.40 (m， 2H) , 0.80-0.90 (m, 1Η)， 1.20-1.35 (m, 5Η) , 1.55-1.60 (m, 1Η) , 1.73-1.80 (m， 2H), 1.90-1.98 (m, 2H) , 2.45—1.52 (m, 6H) , 2.70-2.81 (m, 4H) , 2.89 (d， / - 7.2 Hz, 2H)， 3.06 (d, ゾニ 7.2 Hz， 2H)， 3.32 (br t, / - 9.6 Hz, 2H)， 3.70-3.79 (m， 10H), 3.93-3.97 (m, 2H), 6.54 (s， 2H) , 6.61 (dd， J
= 0.8, 6.8 Hz, 1H)， 7.06 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.45 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0 1 9 8] 実施例 3 2
i —シクロプロピルメチル一 一 7 - [ 2 , 6—ジメ トキシー 4― _ (モルホリノ メチル） フエニル】 一 2—ェチルピラゾ口 [1 ,— 5— al_ ピリジン一 3—ィルニ N—亍トラヒ ドロ _ 2 / — 4一ビラ二ゾレメチルァ
Figure imgf000116_0001
4 - 3 - [ (シクロプロピルメチル） （テトラヒ ドロー 2 /_ 4—ビラニルメ チル） ァミノ] _ 2—ェチルピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン一 7—ィルー 3， 5—ジメ トキシベンズアルデヒ ド （1 5mg) の酢酸 （0. 5mL) とテトラヒ ドロフラン （0. 5mL) 溶液に、 室温で攪拌しながら、 モルホリン （3. 2m g) を加え、 さらにトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （8mg) を加えて 反応溶液を 2時間撹拌した。 得られた反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出し た。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し 、 酢酸ェチル： /3—へキサン （2 : 1) の画分から標記化合物 （8. 5mg) を 黄色油状物として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0.04-0.01 (m, 2H) , 0.32-0.38 (m, 2H) , 0.78-0.88 (m, 1H)， 1.18-1.32 (m， 5H)， 1.50-1.62 (m, 1H)， 1.72—1.78 (m, 2H)， 2.48-2.58 (m, 4H) , 2.76 (q, ゾ = 8.0 Hz, 2H) , 2.87 (d， ゾ = 6.8 Hz,
2H)， 3.04 (d, J = 1.2 Hz, 2H)， 3.26-3.34 (m， 2H), 3.54 (s, 2H), 3.71 (s, 6H)， 3.75-3.78 (m, 4H) , 3.91—3.95 (m, 2H)， 6.59 (br d, / - 6.8 Hz, 1H)， 6.69 (s, 2H), 7.00 (dd, ゾニ 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.44 (br d， - 8.8 Hz, 1H).
[0 1 9 9] 実施例 3 2の製造法に準じて、 実施例 3 3および 34の化合物を 合成した。
[0200] 実施例 33
V3—シクロプロピルメチル一 3—テトラヒ ドロ一 2 //— 4—ビラニルメチル 一 7— 4— 「 （ジメチルァミノ） メチル] — 2, 6—ジメ トキシフエ二ルー 2 _ ェチルピラゾ口 「1 , 5— a] ピリジン一 3—ァミン
Figure imgf000117_0001
黄色油状物
'Η NMR (400MHz, CDC13) δ —0.03—0.01 (m， 2Η) , 0.32—0.37 (m, 2Η) , 0.78-0.90 (m, 1Η) , 1.18—1.32 (m, 5H) , 1.50—1.62 (m, 1H) , 1.70—1.78 (m, 2H)， 2.34 (br s, 6H), 2.76 (q, / = 7.6 Hz, 2H), 2.87 (d, / - 6.8 Hz, 2H)， 3.04 (d， ゾ ご 6.8 Hz, 2H), 3.25—3.35 (ra， 2H), 3.45-3.52 (m， 2H), 3.71 (s， 6H)， 3.90—3.95 (m, 2H) , 6.60 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H)， 6.67 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H)， 7.44 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0201] 実施例 34
jy—シクロプロピルメチル一 y— 7— [2, 6—ジメ トキシ一 4— (テトラヒ ド 口一 1 /j"— 1—ピロリルメチル） フエニル] —2—ェチノレピラゾ口 [1, 5— a 1 ピリジン一 3—ィルー TV—テトラヒ ドロ一 2 /— 4—ビラニルメチルアミン
Figure imgf000118_0001
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ —0.02—0.00 (m， 2H)， 0.30-0.40 (m， 2H) , 0.80-0.88 (m, 1H)， 1.19—1.32 (m， 5H), 1.50—1.64 (ra, 1H)， 1.72-1.78 (m， 2H), 1.80-1.90 (m, 4H) , 2.56—2.68 ( , 4H) , 2.76 (q， ゾ = 7.6 Hz， 2H) , 2.87 (d， ゾ = 6.8 Hz， 2H)， 3.04 (d, 二 6.8 Hz， 2H)， 3.26—3.34 (m, 2H), 3.67 (br s, 2H), 3.71 (s, 6H) , 3.92—3.95 (m， 2H)， 6.59 (dd， ゾニ 0.8， 6.8 Hz, 1H)， 6.69 (s， 2H)， 6.98-7.02 (m, 1H), 7.44 (br d, / = 8.8 Hz, 1H).
[0 20 2] 実施例 3 5
t e r t—ブ千) V— 7— [2, 6—ジメ トキシー 4一 （メ トキシメチル） フ ェニル 1— 2—メチルピラゾ口 1 ^ 5 - a] ピリジン一 3—ィルカルバメ一上
Figure imgf000118_0002
t e r t—ブチル N— ( 7 _ブロモ一 2—メチノレビラソロ [1， 5— a] ピ リジン一 3—ィル） カルバメ一ト （3 0 Omg) を 1 , 2—ジメ トキシェタン （ 1 OmL) および水 （5mL) の混合溶媒に溶解した後に、 2, 6—ジメ トキシ 一 4—メ トキシメチルフエニルホウ酸 （3 5 3mg) 、 テトラキス （トリフエ二 ルホスフィン） パラジウム （0) (1 59mg) および水酸化バリウム 8水和物 (435mg) を加え窒素気流下、 80°Cで反応溶液を 6時間加熱攪拌した。 得 られた反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 /3—へキサン：酢酸ェチル (1 : 1) の画分より標記化合物 （1 76mg) を淡褐色油状物として得た。 Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1.54 (br s， 9H)， 3.32 (s, 3H)， 3.47 (s, 3H), 3.69 (s, 6H)， 4.51 (s， 2H) , 5.86-5.92 (m, 1H)， 6.56—6.61 (m， 1H), 6.65 (s, 2H), 7.11 (dd, ゾ = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.34 (dd, ゾ = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0203] 実施例 36
T —シクロプロピルメチル一T — 7— 「2」 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメ チル） フエ-ル Ί_ __2—メチルピラゾ口 [_1 — a _ピリジン一 3—ィルアミ
Figure imgf000119_0001
i e i—ブチル N— Ί一 2 , 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメチル） フエニル] 一 2—メチノレピラゾ口 [1 , 5 _ a] ピリジン一 3—ィルカルバメー ト （1 75mg) N, iV—ジメチルホルムアミ ド （4mL) に溶解し、 これに 水素化ナトリウム （60%油性； 25mg) を加えた後、 （プロモメチル） シク 口プロパン （0. 047mL) を加え、 40°Cで反応溶液を 1時間攪拌した。 得 られた反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し た。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において 溶媒を濃縮し、 粗 i e r ί—ブチル —シクロプロピルメチル— 一 7— [2 ， 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメチル） フエニル] — 2—メチルピラゾ口 [ 1 , 5 - a] ピリジン _ 3—ィルカルバメートを得た。
得られた粗 ί e r ί—ブチル —シクロプロピルメチル一TV— 7— [2, 6 —ジメ トキシ一 4— (メ トキシメチル） フエ-ル] — 2—メチルピラゾ口 [ 1， 5 - a ピリジン一 3—ィルカルバメートを精製することなく酢酸ェチル （5m
L) に溶解し、 これに 4N塩酸 （酢酸ェチル溶液； 1 0mL) を室温で加え、 4 0°Cで反応溶液を 1時間攪拌した。 反応混合物を氷冷しながら 5 N水酸化ナトリ ゥム水溶液で中和後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製して、 77—へキサン ：酢酸ェチル （ 1 : 2) の画分より標記化合物 （ 1 0 0 m g ) を黄色油状物として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0.15—0.20 (m, 2H)， 0.48-0.54 (m, 2H)， 1.02- 1.10 (m, 1H), 2.35 (s, 3H)， 2.88 (d, ゾ = 6.8 Hz, 2H) , 3.47 (s， 3H) , 3.70 (s, 6H), 4.51 (s, 2H)， 6.63 (dd, J : 1.2， 6.8 Hz, 1H) , 6.65 (s， 2H)， 6.99 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.36—7.40 (m， 1H).
[0 2 04] 実施例 3 7
T —シクロプロピルメチル _i — 7 _ [ 2 , 6—ジメ トキシー 4一 （メ トキシメ チル） フエニル] — 2—メチルピラゾ口 [ 1， 5 - a] ピリジン一 3—ィル一T —テトラヒ ドロ一 2 //— 4一ビラニルメチルアミン
Figure imgf000120_0001
—シクロプロピルメチル一 — 7— [2, 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシ メチル） フエニル] —2—メチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィルァ ミン （60mg) をテトラヒ ドロフラン （3m L) に溶解し、 これにテトラヒ ド 口ピラン一 4—カルバルデヒ ド （36mg) およびトリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム （6 7mg) を加え、 反応溶液を室温で 1時間撹拌した。 得られた反 応混合物に水、 続いて飽和重曹水を加え、 反応溶液を酢酸ェチルで抽出後、 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下にお いて溶媒を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 72 一へキサン：酢酸ェチル （1 : 1) 画分より得られた結晶を濾取し、 /2 _へキサ ンで洗い、 乾燥することにより標記化合物 （63mg) を淡黄色結晶として得た
CDC13) δ -0.05-0.02 (m， 2H) , 0.31-0.36 (m， 2Η) ,
1.20-1.32 (m, 2Η)， 1.54—1.64 (ra, 1H)， 1.72—1.78 (m,
2.85 (d， J- 7.2 Hz, 2H) , 3.03 (d， ゾ = 7.2 Hz, 2H)，
3.47 (s， 3H)， 3.71 (s, 6H)， 3.90—3.96 (m， 2H)， 4.51
2H)， 6.53 (dd J： 1.2， 1H)， 6.66 (s, 2H), 7.00 (dd
6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.42 (dd， /= 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0205] 実施例 38
ーシクロプロピルメチル一7V— 7 _ 「2, 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメ チル） フエニル] _ —2—メチルピラゾ口 「1 5— a] ピリジン一 3—ィル一 T テトラヒ ドロ一 3—フラニルメチルァミン
Figure imgf000121_0001
TV—シクロプロピルメチルー TV— 7— [2, 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシ メチル） フエニル] —2—メチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィルァ ミン （40mg) をテトラヒ ドロフラン （3m L) に溶解し、 これに氷冷下、 テ トラヒ ドロフラン一 3—カルバルデヒ ド （50%水溶液 ； 0. 064mL) 、 3 M硫酸水溶液 （0. 105mL) および水素化ホウ素ナトリウム （8m g) を加 え、 反応溶液を 1時間撹拌した。 得られた反応混合物に水、 続いて飽和重曹水を 加え酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗った。 得られた有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 7 —へキサン ：酢酸ェチル （1 : 1 ) の画分より標記化合物 （3 0mg) を、 淡黄色結晶として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ —0.03—0.03 (m, 2H) , 0.33—0.38 (m, 2H)， 0.80—0.90 (m, 1H)， 1.54—1.68 (m, 1H) , 1.85—1.95 (m， 1H) , 2.20-2.29 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.87—2.90 (m， 2H)， 3.06 (dd， = 8.8, 12.0 Hz, 1H)， 3.22 (dd, ゾ = 6.4, 12.0 Hz' 1H), 3.47 (s， 3H) , 3.59—3.70 (m， 2H), 3.71 (s, 6H)， 3.72—3.88 (m, 2H) , 4.51 (s， 2H) , 6.54 (dd, J : 1.2， 6.8 Hz,
1H), 6.66 (s, 2H), 7.01 (dd, / = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J : 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0206] 実施例 20の製造法に準じて、 実施例 39および 40の化合物を 得ることが出来た。
[0207] 実施例 39
(4— 3— [ (シクロプロピルァミン） （テ トラヒ ドロ _ 2 //— 4—ビラニノレメ チル） ァミノ] — 2—メチルピラゾ口 「1 , 5— a] ピリジン一 7—ィル一 3, 5—ジメ トキシフエニル） メタノール
Figure imgf000123_0001
黄色油状物
NMR (400MHz, CDC13) δ —0.04-0.06 (m, 2H), 0.34—0.42 (m， 2H) , 0.80-0.94 (m, 1H) , 1.23—1.38 (m, 2H)， 1.54—1.72 (m, 1H) , 1.74—1.84 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.47 (br s, 1H) , 2.89 (d, / = 6.8 Hz, 2H) , 3.07 (d， = 7.0 Hz, 2H)， 3.34 (dt, f = 2.0, 12.0 Hz, 2H) , 3.74 (s, 6H), 3.90— 4.02 (m, 2H), 4.71 (s， 2H) , 6.57 (dd, f = 1.4, 6.8 Hz, 1H) , 6.71 (s, 2H), 7.05 (dd, ゾ - 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.52—7.60 (m, 1H).
[0 2 0 8] 実施例 40
jy—シクロプロピルアミン一T — 7— [4 - (ェトキシメチノレ） - 2, 6—ジメ トキシフエ-ル] — 2—メチルピラゾ口 [1， 5 - a] ピリジン一 3 fルー TV ーテ トラヒ ドロ _ 2 H- 4一ビラ二ルメチルアミン
Figure imgf000123_0002
黄色油状物
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ — 0· 03-0.05 (m, 2Η) , 0.32-0.42 (m， 2Η)，
0.80-0.94 (m, 1H), 1.34 (t, J = 1.2 Hz, 3H), 1.22—1.38 (m, 2H), 1.54- 1.70 (m, 1H)， 1.74-1.84 (m， 2H), 2.38 (s, 3H)， 2.89 (d, ニ 6.8 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 1.2 Hz, 2H) , 3.34 (dt, / = 1.6, 12.0 Hz, 2H)， 3.66 (q, J = 1.2 Hz, 2H)， 3.75 (s, 6H) , 3.92—4.02 (ra, 2H) , 4.59 (s, 2H)， 6.57 (dd, ニ 1.4， 6.8 Hz, 1H)， 6.72 (s， 2H) , 7.04 (dd, = 6.8， 8.8
1H)， 7.45 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H).
[0209] 実施例 41
t: e r t—ブチル N— 「7— 「2, 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシメチル） フエニル 1 一 2_ (メ トキシメチル） ピラゾ口 [1, 5— a， ピリジン一 3—ィ ノレ 1 カノレバメ一ト
Figure imgf000124_0001
t e r t—ブチル N— [7—ブロモ一2— （メ トキシメチル） ピラゾ口 [1 ， 5 - a] ピリジン一 3—ィル] カルバメート （300mg) を 1, 2—ジメ ト キシェタン （10mL) および水 （5mL) に溶解後、 これに 2, 6—ジメ トキ シ一 4ーメ トキシメチルフエニルホウ酸 （323mg) 、 テトラキス （トリフエ -ルホスフィン） パラジウム （0) ( 1 4 6mg) および水酸化バリ ウム 8水和 物 （3 9 8mg) を加え、 窒素気流下、 反応溶液を 8 0°Cで 2時間加熱攪拌した 。 得られた反応混合物に水を加え、 反応溶液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽 和食塩水で洗った。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し、 —へキサン：酢酸ェチル （1 : 1) 画分より標記化合物 （245mg ) を淡黄色非晶質として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) 8 1.55 (br s, 9H)， 3.32 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H), 3.68 (s， 6H)， 4.51 (s， 2H), 4.62 (s, 2H)， 6.37-6.46 (m, 1H)， 6.65 (s， 2H), 7.13 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.50—7.58 (m, 1H).
