MXPA05002185A - Compuestos de 7-fenilpirazolpiridina. - Google Patents

Compuestos de 7-fenilpirazolpiridina.

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Abstract

Un compuesto representado por la formula: [en donde R1 es metoxi, metilito, etilo, etc.; R5 y R6 son cada uno independientemente ciclopropilmetilo, (4-tetrahidropirranil)metilo, etc.; y dos de R40, R41 R42 son C1-6 alcoxi mientras que el restante es metoximetilo, etc.], una sal del mismo o un hidrato de los anteriores. Este compuesto tiene excelente antagonismo centra receptor de factor de corticotropina.

Description

COMPUESTOS DE 7 -FENILPIRAZOLPIRIDINA Campo Técnico
[0001] La presente invención se refiere a compuestos novedosos que tienen actividad antagonista de receptor de Factor de Liberación de Corticotropina, sus sales e hidratos de los anteriores, a procesos para producir los mismos y a usos de los mismos como medicina .
Técnica Previa
[0002] El Factor de Liberación de Corticotropina (a continuación abreviado como "CRF") es un neuropéptido que consiste de 41 amino ácidos, que primero fue aislado del hipotálamo bovino [Science, 213 , 1394 (1981)], después de lo cual su presencia también fue confirma en ratas [Proc . Nati. Acad. Sci. USA, 80, 4851 (1983)] y en humanos [EMBO J. 5, 775 (1983)]. CRF es más abundante en la glándula pituitaria e hipotálamo y también ampliamente distribuido a través de la corteza cerebral, el cerebelo y otras áreas del cerebro. Esta presencia también se ha confirmado en tejido periférico tal como la placenta, glándula adrenal, pulmón, hígado, páncreas y tracto gastrointestinal [Exp. Clin. Endocrinol .
Diabetes, 105, 65 (1997)] . Dos sub-tipos de receptor CRF se han descrito, CRF1 y CRF2 , y el receptor CRF1 se reporta amplimente distribuido en la corteza cerebral, cerebelo, bulbo olfatorio, glándula pituitaria, núcleo amigdaloide y en otras partes. Recientemente, 2 subtipos de receptor CRF2 se han confirmdo, CRF2alfa y CRF2beta, de los cuales se ha descubierto que los receptores CRF2alfa se distribuyen abundantemente en el ipot lamo, núcleos septal y plexo coroide, mientras que los receptores CRF2beta primordialmente se distribuyen en el tejido periférico tal como el músculo esquelético o en los vasos sanguíneos cerebrales del sistema nervioso central [Exp. Clin. Endocrinol . Diabetes, 105, 65 (1997)] . El hecho de que cada uno de estos receptores tiene un perfil de distribución diferente sugiere que sus papeles también son diferentes. CRF se produce y secreta en el hipotálamo y promueve liberación inducida por tensión de la hormona adrenocorticotropina (ACTH = adrenocorticotropin hormone) [Recent Prog. Horm. Res., 39, 245 (1983)] . Además de su papel endocrino, CRF también funciona como un neurotransmisor o neuromodul dor en el cerebro, integrando cambios electrofisiológicos autonómicos y de comportamiento, en respuesta a tensión [Brain Res. Rev. , 15_, 71 (1990); P armacol . Rev. , 43_, 425 (1991)].
[0003] CRF se ha implicado en una variedad de enfermedades hasta la fecha, como se indica por las siguientes publicaciones.
[0004] Se reportó que concentraciones elevadas de CRF en el fluido cerebroespinal de pacientes con depresión mayor, comparado con individuos sanos; niveles de CRF-ARNm en el hipotálamo de pacientes depresivos es superior que los individuos sanos; los receptores CRF en la corteza cerebral están reducidos en victimas suicidas; el incremento de ACTH en plasma se diminuye con la administración de CRF a pacientes depresivos [Journal of Endocrinology (Revista de Endocrinología), 160, 1 (1999)]; los niveles de CRF en el fluido cerebroespinal de- algunos pacientes con ansiedad con desorden obsesivo-compulsivo, desorden de tensión post-traumática o síndrome de Tourette son superiores que en los individuos sanos [Journal of Endocrinology, 160, 1 (1999)]; incremento de ACTH en plasma está disminuido con administración de CRF a pacientes con desorden de pánico [Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 105, 65 (1997)]; el comportamiento de andiedad se ha observado en animales experimentales por administración intracerebral de CRF. Además, el comportamiento de ansiedad se observa más frecuentemente en los ratones que sobre-expresan CRF que ratones normales [Journal of Endocrinology, 160 , 1 (1999)], y niveles CRF en el locus coeruleus se reducen por administración de anxiolíticos [Exp. Clin. Endcrinol. Diabetes, 105, 65 (1997)]. También, CRF alfa-helicoidal (9-41) , un antagonista CRF de péptido, exhibe una acción antiansiedad en modelos de animales [Brain Res., 509, 80 (1990); Regulatory Peptides (Péptidos Regulatorios) , 18_, 37 (1987); J. Neurosci . , 14_(5), 2579 (1994)],- y comportamiento anormal por abstinencia de alcohol o drogas adictivas tales como cocaína, se inhiben por CRF alfa-helicoidal (9-41) , un antagonista CRF de péptido [Psychopharmacology, 103 , 227 (1991) ] .
[0005] El CRF inhibe el comportamiento sexual en ratas [Nature, 305, 232 (1983)]; CRF reduce el sueño en ratas y de esta manera está implicado en la participación en el desorden de sueño [Pharmacol . Biochem. Behav. , 2_6, 699 (1987)]; CRF alfa-helicoidal (9-41) , un antagonista CRF de péptido, suprime daño al cerebro o perturbaciones de electroencefalograma debido a isquemia de cerebro o activación de receptor NMDA [TIPS, 17, 166 (1996)]; CRF produce electroencefalograma e induce convulsiones [Brain Res., 278, 332 (1983)]; los niveles CRF cerebroespinales son elevados en pacientes esquizofrénicos, en comparación con individuos sanos [Am. J. Psychiatry, 144 (7) , 873 (1987) ] ; el contenido de CRF en la corteza cerebral es reducido en pacientes con enfermedad de Alzheimer, pacientes con enfermedad de Parkinson y pacientes con parálisis supranuclear progresiva [Neurology (Neurología), 3J7, 905 (1987)]; y CRF se ha reducido en los ganglios en la enfermedad de Huntington [Neurology, 37, 905 (1987) ; Brain Res., 437, 355 (1987)] . Además, se ha encontrado que la administración de CRF mejora el aprendizaje y memoria en ratas [Exp . Clin. Endcrinol . Diabetes, 105, 65 (1997)] .
[0006] El contenido de CRF en fluido cerebroespinal se reduce en pacientes de esclerosis lateral amiotrófica. Una sobre- secreción de ACTH y adrenocorticoesteroides se exhiben en ratones que sobre expresan CRF, estos ratones exhiben anormalidades similares al síndrome de Cushing, incluyendo atrofia muscular, alopecia e infertilidad [Endocrinology, 130 (6) , 3378 (1992)]; CRF cerebroespinal es elevado en pacientes de anorexia nervosa, en comparación con individuos sanos, e incremento de ACTH en plasma es bajo con administración de CRF a pacientes con anorexia nervosa; y CRF suprime la alimentación en animales experimentales [TIPS, 17, 166 (1996)] . Aún más, CRF alfa-helicoidal (9-41) , un antagonista CRF de péptido, mejora la hipofagia inducida por tensión en modelos de animales [Brain Res. Bull . , 17(3), 285 (1986)]; CRF ha suprimido la ganancia en peso corporal en animales obesos hereditarios; un "vínculo se ha sugerido entre bajos niveles de CRF y el síndrome de obesidad; y la acción anoréxica y la acción de pérdida de peso corporal de inhibidores, de re-absorción de serotonina se ha mediado posiblemente por liberación de CRF [TIPS, 17, 166 (1996) ] .
[0007] CRF actúa central o periféricamente para debilitar la contracción gástrica y reducir el vaciado gástrico [Annals of the New York Academy of Sciences (Anales de la Academia de Ciencias de New York)), 697 , 233 (1993)]. Además, la función gástrica reducida induced por cirugía abdominal se recupera por CRF alfa-helicoidal (9-41) , un antagonista de CRF péptido [Am. J. Physiol . , 262, G616 (1992)]; y CRF promueve secreción de ion bicarbonato en el estómago, de esta manera reduciendo secreción de ácido gástrico y suprimiendo úlceras de tensión por restricción-frío [Am. J. Physiol., 258, G152 (1990)]. También, administración de CRF incrementa úlceras en animales con tensión sin restricción [Life Sci . , 45, 907 (1989)]; y CRF suprime tránsito de intestino delgado y promueve tránsito de intestino grueso y se induce la defecación. Además, CRF alfa-helicoidal (9-41) , un antagonista CRF péptido, tiene una acción inhibitoria contra secreción de ácido gástrico inducida por tensión, reducido vaciado gástrico, reducido tránsito de intestino delgado y promueve tránsito de intestino grueso [Gastroenterology (Gastroenterología) , 95, 1510 (1988)] ; tensión sicológica en individuos sanos incrementa ansiedad o sensaciones de gas y dolor abdominal durante distensión colónica y CRF reduce el umbral de incomodidad [Gastroenterol . , 109 , 1772 (1995); Neurogastroenterol . Mot . , B_, 9 (1996)]; y pacientes con colon espástico o síndrome de intestino irritado experimentan aceleración excesiva de movilidad colónica con administración de CRF en comparación con individuos sanos [Gut, 4J2, 845 (1998)] .
[0008] La Administración de CRF aumenta la presión sanguínea, ritmo cardíaco y temperatura corporal, mientras que CRF alfa-helicoidal (9-41), un antagonista de CRF péptido, suprime los incrementos inducidos por tensión en presión sanguínea, ritmo cardiaco y temperatura corporal [J. Physiol . , 460 , 221 (1993)] . La producción de CRF se incrementa localmente en sitios de inflamación en animales experimentales y en el fluido sinovial de pacientes con artritis reumática [TIPS, 17, 166 (1996)]; CRF provoca desgranulación de mastocitos y promueve la permeabilidad vascular [Endocrinology, 139 (1) , 403 (1998)]; CRF se detecta en pacientes de tiroiditis autoinmune [Am. J. Pathol . , 145, 1159 (1994)]; administración de CRF a ratas con encefalomielitis autoinmune experimental ha suprimido notablemente el avance de síntomas tales como parálisis [J. Immunol . , 158, 5751 (1997)]; y urocortina (un análogo de CRF) ha incrementado la secreción de hormona de crecimiento en un sistema de cultivo de adenoma pituitario de un paciente con acromegalia [Endocri . J, 4_4, 627 (1997)]. Además, CRF estimula la secreción de citocinas tales como interleucina-1 e interleucina-2 por leucocitos [J. Neuroimmunol . , 2_3, 256 (1989); Neurosci . Lett . , 120 , 151 (1990)]; y la administración de CRF y la tensión, ambas suprimen la proliferación de linfocitos T y actividad de células destructoras naturales . CRF alfa-helicoidal (9-41) , un antagonist de CRF péptido, mejora la función reducida de esta células inmunes provocada por administración de CRF o tensión [Endocrinology, 128(3), 1329 (1991)], y se incrementa notablemente la respiración por administración de CRF [Eur. J. Pharmacol., 182, 405 (1990)]. Finalmente, una respiración agraviada e insomnio se han observado como resultado de administración de CRF a pacientes mayores bajo respiración artificial crónica [Acta Endocrinol . Copenh., 127, 200 (1992)].
[0009] La investigación citada anteriormente sugiere que puede esperarse que los antagonistas de CRF exhiban excelentes efectos para el tratamiento o prevención de depresión y síntomas depresivos tales como depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso en menores y depresión post-parto, manía, ansiedad, desorden de ansiedad generalizado, desorden pánico, fobia, desorden obsesivo-compulsivo, desorden de tensión post-traumática, síndrome de Tourette, autismo, desorden afectivo, distimia, desorden bipolar, personalidad ciclotimica, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, enfermedad neurodegenerativa tal como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, demencia de múltiples infartos, demencia senilo, anorexia nervosa, hiperfagia y otros desórdenes de alimentación, obesidad, diabetes, dependencia de alcohol, farmacofilia para drogas tales como cocaína, heroína o benzodiazepinas , síntomas de abstinencia de drogas o alcohol, desorden de sueño, insomnio, migraña, dolor de cabeza inducido por tensión, dolor de cabeza inducido por contracción muscular, daño neuronal isquémico, daño neuronal excitotóxico , ataque, parálisis supranuclear progresiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, espasmo muscular, síndrome de fatiga crónica, enanismo sicosocial, epilepsia, trauma en la cabeza, lesión en la médula espinal, queiroespasmo, torticolis espasmódica, síndrome cervicobraquial , glaucoma primario, síndrome de Meniere, desequilibrio autonómico, alopecia, neurosis tales como neurosis cardíaca, neurosis gástrica y neurosis de vejiga, úlcera péptica, síndrome intestinal irritable, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, diarrea, constipación, íleo post-operativo, desórdenes gastrointestinales asociados con tensión y vómito nervioso, hipertensión, desórdenes cardiovasculares, tales como angina pectoris nervosa, taquicardia, falla cardíaca congestiva, síndrome de hiperventilacion, asma bronquial, apneusis, síndrome de muerte infantil súbita, desórdenes inflamatorias (por ejemplo, artritis reumática, osteoartritis , lumbago, etc.), dolor, alergosis (por ejemplo dermatitis atópica, eczema, urticarias, psoriasis, etc.), impotencia (disfunción eréctil) , desorden menopáusico, desorden de fertilización, infertilidad, cáncer, disfunción inmune relacionada a infección HIV, disfunción inmune inducida por tensión, tensión hemorrágica, síndrome de Cushing, desorden de función tiroidea, encefalomielitis, acromegalia, incontinencia, osteoporosis y semejantes. Como ejemplos de antagonistas CRP se han reportado angatonistas receptores de CRF péptido con modificaciones o eliminaciones de porciones de la secuencia de amino ácidos de humano u otro mamífero CRF, y estos antagonistas han mostrado acción inhibiboria de liberación ACTH o acción anxiolítica [Science, 224, 889 (1984); J. Pharmacol. Exp . Ther., 269, 564 (1994); Brain Res. Rev. , 15, 71 (1990)]. Sin embargo, derivados péptido tienen bajo valor utilitario como drogas desde el punto de vista de farmacocinética, incluyendo su estabilidad química in vivo, absorción oral, biodisponibilidad y transporte intracerebral .
[0010] Los siguientes antagonistas CRF no péptido se han reportado. [1] Compuestos pirazolotriazina (WO0059907) , compuestos pirazolopirimidina (WO0059908) , compuestos imidazo [1, 2-alfa] pirazina (WO0206286, WO0262800) y compuestos imidazo [1, 2-alfa] piridina (W09835967, WO02062800) ; y [2] Compuestos benzimidazol (EP0812831) , compuestos imidazopirimidina y compuestos imidazopiridina (EP0994877) , compuestos imidazo[4,5-c]pirazol (WO9910350) , compuestos benzimidazol , compuestos imidazo-piridina, compuestos imidazo-piridazina y compuestos imidazo-triazina (WO0001697) , compuestos IJí-imidazo [4 , 5-d] piridazin-7-ona y compuestos 3H-imidazo [4 , 5 - c] piridin-4 -ona (WO0039127) , compuestos imidazopirimidina y compuestos imidazopiridina (WO0144248) y compuestos imidazol (WO02058704) .
[0011] Sin embargo, ninguno de estos son compuestos que tienen un grupo amino substituido ligado en la posición 3 y un grupo fenilo substituido ligado en la posición 7 de la pirazolo [1, 5-alfa] piridina, y no se conocen compuestos que exhiben antagonismo CRF y tengan pirazolo [1, 5 -alfa] piridina como el esqueleto, con un grupo amino substituido ligado a la posición 3 y un grupo fenilo substituido ligado a la posición 7.
[0012] Los siguientes compuestos que tienen estructura pirazolo [1 , 5-a] piridina también se han reportado: US5457200, US4925849, US55654S8 y US5691347.
[0013] Sin embargo, no se menciona que ninguno de los compuestos descritos en estas publicaciones exhiba antagonismo a receptor CRF, acción an i-depresiva o anti-ansiedad. (Por ejemplo, los compuestos descritos en US5457200 se mencionan solo en términos de su uso para colorimetría. Los compuestos descritos en US4925849 se mencionan solo en términos de suministro como diuréticos y agentes de tratamento para hipertensión. Los compuestos descritos en US5565468 se mencionan solo respecto a su antagonismo de angiotensina II y acción vasoconstructora . Los compuestos descritos en US5691347 se describen en términos de su uso como agentes de tratamiento para aterosclerosis e hipercolestelemia) .
[0014] Además, cuando se comparan las estructuras de los compuestos descritos en cada una de estas publicaciones, ninguno de los compuestos son compuestos que tienen un grupo amino substituido ligado en la posición 3 y un grupo fenilo substituido ligado en la posición 7 de pirazolo [1 , 5-alfa] piridina . En otras palabras, no se conocen compuestos que tengan grupo amino substituido ligado en la posición 3 y un grupo fenilo substituido ligado en la posición 7 de pirazolo [1 , 5-alfa] piridina de acuerdo con la presente invención y absolutamente no se conoce ningún método para la síntesis de estos compuestos.
Descripción de la Invención
[0015] Como se mencionó anteriormente, se desea con entusiasmo el proporcionar antagonistas de receptor CRF que sean útiles como drogas y agentes clínicamente efectivos que exhiben excelente antagonismo de receptor CRF y satisfagan los requerimientos de actividad farmacológica, dosis y seguridad como medicinas, las cuales aún no se han descubierto. Es por lo tanto un objetivo de la presente invención investigar y descubrir dichos antagonistas de receptor CRF excelentes.
[0016] Como resultado de un examen e investigación muy diligentes a la luz de las circunstancias descritas anteriormente, los presentes inventores han descubierto compuestos novedosos de pirazolo [1, 5-alfa] piridina que exhiben excelente antagonismo de receptor CRF. La invención proporciona: <1> un compuesto representado por la fórmula: 15 [en donde R1 es un grupo representado por la fórmula -Glz-Rlz (en donde Glz es un solo enlace, oxígeno o azufre y Rlz es metilo o etilo) o metoximetilo; R5 y R6 cada uno independientemente son hidrógeno, t-butoxicarbonilo o un grupo representado por la fórmula _x6b_?7b (en donde X6b es metileno y x7 es Ci_6 alquilo , C3_8 cicloalquilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo) ,- Y dos de R40, R41 y R42 son Ci-6 alcoxi mientras que el resto es un grupo representado por la fórmula -Vla-V2a (en donde Vla es un solo enlace, -C0-, ¾_6 alquileno, C2-6 alquenileno o C2-s alquinileno y V2a es hidrógeno, hidroxilo, Ca-6 alquilo opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionado del grupo substituyente B a continuación, C.6 alcoxi opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente B a continuación, un grupo representado por -N(R3c)R3d (en donde R3c y R3d cada uno independientemente son hidrógeno o ¾_e alquilo substituido opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente B a continuación), metansulfoniloxi , p-toluensulfoniloxi , pirrolidinilo, piperazinilo, piperidilo, morfolinilo, C3_8 cicloalquilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo) , en donde el grupo substituyente B es el grupo que consiste de átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, ciano, Ci-s alcoxi, pirrolidinilo , piperazinilo, piperidilo, morfolinilo, C3_8 cicloalquilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo] , una sal de los mismos o un hidrato de los anteriores; <2> un compuesto de acuerdo con <1>, una sal o un hidrato de los anteriores, en donde R1 es metilo, etilo, metoxi, metiltio o metoximetilo; <3> un compuesto de acuerdo con <1>, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en donde R40 y R42 cada uno independientemente son C .6 alcoxi, y R es un grupo representado por la fórmula: (en donde R44 y R4S cada uno independientemente son hidrógeno, metilo o etilo; y R43 es ¾._e alquilo opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente B a continuación, en donde el grupo substituyente B es el grupo que consiste de átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de 17 bromo, ciano, Ci_6 alcoxi, pirrolidinilo, piperazinil piperidilo, morfolinilo, C3_8 cicloalquil tetrahidropirañilo y tetrahidrofuranilo) ; <4> un compuesto representado por la fórmula: [en donde R y R cada uno independientemente son ciclopropilmetilo, (4-tetrahidropiranil) metilo, (3-tetrahidrofuranil) metilo o (2 -tetrahidrofuranil) metilo; Rlt: es metoxi, metiltio, metilo, etilo o metoximetilo; y R43t es Ci_6 alquilo] , una sal de los mismos o un hidrato de los anteriores ,- <5> un compuesto de acuerdo con <4>, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en donde R3t es metilo; <6> un compuesto de acuerdo con <4>, una sal del mismos o un hidrato de los anteriores, en donde " 18 es metoxi, metiltio o etilo; <7> un compuesto según <4>, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en donde R5t es ciclopropilmetilo o (4-tetrahidropiranil) metilo; <8> un compuesto de acuerdo con <4>, una sal del mismos o un hidrato de los anteriores, en donde R5t es (4-tetrahidropiranil) metilo; <9> un compuesto de acuerdo con <4>, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en donde Rst es (4-tetrahidropiranil) metilo, y Rst es ciclopropilmetilo ; <10> un compuesto de acuerdo con <1>, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en donde el compuesto es JN¡~ciclopropilmetil-JNr-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina, N-ciclopropilmetil-jy-7- [4- (etoximetil) -2 , 6-dimetoxifenil] -2-etilpirazol [1,5-a] piridin-3 -il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina o iV-ciclopropilmetil-N- [7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2 - (metilsulfañil) pirazolo [1,5-a] piridin-3 -il] -N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina; <11> Un compuesto de acuerdo con <1>, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en donde el compuesto es -V-ciclopropilmetil-.W-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazolo [1 , 5-a] piridin-3 -ilo-jV-tetrahidro-2ff-4-piranilmetilamina ; <12> un compuesto (excepto (i) ácido 4- (hidroximetil ) -2 , 6-dimetoxifenilbórico y (ii) ácido 4- ( ( (t-butildifenilsilil) oxi) metil) -2 , 6-dimetoxifenilbórico) , representado por la fórmula: [en donde R48 es hidrógeno, Ca_s alquilo opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente B a continuación, benzilo opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente B a continuación, 2-tetrahidropiranilo o un grupo representado por la fórmula : (en donde R51, R52 y RB3 cada uno independientemente son C;L_6 alquilo o fenilo) ; R46 y R47 cada uno son independientemente Ci~s alquilo; V es Cx-6 alquileno; M es un grupo representado por la fórmula: (en donde 9a y R9 cada uno independientemente son hidrógeno o Cx-6 alquilo, en donde R9a y R9b pueden unirse en conjunto para formar 1,2-etileno, 1, 3-propileno o 2 , 3-dimetil-butan-2 , 3-diilo) , o un grupo representado por la fórmula: (en donde R9c, R9d y R9e cada uno independientemente son Ci_e alquilo) ; y El grupo substituyente B es el grupo constituido por átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, ciano, Cx_s alcoxi, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidilo, morfolinilo, C3_8 cicloalquilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranxlo] , una sal del mismo o un hidrato de los anteriores ; <13> un compuesto según <12>, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en donde RS y R 7 son metilo y Vlc es metileno; <14> un compuesto según <12>, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en donde R46 y R47 son metilo, Vlc es metileno y R48 es metilo; <15> un antagonista receptor de factor de liberación de corticotropina (CRF) , que comprende un compuesto según <1> o una sal del mismo; <16> un antagonista de receptor de factor de liberación de corticotropina (CRF) 1 que comprende un compuesto de acuerdo con <1> o una sal del mismo; <17> un agente terapéutico o profiláctico para una enfermedad asociada con un factor de liberación de corticotropina (CRF) , que comprende un compuesto de acuerdo con <1> o una sal del mismo; <18> un agente terapéutico o profiláctico para depresión, un síntoma depresivo, mania, ansiedad, desorden de ansiedad general, desorden de pánico, fobia, desorden obsesivo-compulsivo, desorden por tensión post-traumática, síndrome de Tourette, autismo, desorden afectivo, distimia, desorden bipolar, personalidad ciclotímica o esquizofrenia, que comprende un compuesto de acuerdo con <1> o una sal del mismo; <19> un agente terapéutico o profiláctico para úlcera péptica, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, diarrea, constipación, Ileo post-operativo, desorden gastrointestinal asociado con tensión o vómito nervioso, que comprende un compuesto de acuerdo con <1> o una sal del mismo; <20> un método terapéutico o profiláctico para una enfermedad asociada con factor de liberación de corticotropina (CRF) , que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con <1> o una sal del mismo; • <21> un método terapéutico o profiláctico para depresión, un síntoma depresivo, manía, ansiedad, desorden de ansiedad general, desorden de pánico, fobia, desorden obsesivo-compulsivo, desorden por tensión post-traumática, síndrome de Tourette, autismo, desorden afectivo, distimia, desorden bipolar, personalidad ciclotímica o esquizofrenia, que comprende administrar un compuesto de acuerdo con <1> o una sal del mismo; <22> un agente terapéutico o profiláctico para úlcera péptica, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, diarrea, constipación, íleo post-operativo, desorden gastrointestinal asociado con tensión o vómito nervioso, que comprende administrar un compuesto de acuerdo con <1> o una sal del mismo; <23> uso de un compuesto de acuerdo con <1>, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, para la fabricación de' un medicamento; y <24> uso de un compuesto de acuerdo con <1>, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores para la fabricación de un agente terapéutico o un agente profiláctico para una enfermedad para la cual es efectiva inhibición del receptor de factor de liberación de corticotropina (CRF) .
Mejor Modo para Llevar a Cabo la Invención
[0017] Los símbolos y términos empleados a través de la presente especificación ahora se definirán, con una descripción más detallada de la invención.
[0018] Varias de las fórmulas estructurales dadas para los compuestos a través de la presente especificación representarán un isómero específico por conveniencia, pero la invención no se limita a estos isómeros específicos y abarca todos los isómeros y mezclas de isómeros, incluyendo isómeros geométricos, isómeros ópticos derivados de carbón asimétrico, estereoisómeros y tautómeros, implicados por las estructuras de los compuestos, de los cuales puede emplearse cualquier isómero o su mezcla. Los compuestos de la presente invención por lo tanto pueden incluir aquello que tienen carbonos asimétricos en sus moléculas y existen como formas ópticamente activas o formas racémicas, y todos estos compuestos se abarcan por la invención, sin restricciones. Los compuestos de la presente invención pueden ser cristalinos o no-cristalinos,- tampoco hay restricciones en ningún polimorfismo cristalino de los compuestos, y cualesquiera formas cristalinas pueden emplearse solas o en mezcla; y los compuestos de la presente invención también abarcan anhidratos, hidratos, y sus mezclas. Metabolitos de los compuestos de la presente invención, producidos por degradación in vivo, también se abarcan por las reivindicaciones de la invención.
[0019] El término "antagonista del receptor CRF"- como se emplea a través de la presente especificación, se refiere a una substancia capaz de inactivar receptores CRF. Estas substancias también incluyen aquellos capaces de atenuar o inhibir la acitividad fisiológica de CRF.
[0020] Como enfermedades incluidas entre "enfermedades asociadas con CRF" o "enfermedades asociadas con receptores de CRF" de acuerdo con la presente especificación, pueden mencionarse depresión y síntomas depresivos (depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso a menores, depresión de post-parto, etc.), manía, ansiedad, desorden de ansiedad generalizado, desorden de pánico, fobias, desorden obsesivo-compulsivo, desorden por tensión post-traumática, síndrome de Tourette, autismo, desorden afectivo, distimia, desorden bipolar, personalidad ciclotímica, esquizofrenia, úlcera péptica, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, diarrea, constipación, íleo post-operativo, desórdenes gastrointestinales asociados con tensión, vómito nervioso, enfermedad de Alzheimer, demencia senil o del tipo Alzheimer, enfermedad neurodegenerativa, demencia de múltiples infartos, demencia senilo, anorexia nervosa, desorden de alimentación, obesidad, diabetes, dependencia de alcohol, farmacofilia, síntomas de abstinencia de droga, síntomas de abstinencia de alcohol, desorden de sueño, insomnio, migraña, dolor de cabeza inducido por tensión, dolor de cabeza inducido por contracción muscular, daño neuronal isquémico, daño neuronal excitotóxico, ataque, parálisis supranuclear progresiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, espasmo muscular, síndrome de fatiga crónica, enanismo sicosocial, epilepsia, trauma de la cabeza, lesión a la médula espinal, queiroespasmo, torticolis espasmódica, síndrome cervicobraquial , glaucoma primario, síndrome de Meniere, desequilibrio autónomo, alopecia, neurosis, hipertensión, desorden cardiovascular, taquicardia, falla cardiaca congestiva, síndrome de hiperventilacion, asma bronquial, apneusis, síndrome de muerte infantil súbita, desorden inflamatorio, dolor, alergosis, impotencia, desorden menopáusico, desorden de fertilización, infertilidad, cáncer, disfunción inmune relacionada a infección HIV, disfunción inmune inducida por tensión, tensión hemorrágica, síndrome de Cushing, desorden de función tiroidea, encefalomielitis, acromegalia, incontinencia, osteoporosis, y semejantes. Los compuestos de la presente invención son efectivos para tratamiento o prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente .
[0021] El término "enfermedad neurodegenerativa" como se emplea a través de la presente especificación, se refiere ya sea a enfermedad degenerativa aguda o enfermedad degenerativa crónica, y específicamente incluye por ejemplo neuropatías tales como hemorragia sub-aracnoide, desorden cerebrovascular de etapa aguda, etc., y enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración espinocerebelar, etc. El término "desorden de alimentación" como se emplea a través de la presente especificación, se refiere a hiperfagia, cibofobia y semejantes. El término "desorden cardiovascular" como se emplea a través de la presente especificación, se refiere a angina pectoris nervosa y semejantes. El término "desorden inflamatorio" como se emplea a través de la presente especificación se refiere por ejemplo, a artritis reumática, osteoartritis , lumbago y semejantes, y el término "alergosis" se refiere por ejemplo a dermatitis atópica, eczema, urticarias, psoriasis y semejantes.
[0022] A través de la presente especificación, "n-" significa "normal", "sec-" significa "secundario" y " ter-" y "t-" ambos significan "terciario" .
[0023] [Definición de R1] R1 es un grupo representado por la fórmula -Glz-R:Lz (en donde Glz es un solo enlace, oxígeno o azufre y Rlz es metilo o etilo) o metoximetilo, con metilo, etilo, metoxi, metiltio, etoxi y metoximetilo que son preferidos, etilo, metoxi y metiltio aún más preferidos y etilo todavía más preferido.
[0024] [Definiciones de R5 y Rs] R5 y R6 cada uno son independientemente hidrógeno, t-butoxicarbonilo o un grupo representado por la fórmula -X6b-X7b (en donde X6b es metileno; y X7b es alquilo, C3_8 cicloalquilo, tetrahidropiran-ilo o tetrahidrofuran-ilo) . De preferencia, R5 y R6 cada uno son independientemente n-propilo, n-butilo, (ciclobutil) metilo, ciclopropilmetilo, (tetrahidropiranil) metilo o (tetrahidrofuranil) metilo .
Más preferiblemente, R5 y Rs cada uno son independientemente ciclopropilmetilo, (4-tetrahidropiranil) metilo, (3 -tetrahidrofuranil) metilo o (2 -tetrahidrofuranil) metilo . Aún más preferible, Rs es ciclopropilmetilo o (4-tetrahidropiranil) metilo y en particular R5 es ciclopropilmetilo y Re es (4-tetrahidropiranil) metilo .
[0025] [Definiciones de R40, R41 y R42] Dos de R40, R41 y R42 son x-e alcoxi mientras que el resto es un grupo representado por la fórmula -Vla-V2a (en donde Vl es un solo enlace, -CO-, Cx-6 alquileno, C2-G alquenileno o C2-6 alquinileno ; y V2A es hidrógeno, hidroxilo, ¾_6 alquilo que opcionalmente tiene 1-3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente B anterior, Ci_6 alcoxi que opcionalmente tiene 1-3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente B anterior, un grupo representado por la fórmula -N(R3c)R3d (en donde R3c y R3d cada uno son independientemente hidrógeno o Ci_s alquilo que opcionalmente tiene 1-3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente B anterior) , metansulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi , pirrolidinilo, piperazinilo, piperidilo, morfolinilo, C3_8 cicloalquilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo) .
[0026] De preferencia, dos de R40 , R41 y R42 son metoxi . Más preferiblemente son R40 y R42 son metoxi .
[0027] [Definición de R43] R43 es Ci_6 alquilo que opcionalmente tiene 1-3 substituyentes seleccionados del Grupo Substituyente B anterior. De preferencia, R43 es metilo que opcionalmente tiene 1-3 substituyentes seleccionados del Grupo Substituyente B anterior o etilo que opcionalmente tiene 1-3 substituyentes seleccionados del Grupo Substituyente B anterior, más preferiblemente metilo que opcionalmente tiene 1-3 substituyentes seleccionados del Grupo Substituyente B anterior, y aún más preferiblemente metilo.
[0028] [Definiciones de R44] R44 y R4S son independientemente hidrógeno, metilo o etilo. De preferencia, cada uno de R44 y R45 independientemente son hidrógeno o metilo, y aún más preferiblemente R44 y R45 son ambos hidrógeno.
[0029] [Definición de Rlfc] R es metoxi, metilio, metilo, etilo o metoximetilo . Rxt de preferencia es metoxi, metiltio o etilo, y más preferiblemente etilo.
[0030] [Definiciones de R46 y R47] R46 y R47 son cada uno C -6 alquilo. De preferencia, R4S y R47 son ambos metilo.
[0031] [Definición de Vlc] Vlc es Ci_6 alquileno. De preferencia, Vlc es metileno .
[0032] [Definición de M] M es un grupo representado por la fórmula: (en donde R9a y R9b cada uno independientemente son hidrógeno o Ci_6 alquilo, o R9a y R9b se unen en conjunto para formar 1,2-etileno, 1, 3-propileno, o 2 , 3-dimetil-butan-2 , 3-diilo) , o un grupo representado por la formula: ,9c ,9e ,9d (en donde R9d y R9e independientemente son Ci_s alquilo) .