[0 2 1 0] 実施例 42
—シクロプロピルメチルー V— _J 7— [ 2._ 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシ メチル） フェニル 1— 2— (メ トキシメチノレ） ピラゾ口 し 1 5— a 1 ピリジン _
— 3—ィル] ァミン
Figure imgf000125_0001
i e r i—ブチル TV— [7— [2, 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメチル ) フエ-ル] — 2— (メ トキシメチル） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3— ィル] 力ルバメート （1 70mg) を T , TV—ジメチルホルムアミ ド （4mL) に溶解し、 これに水素化ナトリウム （60%油性； 2 2mg) を加えた後、 （ブ ロモメチル） シクロプロパン （0. 04 3mL) を加え、 反応溶液を 4 0。Cで 3 0分間攪拌した。 得られた反応混合物に水を加え、 反応溶液を酢酸ェチルで抽出 した後に、 有機層を飽和食塩水で洗った。 得られた有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 粗 ί e r t一ブチル N— シクロプロピルメチル一TV— [7— [2， 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシメチ ル） フエニル] 一 2— （メ トキシメチル） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3 一ィル] 力ルバメートを得た。
得られた ί e r ί—ブチル T —シクロプロピルメチル一TV— [7— [2， 6 ージメ トキシ一 4一 （メ トキシメチル） フエニル] 一 2— (メ トキシメチル） ピ ラゾロ [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] 力ルバメートを精製することなく酢 酸ェチル （5mL) に溶解し、 これに 4 i 塩酸 （酢酸ェチル溶液； 1 0mL) を 加え 40°Cで反応溶液を 30分間攪拌した。 得られた反応混合物を氷冷しながら 5 水酸化ナトリウム水溶液で中和後、 反応溶液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を水および飽和食塩水で洗つた。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精 製して、 へキサン：酢酸ェチル （2 : 3) 画分より標記化合物 （9 5mg) を黄色油状物として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0.15-0.20 (m, 2H), 0.48-0.54 (m， 2H)， 1.02- 1.10 (ni, 1H)， 1.20-1.32 (m, 2H), 2.35 (s， 3H), 2.88 (d, ゾ = 6.8 Hz， 2H), 3.47 (s， 3H)， 3.70 (s, 6H)， 4.51 (s， 2H) , 6.63 (dd, ゾ = 1.2, 6.8 Hz, 1H)， 6.65 (s， 2H)， 6.99 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.36—7.40 (m, 1H).
[0 2 1 1 ] 実施例 4 3
一シクロプロピルメチル一7V— [7 - [2, 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシ メチル） フエニル 1 - 2 - (メ トキシメチル） ピラゾ口 「 1 , 5— a] ピリジン - 3 Tル Ί 一 TV—テトラヒ ドロ一 2 H- 4 -ビラニルメチルァミン
Figure imgf000126_0001
TV—シクロプロピルメチル一7V_ [7— [2， 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキ シメチル） フエニル] — 2— (メ トキシメチル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジ ン一 3—ィル] ァミン （8 0mg) をテトラヒ ドロフラン （2mL) に溶解し、 これにテトラヒ ドロピラン一 4一カルバルデヒ ド （4 4mg) およびトリアセト キシ水素化ホウ素ナトリウム （82mg) を加え、 反応溶液を室温で 3 0分間撹 拌した。 反応混合物に水および飽和重曹水を加え、 反応溶液を酢酸ェチルで抽出 後、 有機層を飽和食塩水で洗った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾 過後、 減圧下において溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
—で精製し、 73—へキサン：酢酸ェチル （1 ： 2) の画分より標記化合物 （6 3 mg) を黄色油状物として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0.01-0.01 (m， 2H) , 0.33—0.37 (m， 2H)， 0.78-0.88 (m, 1H) , 1.20-1.32 (m, 2H) , 1.52—1.65 (m, 1H)， 1.72-1.78 (m， 2H), 2.87 (d， /= 6.8 Hz, 2H) , 3.05 (d, / = 6.8 Hz, 2H) , 3.26—3.33 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.48 (s， 3H)， 3.70 (s, 6H)， 3.89-3.95 (m, 2H)， 4.51 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.63 (dd, ニ 1.2, 6.8 Hz, 1H)， 6.65 (s, 2H) , 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, ゾ = 1.2， 8.8 Hz, 1H).
[0 2 1 2] 実施例 44
T —シクロプロピルメチル一TV— [7— [2， 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシ メチル） フエ-ル] — 2— (メ トキシメチル） ピラゾ口 [ 1， 5— al ピリジン 一 3—ィル]一一 N—亍トラヒ ドロ一 3—フラニルメチルァミン
Figure imgf000127_0001
TV—シクロプロピルメチル一Λ— [ 7 - [2, 6—ジメ トキシ一 4 _ (メ トキ シメチル） フエニル] — 2— (メ トキシメチル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジ ンー 3—ィル] ァミン （1 5mg) をテトラヒ ドロフラン （l mL) に溶解し、 これに氷冷下、 テトラヒ ドロフラン一 3—カルバルデヒ ド （50 %水溶液； 0. 02 2mL) 、 3 M硫酸水溶液 （0. 03 6mL) および水素化ホウ素ナトリウ ム （2. 8mg) を加え、 反応溶液を同温度で 1時間撹拌した。 得られた反応混 合物に水、 続いて飽和重曹水を加え、 反応溶液を酢酸ェチルで抽出後、 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において 溶媒を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 へ キサン ：酢酸ェチル （1 : 2) 画分より標記化合物 （4. 8mg) を淡黄色結晶 として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0.00—0.06 (m， 2H), 0.32—0.40 (m, 2H)， 0.80— 0.90 (m, 1H)， 1.55-1.68 (m, 1H)， 1.86-1.95 (m, 1H)， 2.21—2.32 (m, 1H)， 2.88-2.92 (m, 2H) , 3.08 (dd， = 8.8, 12.0 Hz, 1H)， 3.23 (dd, /= 6.8, 12.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H)， 3.48 (s， 3H) , 3.60—3.68 (m, 2H), 3.69 (s， 6H), 3.72-3.84 (m, 2H) , 4.51 (s， 2H)， 4.55 (s, 2H) , 6.54 (dd, J : 1.2,
6.8 Hz, 1H), 6.66 (s， 2H) , 7.01 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.41 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[021 3] 実施例 20の製造法に準じて、 実施例 45および 46の化合物を 得ることが出来た。
[0 2 1 4] 実施例 4 5
4一 「3— [ (シクロプロピルァミン） （テ トラヒ ドロー 2 /— 4一ビラニルメ チル） ァミノ 1—2— (メ トキシメチル） ピラゾ口 _[1ュ 5— a _ピリジン一 " L fル】 一 3._ 5—ジメ トキシフエ二ルメタノール
Figure imgf000128_0001
黄色油状物
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0.04-0.04 (m, 2H), 0.30-0.40 (m， 2H), 0.78-0.92 (m, 1H)， 1.20—1.34 (m， 2H) , 1.53—1.70 (m, 1H), 1.71—1.80 (m, 2H), 2.20 (br s， 1H)， 2.88 (d， - 6.8 Hz, 2H)， 3.05 (d, ゾ： 7.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.24-3.38 (in, 2H) , 3.70 (s， 6H)， 3.88—3.98 (m, 2H)， 4.57 (s, 2H), 4.71 (s， 2H) , 6.63 (dd, J = l.A, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.05 (dd, ゾ = 6.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.49—7.57 (m, 1H).
[0 2 1 5] 実施例 4 6
7V—シクロプロピルアミン一7V— [7— [4— (エトキシメチル） 一 2, 6—ジ メ トキシフエニル] — 2— (メ トキシメチル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン — 3—ィル 1_— Λ—テトラヒ ドロ一 2 /— 4—ビラニルメチルァミン
Figure imgf000129_0001
黄色油状物
]H NMR (400MHz, CDC13) δ -0.04—0.04 (m, 2Η)， 0.30-0.40 (m, 2H) , 0.78-0.92 (m， 1Η) , 1.31 (t, / - 6.8 Hz, 3H), 1.20—1.36 (m, 2H), 1.54— 1.68 (m， 1H)， 1.70—1.81 (m, 2H), 2.89 (d, / - 6.8 Hz, 2H) , 3.06 (d, J - 6.8 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.26-3.36 (m, 2H)， 3.64 (q, / - 6.8 Hz,
2H), 3.71 (s， 6H)， 3.89—3.98 (m, 2H) , 4.56 (s, 2H)， 4.57 (s, 2H) , 6.64 (dd, ゾ - 1.6， 6.8 Hz, 1H)， 6.68 (s， 2H), 7.05 (dd, / - 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.52 (dd, ゾ = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
[0 2 1 6] 実施例 4 7
iV—シクロプロピルメチル一 —— 7— {2_^ 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメ チル） フエニル 1_— 2—メ トキシピラゾロ 丄 1」 5— al ピリジン一 3—ィル一
Figure imgf000130_0001
N- ( 7—ブロモ一 2—メ トキシピラゾロ [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル ) — N—シク口プロピルメチル一 V—テトラヒ ドロ一 2 H— 4 -ビラニノレメチル ァミン （4 8mg) を、 1， 2—ジメ トキシェタン （2mL) と水 （l mL) の 混合溶液に溶解した後、 これに 2， 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメチル） フ ェニルホウ酸 （3 6mg) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム (0) (2 8mg) および水酸化バリウム 8水和物 （5 8mg) を加え、 反応溶 液を 8 5 °Cで 2時間加熱攪拌した。 得られた反応混合物に水および酢酸ェチルを 加え、 不溶物をセライ トを用いて濾去した後、 濾液を酢酸ェチルで抽出した。 得 られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下において溶媒を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で精製し、 77—へキサン ：酢酸ェチル （2 : 1 ) の画分より標記化合物 （
4 Omg) を淡黄色結晶としてネ辱た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2H) , 0.30-0.36 (ra， 2H) ,
0.80-0.92 (m， 1H), 1.24-1.36 (m, 2H) , 1.52-1.64 (ra, 1H) , 1.74—1.82 (m, 2H), 2.84 (d, / = 6.8 Hz, 2H) , 2.97 (d, / = 6.8 Hz, 2H) , 3.32 (td, ゾ = 2.0， 11.6 Hz, 2H), 3.51 (s， 3H) , 3.76 (s， 6H), 3.87 (s, 3H),. 3.90— 3.98 (m, 2H)， 4.55 (s, 2H) , 6.51 (dd， /= 1.6, 6.8 Hz, 1H)， 6.69 (s, 2H), 7.04 (dd， /= 7.2, 8.8 Hz, 1H)， 7.33 (dd, /= 1.6, 8.8 Hz, 1H) .
[0 2 1 7] 実施例 4 7の製造法に準じて、 実施例 4 8から 5 1の化合物を合 成した。
[02 1 8] 実施例 48
N—シク口プロピルメチルー N— 7— [2 , 6—ジメ トキシ一 4一 （ 1—メ トキ シェチル） フエニル] _ 2—メ トキシピラゾロ [1 , 5— ピリジン一 3—ィ
Figure imgf000131_0001
淡黄色結晶
!H NMR (400MHz, CDC13) δ —0.02—0.04 (m， 2H) , 0.30—0.38 (m， 2H) , 0.80 - 0.92 (m, 1H)， 1.22—1.34 (m， 2H) , 1.55 (d， ゾ= 1.6 Hz, 3H)， 1.56- 1.68 (m, 1H), 1.72—1.82 (m, 2H)， 2.84 (d, / = 6.8 Hz, 2H) , 2.97 (d， J = 7.2 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m， 2H) , 3.37 (s， 3H), 3.77 (s， 6H) , 3.89 (s, 3H), 3.90-3.98 (m， 2H)， 4.37 (q, / = 6.4 Hz, 1H) , 6.53 (dd, /= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, / = 3.2 Hz, 2H) , 7.04 (dd, = 7.2， 8.8 Hz, 1H)， 7.33 (dd, = 1.6， 8.8 Hz, 1H).
[02 1 9] 実施例 49
(4— 3— [ (シクロプロピルメチル） （テトラヒ ドロ一 2 /— 4—ビラニルメ チル） ァミノ] — 2—メ トキシピラゾ口 「 1 , 5— a] ピリジン一 7—ィル一 3 , 5—ジメ トキシフエ二ル） メタノール
Figure imgf000132_0001
黄色非晶質
:H N R (400MHz, CDC13) δ -0.02—0.06 (ra, 2H)， 0.30-0.38 (m, 2H), 0.80-0.93 (m, 1H) , 1.23—1.38 (m, 2H) , 1.53—1.67 (m, 1H)， 1.74—1.88 (ra, 2H)， 2.84 (d, ゾ= 6.6 Hz, 2H) , 2.98 (d, = 7, 0 Hz, 2H) , 3.33 (dt, / = 1.7， 12.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H) , 3.88 (s, 3H)， 3.91—4.00 (m, 2H) , 4.81 (br d， ニ 4.6 Hz, 2H)， 6.50—6.55 (m， 1H) , 6.74 (s， 2H), 7.02-7.09 (ra, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H) .
[0 2 20] 実施例 5 0
TV—シクロプロピルメチルー — 7— [4 - (エトキシメチル） 一2, 6—ジメ トキシフエ二ル] — 2—メ トキシピラゾロ [ 1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル一
Figure imgf000132_0002
黄色油状物
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ —0.02—0.07 (ra, 2H)， 0.30-0.39 (m， 2H) ,
0.82-0.95 (m, 1H), 1.36 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.25—1.39 (m， 2H), 1.55- 1.68 (m， 1H)， 1.75-1.84 (m, 2H)， 2.85 (d， / = 6.8 Hz, 2H) , 2.99 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (dt, J : 1.8， 12.0 Hz, 2H), 3.69 (q, ゾ = 7.0 Hz, 2H)， 3.78 (s, 6H), 3.89 (s, 3H)， 3.92—4.00 (m， 2H)， 4.62 (s, 2H)， 6.52 (dd， = 1.4, 6.9 Hz, 1H)， 6.72 (s， 2H)， 7.06 (dd， ゾ = 6.9, 8.9 Hz, 1H)， 7.35 (dd， 1.4, 8.9 Hz, 1H).
[0 2 2 1] 実施例 5 1
T —シクロプロピルメチル一jy— 7— [2, 6—ジメ トキシー 4— (メ トキシメ チル） フエニル] — 2—メ トキシピラゾロ 「 5— ピリジン— 3—ィルー
Figure imgf000133_0001
淡黄色結晶
!H NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (ra, 2H) , 0.28—0.34 (m, 2H) , 0.78-0.86 (m, 1H)， 1.60—1.68 (m， 1H)， 1.84-1.94 (m， 1H)， 2.20—2.30 (ra, 1H)， 2.83 (d, / = 6.8 Hz, 2H) , 2.92-3.00 (m, 1H)， 3.10-3.14 (m, 1H), 3.48 (s, 3H)， 3.52—3.68 (m, 2H), 3.73 (s， 6H), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.84 (s, 3H)， 4.52 (s， 2H) , 6.48 (dd， 1.2, 7.2 Hz, 1H)， 6.65 (s， 2H)， 7.02 (dd， /= 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd， ゾ = 1.2， 8.8 Hz, 1H).
[0 2 2 2] 実施例 5 2
t e r t—プチ N— Ί— 「2, 6—ジメ トキシー 4— (メ トキシメチル） フ ェニル] — 2—メ トキシピラゾ口 L 5— al ピリジン一 3—ィルカルバメー
Figure imgf000134_0001
t e r t—プチ N— (7—ブロモ一 2—メ トキシピラゾロ [ 1， 5— a] ピリジン _ 3—ィル） 力ルバメート （200mg) を 1， 2—ジメ トキシェタン (1 2mL) および水 （6mL) に溶解後、 これに 2， 6—ジメ トキシ一 4— ( メ トキシメチル） フエニルホウ酸 （1 9 7mg) 、 テトラキス （トリフエニルホ スフイン） パラジウム （0) ( l O l mg) および水酸化バリウム 8水和物 （2 74mg) を加え窒素気流下、 反応溶液を 8 0°Cで 4時間加熱攪拌した。 得られ た反応混合物に酢酸ェチルを加え不溶物を濾過したのち、 反応溶液を酢酸ェチル で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過 後、 減圧下において溶媒を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製し、 "—へキサン：酢酸ェチル （1 : 1) 画分より標記化合物 （1 50 mg) を淡黄色油状物として得た。
:H NMR (400MHz, CDC13) δ 1, 52 (br s, 9H)， 3.48 (s， 3H)， 3.70 (s, 6H), 3.87 (s, 3H)， 4.51 (s， 2H)， 5.82 (br s， 1H)， 6.53 (d, / = 6.8 Hz, 1H), 6.64 (s， 2H), 7.10 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d， ゾ = 8.8 Hz, 1H).
[0 22 3] 実施例 5 3
—シクロブチルメチル _i — 7— [2， 6—ジメ トキシー 4一 （メ トキシメチ ノレ） フエニル] — 2—メ トキシピラゾロ [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル一TV ーテトラヒ ドロー 2 //_4—ビラニルメチルァミン
Figure imgf000135_0001
i e i—ブチル TV— 7— [2， 6—ジメ トキシー 4— (メ トキシメチル） フエニル] — 2—メ トキシピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィルカルバメ ート （7 5mg) を TV, TV—ジメチルホルムアミ ド （0. 6mL) に溶解し、 こ れに水素化ナトリウム （6 0%油性； 1 0mg) を加えた後、 （ブロモメチル） シクロブタン （0. 0 2 2mL) を加え、 反応溶液を室温で 1時間攪拌した。 得 られた反応混合物に水を加え、 反応溶液を酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食 塩水で洗った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下におい て溶媒を濃縮し、 粗 f e r ί—ブチル V—シクロプチルメチルー TV— 7— [2 , 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシメチル） フエニル] — 2—メ トキシピラゾ口
[1 , 5 - a] ピリジン一 3 fルカルバメートを得た。
得られた粗 e r ί—プチル TV—シクロブチルメチル一 — 7 _ [ 2， 6— ジメ トキシ一 4— (メ トキシメチル） フエニル] — 2—メ トキシピラゾロ [ 1 , 5- a] ピリジン— 3—ィルカルバメートを精製することなく 4 N塩酸 （酢酸ェ チル溶液； l mL) を加え、 反応溶液を 4 0°Cで 1時間攪拌した。 得られた反応 混合物を氷冷しながら 2 N水酸化ナトリゥム水溶液で中和後、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後 、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 n ~キサン：酢酸ェ チル （1 : 1 ) 画分より TV—シクロブチルメチル一TV— 7— [2, 6—ジメ トキ シー4一 （メ トキシメチル） フエニル] ー2—メ トキシピラゾロ [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィルァミン （5 1 mg) を黄色油状物として得た。
得られた —シクロブチルメチル一 T — 7— [2, 6—ジメ トキシー 4 _ (メ トキシメチル） フエニル] —2—メ トキシピラゾロ [1， 5— a] ピリジンー3 ーィルアミンをテトラヒ ドロフラン （0. 6mL) に溶解し、 これにテトラヒ ド 口ピラン一 4一カルバルデヒ ド （34mg) およびトリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム （38mg) を加え、 反応溶液を室温で 2時間撹拌した。 得られた反 応混合物に飽和重曹水を加え、 反応溶液を酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食 塩水で洗った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下におい て溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 —へ キサン：酢酸ェチル （3 : 2) 画分より標記化合物 （52mg) を黄色油状物と して得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1.17-1.30 (m， 2H) , 1.48-1.63 (m, 3H)， 1.69-
1.89 (m, 6H), 2.26—2.39 (m， 1H), 2.82-2.87 (m, 2H) , 2.93-2.98 (m, 2H)， 3.24-3.34 (m, 2H) , 3.49 (s， 3H)， 3.73 (s， 6H)， 3.85 (s， 3H)， 3.88—3.96 (in, 2H), 4.53 (s, 2H)， 6.48 (dd, J : 1.3， 6.8 Hz, 1H)， 6.66 (s, 2H) , 7.02 (dd, = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, ゾ = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
[0 2 24] 実施例 5 3の製造法に準じて、 実施例 54から 5 6の化合物を合 成した。
[0225] 実施例 54
T —ブチル一 一 7— [2, 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシメチル） フエニル 1 —2—メ トキシピラゾ口 [1， 5_ a] ピリジン一 3—ィル _ V—テトラヒ ド ロー 2 — 4—ビラニノレメチルァミン
Figure imgf000136_0001
黄色油状物
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.81-0.89 (m， 3Η)， 1.18-1.40 (m， 6H)， 1.48- 1.60 (m, 1H)， 1.70-1.78 (m, 2H), 2.83—2.98 (m, 4H), 3.24-3.34 (m， 2H) , 3.49 (s， 3H), 3.74 (s， 6H)， 3.85 (s， 3H)， 3.88—3.97 (m， 2H) , 4.53 (s， 2H), 6.49 (dd， ゾ = 1.3， 6.8 Hz, 1H)， 6.67 (s, 2H) , 7.02 (dd， /= 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd， = 1.3， 8.8 Hz, 1H) .
[0 2 26] 実施例 5 5
IV- 7 - [2， 6—ジメ トキシー 4— (メ トキシメチル） フエニル] — 2—メ ト キシピラゾロ [ 1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル一 TV—プロピル一 ーテトラヒ
Figure imgf000137_0001
淡黄色非晶質
Ή 顧 R (400MHz, CDC13) δ 0.87 (t， / = 7.6 Hz, 3H) , 1.20-1.31 (m， 2H), 1.33-1.42 (m, 2H)， 1.48—1.62 (m, 1H) , 1.71—1.78 (m, 2H) , 2.87 (d, J : 7.2 Hz, 2H), 2.90 (d， J = 1.1 Hz, 2H)， 3.25-3.34 (m， 2H)， 3.48 (s,
3H), 3.73 (s, 6H), 3.84 (s, 3H)， 3.88—3.95 (m, 2H), 4.52 (s, 2H)， 6.47 (dd, /= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s， 2H)， 7.00 (dd， = 6.8， 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, /= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0 2 2 7] 実施例 56
Ν- Ί - 「2, 6—ジメ トキシー 4— (メ トキシメチル） フエニル] — 2—メ ト キシピラゾロ J" 1 5 _ ピリジン一— 3—ィル一 ーィソブチル一 ーテトラ ヒ ドロ一 2 //_ 4—ビラニルメチルァミン
Figure imgf000138_0001
淡黄色非晶質
Ή 丽 R (400MHz, CDC13) δ 0.90 (d, ゾ = 6.4 Hz, 6H) , 1.19-1.30 (m， 2Η) , 1.48-1.60 (m, 2Η)， 1.74—1.81 (m, 2H) , 2.72 (d, J= 7.2 Hz, 2H) , 2.82 (d, ゾ = 7.2 Hz, 2H), 3.26—3.34 (m， 2H) , 3.48 (s， 3H)， 3.73 (s， 6H)， 3.84 (s， 3H)， 3.89—3.95 (ra, 2H) , 4.52 (s， 2H)， 6.47 (dd, /= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.00 (dd, J" = 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.26 (dd, / = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0 2 28] 実施例 1 8の製造法に準じて、 実施例 5 7の化合物を合成した。
[0 2 29] 実施例 5 7
1 - (4— 3— [ (シクロプロピルメチル） （テトラヒ ドロ一 2 //— 4—ビラ- ルメチル） ァミノ] — 2—メ トキシピラゾロ [ 1， 5— a] ピリジン一 7—ィル - 3 , 5—ジメ トキシフエ二ル） 一 1一エタノール
Figure imgf000138_0002
淡黄色非晶質 Ή NMR (400MHz, CDC13) 6 —0.06—0.01 (m, 2H) , 0.27-0.34 (m, 2H)，
0.78-0.89 (m， 1H) , 1.20-1.34 (m, 2H) , 1.49-1.63 (m, 4H), 1.71-1.80 (m, 2H)， 2.78-2.84 (m, 2H)， 2.91—2.99 (m， 2H) , 3.24—3.35 (m， 2H)， 3.74 (s， 3H), 3.75 (s, 3H)， 3.86 (s， 3H)， 3.88—3.97 (m, 2H), 4.93—5.01 (m, 1H), 6.49 (dd, 1.3, 6.8 Hz, 1H)， 6.68 (s, 1H)， 6.74 (s， 1H)， 7.02 (dd,
J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, = 1.3, 8.8 Hz, 1H) .
[0 2 3 0] 実施例 4 7の製造法に準じて、 実施例 58の化合物を合成した。
[0 2 3 1] 実施例 5 8
7 —シクロプロピルメチル一 7V— 7— 「2, 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシメ チル） フエニル" L一 2—エトキシピラゾロ [ 1し 5 - al ピリジン一 3—ィル一
Figure imgf000139_0001
黄色油状物
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ —0.04—0.02 (m, 2H)， 0.28—0.31 (m， 2H)，
0.78-0.88 (m， 1H) , 1.20—1.32 (ra, 5H) , 1.50-1.60 (m, 1H) , 1.70—1.78 (m, 2H)， 2.81 (d, J = 6Λ Hz, 2H)， 2.95 (d, こ 6· 8 Hz, 2H)， 3.29 (dt, J = 2.0， 11.6 Hz, 2H), 3.48 (s， 3H)， 3.72 (s， 6H)， 3.89—3.93 (m, 2H)， 4.21 (q, J = 1.2 Hz, 2H)， 4.52 (s, 2H) , 6.47 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s， 2H), 7.00 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H)， 7.30 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
[0 2 3 2] 実施例 5 9 一シクロプロピルメチル一 j — [7 - [2, 6—ジメ トキシー 4— (メ トキシ メチル） フエニル] — 2— (メチルスルファニル） ピラゾ口 [1， 5— ピリ ジン一 3—ィル Ί — N—亍トラヒ ドロ _ 2 /— 4—ビラニルメチルァミン
Figure imgf000140_0001
一シクロプロピルメチル一T — [7—ョ一ド一 2— (メチルスルファニル） ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] — —テトラヒ ドロ一 2 /— 4— ビラニルメチルァミン （5 Om g) を 1 , 2—ジメ トキシェタン （2 mL) と水 (1 mL) の混合溶液に溶解後、 これに 2, 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメ チル） フエニルホウ酸 (5 Om g) 、 テトラキス （トリフエ二ノレホスフィン） パ ラジウム （0) (4 0mg) および水酸化バリウム 8水和物 （5 6mg) を加え 、 反応溶液を 80°Cで 3時間加熱攪拌した。 得られた反応混合物に水および酢酸 ェチルを加え、 不溶物をセライ トを用いて濾去し、 濾液を酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を併せて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後 、 減圧下において溶媒を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一、 続いて NHシリカ （富士シリシァ） を用いたカラムクロマトグラフィ 一で精製し、 標記化合物 （3 6mg) を黄色油状物として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.30-0.38 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 1.22-1.34 (m, 2H)， 1.52-1.64 (ra, 1H)， 1.76-1.82 (m, 2H)， 2.44 (s， 3H), 2.90 (d， ゾ = 6.8 Hz, 2H), 3.06 (d， = 7.2 Hz, 2H)， 3.32 (td， / = 2.0， 12.0 Hz, 2H), 3.50 (s， 3H)， 3.74 (s, 6H)，
3.90-3.98 (m, 2H)， 4.54 (s， 2H)， 6.59 (dd, /= 1.6, 7.2 Hz, 1H)， 6.67 (s， 2H), 7.05 (dd， /= 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, /= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
[023 3] 実施例 5 9の製造法に準じて、 実施例 6 0の化合物を合成した。
[02 34] 実施例 6 0
ーシクロプロピルメチル一7V— [7- 「2, 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシ メチル)—フエニル] 一 2— （メチルスルファ -ル） ピラゾ口 [1 , 5— a， ピリ ジン一 3—ィル Ί_一 Ν—亍 トラヒ ドロ一 3—フラニルメチルァミン
Figure imgf000141_0001
黄色油状物
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, 2H) , 0.80-0.90 (m, 1H), 1.58—1.68 (m， 1H) , 1.88—1.96 (m, 1H)， 2.20-2.30 (m, 1H)， 2.42 (s， 3H)， 2.88—2.92 (m, 2H) , 3.02—3.10 (m, 1H), 3.20-3.24 (m, 1H)， 3.47 (s, 3H)， 3.58—3.82 (m, 4H) , 3.71 (s， 6H)， 4.52 (s, 2H) , 6.57 (dd, ゾ = 1.6, 7.2 Hz, 1H)， 6.64 (s， 2H) , 7.03 (dd, /= 6.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.38 (dd, = 1.6， 8.8 Hz, 1H) .
[02 3 5] 製造例 1 X
2—ェチルー 3—ョードピラゾ口 Ll^ 5— a Ί—ピリジン
Figure imgf000141_0002
2—ェチルビラゾロ [1 , 5— a] ピリジン （360 g, 2. 46 m o 1 ) 、 酢酸ェチル （3600mL) 、 水 （1 800mL) およぴョゥ化ナトリウム （4 80 g , 3. 20m 0 1 , 1. 3当量） の混合物に、 氷水冷却下、 一クロロコ ハク酸イミ ド （4 1 1 g, 3. 08mo 1 ) を 30分間かけて少しずつ加え、 そ の後、 反応溶液を室温で 2時間 20分攪拌した。 反応後、 反応混合物に水および 酢酸ェチルを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%チォ硫酸ナトリウム 水溶液で 2回洗浄後、 濃縮した。 残留物にへキサンを加え、 加熱溶解後、 その溶 液を濾過し、 不溶物を除いた。 次いで、 このへキサン溶液を水で洗浄後、 へキサ ン層を濃縮し、 その残留物を酢酸ェチルに溶解後、 溶媒を留去し、 標記化合物 6 63 gを得た （収率 98. 9 %) 。
NMR (400MHz, CDC13) δ 1.35 (t, J = 1.1 Hz, 3H) , 2.84 (q, J = 1.1 Hz, 2H)， 6.72 (ddd, ゾ - 6.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H) , 7.15 (ddd, = 9.0, 6.8， 1.1 Hz, 1H)， 7.37 (ddd, ニ 9.0， 1.3 Hz, 1.3， 1H) , 8.36 (ddd, J = 6.8， 1.1， 1.1 Hz, 1H).
[0236] 製造例 2 X
テトラヒ ドロー 2 /— 4—ビランカルボキサミ ド
Figure imgf000142_0001
メチル テ トラヒ ドロー 2/—ピラン一 4一カルボキシレート （50 g、 34 7mm o 1 ) に濃アンモニア水 （50mL) を加え、 反応溶液を室温で 43. 5 時間攪拌した。 その後、 反応混合物を氷水浴で冷却後に析出物を濾取し、 次いで 40 °Cで減圧乾燥し、 標記化合物 33. 4 gを得た（収率 74. 6 %)。
Ή NMR (400MHz, DMSO— d6) δ 1.45-1.62 (m, 4H) , 2.28 (tt， ゾ = 11.1， 4.4 Hz, 1H), 3.26 (ddd, / - 11.4, 11.4, 2.7 Hz, 2H)， 3.82 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 6.74 (br s， 1H) , 7.21 (br s， 1H).
[0237] 製造例 3 X N - (2—ェチルピラゾ口 「1, 5— ピリジン一 3—ィル） テトラヒ ドロ 一 2 /— 4—ビランカルボキサミ ド
Figure imgf000143_0001
2—ェチル _ 3—ョードピラゾ口 [1， 5 _ a] ピリジン （3 50 g， 1. 2 9mo 1 ) 、 テトラヒ ドロ一 2 Z—4—ピランカルボキサミ ド （249 g， 1.