[0033] De preferencia, M es un grupo representado por la formula: HO"BOH 0 0' y más preferiblemente un grupo representado por la fórmula : ?0" ?
[0034] El término "pirrolidinilo" usado a lo largo de la presente especificación se refiere a un substituyente monovalente al retirar un átomo de hidrógeno de pirrolidina, y específicamente pueden mencionarse 1-pirrolidina, 2-pirrolidina o 3-pirrolidino .
[0035] El término "piperazinilo" empleado a través de la presente especificación se refiere a un substituyente monovalente al retirar un átomo de hidrógeno de piperazina, y específicamente pueden mencionarse 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, 3 -piperazinilo o 4-piperazinilo.
[0036] El término "piperidilo" usado a través de la presente especificación se refiere a un substituyente monovalente al retirar un átomo de hidrógeno de piperidina, y específicamente pueden mencionarse 1-piperidilo, 2-piperidilo, 3-piperidil o 4-piperidil .
[0037] El término "morfolinilo" usado a través de la presente especificación, se refiere a un substituyente monovalente al retirar un átomo de hidrógeno de morfolina, y específicamente pueden mencionarse 2-morfolinilo, 3 -morfolinilo, o 4-morfolinilo .
[0038] El término "tetrahidropiran-ilo" usado a través de la presente especificación se refiere a un substituyente monovalente al retirar un átomo de hidrógeno de tetrahidropirano, y específicamente pueden mencionarse tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo . De preferencia es tetrahidropiran-4-ilo, que se representa por la fórmula:
[0039] El término "tetrahidrofuran-ilo" usado a través de la presente especificación se refiere a un substituyente monovalente al retirar un átomo de hidrógeno de tetrahidrofurano, y específicamente pueden mencionarse tetrahidrofuran-2-ilo, o tetrahidrofuran-3 -ilo . De preferencia es tetrahidrofuran-3-ilo, que se representa por la fórmula :
[0040] (4-Tetrahidropiranil) metilo usado a través de la presente especificación se refiere a metilo substituido con tetrahidropiran-4-ilo anteriormente mencionado.
[0041] (2-Tetrahidrofuranil) metilo usado a través de la presente especificación se refiere a metilo substituido con tetrahidrofuran-2-ilo ante iormente mencionado .
[0042] (3-Tetrahidrofuranil) metilo usado a través de la presente especificación se refiere a metilo substituido con tetrahidrofuran-3-ilo anteriormente mencionado .
[0043] Halógeno en la presente especificación se refiere a flúor, cloro, bromo, yodo y semejantes, con flúor, cloro o bromo de preferencia.
[0044] Ci_s alquilo en la presente especificación se refiere a alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, y son de preferencia metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, 1.1-dimetilpropilo, 1 , 2 -dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 2-etilpropilo, n-hexilo, 1-metil-2-etilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1, 1, 2-trimetilpropilo, 1-propilpropilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1 , 1-dimetilbutilo, 1 , 2-dimetilbutilo, 2.2-dimetilbutilo, 1 , 3-dimetilbutilo, 2.3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, o semejantes y aún más preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo o ter-butilo, y aún más preferiblemente metilo, etilo o iso-propilo.
[0045] C2-6 alquenilo en la presente especificación, se refiere a alquenilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, y preferidos ejemplos son vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 2 -metil-1-propenilo, 3-metil-l-propenilo, 2 -metil-2-propenilo, 3-metil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 1-hexenilo, 1 , 3-hexanedienilo y 1 , 6-hexanedienilo .
[0046] C2-6 alquinilo en la presente especificación se refiere a alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y ejemplos preferidos son etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo , 3-butinilo, 3 -metil -1-propinilo, l-etinil-2propinilo, 2 -metil-3 -propinilo, 1-pentinilo, 1-hexinilo, 1 , 3-hexanedinilo, y 1, 6-hexanedinilo .
[0047] El término "Cx_e alquileno" usado a través de la presente especificación, se refiere a un grupo divalente derivado por retirar otro átomo de hidrógeno del anteriormente mencionado "C-e alquilo", y como ejemplos específicos pueden mencionarse metileno, etileno, metiletileno, propileno, etiletileno, 1 , 1-dimetiletileno, 1, 2-dimetiletileno, trimetileno, 1-metiltrimetileno, 1-etiltrimetileno, 2-metiltrimetileno, 1, 1-dimetiltrimetileno, tetrametileno, pentametileno y hexametileno, de preferencia metileno y 1,2-etileno, y más preferiblemente metileno.
[0048] El término "C2-6 alquenileno" usado a través de la presente especificación se refiere a un grupo divalente derivado al retirar otro átomo de hidrógeno del anteriormente mencionado "C -6 alquenilo" y como ejemplos específicos pueden mencionarse vinileno, propenileno, butenileno, pentenileno y hexenileno, de preferencia vinileno, propenileno, butenileno, pentenileno, aún más preferiblemente vinileno, propenileno y butenileno, y todavía m s preferiblemente 1,2-vinileno y 1 , 3 -propenileno ,
[0049] El término "C2-e alquinileno" usado a través de la presente especificación se refiere a un grupo monovalente derivado al retirar otro átomo de hidrógeno del anteriormente mencionado "C2-e alquinileno" y como ejemplos específicos pueden mencionarse etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno y hexinileno, de preferencia etinileno, propinileno, butinileno y pentinileno, más preferiblemente etinileno, propinileno, y butinileno, aún más preferiblemente etinileno y propinileno, y más preferiblemente etinileno.
[0050] C3-8 cicloalquilo en la presente especificación se refiere a un grupo hidrocarburo alifático cíclico de 3 a 8 átomos de carbono, y como ejemplos pueden mencionarse ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, de preferencia ciclopropilo, ciclobutil y ciclopentilo, y más preferiblemente ciclopropilo.
[0051] L_6 alcoxi en la presente especificación se refiere a oxígeno unido con el anteriormente mencionado "CJS alquilo", y como ejemplos pueden mencionarse metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, sec-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, n-pentiloxi, iso-pentiloxi , sec-pentiloxi , n-hexoxi, iso-hexoxi, 1,1-dimetilpropiloxi , 1, 2-diraetilpropoxi, 2,2-dimetilpropiloxi , 2-etilpropoxi , l-rnetil-2-etilpropoxi , l-etil-2-metilpropoxi, 1,1, 2-trimetilpropoxl , 1, 1-dimetilbutoxi, 1.2-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi , 2 , 3-dimetilbutiloxi , 1,3-dimetilbutiloxi , 2 -etilbutoxi , 1 , 3 -dimetilbutoxi , 2-metilpentoxi , 3 -metilpentoxi y hexiloxi, de preferencia metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, sec-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi, y más preferiblemente metoxi .
[0052] La frase "opcionalmente substituido" usada a través de la presente especificación significa opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados del Grupo Substituyente B anterior.
[0053] La frase "un compuesto..., una sal del mismo o un hidrato de los anteriores" usado a través de la presente especificación se refiere a (i) compuesto (I) , (ii) una sal de compuesto (I) , (iii) un hidrato de compuesto (I) , o (iv) un hidrato o una sal de compuesto (I) , y es preferible (i) compuesto (I) , o (ii) una sal de compuesto (I) , y más preferiblemente una sal de compuesto (I) .
[0054] El término "hidrato" usado a través de la presente especificación, se refiere al estado de un compuesto hidratado (solvatado) con agua o el estado de una sal de un compuesto hidratado (solvatado) con agua. De preferencia un hidrato se forma en una proporción apropiada de 0.1 a 8 moléculas de agua a 1 molécula de un compuesto o sal de un compuesto, y más preferiblemente un hidrato se forma en una proporción apropiada de 0.3 a 3 moléculas de agua a 1 molécula de un compuesto .
[0055] Las sales del compuesto (I) de la presente invención no son particularmente restringidas siempre y cuando sean sales formadas con los compuestos de la invención, y por ejempo, pueden mencionarse sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, y sales con amino ácidos acídicos, entre las cuales farmacológicamente aceptables sales se prefieren. Los ácidos pueden formar sales en proporciones apropiadas de 0.1-5 moléculas a 1 molécula del compuesto.
[0056] Como ejemplos preferidos de sales con ácidos inorgánicos pueden mencionarse sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y semejantes, y como ejemplos preferidos de sales con ácidos orgánicos, pueden mencionarse sales de ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido esteárico, ácido benzoico, ácido bencensulfónico, ácido etansulfónico, ácido metansulfónico, ácido tosílico, (ácido p-toluensulfónico) y semejantes.
[0057] Como ejemplos preferidos de sales con amino ácidos acidicos pueden mencionarse sales con ácido aspártico, ácido glutámico y semejantes.
[0058] Como ejemplos preferidos de sales del compuesto (I) de la invención pueden mencionarse sales con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bencensulfónico, ácido etansulfónico, ácido metansulfónico, ácido tosílico, o ácido bromhídrico, y como ejemplos más preferidos pueden mencionarse sales con ácido tosílico.
[0059] Los compuestos (excepto (i) ácido 4- (hidroximetil) -2 , 6-dimetoxifenilbórico y (ii) ácido 4- ( ( (t-butildifenilsilil) oxi) metil) -2 , 6-dimetoxifenilbórico) representados por la siguiente fórmula, sus sales e hidratos de los anteriores son altamente útiles como intermediarios desíntesis para el compuesto (I) de acuerdo con la invención. [en donde R48 es hidrógeno, Ci-6 alquilo que opcionalmente tiene 1-3 substituyentes seleccionados del Grupo Substituyente B siguiente, bencilo que opcionalmente tiene 1-3 substituyentes seleccionados del Grupo Substituyente B siguiente, 2-tetrahidropiranilo o un grupo representado por la fórmula : (en donde R , R y R son cada uno independientemente Cx-6 alquilo o fenilo) ; R4S y R47 son cada uno independientemente Ci_6 alquilo; Vlc es C±-6 alquileno; M' es un grupo representado por la fórmula: (en donde R y R son cada uno independientemente hidrógeno o C\-& alquilo, o R9a y R9b se unen juntos para formar 1,2-etileno, 1, 3-propileno o 2 , 3 -dimetil-butan-2,3-diilo), o un grupo representado por la fórmula: 5 Sn. R9C/- R9e 9d (en donde R9c, R9d y R9e son cada uno independientemente C2-6 alquilo) , en donde el Grupo Substituyente B es el grupo que consiste de átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, ciano, Ci-6 alcoxi, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidilo, morfolinilo, C3-8 cicloalquilo, tetrahidropiran-ilo y tetrahidrofuran- ilo] .
[0060] Los siguientes compuestos, sus sales e hidratos de los anteriores son altamente útiles como intermediarios de síntesis para el compuesto (I) de acuerdo con la invención. [1] Compuestos de acuerdo con el compuesto (I) en donde -NR5RS es : [2] Compuestos de acuerdo con el compuesto (I) , en donde V2a es un grupo representado por la fó mula : R51 — O-Si-R52 R53 (en donde R51, R52 y R53 son cada uno independientemente Ci_6 alquilo o fenilo) , metansulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi .
[0061] Esquemas de producción representativos para los compuestos representados por la fórmula (I) anterior de acuerdo con la invención, ahora se describirán. En los esquemas de producción indicados a continuación, R1, R5, R6, R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R43, R44 , R45 , R46, R47, R48 y M tiene las mismas definiciones respectivas dadas anteriormente, X es halógeno (e.g., flúor, cloro, bromo o yodo), Ar es fenilo opcionalmente substituido con 1-3 grupos representados por la fórmula -vla-V2a (en donde Vla y V2a tienen las mismas definiciones respectivas dadas anteriormente) , Rlc y Rld son cada uno Cx_s alquilo, C2-e alquenilo, C2_6 alquinilo o C3_8 cicloalquilo cada uno de los grupos anteriores está opcionalmente substituidos) , Rca es Ci-6 alquilo opcionalmente substituido o bencilo opcionalmente substituido, X' es bromo, yodo o hidrógeno, A es nitroso o nitro, un grupo representado por Prot es un grupo amino-protector, un grupo representado por Prot0 es un grupo hxdroxil-protector, B es Ar o X [en donde Ar y X tienen las mismas definiciones respectivas dadas anteriormente] , Lev es un grupo saliente tal como X [en donde X tiene la misma definición dada anteriormente] o sulfonato (e.g., p-toluensulfoniloxi o metansulfoniloxi) , Rlla, Rllb, Rllc y Rlld son cada uno C3.-6 alquilo, C3_8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquil-Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo o C2-6 alquinilo, con Rllb y Rllc que opcionalmente se unen en conjunto para formar un anillo de 4- a 8-miembros y el anillo de 4- a 8-miembros es un substituyente que opcionalmente contiene múltiples átomos de N, O o S en el anillo, y n es un entero de 1-6. El término "temperatura ambiente" empleado a continuación se refiere a una temperatura en el rango de 10 a 40 grados C.
[0062] Esquema de Producción 1 Etapa 1-A: Un derivado 2-halogenopiridina representado por la fórmula (1) puede reaccionarse con un derivado acetileno en la presencia de un catalizador de paladio e yoduro de cobre (I) , en la presencia de una base y ya sea en un solvente o sin un solvente, a una temperatura de 0 grados C a 250 grados C, para dar por resultado un derivado acetileno (2) . El solvente empleado diferirá dependiendo de los materials de partida, reactivos, etc. y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado, sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse tolueno, xileno, anisol, N,N-dimetilformamida, 1 , 2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, n-butanol, etanol, metanol, l-metil-2-pirrolidinona y agua, que puede emplearse ya sea solo o como un solvente mixto. La base empleada diferirá dependiendo de los materiales de partida, solventes, etc. y no se restringe paerticularmente, siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia puede mencionarse carbonato de potasio, carbonato de sodio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, trietilamina y dietilamina. Estas bases también pueden emplearse como solvente. Específicos catalizadores de paladio o níquel diferirán dependiendo de los materiales de partida, solventes, etc. y no se restringen particularmente siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia pueden mencionarse tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , acetato/trifenilfosfina paladio (II), cloruro de paladio (II) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) /tri- ter-butilfosfina, dicloro [1,1' -bis (difenilfosfina) -ferroceno] paladio (0) , [1,2-bis (difenilfosfino) etan] dicloroniquel (II) y [1,3-bis (difenilfosfino) propan] dicloroniquel (II) . De preferencia, el catalizador de paladio se emplea de 0.001 a 0.2 equivalente, el derivado acetileno de 1 a 20 equivalentes y la base de 1 a 20 equivalentes o como el solvente .
[0063] Etapa 1-B: Un derivado acetileno representado por la fórmula (2) puede reaccionarse con un agente de jV-aminación (por ejemplo, hidroxilamina O-sulfonato u O-mesitilensulfonilhidroxiamina) a -50 grados C hasta 40 grados C, ya sea en un solvente o sin un solvente, y la sal .N-aminopiridinio resultante puede ser aislada a través de un filtro o semejante o emplearse directamente en el sistema para reacción en la presencia o en la ausencia de una base a 0 grados C hasta 250 grados C para dar por resultado un compuesto ciclizado representado por la fórmula (3) . El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc. y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse tolueno, xileno, anisol, -V, iV-dimetxlformamida, 1, 2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, n-butanol, etanol, metanol y l-metil-2-pirrolidinona, que puede emplearse ya sea sola o como un solvente mixto ¡ La base empleada diferirá dependiendo de los materiales de partida, solventes, etc. y no se restringe paerticulármente siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia pueden mencionarse carbonato de potasio, carbonato de sodio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, trietilamina, metóxido de sodio, etóxido de sodio, teir-butóxido de sodio y ter-butóxido de potasio. En este caso, el agente de N-aminación de preferencia se emplea de 1 a 3 equivalentes y la base de 1 a 5 equivalentes .
[0064] Esquema de Producción 2 (4) (5) (6) (7) Etapa 2 -A: Un éster de ácido 2-piridilacético representado por la fórmula (4) e hidroxilamina-O-sulfonato (5) puede reaccionarse en un solvente en la presencia o en la ausencia de una base, para dar por resultado 2-hidroxipirazolo [1, 5-a] piridina representada por la fórmula (6) . La Temperatura de reacción usualmente será 0 grados C a 100 grados C. El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc. y no se restringe particularmente, siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse acetona, ácido acético, metanol, etanol y agua, que puede emplearse ya sea solo o como un solvente mixto. Hidroxilamina-0-sulfonato de preferencia se emplea de 0.1 a 2 equivalentes y la base de 1 a 3 equivalentes.
[0065] Etapa 2-B: 2-Hidroxipirazolo [1 , 5-a] piridina representada por la fórmula (6) y un agente alquilante, pueden reaccionarse en un solvente o sin un solvente, en la presencia o en la ausencia de una base, para dar por resultado un derivado representado por la fórmula (7) . La temperatura de reacción usualmente será 0 grados C a 100 grados C. El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc. y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse acetona, metanol, etanol y agua, que puede emplearse ya sea solo o como un solvente mixto. Como agentes alquilantes pueden mencionarse ácido dimetilsulfúrico, ácido dietilsulfúrico, alquil haluros, diazometano y trimetilsilildiazometano . La base empleada diferirá dependiendo de los materiales de partida, solventes, etc. y no se restringe particularmente, siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia pueden mencionarse carbonato de potasio, carbonato de sodio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, trietilamina, dietilamina, metóxido de sodio, etóxido de sodio y ter-butóxido de potasio. El agente alquilante de preferencia se emplea de 1 a 3 equivalentes y la base de 1 a 15 equivalentes.
[0066] Esquema de Producción 3 (11) (12) 10 Etapa 3 -A: Un derivado pirazolo [1 , 5-a] iridina (compuesto (3) en el Esquema de Producción 1 o compuesto (7) en el Esquema de Producción 2, etc.), y un reactivo de alquillitio (por ejemplo, n-butillitio, sec-butillitio, ter-butillitio, etc.) puede reaccionarse en un solvente inerte y luego reaccionarse adicionalmente con un agente de halogenación, para dar por resultado un derivado pirazolo [1 , 5-a] piridina representado por la fórmula (9) que tiene un halógeno introducido en la posición-7. La temperatura de reacción usualmente será -100 grados C a 40 grados C. El agente de halogenación empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, solventes, etc. y no se restringe particularmente siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia pueden mencionarse bromo, yodo, N-clorosuccinimida, iV-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, hexacloroetano, 1, 2-dibromoetano, 1,2-dibromo-1, 1, 2 , 2-tetracloroetano, 1 , 2-diyodo-etano y semejantes. El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc. y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse hexano , pentano, tetrahidrofurano y dietil éter, que puede emplearse ya sea solo o como un solvente mixto. El reactivo de alquillitio de preferencia se emplea de 1 a 2 equivalentes y el agente de halogenación de 1 a 3 equivalentes .
[0067] Etapa 3-B: Un derivado de pirazolo [1 , 5-a] iridina representado por la fórmula (9) y un agente de nitración pueden reaccionarse ya sea en un solvente o sin un solvente, para dar por resultado un derivado de 3 -nitropirazolo [1 , 5-a] piridina representado por la fórmula (10) . La temperatura de reacción usualmente será -70 grados C a 200 grados C. El agente de nitración empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, solventes, etc. y no se restringe particularmente siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia pueden mencionarse nitrato de cobre trihidrato, ácido nítrico, ácido nítrico fumante, nitrato de sodio, tetrafluoborato de nitronio, nitrato de amonio y semejantes. El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc. y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse anhídrido acético, ácido acético, ácido sulfúrico, anhídrido trifluoroacético, ácido trifluoroacético, acetonitrilo, 1 , 2 -dimetoxietano y tetrahidrofurano, que puede emplearse ya sea solo o como un solvente mixto . El agente de nitració.n de preferencia se emplea de 1 a 2 equivalentes.
[0068] En forma alterna, un derivado pirazolo [1, 5-a] piridina representado por la fórmula (9) y un agente de nitrozación tal como nitrito de sodio, pueden reaccionarse ya sea en un solvente o sin un solvente, para dar por resultado un derivado 3-nitropirazolo [1 , 5-a] iridina representado por la fórmula (10) . La temperatura de reacción usualmente será -40 grados C a 100 grados C. El agente de nitrozación empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, solventes, etc. y no se restringe particularmente siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia pueden mencionarse nitrito de sodio, isoamil nitrito y semejantes. El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc. y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse anhídrido acético, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, anhídrido trifluoroacético, ácido trifluoroacé ico, acetonitrilo, 1 , 2-dimetoxietano, agua y etanol, que puede emplearse ya sea solo o como un solvente mixto. El agente de nitrozación de preferencia se emplea de 1 a 2 equivalentes .
[0069] Etapa 3-C: Un derivado nitro o nitroso representado por la fórmula (10) y un metal (polvo) pueden reaccionarse en la presencia o en la ausencia de un ácido, ya sea en un solvente o sin un solvente, para dar por resultado un compuesto reducido, derivado de 3 -aminopxrazolo [1, 5-a] piridina (11). La temperatura de reacción usualmente será -10 grados C a 150 grados C. El metal (polvo) empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, solventes, etc. y no se restringe particularmente siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia pueden mencionarse cinc, hierro, cloruro de estaño (II) , cloruro de níquel (II) y semejantes. El ácido empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, solventes, etc. y no se restringe particularmente, siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia puede mencionarse ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y semejantes. El solvente empleado diferirá dependiendo de .los materiales de partida, reactivos, etc. y no se restringe particularmente, siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse metanol, etanol , n-butanol, agua y semejantes, que puede emplearse ya sea solo o como un solvente mixto. El metal (polvo) de preferencia se emplea de 1 a 10 equivalentes .
[0070] En forma alterna, un derivado nitro o nitroso representado por la fórmula (10) puede ser sometido a reacción de adición de hidrógeno en un solvente inerte bajo una atmósfera de hidrógeno, en la presencia o en la ausencia de un ácido y utilizando un catalizador de metal tal como Pd-C, para dar por resultado un compuesto reducido, derivado de 3-aminopirazolo [1 , 5-a] piridina (11). La presión del hidrógeno empleado usalmente será de 1 a 100 atmósferas y la temperatura de reacción usualmente de 0 grados C a 200 grados C. El catalizador de metal y ácido empleado diferirán dependiendo de los materiales de partida, solventes, etc. y no se resitrngen particularmente siempre que no inhiban la reacción, y como ácidos preferidos se pueden mencionar ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido clorhídrico, y como catalizadores de metal preferidos pueden mencionarse Pd-C, PtC>2, Pt-C y Ni-Raney. El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc. y no se restringen particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse metanol, etanol, n-butanol, agua y semejantes, que puede emplearse ya sea solo o como un solvente mixto. En esta reacción, el derivado de 3-aminopirazolo [1 , 5-a] piridina (11) también puede obtenerse por reacción generando hidrógeno al calentar formiato de amonio, etc. en un solvente tal como metanol, en la presencia de un catalizador de metal. El catalizador de metal, de preferencia se emplea de 5 a 100% en peso.
[0071] Etapa 3-D: Un derivado de 3-aminopirazolo [1, 5-a] piridina representado por la fórmula (11) y un reactivo protector para grupos amino (por ejemplo, di-ter-butil dicarbonato) pueden ser reaccionado para dar por resultado un derivado 3-aminopirazolo [1, 5-a] piridina (12) que tiene el grupo amino en la posición 3 protegido por carbamato (por ejemplo, ter-butoxicarbonilo) . La reacción puede conducirse ya sea en un solvente o sin un solvente y en la presencia o en la ausencia de una base . La temperatura de reacción usualmente será -70 grados C a 150 grados C. El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc. y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse tetrahidrofurano, dietil éter, 1,4-dioxano, diclorometano, 1 , 2-dicloroetano, cloroformo y N,N-dimetilformamida, que puede emplearse ya sea solo o como un solvente mixto. La base empleada diferirá dependiendo de los materiales de partida, solventes, etc. y no se restringe particularmente siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia pueden mencionarse trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio, 4- (dimetilamino) piridina y bis (trimetilsilil) amida de sodio. Como ejemplos preferidos de grupos protectores a usar ("Prot11" en este esquema) pueden mencionarse ter-butoxicarbonilo (Boc) , así como 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) , 2,2,2-trichloroetoxicarbonilo (Troc) , y semejantes, con lo que el grupo amino en la posición 3 está protegido bajo condiciones de reacción que emplean reactivos y solvente adecuados para el grupo protector. El reactivo protector para grupos amino de preferencia se emplea de 1 a 3 equivalentes y la base de 1 a 5 equivalentes .
[0072] Esquema de Producción 4 (17) (12') Etapa 4 -A: Un derivado de sal 1-aminopiridinio representado por la fórmula (13) y un derivado 1,1-bis (alquiltio) -2-nitroetileno representado por la fórmula (14) , pueden reaccionarse en la presencia o en la ausencia de una base, ya sea en un solvente o sin un solvente, para dar por resultado un derivado 3-nitropirazolo [1, 5 -a] piridina representado por la fórmula (15). (Referencia: Heterocycles , 1977, 379).
La temperatura de reacción usualmente será O grados C a 200 grados C. El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc. y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse etanol, metanol, 1, 2-dimetoxietano y tetrahidrofurano, que puede emplearse ya sea solo o como un solvente mixto. La base empleada diferirá dependiendo' de los materiales de partida, reactivos, etc. y no se restringe particularmente, siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia puede mencionarse trietilamina, diisopropiletilamina, 4- (dimetilamino) iridina, bis (trimetilsilil) amida de sodio y semejantes. El derivado 1, 1-bis (alquiltio) -2-nitroetileno de preferencia se emplea de 1 a 2 equivalentes y la base de 1 a 5 equivalentes .
[0073] Etapa 4-B: Un derivado de 3-nitropirazolo [1 , 5-a] iridina representado por la fórmula (15) pueden reaccionarse en la misma forma que en la Etapa 3-C en el esquema de Producción 3 anterior, para dar por resultado un derivado de 3-nitropirazolo [1 , 5-a] piridina (16) .
[0074] Etapa 4-C: Un derivado de 3-nitropirazolo [1 , 5-a] piridina representado por la fórmula (16) pueden reaccionarse en la misma forma que en la Etapa 3-D en el esquema de Producción 3 anterior, para dar por resultado un derivado de 3-nitropirazolo [1 , 5-a] piridina amino protegido (17).
[0075] Etapa 4-D: Un derivado de 3-nitropirazolo [1 , 5-a] piridina amino protegido representado por la fórmula (17) pueden reaccionarse en la misma forma que en la Etapa 3 -A en el esquema de Producción 3 anterior, para dar por resultado un derivado de pirazolo [1 , 5-a] piridina (12') que tiene halógeno introducido en la posición 7.
[0076] Esquema de Producción 5 Etapa 5-A: Un derivado 3 -nitropirazolo [1, 5-a] piridina amino protegido (12) que tiene el grupo protegido con Prot , puede reaccionarse con un agente alquilante (por ejemplo, un haluro de alquilo opcionalraente substituido o semejante) para dar por resultado un derivado pirazolo [1, 5-a] piridina (18) que tiene un substituyente introducido en el grupo amino. La reacción puede conducirse ya sea en un solvente o sin un solvente, y en la presencia o en la ausencia de una base. La temperatura de reacción usualmente será -70 grados C a 200 grados C. El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc. y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse dielorómetaño, acetona, tetrahidrofurano, dietil éter, J\T,JJ-dimetilformamida y dimetilsulfóxido, que puede emplearse ya sea solo o como un solvente mixto . La base empleada diferirá dependiendo de los materiales de partida, solventes, etc. y no se restringe particularmente, siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia puede mencionarse hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, y semejantes. El agente alquilante de preferencia se emplea de 1 a 3 equivalentes y la base de 1 a 5 equivalentes.
[0077] Etapa 5-B: Un derivado de 3-nitropirazolo [1 , 5-a] iridina representado por la fórmula (18) pueden someterse a reacción de desprotección para dar por resultado un derivado pirazolo [1, 5-a] piridina (19) desprotegido. La reacción puede conducirse en la presencia o en la ausencia de un reactivo de desprotección. La temperatura de reacción usualmente será -70 grados C a 200 grados C. El reactivo de desprotección empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, solventes, etc. y no se restringe particularmente siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia pueden mencionarse ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, yodotrimetilsilano, cloruro de aluminio (III), trimetilsilil triflato, y semejantes. Cuando un grupo diferente a ter-butoxicarbonilo (Boc) se usa como el grupo protector (por ejemplo, Fmoc, Troc, etc.), la desprotección se lleva a cabo por una reacción utilizando un reactivo adecuado para el grupo protector. La reacción puede conducirse ya sea en un solvente o sin un solvente; cuando se conduce en un solvente, el solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc. y no se restringe particularmente, siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse etil acetato, tetrahidrofurano, dietil éter, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, nitrometano, fenol, anisol y tiofeno, que puede emplearse ya sea solo o como un solvente mixto. El agente de desprotección de preferencia se emplea de 1 a 30 equivalentes .
[0078] Etapa 5-C: un derivado de pirazolo [1 , 5-a] piridina representado por la fórmula (19) puede reaccionarse con un derivado carbonilo (por ejemplo, dietilcetona) , un derivado aldehido (por ejemplo, propionaldehído) o un equivalente carbonilo (por ejemplo, ( (1-etoxiciclopropil) oxi) trimetilsilano o un substituyente protegido con acetal) en la presencia de un agente reductor, para dar por resultado un derivado pirazolo [1, 5-a] piridina representado por la fórmula (20) . La temperatura de reacción usualmente sera de -10 grados C a 150 grados C. La reacción puede conducirse en a presencia o en la ausencia de un ácido, en un solvente o sin un solvente, y en la presencia o en la ausencia de una sal inorgánica. El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc. y no se restringe particularmente, siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse tetrahidrofurano, dietil éter, 1, 2-dicloroetano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, etanol, metanol y agua, que puede emplearse ya sea solo o como un solvente mixto. El ácido, sal inorgánica y agente de reducción empleados diferirán dependiendo de los materiales de partida, solventes, etc. y no se restringe particularmente, siempre que no inhiban la reacción, y de preferencia puede mencionarse como ácidos, ácido acético, ácido sulfúrico, y semejantes, como sales inorgánicas, sulfato de sodio y semejantes, y como agentes de reducción, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, cianotrihidroborato de sodio, y semejantes. Los derivados carbonilo y aldehido (incluyendo equivalentes) de preferencia se emplean de 1 a 20 equivalentes, el agente de reducción de 1 a 5 equivalentes y la sal inorgánica de 1 a 30 equivalentes .
[0079] En forma alterna, un derivado de pirazolo [1, 5-a] iridina (19) y un agente acilante pueden reaccionarse en la presencia o en la ausencia de una base, en un solvente o sin un solvente, para dar por resultado un derivado pirazolo [1 , 5-a] piridina (20) que tiene el grupo amino acilado . La temperatura de reacción usualmente será -20 grados C a 150 grados C.
El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc. y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse tetrahidrofurano, dietil éter, 1 , 2 -diclorometano, acetonitrilo, etanol, metanol y agua, que puede emplearse ya sea solo o como un solvente mixto. La base empleada diferirá dependiendo de los materiales de partida, solventes, etc. - no se restringe particularmente, siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia puede mencionarse trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, N,N-, diisopropiletilamina, 4- (dimetilamino) iridina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y semejantes. El agente acilante de preferencia se emplea de 1 a 3 equivalentes y la base de 1 a 20 equivalentes.
[0080] Etapa 5-D: Un derivado de 3-aminopirazolo [1, 5-a] piridina representado por la fórmula (11) puede reaccionarse con un derivado carbonilo (por e emplo, dietilcetona) , un derivado aldehido (por ejemplo, propionaldehido) en la presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, para dar por resultado un derivado pirazolo [1 , 5-a] piridina representado por la fórmula (19) o la fórmula (20) . Dependiendo del número de moles, del derivado carbonilo o derivado aldehido empleado y el tiempo de reacción, es posible obtener ya sea un derivado pirazolo [1 , 5-a] piridina monosubstituido representado por la fórmula (19) o un derivado disubstituído pirazolo [1 , 5-a] piridina representado por la fórmula (20) . La reacción puede conducirse en la presencia o en la ausencia de un ácido, en un solvente o sin un solvente, y en la presencia o en la ausencia de una sal inorgánica . La temperatura de reacción usualmente será -10 grados C a 150 grados C. El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc. y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse tetrahidrofurano, dietil éter, 1 , 2-dicloroetano, 1,2-diclorometano, cloroformo, acetonitrilo y agua, que puede emplearse ya sea solo o como un solvente mixto . El ácido, sal inorgánica y agente de reducción empleados diferirán dependiendo de los materiales de partida, solventes, etc. y no se restringen particularmente, siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia puede mencionarse como ácidos, ácido acético, ácido sulfúrico, y semejantes, como sales inorgánicas, sulfato de sodio y semejantes, y como agentes de reducción, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, cianoborohidru o de sodio, y seme antes. Los derivados carbonilo o aldehido de preferencia se emplean de 1 a 20 equivalentes, el agente de reducción de 1 a 5 equivalentes y la sal inorgánica de 1 a 30 equivalentes.
[0081] Etapa 5-E: Un derivado pirazolo [1 , 5-a] piridina representado por la fórmula (20) puede reaccionarse usando un reactivo aril metal o un reactivo heteroaril metal y un catalizador de metal de transición, en la presencia o en la ausencia de una base, en un solvente o sin un solvente, para dar por resultado un derivado pirazolo [1 , 5-a] piridina (I) substituido con un grupo arilo o grupo heteroarilo en la posición 7. La temperatura de reacción usualmente será de 0 grados C a 200 grados C. Combinaciones comunmente empleadas de reactivos y catalizadores incluyen catalizadores de compuesto de ácido arilbórico/paladio (Reacción Suzuki; N. Miyaura, A. Suzuki, Chemical Reviews 1995, 95, 2457), catalizadores de compuesto aril trialquilestaño/paladio (Reacción de Stille; T.N. Mitchell, Synthesis 1992, 803), catalizadores de compuesto arilzinc/paladio y catalizadores de compuesto aril Grignard /níquel. El catalizador de paladio y níquel específico empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, solventes, etc. y no se restringen particularmente siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia pueden mencionarse tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) , acetato/trifenilfosfina paladio (II), cloruro de paladio (II) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) /tri- ter-butilfosfina, dicloro [1,1' -bis (difenilfosfina) -ferroceno] paladio (0) , [1,2-bis (difenilfosfino) etan] dicloroníquel (II) y [1,3-bis (difenilfosfino) propan] dicloroníquel (II) y semejantes. El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc. y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse tolueno, xileno, mesitileno, anisol, -?,-?-dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, n-butanol, etanol, metanol, l-metil-2-pirrolidinona y agua, que puede emplearse ya sea sola o como un solvente mixto. La base empleada será diferente dependiendo de los materiales de partida, solvente, etc., y no se restringe particularmente siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia pueden mencionarse carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de bario, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, trietilaraina y semejantes. El reactivo aril metal o reactivo heteroaril metal, de preferencia se emplea de 1 a 2 equivalentes, el catalizador de metal de transición de 0.001 a 0.2 equivalente y la base de 1 a 5 equivalentes .
[0082] Esquema de Producción 6 Etapa 6-A; Un derivado de pirazol [1 , 5-a] piridina representado por la fórmula (12) que tiene el grupo amino en la posición 3 protegido, puede reaccionarse en la misma forma que la Etapa 5-E en el Esquema de Producción 5 anterior, para dar por resultado un derivado de pirazol [1 , 5-a] piridina (21) que tiene un grupo Ar introducido en la posición 7.
[0083] Etapa 6-B: Un derivado de pirazol [1,5-a] piridina representado por la fórmula (21) puede reaccionarse en la misma forma que en la Etapa 5-A en el Esquema de Producción 5 anterior para dar por resultado un derivado de pirazol [1 , 5-a] iridina representado por la fórmula (22) .
[0084] Etapa 6-C: Un derivado de pirazol [1,5-a] piridina representado por la fórmula (21) o (22), puede reaccionarse en la misma forma que la etapa Etapa 5-B en el Esquema de Producción 5 anterior para dar por resultado un derivado de pirazol [1 , 5-a] piridina desprotegido (23.) o (24), respectivamente.
[0085] Etapa 6-D: Un derivado de pirazol [1,5-a] piridina representado por la fórmula (23) puede reaccionarse en la misma forma que en la Etapa 5-D en el Esquema de Producción 5 anterior para dar por resultado un- derivado de pirazol [1, 5-a] piridina representado por la fórmula (24) o (I) , dependiendo de las condiciones de reacción, etc.
[0086] Etapa 6-E: Un derivado de pirazol [1,5-a] iridina representado por la fórmula (24) puede reaccionarse en la misma forma que la Etapa 5-C en el Esquema de Producción 5 anterior para dar por resultado un derivado de pirazol [1, 5-a] iridina representado por la fórmula (I) .
[0087] Esquema de Producción 7 X Ar Ar (25) (26) Etapa 7-C Ar (21) Etapa 7-A: Un derivado de 3 -nitropirazol [1 , 5-a] piridina o derivado 3 -nitrosopirazol [1 , 5-a] piridina representado por la fórmula (10')/ puede reaccionarse en la misma forma que en la Etapa 5-E en el Esquema de Producción 5 anterior, para dar por resultado un derivado de pirazol [1, 5-a] piridina (25) que tiene un grupo Ar substituido en la posición .7.
[0088] Etapa 7-B: Un derivado de 3-nitropirazol [1, 5-a] piridina o derivado de 3-nitrosopirazol [1 , 5-a] piridina representado por la fórmula (25) , puede reaccionarse en la misma forma que en la Etapa 3-C en el Esquema de Producción 3 anterior 70 para dar por resultado un compuesto reducido, un derivado de pirazol [1 , 5-a] iridina (26) .
[0089] Etapa 7-C: Un derivado de 3-nitropirazol [1 , 5-a] piridina o derivado de 3-nitrosopirazol [1, 5-a] piridina representado por la fórmula (26) puede reaccionarse en la misma forma que en la Etapa 3-D en el Esquema de Producción 3 anterior para dar por resultado un derivado de pirazol [1,5-a] piridina (21) , que tiene el grupo amino en la posición 3 protegida.
[0090] Esquema de Producción 8 Etapa 8-A: Un derivado de ácido carboxílico representado por la fórmula (27) y un agente de azidación (por ejemplo, difenilfosforil azida (DPPA) o azida de sodio) puede reaccionarse ya sea en un solvente o sin un solvente y en la presencia o en la ausencia de una base, a una temperatura de -70 grados C a 250 grados C, para producir un derivado de azida acida, y el derivado de azida ácida subsecuentemente calentado a 40 grados C a 250 grados C para reacción de rearreglo, tal como rearreglo Curtius, para generar un isocianato en el sistema y reacción luego se conduce con te_r-butanol o semejante, para dar por resultado un derivado de 3-aminopirazol [1 , 5-a] piridina (12) o (21) protegido con un grupo carbamato tal como ter-butoxicarbonilo (Boc) . El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc., y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia puede mencionarse tolueno, xileno, difenil éter, ter-butanol, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo y N,N-dimetilformamida, que puede utilizarse solo o como un solvente mixto. La base empleada diferirá dependiendo de los materiales de partida, solventes, etc., y no se restringe particularmente, siempre que no inhiba la reacción y de preferencia puede mencionarse trietilamina, diisopropiletilamina, 4- (dimetilamino) piridina, piridina, y semejantes. Como un método alterno, el derivado de azida ácido anteriormente mencionado puede sintetizarse al convertir el derivado de ácido carboxílico (27) a un cloruro de ácido o anhídrido ácido mixto y luego reaccionarlo con un gente de azidación (por ejemplo, azida de sodio, azida de trimetilsililo, etc.). Como otro método alterno, el compuesto objetivo (12) o (21) puede obtener por rearreglo Hofmann o rearreglo Schmidt . El agente de azidación de preferencia se emplea de 1 a 3 equivalentes, la base de 1 a 5 equivalentes, y el ter-butanol ya sea a cualquiera de 1 a 50 equivalentes o como el solvente.
[0091] Esquema de Producción 9 Ar Ar Ar (Is) (Is1) (is2) Etapa 9-A: Un derivado sulfuro representado por la fórmula (Is) , puede oxidarse utilizando un agente de oxidación tal como ácido m-cloroperbenzoico ya sea en un solvente o sin un solvente, para dar por resultado un derivado sulfóxido (Is1) . La temperatura de reacción usualmente será -70 grados C a 150 grados C. El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc., y no se restringe particularmente, siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse acetona, ácido acético, ácido trifluoroacético, diclorometano, cloroformo, tolueno, nitrometano, metanol, etanol y agua, que puede utilizarse solo o como un solvente mixto. Como agentes oxidantes a utilizar puede mencionarse ácido m-cloroperbenzoico , ácido trifluoroperacetico, bis (trimetilsilil) perácidos , peryodato de sodio, tetraóxido dinitrógeno, mezcla ácida de ácido nitrico-ácido sulfúrico, ácido crómico, y semejantes. El agente oxidante de preferencia se utiliza de 1 a 2 equivalentes.
[0092] Etapa 9-B: Un derivado sulfóxido (Is1) puede oxidarse utilizando un agente de oxidación tal como ácido m-cloroperbenzoico, ya sea en un solvente o sin un solvente, para dar por resultado un derivado sulfona (Is2) . La temperatura de reacción usualmente será -70 grados C a 150 grados C. El solvente empleado diferirá dependiendo en los materiales de partida, reactivos, etc., y no se restringe particularmente, siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse acetona, ácido acético, ácido trifluoroacético, diclorometano, cloroformo, tolueno, metanol, etanol y agua, que pueden utilizarse solos o como solvente mixto. Como agentes oxidantes a utilizarse pueden mencionarse ácido m-cloroperbenzoico, ácido crómico, tetraóxido de osmio, permanganato de potasio y semejantes. El agente oxidante de preferencia se emplea de 1 a 2 equivalentes .
[0093] Esquema de Producción 10 Etapa 10 -A: Un derivado alcohol benzilico representado por la fórmula (Med-1) y un agente de introducción de substituyente que puede utilizarse como grupo protector para hidroxilo (por ejemplo, un agente sililante o un agente alquilante opcionalmente substituido) , puede reaccionarse en un solvente o sin un solvente y en la presencia o en la ausencia de una base, para dar por resultado un derivado hidroxilo protegido representado por la fórmula (Med-2) . La temperatura de reacción usualmente será -70 grados C a 200 grados C. El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc., y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse tetrahidrofurano, dietil éter, N,N-dimetilformamida y dimetilsulfóxido, que pueden utilizarse solos o como un solvente mixto. Como ejemplos de bases a utilizarse puede mencionarse hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, trietilamina, piridina, imidazol, 2 , 6-lutidina, y semejantes. Como agentes sililantes, puede mencionarse cloruro de trimetilsililo, cloruro de ter-butildimetilsililo y cloruro de ter-butildifenilsililo . Como agentes alquilantes substituidos pueden mencionarse cloruro de metoximetilo y cloruro de benzilo. En este caso, el agente de introducción de substituyente puede utilizarse de 1 a 3 equivalentes y la base de 1 a 5 equivalentes .
[0094] Etapa 10-B: Un compuesto representado por la fórmula (Med-2) o (Med-3) y un reactivo de alquil-litio (por ejemplo, n-butil-litio, sec-butil-litio, ter-butil-litio, etc.) o un reactivo de Grignard (por ejemplo, bromuro de metilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, etc.) puede reaccionarse en un solvente inerte y luego reaccionarse con éster de ácido bórico o semejantes, para dar por resultado un derivado de ácido bórico representado por la fórmula (B-l) . La temperatura de reacción usualmente será 100 grados C a 80 grados C. El ester de ácido bórico empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, solventes, etc., y no se restringe particularmente siempre que no inhiba la reacción y de preferencia pueden mencionarse trimetil borato, trietil borato, triisopropil borato, 2-metoxi-4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborano y semejantes. El solvente inerte empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc., y no se restringe particularmente, siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado, sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse hexano, pentano, tetrahidrofurano y dietil éter, que puede utilizarse solo o como un solvente mixto. Cuando se utiliza reactivo alquil-litio, también puede agregarse un agente formador de complejo de metal (por ejemplo, N, ?,?' , N'-tetrametiletilendiamina, triamida de hexametilfósforo (HMPA) , etc.) para incrementar la reactividad. El reactivo alquil-litio o reactivo de Grignard de preferencia se emplea de 1 a 2 equivalentes, el éster de ácido bórico de 1 a 3 equivalentes y el agente formador de complejo de metal de 1 a 2 equivalentes.
[0095] Etapa 10-C: Un compuesto representado por la fórmula (Med-2) o (Med-3) , puede someterse a reacción de acoplamiento con alcoxidiboro o pinacolborano en un solvente o sin un solvente y en la presencia o en la ausencia de una base, utilizando un catalizador de metal de transición tal como paladio, para dar por resultado el compuesto (B-l) . La temperatura de reacción usualmente será 0 grados C a 250 grados C. El solvente inerte empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc., y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse tolueno, xileno, 1,4-dioxano, dicloroetano, acetonitrilo, -Y,iY-dimetilformamida y dimetilsulfóxido, que puede utilizarse solo o como un solvente mixto. La base empleada diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc., y no se restringe particularmente siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia pueden mencionarse trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, acetato de potasio, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] -7-undeceno (DBU) , y semejantes. El alcoxidiboro empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc., y no se restringe particularmente siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia puede mencionarse bis (pinacolato) diboro, bis (neopentil glicolato) diboro, bis (hexilen glicolato) diboro, y semejantes. El catalizador de paladio empleado también diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc., y no se restringe particularmen e siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia pueden mencionarse tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), acetato de paladio (II) /trifenilfosfina, cloruro de paladio(II), tris (dibenzilidenacetona) dipaladio (0) /tri- ter-butilfosfina, dicloro [1,1' -bis (difenilfosfina) -ferroceno] paladio (0) , [1,2-bis (difenilfosfino) etan] dicloronxquel (II), [1,3-bis (difenilfosfino) propan] dicloronxquel (II)/ y semejantes. El catalizador de metal de transición de preferencia se utiliza de 0.001 a 0.2 equivalente, la base de 1 a 20 equivalentes y el alcoxiborano o pinacolborano de 1 a 3 equivalentes .
[0096] Esquema de Producción 11 X' = Br, ], H Etapa 11-A: Un derivado representado por la fórmula (Med-4) y un reactivo de alquil-litio (por ejemplo, n-butil-litio, sec-butil-litio, ter-butil-litio, etc.) o reactivo de Grignard (por ejemplo bromuro de metilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, etc.) puede reaccionarse en un solvente inerte, y luego reaccionarse con un reactivo haluro de trialquilestaño, para dar por resultado un derivado trialquilestaño representado por la fórmula (S-l) . La temperatura de reacción usualmente será de -100 grados C a 50 grados C. El reactivo haluro de trialquilestaño empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, solventes, etc., y no se restringe particularmente siempre que no inhiba la reacción y de preferencia pueden mencionarse cloruro de trimetilestaño, cloruro de trietilestaño, cloruro de tributilestaño, bromuro de trimetilestaño, bromuro de trietilestaño y bromuro de tributilestaño . El solvente inerte empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida,' reactivos, etc., y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia puede mencionarse hexano, pentano, tetrahidrofurano y dietil éter, que puede utilizarse solo o como un solvente mixto. Cuando se utiliza un reactivo alqui-litio, un agente formador de complejo de metal (por ejemplo, ?,?,?' ,?' -tetrametiletilendiamina, triamida de hexametilfósforo (HMPA) , etc.), también puede agregarse para incrementar la reactividad. El reactivo alquil-litio o rraectivo de Grignard de preferencia se emplea de 1 a 2 equivalentes, el agente formador de complejo de metal de 1 a 2 equivalentes y el haluro de trialquilestaño de 1 a 2 equivalentes .
[0097] Etapa 11-B; Un compuesto representado por la fórmula (Med-4) puede someterse a reacción de acoplamiento con hexametil diestaño (IV) , bis (tributilestaño (IV) o semejantes, en la misma forma que en la Etapa C en el Esquema de Producción 10, para dar por resultado un derivado trialquilestaño representado por la fórmula (S-1) .
[0098] Esquema de Producción 12 Etapa 12 -A: Un compuesto representado por la fórmula (20) puede someterse a reacción de acoplamiento con un reactivo aril metal representado por la fórmula (M-2) en la presencia de un catalizador de metal de transición, en la misma forma que en la Etapa 5-E en el Esquema de Producción 5 anterior, para dar por resultado un derivado representado por la fórmula (Ia1) .
[0099] Etapa 12 -B: Un derivado de pirazol [1 , 5-a] piridina representado por la fórmula (Ia1) que tiene un grupo idroxilo protegido, puede someterse a reacción de desprotección adecuada para el grupo protector, para obtener un derivado de pirazol [1,5-a] piridina representado por la fórmula (Ia2) que tiene un grupo alcohol. La reacción de desprotección se lleva a cabo entre -80 grados C a 200 grados C, en la presencia o ausencia de un reactivo de desprotección, y en un solvente o sin un solvente. Por ejemplo, cuando la protección es con un grupo sililo, el solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc., y no se restringe particularmente, siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia puede mencionarse etil acetato, tetrahidrofurano, dietil éter, dioxano, acetonitrilo, metanol, etanol, diclorometano, cloroformo, nitrometano, fenol, anisol y tiofenol, que puede utilizarse solo o como un solvente mixto. Como ejemplos de reactivos de desprotección a utilizarse, pueden mencionarse compuestos generadores de aniones fluoruro tales como fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de hidrógeno y fluoruro de cesio, ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético y ácido metansulfónico, o bases tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. En el caso de un benzil éter o semejantes, el grupo benzilo puede estar desprotegido por reacción de hidrogenación en un solvente tal como etanol, en la presencia de un catalizador de metal tal como Pd-C.
[0100] Esquema de Producción 13 Etapa 13-A: Un derivado de pirazol [1 , 5-a] piridina representado por la fórmula (Ia3) que tiene un grupo alcohólico primario puede someterse a reacción de oxidación en un solvente o sin un solvente en la presencia de un agente de oxidación, para dar por resultado un derivado aldehido representado por la fórmula (Ia4) . La temperatura de reacción usualmente será -78 grados C a 150 grados C. El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc., y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción y de preferencia pueden mencionarse tetrahidrofurano, dietil éter, 1,2-dicloroetano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tolueno y dimetilsulfóxido, que pueden utilizarse solos o como un solvente mixto. Como agentes oxidantes a utilizarse pueden mencionarse cloruro de oxalilo utilizado como un agente de activación para oxidación de dimetilsulfóxido (oxidación Swern) , así como reactivos de metal tales como dióxido de manganeso activado, complejo trióxido de azufre-piridina, clorocromato de piridinio (PCC) , dicromato de piridinio (PDC) , 2 , 3-dicloro-5 , 6-diciano-l, 4-benzoquinona (DDQ) y reactivo Dess-Martin. El agente de oxidación de preferencia se utiliza de 1 a 30 equivalentes.
[0101] Etapa 13-B: Un derivado de pirazol [1, 5-a] piridina representado por la fórmula (Ia4) que tiene un grupo aldehido, puede reaccionarse con un reactivo alquil metal tal como reactivo Grignard, alquil-litio, alquilzinc o alquilcesio, ya sea en un solvente inerte o sin un solvente, para dar por resultado un derivado de pirazol [1 , 5-a] piridina representado por la fórmula (Ia5) . La temperatura de reacción usualmente será -80 grados C a 80 grados C. El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc., y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse hexano, pentano, tetrahidrofurano y dietil éter, que puede utilizarse solo o como un solvente mixto. El reactivo alquil metal de preferencia se utiliza de 1 a 2 equivalentes .
[0102] Esquema de Producción 14 Etapa 14-A: Un derivado de pirazol [1 , 5-a] piridina representado por la fórmula (Ia3) que tiene un grupo hidroxilo puede reaccionarse con un agente de alquilación (haluro de alquilo, ácido dialquilsulfúrico, éster de ácido alquilsulfónico, etc.) o semejantes, ya sea en un solvente o sin un solvente, en la presencia o en la ausencia de una base y en la presencia o ausencia de un catalizador de transferencia de fase, para dar por resultado un derivado de pirazol [1 , 5-a] piridina hidroxil-alquilado representado por la fórmula (Ia6) . La temperatura de reacción usualmente será -10 grados C a 200 grados C.
El solvente empleado diferirá dependiendo de los reactivos, etc., y no se restringe particularmente siempre que se disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción y de preferencia puede mencionarse tetrahidrofurano , acetona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etanol, acetonitrilo, tolueno y agua, que puede utilizarse solo o como un solvente mixto. La base empleada diferirá dependiendo del solvente, etc., y no se restringe particularmente siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia pueden mencionarse hidruro de potasio, hidruro de sodio, ter-butóxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de bario, óxido de plata, óxido de bario y semejantes. El catalizador de transferencia de fase utilizado diferirá dependiendo del solvente, etc., y no se restringe particularmente, siempre que no inhiba la reacción y de preferencia pueden mencionarse yoduro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio e hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio. El agente alquilante de preferencia se utiliza de 1 a 2 equivalentes, la base de 1 a 2 equivalentes y el catalizador de transferencia de fase de 1 a 2 equivalentes . quema de Producción 15 Etapa 15-A: El siguiente es un esquema de producción para un derivado de pirazol [1 , 5-a] piridina representado por la fórmula (Ia7) , en donde el grupo hidroxilo de un derivado de pirazol [1 , 5-a] piridina representado por la fórmula (Ia3) que tiene un grupo hidroxilo, se convierte a un grupo saliente.
[0104] Reacción de esterificación de ácido sulf nico : Un derivado de pirazol [1, 5-a] piridina representado por la fórmula (Ia3) que tiene un grupo hidroxilo, puede reaccionarse con un reactivo de esterificación de ácido sulfónico de 0 grados C a 250 grados C, ya sea en un solvente o sin un solvente y en la presencia o en la ausencia de una base, para dar por resultado un derivado éster de ácido sulfónico representado por la fórmula (Ia7) . El reactivo de esterificación de ácido sulfónico empleado diferirá dependiendo del solvente, etc., y no se restringe particularmente, siempre que no inhiba la reacción y de preferencia pueden mencionarse cloruro de metansulfonilo, cloruro de tosilo, fluoruro de tosilo, anhídrido metansulfónico, anhídrido tosílico, anhídrido trifluorometansulfónico y semejantes. La base empleada diferirá dependiendo del solvente, etc., y no se restringe particularmente, siempre que no inhiba la reacción, y de preferencia pueden mencionarse trietilamina, N-metilmorfolina, piridina y semejantes. El solvente empleado diferirá dependiendo de los reactivos, etc., y no se restringe particularmente, siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse diclorometano, dietil éter, tetrahidrofurano, ter-butil éter, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y tolueno, que puede utilizarse solo o como un solvente mixto. El reactivo de esterificación de ácido sulfónico de preferencia se emplea de 1 a 2 equivalentes y la base de 1 a 2 equivalentes .
[0105] Reacción de alogenación (cloración, bromación, yodación) : Un derivado de pirazol[l,5-a] piridina representado por la fórmula (Ia3) que tiene un grupo hidroxilo, puede reaccionarse con un agente de halogenación tal como N-clorosuccinimida, oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, tetrabromuro de carbono, N-bromosuccinimida, bromo, tribromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo, yodo o semejantes o con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono, de 0 grados C a 250 grados C ya sea en un solvente o sin solvente, para dar por resultado un compuesto halogenado (Ia7) . Una base tal como trietilamina, imidazol o 4- (dimetilamino) piridina también puede agregarse a la mezcla de reacción. El solvente empleado diferirá dependiendo de los reactivos, etc., y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia puede mencionarse dielorómetaño, tolueno y N,N-dimetilformamida, que puede utilizarse solo o como un solvente mixto. El compuesto (Ia7) también puede obtenerse por reacción directa de un compuesto representado por la fórmula (Ia3) con cloruro de tionilo, cloruro de metansulfonilo o semejantes de 0 grados C a 250 grados C, ya sea en un solvente o sin un solvente .
[0106] Reacción de fluoración : Un derivado de pirazol [1, 5-a] piridina representado por la fórmula (Ia3) que tiene un grupo hidroxilo, puede reaccionarse con un reactivo de fluoración de -78 grados C a 0 grados C, ya sea en un solvente o sin un solvente, para dar un derivado de pirazolo [1 , 5-a] piridina fluorado representado por la fórmula (Ia7) . El solvente empleado diferirá dependiendo de los reactivos y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse diclorometano, diglima, isooctano y monofluorotriclorometano, que puede utilizarse . solo o como un solvente mixto. El reactivo de fluoración empleado diferirá dependiendo del solvente, etc., y no se restringe particularmente siempre que no inhiba la reacción y de preferencia puede mencionarse trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) , tetrafluoruro de azufre, trifluoruro de morfolino azufre (morph-DAST) , y semejantes. El reactivo de fluoración de preferencia se emplea de 1 a 5 equivalentes .
[0107] Etapa 15-B: Un derivado de pirazol [1,5-a] piridina representado por la fórmula (Ia7) puede reaccionarse con un reactivo nucleofílico tal como una sal de metal alcalino de un alcóxido de -78 grados C a 250 grados C, ya sea en un solvente o sin un solvente, para dar un derivado de pirazol [1, 5-a] iridina representado por la fórmula (IaS) . El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc., y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse tetrahidrofurano, dietil éter, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tolueno y etanol, que puede utilizarse solo o como un solvente mixto. Como reactivos nucleofílicos , pueden mencionarse sales de metales alcalinos de alcóxidos y específicamente pueden mencionarse metóxido de sodio, etóxido de sodio Y semejantes. El reactivo nucleofílico de preferencia se utiliza de 1 a 2 equivalentes.
[0108] Etapa 15-C: Un derivado de pirazol [1,5-a] piridina representado por la fórmula (Ia7) que tiene un grupo saliente, puede reaccionarse con un reactivo nucleofílico de -78 grados C a 250 grados C, ya sea en un solvente o sin un solvente, para dar por resultado un derivado de pirazol [1, 5-a] piridina representado por la fórmula (Ia8) . El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc., y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse tetrahidrofurano, dietil éter, N,N-dimetilforraamida, dimetilsulfóxido, tolueno y etanol, que puede utilizarse solo o como un solvente mixto. Como reactivos nucleofílicos pueden mencionarse aminas tales como amoniaco, metilamina, dimetilamina, morfolina y piperidina, o sales de metales alcalinos de tioalcóxidos . El reactivo nucleofílico de preferencia se utiliza de 1 a 2 equivalentes.
[0109] En forma alterna, el compuesto (Ia8) que tiene un grupo amino puede obtenerse por reacción con azida de sodio, di- ter-butiliminodicarboxilato de sodio, ftalimida de sodio o semejantes como un reactivo nucleofílico, seguido por reacciones de reducción y desprotección, etc.
[0110] Además, el compuesto (Ia8) que tiene un grupo tiol puede obtenerse por reacción con tioacetato de potasio, tiourea o semejantes como un reactivo nucleofílico, seguido por reacciones apropiadas.
[0111] Etapa 15-D: Un derivado de pirazol [1,5-a] piridina representado por la fórmula (Ia3) que tiene un grupo hidroxilo, puede convertirse a un derivado de pirazol [1, 5-a] piridina representado por la fórmula (Ia8) por la reacción Mitsunobu utilizando un compuesto diazo tal como dietil azodicarboxilato y un reactivo de aminación o semejantes, en la presencia de un compuesto de fósforo orgánico, en un solvente o sin un solvente. La temperatura de reacción usualmente será de -70 grados C a 80 grados C. Como ejemplos de reactivos de aminación puede mencionarse ftalimidas y semejantes. Como ejemplos de compuestos fosfina puede mencionarse trifenilfosfina, tributilfosfina y semejantes y como ejemplos de compuestos azodicarboxilato pueden mencionarse dietil azodicarboxilato, diisopropil azodicarboxilato y semejantes. El solvente empleado diferirá dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc., y no se restringe particularmente siempre que disuelva los materiales de partida en cierto grado sin inhibir la reacción, y de preferencia pueden mencionarse tetrahidrofurano, dietil éter y tolueno, que puede utilizarse solo o como un solvente mixto .
[0112] Esquema de Producción 16 Etapa 16-A: Un derivado de pirazol [1 , 5-a] piridina representado por la fórmula (Ia4) que tiene un grupo aldehido, puede reaccionarse en la misma forma que en las Etapas 5-C y 5-D en el Esquema de Producción 5 anterior, para dar por resultado un derivado de pirazol [1, 5-a] piridina (Ia9) que tiene un grupo amino opcionalmente substituido.
[0113] Esquemas de producción representativos para el compuesto (I) de acuerdo con la presente invención se han descrito anteriormente, pero los materiales de partida y reactivos empleados para producción de los compuestos de la invención también pueden formar sales o hidratos que diferirán dependiendo de los materiales de partida y solventes empleados, y estos no se restringen particularmente siempre que la reacción no se inhiba. Los solventes empleados también diferirán dependiendo de los materiales de partida y reactivos, y no se restringe particularmente siempre que no inhiban la reacción y disuelvan los materiales de partida en cierto grado. Cuando el compuesto (I) de la presente invención se obtiene como un compuesto libre, un método común puede emplearse para convertirlo a una sal que puede formar el compuesto (I) . Los diferentes isómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos con base en carbono asimétrico, isómeros rotacionales, estereoisómeors y tautómeros) obtenidos del compuesto (I) de acuerdo con la invención pueden purificarse y aislarse utilizando medios de separación tales como recristalización, métodos de sal diaestereómero, métodos de separación enzimática y métodos cromatográficos (por ejemplo cromatografía de capa delgada, cromatografía en columna, cromatografía de gas, etc . ) .
[0114] Compuestos representados por la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención y sus sales o hidratos de los anteriores pueden emplearse directamente o en mezcla con portadores farmacéuticamente aceptables públicamente conocidos y formulados por métodos comunes. Como formas de dosificación preferidas pueden mencionarse tabletas, polvos, partículas finas, gránulos, tabletas revestidas, cápsulas, jarabes, pastillas, inhalantes, supositorios, inyecciones, ungüentos, bálsamos para ojos, gotas de ojos, gotas nasales, gotas para oídos, papillas, lociones y semejantes. Para la formulación pueden emplearse cualesquiera excipientes comúnmente empleados, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, agentes colorantes, revestimientos correctivos y de ser necesarios, estabilizantes, emulsificantes , inductores o promotores de absorción, surfactantes , ajustadores de pH, conservadores, antioxidantes, o semejantes, en combinación con diversos componentes que se emplean ordinariamente como materiales de partida para formulaciones farmacéuticas .
[0115] Como estos componentes puede mencionarse aceites animales y vegetales tales como aceite de soya, sebo de res y glicéridos sintéticos; hidrocarburos tales como parafina líquida, escualeno y parafina sólida; aceites esteres tales como octildodecil miristato e isopropil miristato; alcoholes superiores tales como alcohol cetoestearílico y alcohol behenílico; resinas de silicona; aceites de silicona; surfactantes tales como esteres de ácido polioxietilen graso, esteres de ácido de sorbitan graso, ésteres de ácido de glicerina graso, ésteres de ácido polioxietilen sorbitan graso, aceite de ricino hidrogenado polioxietileno y copolimero de bloque polioxietilen-polioxipropileno; polímeros solubles en agua tales como hidroxietilcelulosa, ácido poliacrilico, polímero carboxivinilo, polietilen glicol, polivinilpirrolidona y metilcelulosa; alcoholes inferiores tales como etanol e isopropanol ; alcoholes polihídricos tales como glicerina, propalen glicol, dipropilen glicol y sorbitol ; azúcares tales como glucosa y sacarosa; polvos inorgánicos tales como anhídrido silícico, silicato de magnesio aluminio; silicato de aluminio; agua purificada y semejantes. Ejemplos de excipientes que pueden emplearse incluyen lactosa, almidón de maíz, azúcar suave blanca, glucosa, mannitol, sorbita, celulosa cristalina y dióxido de silicio; ejemplos de aglutinantes que pueden emplearse incluyen polivinil alcohol, polivinil éter, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, polivinilpirrolidona, polímero de bloque de polipropilen glicol/polioxietileno y meglumina, citrato de calcio, dextrina pectina y carboximetilcelulosa de calcio; ejemplos de desintegrantes que pueden emplearse incluyen almidón, agar, polvo de gelatina, celulosa cristalina, carbonato de calcio, hidrógeno carbonato de sodio, citrato de calcio, dextrina, pectina y carboximetilcelulosa calcio; ejemplos de lubricantes que pueden emplearse incluyen estearato de magnesio, talco, polietilen glicol, sílice y aceites vegetales hidrogenados; ejemplos de agentes colorantes que pueden emplearse incluyes cualquiera de aquellos aprobados para adicción a drogas; ejemplos de revestimientos correctivos, que pueden emplearse incluyen polvo de cacao, mentol, polvos aromáticos, aceite de menta, borneol y canela en polvo; y ejemplos de antioxidantes que pueden emplearse incluyen aquellos aprobados para adicción a drogas, tales como ácido ascórbico y alfa-tocoferol .
[0116] Una formulación oral puede prepararse al combinar un compuesto de la presente invención o su sal con un excipiente, de ser necesario agregar un aglutinante, desintegrante, lubricante, agente colorante, revestimiento corrector o semejantes, y formar un polvo, partículas finas, gránulos, tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, etc., por un método común.
[0117] Las tabletas o gránulos pueden por supuesto también revestirse con un reves imien o de azúcar, revestimiento de gelatina u otro tipo de revestimiento conveniente, de ser necesario.
[0118] En el caso de una formulación líquida tal como jarabe, inyección, gotas para ojos o semejantes, puede emplearse un método común para formular con un ajustador de pH, solubilizante , agente isotonizante o semejantes, así como un auxiliar de solubilización, estabilizante, agente de amortiguado, agente de suspensión, antioxidante, etc., de ser necesario. En el caso de una formulación líquida, también puede liofilizarse, y una inyección puede ser administrada en forma intravenosa, subcutánea o intramuscular. Como ejemplos preferidos de agentes de suspensión puede mencionarse metil celulosa, polisorbato 80, hidroxietil celulosa, goma arábiga, polvo de tragacanto, carboximetilcelulosa de sodio, políoxietilen sorbitan monolaurato y semejantes; como ejemplos preferidos de auxiliares de solubilización puede mencionarse aceite de ricino hidrogenado polioxietileno, polisorbato 80, nicotinamida, políoxietilen sorbitan monolaurato y semejantes; como ejemplos preferidos de agentes estabilizantes pueden mencionarse sulfato de sodio, metasulfito de sodio, éter y semejantes; y como ejemplos preferidos de conservadores pueden mencionarse metil paraoxibenzoato, etil paraoxibenzoato, ácido sórbico, fenol, cresol, clorocresol, y semejantes.
[0119] No hay restricciones particulares respecto al método para preparar un agente externo, y cualquier método común puede ser empleado . Los materiales base empleados pueden ser cualesquiera materias primas comúnmente empleadas en drogas , cuasidrogas, cosméticos y semejantes y como ejemplos pueden mencionarse materias primas tales como aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites éster, ceras, alcoholes superiores, ácidos grasos, aceites de silicona, surfactantes, fosfolípidos , alcoholes, alcoholes polihídricos, polímeros solubles en agua, minerales de arcilla, agua purificada y semejantes, con adición de ajustadores de pH, antioxidantes, agentes quelantes, antisépticos y fungicidas, agentes colorantes, aromas y semejantes de ser necesario. También, de ser necesario pueden incluirse compuestos que inducen diferenciación, u otros componentes tales como promotores de circulación, microbicidas , agentes antiflogísticos, activadores celulares, vitaminas, amino ácidos, humectantes, agentes queratolíticos y semej antes .
[0120] Formulaciones de drogas comprenden el compuesto (I) de la presente invención y sus sales o hidratos de los anteriores como ingredientes efectivos, son útiles para tratamiento de enfermedad o prevención en mamíferos (por ejemplo humanos, ratones, ratas, conejillos de indias, conejos, perros, caballos, monos, etc.) y especialmente para tratamiento o prevención de enfermedades en humanos. Aunque la dosis de una droga de acuerdo con la presente invención diferirá dependiendo de la severidad de los síntomas del paciente, la edad, género, peso corporal, la forma de dosificación, tipo de sal, sensiblidad a drogas y tipo específico de enfermedad, etc., en general será de aproximadamente 30 30 g a 10 g, de preferencia de 100 ¿g a 500 mg, más preferiblemente de 100 µg a 100 mg por día para adultos humanos en el caso de administración oral o aproximadamente 1-3000 y de preferencia 3-1000 g/kg en el caso de inyección, administrados una una vez o divididos durantes varias veces al día.