93 mo 1 ) 、 ョゥ化銅 （49. 0 g , 258mmo 1 ) 、 リン酸三力リウム （ 水和物） （546 g， 2. 57mo l ) 、 1, 2—シクロへキサンジァミン （シ スと トランス混合物） （58. 7 g , 514mm 0 1 ) およびキシレン （350 OmL) の混合物を外温 1 20°C (オイルバス） にて加熱下撹拌した。 反応溶液 を 6時間加熱撹拌した後、 加熱を止めて、 内温 61. 5°Cになったところで、 反 応混合物に 58°Cの温水 （350 OmL) を加え、 そのまま終夜攪拌した。 反応 混合物に、 28%アンモニア水 （1 050mL) を加えて 1時間攪拌した後、 析出物を濾取し、 水 （1 75 OmL) および酢酸ェチル （105 OmL) で洗浄 し、 次いで 60°Cで一夜通風乾燥し、 標記化合物 （主コンフォマー：副コンフォ マー =6 ： 1) を 280 gを得た （収率 79. 6%) 。
主コンフォマ一
:H NMR (400MHz, CDC13) δ 1.33 (t， J = 1.1 Hz, 3H) , 1.88—2.05 (m, 4H), 2.57-2.67 (m, 1H)， 2.75 (q, J = 1.1 Hz, 2H) , 3.50 (ddd, ニ 11.4， 11.4, 2.9 Hz, 2H), 4.09 (ddd, = 11.4, 4.0， 2.6 Hz, 2H) , 6.68 (ddd, J = 6.8， 6.8， 1.3 Hz, 1H)， 6.82 (br s， 1H)， 7.07 (ddd, ニ 9.0, 6.8/ 1.3
Hz, 1H), 7.29 (br d， ゾ = 9.0 Hz, 1H)， 8.30 (d, ゾ： 6.8 Hz, 1H) 畐 ijコンフォマー
JH NMR (400MHz, CDC13) δ 1.34 (t, J -= 1.1 Hz, 3H)， 1.40—1.50 (m, 2H), 1.88-2.05 (m, 2H), 2.37—2.48 (m， 1H)， 2.78 (q, J = Ί.Ί Hz, 2H), 3.14 (ddd, / - 11.9, 11.9, 1.8 Hz, 2H)， 3.84—3.92 (m, 2H) , 6.56 (br s， 1H), 6.80 (ddd, - 6.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (br dd, = 9.0, 6.8 Hz, 1H)， 7.34 (br d, / - 9.0 Hz, 1H), 8.39 (d, ゾニ 6.8 Hz, 1H)
[0238] 製造例 4 X
—シクロプロピルメチル一 V4— (2—ェチルピラゾ口 [1 , 5— a] ピリ
Figure imgf000144_0001
N4 - (2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル） テトラヒ ド 口一 2 /— 4—ピランカルボキサミ ド （272 g, 9 1 5 mm o 1 ) 、 カリウム ί e r —ブトキシド （144 g， 1. 281110 1 ) ぉょび1， 2—ジメ トキシ ェタン （1 750mL) の混合物を外温 40°Cで加熱撹拌した。 その反応混合物 中に内温 50°C以下になるように （ブロモメチル） シクロプロパン （1 6 1 g，
I. 1 9mo 1 ) を滴下した。 4時間加熱撹拌後、 反応混合物中に水 （1 250 mL) およびトルエン （3750mL) を加えた。 水層を除去後、 有機層を 10 %食塩水 （1 250mL) および水 （1 250mLX 2回） で順次洗浄し、 減圧 濃縮し、 標記化合物を褐色油状物として 2 77 g得た（収率 92. 6%)。
:H NMR (400MHz, CDC13) δ 0.03-0.11 (m, 1Η), 0.14—0.22 (m, 1H), 0.32— 0.46 (m, 2H), 0.85—0.98 (m, 1H), 1.36 (t, ゾニ 7.6 Hz， 3H) , 1,29—1.40 (m, 1H), 1.40-1.50 (m， 1H)， 1.85 (ddd, = 16.3, 11.9, 4.4 Hz, 1H)， 1.97 (ddd, / - 16.5, 11.9, 4.6 Hz, 1H)， 2.41 (tt, / - 11.5, 3.8 Hz, 1H), 2.66-2.84 (m, 2H) , 3.03 (ddd, / - 11.9, 11.9， 2.2 Hz, 1H), 3.15 (ddd, / = 11.9, 11.9， 2.2 Hz, 1H)， 3.31 (dd, ニ 13.7， 7.3 Hz, 1H)， 3.79 (dd, / = 13.7, 7.3 Hz, 1H)， 3.76—3.86 (m, 1H), 3.91 (ddd, J =
II.9， 4.4， 2.0 Hz, 1H), 6.79 (ddd, / - 6.8, 6.8, .1.4 Hz, 1H)， 7.17 (br dd, = 8.8， 6.8 Hz, 1H)， 7.33 (br d, = 8.8 Hz， 1H), 8.40 (d, J =
6.8 Hz, 1H).
[0 2 3 9] 製造例 5 X
jy—シクロプロピルメチル一 j — (2—ェチルピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン
- 3—ィル） — N—亍 トラヒ ドロ一 2 H- 4 -ビラニルメチルァミン
Figure imgf000145_0001
7V4—シクロプロピノレメチル一 7V4— (2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピ リジン一 3—ィル） テトラヒ ドロー 2 //— 4—ピランカルボキサミ ド （2 20 g ， 6 7 2mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （l l O OmL) 溶液を外温 5 5 °C ( 温浴） で撹拌した。 反応混合物にボラン一テトラヒ ドロフラン ' コンプレックス ( 1 M溶液， 1 748 m L) を滴下し、 反応溶液を 2時間加熱撹拌後、 反応混合 物を氷浴で冷却し、 2 塩酸 （4 3 7mL) を加えた。 その後、 更に反応溶液を 外温 5 0°C (温浴） で 1時間撹拌した。 反応後、 反応混合物に 5 TV氷酸化ナトリ ゥム水溶液 （2 9 9mL) を滴下して pH8とした後、 水層を除去した。 有機層 にトルエン （2 2 00mL) を加え、 有機層を水で二回洗浄した後、 減圧濃縮し 、 標記化合物を 2 0 9 g得た（収率 9 9. 2 %)。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ -0.04-0.06 (m， 2H), 0.30-0.40 (m, 2H) , 0.73—0.86 (m, 1H), 1.18—1.36 (m, 2H) , 1.33 (t， / - 7.6 Hz, 3H)， 1.46— 1.60 (m, 1H)， 1.72 (br d, / - 12.8 Hz, 2H)， 2.82 (q, 7=7.6 Hz, 2H)， 2.84 (d, J = 1.2 Hz, 2H)， 3.01 (d, ゾ： 7.2 Hz， 2H), 3.28 (ddd, J = 12.0, 12.0, 2.0 Hz, 2H)， 3.92 (br dd, / = 12.0, 4.4 Hz, 2H)， 6.59 (ddd, / - 6.8, 6.8, 1.2 Hz, 1H)， 6.95 (ddd, ゾ = 8.8， 6.8， 1.2 Hz, 1H), 7.44 (ddd, ゾ = 8.8, 1.2， 1.2 Hz, 1H)， 8.29 (ddd, / - 6.8, 1.2, 1.2 Hz, 1H). [0 2 4 0] 製造例 6 X
一シクロプロピルメチルー jy— ( 2—ェチル一 7—ョードピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリジン一 3—ィル） 一 T —テトラヒ ドロー 2 J— 4ーピラエルメチルアミ ン
Figure imgf000146_0001
T —シクロプロピルメチル一 一 （2—ェチルピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジ ン一 3—ィノレ） 一 一テトラヒ ドロ一 2 /— 4—ビラニルメチノレアミン （1 8 0 g、 5 7 4 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （1 6 2 0mL) 溶液をドライアイ スーエタノール浴で冷却した。 この溶液に内温一 7 3°Cから一 6 4. 5°Cで 1. 6M _ブチルリチウム へキサン溶液 （5 3 8 mL， 8 54 mmo l ) を滴 下した。 同温度で反応溶液を 1時間攪拌後、 反応混合物にペンタフルォロヨ一ド ベンゼン （ 1 1 5mL， 8 6 1 mm o 1 ) を滴下した。 さらに反応溶液を 1時間 20分攪拌後、 反応溶液に水 ZTHF ( 1 / 1 , v/v, 3 6 O mL) を加えた 。 冷却を止めた後、 反応混合物中に水 （3 6 0 OmL) およびヘプタン （3 6 0 OmL) を加えて水層を除去し、 有機層を水 （3 6 0 OmL) で洗浄した。 次い で有機層に 5 塩酸 ( 1 8 0 OmL) を加えて水層を分取した。 次にその水層を 氷水浴で冷却し、 5 Λ水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1 6 2 OmL) を加えた後、 反 応混合物にトルエン （3 6 0 OmL) を加え、 有機層を分取した。 水層を更にト ルェン （3 6 0 O mL) で抽出し、 両有機層を合わせて濃縮し、 標記化合物を深 緑色油状物として 2 2 0 g得た（収率 8 7. 3%)。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ —0.02—0.05 (m, 2H)， 0.33—0.40 (m， 2H), 0.74-0.86 (m, 1H) , 1.19—1.32 (m， 2H) , 1.36 (t， J = 7.6 Hz, 3H)， 1.46— 1.60 (m, 1H), 1.71 (br d, / - 13.2 Hz, 2H), 2.86 (d， / - 6.8 Hz, 2H) , 2.88 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.02 (d, ： 6.8 Hz， 2H) , 3.28 (ddd, J = 11.6, 11.6 2.0 Hz, 2H), 3.92 (br dd, / = 11.6, 2.6 Hz, 2H), 6.71 (dd， / - 8.8, 6.8Hz, 1H)， 7.20 (dd, / - 6.8, 1.2 Hz, 1H)， 7.47 (dd, J = 8.8， 1.2 Hz, 1H).
[0 24 1] 製造例 7 X
TV—シクロプロピルメチル— — （2 _ェチル— 7—ョ一ドピラゾロ 「 1 , 5— a] ピリジン一 3—^ fル） —テトラヒ ドロー 2 /— 4—ビラニルメチルアミ ン 塩酸塩
Figure imgf000147_0001
—シクロプロピルメチル一 T — （2—ェチル一 7—ョードピラゾ口 [1， 5
- a] ピリジン一 3—ィル） 一i —テ トラヒ ドロ一 2 //— 4一ビラニルメチルァ ミン （2 20 g、 5 0 1 mmo 1 ) の炭酸ジメチル （36 0 OmL) 溶液に、 室 温で濃塩酸 （4 8. 5mL, 5 7 5mmo 1 ) のイソプロパノール （2 7 OmL ) 溶液を 20分間で滴下し、 反応溶液を室温で約 1 5時間攪拌した。 反応混合物 を氷水浴で冷却し、 これに炭酸ジメチル （9 0 OmL) を加えた。 反応混合物を 約 5時間撹拌後に析出した析出物を濾取し、 炭酸ジメチル （9 0 OmL) で洗浄 した。 さらに 5 0°Cで減圧乾燥し、 炭酸ジメチルおよびイソプロパノール溶媒和 物として 2 50 gの標記化合物を得た （収率 93. 7 %) 。
Ή NMR (400MHz, CD3OD) δ 0.08-0.40 (m, 2H), 0.42-0.56 (m, 2H), 0.81- 0.94 (m， 1H), 1.30—1.60 (m, 4H), 1.50 (t, J = 7.5 Hz, 3H)， 1.67—1.81
(m, 1H)， 3.06 (q, ゾニ 7.5 Hz, 2H)， 3.24 (ddd, - 11.7, 11.7 2.4 Hz, 2H), 3.56-3.76 (m, 4H) , 3.82—3.90 (m, 2H), 7.20 (dd, = 8.8, 7.1Hz, 1H), 7.66 (d， J = ΊΛ Hz, 1H), 7.98 (d, / = 8.8 Hz, 1H). [0242] 製造例 8X
2—ブロモ一 1._ 3—ジメ トキシ一 5— (メ トキシメチノレ） ベンゼン
Figure imgf000148_0001
氷冷下、 （4—ブロモ一3, 5—ジメ トキシフエ-ル） メタノール （1 00 g
405 mm o 1 ) およびトリエチルアミン （67. 5 mL, 484 mm o 1 ) の 1, 2—ジメ トキシェタン （100 OmL) 溶液にメシルク口ライ ド （34. 5mL, 446mmo 1 ) を加え、 反応溶液を 30分攪拌した。 次いで反応混合 物に 28%ナトリ ウムメ トキシド メタノール溶液 （35 OmL, 1. 72 m o 1 ) を加えた後、 反応溶液を室温で 3時間攪拌した。 反応後、 反応混合物にトル ェン （100 OmL) および水 （1 00 OmL) を加えて水層を除去し、 有機層 を水 （100 OmL) 、 1 塩酸 （50 OmL) および水 （50 OmL) で順次 洗浄後、 減圧下濃縮して 1 05 gの標記化合物を無色油状物として得た （収率 9 9. 5%) 。
[0243] 製造例 9 X
2. _ 6—ジメ トキシー 4— (メ トキシメチル） フエニルホ 酸
Figure imgf000148_0002
窒素気流下、 ドライアイス一アセトン浴で冷却した 2—プロモー 1， 3—ジメ トキシ一 5— (メ トキシメチル） ベンゼン （20. 0 g、 76. 6 mm o 1 ) の テトラヒ ドロフラン （20 OmL) 溶液に 1. 58M 77—ブチルリチウムのへ キサン溶液 （50. 9mL, 80. 4mmo 1 ) を加え反応溶液を 30分攪拌し た。 次いで、 反応混合物にトリメ トキシポラン （8. 75 g、 84. 2mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （20mL) 溶液を加え、 撹拌下、 反応温度を 0°Cまで 昇温した。 反応混合物に l V塩酸 （200mL) を加え、 室温下反応溶液を 30 分攪拌した。 反応後、 反応混合物中にトルエン （200mL) を加えて有機層を 分取後、 水層をさらにトルエン （l O OmL) で抽出した。 あわせた有機層を水
(1 0 OmL) で洗浄後、 減圧下濃縮した。 残渣を t e r ί一ブチル メチル エーテル （75mL) に溶かして反応溶液を 30分攪拌後、 これにヘプタン （2 23mL) を加えてさらに反応溶液を 2時間攪拌した。 析出物を濾取し、 t e r ί_ブチル メチル エーテル一ヘプタン混合溶液 （1 : 3, 3. 75mL) で 洗浄後、 40°Cで 24時間乾燥して標記化合物を 1 2. 4 g得た （収率 7 1. 8 %) 。
[0244] 製造例 10 X
メチノレ 4ーブロモー 3, 5—ジメ トキシベンゾエート
Figure imgf000149_0001
氷冷下、 4一ブロモ—3, 5—ジヒ ドロキシ安息香酸 （1 27. 5 g) ( N, —ジメチルホルムァミ ド （1 02 OmL) 溶液に、 炭酸力リウム （359 g) を加え、 さらにョードメタン （143mL) を加えた。 氷浴を除いた後、 1 7時 間室温で攪拌した後に、 反応混合物を氷水に注いだ。 析出した固体を濾取し、 水 洗した後に、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去し、 標記化合物 （1 33. 2 g) を白色固体として得た。
[0245] 製造例 1 1 X
(4—ブロモ一3, _ 5—ジメ トキシフエニル） メタノール
Figure imgf000150_0001
メチル 4—ブロモ— 3 , 5ージメ トキシベンゾエート （1 3 3. 2 g ) のテ トラヒ ドロフラン （5 0 OmL) 溶液に、 リチウムボロハイドライ ド （20. 8 g) を室温でゆっく り加え、 さらに加熱還流下 3時間攪拌した。 反応混合物を室 温まで冷却し、 水水 （1. 5 L) を加え、さらに酢酸ェチル （1. 2 L) を加え て抽出した。 得られた有機層を、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧下溶媒を留去し、 標記化合物 （1 1 8. 8 g) を白色固体として得 た。
[0 24 6] 製造例 1 2 X
2—ブロモー 1，_ 3—ジメ トキシ一 5— (メ トキシメチル） ベンゼン
Figure imgf000150_0002
氷冷下、 （4—ブロモー 3， 5—ジメ トキシフエニル） メタノール （ 1 1 8. 8 g) (DN， TV—ジメチルホルムアミ ド （9 6 OmL) 溶液に、 水素化ナトリウ ム （6 0%油性； 2 4. 7 g) を加え 1 0分間撹拌した後に、 ョードメタン （4 1. 7mL) を滴下し、 室温に昇温して 1時間攪拌した。 得られた反応混合物を 氷水 （2. 5 L) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 5—へキサン：酢酸ェチル （4 : 1 ) の画分から標記化 合物 （1 2 1. 3 g) を無色油状物として得た。
[0 24 7] 製造例 1 3 X 2^. 6—ジメ トキシー 4 (メ トキシメチル フエ-ルホウ酸
Figure imgf000151_0001
2—ブロモ一 1 , 3—ジメ トキシ一 5— (メ トキシメチル） ベンゼン （1 2 1.
3 g) のテトラヒ ドロフラン （7 3 0mL) 溶液に、 一 7 8°Cで、 nーブチルリ チウム （2. 64 Mへキサン溶液； 1 8 2mL) を滴下し、 20分間撹拌した。 反応混合物に、 一 7 8°Cで、 トリメ トキシボラン （6 1. 7mL) のテトラヒ ド 口フラン （20mL) 溶液を加えた。 内温が一 1 0°Cになるまで昇温し、 飽和塩 化アンモニゥム水溶液 （7 30mL) を加え、 さらに 1 5分攪拌した。 得られた 反応混合物を、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製し、 —へキサン：酢酸ェチル （2 : 3) の画分から標記化合物 （90.
4 g) を白色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 3.44 (s， 3H) , 3.93 (s， 6H)， 4.47 (s， 2H) , 6.62 (s， 2H), 7.19 (s， 2H) .
[0248] 製造例 1 4 X
2, 6—ジメ トキシー 4— (メ トキシメチル） フエニルホウ酸
Figure imgf000151_0002
窒素雰囲気下、 少量のヨウ素を加えた、 マグネシウム （9 7. 5mg, 4. 0 1 mmo 1 ) 切削片状 （t u r n i n g s ) のテトラヒ ドロフラン （0. 5mL ) 懸濁液に、 2—ブロモー 1 , 3—ジメ トキシ一 5— (メ トキシメチル） ベンゼ ン （1. 0 g, 3. 8 2mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （lmL) 溶液を 1ノ 1 0程度加え、 70°Cのオイルバスにて加熱した。 反応溶液が緩やかに還流し、 ョゥ素の色が退色した時点で加熱を止めた。 還流が持続するように残りの 2—ブ 口モー 1 , 3—ジメ トキシ一 5— （メ トキシメチル） ベンゼンのテトラヒ ドロフ ラン溶液を反応溶液へ滴下した。 滴下終了後、 反応溶液をさらに 1時間加熱還流 した後、 室温まで冷却した。 ついでこの反応溶液を、 氷冷したトリメ トキシボラ ン （0. 5 7mL， 4. 9 7mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （0. 5mL) 溶 液へ滴下した。 滴下終了後 40分氷冷にて撹拌した後、 室温にて終夜撹拌した。 反応溶液へ塩化アンモユウム水溶液およびメタノールを加えた。 液体クロマトグ ラフィ一による定量により、 標記化合物を収率 8 9%で得たことを確認した。
[0 24 9] 製造例 1 Y
t e r _t—プチ 7V__(2—ェチルピラゾ口 _[ 1 5— a ]_ ピリジン一 3—ィ. ノレ カノレバメ一ト
Figure imgf000152_0001
2—ェチルー 3一二トロピラゾ口 [1， 5 _ a] ピリジン （7. 6 5 g、 40 mm o 1 ) をィソプロピルアルコール （ 1 5 3 mL) と酢酸 （1 1. 5 mL) の 混合溶液に溶解し、 これに二炭酸ジ一 f e t—ブチル （ 1 4 g , 64mmo 1 ) および 5%パラジウム炭素 （1. 5 3 g， 50%w e t ) を加え、 水素雰囲気
(0. 3MP a ) で室温下、 3時間反応させた。 反応後、 反応混合物を濾過し、 得られた濾液を濃縮した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 この酢酸ェチル溶液を炭 酸水素ナトリゥム水溶液と食塩水で洗浄した。 有機層は硫酸マグネシウムで乾燥 し、 濃縮乾固した。 これにイソプロピルアルコール （7. 7mL) およびへプタ ン （3 8. 3mL) を加え、 6 0°Cに加温して溶解した。 徐冷しつつ析出物が現 れたところでさらにヘプタン （1 5. 3mL) を追加した。 終夜静置後、 氷浴で 30分攪拌後に析出物を濾取し、 ヘプタンで洗浄した。 得られた析出物は減圧乾 燥し、 7. 58 gの標記化合物を得た （収率 7 1%) 。
[0250] 製造例 2 Y
t e r t—プチ TV— _( 2—ェチルピラゾ口 [1 5— a]_ ピリジン一 3—ィ ル）—一 TV—テトラヒ—ドロ一 2 — 4—ビラ二ルメチルカルバメート
Figure imgf000153_0001
t e r t—ブチル N— (2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジンー3— ィノレ） カルバメ一ト （ 1 2 g、 46 mm o 1 ) および力リウム f e r ί—ブトキ シド （6. 2 g, 55 mm o 1 ) を M 一ジメチルホルムアミ ド （ 1 20 mL ) に溶解し、 これに氷冷下でテトラヒ ドロピラン一 4—ィルメチル メタンスル ホネート （10. 7 g， 55mmo 1 ) を加え、 反応溶液を 1時間撹拌後さらに テトラヒ ドロフラン （200m L) を加え、 反応溶液を 1 8時間攪拌した。 その 後、 反応混合物中に水 （200mL) および酢酸ェチル （500mL) を加え、 水層を分離後、 さらに水層を酢酸ェチル （300mL) で抽出した。 あわせた有 機層を水 （300mL、 3回） および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧濃縮して 1 8 gの標記化合物を黄色油状物として得た （収率 99% 以上） 。
'Η N R (CDC13) δ 1.33 (s、 9H) , 1.37 (d， J = 7.6 Hz, 3H)， 1.10—1.80 (m, 5H)， 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H)， 3.30—3.42 (m, 3H) , 3.57-3.84 (m, 1H), 3.90-4.02 (m, 2H) , 6.70 (dd， / - 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.1, 6.8 Hz, 1H)， 7.23 (d, ゾニ 7.1 Hz, 1H)， 8.33 (d, / - 6.8 Hz, 1H).
[0251] 製造例 3 Y
N- (2—ェチルピラゾ口 [1 , 5— al ピリジン一 3—ィル） 一 V—テトラヒ ドロ— 2//— 4—ビラ-ルメチルァミン 塩酸塩
Figure imgf000154_0001
t e r —ブチル N— (2—ェチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3 _ ィル） 一 iV—テトラヒ ドロー 2 /— 4—ビラ二ルメチルカルバメート （1 7. 5 g， 5 Ommo 1 ) を 1， 2—ジメ トキシェタン （1 75mL) に溶解し、 これ に 4 TV塩酸一酢酸ェチル溶液 （1 75mL) を加え、 45 °Cで反応溶液を 3時間 攪拌した。 次いで溶媒を減圧留去し、 残渣に 1, 2—ジメ トキシェタン （1 75 mL) とへキサン （1 75mL) を加え、 氷冷し、 析出物を濾取して標記化合物 1 1. 8 gを得た （収率 8 7%) 。
Ή NMR (CDC13) δ 1.26—1.35 (m, 2H) , 1.40 (t, ゾ = 8.0 Ηζ， 3Η) , 1.88 (d, ゾ： 12.7 Hz, 2H), 2.12—2.20 (m， 1H) , 3.03 (q, / ^ 8.0 Hz, 2H)， 3.10-3.20 (m, 4H) , 3.81 (dd, / = 11.5, 2.4 Hz, 2H) , 6.80 (dd， ゾご 6.8, 6.8Hz, 1H)， 7.18 (dd, / = 9.0, 6.8 Hz, 1H) , 8.09 (d， / - 9.0 Hz, 1H), 8.32 (d， ゾ = 6.8 Hz, 1H), 11.70 (br s, 1H).
[0252] 製造例 4 Y
jy—シクロプロピルメチル一 jy— (2—ェチルピラゾ口 「1, 5— a] ピリジン 一 3—ィル) _— N—亍トラヒ ドロー 2/— 4—ビラニルメチルァミン
Figure imgf000154_0002
N- (2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジンー3—ィル） 一TV—テトラ ヒ ドロー 2 //_ 4—ビラニルメチルァミン 塩酸塩 （10. 3 g， 35mmo 1 ) と炭酸カリウム （5. 8 g) を酢酸ェチル （150mL) および水 （30mL ) の混合溶液に溶解し、 反応溶液を室温下、 8分間攪拌した。 有機層を分液後、 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 N— (2—ェチル ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル） 一TV—テ,トラヒ ドロ一 2 //— 4一 ビラ-ルメチルァミン （9. 1 g) を得た。 この化合物をテトラヒ ドロフラン （ 1 80 mL) に溶角早し、 これにシクロプロパンカルバルデヒ ド （7. 4 g , 1 0 6 mm o 1 ) と トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （1 0. 5 g、 49. 7 mmo 1 ) を交互に加え、 反応溶液を 1 0分間撹拌した。 反応終了後、 反応混合 物に酢酸ェチル （400mL) と水 （200mL) を加え、 有機層を分液した。 水層を再度酢酸ェチル （200mL) で抽出後、 有機層を合わせて、 水 （100 mL) および飽和食塩水 （ 100 m L ) で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシゥム で乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって 精製し （へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) 、 1 1. 9 gの標記化合物を黄色油状 物として得た （収率 99%以上） 。
[0253] 製造例 5 Y
t e r f—ブチノレ —シクロプロピルメチル (2—ェチルピラゾ口 [1 ^ 5 - al ピリジン一 3—ィル） 力ルバメート
Figure imgf000155_0001
t e r t—ブチ N— ( 2 _ェチルピラゾ口 [1， 5— s] ピリジン一 3— ィノレ） カルバメ一 ト （4. 93 g , 1 8. 0 mm o 1 ) 、 カリウム ί e r f—ブ トキシド （2. 54 g , 22. 6 mm o 1 ) を ， —ジメチルホルムアミ ド （ 49 mL) に溶解し、 これに （ブロモメチル） シクロプロパン （2. 02mL, 20. 8 mmo 1 ) を滴下した。 反応溶液を室温で 1 5分攪拌した後、 酢酸ェチ ル （50mL) 、 ヘプタン （50mL) および水 （50mL) を加え有機層を分 取した。 水層をヘプタン （30mL) で再抽出した。 合わせた有機層を水 （25 mL X 2回） および 1 0%食塩水 （1 0mL) で洗浄した。 有機層を硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧濃縮し、 標記化合物 6. 5 gを得た （収率 9 9%以上） 。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0.00-0.19 (m， 2H), 0.30-0.50 (m， 2H), 0.95 (br s， 1H)， 1.20-1.60 (ra, 9H)， 1.34 (t, = 7.6 Hz， 3H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.25-3.40 (ra, 1H)， 3.44-3.62 (m, 1H) , 6.67 (t， ニ 6.8
Hz, 1H)， 7.07 (t， J = 1.2 Hz, 1H) , 7.32 (d, / - 8.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H)
[0 2 54] 製造例 6 Y
t e r t—プチ N— ( 7—ブロモ _ 2—ェチルピラゾ口 [1 , 5— a] ピリ ジン一 3—ィル)— 一 T —シクロプロピルメチルカルバメート
Figure imgf000156_0001
t e r t—づ千) T —シクロプロピルメチル一i — （2—ェチルピラゾ口 [ 1 , 5 - a] ピリジン一 3—ィル） カルバメート （1. 5 g， 4. 7 6 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 5mL) 溶液に、 3—ブチルリチウムのへキサン溶 液 （1. 6M， 3. 8 8mL, 6. 1 8mm o 1 ) を— 7 0 °Cで滴下した。 同温 度で反応溶液を 50分攪拌後、 1 , 2 _ジブロモテトラフルォロェタン （1. 0 mL, 8. 3 3mmo 1 ) を反応溶液に滴下した。 反応溶液をゆっく りと昇温し 、 0°Cで炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 反応混合物を醉酸ェチルで抽出し 、 有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 8 ： 1) で精製を行 レ、、 1. 6 5 gの標記化合物を黄色油状物として得た （収率 8 7. 8%) 。
NMR (400MHz, CDC13) δ 0.00—0.20 (m, 2H) , 0.39 (m, 2H) , 0.95 (m， 1H)， 1.25-1.60 (m， 9H) , 1.35 (t， ニ 8.0 Hz, 3H)， 2.56 (q, / - 8.0 Hz, 2H)， 3.20-3.35 (m, 1H)， 3.50-3.65 (m, 1H)， 6.93-7.04 (m, 2H), 7.35 (dd， J = 1.6, 8.4 Hz, 1H).
[0 2 5 5] 製造例 7 Y
t e r t—プチ J TV—シクロプロピルメチルー 7V— 7— （2 , 6—ジメ トキシ - 4 - (メ トキシメチル） フエニル） 一 2—ェチルピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリ
Figure imgf000157_0001
t e r t—プチ N— ( 7—ブロモ _ 2—ェチルピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピ リジン一 3—ィノレ） 一 一シクロプロピノレメチノレカノレバメート （4 2 2mg , 1 . 3 4 mmo 1 ) 、 2， 6—ジメ トキシー 4一 （メ トキシメチル） フエニルホウ 酸 （3 9 9m g， 1. 7 4mm o 1 ) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） ノ ラジウム （0) (2 3 1 m g, 0. 2 Omm o 1 ) および水酸化バリウム 8水 和物 （6 3 4m g， 2. Omm o 1 ) の混合物に 1 , 2—ジメ トキシェタン （2 6. 7 mL) と水 （1 3. 4mL) を加え、 攪拌しつつ 0 °Cで減圧脱気を行った 。 反応混合物を 9 0°Cに加温し、 9 0分攪拌した。 反応後、 反応混合物に水を加 え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し （"一へ キサン：酢酸ェチル =4 : 1 — 2 : 1) 、 さらにヘプタンで懸濁精製し、 4 8 7 mgの標記化合物を得た （収率 7 3 %) 。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 0.10-0.22 (m, 2H)， 0.35—0.50 (m, 2H)， 1.15
(m， 1H), 1.24 (t， J = 7.6 Hz, 3H)， 1.20-1.68 (m, 9H)， 1.62 (s， 2H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H)， 3. 9 (s， 3H)， 3.68—3.78 (m， 6H)， 4.53 (s， 2H), 6.64-6.73 (m, 3H)， 7.11 (t， / = 8.0 Hz, 1H)， 7.31 (d, / - 8.8 Hz, 1H)
[02 5 6] 製造例 8 Y
7V—シクロプロピルメチル一jy— 7— 「2, 6—ジメ トキシ一 4 _ (メ トキシメ チル） フエニルっ 一 2—ェチルピラゾ口 「 1 , 5— a] ピリジン一 3—ィルアミ ン
Figure imgf000158_0001
t e r t—ブチ V—シクロプロピルメチルー V— 7— (2, 6—ジメ トキ シ一 4一 （メ トキシメチル） フエニル） 一 2—ェチルピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピ リジン一 3—ィノレ力ルバメート （2 0mg， 0. 04 mm o 1 ) をトリフノレオ口 酢酸 （1. OmL) に溶解し、 室温で反応溶液を 3 0分攪拌した。 その後、 反応 混合物に 5 TV水酸化ナトリゥム水溶液を加えて中和し、 次いで酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 これを減圧濃縮し、 標記化合物 1 3mgを得た （収率 8 1 %) 。
!H NMR (400MHz, CDC13) δ 0.18 (q， ゾニ 4.4 Hz, 2H)， 0.45—0.55 (m, 2H), 1.10—1.30 (m, 1H)， 1.23 (t, J = 1.2 Hz, 3H) , 2.10 (br s， 1H)， 2.75 (q, ゾニ 7.2 Hz， 2H)， 2.89 (d, - 6.8 Hz, 2H)， 3.47 (s, 3H) , 3.70 (s, 6H)， 4.51 (s, 2H), 6.54 (dd, / - 0.8, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H) , 7.00 (dd, ゾ = 6.8， 9.2 Hz, 1H) , 7.40 (dd, / = 0.8, 8.4 Hz, 1H) [0 2 5 7] 製造例 9 Y
Figure imgf000159_0001
窒素気流下、 2—ェチルピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリジン （5. 0 g， 3 4. 2mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （5 O mL) 溶液を一 7 0°C以下に冷却し、 —ブチルリチウムのへキサン溶液 （ 3 2. 5mL、 1. 5 8M溶液、 5 1. 4 mm o 1 ) を内温一 6 0°C以下で滴下した。 1時間撹拌した後、 反応混合物にブ ロモペンタフノレォロベンゼン （9. 3 g , 3 7. 7 mm o 1 ) を内温一 6 0°C以 下で滴下した。 反応溶液を一 7 0°C以下で 2時間撹拌し、 その後反応溶液に水 （ 5 O mL) を加え、 室温まで昇温した。 これに酢酸ェチル （5 O mL) および水
(5 O mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 5 %食塩水 （5 O mL) で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去し、 標記化 合物を 6. 9 g得た。
[0 2 5 8] 製造例 1 0 Y
7—ブロモー 2—ェチルー 3—ニトロピラゾ口 [1 5— a]— ピリジン
Figure imgf000159_0002
氷冷下、 7—ブロモ一 2 _ェチルピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリジン （6. 9 g 、 3 4. 2 mm o 1 ) の濃硫酸 （1 3. 8 mL) 溶液に発煙硝酸 （1. 7 mL) を内温 3 0°C以下で滴下した。 反応混合物を 3 0分間撹拌後、 反応溶液を氷水 （ 1 3 8 mL) に加え、 析出物を濾取した。 得られた析出物に酢酸ェチル （2 2 6 mL) およびメタノール （3 8 mL) を加え、 7 0°Cに加温した後、 氷冷して析 出物を濾別した。 得られた濾液を減圧下に溶媒を留去し、 濃縮残渣をヘプタン一 酢酸ェチル （1 : 1) から結晶化して標記化合物 2. 4 gを淡褐色結晶として得 た （収率 31 %) 。
[0259] 製造例 1 1 Y
7 - [2, 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシメチル） フエニル] —2—ェチル一 3—ニトロピラゾ口 1し 5 - a] ピリジン
Figure imgf000160_0001
7—ブロモー 2—ェチル一 3—ニトロピラゾ口 Ll， 5— a」 ピリジン （3. 0 g、 1 1. 1 mmo 1 ) 、 2 , 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメチル） フエ ニルホウ酸 （5. 0 g , 22. 2mm o 1 ) 、 酢酸パラジウム （ 1 25 m g、 0 . 55 mmo 1 ) 、 トリフエ二ノレホスフィン （578mg、 2. 22 mmo 1 ) 、 リン酸三カリウム水和物 （5. 3 g、 22. 2 mmo 1 ) および 1， 2—ジメ トキシェタン （30mL) の混合物を窒素雰囲気下で 14時間加熱還流した。 そ の後反応溶液を室温まで冷却し、 酢酸ェチル （l O OmL) および水 （50mL ) を加え有機層を分取した。 有機層を 10%食塩水 （50mL) 、 17V塩酸 （5 OmL) および 10%アンモニア水 （50mL) で順次洗浄した。 次いで有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた濃縮残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 標記化合物 3. 45 gを得 た （収率 84%) 。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1.25 (t， J = ΊΛ Hz, 3H), 3.15 (q， J = ΊΛ Hz, 2H), 3.50 (s， 3H)， 3.78 (s， 6H)， 4.57 (s， 2H)， 6.65 (s, 2H)， 7.05 (dd， = 7.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.66 (dd, ゾ = 9.0， 7.0 Hz, 1H)， 8.36 (dd, / 二 9.0, 1.0 Hz, 1H). [0260] 製造例 1 2 Y
7— [2， 6—ジメ トキシー 4— (メ トキシメチル） フエニル] —2—ェチルビ ラゾロ 1」 5 _ al ピリジン一 3—ァミン
Figure imgf000161_0001
7— [2， 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシメチル） フエ ル」 —2—ェチル 一 3—二トロピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン （ 850 m g、 2. 3 mm o 1 ) 、 10%パラジウム炭素 （50%we t， 33 Omg) およびメタノール （ 19 mL) の混合物を、 大気圧の水素雰囲気下、 50°Cにて 1 3時間撹拌した。 反応 溶液を室温まで冷却後、 セライ トを用いて触媒を濾別した。 得られた濾液を減圧 下に溶媒を留去して、 標記化合物 3. 45 gを得た （収率 84%) 。
Ή NMR (400MHz, CDC13) δ 1.24 (t, f = 7.4 Hz, 3H), 1.46 ― 1.96 (br s, 2H), 2.76 (q, / - 7.4 Hz, 2H) , 3.48 (s， 3H)， 3.70 (s, 6H), 4.52 (s， 2H), 6.52 (d, = 6.3 Hz, 1H)， 6.66 (s， 2H) , 6.99 (dd, ゾ： 8.6, 6.3 Hz, 1H)， 7.32 (d, / - 8.6 Hz, 1H).