[0121] EJEMPLOS Los siguientes ejemplos de producción, ejemplos y ejemplos de prueba, sirven solo para propósitos de ilustración y no se pretenden restrictivos en los compuestos de la invención en forma alguna. Será aparente para aquellos con destreza en la especialidad que diversas modificaciones pueden agregarse más allá de estos ejemplos y dentro del alcance de las reivindicaciones de la invención en la presente especificación a fin de llevar al máximo el efecto de la invención y que estas modificaciones también serán abarcadas dentro de las reivindicaciones.
[0122] La frase "purificado por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular se obtiene de... fracción" en la presente especificación significa obtener el compuesto titular al concentrar la solución de las fracciones que contienen el compuesto objetivo que se obtiene por cromatografía en columna de gel de sílice y de ser necesario además por recristalización.
[0123] E emplo de Producción 1 2- (1-Butinil) piridina A una solución de 2-bromopiridina (50 g) disuelta en dietilamina (500 mL) se agregan diclorobis (trifenilfosfina) palladio (II) (2.2 g) y yoduro de cobre (0.3 g) , y la mezcla de reacción se agita por 4 horas a temperatura ambiente mientras que se introduce 1-butino (100 g) como un gas. La mezcla de reacción resultante se burbujea con nitrógeno y luego se agrega etilacetato. Después de que la mezcla de reacción se filtra a través de celite para retirar residuo insoluble, el filtrado se lava con agua y salmuera. El extracto orgánico obtenido se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (35 g) se obtiene como un aceite café a partir de la fracción n-hexano : etil acetato (5:1) . ¾ RMW (400MHz, CDC13) delta 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 2.45 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.16-7.20 (m, 1H) , 7.35-7.38 (m, 1H) , 7.59-7.63 (m, 1H) , 8.53-8.54 (m, 1H) .
[0124] Ejemplo de Producción 2 2 -Etilpirazolo [1, 5-a] iridina A una solución de 2- (l-butin.il) iridina (12.8 g) disuelta en diclorometano (60 mL) se agrega una solución de O-mesitilenesulfonilhidroxilamina (Referencia: Synthesis, 1997, 1) (20 g) en diclorometano (132 mL) mientras que se enfría con hielo, y la mezcla de reacción se agita por 30 minutos. Dietil éter (2 L) se agrega a la mezcla de reacción para precipitar cristales que se separaron por filtración y luego secaron bajo presión reducida para dar por resultado un producto crudo de .W-amino-2- (1-butinil) piridinio mesitilensulfonato (12.6 g) como cristales incoloros . Una porción (6.1 g) del producto crudo obtenido de mesitilensulfonato de iV-amino-2- (1-butinil) piridinio se disuelve en tetrahidrofurano (600 mL) , y luego ter-butoxido de potasio (3.55 g) se agrega a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita vigorosamente por 30 minutos. Después de agregar agua-hielo a la mezcla de reacción obtenida, se realiza extracción con etil acetato. Después de re-extracción de la capa acuosa con etil acetato y el residuo insoluble se filtra con celite, los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con salmuera. El extracto orgánico obtenido se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (0.63 g) se obtiene como un aceite amarillo claro a partir de la fracción zz-hexano : etil acetato (10:1). XH RMN (400MHz, CDCl3) delta 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 2.86 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 6,30 (s, 1H) , 6.65 (ddd, J" = 1.6, 6.8, 6.8 Hz, 1H) , 7.04 (ddd, J = 1.2, 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.41 (ddd, J = 1.2, 1.2, 8.8 Hz, 1H) , 8.37 (ddd, J = 1.2, 1.2, 6.8 Hz, 1H) .
[0125] E emplo dé Producción 3 7-Bromo-2-etilpirazolo [1 , 5-a] iridina A una solución de 2-etilpirazol [1, 5-a] piridina (80 mg) disuelta en tetrahidrofurano (1 mL) , se agrega n-butillitio (solución en hexano 1.6M: 0.58 mL) por gotas a -78 grados C bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agita además por 30 minutos a la misma temperatura. Una solución de 1,2-dibromo-1, 1, 2 , 2 -tetracloroetano (196 mg) en tetrahidrofurano (0.5 mL) se agrega por gotas a la mezcla de reacción y la agitación se continúa por 30 minutos. Después de elevar la temperatura a la temperatura ambiente y agregar agua a la mezcla de reacción, se realiza extracción con etil acetato y el extracto orgánico se lava con agua y salmuera. El extracto orgánico obtenido se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el solvente se evapora ba o presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (90 mg) se obtiene como un aceite café claro a partir de la fracción n-hexano:etil acetato (20:1). ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 2.93 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 6,49 (s, 1H) , 6.94 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H) , 7.44 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H) .
[0126] Ejemplo de Producción 4 7-Bromo-2-etil-3 -nitropirazol [1, 5-a]piridina A una solución de 7-bromo-2-etilpirazol [1, 5-a] piridina (1.1 g) , disuelta en acetonitrilo (20 tnL) , se agrega tetrafluoroborato de nitronio (1.3 g) , mientras que se enfría con hielo, y la mezcla de reacción se agita por 30 minutos. La mezcla de reacción luego se agrega a agua-hielo, la extracción se realiza con etil acetato y el extracto orgánico se lava con agua y salmuera. El extracto orgánico obtenido se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (670 mg) se obtiene como un cristales amarillos a partir de la fracción n-hexano :etil acetato (10:1). ¾ MN (400MHz, CDC13) delta 1.42 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 3.27 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.39 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H) , 8.38 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0127] Ejemplo de Producción 5 7-Bromo-2-etilpirazol [1 , 5-a] iridin-3-amina A una suspensión de 7-bromo-2-etil-3-nitropirazol [1 , 5-a] piridina (1.78 g) en una solución mixta de etanol (100 mL) , agua (50 mL) y ácido acético (10 mL) , se le agrega polvo de zinc (1.78 g) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita por una hora a 65 grados C. La mezcla de reacción se filtra a través de celite para retirar residuo insoluble y el filtrado se evapora bajo presión reducida. Se agrega agua al residuo obtenido y la extracción se realiza con etil acetato, y después de lavar el extracto orgánico con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, el extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (60 g) y el compuesto titular (1.16 g) se obtiene como un aceite verde obscuro a partir de la fracción etil acetato m-hexano (4:1). ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta 1.36 (t, J = 1.6 Hz, 3H) , 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.81 (dd, J = 7.1, 8.7 Hz, 1H) , 6.88 (dd, J = 1.3, 7.0 Hz, 1H) , 7.34 (dd, «7 = 1.3, 8.6 Hz, 1H) .
[0128] Ejemplo de Producción 6 ter-Butil N- (7-bromo-2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-3-il) carbamato A una solución de 7-bromo-2-etilpirazol [1,5-a] iridin-3 -amina (1.16 g) en dielorómetaño (50 mL) se agrega trietilamina (1.01 mL) y di- ter-butil dicarbonato (1.34 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agita por 15 horas. Después de terminar la reacción, el solvente se evapora bajo presión reducida. Etil acetato se agrega al residuo y el extracto orgánico obtenido se lava con agua y salmuera y seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, luego el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (60 g) y el compuesto titular (1.09 g) se obtiene como cristales color avellana a partir de la fracción etil acetato :n-hexano (1:3) . ¾ RMN (400MHz, CDCl3) delta 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.52 (br s, 9H) , 2.87 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 5.91 (br s, 1H) , 6.92-7.04 (m, 2H) , 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H) .
[0129] Ejemplo de Producción 7 N- (7-Bromo-2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-3-il) -N-ciclopropilmetilamina ? una solución de ter-butil N- (7-bromo-2-etilpirazol [1, 5-a]piridin-3-il) carbamato (658 mg) en N,N-dimetilformamida (15 mL) se agrega hidruro de sodio (60% en aceite; 116 mg) a temperatura ambiente bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agita por 30 minutos. (Bromometil) ciclopropano (0.286 mL) se agrega a la misma temperatura y la mezcla de reacción se agita por una hora a 60 grados C. Después de terminar la reacción, la mezcla de reacción se agrega gradualmente a hielo, se agrega etil acetato y el extracto orgánico se lava con agua y salmuera, después de lo cual se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar por resultado un producto crudo de ter-butil N- (7-bromo-2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-3-il) -N-ciclopropilmetilcarbamato . A una solución de ter-butil N- (7-bromo-2-etilpirazol [1, 5-a]piridin-3 -il) -N-ciclopropilmetilcarbamato crudo disuelto en etil acetato (10 mL) , se agrega ácido clorhídrico 4N/etil acetato (30 mL) , y la mezcla de reacción se agita por 2 horas a temperatura ambiente . Después de terminar la reacción, una solución de hidróxido de sodio acuosa 5N se agrega a la mezcla de reacción mientras que se enfría con hielo para neutralización. La mezcla de reacción se extrae con etil acetato, y después de lavar el extracto orgánico con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (20 g) y el compuesto titular (479 mg) se obtiene como un aceite amarillo a partir de la fracción etil acetato :n-hexano (1:3). ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta 0.14-0.22 (m, 2H) , 0.47-0.5S (m, 2H) , 0.96-1.10 (m, 1H) , 1.37 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 2.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.83 (dd, J = 7.0, 8.8 Hz, 1H) , 6.90 (dd, -7 = 1.3, 7.1 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H) .
[0130] Ejemplo de Producción 8 N- (7-Bromo-2-etilpirazol [1 , 5-a] iridin-3-il) -N- ciclopropilmetil-JY-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina A una solución de N- (7-bromo-2- etilpirazol [1, 5-a]piridin-3-il) -iV-ciclopropilmetilamina (106 mg) en tetrahidrofurano (3 mL) , se agrega a tetrahidropiran-4-carbaldehldo (123 mg) a temperatura ambiente, y luego se agrega gradualmente triacetoxiborohidruro de sodio (229 mg) . Después de agitar la mezcla de reacción por una hora, se le agrega bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla obtenida se extrae con etil acetato, y el extracto orgánico se lava con salmuera y luego seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (10 g) y el compuesto titular (120 mg) se obtiene como un aceite amarillo a partir de la fracción etil acetato :n-hexano (1:6). ¾ N (400MHz, CDCl3) delta -0.02-0.06 (m, 2H) , 0.33-0.43 (m, 2H) , 0.75-0.88 (m, 1H) , 1.20-1.34 (m, 2H) , 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.48-1.62 (m, 1H) , 1.69-1.78 (m, 2H) , 2.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.04 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.30 (dt, J = 2.1, 12.0 Hz, 2H) , 3.90-4.00 (m, 2H) , 6.88 (dd, J = 7.1, 8.8 Hz, 1H) , 6.96 (dd, J = 1.3, 7.1 Hz, 1H) , 7.49 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H) .
[0131] Similarmente a los Ejemplos de Producción 7 y 8, el compuesto del Ejemplo 9 se obtuvo.
[0132] Ejemplo de Producción 9 N- (7-Bromo-2 -etilpirazol [1, 5-a] piridin-3 -il) -N-butil-Jf-tetrahidro-2ff-4-piranilmetilamina Aceite amarillo
[0133] Ejemplo de Producción 10 7- [2 , e-Dimethoxi-4- (methoximetil) fenil] -2-etil-3-nitropirazol [1 , 5-a] iridina A una solución de 7-bromo-2-etil-3-nitropirazol [1,5-a] iridina (1.0 g) disuelta en una mezcla de 1 , 2-dimetoxietano (50 mL) y agua (25 mL) , se agrega ácido 2, 6-dimetoxi-4- (methoximetil) fenilbórico (1.26 g) , paladio tetrakis (trifenilfosfina) palladlo (0) (0.64 g) y octahidrato hidróxido de bario (1.75 g) , y la mezcla de reacción se calienta y agita por 2 horas a 80 grados C. La mezcla de reacción resultante se le agrega agua y etil acetato y se retira el residuo insoluble y filtra con celite. El filtrado se extrae con etil acetato, el extracto orgánico se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (0.77 g) se obtiene como cristales amarillos a partir de la fracción n-hexano : etil acetato (3:1). aH RMN (400MHz, CDCl3) delta 1.28 (t, <J = 7.2 Hz, 3H) , 3.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.49 (s, 3H) , 3.71 (s, 6H) , 4.53 (s, 2H) , 6.67 (s, 2H) , 7.03 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H) , 8.34 (dd, .7 = 1.2, 8.8 Hz, 1H)'.
[0134] Ejemplo de Producción 11 7-Bromo-2-metilpirazol [1, 5-a] piridina A una solución de 2-metilpirazol [1 , 5-a]piridina (Referencia; Chem. Pharm. Bull., 1983, 31, 4568-5572) (1.0 g) disuelta en tetrahidrofurano (20 mli), se agrega n-butillitio (solución en hexano 2.66 M; 3.7 mL) por gotas a -78 grados C bajo una corriente de nitrógeno y la mezcla de reacción se agita por 30 minutos. A la mezcla de reacción se agrega una solución de 1 , 2-dibromo-l , 1, 2 , 2-tetracloroetano (2.7 g) en tetrahidrofurano (5 mL) por gotas, y la agitación se continúa por 30 minutos. Después de agregar cloruro de amonio acuoso saturado a la mezcla de reacción obtenida, la temperatura se eleva a temperatura ambiente, se le agrega agua a la mezcla de reacción y la extracción se realiza con etil acetato. El extracto orgánico se separa, luego lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra. El solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (1.34 g) se obtiene como un aceite amarillo a partir de la fracción n-hexano : etil acetato (10:1) . ¾ RMN (400MHz, CDCl3) delta 2.55 (s, 3H) , 6.45 (s, 1H) , 6.93 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H) , 6.97 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H) .
[0135] Ejemplo de Producción 12 7-Bromo-2-metil-3-nitropirazolo? [1, 5-a] piridina A una solución de 7-bromo-2-metilpirazolo [1 , 5-a] piridina (1.3 g) disuelta en acetonitrilo (25 mL) se agrega tetrafluoroborato de nitronio (900 mg) mientras que se agita en hielo, y la mezcla de reacción se agita por 10 minutos. La mezcla de reacción obtenida se agrega a agua-hielo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, lavaron con agua y luego secaron bajo presión reducida para dar por resultado cristales crudos . Estos se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (900 mg) se obtiene como cristales amarillos a partir de la fracción ?-hexano : etil acetato (5:1) . ¾ MN (400MHz, CDC13) delta 2.85 (s, 3H) , 7.38 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H) , 7.49 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0136] Ejemplo de Producción 13 ter-Butil N- (7-bromo-2-metilpirazol [1 , 5-a] piridin-3-il) carbamato A una suspensión de 7-bromo-2-metil-3-nitropirazol [1 , 5-a] piridina (890 mg) en una solución mixta de etanol (20 mL) , agua (10 mL) y ácido acético (2 mL) , se agrega polvo de zinc (890 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se calienta y agita por 30 minutos a 60 grados C. Después de separar por filtración el residuo insoluble, el filtrado se extrae con etil acetato y el extracto orgánico se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. El extracto orgánico obtenido se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el solvente evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y [7-bromo-2-metilpirazol [1 , 5-a] iridin-3 -il] amina (371 mg) se obtiene como un aceite café a partir de la fracción n-hexano retilo acetato (1:1) . A una solución de la [7-bromo-2-metilpirazol [1 , 5-a] piridin-3-il] amina obtenida y trietilamina (0.342 mL) disuelta en diclorometano, se agrega di-ter-butil dicarbonato (429 mg) mientras que se enfría con hielo y la mezcla de reacción se agita por 15 horas a temperatura ambiente . Se agrega agua a la mezcla de reacción obtenida, se realiza extracción con etil acetato y el extracto orgánico se lava con agua y salmuera. El extracto orgánico combinado se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (420 mg) se obtiene como un aceite color crudo o café muy claro, de la fracción n-hexano : etil acetato (5:1) . ½ M (400MHz, CDC13) delta 1.52 (br s, 9H) , 2.47 (s, 3H) , 5.88-5.92 (m, 1H) , 6.94-7.00 (m, 2H) , 7.37-7.42 (m, 1H) .
[0137] Similarmente a los ejemplos de Producción 7 y 8, el compuesto del Ejemplo de Producción 14 se obtiene.
[0138] Ejemplo de Producción 14 N- (7-Bromo-2-metilpirazol [1, 5-a] piridin-3-il) -N-ciclopropilmetil-jy-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina Aceite amarillo ¾ RMN (400MHz, CDCl3) delta -0.04-0.08 (m, 2H) , 0.32-0.43 (m, 2H) , 0.74-0.88 (m, 1H) , 1.20-1.36 (m, 2H) , 1.46-1.62 (m, 1H) , 1.66-1.78 (m, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 2.87 (d, «7 = 6.8 Hz, 2H) , 3.03 (d, «7 = 6.8 Hz, 2H) , 3.30 (dt, «7 = 2.0, 12.0 Hz, 2H) , 3.89-3.99 (m, 2H) , 6.88 (dd, «7 = 1.4, 6.8 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.47 (dd, «7 = 1.4, 8.8 Hz, 1H) .
[0139] Ejemplo de Producción 15 2- (3-Methoxi-l-propinil) piridina A una solución de 2-bromopiridina (20 g) disuelta en dietilamina (100 mL) se agrega 3-metoxi-l-propino (11.8 g) , diclorobis (trifenilfosfina) paladio(II) (888 mg) y yoduro de cobre (121 mg) , y la mezcla de reacción se agita por 1 hora a 40 grados C bajo una corriente de nitrógeno. Después de que la mezcla de reacción se filtra a través de celite para retirar residuo insoluble, el filtrado se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (16.8 g) se obtiene como un aceite naranja claro a partir de la fracción n-hexano : etil acetato (5:1) . ¾ RMN (400MHz, CDCl3) delta 3.48 (s, 3H) , 4.35 (s, 2H) , 7.22-7.26 (m, 1H) , 7.44-7.47 (m, 1H) , 7.66 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.6 Hz, 1H) , 8.57-8.60 (m, 1H) .
[0140] Ejemplo de Producción 16 2 - (Metoximetil) pirazol [1 , 5-a] piridina A una solución de 2- (3-metoxi-l-propinil) iridina (13.2 g) disuelta en diclorometano (50 mL) se agrega una solución de O-mesitilensulfonilhidroxilamina (Referencia: Synthesis, 1997, 1) (21 g) en diclorometano (80 mL) por gotas mientras que se enfría con hielo, y la mezcla de reacción se agita por 30 minutos. Dietil éter (1 L) se agrega a la mezcla de reacción obtenida para precipitar cristales que se recolectaron por filtración y secaron bajo presión reducida para dar por resultado un producto crudo de 2 , 4 , 6-trimetil-l-benzensulfonato de l-amino-2- (3-metoxi-l-propinil) piridinio como cristales color crudo (27.1 g) . A una solución de producto crudo obtenido de 2 , 4 , 6-trimetil-l-benzensulfonato de l-amino-2- (3-metoxi-l-propinil)piridinio (27.1 g) disuelto en metanol (100 mL) se agrega a metóxido de sodio (28% solución en metanol; 14.3 mL) por gotas, mientras que se enfría con hielo y la mezcla de reacción se agita por 20 minutos a temperatura ambiente. Después de agregar agua-hielo a la mezcla de reacción obtenida, el metanol se evapora bajo presión reducida, se agrega agua al residuo y la extracción se realiza tres veces con etil acetato. Los extractos orgánicos se combinaron, lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (3.54 g) se obtiene como un aceite naranja claro a partir de la fracción (5:1) . ¾ RMN (400MHz, CDCl3) delta 3.47 (s, 3H) , 4.68 (s, 2H) , 6.50 (s, 1H) , 6.70-6.75 (m, 1H) , 7.06-7.11 (m, 1H) , 7.47-7.50 (m, 1H) , 8.40-8.43 (m, 1H) .
[0141] Ejemplo de Producción 17 (7-Bromopirazolo [1 , 5-a] iridin-2-il) metil metil éter A una solución de 2- (metoximétil) irazolo [1 , 5-a]piridina (3.5 g) disuelta en tetrahidrofurano (350 mL) se agrega n-butillitio (2.66M solución en hexano; 10.5 mL) por gotas a -78 grados C bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agita por 30 minutos. 1,2-Dibromoetano (2.05 mL) se agrega por gotas a la mezcla de reacción obtenida y la agitación se continua por 30 minutos. Después de agregar cloruro de amonio acuoso saturado a la mezcla de reacción, la temperatura se eleva a la temperatura ambiente, se agrega agua y la extracción se realiza con etil acetato. El extracto orgánico se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra. El solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílicie y el compuesto titular (2.75 g) se obtiene como un aceite amarillo claro a partir de la fracción (10:1) . ¾ RMN (400MHz, CDCl3) delta 3.47 (s, 3H) , 4.75 (s, 2H) , 6.71 (s, 1H) , 6.99 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J" = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0142] Ejemplo de Producción 18 (7-Bromo-3-nitropirazolo [1 , 5-a] piridin-2-il) metil metil éter A una solución (7-bromopirazolo [1 , 5-a] piridin-2-il)metil metil éter (1.0 g) disuelto en acetonitrilo (20 mL) se agrega tetrafluoroborato de nitronio (606 mg) mientras que se agita en hielo. La mezcla de reacción obtenida se agrega a agua- hielo, extrae con etil acetato y luego lava con agua y salmuera. El extracto orgánico obtenido se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular se obtiene como cristales amarillos claros a partir de la fracción. ¾ R (400MHz, CDC13) delta 3.61 (s, 3H) , 5.09 (s, 2H) , 7.44 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H) , 7.54 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0143] Ejemplo de Producción 19 ter-Butil N- [7-bromo-2- (metoximetil) pirazolo [1 , 5-a] piridin-3-il] carbamato A una suspensión de (7-bromo-3~ nitropirazolo [1 , 5-a] piridin-2-il) metil metil éter (540 mg) en una solución mixta de etanol (10 mL) , agua (5 mL) y ácido acético (1 mL) se agrega polvo de zinc (540 mg) , y la mezcla de reacción se calienta y agita por 30 minutos a 60 grados C. Después de separar por filtración el residuo insoluble, se agrega agua al filtrado, se realiza extracción con etil acetato y el extracto orgánico se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. El extracto orgánico obtenido se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y 7-bromo-2- (metoximetil) pirazolo [1, 5-a] piridina-3-amina (371 mg) se obtiene como un aceite café a partir de la fracción de n-hexano : etil acetato (2:1) .
A una solución de la 7-bromo-2-(metoximetil) pirazolo [1 , 5-a] iridina-3 -amina obtenida disuelta en trietilamina (0.303 mL) y diclorometano (5 mL) se agrega di- ter-butil dicarbonato (380 mg) mientras que se enfria con hielo, y la mezcla de reacción se agita más durante la noche a temperatura ambiente. Se agrega agua a la mezcla de reacción, se realiza extracción etil acetato y el extracto orgánico se lava con agua y salmuera. El extracto orgánico obtenido se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (360 mg) se obtiene como cristales amarillo claro a partir de la fracción n-hexano :etil acetato (5:1) . ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta 1.52 (br s, 9H) , 3.42 (s, 3H) , 4.77 (s, 2H) , 6.50-6.62 (m, 1H) , 6.97 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H) , 7.04 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) , 7.58-7.68 (m, 1H) .
[0144] Similarmente a los Ejemplos de Producción 7 y 8, se obtiene el compuesto del Ejemplo de Producción 20.
[0145] Ejemplo de Producción 20 N- [7-Bromo-2- (metoximetil) pirazolo [1, 5-a]piridin-3-il] -N-ciclopropilmetil-JJ-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina Aceite amarillo ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta -0.04-0.04 (m, 2H) , 0.30-0.40 (m, 2H) , 0.72-0.86 (m, 1H) , 1.18-1.33 (m, 2H) , 1.46-1.62 (m, 1H) , 1.64-1.75 (m, 2H) , 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.27 (dt, J = 2.0, 11.2 Hz, 2H) , 3.44 (s, 3H) , 3.86-3.96 (m, 2H) , 4.67 (s, 2H) , 6.89 (dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H) , 7.02 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.54 (dd, J" = 1.4 , 8.8 Hz, 1H) .
[0146] Ejemplo de Producción 21 7-Bromo-2-metoxipirazolo [1 , 5-a] piridina Una solución de 2-metoxipirazolo [1 , 5-a] piridina (Referencia: Bull. Chem. Soc . Japan, vol . 49 (7), 1980-1984(1976)) (7.15 g) en tetrahidrofurano (140 mL) se enfria a -78 grados C bajo una corriente de nitrógneo, y después de agregar n-butilitio (1.6M solución hexano : 46 mL) por gotas, la mezcla de reacción se agita por 30 minutos. Una solución de 1, 2-dibromo-l, 1, 2 , 2-tetracloroetano (18.9 g) en tetrahidrofurano (30 mL) se agregó por gotas a la mezcla de reacción at -78 grados C, y se continuo la agitación por 1 hora. La mezcla de reacción se lleva a temperatura ambiente, se le agrega agua y luego se realiza extracción con etil acetato. El extracto orgánico se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (7.1 g) se obtiene como un aceite amarillo a partir de la fracción n-hexano : etil acetato (50:1) . ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta 4.03 (s, 3H) , 6.02 (s, 1H) , 6.91-6.97 (m, 2H) , 7.31 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H) .
[0147] Ejemplo de Producción 22 7-Bromo-2-metoxipirazolo [1 , 5-a] piridina-3 -amina A una solución de 7-bromo-2-metoxipirazolo [1, 5-a]piridina (1 g) disuelta en ácido acético (10 mL) , se agrega una solución acuosa (5 mL) de nitrito de sodio (334 mg) , y la mezcla de reacción se agita por 20 minutos a temperatura ambiente. Después de agregar etanol (60 mL) y agua (30 mL) a la mezcla de reacción, se agrega polvo de zinc (1 g) y la mezcla de reacción se calienta y agita por 30 minutos a 60 grados C. La mezcla de reacción se filtra a través de celite para retirar residuo soluble, se agrega agua y la extracción se realiza co netil acetaqto . El extracto orgánico se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (750 mg) se obtiene como cristales café a partir de la fracción n-hexano : etil (3:1) . ¾ RMN (400MHz, CDCI3) delta 4.13 (s, 3H) , 6.78 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H) , 6.81 (dd, J = 6.8, 8.4 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H) .
[0148] Ejemplo de Producción 23 ter-Butil N- (7-bromo-2-metoxpirazolo [1, 5-a]piridin-3-il) carbamato A una solución de 7-bromo-2-metoxipirazolo [1, 5-a] iridina-3 -amina (810 mg) disuelta en diclorometano (20 mL) , se agregó trietilamina (0.7 mL) y di- ter-butil dicarbonato (923 ¿L) mientras que se enfría con hielo y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente . Se agrega agua a la mezcla de reacción obtenida, la extracción se realiza con etil acetato y el extracto orgánico se lava con salmuera. El extracto orgánico obtenido se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (1.05 g) se obtiene como cristales amarillos a parir de la fracción n-hexano : etil acetato (10:1). XH RMN (400MHz, CDC13) delta 1.49 (s, 9H) , 4.12 (s, 3H) , 6.89 (dd, J' = 1.2, 7.6 Hz , 1H) , 6.94 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H) , 7.30-7.39 (m, 1H) .
[0149] Ejemplo de Producción 24 N- (7-Bromo-2-metoxpirazolo [1 , 5-a] piridin-3-il) —JV— ciclopropilmetil-£r-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina Hidruro de sodio (60% en aceite; 24.6 mg) se agrega a una solución de ter-butil N- (7-bromo-2-metoxipirazol [1 , 5-a] iridin-3-il) carbamato (140 mg) en N,N-dimetilformamida (10 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita por 30 minutos.
(Bromometil) ciclopropano (0.06 mL) se agrega a la misma temperatura y la mezcla de reacción se agita por una hora a 60 grados C. Después de terminar la reacción, la mezcla de reacción se agrega gradualmente a hielo, se realiza extracción con etil acetato, el extracto orgánico se lava con agua y salmuera, seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar un producto crudo de ter-butil N- (7-bromo-2-methoxypirazol [1 , 5-a] piridin-3-il) -.W-ciclopropilmetilcarbamato . El producto obscuro obtenido de ter-butil N- (7-bromo-2-metoxipirazol [1 , 5-a] piridin-3 -il) -N-ciclopropilmetilcarbamato se disuelve en etil acetato (10 mL) sin purificación y luego se agregan ácido clorhídrico 4N/etil acetato (15 mL) y la mezcla de reacción se agita por 2 horas a temperatura ambiente . Después de terminar la reacción, se agrega una solución de hidróxido de sodio acuosa 5N a la mezcla de reacción, mientras que se enfria con hielo para neutralización. Se agrega etil acetato y el extracto orgánico obtenido se lava con agua y salmuera, seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar por resultado un producto crudo de N- (7-bromo-2-metoxipirazol [1 , 5-a] piridin-3-il) -Jí-ciclopropil metil amina . El producto crudo obtenido de N- (7-bromo-2~ metoxipirazol [1, 5-a] iridin-3-il) -N-ciclopropilmetilamina se disuelve en tetrahidrofurano (10 mL) sin mayor purificación, y luego tetrahidropiran-4-carbaldehído (233 mg) se agrega a temperatura ambiente y triacetoxiborohidruro de sodio (433 mg) se agrega gradualmente. Después de agitar la mezcla de reacción por 2 horas, a la mezcla de reacción se agrega bicarbonato de sodio acuoso saturado . Después de lo cual se realiza extracción con etil acetato, el extracto orgánico se lava con salmuera y seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (10 g) y el compuesto titular (110 mg) se obtiene como un aceite amarillo a partir de la fracción etil acetato :n-hexano (1:6) . ½ RMN (400MHz, CDCl3) delta -0.02-0.10 (m, 2H) , 0.20-0.40 (m, 2H) , 0.70-0.90 (m, 1H) , 1.10-1.39 (m, 2H) , 1.40-1.60 (m, 1H) , 1.62-1.80 (m, 2H) , 2.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.95 (d, J" = 7.2 Hz, 2H) , 3.27 (dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H) , 3.80-4.00 (m, 2H) , 4.11 (s, 3H) , 6.80-6.95 (m, 2H) , 7.33 (dd, .7 = 1.6, 8.4 Hz, 1H) .
[0150] Ejemplo de Producción 25 ter-Butil N- [2 -metiltiopirazol [1 , 5-a] piridin-3 -il] carbamato A una suspensión de 2-metiltio-3 -nitropirazol [1 , 5-a] piridina (Referencia: Heterocycles , 1977, 6, 379) (400 mg) en etanol (20 mL) , agua (10 mL) , ácido cítrico (2 mL) se agrega polvo de zinc (800 mg) y la mezcla de reacción se calienta y agita por 30 minutos a 80 grados C. El residuo insoluble se separa por filtración, se agrega agua al filtrado y la extracción se realiza con etil acetato y luego el extracto orgánico se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar por resultado (2-metiltiopirazol [1, 5-a] piridin-3-il) amina como un producto crudo. A una solución de la (2-metiltiopirazol [1 , 5-a] piridin-3-il) amina cruda obtenida disuelta en diclorometano (5 mL) se agrega trietilamina (0.4 mL) y luego di- ter-butil dicarbonato (625 mg) mientras que se enfria con hielo y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente . Se agrega agua a la mezcla de reacción, se realiza extracción dos veces con etil acetato y el extracto orgánico se lava con agua y salmuera. El extracto orgánico combinado se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (230 mg) se obtiene como un aceite amarillo a partir de la fracción n-hexano : etilo acetato (5:1). ¾ R (400MHz, CDC13) delta 1.53 (br s, 9H) , 2.60 (s, 3H) , 6.00-6.15 (m, 1H) , 6.69 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.40-7.50 (m, 1H) , 8.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H) .
[0151] Ejemplo de Producción 26 ter-Butil N- [7-iodo-2-metilthiopirazolo [1, 5-a] piridin-3-il] carbamato A una solución de ter-butil N- [2-metiltiopirazol [1 , 5-a] piridin-3-il] carbamato (21.6 g) disuelta en tetrahidrofurano (1 L) se agrega por gotas n-butillitio (solución de hexano 1.6M; 130 mL) a -78 grados C bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agita por 30 minutos. Una solución de 1, 2-diyodoetano (24 g) en tetrahidrofurano (50 mL) se agrega a la mezcla de reacción obtenida y se continúa la agitación por una hora. Después de agregar cloruro de amonio acuoso saturado a la mezcla de reacción, la temperatura se aumenta a la temperatura ambiente, se realiza extracción con etil acetato y el extracto orgánico se lava con agua y salmuera. El extracto orgánico obtenido se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (21.5 g) se obtiene como cristales amarillos a partir de la fracción n-hexano :etil acetato (5:1) . ½ RMN (400MHz, CDC13) delta 1.52 (s, 9H) , 2.64 (s, 3H) , 6.02-6.10 (m, 1H) , 6.81 (dd, <T = 7.2, 8.8 Hz, 1H) , 7.22 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz , 1H) , 7.42-7.50 (m, 1H) .