[026 1] 製造例 13 Y
ーシクロプロピノレメチルー — 7— [2， 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシメ チル） フエニル 1 —2—ェチルピラゾ口 L ^ 5 - aj ピリジン一 3—ィルアミ ン
Figure imgf000162_0001
― 2—ェチル ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ァミン （400mg， 1. 1 7mm o 1 ) およびシクロプロパンカルバルデヒ ド （0. 1 22mL， 1. 64mmo 1 ) およびテトラヒ ドロフラン （2mL) の混合物を 50°Cで 1時間加熱した。 その 後、 この反応混合物を氷冷したジイソブチルアルミニウムハイ ドライ ド （1Mト ルェン溶液、 3. 5 1 mL, 3. 5 1 mm o 1 ) に滴下した。 反応溶液を 20分 撹拌後、 反応溶液に 1 塩酸 （2mL) および酢酸ェチル （20mL) を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水 （10mL) で 2回洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた濃縮残渣をヘプタン ：酢 酸ェチル （10 : 1) から結晶化し、 標記化合物 29 Omgを白色結晶として得 た （収率 63%) 。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ 0.18 (q, J = Hz, 2H), 0.45—0.55 (m， 2H), 1.10-1.30 (m, 1H)， 1.23 (t, J = Ί. Hz, 3H)， 2.10 (br s, 1H), 2.75 (q, J = 1.2 Hz, 2H) , 2.89 (d, ニ 6.8 Hz， 2H) , 3.47 (s, 3H)， 3.70
(s, 6H), 4.51 (s, 2H)， 6.54 (dd, / - 6.8, 0.8 Hz, 1H)， 6.66 (s， 2H) , 7.00 (dd, 7" = 9.2， 6.8 Hz, 1H), 7. 0 (dd, ゾ = 8.4, 0.8 Hz, 1H).
[0262] 実施例 1 X
T —シクロプロピルメチルー 7 — 7— 「2， 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシメ チル） フエニル] 一 2 _ェチルピラゾ口 「1， 5— a] ピリジン一 3—ィルー
—テトラヒ ドロー _2 //— 4一ビラニルメチルァミン—トシル酸塩
Figure imgf000163_0001
T —シクロプロピノレメチルー T — （2—ェチル一 7—ョ一ドピラゾロ [1， 5 - a] ピリジン一 3—ィル） — N— (テトラヒ ドロー 2 /— 4—ビラニルメチル ) ァミン 塩酸塩 （ 1 9 3 g , 40 5 mm o 1 ) 、 2 , 6—ジメ トキシ一 4 - ( メ トキシメチル） フエニルホゥ酸 （ 1 4 3 g , 1 0 5mm o 1 , 1. 5 6当量）
、 酢酸パラジウム （4. 7 g , 2 1 mm o 1 , 5 m o 1 %) , トリフエニルホス フィン （2 7. 6 g , 1 0 5 mm o 1 , 2 6 m o 1 %) 、 炭酸力リウム （2 0 3 g， 1. 4 7mmo 1 , 3. 6 3当量） 、 1 , 2—ジメ トキシェタン （ 6 6 6 7 mL) および水 （3 3 3 3mL) をフラスコに入れ、 1 0 0 °Cのオイルバスによ る加熱開始後、 反応系内を窒素ガス置換した。 還流開始から約 6時間後、 反応混 合物を室温まで冷却した。
その後、 反応混合物中にトルエン （200 0mL) を加え、 分離した水層を除 去した。 このトルエン層を 5 TV "塩酸で 2回 （一回目 ： 3 00 OmL, 二回目 ： 1 00 OmL) 抽出した。 水層に酢酸イソプロピル （2 00 OmL) を加え、 氷水 浴で冷却下、 57V 酸化ナトリウム水溶液 （4 20 OmL) をカロえ pH 1 4とし
、 酢酸イソプロピル層を分取した。 この酢酸イソプロピル層を 1 0%エチレンジ ァミン水溶液 （ 2 0 0 0 m Lで三回） および水 （ 2 000 m Lで二回） で洗浄し 、 濃縮した後、 エタノール （4 00mL) を加えて共沸し、 反応混合物を濃縮し て緑色固体を 20 7 g得た。
この残留物を加熱下エタノール （1 7 2 OmL) に溶解し、 内温 60°Cで p— トルエンスルホン酸一水和物 （6 5. 5 g , 344 mm o" 1 ) のエタノール溶液 (1 7 OmL) を 3分間で滴下した。 その後放冷攪拌し、 内温が 3 5°Cになった 時点で種結晶 （ 1 00 m g ) を添加した。 30分後、 7 °Cの恒温槽で冷却し、 1 5時間 45分攪拌した。 その後析出した結晶を濾取し、 イソプロパノール （40 0 m L ) で洗浄した。 結晶を 60 °C減圧下 3. 5時間乾燥し、 2 14 gの標記化 合物を白色結晶として得た （収率 79. 5%) 。
[0263] 実施例 2 X
ーシクロプロピルメチルー — 7— [2, 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシメ チル） フエニル 1 一 2—ェチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル一7 —テトラヒ—ドロ一 2 — 4—ビラニルメチルァミン
Figure imgf000164_0001
ーシクロプロピルメチルー ー 7— [2, 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシ メチル） フエ-ル] —2—ェチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィルァ ミン （20mg， 0. 05 mm o 1 ) 、 ョゥ化ナトリ ウム （75mg， 0. 50 mmo 1 ) 、 テトラヒ ドロー 2 //— 4—ビラニルメチル メタンスルホネート （ 49mg， 0. 25mmo 1 ) および炭酸ナトリウム （1 Omg) をジメチルホ ルムアミ ド （0. 5mL) に溶解し、 反応溶液を室温で 90分攪拌した。 その後 、 反応混合物中に水および酢酸ェチルを加え、 反応溶液を酢酸ェチルにて抽出し た。 有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、 標記化合物 21 mgを得た （収率 84%) 。
[0264] 実施例 3 X ーシクロプロピルメチル一T — 7— [2， 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシメ チル） フエニル] — 2—ェチノレピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル一T ーテ トラヒ ドロ一 2 /— 4一ビラニルメチルァミン —塩酸塩
Figure imgf000165_0001
Λ—シクロプロピルメチル一i — 7— [2 , 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシ メチル） フエニル] — 2—ェチルピラゾ口 [ 1 , 5 _ a] ピリジン一 3—ィル一 TV—テトラヒ ドロ一 2//_ 4—ビラニルメチルァミン （2. 2 g) を酢酸ェチル (3 0 mL) に溶解し、 これに 4 塩酸一酢酸ェチル （1. 1 7mL) を室温で 加え、 氷冷下反応混合物を攪拌し、 析出物を濾取し、 標記化合物の粗生成物 （2 . 2 g) を白色粉末として得た。
得られた粗生成物 （2. 2 g) を t一ブチル メチル エーテル （5 00mL ) と酢酸ェチル （700mL) の混合溶媒から再結晶し、 標記化合物 （1. 5 g ) を得た。
'Η NMR (400MHz, DMS0 - d6， at 100 。C) δ -0.04-0.10 (m, 2H) , 0.30-0.38 (m, 2H), 0.77-0.87 (m, 1H) , 1.14—1.25 (m, 5H) , 1.55—1.70 (m, 3H)， 2.73 (q， 8 Hz, 2H), 2.99 (br s， 2H) , 3.14 (br s， 2H) , 3.21 (br ddd, = 11， 11， 1 Hz, 2H), 3.41 (s， 3H) , 3.64 (s， 6H)， 3.80 (ddd, J : 11， 6, 4 Hz, 2H)， 4.50 (s， 2H)， 6.59 (br d, J = 7 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.11 (br t, / = 7 Hz, 1H)， 7.59 (br s， 1H).
[0 2 6 5] 実施例 4 X T —シクロプロピルメチル一TV— 7— 「2, 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメ チル） フエニル] 一 2 _ェチルピラゾ口 「1 , 5 _ a] ピリジン一 3—ィルー T ーテトラヒ ドロー _2 /— 4—ビラ-ルメチルァミン 硫酸塩
Figure imgf000166_0001
—シクロプロピルメチル一T — 7— [2, 6—ジメ トキシー 4一 （メ トキシ メチル） フエニル] — 2—ェチルピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン— 3—ィル一 ーテトラヒ ドロー 2 / _ 4—ビラニルメチルァミン （2. 0 1 g) を 2—プロ パノール （50mL) に溶解し、 これに 3 M硫酸 （0. 6 8mL) を氷冷下加え 、 反応混合物を攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 標記化合物の粗生成物を得 た。
得られた粗生成物を 2—プロパノール （40mL) とエタノール （2 0mL) の混合溶媒から再結晶し、 標記化合物 （1. 04 g) を得た。
¾ NMR (400MHz, DMSO- d6， at 100 。C) δ -0.02-0.07 (m, 2H), 0.32-0.38 (m, 2H), 0.75-0.87 (m, 1H) , 1.14—1.25 (m， 5H)， 1.55—1.70 (m, 3H)， 2.70 (q, /= 8 Hz, 2H)， 2.97 (br s， 2H) , 3.12 (br s， 2H) , 3.22 (br ddd, J : 11， 11, 2 Hz, 2H), 3.41 (s， 3H)， 3.64 (s， 6H)， 3.80 (br d, ゾ = 11 Hz, 2H), 4.50 (s， 2H), 6.58 (br d, / = 7 Hz, 1H)， 6.74 (s, 2H), 7.10 (br dd, ゾ = 8， 7 Hz, 1H), 7.54 (br d, / = 8 Hz, 1H) .
[0 2 6 6] 実施例 5 X
]V—シクロプロピルメチル一jy— 7— 「2, 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメ チル） フエニル〕 一 2—ェチルピラゾ口 J 1._ 5— al— ピリジン一 3—ィノレ _iV
—テトラヒ ドロ一 2 H— 4 -ビラニルメチルァミン _メタンスルホン酸塩
Figure imgf000167_0001
TV—シクロプロピルメチルー i — 7— [2， 6—ジメ トキシー 4— (メ トキシ メチル） フエ-ル] 一 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル一 N—亍トラヒ ドロー 2 //— 4一ビラ-ルメチルァミン （ 1. 78 g) を酢酸ェチ ル （40mL) に溶解し、 これにメタンスルホン酸 （234 // L) を加え、 室温 下反応混合物を攪拌し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を 72—へキサン：酢酸ェ チル （10 ： 1) の混合溶媒で洗浄し、 標記化合物の粗生成物 （2. 1 g) を得 た。
得られた粗生成物 （2. 1 g) を f一ブチル メチル エーテル （400mL ) と酢酸ェチル （1 50mL) の混合溶媒から再結晶し、 標記化合物 （1. 6 g ) を得た。
¾ NMR (400MHz, DMS0 - d6, at 100 。C) δ -0.03-0.07 (m， 2Η)， 0.32-0.40 (m， 2H)， 0.75-0.87 (m， 1H)， 1.12—1.25 (m, 5H)， 1.53—1.70 (m, 3H)， 2.41 (s， 3H)， 2.70 (q， = 8 Hz, 2H)， 2.97 (br s, 2H), 3.11 (br s, 2H)， 3.22 (br ddd, /= 11， 11, 1 Hz, 2H) , 3.41 (s， 3H) , 3.64 (s， 6H)， 3.80
(br d, ゾ = 11 Hz, 2H), 4.50 (s， 2H)， 6.57 (br d, / - 6 Hz, 1H)， 6.74 (s， 2H), 7.09 (br dd, / = 7, 6 Hz, 1H), 7.53 (br d, / = 7 Hz, 1H).
[0267] 実施例 6 X
TV—シクロプロピルメチル一 V— 7— [2， 6—ジメ トキシー 4— (メ トキシメ チル） フエニル] 一 2—ェチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィルー 7
—テトラヒ ドロー 2 J— 4—ビラニルメチルァミン—トシル酸塩
Figure imgf000168_0001
TV—シクロプロピルメチルー T — 7— [2， 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシ メチル） フエニル] 一 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィルー —テトラヒ ドロ一 2 — 4—ビラニルメチルァミン （1. 6 g) を酢酸ェチル (2 5mL) に溶解し、 これに；？一トルエンスルホン酸 1水和物 （6 1 7mg) を加え、 室温下反応混合物を攪拌した。 析出物を濾取し、 標記化合物の粗生成物 (2. 1 8 g ) を得た。
得られた粗生成物 （2. 1 8 g) を ί一ブチル メチル エーテル （64 0m L) と酢酸ェチル （7 70mL) の混合溶媒から再結晶し、 標記化合物 （1. 9 g) を得た。
Ή 應 R (400MHz, DMS0-d6, at 100 °C) δ—0, 03—0.07 (m, 2H)， 0.30-0.40 (m， 2H), 0.75-0.87 (m, 1H), 1.14—1.25 (m， 5H) , 1.53—1.70 (m, 3H) , 2.29 (s, 3H)， 2.70 (q, ゾ = 8 Hz, 2H)， 2.97 (br s， 2H) , 3.11 (br s， 2H)， 3.22 (br dd, = 11, 11 Hz, 2H)， 3.41 (s, 3H), 3.64 (s， 6H)， 3.80 (br d, J= 11 Hz, 2H), 4.50 (s， 2H) , 6.58 (br d, ゾ = 6 Hz, 1H), 6.74 (s，
2H), 7.06-7.14 (m, 3H)， 7.49-7.58 (m, 3H) .