[0152] Ejemplo de Producción 27 Jf-Ciclopropilmetil-jy- [7-yodo-2- (metilsulfa il ) pirazol [1, 5-a] piridin-3-il] amina A una solución de ter-butil N- [7-yodo-2-metiltiopirazol [1 , 5-a] piridin-3-il] carbamato (600 mg) en N,JV-dimetilformamida (6 mL) se agrega hidruro de sodio (60% en aceite; 80 mg) con baño de hielo, y la mezcla de reacción se agita por 30 minutos a temperatura ambiente. (Bromometil) ciclopropano (0.22 mL) se agrega a la mezcla de reacción a la misma temperatura y la agitación se continúa por 1 hora a 40 grados C. Después de terminar la reacción, la mezcla de reacción gradualmente se agrega al hielo, se realiza extracción con etil acetato y el extracto orgánico se lava con agua y salmuera. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar un producto crudo de ter-butil N-ciclopropilmetil-iT- [7-yodo-2- (metilsulfanil) pirazol [1 , 5-a] iridin-3 -il] carbamato . A una solución del ter-butil JV-ciclopropilmetil-if- [7-yodo-2- (metilsulfanil ) irazol [1 , 5-a] iridin-3 -il] carbamato crudo disuelto en etil acetato (1 mL) se agrega ácido clorhídrico 4-NT/etil acetato (10 mL) , y la mezcla de reacción se agita por 2 horas a temperatura ambiente . Después de terminar la reacción, bicarbonato de sodio acuoso saturado se agrega a la mezcla de reacción mientras que se enfría con hielo para neutralización. La mezcla de reacción se extrae con etil acetato y después de lavar el extracto orgánico con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (20 g) y el compuesto titular (506 mg) se obtiene como un aceite amarillo a partir de la fracción etil acetato :n-hexano (1:3). a? RMN (400MHz, CDC13) delta 0.16-0.24 (m, 2H) , 0.48-0.56 (m, 2H) , 1.00-1.10 (m, 1H) , 2.60 (s, 3H) , 2.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.00-3.24 (m, 1H) , 6.68 (ddd, J = 1.2, 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.17 (dd, ,7 = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.2 , 8.8 Hz, 1H) .
[0153] Ejemplo de Producción 28 J\-Ciclopropilmetil-Jf- [7-yodo-2- (metilsulfañil) pirazol [1 , 5-a] iridin-3-il] -N-tetrahidro-2Jf-4-piranilmetilamina A una solución de iW-ciclopropilmetil-N- [7-yodo-2- (metilsulfañil) pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il] amina (70 mg) en tetrahidrofurano (2.5 mL) se agrega tetrahidropiran-4-carbaldehído (56 mg) a temperatura ambiente, y luego se agrega gradualmente triacetoxiborohidruro de sodio (103 mg) . Después de una hora, se agrega bicarbonato de sodio acuoso saturado, la extracción se realiza con etil acetato, el extracto se lava con salmuera y seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar un producto crudo del compuesto titular (50 mg) como un aceite amarillo. H RM (400MHz, CDC13) delta -0.06-0.04 (m, 2H) , 0.30-0.38 (m, 2H) , 0.74-0.86 (m, 1H) , 1.20-1.32 (m, 2H) , 1.40-1.60 (m, 1H) , 1.66-1.80 (m, 2H) , 2.69 (s, 3H) , 2.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.22-3.32 (m, 2H) , 3.86-3.94 (m, 2H) , 6.72 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J = 1.2, .7.2 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0154] Ejemplo de Producción 29 ácido 2, 6-Dimethoxi-4- (methoximetil) fenilbórico A una solución de 3,5-dimetoxi (metoximetil) benceno (23.7 g) en tetrahidrofurano (500 mL) se agrega n-butillitio (solución hexano de 1.56M; 100 mL) a -78 grados C, y la mezcla de reacción se agita por 30 minutos mientras que se enfria con hielo. Después de enfriar la temperatura interna de la mezcla de reacción obtenida a -78 grados C, a una mezcla de reacción se agrega triisopropoxiborano (39 mL) , y la temperatura interna se eleva a temperatura ambiente con agitación. Después de terminar la reacción, cloruro de amonio acuoso saturado se agrega a la mezcla de reacción mientras que se enfria con hielo y luego etil acetato se agrega a la mezcla de reacción, el extracto orgánico se lava con salmuera y seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (7.5 g) se obtiene como un aceite amarillo a partir de la fracción de etil acetato . ¾ M (400MHz, CDCl3) delta 3.43 (s, 3H) , 3.92 (s, 6H) , 4.47 (s, 2H) , 6.61 (s, 2H) , 7.18 (s, 2H) .
[0155] Ejemplo de Producción 30 ácido 4- (Hidroximetil) -2 , 6-dimetoxifenilbórico A una solución del alcohol 3,5-dimetoxibencílico (2.71 g) en tetrahidrofurano (50 mL) se agrega n-butillitio (solución en hexano 1.56M; 36.2 mL) mientras que se enfría con baño de hielo y la temperatura interna se eleva a la temperatura ambiente y agita por una hora. La temperatura interna luego se enfría a -78 grados C, a la mezcla se le agrega trietoxiborano (9.6 mL) , y la temperatura se eleva a la temperatura ambiente con agitación. Después de terminar la reacción, cloruro de amonio acuoso saturado se agrega a la mezcla de reacción mientras que se enfria con hielo y la mezcla de reacción se extrae con etil acetato, y luego, después de lavar el extracto orgánico con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (50 g) y el compuesto titular (1.72 g) se obtiene como un sólido amorfo blanco a partir de la fracción de etil acetato. ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta 3.92 (s, 6H) , 4.73 (s, 2H) , 6.65 (s, 2H) , 7.18 (s, 2H) .
[0156] Similarmente al Ejemplo de Producción 30, los compuestos del los Ejemplos de Producción 31 y 32 se simplificaron.
[0157] Ejemplo de Producción 31 Ácido 4- (2-Hidroxietil) -2, 6-dimetoxifenilbórico Aceite amarillo XH R N (400MHz, CDC13) delta 1.56-1.62 (m, 1H) , 2.88 (t, «7 = 6.4 Hz, 2H) , 3.88-3.92 (m, 2H) , 3.90 (s, 6H) , 6.51 (s, 2H) , 7.14 (s, 2H) .
[0158] Ejemplo de Producción 32 Ácido 4- (3-Hidroxipropil) -2 , 6-dimetoxifenilborico XH RMN (400MHz, CDCl3) delta 1.84-1.94 (m, 2H) , 2.68-2.76 (m, 2H) , 3.64-3.74 (m, 2H) , 3.90 (s, 6H) , 6.48 (s, 2H) , 7.16 (s, 2H) .
[0159] Similarmente al Ejemplo de Producción 29, los compuestos de los Ejemplos de Producción 33 a 35 se sintetizaron.
[0160] Ejemplo de Producción 33 Ácido 4- (Ethoximetil) -2 , 6-dimetoxifenilborico ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 3.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.92 (s, 6H) , 4.51 (s, 2H) , 6.63 (s, 2H) , 7.19 (s, 2H) .
[0161] Ejemplo de Producción 34 Ácido 4- [1- [1- ( ter-Butil) -1 , 1-dimetilsilil] oxyetil] - 2, 6-dimetoxifenilbórico Aceite incoloro ¾ RMN (400MHz, CDCl3) delta 0.01 (s, 3H) , 0.08 (s, 3H) , 0.92 (s, 9H) , 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 3.90 (s, 6H) , 4.84 (g, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.61 (s, 2H) , 7.17 (s, 2H) .
[0162] Ejemplo de Producción 35 Ácido 2 , -Dimetoxi-6- (metoximetil) fenilbórico Cristales blancos ¾ RMN (400MHz, CDCl3) delta 3.41 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 4.53 (s, 2H) , 6.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.09 (br s, 2H) .
[0163] Ej emplo 1 JJ"-Ciclopropilmetil-->7-7- [2, 6-d metoxi-4- (metoximetil ) fenil] -2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-3-il-N-tetrahidro-2ff-4-piranilmetilamina 20 A una solución de N- (7-bromo-2-etilpirazol [1 , 5-a] piridin-3 -il) -W-ciclopropilmetil-?G-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina (60 mg) disuelta en 1, 2-dimetoxietano (2 mL) y agua (1 mL) , se agrega ácido 2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenilbórico (45 mg) , tetrakis (trienilfosfina) palladio(O) (35 mg) e hidróxido de bario octahidrato (72 mg) , y la mezcla de reacción se calienta y agita por 4 horas a 90 grados C. La mezcla de reacción luego se enfría a temperatura ambiente y se agregan agua y etil acetato, la mezcla de reacción se filtra a través de celite para retirar residuo insoluble y el filtrado se extrae con etil acetato. El extracto orgánico combinado se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (40 mg) se obtiene cómo cristales amarillo claro a partir de la fracción n-hexano : etil acetato (1:1). ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta -0.02-0.04 (m, 2H) , 0.34-0.38 (m, 2H) , 0.80-0.90 (m, 1H) , 1.22 (t, <J = 7.6 Hz, 3H) , 1.24-1.34 (m, 2H) , 1.54-1.64 (m, 1H) , I.74-1.80 (m, 2H) , 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.31 (t, J = II.6 Hz, 2H) , 3.49 (s, 3H) , 3.73 (s, 6H) , 3.90÷4.00 (m, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 6.59 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H) , 6.67 (s, 2H) , 7.00 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.44 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0164] Ejemplo 1-2 N-Ciclopropilmetil-N-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2 -etilpirazol [1, 5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmeti1amina El compuesto titular (29 g) se recristaliza a partir de etanol (80 mL) para dar cristales amarillo claro. (27.5 g) . ¾ N (600MHz, DMS0-d6) delta -0.02-0.00 (m, 2H) , 0.32-0.35 (m, 2H) , 0.73-0.79 (m, 1H) , 1.11-1.19 (m, 5H) , 1.51-1.57 (m, 1H) , 1.69-1.72 (br dd, J = 2.0, 12.7 Hz, 2H) , 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.01 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.21 (ddd, J = 1.7, 11.7, 11.7 Hz, 2H) , 3.39 (s, 3H) , 3.63 (s, 6H) , 3.82 (br dd, J = 2.4, 11.5 Hz, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 6.55 (dd, J- = 1.2, 6.8 Hz, 1H) , 6.74 (s, 2H) , 7.06 (dd, J = 6.6, 8.8 Hz, 1H) , 7.51 (dd, «J= 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0165] Similarmente al Ejemplo 1, se sinterizaron los compuestos de los Ejemplo 2 a 9.
[0166] Ejemplo 2 N-Ciclopropilmetil-N-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (1-metoxietil) -fenil] -2-etilpirazol [1 , 5-a] piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4 -piranilmetilamina Cristales Amarillo claro ¾ RMN (400MHz, CDCl3) delta -0.02-0.04 (m, 2H) , 0.32-0.38 (m, 2H) , 0.80-0.92 (m, 1H) , 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.22-1.34 (m, 2H) , 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.52-1.64 (m, 1H) , 1.72-1.82 (m, 2H) , 2.79 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.89 (d, J" = 6.4 Hz, 2H) , 3.05 (d, J" = 7.2 Hz, 2H) , 3.26-3.34 (m, 2H) , 3.36 (s, 3H) , 3.73 (s, 6H) , 3.90-3.98 (m, 2H) , 4.34 (q, _T = 6.8 Hz, 1H) , 6.61 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H) , 6.64 (d, <J = 2.8 Hz, 2H) , 7.01 (dd, J" = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.44 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0167] Ejemplo 3 i-Ciclopropilmetil-Jf-7- [4- (etoximetil) -2 , 6-dlmetoxifenil] -2 -etilplrazol [1,5-a] pirldin-3-il-N-tetrah.idro-2.H-4-piranilmetilamina Cristales amarillos ¾ RM (400MHz, CDCl3) delta -0.02-0.06 (m, 2H), 0.34-0.43 (m, 2H) , 0.80-0.94 (m, 1H) , 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.20-1.38 (ra, 2H) , 1.54-1.68 (m, 1H) , 1.74-1.84 (m, 2H) , 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.07 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.33 (dt, J = 1.6, 12.0 Hz, 2H) , 3.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.75 (s, 6H) , 3.92-4.02 (m, 2H) , 4.59 (s, 2H) , 6.61 (br d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.71 (s, 2H) , 7.03 (dd, ,7 = 7.0, 8.8 Hz, 1H) , 7.46 (bf d, J = 8.8 Hz, 1H) .
[0168] Ejemplo 4 j^-Ciclopropilmetil-AT-7- [2, 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1, 5-a]piridin-3-il-JJ-tetrahidro-3-furanilmetilamina Aceite amarillo XK RM (400MHz, CDCl3) delta -0.02-0.04 (m, 2H) , 0.32-0.42 (m, 2H) , 0.80-0.82 (m, 1H) , 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.58-1.66 (m, 1H) , 1.84-1.94 (m, 1H) , 2.20-2.32 (m, 1H) , 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.40-3.50 (m, 1H) , 3.18-3.26 (m, 1H) , 3.47 (s, 3H) , 3.58-3.70 (ra, 2H) , 3.71 (s, 6H) , 3.72-3.82 (m, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 6.58 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H) , 6.66 (s, 2H) , 7.00 (ddd, J = 0.2, 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.42 (dd, «7 = 0.6, 8.8 Hz, 1H) .
[0169] Ejemplo 5 (4-3- [(ciclopropilmetil) (tetrahidro-2.H'-4-piranilmetil) amino] -2-etilpirazol [1 , 5-a] piridin-7-il-3 , 5-dimetoxifenil) metanol Solido amorfo amarillo claro ¾ RM (400MHz, CDC13) delta -0.03-0.05 (m, 2H) , 0.32-0.40 (m, 2H) , 0.80-0.90 (m, 1H) , 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.22-1.35 (m, 2H) , 1.53-1.66 (m, 1H) , 1.72-1.81 (m, 2H) , 1.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.86-2.92 (m, 2H) , 3.02-3.09 (m, 2H) , 3.28-3.38 (m, 2H) , 3.74 (s, 6H) , 3.90-4.00 (m, 2H) , 4.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.61 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz , 1H) , 6.72 (s, 2H) , 7.02 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J" = 1.3, 8.8 Hz, 1H) .
[0170] Ejemplo 6 (4-3- [ (Ciclobutilmetil) (tetrahidro-2H-4-piranilmetil) amino] -2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-7-il-3 , 5-dimetoxifenil) metanol Sólido amorfo amarillo claro ¾ RM (400MHz, CDC13) delta 1.19-1.32 (m, 2H) , 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.51-1.64 (m, 3H) , 1.70-1.95 (m, 6H) , 2.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 2.26-2.39 (m, 1H) , 2.73 (q, J" = 7.5 Hz , 2H) , 2.90-2.97 (m, 2H) , 3.02-3.08 (m, 2H) , 3.26-3.37 (m, 2H) , 3.73 (s, 6H) , 3.89- 3.99 (m, 2H) , 4.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.60 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H) , 6.71 (s, 2H) , 7.02 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J- = 1.3, 8.8 Hz, 1H) .
[0171] Ejemplo 7 2- (4-3- [ (Ciclopropilmetil) (tetrahidro-2H-4-piranilmetil) amino] -2-etilpirazol [1, 5-a]piridin-7-il- 3 , 5-dimetoxifenil) -1-etanol Aceite verde claro XH RM (400MHz, CDC13) delta -0.04-0.02 (m, 2H) , 0.32-0.38 (m, 2H) , 0.78-0.88 (m, 1H) , 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.22-1.32 (m, 2H) , 1.52-1.65 (m,. 2H) , 1.72-1.80 (m, 2H) , 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.26-3.34 (m, 2H) , 3.70 (s, 6H) , 3.90-3.98 (m, 4H) , 6.55 (s, 2H) , 6.58 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H) .
[0172] Ejemplo 8 3- (4-3- [ (Ciclopropilmetil) (tetrahidro-2H-4-piranilmetil) amino] -2-etilpirazol [1, 5-a]piridin-7-il-3 , 5-dimetoxifenil) -1-propanol Aceite amarillo ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta -0.03-0.01 (m, 2H) , 0.33-0.37 (m, 2H) , 0.81-0.85 (m, 1H) , 1.19-1.31 (m, 5H) , 1.50-1.57 (m, 1H) , 1.72-1.77 (m, 2H) , 1.95-2.04 (m, 2H) , 2.73-2.80 (m, 4H) , 2.87 (d, J = 6.8 Hz , 2H) , 3.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.30 (dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H) , 3.70 (s, 6H) , 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.91-3.95 (m, 2H) , 6.54 (s, 2H) , 6.59 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.43 (dd, <J = 1.6, 8.8 Hz, 1H) .
[0173] Ejemplo 9 N-Ciclopropilmetil-N-7- [2 , -dimetoxi-6- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1 , 5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina Cristales amarillo claro 1H RMN (400MHz, CDCl3) delta -0.04-0.02 (m, 2H) , 0.30-0.36 (m, 2H) , 0.78-0.88 (m, 1H) , 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.20-1.32 (m, 2H) , 1.52-1.64 (m, 1H) , 1.72-1.80 (m, 2H) , 2.70-2.80 (m, 2H) , 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.19 (s, 3H) , 3.28-3.34 (m, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.90-3.98 (m, 2H) , 3.98 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 4.21 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.54 (dd, J = 1.6, 6.8 HZ, 1H) , 6.76 (d, J = 2.4 Hz , 1H) , 6.99 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.44 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0174] Ejemplo 10 ter-Butil ?-?- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-3 -ilcarbamato A una solución de ter-butil N- (7-bromo-2-etilpirazol [1, 5-a]piridin-3-il) carbamato (100 mg) disuelto en 1 , 2-dimetoxietano (6 mL) y agua (3 mL) se agrega ácido 2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenilbórico (100 mg) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (51 mg) e hidróxido de bario octahidrato (139 mg) , y la mezcla de reacción se calienta y agita por 3 horas a 80 grados C bajo una corriente de nitrógeno. Se agrega agua a la mezcla de reacción obtenida y se realiza extracción con etil acetato. El extracto orgánico se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, y luego el solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (87 mg) se obtiene como un sólido amorfo amarillo claro a partir de la fracción n-hexano : etil acetato (2:1). XH RMN (400MHz, CDC13) delta 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H),1.54 (br s, 9H) , 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.69 (s, 6H) , 4.51 (s, 2H) , 5.82-5.90 (m, 1H) , 6.58-6.65 (m, 1H) , 6.65 (s, 2H) , 7.08-7.14 (m, 1H) , 7.32-7.38 (m, 1H) .
[0175] Ejemplo 11 -Ciclobutilmetil-.y-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2-etilpirazol [1, 5-a] iridin-3 -il- -tetrahidro-2Jf-4-piranilmetilamina A una solución de te_r-butil N-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1 , 5-a] piridin-3-ilcarbamato (43 mg) disuelta en I^N-dimetilformamida (1 mL) , se agrega hidruro de sodio (60% en aceite; 6 mg) , y (bromometil) ciclobutano (0.013 mL) , y la mezcla se agita por 1 hora a temperatura ambiente. Se agrega agua a la mezcla de reacción obtenida, que luego se extrae con etil acetato y lava con salmuera. El extracto orgánico obtenido se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida para obtener un producto crudo de ter-butil JV-ciclobutilmetil-ir-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2 -etilpirazol [1,5-a] piridin-3 -ilcarbamato. El producto crudo obtenido de ter-butil N-ciclobutilmetil-JV-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-3 -ilcarbamato se disuelve en etil acetato (1 mL) sin mayor purificación, y luego se agrega ácido clorhídrico 4JNT (solución etil acetato; 2 mL) y la mezcla se agita por 1 hora a 40 grados C. Después de neutralizar la mezcla de reacción obtenida con hidróxido de sodio acuoso 5N mientras que se enfria con hielo, se realiza extracción con etil acetato y el extracto orgánico se lava con salmuera. Luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar por resultado un producto crudo de N-ciclobutilmetil-ií-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1,5-a] piridin-3-ilamina. A una solución del residuo obtenido disuelto en tetrahidrofurano (1 mL) sin mayor purificación, se agrega tetrahidropiran-4-carbaldehldo (33 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (62 mg) , y la mezcla se agita por 1 hora a temperatura ambiente. Agua y luego bicarbonato de sodio acuoso saturado se agregan a la mezcla de reacción obtenida, se realiza extracción con etil acetato y el extracto orgánico se lava con salmuera. Luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (24 mg) se obtiene como un aceite amarillo a partir de la fracción p-hexano :etil acetato (5:1) . ¾ R N (400MHz, CDCl3) delta 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.22-1.30 (m, 2H) , 1.55-1.62 (m, 3H) , 1.71-1.80 (m, 4H) , 1.81-1.93 (m, 2H) , 2.28-2.36 (m, 1H) , 2.72 (g, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.27-3.35 (m, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 3.72 (s, 6H) , 3.91-3.96 (m, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 6.59 (br d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.67 (s, 2H) , 7.01 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.40 (br d, J = 8.8 Hz, 1H) .
[0176] Similar al Ejemplo 11, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 12 a 14.
[0177] Ejemplo 12 N- til-N-l- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1 , 5-a] piridin-3 -il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina Aceite amarillo H RMN (400MHz, CDC13) delta 0.86 (t, J" = 6.8 Hz, 3H),1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.24-1.40 (m, 6H) , 1.50-1.60 (m, 1H) , 1.70-1.78 (m, 2H) , 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.26-3.35 (m, 2H)', 3.49 (s, 3H) , 3.73 (s, 6H) , 3.90-3.97 (m, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 6.60 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H) , 6.68 (s, 2H) , 7.01 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0178] Ejemplo 13 N-7- [2 , 6-Dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol- [1 , 5-a] piridin-3 -il- -propil-JV-tetrah.idro-2.H-4 -piraniImeti1amina Sólido amorfo amarillo claro ¾ R (400MHz, CDC13) delta 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.23-1.32 (m, 2H) , 1.36-1.45 (tn, 2H) , 1.52-1.62 (m, 1H) , 1.72-1.78 (ra, 2H) , 2.73 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.96-3.00 (m, 4H) , 3.27-3.35 (m, 2H) , 3.49 (s, 3H) , 3.73 (s, 6H) , 3.90-3.97 (m, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 6.60 (dd, J" = 1.6, 6.8 Hz, 1H) , 6.68 (s, 2H) , 7.01 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J" = 1.6, 8.8 Hz, 1H) .
[0179] Ejemplo 14 N-7- [2 , 6-Dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol- [1 , 5-a] piridin-3-il-JV-isobutil-->7-tetrah.idro-2JI-4-piranilmetilamina Sólido amorfo amarillo claro XH RMN (400MHz, CDCl3) delta 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.22-1.31 (m, 2H) , 1.50- 1.S2 (m, 2H) , 1.72-1.80 (m, 2H) , 2.74 (q, J = 7.6 Hz , 2H) , 2.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.91 (d, J" = 6.8 Hz, 2H) , 3.26-3.34 (m, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.72 (s, 6H) , 3.90-3.96 (m, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 6.58 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H) , 6.66 (s, 2H) , 7.00 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz , 1H) , 7.43 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H) .
[0180] Ejemplo 15 7- [2 , 6-Dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol- [1 , 5-a] piridin-3-amina Una suspensión de 7- [2 , 6-dimetoxi-4-(metoximetil) fenil] -2 -etil-3-nitropirazol [1, 5-a] -piridina (0.7 g) en un solvente mixto de etanol (35 mL) , agua (18 mL) y ácido acético (3.5 mL) se agrega polvo de zinc (0.7 g) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calienta y agita por 30 minutos a 60 grados C. La mezcla de reacción se filtra a través de celite para retirar residuo insoluble, se agrega agua al filtrado y se realize extracción con etil acetato. El extracto orgánico obtenido se lava con salmuera, bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego salmuera y seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, después de lo cual el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (0.48 g) se obtiene como un aceite amarillo a partir de la fracción n-hexano : etil acetato (4:1) . ¾ R.MN (400MHz, CDCl3) delta 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 2.60-2.98 (m, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.70 (s, 6H) , 4.51 (s, 2H) , 6.40-6.60 (m, 1H) , 6.65 (s, 2H) , 6.90-7.08 (m, 1H) , 7.24-7.38 (m, 1H) . MS (ESI)m/z 342 MH+
[0181] Ejemplo 16 ter-Butil ?-? - [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1 , 5-a] iridin-3-ilcarbamato A una solución de 7- [2 , 6-dimetoxi-4-(metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1, 5-a]piridin-3-amina (0.48 g) disuelta en diclorometano (4.8 mL) se agrega trietilamina (0.3 mL) y di- te_r-butil dicarbonato (0.39 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente . Se agrega agua a la mezcla de reacción obtenida y se realiza extracción con etil acetato. El extracto orgánico se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (0.54 g) se obtiene como cristales blancos a partir de la fracción n-hexano : etil acetato (1:1) fracción. ¾ R N (400MHz, CDC13) delta 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.54 (br s, 9H) , 2.72 (g, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.69 (s, 6H) , 4.51 (s, 2H) , 5.86 (br s, 1H) , 6.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.65 (s, 2H) , 7.10 (dd, «7 = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.35 (d, J= 8.8 Hz, 1H) .
[0182] Ejemplo 17 ?-?- [4- (1- [1- (ter-Butil) -1 , 1-dimetilsilil] oxietil) -2,6-dimetoxifenil] -2 -etilpirazol [1, 5-a] piridin-3 -il-Jf-ciclopropilmetil-J\r-tetrahidro-2fJ-4-pirartilmetilamina A una solución de N- (7-bromo-2 -metoxipirazol [1, 5-a] piridin-3 -il) -N-ciclopropil-metilamina (70 mg) disuelta en 1 , 2 -dimetoxietano (4 mL) y agua (2 mL) se agrega ácido 4- [1- [1- ( ter-butil) -1 , 1-dimetilsilil] oxietil] -2 , 6-dimetoxifenilbórico (92 mg) , tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) (31 mg) e hidróxido de bario octahidrato (85 mg) , y la mezcla se calienta y agita por 1 hora a 80 grados C bajo una corriente de nitrógeno. Se agrega etil acetato a la mezcla de reacción, y después de separar por filtración el residuo insoluble, se realiza extracción con etil acetato y el extracto orgánico se lava con salmuera.
El extracto orgánico obtenido se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (112 mg) se obtiene como un aceite amarillo a partir de la fracción n-hexano : etil acetato (4:1) . ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta -0.07-0.03 (m, 2H) , 0.07 (s, 3H) , 0.12 (s, 3H) , 0.32-0.38 (m, 2H) , 0.79-0.88 (m, 1H) , 0.96 (s, 9H) , 1.21-1.33 (m, 2H) , 1.2S (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.49 (d, J = 6.4 ??, 3H) , 1.51-1.63 (m, 1H) , 1.70-1.80 (m, 2H) , 2.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.84-2.91 (m, 2H) , 3.00-3.07 (m, 2H) , 3.25-3.35 (m, 2H) , 3.70 (s, 6H) , 3.89-3.97 (m, 2H) , 4.92 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.61 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 7.00 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H) .
[0183] Ejemplo 18 1- (4-3- [ (Ciclopropilmetil) (tetrahidro-2i:f-4-piranil-metil) amino] -2-etilpirazol [1 , 5-a] piridin-7-il-3 , 5-dimetoxifenil) -1-etanol A una solución de N- [7- [4- [1- [1- ( ter-butil) -1, 1-dimetilsilil] oxietil] -2 , 6-dimetoxifenil] -2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-3 -il] -N-ciclopropilmetil-JV-tetrahidxo-2ií-4-piranilmetilamina (112 mg) disuelta en tetrahidrofurano (1 mL) se agrega fluoruro de tetrabutilamonio (solución de tetrahidrofurano 1M; 0.27 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita por 3 horas a la misma temperatura. Después de agregar cloruro de amonio acuoso saturado a la mezcla de reacción obtenida se realiza extracción con etil acetato, el extracto orgánico se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (66 mg) se obtiene como un sólido amorfo amarillo claro a partir de la fracción n-hexano : etil acetato (1:2). ¾ RMN (400MHz, CDCl3) delta -0.04-0.12 (m, 2H) , 0.32-0.38 (m, 2?) , 0.78-0.88 (m, 1?) , 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.21-1.33 (m, 2H) , 1.50-1.65 (m, 4H) , 1.70-1.80 (m, 2H) , 2.76 (q, J" = 7.5 Hz, 2H) , 2.84-2.91 (tti, 2H) , 3.01-3.08 (m, 2H) , 3.26-3.37 (m, 2H) , 3.73 (s, 6H) , 3.88-3.98 (m, 2H) , 4.91-4.99 (m, 1H) , 6.59 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 7.01 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H) .
[0184] Ejemplo 19 4-3- [ (Ciclopropilmetil) (tetrahidro-2if-4-piranilmetil) -aminoj -2-etilpi:razol [1 , 5-a] piridin-7-il-3,5-dimetoxibenzaldehido A una solución de (4-3- [ (ciclopropilmetil) - (tetrahidro-2H-4-piranilmetil) amino] -2-etilpirazol- [1 , 5-a] piridin-7-il-3 , 5-dimetoxifenil) metanol (50 mg) en acetona (2 mL) se agrega óxido de manganeso (IV) activado (250 mg) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita por 12 horas . El óxido de manganeso se separa por filtración de la mezcla de reacción y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (41 mg) se obtiene como un sólido amarillo a partir de la fracción etil acetato :n-hexano (1:2). ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta -0.02-0.01 (m, 2H) , 0.30-0.40 (m, 2H) , 0.80-0.88 (m, 1H) , 1.18-1.32 (m, 5H) , 1.54-1.62 (m, 1H) , 1.72-1.80 (m, 2H) , 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.88 (d, J" = 6.8 Hz, 2H) , 3.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.25-3.34 (m, 2H) , 3.79 (s, 6H) , 3.93-3.98 (m, 2H) , 6.61 (dd, J = 1.2 , 6.8 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J" = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.21 (s, 2H) , 7.49 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) , 10.02 (s, 1H) .
[0185] Ejemplo 20 ¦OT-Butil-iNr-7- [4- (etoximetil) -2 , 6-dimetoxifenil] -2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-3 -il-JJ-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina N- (7-Bromo-2 -etilpirazol [1,5-a] piridin-3-il) -N-butil-N-tetrahidro-2ff-4-piranilmetilamina (150 mg) y ácido 4 - (hidroximetil) -2 , 6-dimetoxifenilbórico (250 mg) se reaccionaron en la misma forma que el Ejemplo 1 para dar (4-3- [butil (tetrahidro-2Ií-4-piranilmetil) amino] -2-etilpirazol [1,5-a] piridin-7-il-3 , 5-dimetoxifenil) metanol (189 mg) , como un aceite amarillo . A una solución del (4-3- [butil (tetrahidro-2.iT-4-piranilmetil) amino] -2-etilpirazol [1 , 5-a] piridin-7-il-3 , 5-dimetoxifenil) metanol obtenido (189 mg) en N,N-dimetilformamida (15 mL) se agrega hidruro de sodio (aceite 60%; 24 mg) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita por 30 minutos. A continuación, a la mezcla resultante se agrega yodoetano (0.047 mL) , y la mezcla se agita por 1 hora a 60 grados C. Después de terminar la reacción, se agrega hielo a la mezcla de reacción mientras que se enfría con hielo, se realiza extracción con etil acetato y el extracto orgánico se lava con salmuera y seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (10 g) y el compuesto titular (111 mg) se obtiene como cristales amarillos a partir de la fracción etil acetato :n-hexano (1:2) . ¾ R (400MHz, CDC13) delta 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.20 (t, J" = 7.5 Hz, 3H) , 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.17-1.42 (m, 6H) , 1.50-1.64 (m, 1H) , 1.70-1.79 (m, 2H) , 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.96 (d, <J = 7.0 Hz, 2H) , 3.01 (t, J" = 7.0 Hz, 2H) , 3.33 (dt, J = 1.6, 12.0 Hz, 2H) , 3.64 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.72 (s, 6H) , 3.90-4.00 (m, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 6.59 (dd, J = 1.1, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H) , 7.01 (dd, J = 6.9, 8.9 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H) .
[0186] Símilármente el Ejemplo 20, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 21 a 27.
[0187] Ejemplo 21 iV-Ciclopropilmetil-.Zff- (7-2 , 6-dimetoxi-4- [ (2-piperidinetoxi) metil] fenil-2-etilpirazol [1, 5-a] iridin-3 -il) -JT-tetrahidro-2H-4 -piranilmetilamina Aceite amarillo a? RMN (400MHz, CDCl3) delta -0.05-0.02 (m, 2H) , 0.32-0.38 (m, 2H) , 0.80-0.88 (m, 1H) , 1.18-1.32 (m, 5H) , 1.40-1.48 (m, 2H) , 1.52-1.68 (m, 5H) , 1.70-1.78 (m, 2H) , 2.40-2.55 (m, 4H) , 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.87 (d, J" = 6.8 Hz, 2H) , 3.04 (d, J" = 6.8 Hz, 2H) , 3.31 (t, «J = 11.2 Hz, 2H) , 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.71 (s, 6H) , 3.90-3.97 (m, 2H) , 4.59 (s, 2H) , 6.58 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H) , 6.68 (s, 2H) , 7.00 (dd, J" = 6.8, 8.4 Hz, 1H) , 7.44 (br d, J = 8.8 Hz, 1H) .
[0188] Ejemplo 22 N-Ciclopropilmetil-N- (7-2 , 6-dimetoxi-4- [ (2-metoxietoxi) metil] fenil-2-etilpirazol [1 , 5-a] piridin-3-il) -J7-tetrahidro-2J-"-4-piranilmetilamina Aceite amarillo 1H RMN (400MHz, CDC13) delta -0.02-0.01 (m, 2H) , 0.30-0.38 (m, 2H) , 0.80-0.90 (m, 1H) , 1.19-1.30 (m, 5H) , 1.50-1.62 (m, 1H) , 1.72-1.80 (m, 2H) , 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.87 (d, J" = 6.8 Hz, 2H) , 3.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.25-3.35 (m, 2H) , 3.43 (s, 3H) , 3.62-3.65 (m, 2H) , 3.71-3.73 (m, 8H) , 3.90-3.98 (m, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 6.57 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H) , 6.70 (s, 2H) , 7.00 (dd, J" = 6.8, 9.2 Hz, 1H) , 7.44 (dd, J = 1.2 , 8.8 Hz, 1H) .
[0189] Ejemplo 23 N-7- [4- (Etoximetil) -2 , 6-dimetoxifenil] -2-etilpirazol- [1, 5-a] piridln-3-il-N-propil-Jf-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina Aceite amarillo ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.18-1.33 (m, 2H) , 1.34-1.47 (m, 2H) , 1.50-1.65 (m, 1H) , 1.70-1.80 (m, 2H) , 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.96 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.93-3.02 (m, 2H) , 3.31 (dt, J = 1.8, 12.0 Hz, 2H) , 3.64 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.72 (s, 6H) , 3.90-4.98 (m, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 6.59 (dd, J = 1.4, 7.0 Hz, 1H) , 6.69 (s, 2H) , 7.01 (dd, J = 7.0, 8.8 Hz, 1H) , 7.42 (dd, «7 = 1.3, 8.8 Hz, 1H) .
[0190] Ejemplo 24 N-Ciclopropilmetil-iV-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (2-metoxi-metil) fenilj -2 -etilpirazol [1 , 5-a] piridin-3-il-.iV-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina Aceite verde claro XH R N (400MHz, CDCl3) delta -0.04-0.02 (m, 2H) , 0.32-0.38 (m, 2H) , 0.78-0.88 (m, 1H) , 1.21 (t, J" = 7.6 Hz, 3H) , 1.22-1.32 (m, 2H) , 1.52-1.65 (m, 1H) , 1.70-1.80 (m, 2H) , 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.03 (d, J" = 6.8 Hz, .2H), 3.26-3.34 (m, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 3.68 (s, 6H) , 3.66-3.78 (m, 2H) , 3.90-3.96 (m, 2H) , 6.55 (s, 2H) , 6.58 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0191] Ejemplo 25 Jf-Ciclopropilmetil-jY- (7-2 , -dimetoxi-4- [ (2-morfolin-etoxi) metil] fenil-2 -etilpirazol [1, 5-a] iridin-3-il) -N-tetrahidro-2Jf-4-piranilmetilamina Cristal amarillo ¾ RM (400MHz, CDC13) delta -0.02-0.01 (m, 2H) , 0.33-0.36 (m, 2H) , 0.80-0.84 (m, 1H) , 1.19-1.28 (m, 5H) , 1.50-1.60 (m, 1H) , 1.70-1.80 (m, 2H) , 2.52- 2.58 (m, 4H) , 2.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.87 (d, J" = 6.8 Hz , 2H) , 3.04 (d, J" = 7.2 Hz, 2H) , 3.30 (dt, J" = 2.0, 12.0 Hz, 2H) , 3.68 (t, J" = 5.6 Hz, 2H) , 3.71 (s, 6H) , 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.91-3.95 (m, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 6.58 (dd, J" = 1.6, 6.8 Hz, 1H) , 6.67 (s, 2H) , 7.00 (dd, «7 = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.44 (dd, J" = 1.6, 8.8 Hz, 1H) .
[0192] Ejemplo 26 N-Ciclopropilmetil-N- (7-2, 6-dimetoxi-4- [3- (2-morfolinetoxi) propil] fenil-2 -etilpirazol [1,5 -a] piridin-3 -il) -l\r-tetrahidro-2fi-4-piranilmetilamii.a Aceite amarillo XH RMN (400MHz, CDC13) delta -0.03-0.01 (m, 2H) , 0.33-0.37 (m, 2H) , 0.78-0.88 (m, 1H) , 1.17-1.35 (m, 5H) , 1.50-1.60 (m, 1H) , 1.70-1.78 (m, 2H) , 1.95-2.02 (m, 2H) , 2.45-2.58 (m, 6H) , 2.63 (t, J" = 6.0 Hz, 2H) , 2.72-2.79 (m, 4H) , 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.30 (dt, J" = 2.0, 12.0 Hz , 2H) , 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.62 (t, J" = 6.0 Hz, 2H) , 3.69-3.75 (m, 8H) , 3.92-3.95 (m, 2H) , 6.52 (s, 2H) , 6.59 (dd, J = 1.2, 6.4 Hz, 1H) , 7.00 (d, <J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H) .
[0193] Ejemplo 27 N-Ciclopropilmetil-N-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (3-metoxi-propil) fenil] -2 -etilpirazol [1, 5-a] piridin-3-il-N-tetrahidro-2U-4-piranilmetilamina Aceite amarillo ¾ MN (400MHz, CDCl3) delta -0.03-0.01 (m, 2H) , 0.33-0.37 (m, 2H) , 0.81-0.85 (m, 1H) , 1.19-1.31 (m, 5H) , 1.50-1.60 (m, 1H) , 1.72-1.80 (m, 2H) , 1.94-2.01 (m, 2H) , 2.73-2.79 (m, 4H) , 2.87 (d, J = 6.4 Hz , 2H) , 3.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.30 (dt, J = 2.0, 11.6 Hz, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.70 (s, 6H) , 3.92-3.95 (m, 2H) , 6.53 (s, 2H) , 6.59 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J" = 1.2, 8.4 Hz, 1H) .
[0194] Ejemplo 28 ?-?- [4- (Clorometil) -2 , 6-dimetoxifenil] -2-etilpirazol-[1 , 5-a] piridin-3-il-JJ-ciclopropilmetil--V-tetrahidro-2H- 4-piranilmetilamina (4-3- [ (ciclopropilmetil) (tetrahidro-2H-4-piranilmetil) -amino] -2-etilpirazol [1, 5-a]piridin-7-il-3 , 5-dimetoxi-fenil) metanol (122 mg) en diclororaetano (5 mL) , se agrega txie ilamina (0.07S mL) , cloruro de metansulfonilo (0.023 mL) 4- (dimetilamino) piridina (0.5 mg) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita por 2 horas. Después de terminar la reacción, se agrega agua a la mezcla de reacción, se realiza extracción con etil acetato y el extracto orgánico se lava con salmuera y seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (15 g) y el compuesto titular (45 mg) se obtiene como un sólido amorfo amarillo a partir de la fracción acetato :n-hexano (1:2) . ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta -0.02-0.04 (m, 2H) , 0.33-0.41 (m, 2H) , 0.79-0.92 (m, 1H) , 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.20-1.36 (m, 2H) , 1.53-1.67 (m, 1H) , 1.72-1.82 (m, 2H) , 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.32 (dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H) , 3.75 (s, 6H) , 3.90-4.00 (m, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 6.60 (dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H) , 6.74 (s, 2H) , 7.02 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.47 (dd, J" = 1.5, 8.8 Hz, 1H) .
[0195] Ejemplo 29 N-Ciclopropilmetil-J\-2-etil-7- [4- (isopropoximetil) -2,6- dimetoxifen.il] pirazol [1 , 5-a] plridin-3 -il-N-tetrahidro- 2H-4-piranilmetilamina A una solución de 2 -propanol (8 ¿L) en N,N- dimetilformamida (1.5 mL) se agrega hidruro de sodio (60% en aceite; 4.3 mg) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita por 15 minutos . Una solución de ?-?- [4- (clorometil) -2 , 6-dimetoxifenil] -2 -etilpirazol [1,5-a] piridin-3 -il-N-ciclopropilmetil-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina (45 mg) en N,N-dimetilformamida (3.5 mL) e yoduro de sodio (0.5 mg) se agregaron a la mezcla de reacción obtenida y luego la mezcla de reacción se agita por 20 minutos a 40 grados C y se agita por 20 minutos más a 80 grados C. A la mezcla de reacción obtenida se agrega hielo, la extracción se realiza con etil acetato y el extracto orgánico se lava con salmuera y seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (10 g) y el compuesto titular (9 mg) se obtiene como un aceite amarillo a partir de la fracción de etil acetato :n-hexano (1:2) . ¾ RMN (400MHz, CDCl3) delta -0.03-0.04 (m, 2H) , 0.32-0.41 (m, 2H) , 0.79-0.92 (m, 1H) , 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.29 (d, J => 6.0 Hz, 6H) , 1.20-1.36 (m, 2H) , 1.53-1.67 (m, 1H) , 1.72-1.82 (m, 2H) , 2.77 (q, «7 = 7.5 Hz, 2H) , 2.89 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.32 (dt, J = 2.0, 12.0 Hz , 2H) , 3.73 (s, 6H) , 3.70-3.84 (m, 1H) , 3.90-4.00 (m, 2H) , 4.59 (s, 2H) , 6.59 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H) , 6.70 (s, 2H) , 7.01 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H) .
[0196] Ejemplo 30 3- (4-3- [ (Ciclopropilmetil) (tetrahidro-2H-4-piranil-metil) amino] -2 -etilpirazol [1 , 5-a] piridin-7-il-3 , 5-dimetoxifenil) propil metansulfonato A una solución de 3- (4-3- [ (ciclopropilmetil) (tetrahidro-2H-4-piranilmetil) -amino] -2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-7-il-3 , 5-dimetoxi-fenil) -1-propanol (190 mg) en diclorometano (20 mL) , se agrega trietilamina (0.062 mL) , cloruro de metansulfonilo (51 mg) y 4- (dimetilamino) iridina (0.5 mg) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita por 2 horas. Después de terminar la reacción, se agrega agua a la mezcla de reacción, se realiza extracción con etil acetato y el extracto orgánico se lava con salmuera y seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (15 g) y el compuesto titular (179 mg) se obtiene como un aceite amarillo a partir de la fracción etil acetato :n-hexano (1:2) . XH RMM (400MHz, CDC13) delta -0.03-0.01 (m, 2H) , 0.33-0.37 (m, 2H) , 0.81-0.85 (m, 1H) , 1.19-1.35 (m, 5H) , 1.50-1.57 (m, 1H) , 1.72-1.77 (m, 2H) , 1.85-2.00 (m, 2H) , 2.7.0-2.90 (m, 6H) , 3.04-3.10 (m, 5H) , 3.25-3.35 (m, 2H) , 3.70 (s, 6H) , 4.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.91-3.99 (m, 2H) , 6.53 (s, 2H) , 6.59-6.62 (m, 1H) , 6.95-7.05 (m, 1H) , 7.43-7.48 (m, 1H) .
[0197] Ejemplo 31 iV-Giclopropilmetil-JNr-7- [2 , e-dimetoxi-4- (3-morfolin-propil) fenil] -2-etilpirazol [1 , 5-a] piridin-3 -il-iV-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina A una solución de 3- (4-3- [ (ciclopropilmetil) (tetrahidro-2H-4-piranilmetil) amino] -2-etilpirazol- [1, 5-a] piridin-7-il-3 , 5-dimetoxifenil) propil metan-sulfonato (50 mg) en dielorómetaño (10 mL) se agrega morfolina (60 mg) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita por 12 horas a la misma temperatura. Después de terminar la reacción, se agrega agua a la mezcla de reacción, se realiza extracción con etil acetato y el extracto orgánico se lava con salmuera y seca sobre sulfato de magnesio anhidro después de lo cual el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (10 g) y el compuesto titular (16 mg) se obtiene como un aceite amarillo a partir de la fracción de etil acetato. ¾ RM (400MHz, CDC13) delta -0.02-0.02 (m, 2H) , 0.35-0.40 (m, 2H) , 0.80-0.90 (m, 1H) , 1.20-1.35 (m, 5H) , 1.55-1.60 (m, 1H) , 1.73-1.80 (m, 2H) , 1.90-1.98 (m, 2H) , 2.45-1.52 (m, 6H) , 2.70-2.81 (m, 4H) , 2.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.32 (br t, J = 9.6 Hz, 2H) , 3.70-3.79 (m, 10H) , 3.93-3.97 (m, 2H) , 6.54 (s, 2H) , 6.61 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H) , 7.06 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0198] Ejemplo 32 metil) fenil] -2-etilpirazol [1 , 5-a] piridin-3-il- -tetrahidro-2ff-4-piranilmetilamina A una solución de 4-3- [ (ciclopropilmetil) -(tetrahidro-2H-4-piranilmetil) amino] -2-etilpirazol-[1 , 5-a] piridin-7-il-3 , 5-dimetoxibenzaldehido (15 mg) en ácido acético (0.5 raL) y tetrahidrofurano (0.5 mL) se agrega morfolina (3.2 mg) mientras que se agita a temperatura ambiente, y luego se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (8 mg) ? la mezcla de reacción se agita por 2 horas. Se agrega agua a la mezcla de reacción obtenida y la extracción se realiza con etil acetato. El extracto orgánico obtenido se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (8.5 mg) se obtiene como un aceite amarillo a partir de la fracción etil acetato m-hexano (2:1). ¾ RMN (400MHz, CDCl3) delta -0.04-0.01 (m, 2H) , 0.32-0.38 (m, 2H) , 0.78-0.88 (m, 1H) , 1.18-1.32 (m, 5H) , 1.50-1.62 (m, 1H) , 1.72-1.78 (m, 2H) , 2.48- 2.58 (m, 4H) , 2.76 (q, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.26-3.34 (m, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 3.71 (s, 6H) , 3.75-3.78 (m, 4H) , 3.91-3.95 (m, 2H) , 6.59 (br d, J" = 6.8 Hz, 1H) , 6.69 (s, 2H) , 7.00 (dd, J" = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.44 (br d, J = 8.8 Hz, 1H) .
[0199] Similarmente al Ejemplo 32, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 33 y 34.
[0200] Ejemplo 33 i\B-Ciclopropilmetil-i\G-tetrahidro-2ff-4-piranilmetil-7- 4- [ (dimetilamino) metil] -2, 6-dimetoxifenil-2-etil- pirazol [1, 5-a] iridin-3 -amina Aceite amarillo ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta -0.03-0.01 (m, 2H) , 0.32-0.37 (m, 2H) , 0.78-0.90 (m, 1H) , 1.18-1.32 (m, 5H) , 1.50-1.62 (m, 1H) , 1.70-1.78 (m, 2H) , 2.34 (br s, 6H) , 2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.04 (d, J" = 6.8 Hz, 2H) , 3.25-3.35 (m, 2H) , 3.45-3.52 (m, 2H) , 3.71 (s, 6H) , 3.90-3.95 (m, 2H) , 6.60 (dd, J" = 1.2, 6.8 Hz, 1H) , 6.67 (s, 2H) , 7.00 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H) , 7.44 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0201] Ejemplo 34 .OT-Ciclopropilmetil-N-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (tetrahidro-??-l-pirrolilmetil) fenil] -2-etilpirazol [1 , 5-a] piridin-3-il-OT-tetrahidro-2ff-4-piranilmetilamina Aceite amarillo ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta -0.02-0.00 (m, 2H) , 0.30-0.40 (m, 2H) , 0.80-0.88 (m, 1H) , 1.19-1.32 (m, 5H) , 1.50-1.64 (m, 1H) , 1.72-1.78 (m, 2H) , 1.80-1.90 (m, 4H) , 2.56-2.68 (m, 4H) , 2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.26-3.34 (m, 2H) , 3.67 (br s, 2H) , 3.71 (s, 6H) , 3.92-3.95 (m, 2H) , 6.59 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H) , 6.69 (s, 2H) , 6.98-7.02 (m, 1H) , 7:44 (br d, J = 8.8 Hz, 1H) .
[0202] Ejemplo 35 ter-Butil N-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-metilpirazol [1 , 5-a] piridin-3 -ilcarbamato A una solución de ter-butil N- (7-bromo-2-metilpirazol [1 , 5-a] piridin-3 -il) carbamato (300 mg) disuelto en una mezcla de 1 , 2 -dimetoxietano (10 raL) y agua (5 mL) , se agrega ácido 2 , 6-dimetoxi-4-metoximetilfenilbórico (353 mg) , tetraquis- (trifenilfosfina) paladio (0) (159 mg) e hidróxido de bario octahidrato (435 mg) y la mezcla de reacción se calienta y agita por 6 horas a 80 grados C bajo una corriente de nitrógeno. Se agrega agua a la mezcla de reacción obtenida, la extracción se realiza con etil acetato, el extracto orgánico se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (176 mg) se obtiene como un aceite café claro a partir de la fracción n-hexanoretil acetato (1:1) . ¾ RM (400MHz, CDC13) delta 1.54 (br s, 9H) , 3.32 (s, 3H) , 3.47 (s, 3H) , 3.69 (s, 6H) , 4.51 (s, 2H) , 5.86-5.92 (m, 1H) , 6.56-6.61 (m, 1H) , 6.65 (s, 2H) , 7.11 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0203] Ejemplo 36 N-Ciclopropilmetil--NT-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2-metilpirazol [1 , 5-a] iridin-3 -ilamina A una solución de ter-butil ?-? - [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-metilpirazol [1, 5-a] iridin-3-ilcarbamato (175 mg) disuelta en ??,??-dimetilformamida (4 mL) , se agrega hidruro de sodio (60% en aceite; 25 mg) y (bromometil) ciclopropano (0.047 mL) , y la mezcla de reacción se agita por 1 hora a 40 grados C. Se agrega agua a la mezcla de reacción obtenida, se realiza extracción con etil acetato, y el extracto orgánico se lava con salmuera. El extracto orgánico obtenido se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar un producto crudo de ter-butil N-ciclopropilmetil-jY-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-metilpirazol [1 , 5-a] piridin-3 -ilcarbamato . El producto crudo obtenido de ter-butil N-ciclopropilmetil-.N"-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2-metilpirazol [1 , 5-a] piridin-3 -ilcarbamato se disuelvea en etil acetato (5 mL) sin purificación, ácido clorhídrido 4JV (solución de etil acetato; 10 mL) se agrega a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita por 1 hora a 40 grados C. Después de neutralizar la mezcla de reacción con una solución de hidróxido de sodio acuoso a 5N mientras que se enfría con hielo, se realiza extracción con etil acetato, el extracto orgánico se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (100 mg) se obtiene como un aceite amarillo a partir de la fracción n-hexano : etil acetato (1:2) . ¾ RM (400MHz, CDC13) delta 0.15-0.20 (m, 2H) , 0.48-0.54 (m, 2H) , 1.02-1.10 (m, 1H) , 2.35 (s. 3H) , 2.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.70 (s 6H) , 4.51 (s, 2H) , 6.63 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H) , 6.6 (s, 2H) , 6.99 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.36-7.40 (m 1H) . X
[0204] Ejemplo 37 JV-Ciclopropilmetil-JJ-7- [2, 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2-metilpirazol [1 , 5-a] piridin-3 -il-N-tetrahidro-2ff-4-piranilmetilamina A una solución de iV-ciclopropilmetil-Jí-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-metilpirazol- [1,5-a] iridin-3-ilamina (60 mg) disuelta en tetrahidrofurano (3 mL) se agrega tetrahidropiran-4-carbaldehido (36 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (67 mg) , y la mezcla de reacción se agita por 1 hora a temperatura ambiente. Agua y luego bicarbonato de sodio acuoso saturado se agregan a la mezcla de reacción obtenida, se realiza extracción con etil acetato, el extracto orgánico se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por . cromatografía en columna de gel de sílice y los cristales obtenidos a partir de la fracción n-hexano : etil acetato (1:1) se filtraron, lavaron con n-hexano y luego secaron para dar por resultado el compuesto titular (63 mg) como cristales amarillo claro. ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta -0.05-0.02 (m, 2H) , 0.31-0.36 (m, 2H) , 0.78-0.88 (m, 1H) , 1.20-1.32 (m, 2H) , 1.54-1.64 (m, 1H) , 1.72-1.78 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.26-3.34 (m, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.71 (s, 6H) , 3.90-3.96 (m, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 6.53 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H) , 6.66 (s, 2H) , 7.00 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0205] Ejemplo 38 iV-Ciclopropilmetil-ir-7- [2 , 6-dimetoxi-4 - (metoximetil) -fenil] -2-metilpirazol [1, 5-a] piridin-3-il-N-tetrahidro-3 -furanilmetilamina A una solución de IT-ciclopropilmetil-iV-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-metilpirazol- [1,5-a] piridin-3-ilamina (40 mg) disuelta en tetrahidrofurano (3 mL) , se agrega tetrahidrofuran-3-carbaldehído (solución acuosa al 50%; 0.064 mL) , ácido sulfúrico acuoso a 3 M (0.105 mL) y borohidruro de sodio (8 mg) mientras que se enfría con hielo, y la mezcla de reacción se agita por 1 hora. Agua y luego bicarbonato de sodio acuoso saturado se agregan a la mezcla de reacción obtenida, la extracción se realiza con etil acetato y el extracto orgánico se lava con salmuera. El extracto orgánico obtenido se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (30 mg) se obtiene como cristales amarillo claro a partir de la fracción n-hexano : etil acetato (1:1) .
¾ RMN (400MHz, CDCl3) delta -0.03-0.03 (m, 2H) , 0.33-0.38 (m, 2H) , 0.80-0.90 (m, 1H) , 1.54-1.68 (m, 1H) , 1.85-1.95 (m, 1H) , 2.20-2.29 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2.87-2.90 (ra, 2H) , 3.06 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H) , 3.22 (dd, J = 6.4, 12.0 Hz, 1H) , 3.47 (s, 3H) , 3.59-3.70 (m, 2H) , 3.71 (s, 6H) , 3.72-3.88 (m, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 6.54 (dd, J" = 1.2, 6.8 Hz, 1H) , 6.66 (s, 2H) , 7.01 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0206] Similarmente al Ejemplo 20, se obtienen los compuestos de los Ejemplos 39 y 40.
[0207] Ejemplo 39 (4-3- [(Ciclopropilamina) (tetrahidro-2.H'-4-piranil-metil) amino] -2 -metilpirazol [1 , 5-a] piridin-7-il-3 , 5-dimetoxifenil) metanol Aceite amarilla ½ RMN (400MHz, CDCl3) delta -0.04-0.06 (m, 2H) , 0.34-0.42 (m, 2H) , 0.80-0.94 (m, 1H) , 1.23-1.38 (m, 2H) , 1.54-1.72 (ra, 1H) , 1.74-1.84 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.47 (br s, 1H) , 2.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.07 (d, J- = 7.0 Hz, 2H) , 3.34 (dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H) , 3.74 (s, 6H) , 3.90-4.02 (m, 2H) , 4.71 (s, 2H) , 6.57 (dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H) , 6.71 (s, 2H) , 7.05 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.52-7.60 (m, 1H) .
[0208] Ejemplo 40 -V-Ciclopropilamina-jV-7- [4- (etoximetil) -2 , 6-dimetoxi-fenil] -2-metilpirazol [1 , 5-a] iridin-3-il- -tetrahidro- 2ff-4-piranilmetilamina Aceite amarillo ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta -0.03-0.05 (m, 2H) , 0.32-0.42 (m, 2H) , 0.80-0.94 (m, 1H) , 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.22-1.38 (m, 2H) , 1.54-1.70 (m, 1H) , 1.74-1.84 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.34 (dt, J = 1.6, 12.0 Hz, 2H) , 3.66 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.75 (s, 6H) , 3.92-4.02 (m, 2H) , 4.59 (s, 2H) , 6.57 (dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H) , 6.72 (s, 2H) , 7.04 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H) .
[0209] Ejemplo 41 te_r-Butil N- [7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2- (metoximetil) pirazol [1 , 5-a] piridin-3-il] carbamato A una solución de ter-butil N- [7-bromo-2-(metoximetil ) pixazol [1, 5-a] iridin-3 -il] carbamato (300 mg) disuelta en 1 , 2-dimetoxietano (10 mL) y agua (5 mL) , se agregan ácido 2 , 6-dimetoxi -4 -metoximetil-fenilbórico (323 mg) , tetraquis (trifenil-fosfina)paladio (0) (146 mg) e hidróxido de bario octahidrato (398 mg) , y la mezcla de reacción se calienta y agita por 2 horas a 80 grados C bajo una corriente de nitrógeno. Se agrega agua a la mezcla de reacción obtenida, la mezcla de reacción se extrae con etil acetato y el extracto orgánico se lava con salmuera. El extracto orgánico obtenido se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (245 mg) se obtiene como un sólido amorfo amarillo claro a partir de la fracción n-hexano:etil acetato (1:1) . ¾ R (400MHz, CDC13) delta 1.55 (br s, 9H) , 3.32 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 3.68 (s, 6H) , 4.51 (s, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 6.37-6.46 (m, 1H) , 6.65 (s, 2H) , 7.13 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.50-7.58 (m, 1H) .
[0210] Ejemplo 42 Jf-Ciclopropilmetil -N- [7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2- (metoximetil) irazol [1, 5-a] piridin-3-il] amina A una solución de ter-butil N- [7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2- (metoximetil) pirazol- [1 , 5-a] piridin-3 -il] carbamato (170 mg) disuelto en N,N-dimetilformamida (4 mL) , se agrega hidruro de sodio (en aceite 60%; 22 mg) y (bromometil) ciclopropano (0.043 mL) , y la mezcla de reacción se agita por 30 minutos a 40 grados C. Se agrega agua a la mezcla de reacción obtenida, se realiza extracción con etil acetato y el extracto orgánico se lava con salmuera. El extracto orgánico obtenido se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar un producto crudo de ter-butil-JV-ciclopropilmetil-jV- [7- [2 , 6-dimetoxi-4-(metoximetil) fenil] -2- (metoximetil) pirazol [1, 5-a] -piridin-3-il] carbamato. El ter-butil N-ciclopropilmetil-_V- [7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2- (metoximetil) pirazol- [1 , 5-a] piridin-3 -il] carbamato obtenido, se disuelve en etil acetato (5 mL) sin purificación y luego se agrega ácido clorhídrido 4N (solución de etil acetato; 10 mL) y la mezcla de reacción se agita por 30 minutos a 40 grados C. La mezcla de reacción se neutraliza con solución de hidróxido de sodio acuosa 5N mientras que se enfría con hielo, y luego la mezcla de reacción se extrae con etil acetato y el extracto orgánico se lava con agua y salmuera. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (95 mg) se obtiene como un aceite amarillo a partir de la fracción n-hexano : etil acetato (2:3) .
XH RM (400MHz, CDCl3) delta 0.15-0.20 (m, 2H) , 0.48-0.54 (m, 2H) , 1.02-1.10 (m, 1H) , 1.20-1.32 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.70 (s, 6H) , 4.51 (s, 2H) , 6.63 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H) , 6.65 (s, 2H) , 6.99 (dd, «7 = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.36-7.40 (m, 1H) .
[0211] Ejemplo 43 N-Ciclopropilmetil-JJ- [7- [2, 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2- (metoximetil) irazol [1, 5-a] piridin-3-il] -N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina A una solución de .W-ciclopropilmetil-N- [7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2- (metoximetil) -pirazol [1, 5-a] piridin-3-il] amina (80 mg) disuelta en tetra idrofurano (2 mL) , se agrega a tetrahidropiran-4-carbaldehido (44 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (82 mg) , y la mezcla de reacción se agita por 30 minutos a temperatura ambiente . Se agregan agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción, la extracción se realiza con etil acetato y el extracto orgánico se lava con salmuera. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (63 mg) se obtiene como un aceite amarillo a partir de la fracción n-hexanoretil acetato (1:2). ¾ RM (400MHz, CDC13) delta -0.01-0.01 (m, 2H) , 0.33-0.37 (m, 2H) , 0.78-0.88 (m, 1H) , 1.20-1.32 (m, 2H) , 1.52-1.65 (m, 1H) , 1.72-1.78 (m, 2H) , 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.26-3.33 (m, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.48 (s, 3H) , 3.70 (s, 6H) , 3.89-3.95 (m, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 6.63 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H) , 6.65 (s, 2H) , 7.03 (dd, <J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J" = 1.2 , 8.8 Hz, 1H) .
[0212] Ejemplo 44 i^-Ciclopropilmetil--V- [7- [2, 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2- (metoximetil) pirazol [1, 5-a] piridin-3-il] -N-tetrahidro-3-furanilmetilamina A una solución de iY-ciclopropilmetil-Ií- [7-[2 , S-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2- (metoximetil) -pirazol [1, 5 -a] piridin-3 -il] amina (15 mg) disuelta en tetrahidrofurano (1 mL) se agregan tetrahidrofuran-3 -carbaldehido (solución acuosa al 50%; 0.022 mL) , una solución de ácido sulfúrico acuosa 3M (0.036 mL) y boro idruro de sodio (2.8 mg) mientras que se enfrían con hielo y la mezcla de reacción se agita por 1 hora a la misma temperatura. Agua y luego bicarbonato de sodio acuoso saturado se agregan a la mezcla de reacción obtenida, se realiza extracción con etil acetato, el extracto orgánico se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (4.8 mg) se obtiene como cristales amarillo claro, a partir de la fracción n-hexanoretil acetato (1:2). 1H RMN (400MHz, CDC13) delta 0.00-0.06 (m, 2H) , 0.32-0.40 (m, 2H) , 0.80-0.90 (m, 1H) , 1.55-1.68 (m, 1H) , 1.86-1.95 (m, 1H) , 2.21-2.32 (m, 1H) , 2.88-2.92 (m, 2H) , 3.08 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H) , 3.23 (dd, J" = 6.8, 12.0 Hz, 1H) , 3.30 (s, 3H) , 3.48 (s, 3H) , 3.60-3.68 (m, 2H) , 3.69 (s, 6H) , 3.72-3.84 (m, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 6.54 (dd, J" = 1.2, 6.8 Hz, 1H) , 6.66 (s, 2H) , 7.01 (dd, J" = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0213] Similarmente al Ejemplo 20, se obtienen los compuestos de los Ejemplos 45 y 46.
[0214] Ejemplo 45 4- [3- [ (Ciclopropilamina) (tetrahidro-2Jf-4-piranil-metil) amino] -2- (metoximetil) pirazol [1 , 5-a] piridin-7-il] -3 , 5-dimetoxifenilmetanol Aceite amarillo ?? RMN (400MHz, CDC13) delta -0.04-0.04 2H) , 0.30-0.40 (m, 2H) , 0.78-0.92 (m, 1H) , 1.20-1 (m, 2H) , 1.53-1.70 (m, 1H) , 1.71-1.80 (m, 2H) , 2.20 s, 1H) , 2.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.05 (d, J = 7.2 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.24-3.38 (m, 2H) , 3.70 (s, 3.88-3.98 (m, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 4.71 (s, 2H) , 6 (dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H) , 6.68 (s, 2H) , 7.05 (dd, . 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.49-7.57 (m, 1H) .
[0215] Ejemplo 46 ir-Ciclopropilamina-_V- [7- [4- (etoximetil) -2 , 6-dimetoxi-fenil] -2- (metoximetil) pirazol [1, 5-a] piridin-3-il] -N-tetrahidro-2ií-4-piranilmetilamina Aceite amarillo ¾ RMN (400MHz, CDCl3) delta -0.04-0.04 (m, 2H) , 0.30-0.40 (m, 2H) , 0.78-0.92 (m, 1H) , 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.20-1.36 (m, 2H) , 1.54-1.68 (m, 1H) , 1.70-1.81 (m, 2H) , 2.89 (d, J" = 6.8 Hz, 2H) , 3.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 3.26-3.36 (m, 2H) , 3.64 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.71 (s, 6H) , 3.89-3.98 (m, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 6.64 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H) , 6.68 (s, 2H) , 7.05 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.52 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H) .
[0216] Ejemplo 47 i\r-Ciclopropilmetil-iNr-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) - enil] -2-metoxipirazol [1 , 5-a] piridin-3 -il-jff-tetra-hidro-2H-4-piranilmetilamina A una solución de JV- (7-bromo-2-metoxipirazol [1 , 5-a] piridin-3-il) -.W-ciclopropilmetil-N-tetrahidro-2JT-4-piranilmetilamina (48 tng) disuelta en una mezcla de 1 , 2 -dimetoxietano (2 mL) y agua (1 mL) , se agrega ácido 2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenilbórico (36 mg) , tetraquis (trifenil-fosfina) aladio (0) (28 mg) e hidróxido de bario octahidrato (58 mg) , y la mezcla de reacción se calienta y agita por 2 horas a 85 grados C. Agua y etil acetato se agregan a la mezcla de reacción obtenida, la mezcla de reacción se filtra a través de celite para retirar residuo insoluble, y luego el filtrado se extrae con etil acetato. El extracto orgánico obtenido se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (40 mg) se obtiene como cristales amarillo claro a partir de la fracción ?-hexano : etil acetato (2:1). XH RMN (400MHz, CDC13) delta -0.02-0.04 (m, 2H) , 0.30-0.36 (m, 2H) , 0.80-0.92 (m, 1H) , 1.24-1.36 (m, 2H) , 1.52-1.64 (m, 1H) , 1.74-1.82 (m, 2H) , 2.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.32 (td, J" = 2.0, 11.6 Hz, 2H) , 3.51 (s, 3H) , 3.76 (s, 6H), 3.87 (s, 3H) , 3.90-3.98 (m, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 6.51 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H) , 6.69 (s, 2H) , 7.04 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H) , 7.33 (dd, J" = 1.6 , 8.8 Hz, 1H) .
[0217] Similar al Ejemplo 47, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 48 a 51.
[0218] Ejemplo 48 N-Ciclopropilmetil--V-7- [2 , 6-dimetoxi-4 - (1-metoxietil) -fenil] -2-metoxipirazol [1 , 5-a] piridin-3-il-iV-tetra-hidro-2H-4-piranilmetilamina Cristales amarillo claro XH RMN (400MHz, CDCl3) delta -0.02-0.04 (m, 2H) , 0.30-0.38 (m, 2H) , 0.80-0.92 (m, 1H) , 1.22-1.34 (m, 2H) , 1.55 (d, J = 1.6 Hz, 3H) , 1.56-1.68 (m, 1H) , 1.72-1.82 (m, 2H) , 2.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.97 (d, J" = 7.2 Hz, 2H) , 3.26-3.34 (m, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 3.77 (s, 6H) , 3.89 (s, 3H) , 3.90-3.98 (m, 2H) , 4.37 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.53 (dd, «7 = 1.2, 7.2 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 3.2 Hz, 2H) , 7.04 (dd, «7 = 7.2, 8.8 Hz, 1H) , 7.33 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H) .
[0219] Ejemplo 49 (4-3- [ (Ciclopropllmetil) (tetrahidro-2if-4-piraiiil-metil) amino] -2-metoxipirazol [1 , 5-a] piridin-7-il-3 , 5-dimetoxifenil) metanol Sólido amorfo amarillo ¾ RM (400MHz, CDCl3) delta -0.02-0.06 (m, ), 0.30-0.38 (m, 2H) , 0.80-0.93 (m, 1H) , 1.23-1.38 , 2H) , 1.53-1.67 (m, 1H) , 1.74-1.88 (m, 2H) , 2.84 (d, = 6.6 Hz, 2H) , 2.98 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.33 (dt, J 1.7, 12.0 Hz, 2H) , 3.77 (s, 6H) , 3.88 (s, 3H) , 3.91- 00 (m, 2H) , 4.81 (br d, J = 4.6 Hz, 2H) , 6.50-6.55 (m, 1H) , 6.74 (s, 2H) , 7.02-7.09 (m, 1H) , 7.32-7.38 1H) .