[0 2 6 8] 実施例 7 X
ーシクロプロピルメチル一TV— 7— [2, 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシメ チル） フエニル， 一 2—ェチルピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン— 3—ィル一 ーテトラヒ ドロ一 2 / — 4 __ビラ二ルメチルァミン—トシル酸塩
Figure imgf000169_0001
T —シクロプロピルメチル _i — 7— [2， 6—ジメ トキシ一4— (メ トキシ メチル） フエニル] 一 2 _ェチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3 _ィル一 N—亍トラヒ ドロー 2 /— 4—ピラニルメチルァミン （50 Omg) をエタノー ル （5mL) に溶解し、 加熱還流下、 ?_トルエンスルホン酸 1水和物 （1 72 mg) のエタノール溶液 （lmL) を加え、 放冷下室温まで反応混合物を攪拌し た。 さらに反応溶液を内温を一 20°Cまで冷却し、 析出した結晶を濾取し、 標記 化合物 （ 629 m g ) を得た。
[0269] 実施例 8 X
jy—シクロプロピルメチル _i — 7— [2, 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメ チル） フエニル] —2—ェチノレピラゾ口 [1 , 5_ a] ピリジン一 3—ィルー 7V ーテトラヒ ドロ— 2 /— 4— ラニルメ_チ レアミン 臭化水素酸塩
Figure imgf000169_0002
TV—シクロプロピルメチル — 7— [2， 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシ メチル） フエニル] — 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィルー V—テトラヒ ドロ一 2 /J— 4—ビラニルメチルァミン （2. 0 g) の酢酸ェチル (2 OmL) 溶液中に、 48%臭化水素酸水溶液 （0. 69mL) を加え、 次い で反応混合物を室温で激しく攪拌した。 得られた析出物を濾取し、 標記化合物の 粗生成物 （ 2. 34 g ) を得た。
得られた粗生成物 （2. 34 g) をエタノール （60mL) で再結晶し、 標記 化合物 （2. 14 g) を得た。
LH NMR (400MHz, DMSO— d6， at 100 。C) δ -0.03-0.07 (m, 2H)， 0.30-0.40 (m, 2H), 0.75-0.87 (m， 1H)， 1.14—1.24 (m, 5H) , 1.55—1.70 (m， 3H), 2.71 (q， ゾ = 8 Hz, 2H), 2.98 (br s， 2H) , 3.13 (br s， 2H) , 3.21 (br ddd, J : 11, 11， 1 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H) , 3.64 (s， 6H)， 3.80 (br d， /= 11 Hz, 2H), 4.50 (s， 2H), 6.59 (br d, / = 6 Hz, 1H)， 6.74 (s， 2H), 7.10 (br s, 1H), 7.56 (br s， 1H).
[0270] 実施例 9 X
V—シクロプロピルメチノレ一 一 7— [2丄 6—ジメ トキシ一 4一 （メ トキシメ チル） フエニル 1— 2—ェチルピラゾ口 し1._ 5— ピリジン一 3—ィルー
—テ トラヒ ドロー 2 H— 4一—ビラ-ルメチルァミン _ベンゼンスルホン酸塩
Figure imgf000170_0001
TV—シクロプロピルメチルー TV— 7— [2, 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシ メチル） フエニル] —2—ェチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3—ィル一 TV—テトラヒ ドロ一2//— 4—ビラニルメチルァミン （32 Omg) を酢酸ェチ ノレ （1 0mL) に溶解し、 これにベンゼンスルホン酸 1水和物 （108mg) を 加え、 室温下反応混合物を攪拌した。 得られた析出物を濾取し、 標記化合物の粗 生成物 （ 330 m g ) を得た。 得られた粗生成物 （330mg) を ί—ブチル メチル エーテル （70mL ) と酢酸ェチル （80mL) の混合溶媒から再結晶し、 標記化合物 （1 06mg ) を得た。
Ή 醒 R (400MHz, DMS0-d6, at 100 °C) δ -0.03-0.07 (m， 2H)， 0.30-0.40 (m, 2H)， 0.75-0.87 (m, 1H)， 1.14—1.25 (ra, 5H)， 1.55-1.70 (m， 3H), 2.70 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.97 (br s， 2H), 3.12 (br s, 2H), 3.22 (br dd， / = 11, 11 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H)， 3.64 (s, 6H)， 3.80 (br d, ゾ = 11 Hz, 2H), 4.50 (s， 2H), 6.57 (br d, / = 8 Hz, 1H) , 6.74 (s， 2H)， 7.10 (br dd, = 8, 8 Hz, 1H)， 7.23—7.32 (m, 3H) , 7.54 (br d， ゾ = 8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8, 2 Hz, 2H) .
[0271] 実施例 10 X
7 —シクロプロピルメチル一T — 7— 「2， 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメ チル） フエ二ル"] — 2—ェチルピラゾ口 「1 , 5— al ピリジン _3—ィル _ —テトラヒ ドロ一 2//— 4—ビラニルメチルァミン _エタンスルホン酸塩
Figure imgf000171_0001
T —シクロプロピルメチルー 一 7— [2, 6—ジメ トキシー 4一 （メ トキシ メチル） フエニル] —2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィル一 N—亍トラヒ ドロ一 2 H- 4一ビラ-ルメチルァミン （ 35 Omg) を酢酸ェチ ル （5mL) と t β r ί—ブチル メチル エーテル （5mL) の混合溶媒に溶 解し、 これにエタンスルホン酸 （83mg) を加え、 室温下反応混合物を攪拌し た。 得られた析出物を濾取し、 標記化合物の粗生成物 （355mg) を得た。 得られた粗生成物 （3 5 5 m g) を ί—ブチル メチル エーテル （4 0mL ) と酢酸ェチル （4 0mL) の混合溶媒から再結晶し、 標記化合物 （2 5 0m g ) を得た。
Ή NMR (400MHz, DMS0-d6, at 100 。C) δ -0.03-0.07 (ra, 2H) , 0.30-0.40 (m, 2H), 0.75-0.87 (ra, 1H) , 1.10—1.25 (m, 8H) , 1.55—1.70 (m, 3H) , 2.52
(q, ゾ = 7 Hz, 2H), 2.70 (q, /= 8 Hz, 2H) , 2.95 (br s， 2H) , 3.11 (br s, 2H), 3.22 (br dd, 12, 12 Hz, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 3.64 (s， 6H)， 3.80 (br d, /= 12 Hz, 2H) , 4.50 (s， 2H)， 6.57 (br d, J = 7 Hz, 1H)， 6.74 (s， 2H), 7.09 (br dd, ゾ = 8， 7 Hz, 1H)， 7.53 (br d, = 8 Hz, 1H).
[0 2 7 2] [製剤例]
以下に、 本発明化合物を含有する医薬組成物の製剤処方の例を示す。
製法
本発明化合物 （TV—シクロプロピルメチルー T — 7— [2 , 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメチル） フエニル] 一 2—ェチルピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリジ ン一 3—ィルー T —テトラヒ ドロー 2 //— 4 _ビラニルメチルァミン トシル酸 塩） 、 マンニトール、 クロスポビドン、 ヒ ドロキシプロピルセルロースを混合後
、 適量の精製水を用いて湿式造粒した。 この造粒物を乾燥後、 整粒した。 得られ た顆粒にクロスポビドンとステアリン酸マグネシウムを入れて混合後、 打錠した 。 得られた錠剤にコーティング基剤 （ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 タ ノレク、 マルゴロール 6 0 0 0、 酸化チタンおよび三二酸化鉄の混合物） の水溶液 によりフィルムコートを施した。 1錠あたりの各使用原料の量を表 1に示す。
[0 2 7 3] [表 1] 製剤処方例 1錠あたりの各使用原料の量 （mg)
Figure imgf000173_0001
T —シクロプロピルメチル一TV— 7— [2， 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシメチ ル） フエニル] — 2—ェチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジン一 3 fル一； —テ トラヒ ドロ一 2 H— 4一ビラニノレメチルァミン トシル酸塩
※ ： ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 タノレク、 マルゴロール 6000、 酸化チタ ンおよび三二酸化鉄の混合物
[0274] [試験例]
本発明化合物について、 コルチコ卜口ピン放出ホルモン受容体 （CRFR) へ の結合能、 c AMP産生抑制能、 抗不安作用および薬物代謝酵素誘導能を評価し た。 それぞれの試験方法とその結果は以下の如くである。
[02 75] 試験例 1
< CRFR結合実験 >
(1) CRFR 1発現細胞の作製：
CRFR結合実験の実験材料にはヒ ト CRFR 1を高発現した細胞の膜画分を 用いた。 CRFR発現細胞は以下のように作製した。 c DNAライブラリ一と して h uma n b r a i n (Qu i c kC l o n eT1Vl C l o n t e c h社 ) を用いて CRFR 1の全長遺伝子を PCR法により得た。 得られた DNA断片 をクローニングベクターに挿入し、 塩基配列を確かめた。 正しい塩基配列をもつ c DNAを発現べクタ一 （p c DNA3. 1™, I n v i t r o g e n社） に つなぎ変えた。 CRFR 1発現ベクターを HEK 293細胞に遺伝子導入し、 G 4 1 8 ( l m g m 1 ) を含んだ細胞培養液中で増殖した耐性細胞を限界希釈法 によりクローン化した。 クロ一ン細胞から以下に示す結合実験により、 単位蛋白 量あたりの膜画分と s a u V a g i n eとの結合能が高いクローンを最終的に選 択して実験に用いた。
[0 2 7 6] (2) 膜画分の調製：
( 1 ) で得られたクローン細胞を集め、 氷冷した m e mb r a n e b u f f e r ( 5 0 mM T r i s — HC 1， 5 mM Mg C 1 , 2 mM EGT A, 1 mM DTT, p r o t e a s e i n h i b i t o r c o c k t a i l し OMP LET E™, R o c h e D i a g n o s t i c s社） ， p H 7. 4) で懸濁し、 氷冷下、 P o 1 y t r o n (K I NEMAT I C A) にて細胞を破砕
( l e v e l 5 , 1 0秒， 4回， 氷冷下） した後、 遠心分離 （1 3 , 0 0 0 r p m ( 1 8 , 0 0 0 x g) , 3 0分間， 4°C) にて細胞膜を沈殿させた。 沈殿し た細胞膜を m e mb r a n e b u f f e rにて懸濁し、 P o l y t r o nで沈 殿した細胞膜を破砕 （ l e v e l 4， 2 0 _ 3 0秒， 氷冷下） し、 分散懸濁液 とした。 タンパク質定量を行い、 上記分散懸濁液のタンパク質濃度が 2 0 0 μ g /m l となるように 0. 1 %B S Aを含む m e mb r a n e b u f f e rにて 希釈し細胞膜画分として使用した。
[0 2 7 7] (3) 結合実験：
CR Fとの結合実験は 9 6穴プレートを用いて、 S P ATM (Am e r s h a m P h a r m a c i a社） 法により行った。 実験は S P A b e a d s使用 説明書に従った。 細胞膜画分蛋白 5 w g, S PA b e a d s l m gと 1 0 0 p Mの 125 I — CR F (P e r k i n E l m e r社） を被検化合物存在下で 2 時間以上、 室温で放置し、 遠心 （1 , 2 0 0 r p m ( 2 6 0 X g) , 5分間， 室温） 後に各穴の放射活性を T o p C o u n t TM (P a.c k a r d社） にて測 定した。
[0 2 7 8] (4) 結合能の算出： 2 , 000倍過剰量の非放射 s a u V a g i n eを加えた場合の放射活性を非 特異的な結合として各々の値から差し引き、 被検化合物を加えてない放射活性を 100% (c o n t r o l ) とし、 各値を0 /0 (% o f c o n t r o 1 ) で 表した。 被検化合物の濃度を横軸に、 ％ (% o f c o n t r o l ) を縦軸 にプロッ トしたグラフより％ (% o f c o n t r o 1 ) で 50%を示す濃 度を求めて I C5。値として算出した。
[0279] 試験例 2
< A t T- 20細胞を用いた c AMP産生抑制実験〉
( 1 ) 試験操作：
A t T— 20細胞は、 マウスの脳下垂体腫瘍由来の細胞株であり、 コルチコト 口ピン放出ホルモン （CRF) に応答して細胞内アデ二ル酸シクラーゼ系が活性 化して環状 AMP (c AMP) を産生し、 副腎皮質ホルモン （ACTH) を放出 することが知られている （B i o c h em. B i o p h y s . Re s . C om. , 1 06, 1 364- 1 37 1, 1 982) 。 本試験では、 A t Τ— 20細胞 （ 1 X 1 05) を D— MEM培地 （0. 1%FB S) に懸濁して、 96穴プレート に蒔き、 ホスホジエステラーゼ阻害剤 （ I BMX、 C a 1 b i o c h e m社） を ImM (最終濃度） で添加して 30分間 37 °Cで培養した。 被検化合物の希釈液 を加えて 30分間 37 °Cで培養し、 CRF (最終濃度 30 nM) を加えて 30分 間 37 °Cで培養した。 遠心 （1， 800 r pm (630 X g) 、 5分間） によ り細胞を集め、 l y s i s b u f f e r (0. 2% d o d e c y l t r i me t h y 1 a mmm o n i um b r om i d e) にて細胞を溶角 して、 HT R F法により細胞内 c AMPの産生量を定量した。 c AMPの定量には c AM P k i t HTRF (日本シエーリング （株） ） を用いた。
[0280] (2) c AMP産生抑制活性の算出：
得られたデータの処理は以下のように行った。 CRF (最終濃度 30 nM) を 添加した細胞の c AMP産生量を 100% (c o n t r o l ) とし、 各試料の値 を％ (% o f c o n t r o l ) で表した。 被検化合物の濃度を横軸に、 ％ (% o f c o n t r o l ) を縦軸にプロットしたグラフより％ (% o f c o n t r o l ) で 50%を示す濃度を求め I C50値として算出した。
[0 2 8 1] <試験結果〉
試験例 1において、 本発明にかかる化合物 （実施例 1〜9、 1 1〜 1 4、 1 8 、 20〜2 7、 2 9、 3 1〜34、 3 7、 3 8、 40、 4 3、 44、 4 6〜5 1 、 5 3〜6 0) は全て、 CRFRに対し優れた結合能を示した。 また、 試験例 2 において、 本発明にかかる化合物 （実施例 1〜9、 1 1〜 1 4、 1 8、 2 0〜 2 4、 2 6、 2 7、 2 9、 3 2〜34、 3 7、 3 8、 4 0、 4 3、 44、 4 6〜5 1、 5 3〜6 0) は全て、 CRFによる c AMP産生に対し、 優れた抑制作用を 示した。 結果の一部を表 2に示す。
[0 2 8 2]
[表 2]
Figure imgf000176_0001
[0 2 8 3] 試験
マウス明暗箱試験による抗不安作用の評価
( 1 ) 試験操作：
マウス明喑箱試験は B e l z u n g C. ， M i s s l i n R. , a n d V ο g e 1 E . 考文献； B e h a v i o u r a l e i i e c t s o f t h e b e n z o d i a z e p i n e r e c e p t o r p a r t i a l a g o n i s t RO 1 6— 6 0 2 8 i n m i c e, Ps y c h op h a r ma c o 1 o g y, 9 7, 3 8 8— 3 9 1 , 1 9 8 9) らの方法を改変して行つ た。 この試験に用いる試験装置は、 フタ付き黒色のアクリル箱 （暗箱； 1 5 x 1 0 X 20 c m) と上面開放の白色のァクリル箱 （明箱； 1 5 x 2 0 x 20 cm) を黒色のァクリルのトンネル （1 0 x 7 x 4. 5 c m) で連結し、 マウスが喑箱 と明箱を自由に往来することが可能な明喑箱を用いた。 但し、 この試験装置にお いて、 行動観察のために明箱の前面 （20 X 2 0 c m) および背面 （2 0 x 2 0 cm) には透明なアクリルを用いた。 明箱床面の照度が 1 5 0 L u Xになるよう に照明を設定した後、 5週齢の雄性 B a 1 b/cマウス （日本チヤ一ルスリバ一 より購入） を喑箱に導入して試験を開始した。 この試験において、 被検化合物は 0. 5%メチルセルロース水溶液に懸濁し、 試験開始の 1時間前に試験動物へ経 口投与した。
[0 2 84] (2) 抗不安作用活性の算出：
試験開始から 5分間のマウスの行動を観察した。 マウスの四肢が明箱の床上に ある状態を明所滞在として明所滞在時間を測定し、 抗不安作用の指標とした。 明 所滞在時間を V e h i c 1 e投与群より有意に延長させた最小の投与量を求め、 最小有効量 （MED) とした。 なお、 v e h i c 1 e投与群と被験化合物投与群 間の統計学的有意性については、 同一試験に複数の用量を設定した場合は一元配 置分散分析後、 Dunnett型多重比較によって解析し、 1用量のみを設定した場合 は Mann-Whitneyの U検定によって解析した。
[0 2 8 5] <試験結果 >
TV—シクロプロピルメチル一TV— 7 _ [2， 6—ジメ トキシ一 4— (メ トキシ メチル） フエニル] — 2—ェチルピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン一 3—ィノレ一 N—亍トラヒ ドロ一 2 /_ 4—ビラニルメチルァミンは、 マウス明暗箱試験によ る抗不安作用の評価に対し優れた効果を示し、 その ME D値は 1 Omg/k gで あった。