[0220] Ejemplo 50 N-Ciclopropilmetil-N-7- [4- (etoximetil) -2 , 6-dimetoxi-fenil] -2-metoxipirazol [1, 5-a] piridin-3 -il-N-tetra-hidro-2H-4-piranilmetilamina Aceite amarillo ½ RMN (400MHz, CDC13) delta -0.02-0.07 (m, 2H) , 0.30-0.39 (m, 2H) , 0.82-0.95 (m, 1H) , 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.25-1.39 (m, 2H) , 1.55-1.68 (m, 1H) , 1.75-1.84 (m, 2H) , 2.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.99 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.34 (dt, J = 1.8, 12.0 Hz, 2H) , 3.69 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.78 (s, 6H) , 3.89 (s, 3H) , 3.92-4.00 (m, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 6.52 (dd, J = 1.4, 6.9 Hz, 1H) , 6.72 (s, 2H) , 7.06 (dd, J = 6.9, 8.9 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J" = 1.4, 8.9 Hz, 1H) .
[0221] Ejemplo 51 N-Ciclopropilmetil--V-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoxi-metil) fenil] -2 -metoxipirazol [1, 5-a] piridin-3-il-jW-tetrahidro-3-furanilmetilamina Cristales amarillo claro ¾ MW (400MHz, CDCl3) delta -0.02-0.04 (m, 2H), 0.28-0.34 (m, 2H) , 0.78-0.86 (m, 1H) , 1.60-1.68 (m, 1H) , 1.84-1.94 (m, 1H) , 2.20-2.30 (m, 1H) , 2.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.92-3.00 (m, 1H) , 3.10-3.14 (m, 1H) , 3.48 (s, 3H) , 3.52-3.68 (m, 2H) , 3.73 (s, 6H) , 3.74-3.82 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 4.52 (s, 2H) , 6.48 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H) , 6.65 (s, 2H) , 7.02 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H) , 7.29 (dd, J" = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0222] Ejemplo 52 ter-Butil N-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2 -metoxipirazol [1 , 5-a] piridin-3 -ilcarbamato A una solución de t r-butil N- (7-bromo-2-metoxipirazol [1, 5-a] iridin-3-il) carbamato (200 mg) disuelto en 1 , 2-dimetoxietano (12 mL) y agua (6 mL) se agrega ácido 2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenilbórico (197 mg) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (101 mg) e hidróxido de bario octahidrato (274 mg) , y la mezcla de reacción se calienta y agita por 4 horas a 80 grados C bajo una corriente de nitrógeno. Se agrega etil acetato a la mezcla de reacción obtenida y después se separa por filtración el residuo insoluble, la mezcla de reacción se extrae con etil acetato, el extracto orgánico se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, ' y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (150 mg) se obtiene como un aceite amarillo claro a partir de la fracción n-hexano : etil acetato (1:1) .
¾ R N (400MHz, CDC13) delta 1.52 (br s, 9H) , 3.48 (s, 3H) , 3.70 (s, 6H) , 3.87 (s, 3H) , 4.51 (s, 2H) , 5.82 (br s, 1H) , 6.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.64 (s, 2H) , 7.10 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H) .
[0223] Ejemplo 53 JT-Ciclobutilmetil-JJ-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2-metoxipirazol [1, 5-a] piridin-3 -il-iV-tetra-hidro-2H-4-piranilmetilamina A una solución de ter-butil ?-? - [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-metoxipirazol [1 , 5-a] piridin-3-ilcarbamato (75 mg) disuelto en J^N-dimetilformamida (0.6 mL) , se agrega hidruro de sodio (en aceite 60%; 10 mg) y (bromometil) ciclobutano (0.022 mL) , y la mezcla de reacción se agita por 1 hora a temperatura ambiente. Se agrega agua a la mezcla de reacción obtenida, se realiza extracción con etil acetato y el extracto orgánico se lava con salmuera. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar un producto crudo de ter-butil N-ciclobutilmetil-_V-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2 -metoxipirazol [1,5-a] piridin-3 -ilcarbamato . Al producto crudo obtenido de ter-butil N-ciclobutilmetil-Ií-7- [2, 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2-metoxipirazol [1 , 5-a] piridin-3 -ilcarbamato sin mayor purificación se agrega ácido clorhídrico 4N (solución de etil acetato; 1 mL) , y la mezcla de reacción se agita por 1 hora a 40 grados C. La mezcla de reacción obtenida se neutraliza con solución de hidróxido de sodio acuoso 2N mientras que se enfria con hielo y luego la extracción se realiza con etil acetato y el extracto orgánico se lava con salmuera. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y JV-ciclobutilmetil-JV-7- [2, 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2-metoxipirazol [1, 5-a] piridin-3 -ilamina (51 mg) se obtiene como un aceite amarillo a partir de la fracción n-hexano :etil acetato (1:1) . A una solución de la iT-ciclobutilmetil-i\r-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-metoxipirazol- [1, 5-a] piridin-3 -ilamina obtenida disuelta en tetrahidrofurano (0.6 mL) , se agrega tetrahidropiran-4-carbaldehído (34 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (38 mg) , y la mezcla de reacción se agita por 2 horas a temperatura ambiente. Bicarbonato de sodio acuoso saturado se agrega a la mezcla de reacción obtenida, se realiza extracción con etil acetato y el extracto orgánico se lava con salmuera. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (52 mg) se obtiene como un aceite amarillo a partir de la fracción n-hexanoretil acetato (3:2). XH RMN (400MHz, CDC13) delta 1.17-1.30 (m, 2H) , 1.48-1.63 (m, 3H) , 1.69-1.89 (m, 6H) , 2.26-2.39 (m, 1H) , 2.82-2.87 (m, 2H) , 2.93-2.98 (m, 2H) , 3.24-3.34 (m, 2H) , 3.49 (s, 3H) , 3.73 (s, 6H) , 3.85 (s, 3H) , 3.88-3.96 (m, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 6.48 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H) , 6.66 (s, 2H) , 7.02 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H) .
[0224] Similar al Ejemplo 53, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 54 a 56.
[0225] Ejemplo 54 N~But±l-N-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-metoxipirazol [1 , 5-a] piridin-3-il-N-tetrahidro-2J:í-4-piranilmetilamina Aceite amarillo R RM (400MHz, CDCl3) delta 0.81-0.89 (m, 3H) , 1.18-1.40 (m, 6H) , . 1.48-1.60 (m, 1H) , 1.70-1.78 (m, 2H) , 2.83-2.98 (m, 4H) , 3.24-3.34 (m, 2H) , 3.49 (s, 3H) , 3.74 (s, 6H) , 3.85 (s, 3H) , 3.88-3.97 (m, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 6.49 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H) , 6.67 (s, 2H) , 7.02 (dd, J" = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.26 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz , 1H) .
[0226] Ejemplo 55 ?-?- [2 , 6-Dimetoxi-4- (metoximetil) fen.il] -2-metoxi-pirazol [1, 5-a] piridin-3-il-jy-propil-N-tetrahidro-2fl'-4-piranilmetilamina Sólido amorfo amarillo claro ¾ R N (400MHz, CDC13) delta 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.20-1.31 (m, 2H) , 1.33-1.42 (m, 2H) , 1.48-1.62 (m, 1H) , 1.71-1.78 (m, 2H) , 2.87 (d, <J = 7.2 Hz, 2H) , 2.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.25-3.34 (m, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 3.73 (s, 6H) , 3.84 (s, 3H) , 3.88-3.95 (m, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 6.47 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H) , 6.66 (s, 2H) , 7.00 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0227] Ejemplo 56 N-7- [2 , 6-Dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-metoxi-pirazol [1, 5-a] piridin-3-il-.OT-isobutil-ir-tetrahidro-2H- -piranilmetilamina Sólido amorfo amarillo claro ¾ R (400MHz, CDCl3) delta 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6H) , 1.19-1.30 (m, 2H) , 1.48-1.60 (m, 2H) , 1.74-1.81 (m, 2H) , 2.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.26-3.34 (m, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 3.73 (s, 6H) , 3.84 (s, 3H) , 3.89-3.95 (m, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 6.47 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H) , 6.66 (s, 2H) , 7.00 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.26 (dd, J" = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0228] Similar al Ejemplo 18, el compuesto del Ejemplo 57 se sintetiza.
[0229] Ejemplo 57 l-(4-3- [(Ciclopropilmetil) (tetrahidro-2H-4-piran.il-metil) amino] -2-metoxipirazol [1 , 5-a] piridin-7-il-3 , 5-dimetoxifenil) -1-etanol Sólido amorfo amarillo claro ¾ RMN (400MHz, CDCl3) delta -0.06-0.01 (m, 2H) , 0.27-0.34 (m, 2H) , 0.78-0.89 (m, 1H) , 1.20-1.34 (m, 2H) , 1.49-1.63 (m, 4H) , 1.71-1.80 (m, 2H) , 2.78-2.84 (m, 2H) , 2.91-2.99 (m, 2H) , 3.24-3.35 (m, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.88-3.97 (m, 2H) , 4.93-5.01 (m, 1H) , 6.49 (dd, «7 = 1.3, 6.8 Hz, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 7.02 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H) .
[0230] Similar al Ejemplo 47, se sintetizo el compuesto del Ejemplo 58.
[0231] Ejemplo 58 N-Ciclopropilmetil-N-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fen.il] -2-etoxipirazol [1 , 5-a] piridin-3-il-.Z\7-tetrahidro-2if-4-piranilmetilamina Aceite amarillo 1H RMN (400MHz, CDCl3) delta -0.04-0.02 (m, 2H) , 0.28-0.31 (ra, 2H) , 0.78-0.88 (ra, 1H) , 1.20-1.32 (m, 5H) , 1.50-1.60 (m, 1H) , 1.70-1.78 (m, 2H) , 2.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.29 (dt, J" = 2.0, 11.6 Hz, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 3.72 (s, 6H) , 3.89-3.93 (ra, 2H) , 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 6.47 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H) , 6.66 (s, 2H) , 7.00 (dd, J" = 7.2, 8.8 Hz, 1H) , 7.30 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H) .
[0232] Ejemplo 59 N-Ciclopropilmetil-.W- [7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2- (metilsulfañil) pirazol [1, 5-a] piridin-3-il] -N-tetrahidro-2ff-4-piranilmetilamina A una solución de JT-ciclopropilmetil-N- [7-yodo-2- (metilsulfañil) pirazol [1, 5-a] piridin-3-il] -JV-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina (50 mg) disuelta en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano (2 mL) y agua (1 mL) se agrega ácido 2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenilbórico (50 mg) , tetraguis (trifenil-fosfina) aladio (0) (40 mg) e hidróxido de bario octahidrato (56 mg) , y la mezcla de reacción se calienta y agita por 3 horas a 80 grados C. Agua y etil acetato se agregan a la mezcla de reacción obtenida, el residuo insoluble se separa por filtración con celite, y el filtrado se extrae con etil acetato. Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y filtraron y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y luego por cromatografía en columna utilizando Sílice NH (Fuji Silysia) para dar por resultado el compuesto titular (36 mg) como un aceite amarillo. ¾ RM (400MHz, CDC13) delta -0.02-0.04 (m, 2H) , 0.30-0.38 (m, 2H) , 0.82-0.92 (m, 1H) , 1.22-1.34 (m, 2H) , 1.52-1.64 (m, 1H) , 1.76-1.82 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.32 (td, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H) , 3.50 (s, 3H) , 3.74 (s, 6H) , 3.90-3.98 (m, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 6.59 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H) , 6.67 (s, 2H) , 7.05 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 1.6 , 8.8 Hz, 1H) .
[0233] Similar al Ejemplo 59, se sintetiza el compuesto del Ejemplo 60.
[0234] Ejemplo 60 N-Ciclopropilmetil-.N- [7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2- (metilsulfa il) pirazol [1 , 5-a] iridin-3-il] -N-tetrahidro-3-furanilmetilamina Aceite amarillo XE RMM (400MHz, CDCl3) delta -0.02-0.04 (m, 2H) , 0.28-0.38 (m, 2H) , 0.80-0.90 (m, 1H) , 1.58-1.68 (m, 1H) , 1.88-1.96 (m, 1H) , 2.20-2.30 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 2.88-2.92 (m, 2H) , 3.02-3.10 (m, 1H) , 3.20-3.24 (m, 1H) , 3.47 (s, 3H) , 3.58-3.82 (m, 4H) , 3.71 (s, 6H) , 4.52 (s, 2H) , 6.57 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H) , 6.64 (s, 2H) 7.03 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H) .
[0235] Ejemplo de Producción IX 2-Etil-3-yodopirazol [1, 5-a] piridina JV-Clorosuccinimida (411 g, 3.08 moles) se agregó gradualmente a una mezcla de 2-etilpirazol [1 , 5-a]piridina (360 g, 2.46 moles), etil acetato (3600 mL) , agua (1800 mL) e yoduro de sodio (480 g, 3.20 moles, 1.3 equivalentes) sobre un periodo de 30 minutos, mientras que se enfria con hielo, y luego la mezcla de reacción se agita por 2 horas y 20 minutos a temperatura ambiente. Después de la reacción, se agregan agua y etil acetato a la mezcla de reacción y la extracción se realiza con etil acetato. El extracto orgánico se lava dos veces con tiosulfato de sodio acuoso al 10% y luego se concentra. Hexano se agrega al residuo, la mezcla se calienta a disolución y la solución resultante se filtra para retirar el residuo insoluble. Después de lavar la solución de hexano con agua, la capa de hexano se concentra, el residuo se disuelve en etil acetato y el solvente se evapora para dar 663 g del compuesto titular (rendimiento 98.9%). aH RM (400MHz, CDC13) delta 1.35 (t, J" = 7.7 Hz, 3H) , 2.84 (q, J = 7.7 Hz, 2H) , 6.72 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H) , 7.15 (ddd, J = 9.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H) , 7.37 (ddd, J = 9.0, 1.3 Hz, 1.3, 1H) , 8.36 (ddd, J = 6.8, 1.1, 1.1 Hz, 1H) .
[0236] Ejemplo de Producción 2X Tetrahidro-2H-4 -pirancarboxamida Amoníaco acuoso concentrado (50 mL) se agrega a metil tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato (50 g, 347 mmoles) y la mezcla de reacción se agita por 43.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se enfria en un baño de hielo-agua, después de lo cual el precipitado se separa por filtración y seca bajo presión reducida a 40 grados C para dar 33.4 g del compuesto titular (rendimiento 74.6%). XH RMN (400MHz, DMSO-de) delta 1.45-1.62 (m, 4H) , 2.28 (tt, J = 11.1, 4.4 Hz, 1H) , 3.26 (ddd, J = 11.4, 11.4, 2.7 Hz, 2H) , 3.82 (br d, J = 11.4 Hz, 2H) , 6.74 (br s, 1H) , 7.21 (br s, 1H) .
[0237] Ejemplos de Producción 3X J74- (2-Etilpirazol [1, 5-a] piridin-3-il) tetrahidro-2ff-4-pirancarboxamida Una mezcla de 2-etil-3 -yodopirazol [1 , 5-a]piridina (350 g, 1.29 moles) , tetrahidro-2H-4-pirancarboxamida (249 g, 1.93 moles), yoduro de cobre (49.0 g, 258 mmoles), fosfato de tripotasio (hidrato) (546 g, 2.57 moles), 1 , 2-cielohexandiamina (mezcla de cis y trans) (58.7 g, 514 mmoles) y xileno (3500 mL) , se agita mientras que se calienta a temperatura externa de 120 grados C (baño de aceite) . La mezcla de reacción se calienta y agita por 6 horas, y luego el calentamiento se termina y al alcanzar una temperatura interna de 61.5 grados C, agua caliente (58 grados C, 3500 mL) se agrega a la mezcla de reacción y la agitación se continua durante la noche. Después de agregar amoníaco acuoso al 28% (1050 mL) a la mezcla de reacción y agitar por 1 hora, el precipitado se separa por filtración y lava con agua (1750 mL) y etil acetato (1050 mL) y luego seca bajo aeración a 60 grados C durante la noche, para dar 280 g del compuesto titular (mayor conformador: menor conformador = 6:1) (rendimiento 79.6%). Mayor conformador ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta 1.33 (t, «J = 7.7 Hz, 3H) , 1.88-2.05 (m, 4H) , 2.57-2.67 (m, 1H) , 2.75 (q, J = 7.7 Hz, 2H) , 3.50 (ddd, J = 11.4, 11.4, 2.9 Hz, 2H) , 4.09 (ddd, J = 11.4, 4.0, 2.6 Hz, 2H) , 6.68 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H) , 6.82 (br s, 1H) , 7.07 (ddd, J = 9.0, 6.8, 1.3 Hz, 1H) , 7.29 (br d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H) Menor conformador ¾ RMN (400MHz, CDCl3) delta 1.34 (t, J" = 7.7 Hz, 3H) , 1.40-1.50 (m, 2H) , 1.88-2.05 (m, 2H) , 2.37-2.48 (m, 1H) , 2.78 (q, J = 7.7 Hz, 2H) , 3.14 (ddd, J" = 11.9, 11.9, 1.8 Hz, 2H) , 3.84-3.92 (m, 2H) , 6.56 (br s, 1H) , 6.80 (ddd, J" = 6.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H) , 7.20 (br dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H) , 7.34 (br d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.39 (d, J" = 6.8 Hz, 1H)
[0238] Ejemplo de Producción 4X JV4-Ciclopropilmetil-N4- (2-etilpirazol [1 , 5-aj piridin-3 -i1 ) tetrahidro-2H- -pirancarboxamida Una mezcla de N - (2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-3-il) tetrahidro-2ií-4-pirancarboxamida (272 g, 915 mmoles) , ter-butóxido de potasio (144 g, 1.28 moles) y 1 , 2-dimetoxietano (1750 mL) se calienta y agita a temperatura externa de 40 grados C.
(B omómetil) ciclopropano (161 g, 1.19 moles) luego se agrega por gotas a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura interna inferior a 50 grados C. Después de calentar y agitar por 4 horas, agua (1250 mL) y tolueno (3750 mL) se agregan a la mezcla de reacción. La capa acuosa se retira, y luego el extracto orgánico se lava con salmuera al 10% (1250 mL) y agua (1250 mL x 2 veces) en este orden, y concentra bajo presión reducida para dar 277 g del compuesto titular como un aceite café (rendimiento 92.6%). ¾ RM (400MHz, CDC13) delta 0.03-0.11 (ra, 1H) , 0.14-0.22 (m, 1H) , 0.32-0.46 (m, 2H) , 0.85-0.98 (m, 1H) , 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1,29-1.40 (m, 1H) , 1.40-1.50 (m, 1H) , 1.85 (ddd, J = 16.3, 11.9, 4.4 Hz, 1H) , 1.97 (ddd, J = 16.5, 11.9, 4.6 Hz, 1H) , 2.41 (tt, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H) , 2.66-2.84 (m, 2H) , 3.03 (ddd, J = 11.9, 11.9, 2.2 Hz, 1H) , 3.15 (ddd, J = 11.9, 11.9, 2.2 Hz, 1H) , 3.31 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H) , 3.79 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H) , 3.76-3.86 (m, 1H) , 3.91 (ddd, J = 11.9, 4.4, 2.0 Hz, 1H) , 6.79 (ddd, <J = 6.8, 6.8, 1.4 Hz, 1H) , 7.17 (br dd, <T = 8.8, 6.8 Hz, 1H) , 7.33 (br d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H) .
[0239] Ejemplo de Producción 5X ¦KT-Ciclopropilmetil-N- (2 -etilpirazol [1,5-a] piridin-3-il) -JT-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina Una solución de i74-ciclopropilmetil-JJ4- (2 -etilpirazol [1, 5-a]piridin-3-il) tetrahidro-2íí-4-piran-carboxamida (220 g, 672 mmoles) en tetrahidrofurano (1100 mL) se agita a una temperatura externa de 55 grados C (baño de agua caliente) . Un complejo borano-tetrahidrofurano (solución 1 , 1748 mL) se agrega por gotas a la mezcla de reacción y después de calentar y agitar por 2 horas, la mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y se agrega ácido clorhídrico 2N (437 mL) . La mezcla de reacción luego se agita por 1 hora a una temperatura externa de 50 grados C (baño de agua caliente) . Después de terminar la reacción, se agrega por gotas una solución de hidróxido de sodio acuoso 5N (299 mL) a la mezcla de reacción para ajustar a pH 8, y la capa acuosa se retira. Tolueno (2200 mL) luego se agrega al extracto orgánico y después de lavar el extracto orgánico dos veces con agua, se concentra bajo presión reducida para dar 209 g del compuesto titular (rendimiento 99.2%). XH RMM (400MHz, CDCl3) delta -0.04-0.06 (m, 2H) , 0.30-0.40 (m, 2H) , 0.73-0.86 (ra, 1H) , 1.18-1.36 (m, 2H) , 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.46-1.60 (m, 1H) , 1.72 (br d, J = 12.8 Hz, 2H) , 2.82 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.84 (d, J" = 7.2 Hz, 2H) , 3.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.28 (ddd, J = 12.0, 12.0, 2.0 Hz, 2H) , 3.92 (br dd, J" = 12.0, 4.4 Hz, 2H) , 6.59 (ddd, J" = 6.8, 6.8, 1.2 Hz, 1H) , 6.95 (ddd, J = 8.8, 6.8, 1.2 Hz, 1H) , 7.44 (ddd, J" = 8.8, 1.2, 1.2 Hz, 1H) , 8.29 (ddd, J = 6.8, 1.2, 1.2 Hz, 1H) .
[0240] Ejemplo de Producción 6X IV-Ciclopropilmetil-.y- (2-etil-7-yodopirazol [1,5-a] piridin-3-il) -JJ"-tetrahidro-2fJ-4-piranilmetilamina Una solución de -ciclopropilmetil-iV- (2-etilpirazol [1, 5-a]piridin-3-il) -J7-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina (180 ¦ g, 574 mmoles) en tetrahidrofurano (1620 mL) , se enfría con baño de hielo seco-etanol. Una solución de n-butil-litio-hexano 1.6M (538 mL, 854 mmoles) se agrega por gotas a la solución a una temperatura interna de -73 grados C a -64.5 grados C. Después de agitar la mezcla de reacción por 1 hora a la misma temperatura, pentafluoroyodobenzeno (115 mL, 861 mmoles) se agrega por gotas. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente por 1 hora y 20 minutos, y luego se agrega agua/THF (1/1, v/v, 360 mL) . El enfriamiento se terminó, y luego agua (3600 mL) y heptano (3600 mL) se agregan a la mezcla de reacción, la capa acuosa se retira y el extracto orgánico se lava con agua (3600 mL) . Una solución de ácido clorhídrico acuoso 5N (1800 mL) luego se agrega a la capa orgánica y la capa acuosa se separa. Después de enfriar la capa acuosa en un baño de hielo y agregar solución de hidróxido de sodio acuoso al 5N (1620 mL) , tolueno (3600 mL) se añade adicionalmente a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con tolueno (3600 mL) , y ambos extractos orgánicos se combinaron y concentraron para dar 220 g del compuesto titular como un aceite verde oscuro (87.3% rendimiento). H RM (400MHz, CDCl3) delta -0.02-0.05 (m, 2H) , 0.33-0.40 (m, 2H) , 0.74-0.86 (m, 1H) , 1.19-1.32 (m, 2H) , 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.46-1.60 (m, 1H) , I.71 (br d, J = 13.2 Hz, 2H) , 2.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.88 (q, J" = 7.6 Hz, 2H) , 3.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.28 (ddd, J = 11.6, 11.6 2.0 Hz, 2H) , 3.92 (br dd, J = II.6, 2.6 Hz, 2H) , 6.71 (dd, J = 8.8, 6.8Hz, 1H) , 7.20 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H) , 7.47 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H) .
[0241] Ejemplo de Producción 7X Hidrocloruro de N-ciclopropilmetil-.OT- (2-etil-7-iodopirazol [1 , 5-a] piridin-3-il) -iV-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina Una solución de ácido clorhídrico concentrado (48.5 mL, 575 mmoles) en isopropanol (270 mL) se agrega por gotas a una solución de N-ciclopropilmetil-N- (2-etil-7-iodopirazol [1, 5-a] -piridin-3 -il) -N-tetrahidro-2H'-4-piranilmetilamina (220 g, 501 mmoles) en dimetil carbonato (3600 mL) , durante un periodo de 20 minutos a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita por 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se enfría en un baño de hielo-agua, y dimetil carbonato (900 mL) se agrega. Después de agitar la mezcla de reacción por aproximadamente 5 horas, el sólido precipitado se recolecta por filtración y lava con dimetil carbonato (900 mL) . Luego se seca bajo presión reducida a 50 grados C para dar 250 g del compuesto titular (rendimiento 93.7%) como un solvato con dimetil carbonato e isopropanol . ¾ RM (400MHz, CD30D) delta 0.08-0.40 (m, 2H) , 0.42-0.56 (m, 2H) , 0.81-0.94 (m( 1H) , 1.30-1.60 (m, 4H) , 1.50 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.67-1.81 (m, 1H) , 3.06 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.24 (ddd, J = 11.7, 11.7 2.4 Hz, 2H) , 3.56-3.76 (m, 4H) , 3.82-3.90 (m, 2H) , 7.20 (dd, J = 8.8, 7.1Hz, 1H) , 7.66 (d, «7 = 7.1 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H) .
[0242] Ejemplo de Producción 8X 2-Bromo-l, 3 -dimetoxi-5- (metoximetil) benzeno Cloruro de mesilo (34.5 mL, 446 mmoles) se agrega a una solución de (4-bromo-3 , 5-dimetoxifenil) metanol (100 g, 405 mmoles) y trietilamina (67.5 mL, 484 mmoles) en 1 , 2 -dimetoxietano (1000 mL) mientras se enfría con hielo, y la mezcla de reacción se agita por 30 minutos. Después de agregar metóxido de sodio al 28% en metanol (350 L, 1.72 moles) a la mezcla de reacción, se agitó adicionalmente por 3 horas a temperatura ambiente. Al terminar la reacción, tolueno (1000 mL) y agua (1000 mL) se agregan a la mezcla de reacción, la capa acuosa se retira y el extracto orgánico se lava con agua (1000 mL) , ácido clorhídrico 1N (500 mL) y agua (500 mL) en este orden y concentra bajo presión reducida para dar 105 g el compuesto titular como un aceite incoloro (rendimiento 99.5%) .
[0243] Ejemplo de Producción 9X Ácido 2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenilbórico A una solución de 2-bromo-l , 3 -dimetoxi-5 - (metoximetil) benzeno (20.0 g, 76.6 mmoles) en tetrahidrofurano (200 mL) que se enfrio en un baño de hielo seco-acetona se agrega n-butillitio 1.58M en hexano (50.9 mL, 80.4 mmoles) bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agita por 30 minutos. Una solución de trimetoxiborano (8.75 g, 84.2 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) luego se agrega a la mezcla de reacción y la temperatura de reacción se incrementa a 0 grados C mientras que se agita. Después de agregar ácido clorhídrico 1N (200 mL) a la mezcla de reacción, se agita por 30 minutos a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción, se agrega tolueno (200 mL) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separa, después de lo cual la capa acuosa se extrae con tolueno (100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mL) y luego concentraron bajo presión reducida. El residuo se disuelve en ter-butil metil éter (75 mL) y la mezcla de reacción se agita por 30 minutos, después de lo cual se agrega heptano (223 mL) y la mezcla de reacción se agita más por 2 horas . El precipitado se separa por filtración y lava con una solución mixta de ter-butil metil éter y heptano (1:3, 3.75 mL) , y luego seca a 40 grados C por 24 horas para dar 12.4 g del compuesto titular (rendimiento 71.8%) .
[0244] Ejemplo Producción 10X Metil 4-bromo-3 , 5-dimetoxibenzoato Carbonato de potasio (359 g) se agrega a una solución de ácido 4-bromo-3 , 5-dihidroxi benzoico (127.5 g) en N,N-dimetilformamida (1020 mL) mientras que enfria con baño de hielo, y luego se agrega más yodometano (143 mL) . Después de retirar el baño de hielo y la agitación a temperatura ambiente por 17 horas, la mezcla de reacción se vacía en hielo-agua. El sólido precipitado se recolecta por filtración y lava con agua, y luego el residuo se disuelve en etil acetato y seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto titular (133.2 g) como un sólido blanco.
[0245] Ejemplo de Producción 11X (4 -Bromo-3 , 5-dimetoxifenil) metanol Borohidruro de litio (20.8 g) se agrega lentamente a una solución de metil 4-bromo-3,5-dimetoxibenzoato (133.2 g) en tetrahidrofurano (500 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agita por 3 horas mientras que se calienta al reflujo. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente, se agrega hielo-agua (1.5 L) , y luego etil acetato (1.2 L) se agrega adicionalmente para extracción. El extracto orgánico obtenido se lava con salmuera y seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto titular (118.8 g) como un sólido blanco.
[0246] Ejemplo de Producción 12X 2-Bromo-l, 3-dimetoxi-5- (metoximetil ) benzeno Hidruro de sodio (en aceite 60%; 24.7 g) se agrega a una solución de (4-bromo-3 , 5-dimetoxifenil ) metanol (118.8 g) en N, N-dimetilformamida (960 mL) , mientras que se enfria con hielo y después se agita por 10 minutos, se agrega por gotas yodometano (41.7 mL) la temperatura se incrementa a temperatura ambiente y se continua la agitación por 1 hora. La mezcla de reacción obtenida se vacía en hielo-agua (2.5 L) , la extracción se realiza con etil acetato, el extracto se lava con salmuera y seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (121.3 g) se obtiene como un aceite incoloro a partir de la fracción n-hexano :etil acetato (4:1) .
[0247] Ejemplo de Producción 13X Ácido 2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenilbórico n-Butillitio (solución en hexano 2.64M; 182 mL) se agregó por gotas a una solución de 2-bromo-l,3-dimetoxi-5- (metoximetil) benzeno (121.3 g) en tetrahidrofurano (730 mL) a -78 grados C, y la mezcla se agitó por 20 minutos. Una solución de trimetoxiborano (61.7 mL) en tetrahidrofurano (20 mL) luego se agrega a la mezcla de reacción a -78 grados C. Cuando la temperatura interna aumentó a -10 grados C, a la mezcla de reacción se agrega cloruro de amonio acuoso saturado (730 mL) , y la agitación se continúa por 15 minutos. La mezcla reacción obtenida se extrae con etil acetato, el extracto se lava con salmuera y seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto titular (90.4 g) se obtiene como un sólido blanco a partir de la fracción n- exano -. etil acetato (2:3) . ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta 3.44 (s, 3H) , 3.93 (s, 6H) , 4.47 (s, 2H) , 6.62 (s, 2H) , 7.19 (s, 2H) .
[0248] Ejemplo de Producción 14X Ácido 2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenilbórico A una suspensión de virutas de magnesio (97.5 mg, 4.01 mmoles) en tetrahidrofurano (0.5 mL) , que contiene una pequeña cantidad de yodo agregado, se agrega aproximadamente una decimal parte de una solución de 2-bromo-l , 3-dimetoxi-5- (metoximetil) benzeno (1.0 g, 3.82 mmoles) en tetrahidrofurano (1 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se calienta en un baño de aciete a 70 grados C. El calentamiento se termina con ligero reflujo de la mezcla de reacción y desvanecimiento del color yodo. Para continuar el reflujo, la solución restante de 2-bromo-l, 3-dimetoxi-5- (metoximetil) benzeno en tetrahidrofurano se agrega por gotas a la mezcla de reacción. Al terminar la adición por gotas, la mezcla de reacción se calienta más al reflujo por 1 hora y luego enfria a temperature ambiente. La mezcla de reacción se agrega por gotas a una solución enfriada por hielo de trimetil borato (0.57 mL, 4.97 mmoles) en tetrahidrofurano (0.5 mL) .
Al terminar la adición por gotas y agitación por 40 minutos mientras que se enfría con hielo, la mezcla se agita durante la noche temperatura ambiente. Una solución de cloruro de amonio acuoso y metanol luego se agrega a la mezcla de reacción. Cuantificación por cromatografía en líquido confirmó que el " compuesto titular se obtuvo en un rendimiento de 89%.
[0249] Ejemplo de Producción 1Y ter-Butil N- (2-etilpirazol [1 , 5-a] piridin-3-il) carbamato A una solución de 2 -etil-3 -nitropirazol [1 , 5-a]piridina (7.65 g, 40 mmoles) disuelta en una mezcla de alcohol isopropílico (153 mL) y ácido acético (11.5 mL) se agrega di-ter-butil dicarbonato (14 g, 64 mmoles) y paladio-carbón al 5% (1.53 g, 50% húmedo), y la reacción se conduce por 3 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (0.3 MPa) . Después de reacción, se filtra la mezcla de reacción y el filtrado obtenido se evapora. El residuo se disuelve en etil acetato, y la solución de etil acetato se lava con bicarbonato de sodio y salmuera. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio y evapora a sequedad. Alcohol isopropllico (7.7 mL) y heptano (38.3 mL) se agregan y la mezcla se calienta a 60 grados C para disolución. Enfriamiento lento produce un precipitado, y luego se le agrega heptano (15.3 mL) . Después de permitir que la mezcla repose durante la noche y luego agite por 30 minutos con baño de hielo, el precipitado se recolecta por filtración y lava con heptano. El precipitado se seca bajo presión reducida para dar por resultado 7.58 g del compuesto titular (rendimiento 71%) .
[0250] Ejemplo de Producción 2Y te-r-Butil N- (2-etilpirazol [1,5-a] piridin-3-il) -N-tetrahidro-2H-4 -piranilmetilcarbamato A una solución de ter-butil N- (2-etilpirazol [1, 5-a]piridin-3-il) carbamato (12 g, 46 mmoles) y ter-butóxido de potasio (6.2 g, 55 mmoles) disuelto en jN/N-dimetilformamida (120 mL) , se agrega tetrahidropiran-4-ilmetil metanesulfonato (10.7 g, 55 mmoles) mientras que se enfría con hielo, la mezcla de reacción se agita por 1 hora, y luego tetrahidrofurano (200 mL) se agrega adicionalmente y la mezcla de reacción se agita adicionalmente por 18 horas . Agua (200 mL) y etil acetato (500 mL) luego se agregan a la mezcla de reacción, y la capa acuosa se separa y extrae con etil acetato (300 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (300 mL, 3 veces) y salmuera, secaron sobre sulfato de magnesio y evaporaron bajo presión reducida para dar 18 g del compuesto titular como un aceite amarillo (rendimiento >99%) . ½ R (CDC13) delta 1.33 (s, 9H) , 1.37 (d, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.10-1.80 (m, 5H) , 2.73 (g, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.30-3.42 (m, 3H) , 3.57-3.84 (m, 1H) , 3.90-4.02 (m, 2H) , 6.70 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H) , 7.10 (dd, <J = 7.1, 6.8 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 8.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H) .