[0 2 8 6] 試験例 4 ヒ ト凍結肝細胞を用いた薬物代謝酵素 （CYP 3A4) 誘導能評価実験
( 1 ) 試験操作：
凍結肝細胞 （ I n V i t r o T e c h n o l o g y社） を 3 7°C中で攪拌 させながら素早く融解し、 氷冷した W i 1 1 i a m' s Me d i um E ( 1 0%F B S, +P S G) を細胞に徐々に加えた後、 5 00 r p mで 5分間遠心し た。 上清を除去後、 得られた肝細胞を氷冷した W i 1 1 i a m' s Me d i u m Eで 5 x l 05 c e l l s /mLとなるように希釈し、 4 8穴コラーゲンコ —トプレート （BD B i o s c i e n c e s社） に l x l 05 c e l 1 s / c m 2で播種し、 3 7 °C、 5 % C O 2で約 24時間培養した後、 H e p a t o— S T I M™ (BD B i o s c i e n c e s社） （+EGF, P SG, — F B S
) で培地交換し、 3 7°C、 5 %C02の条件下でさらに 24時間培養した。 細胞 播種より約 4 8時間後に、 被検化合物または r i f a mp i c i n (S I GMA 社、 ポジティブコントロール） の希釈溶液 （H e p a t o— S T I MTM (+E GF， P SG, -FB S) を用いた） を添加し、 3 7°C、 5%C〇2の条件下で 約 24時間培養し、 新しく調製した被検化合物または r i f a mp i c i nの希 釈溶液を含む培地に交換した後、 さらに同条件下で 24時間培養した。 培養終了 後、 P B Sを用いて細胞を 1回洗浄した後、 Q i a g e n RN e a s y M i n i k i t (Q i a g e n社） を用いて t o t a l RNAを精製した。 精製 した RNAを、 T a qMa n R e v e r s e T r a n s c r i p t i o n R e a g e n t s (Ap p l i e d B i o s y s t em s社) を用いて逆転写 し、 c DNAを合成した。 逆転写反応はプライマーとして o 1 i g o d Tを用 レ、、 2 5°Cで 1 0分間、 さらに 48°Cで 6 0分間処理することにより行い、 その 後、 9 5 °Cで 1 0分間処理することで逆転写酵素を失活させた。 得られた c DN Aは G e n e Amp P CR s y s t e m 9 700を用いて P C Rに供し た。 得られた c DNAを S YBR G r e e n P CR C o r e R e a g e n t s k i t (Ap p l i e d B i o s y s t em s社） を用いてヒ ト C Y P 3 A 4および GAPDHの mRNAの定量を、 AB I 7 7 00 (Ap p l i e d B i o s y s t e m s社） を用いて行った。 なお、 P CRに用いたプライマ 一配列おょぴ条件を表 3および表 4にそれぞれ示す。 また、 本試験例で用いた略 語を以下に表わす。
[0 28 7]
F B ¾ ： Fetal Bovine Serum
P S G ： Penicillin (lOOU/ml), Streptomycine (100μ g/ml), Glutaraine (2mM)
E G F ： Epidermal Growth Factor
GAPDH ： Glyceraldehyde - 3 - phosphate dehydrogenase
[0 28 8]
3] プライマ -配列
isozyme GenBank# primer Name sequence
CYP3A4 删 017460 F HCYP3A4— F3 TAGCTGAGGATGAAGAATGG
R HCYP3A4_R3 GTGGATTGTTGAGAGAGTCG
GAPDH M一 33197 F hGAPDH一 F GAAGGTGAAGGTCGGAGTC
R hGAPDH一 R GAAGATGGTGATGGGATTTC
[0 28 9]
[表 4] P CR条件
温度 時間
95 lOmin
94 15s denature
56 15s annealing
72 30s extension
40 cycle
[029 0] (2) CYP 3 A4誘導能の算出：
得られたデータの処理は以下のように行った。 P CR法によって得られた C Y P 3 A4の mRNA量を GAP DHの mRNA量で除した値を算出し、 ネガティ ブコントロール （0. 1 % DMS O) の値に対する被検化合物添加時の値の比 ( f o l d) およびネガティブコントロールの値に対するポジティブコントロー ノレ （Ι Ο μΜ r i f amp i c i η) の値の比をそれぞれ算出した。 その後、 各実験回ごとの比較を行うため、 ポジティブコントロールとネガティブコント口 ールの C Υ Ρ 3 Α4の mRNA量を GAP DHの mRNA量で除した値の差を 1 00%とし、 被検化合物添加時それぞれの濃度とネガティブコントロール添加時 の CYP 3 A4の mRNA量を GAPDHの mRNA量で除した値の差の0 /0を算 出することにより、 被検化合物の誘導能を算出した。
[029 1] <試験結果〉
試験例 4において、 本発明にかかる化合物 （実施例 1、 3、 59) を、 ヒ トの 治療を目的に投与した際に懸念される副作用の一つである薬物相互作用を予測す るために、 肝臓における CYP誘導を測定する目的で、 ヒ ト凍結肝細胞を用いた 薬物代謝酵素誘導能評価を行い、 ポジティブコントロールの f o l dの値を 10
0 %としたとき、 被検化合物濃度が 1 μ Μの試験結果はそれぞれ 40 %以下と弱 い誘導能を示した。 被検化合物を用いた試験結果の一部を表 5に示す。
[0292]
[表 5]
Figure imgf000180_0001
[0293] 上記試験例 4の他、 薬物代謝酵素の誘導能を評価するために種々 のァッセィを用いたところ、 本発明にかかる化合物が種々の薬物代謝酵素におい てもその誘導能が低レ、ことが確認された。
産業上の利用可能性
[0294] 本発明により、 CRF受容体拮抗作用を有する新規なピラゾ口 [ 1, 5 - a] ピリジン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してな る新規な医薬組成物を提供することができる。 本発明にかかる化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物は、 C R F受容体に対し、 特に C R F 1受容体に対し て、 優れた拮抗作用を有し、 低毒性で、 且つ安全性が高く、 医薬としての有用性 も高い。 本発明にかかる化合物等とそれらを含有してなる医薬組成物は、 C R F および/または C R F受容体が関与する疾患の治療または予防に有用であり、 特 に、 うつ病、 抑うつ症状 （大うつ病、 単発性うつ病、 再発性うつ病、 うつ病によ る幼児虐待、 産後うつ病等） 、 そう病、 不安症、 全般性不安障害、 パニック障害 、 恐怖症、 強迫性障害、 心的外傷後ス トレス障害、 チューレッ ト症候群、 自閉症 、 感情障害、 情緒障害、 双極性障害、 循環性格、 統合失調症 （分裂病） 、 消化性 潰瘍、 過敏性腸症候群、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 下痢、 便秘、 術後ィレウス 、 ストレスに伴う胃腸機能異常、 神経性嘔吐等の治療 ·予防剤として有用である

Claims

請求の範囲
. 式
Figure imgf000182_0001
[式中、 R1は式一 Gl z— Rl z (式中、 Gl zは単結合、 酸素原子または硫黄原 子を意味する ； Rl zはメチル基またはェチル基を意味する。 ） で表わされる基 またはメ トキシメチル基を意味する ；
R5および R6はそれぞれ独立して、 水素原子、 ί一ブトキシカルボニル基また は式一 X6b_X7b (式中、 X6bはメチレン基を意味する ； X7bは C^ 6アルキ ル基、 C3_8シクロアルキル基、 テトラヒ ドロピラン一ィル基またはテトラヒ ド 口フラン一ィル基を意味する。 ） で表わされる基を意味する ；
R40、 R41および R42のうち 2つは Ci— eアルコキシ基を意味し、 残り 1つは 式一 Vl a—V2a (式中、 Vl aは単結合、 式— CO—、 C — 6アルキレン基、 C2 —6ァルケ二レン基または C2— 6アルキニレン基を意味する ； V2 aは水素原子、 水酸基、 下記置換基 B群から選ばれる 1〜 3個の基を有してもよい アルキ ル基、 下記置換基 B群から選ばれる 1〜3個の基を有してもよい C^ 6アルコキ シ基、 式一 N (R3c) R3d (式中、 R3cおよび R3dはそれぞれ独立して、 水素 原子または下記置換基 B群から選ばれる 1〜3個の基を有してもよいじ： アル キル基を意味する。 ） で表わされる基、 メタンスルホニルォキシ基、 p-トノレエ ンスルホニルォキシ基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジル基、 モル ホリニル基、 C3_8シクロアルキル基、 テトラヒ ドロピラン一ィル基またはテト ラヒ ドロフラン一ィル基を意味する。 ）で表わされる基を意味する。
<置換基 8群>
フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 シァノ基、 C^ eアルコキシ基、 ピロリジニ ル基、 ピペラジニル基、 ピペリジル基、 モルホリニル基、 C3— 8シクロアルキル 基、 テトラヒ ドロピランーィル基およびテトラヒ ドロフランーィル基からなる群 o ]
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
2. R1がメチル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 メチルチオ基またはメ トキ シメチル基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
3. R 4 ΰおよび R 42がそれぞれ独立して Ci- 6アルコキシ基を意味し、 R41が式
Figure imgf000183_0001
(式中、 R44および R45はそれぞれ独立して、 水素原子、 メチル基またはェチ ル基を意味する ； R43は下記置換基 B群から選ばれる 1〜 3個の基を有しても よい Cい 6アルキル基を意味する。
く置換基 8群>
フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 シァノ基、 〇 ,_6アルコキシ基、 ピロリジニ ル基、 ピペラジニル基、 ピペリジル基、 モルホリニル基、 C3_8シクロアルキル 基、 テトラヒ ドロピランーィル基およびテトラヒ ドロフラン一ィル基からなる群 。 ） で表わされる基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物。
4. 式
Figure imgf000184_0001
[式中、 R 5 および R 6 εはそれぞれ独立して、 シクロプロピルメチル基、 （4 ーテトラヒ ドロビラニル） メチル基、 （3—テトラヒ ドロフラニル） メチル基ま たは （2—テトラヒ ドロフラエル） メチル基を意味する ；
R11は、 メ トキシ基、 メチルチオ基、 メチル基、 ェチル基またはメ トキシメチ ル基を意味する ； R^ SC^eアルキル基を意味する。 ]
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
5. R431がメチル基である請求項 4記載の化合物もしくはその塩または それらの水和物。
6. がメ トキシ基、 メチルチオ基またはェチル基である請求項 4記 載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
7. R5 tがシクロプロピルメチル基または （4—テトラヒ ドロビラニル ) メチル基である請求項 4記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
8. R5 tが （4—テトラヒ ドロビラニル） メチル基である請求項 4記載 の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
9. R5 tが （4—テトラヒ ドロビラニル） メチル基であり、 R6 tがシク 口プロピルメチル基である請求項 4記載の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物。
1 0. 化合物が、 シクロプロピルメチル—T — 7— [2, 6—ジメ ト キシ一 4 - (メ トキシメチル） フエニル] — 2—ェチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン一 3—ィルー TV—テトラヒ ドロ一 2 //— 4—ビラニルメチルァミン、 N ーシクロプロピルメチル一T — 7 _ [4 - (エトキシメチル） 一 2， 6—ジメ ト キシフエニル] — 2—ェチルピラゾ口 [1 , 5 - a] ピリジン一 3—ィルー TV— テトラヒ ドロー 2/ — 4—ビラ-ルメチルァミンまたは —シクロプロピルメチ ル一 V— [7 - [2， 6—ジメ トキシー 4一 （メ トキシメチル） フヱニル] 一 2 一 （メチルスルファニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジン一 3—ィル] — N— テトラヒ ドロ一 2 /— 4—ビラニルメチルァミンである請求項 1記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
1 1. 化合物が、 TV—シクロプロピルメチルー T — 7— [2, 6—ジメ ト キシ一 4一 （メ トキシメチル） フエニル] — 2—ェチルピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 3—^ fル一 ーテトラヒ ドロー 2 H— 4 -ビラニルメチルァミンであ る請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
1 2. 式
Figure imgf000185_0001
[式中、 R48は水素原子、 下記置換基 B群から選ばれる 1〜3個の基を有して もよい Ci_6アルキル基、 下記置換基 B群から選ばれる 1〜3個の基を有しても よいべンジル基、 2—テトラヒ ドロビラ-ル基または式
Figure imgf000185_0002
(式中 R51、 R52および R53はそれぞれ独立して、 C^eアルキル基またはフ ェニル基を意味する。 ） で表わされる基を意味する ； R46および R47はそれぞ れ C^eアルキル基を意味する ； はじ1—6ァルキレン基を意味する ； Mは式
Figure imgf000186_0001
(式中、 R 9 aおよび R 9 bはそれぞれ独立して、 水素原子または C 6アルキル 基を意味し、 または R9aおよび R9bは結合して一緒になり、 1， 2—エチレン 基、 1 , 3—プロピレン基または 2， 3—ジメチル一ブタン一 2， 3—ジィル基 を意味する。 ） で表わされる基または式
Figure imgf000186_0002
(式中、 R9 e、 R9dおよび R9eはそれぞれ独立して C ^6アルキル基を意味す る。 ） で表わされる基を意味する。
く置換基 B群〉
フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 シァノ基、 C卜 6アルコキシ基、 ピロリジ- ル基、 ピペラジニル基、 ピペリジル基、 モルホリニル基、 C3_8シクロアルキル 基、 テトラヒ ドロピランーィル基およびテトラヒ ドロフラン一ィル基からなる群 ただし、
( i ) 4 - (ヒ ドロキシメチル） —2, 6—ジメ トキシフエ二ルホウ酸および ( i i ) 4 - ( ( ( t-ブチルジフエニルシリル） ォキシ） メチル） 一 2， 6— ジメ トキシフヱニルホウ酸、 を除く。 ]
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
1 3. R46および R47がメチル基であり、 Vl cがメチレン基である請求 項 1 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
14. R46および R47がメチル基であり、 Vl cがメチレン基であり、 力、 つ R48がメチル基である請求項 1 2記載の化合物もしくはその塩またはそれら の水和物。
1 5. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩を含有してなる副腎皮質刺激 ホルモン放出因子 （Corticotropin- releasing factor； CRF) 受容体アンタ ゴニス ト。
16. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩を含有してなる副腎皮質刺激 ホルモン放出因子 （CRF) 1受容体のアンタゴニス ト。
1 7. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩を含有してなる副腎皮質刺激 ホルモン放出因子 （CRF) が関与する疾患の治療剤または予防剤。
1 8. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩を含有してなるうつ病、 抑う つ症状、 そう病、 不安症、 全般性不安障害、 パニック障害、 恐怖症、 強迫性障害
、 心的外傷後ス トレス障害、 チューレッ ト症候群、 自閉症、 感情障害、 情緒障害 、 双極性障害、 循環性格または統合失調症 （分裂病） の治療剤または予防剤。
1 9. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩を含有してなる消化性潰瘍、 過敏性腸症候群、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 下痢、 便秘、 術後ィレウス、 ス ト レスに伴う胃腸機能異常または神経性嘔吐の治療剤または予防剤。
20. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩を投与する、 副腎皮質刺激ホ ルモン放出因子 （CRF) が関与する疾患の治療または予防方法。
2 1. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩を投与する、 うつ病、 抑うつ 症状、 そう病、 不安症、 全般性不安障害、 パニック障害、 恐怖症、 強迫性障害、 心的外傷後ス トレス障害、 チューレッ ト症候群、 自閉症、 感情障害、 情緒障害、 双極性障害、 循環性格または統合失調症 （分裂病） の治療または予防方法。
22. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩を投与する、 消化性潰瘍、 過 敏性腸症候群、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 下痢、 便秘、 術後ィレウス、 ス トレ スに伴う胃腸機能異常または神経性嘔吐の治療または予防方法。
23. 薬剤の製造のための、 請求項 1記載の化合物もしくはその塩または それらの水和物の使用。
24. 副腎皮質刺激ホルモン放出因子 （CRF) 1受容体の阻害が有効な 疾患の治療剤または予防剤のための、 請求項 1記載の化合物もしくはその塩また はそれらの水和物の使用。
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