[0251] Ejemplo de Producción 3Y Hidrocloruro de N- (2-Etilpirazol [1 , 5-a] iridin-3-il) -N-tetrahidro-2.H-4-piranilmetilamina A una solución de ter-butil JV-(2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-3-il) -JV-tetrahidro-2ií-4-piranilmetil-carbamato (17.5 g, 50 mmoles) disuelto en 1 , 2-dimetoxietano (175 mL) se agrega solución de ácido clorhídrico-etil acetato 4N (175 mL) , y la mezcla de reacción se agita por 3 horas a 45 grados C. El solvente luego se evaporó bajo presión reducida, 1,2-dimetoxietano (175 mL) y hexano (175 mL) se agregan al residuo, la mezcla se enfría en hielo y el precipitado se recolecta por filtración para dar 11.8 g del compuesto titular (rendimiento 87%) . ¾ RMN (CDC13) delta 1.26-1.35 (m, 2H) , 1.40 (t, J = 8.0 Hz, 3H) , 1.88 (d, J = 12.7 Hz, 2H) , 2.12-2.20 (m, 1H) , 3.03 (q, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.10-3.20 (m, 4H) , 3.81 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 2H) , 6.80 (dd, J = 6.8, 6.8Hz, 1H) , 7.18 (dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 11.70 (br s, 1H) .
[0252] Ejemplo de Producción 4Y N-Ciclopropilmetil-N- (2-etilpirazol [1, 5-a] iridin-3-il) -jy-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina Una mezcla de hidrocloru.ro JST- (2 -etilpirazol [1 , 5-a] piridin-3 -il) -N-tetrahidro-2H-4 -piranilmetilamina (10.3 g, 35 mmoles) y carbonato de potasio (5.8 g) en etil acetato (150 mL) y agua (30 mL) se agita por 8 minutos a temperatura ambiente . El extracto orgánico se separa y luego lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio y evapora bajo presión reducida para dar N- (2 -etilpirazol [1 , 5-a] piridin-3 -il) -N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina (9.1 g) . Este compuesto se disuelve en tetrahidrofurano (180 mL) , y luego ciclopropancarbaldehldo (7.4 g, 106 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (10.5 g, 49.7 mmoles) se agrega y la mezcla de reacción se agita por 10 minutos. Después de terminar la reacción, etil acetato (400 mL) y agua (200 mL) se agregan a la mezcla de reacción y el extracto orgánico se separa. Después de extraer la capa acuosa de nuevo con etil acetato (200 mL) , los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con agua (100 mL) y salmuera (100 mL) . El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio y evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:etil acetato = 6:1) para dar 11.9 g del compuesto titular como un aceite amarillo (rendimiento >99%) .
[0253] Ejemplo de Producción 5Y ter-Butil IV-ciclopropilmetil-N- (2 -etilpirazol [1,5-aj piridin-3-il) carbamato A una solución de ter-butil N- (2-etilpirazol [1, 5-a]piridin-3-il) carbamato (4.93 g, 18.0 mmoles) y ter-butóxido de potasio (2.54 g, 22. S mmoles) disuelto en iV,W-dimetilformamida (49 inL) se agrega (bromometil) ciclopropano (2.02 mL, 20.8 mmoles) por gotas . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 15 minutos, y luego se agregan etil acetato (50 mL) , heptano (50 mL) y agua (50 mL) y la capa orgánica se separa. La capa acuosa de nuevo se extrae con heptano (30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (25 mL x 2 veces) y salmuera al 10% (10 mL) . El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio y evapora bajo presión reducida para dar 6.5 g del compuesto titular (rendimiento >99%) . aH RMN (400MHz, CDC13) delta 0.00-0.19 (m, 2H) , 0.30-0.50 (m, 2H) , 0.95 (br s, 1H) , 1.20-1.60 (m, 9H) , 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.25-3.40 (m, 1?) , 3.44-3.62 (m, 1H) , 6.67 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.31 (d, J" = 7.2 Hz, 1H)
[0254] Ejemplo de Producción 6Y ter-Butil ?- (7-bromo-2 -etilpirazol [1, 5-a] piridin-3 -il) -N-ciclopropilmetilcarbamato Una solución de n-butillitio en hexano (1.6M, 3.88 inL, 6.18 inmoles) se agrega por gotas a una solución de ter-butil iV-cyclopropilmetil-IV- (2-etilpirazol [1, 5-a]piridin-3-il) carbamato (1.5 g, 4.76 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mL) a -70 grados C. Después de agitar la mezcla de reacción por 50 minutos a la misma temperatura, 1, 2-dibromotetrafluoroetano (1.0 mL, 8.33 mmoles) se agrega por gotas a la mezcla de reacción. La temperatura de la mezcla de reacción se incrementa lentamente y bicarbonato de sodio acuoso se agrega a 0 grados C. La mezcla de reacción se extrae con etil acétate y el extracto orgánico se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio y evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano :etil acetato = 8:1) para dar 1.65 g del compuesto titular como un aceite amarillo (rendimiento 87.8%). ¾ RM (400MHz, CDCl3) delta 0.00-0.20 (m, 2H) , 0.39 (m, 2H) , 0.95 (m, 1H) , 1.25-1.60 (m, 9H) , 1.35 (t, J = 8.0 Hz, 3H) , 2.56 (q, J = 8.0 Hz , 2H) , 3.20-3.35 (m, 1H) , 3.50-3.65 (m, 1H) , 6.93-7.04 (m, 2H) , 7.35 (dd, J" = 1.6, 8.4 Hz, 1H) .
[0255] Ejemplo de Producción 7Y ter-Butil J\r-ciclopropilmetil-N-7- (2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil ) fenil) -2 -etilpirazol [1 , 5-a] piridin-3 -ilcarbamato Después de agregar 1 , 2-dimetoxietano (26.7 mL) y agua (13.4 mL) a una mezcla de ter-butil N- (7-bromo-2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-3-il) -N-ciclopropilmetil-carbamato (422 mg, 1.34 mmoles) , ácido 2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenilbórico (399 mg, 1.74 mmoles), tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) (231 mg, 0.20 mmol) e hidróxido de bario octahidrato (634 mg, 2.0 mmoles) , la mezcla se desgasifica bajo presión reducida a 0 grados C mientras que se agita. La mezcla de reacción se calienta a 90 grados C y se agita por 90 minutos. Después de la reacción, se agrega agua a la mezcla de reacción y extrae con etil acetato. El extracto orgánico se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio y evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexanoretil acetato = 4:1-2:1) y luego suspende y purifica con heptano para dar 487 mg del compuesto titular (rendimiento 73%) . ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta 0.10-0.22 (m, 2H) , 0.35-0.50 (m, 2H) , 1.15 (m, 1H) , 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.20-1.68 (m, 9H) , 1.62 (s, 2H) , 2.70 (q, <J = 7.6 Hz, 2H) , 3.49 (s, 3H) , 3.68-3.78 (m, 6H) , 4.53 (s, 2H) , 6.64-6.73 (m, 3H) , 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H)
[0256] Ejemplo de Producción 8Y N-Ciclopropilmetil-JJ-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-3 -ilamina Una mezcla de ter-butil -NT-ciclopropilmetil-iV-7- (2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil) -2-etilpirazol [1, 5-a]piridin-3-ilcarbamato (20 mg, 0.04 mmol) en ácido trifluoroacético (1.0 mL) se agita por 30 minutos a temperatura ambiente. Hidróxido de sodio acuoso 5N se agrega a la mezcla de reacción para neutrali ación y luego extrae con etil acetato. El extracto orgánico se lava con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera en este orden y seca sobre sulfato de magnesio. Esto se evapora bajo presión reducida para dar 13 mg del compuesto titular (rendimiento 81%) . ¾ RMN (400MHz, CDC13) delta 0.18 (q, J = 4.4 Hz, 2H) , 0.45-0.55 (m, 2H) , 1.10-1.30 (m, 1H) , 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.10 (br s, 1H) , 2.75 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.70 (s, 6H) , 4.51 (s, 2H) , 6.54 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H) , 6.66 (s, 2H) , 7.00 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H)
[0257] Ejemplo de Producción 9Y 7-Bromo-2-etilpirazol [1 , 5-a] iridina Una solución de 2 -etilpirazol [1 , 5-a] piridina (5.0 g, 34.2 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) se enfria por debajo de -70 grados C bajo una corriente de nitrógeno, y luego una solución de n-butillitio en hexano (32.5 mL, solución 1.58M, 51.4 mmoles) se agrega por gotas por debajo de -60 grados C. Después de agitar por 1 hora, bromopentafluorobenzeno (9.3 g, 37.7 mmoles) se agrega por gotas a la mezcla de reacción por debajo de -60 grados C. La mezcla de reacción se agita por 2 horas por debajo de -70 grados C, y luego agua (50 mL) se agrega a la mezcla de reacción y la temperatura se eleva a temperatura ambiente. Etil acetato (50 mL) y agua (50 mL) se agregan y la extracción se realiza con etil acetato. El extracto orgánico se lava dos veces con salmuera al 5% (50 mL) y seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se evapora bajo presión reducida para dar 6.9 g del compuesto titular.
[0258] Ejemplo de Producción 10Y 7-Bromo-2-etil-3-nitropirazol [1, 5-a] iridina Ácido nítrico fumante (1.7 mL) se agrega por gotas a una solución de 7-bromo-2-etilpirazol [1,5-a] piridina (6.9 g, 34.2 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (13.8 mL) a una temperatura interna inferior a 30 grados C mientras que se enfria con hielo. Después de agitar la mezcla de reacción por 30 minutos, se agrega a hielo-agua (138 mL) y el precipitado se separa por filtración. Al precipitado obtenido se le agrega etil acetato (226 mL) y metanol (38 mL) , y la mezcla se calienta a 70 grados C, y luego el precipitado se recolecta por filtración mientras que se enfría con hielo. El solvente del filtrado obtenido se evapora bajo presión reducida, y el resiudo concentrado se recristaliza a partir de heptan-etil acetato (1:1) para dar 2.4 g del compuesto titular como cristales café claro (rendimiento 31%) .
[0259] Ejemplo de Producción 11Y 7- [2 , 6-Dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etil-3-nitropirazol [1 , 5- ] piridina 5 Una mezcla de 7-bromo-2-etil-3-nitropirazol [1, 5-a]piridina (3.0 g, 11.1 mmoles) , ácido 2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenilbórico (5.0 g, 22.2 mmoles), acetato de paladio (125 mg, 0.55 mmol) , trifenilfosfina (578 mg, 2.22 mmoles), fosfato hidrato tripotásico (5.3 g, 22.2 mmoles) y 1 , 2 -dimetoxietano (30 mL) , se calienta a reflujo por 14 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, etil acetato (100 mL) y agua (50 mL) se agregan y la capa orgánica se separa. El extracto orgánico luego se lava con salmuera al 10% (50 mL) , ácido clorhídrido 1N (50 mL) y amoniaco acuoso al 10% (50 mL) en este orden. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo concentrado obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 3.45 g del compuesto titular (rendimiento 84%) . XH RMN [400MHz, CDC13) delta 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 3.15 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.50 (s, 3H) , 3.78 (S, 6H) , 4.57 (s, 2H), 6.65 (s, 2H) , 7.05 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J" = 9.0, 7.0 Hz, 1H) , 8.36 (dd, J = 9.0, 1.0 Hz, 1H) .
[0260] Ejemplo de Producción 12Y 7- [2 , 6-Dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol-[1 , 5-a] piridina-3 -amina Una mezcla de 7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2 -etil-3 -nitropirazol [1 , 5-a] piridina (850 mg, 2.3 mmoles) , paladio-carbón al 10% (50% húmedo, 330 mg) Y metanol (19 mL) se agita por 13 horas a 50 grados C bajo atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de celite para retirar el catalizador. El solvente del filtrado obtenido se evapora bajo presión reducida para dar 3.45 g del compuesto titular (rendimiento 84%) . XH RM (400MHz, CDC13) delta 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.46-1.96 (br s, 2H) , 2.76 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 3.70 (s, 6H) , 4.52 (s, 2H) , 6.52 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.66 (s, 2H) , 6.99 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H) .
[0261] Ejemplo de Producción 13Y Ar-Ciclopropilmetil-i\r-7- [2, e-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-3 -ilamina Una mezcla de 7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2-etilpirazol [1, 5-a] piridina-3 -amina (400 mg, 1.17 mmoles) , ciclopropancarbaldehido (0.122 mL, 1.64 mmoles) y tetrahidrofurano (2 mL) se calienta por 1 hora a 50 grados C. La mezcla de reacción luego se agrega por gotas a hidruro de diisobutilaluminio enfriado por hielo (solución de tolueno 1M, 3.51 mL, 3.51 mmoles) . La mezcla de reacción se agita por 20 minutos y luego ácido clorhídrido 1N (2 mL) y etil acetato (20 L) se agregan a la mezcla de reacción y la extracción se realiza con etil acetato. El extracto orgánico se lava dos veces con agua (10 mL) y seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo concentrado obtenido se recristaliza a partir de heptano:etil acetato (10:1) para dar 290 mg del compuesto titular como cristales blancos (rendimientos 63%) . ¾ M (400MHz, CDC13) delta 0.18 (q, J = .4 Hz, 2H), 0.45-0.55 (m, 2H) , 1.10-1.30 (m, 1H) , 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.10 (br s, 1H) , 2.75 (q, <J = 7.2 Hz, 2H) , 2.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.70 (s, 6H) , 4.51 (s, 2H) , 6.54 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H) , 6.66 (s, 2H) , 7.00 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H) .
[0262] Ejemplos IX Tosilato de J^-Ciclopropilmetil-iV-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-3 -il-iY-tetrahidro-2JÍ-4-piranilmetilamina ciclopropilmetil-jW- (2-etil-7-Yodopirazol- [1 , 5-a] -piridin-3-il) -N- (tetrahidro-2H-4-piranilmetil) amina (193 g, 405 mmoles) , ácido 2 , 6-dimetoxi-4 (metoximetil) fenilbórico (143 g, 105 mmoles, 1.5 equivalentes), acetato paladio (4.7 g, 21 mmoles, 5 % en mol), trifenilfosfina (27.6 g, 105 mmoles, 26 % en mol), carbonato de potasio (203 g, 1.47 mmoles, 3.63 equivalentes), 1, 2-dimetoxietano (6667 rriL) y agua (3333 mli) en un matraz, se calienta en un baño de aceite a 100 grados C, el sistema de reacción se purga con gas nitrógeno. Después de aproximadmaente 6 horas del inicio del reflujo, la mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente. A continuación se agrega tolueno (2000 mL) a la mezcla de reacción y se retira a la capa acuosa separada. La capa de tolueno se extrae dos veces con ácido clorhídrido 5jV (primer vez: 3000 mL, segunda vez: 1000 mL) . Isopropil acetato (2000 mL) se agrega a la capa acuosa y mientras que se enfría en un baño de hielo-agua, una solución de hidróxido de sodio 5N (4200 mL) se agrega para ajuste a pH 14, y la capa de isopropil acetato se separa. La capa de isopropil acetato luego se lava con solución de etilendiamina acuosa al 10% (2000 mL, 3 veces) y agua (2000 mL, 2 veces) y después de concentración, etanol (400 mL) se agrega para destilación azeotrópica y la mezcla de reacción se concentra para dar 207 g de un sólido verde . El residuo se disuelve en etanol (1720 mL) mientras que se calienta, y una solución de ácido p-toluensulfónico monohidrato (65.5 g, 344 mmoles) en etanol (170 mL) se agrega por gotas durante un periodo de 3 minutos a una temperatura interna de 60 grados C. Después de permitir que la mezcla enfríe mientras que se agita, se agregan cristales de siembra (100 mg) cuando la temperatura interna alcanzo 35 grados C. Después de 30 minutos, la mezcla se enfria en un baño de termostato a 7 grados C y agita por 15 horas y 45 minutos. Los cristales precipitados luego se filtraron y lavaron con isopropanol (400 mL) . Los cristales se secaron bajo presión reducida a 60 grados C por 3.5 horas para dar 214 g del compuesto titular como cristales blancos (rendimiento 79.5%).
[0263] Ejemplo 2X N-Ciclopropilmetil-i\¡"-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-3 -il-JV-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina Una mezcla de J\/"-ciclopropilmetil-J\T-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1 , 5-a] -piridin-3-ilamina (20 mg, 0.05 mmol) , yoduro de sodio (75 mg, 0.50 mmol), tetrahidro-2Jí-4-piranilmetil metanosulfonato (49 mg, 0.25 mmol) y carbonato de sodio (10 mg) disuelto en dimetilformamida (0.5 mL) , se agita por 90 minutos a temperatura ambiente. Agua y etil acetato luego se agregan a la mezcla de reacción y extracción se realiza con etil acetato. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio y luego evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 21 mg del compuesto titular (rendimiento 84%) .
[0264] Ejemplo 3X Hidrocloruro de IV-Ciclopropilmetil-N-?- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2-etilpirazol [1 , 5-a] piridin-3 -il-j\r-tetrahidro-2#-4-piranilmetilamina A una solución de N-ciclopropilmetil-JNr-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina (2.2 g) disuelta en etil acetato (30 mL) se agrega ácido clorhídrico etil acetato 4iV (1.17 mL) a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agita mientras que enfria con hielo y el precipitado se recolecta por filtración para dar un producto crudo del compuesto titular (2.2 g) como un polvo blanco. El producto crudo obtenido (2.2 g) se recristaliza a partir de un solvente mixto de t-butil metil éter (500 mL) y etil acetato (700 mL) para dar el compuesto titular (1.5 g) . ¾ RMN (400MHz, DMS0-d6, at 100°C) delta -0.04-0.10 (m, 2H) , 0.30-0.38 (m, 2H) , 0.77-0.87 (m, 1H) , 1.14-1.25 (m, 5H) , 1.55-1.70 (m, 3H) , 2.73 (q, J = 8 Hz, 2H) , 2.99 (br s, 2H) , 3.14 (br s, 2H) , 3.21 (br ddd, «7 = 11, 11, 1 Hz, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 3.64 (s, 6H) , 3.80 (ddd, J = 11, 6, 4 Hz, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 6.59 (br d, J = 7 Hz, 1H) , 6.74 (s, 2H) , 7.11 (br t , J = 7 Hz, 1H) , 7.59 (br s, 1H) .
[0265] Ejemplo 4X Sulfato de IV-Ciclopropilmetil--V-7- [2, 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1, 5-a]piridin-3-il--\r-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina A una solución de -V-ciclopropilmetil-iNr-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1 , 5-a] -piridin-3-il-i\r-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina (2.01 g) disuelta en 2-propanol (50 mL) se agrega ácido sulfúrico 3M (0.68 mL) , mientras que se enfria con hielo y la mezcla de reacción se agita. La mezcla de reacción luego se evapora bajo presión reducida para dar un producto crudo del compuesto titular. El producto crudo obtenido se recristaliza a partir de un solvente mixto de 2-propanol (40 mL) y etanol (20 mL) para dar el compuesto titular (1.04 g) . RM (400MHz, DMSO-d6, a 100 grados C) delt -0.02-0.07 (m, 2H) , 0.32-0.38 (m, 2H) , 0.75-0.87 (m, 1H) , 1.14-1.25 (m, 5H) , 1.55-1.70 (m, 3H) , 2.70 (q, J = 8 Hz, 2H) , 2.97 (br s, 2H) , 3.12 (br s, 2H) , 3.22 (br ddd, J = 11, 11, 2 Hz, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 3.64 (s, 6H) , 3.80 (br d, J = 11 Hz, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 6.58 (br d, J = 7 Hz, 1H) , 6.74 (s, 2H) , 7.10 (br dd, J = 8 , 7 Hz, 1H) , 7.54 (br d, J = 8 Hz, 1H) .
[0266] Ejemplo 5X Metansulfonato de ir-ciclopropilmetil-N-7- [2 , 6-dimetoxi 4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1, 5-a] -piridin-3-il-j\T-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina A una solución de N-ciclopropilmetil-N-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1 , 5-a] -piridin-3 -il-iV-tetrahidro-2ff-4-piranilmetilamina (1.78 g) disuelta en etil acetato (40 raL) se agrega ácido metansulfónico (234 ML) , y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se lava con un solvente mixto de n-hexano -. etil acetato (10:1) para dar un producto crudo del compuesto titular (2.1 g) . El producto crudo obtenido (2.1 g) se recristaliza a partir de un solvente mixto de t-butil metil éter (400 mL) y etil acetato (150 mL) para dar el compuesto titular (1.6 g) . ¾ M (400MHz, DMS0-d6, a 100 grados C) delta -0.03-0.07 (m, 2H) , 0.32-0.40 (m, 2H) , 0.75-0.87 (m, 1H) , 1.12-1.25 (m, 5H) , 1.53-1.70 (m, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.70 (q, J = 8 Hz, 2H) , 2.97 (br s, 2H) , 3.11 (br s, 2H) , 3.22 (br ddd, J = 11, 11, 1 Hz , 2H) , 3.41 (s, 3H), 3.64 (s, 6H) , 3.80 (br d, J = 11 Hz, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 6.57 (br d, J = 6 Hz, 1H) , 6.74 (s, 2H) , 7.09 (br dd, J = 7, 6 Hz, 1H) , 7.53 (br d, J" = 7 Hz, 1H) .
[0267] Ejemplo 6X Tosilato de N-Ciclopropilmetil-N-7- [2 , 6-dimetoxi-4-(metoximetil) fenil] -2-ebilpirazol [1, 5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2i?-4 -piranilmetilamina TA una solución de I^-ciclopropilmetil-2^-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1, 5-a] -piridin-3-il-_V-tetrahidro-2íí-4-piranilmetilamina (1.6 g) disuelta en etil acetato (25 mL) , se agrega ácido p-toluensulfónico monohidrato (617 mg) , y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. El precipitado se separa por filtración para dar un producto crudo del compuesto titular (2.18 g) .
El producto crudo obtenido (2.18 g) se recristaliza a partir de un solvente mixto de t-butil metil éter (640 mL) y etil acetato (770 mL) para dar el compuesto titular (1.9 g) . 1H RMN (400MHz, DMSO-d6, a 100 grados C) delta -0.03-0.07 (m, 2H) , 0.30-0.40 (m, 2H) , 0.75-0.87 (m, 1H) , 1.14-1.25 (m, 5H) , 1.53-1.70 (m, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.70 (q, «7 = 8 Hz, 2H) , 2.97 (br s, 2H) , 3.11 (br s, 2H) , 3.22 (br dd, J = 11, 11 Hz, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 3.64 (s, 6H) , 3.80 (br d, J = 11 Hz, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 6.58 (br d, J = 6 Hz, 1H) , 6.74 (s, 2H) , 7.06-7.14 (m, 3H) , 7.49-7.58 (m, 3H) .
[0268] Ejemplo 7X Tosilato de iV-Ciclopropilmetil-.Ar-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-3 -il-N-tetrahidro-2-¾"-4-piranilmetilamina A una solución de lV-ciclopropilmetil-N-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1,5-a] -piridin-3 -il-N-tetrahidro-2H-4 -piranilmetilamina (500 mg) disuelta en etanol (5 mL) , se agrega a una solución de ácido p-toluensulfónico monohidrato (172 mg) en etanol (1 mL) , mientras se calienta a reflujo, y la mezcla de reacción se agita mientras que deja enfriar a temperatura ambiente. Después de adicional enfriamiento de la mezcla de reacción a una temperatura interna de -20 grados C, los cristales precipitados se separan por filtración para dar el compuesto titular (629 mg) .
[0269] Ejemplo 8X Hidrobromuro de IV-Ciclopropilmetil-iJ-7- [2 , g-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1, 5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetllantina Después de agregar una solución de ácido bromhídrico acuoso al 48% (0.69 mL) a una solución de N-ciclopropilmetil-N-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-3-il-.N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina (2.0 g) en etil acetato (20 mL) , la mezcla de reacción se agita vigorosamente a temperatura ambiente. El precipitado obtenido se separa por filtración para dar un producto crudo del compuesto titular (2.34 g) . El producto crudo obtenido (2.34 g) se recristaliza a partir de etanol (60 mL) para dar el compuesto titular (2.14 g) . ¾ RMN (400MHz, DMS0-d6, a 100 grados C) delta -0.03-0.07 (m, 2H) , 0.30-0.40 (m, 2H) , 0.75-0.87 (m, 1H) , 1.14-1.24 (m, 5H) , 1.55-1.70 (m, 3H) , 2.71 (q, J = 8 Hz, 2H) , 2.98 (br s, 2H) , 3.13 (br s, 2H) , 3.21 (br ddd, J = 11, 11, 1 Hz, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 3.64 (s, 6H) , 3.80 (br d, J = 11 Hz, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 6.59 (br d, J = 6 Hz, 1H) , 6.74 (s, 2H) , 7.10 (br S, 1H) , 7.56 (br S, 1H) .
[0270] Ejemplo 9X Benzensulfonato N-ciclopropilmetil-N-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1, 5-a] iridin-3 -il-N-tetrahidro-2H-4 -piranilmeti1amina 25 A una solución de N-ciclopropilmetil-N-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1 , 5-a] -piridin-3-il-JW-tetrahidro-2i-"-4-piranilmetilamina (320 mg) disuelta en etil acetato (10 mL) se agrega ácido benzensulfónico monohidrato (108 mg) , y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente . El precipitado obtenido se separa por filtración para dar un producto crudo del compuesto titular (330 mg) . El producto crudo obtenido (330 mg) se recristaliza a partir de un solvente mixto de t-butil metil éter (70 mL) y etil acetato (80 mL) para dar el compuesto titular (106 mg) . ½ N (400MHz, DMSO-d6, a 100 grados C) delta -0.03-0.07 (m, 2H) , 0.30-0.40 (m, 2H) , 0.75-0.87 (m, 1H) , 1.14-1.25 (m, 5H) , 1.55-1.70 (m, 3H) , 2.70 (q, J" = 8 Hz, 2H) , 2.97 (br s, 2H) , 3.12 (br s, 2H) , 3.22 (br dd, J = 11, 11 Hz, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 3.64 (s, 6H) , 3.80 (br d, J" = 11 Hz, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 6.57 (br d, J = 8 Hz, 1H) , 6.74 (s, 2H) , 7.10 (br dd, J" = 8 , 8 Hz, 1H) , 7.23-7.32 (m, 3H) , 7.54 (br d, J = 8 Hz, 1H) , 7.64 (dd, J = 8, 2 Hz, 2H) .
[0271] Ejemplo 10X Etansulfonato de JV-ciclopropilmetil-iV-7- [2 , 6-dimetoxi- 4- (metoximetil) -fenilj -2-etilpirazol [1 , 5-a] iridin-3-il-N-tetrahidro-2ff-4-piranilmetilamina A una solución de N-ciclopropilmetil-2\T-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazol [1,5-a] piridin-3-il- -tetrahidro-2fí-4-piranilmetilamina (350 mg) disuelta en una mezcla de etil acetato (5 mL) y ter-butil metil éter (5 mL) , se agrega ácido etansulfónico (83 mg) , y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente . El precipitado obtenido se separa por filtración para dar un producto crudo del compuesto titular (355 mg) . El producto crudo obtenido (355 mg) se recristaliza a partir de un solvente mixto de t-butil metil éter (40 mL) y etil acetato (40 mL) para dar el compuesto titular (250 mg) . ¾ RMN (400MHz, DMSO-ds, a 100 grados C) delta -0.03-0.07 (m, 2H) , 0.30-0.40 (m, 2H) , 0.75-0.87 (m, 1H) , 1.10-1.25 (m, 8H) , 1.55-1.70 (m, 3H) , 2.52 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2.70 (q, J = 8 Hz, 2H) , 2.95 (br s, 2H) , 3.11 (br s, 2H) , 3.22 (br dd, J" 12, 12 Hz, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 3.64 (s, 6H) , 3.80 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 6.57 (br d, J = 7 Hz, 1H) , 6.74 (s, 2H) , 7.09 (br dd, J = 8, 7 Hz, 1H) , 7.53 (br d, J = 8 Hz, 1H) .
[0272] [Ejemplos de Preparación] Los siguientes son ejemplos de formular preparaciones de composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención. Método de Preparación Después de mezclar un compuesto de la invención (tosilato N-ciclopropilmetil-iV-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2 -etilpirazol [1,5-a] piridin-3-il-N-tetrahidro-2H~4-piranilmetilamina) , manitol, crospovidona e hidroxipropilcelulosa, una cantidad apropiada de agua purificada se utiliza para granulación en húmedo. El producto granulado se seca y luego controla en tamaño . Se colocaron crospovidona y estearato de magnesio con los gránulos antes de mezclado y tableteado. Las tabletas obtenidas se revistieron con película con una solución acuosa de un agente de revestimiento (una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa, talco, Macrogol 6000, óxido de titanio y sesquióxido de hierro) . Las cantidades de materiales empleados por tableta se ilustran en la Tabla 1.
[0273] [Tabla 1] Ejemplos de Preparación: Cantidades de materiales empleados por tabletas (mg) · Tableta 0.5 Tableta de 5 Tableta de 25 Material Propósito mg mg mg El compuesto de la Ingrediente 0.675 6.75 33.75 presente invención *1 principal Mannitol Excipiente 170.925 164.85 137.85 Crospovidona Desintegrante 10 10 10 Hidroxipropil celulosa Aglutinante 6 6 6 Agua Purificada Solvente c . s . es. es. Subtotal - 187.6 187.6 187.6 Crospovidona Desintegrante 10 10 10 Estearato de Magnesio lubricante 2.4 2.4 2.4 Subtotal - 200 200 200 Agente de Agente de revestimiento*2 8 8 8 revestimiento Tableta 0.5 Tableta de 5 Tableta de 25 Material Propósito mg mg mg Agua Purificada Solvente c . s . c . s . c . s . Total - 208 208 208 *1: Tosilato de _V-ciclopropilmetil-_V-7- [2 , 6-dimetoxi -4 - (metoximetil) fenil] -2 - etilpirazol [1 , 5-a] piridin-3-il-_V-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina *2 : Mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa, talco, Macrogol 6000, óxido de titanio y sesquióxido de hierro
[0274] [Ejemplos de Prueba] Las afinidades de enlace para receptor de hormona de liberación de corticotropina (CRFR) , inhibiciones de producción cAMP, efectos antiansiedad y capacidades de inducir enzima que metaboliza droga de los compuestos de la invención fueron evaluadas . Los métodos y resultados de prueba fueron como sigue.
[0275] Ejemplo de Prueba 1 <Experimento de enlace CRFR> (1) Preparación de células que presan CRFR1 : La fracción de membrana de células de alta expresión CRFR1 humanas se utiliza como el material para un experimento de enlace CRFR. Las células que expresan CRFR se prepararon de la siguiente manera. El gen CRFR1 de longitud integra, se obtuvo por PCR utilizando biblioteca cADN de cerebro humano (QuickClone1^1 Clontech) . El fragmento de ADN obtenido se inserta en un vector de clonación y la secuencia de nucleotido fue ligada. ADNc que tiene la secuencia de nucleotido adecuada se re-enlaza con un vector de expresión (pcDNA3.1MR, Invitrogen) . El vector de expresión CRFR1 se introduce en células HEK293, y las células resistentes que proliferan en un medio de cultivo que contiene G418 (1 mg/ml) se clonaron por el método de dilución limitante.
De las células clonadas, células que tienen alta afinidad de enlace entre la fracción de membrana por unidad de proteina y sauvagina se elige de acuerdo con el siguiente experimento de enlace . Y las células selectas se utilizan para los experimentos.
[0276] (2) Preparación de fracción de membrana: Las células clonadas obtenidas en (1) se recolectaron y suspendieron en amortiguador de membrana enfriado (Tris-HCl 50 mM, MgCl2 5mM, EGTA 2 m , DTT 2 mM, coctel de inhibidor de proteasa (C0 PLETEMR, Roche Diagnostics) , pH 7.4), y después de romper las células con un Polytron (¡CINEMATICA) (nivel 5, 10 segundos, 4 veces, enfriamiento con hielo), se centrifugaron (13,000 rpm (18, 000 x g) , 30 minutos, hasta 4 grados C) para precipitar las membranes celulares . Las membranas celulares precipitadas se suspendieron en amortiguador de membrana y se rompieron con Polytron (nivel 4, 20-30 segundos, enfriamiento con hielo) para preparar una suspensión dispersa. Los contenidos de proteína de la suspensión dispersa se cuantificaron y esto fue diluido con amortiguador de membrana que contiene BSA al 0.1% a una concentración de proteína de 200 g/ml, para utilizar como la fracción de membrana celular.
[0277] (3) Experimento de enlace: Un experimento de enlace CRF se realizó por el método SPA10 (Amersham Pharmacia) utilizando una placa de 96-pozos. El experimento se realizó de acuerdo con las instrucciones para perlas SPA. Después de permitir que 5 g de la proteina de fracción de membrana celular, 1 mg de perlas SPA y ????? de 125I-CRF (Perkin Elmer) reposen a temperatura ambiente por 2 horas o más en la presencia de un compuesto de prueba y luego centrifugar (1,200 rpm (260 x g) , 5 minutos, temperatura ambiente) , la radioactividad de cada pozo se midió con TopCount™ (Packard) .
[0278] (4) Cálculo de afinidad de enlace: La radioactividad con adición de exceso de 2,000-veces de sauvagina no radioactiva como enlace no-especifico se substrajo de cada valor, y cada valor se representó como un por ciento (% de control) , en donde 100% se define como la radioactividad sin adición de compuestos de prueba (control) . La concentración que exhibe 50% (% de control) se determina de una gráfica trazada con la concentración del compuesto de prueba en el eje horizontal y el por ciento (% de control) en el eje vertical, como el valor ICS0.
[0279] Ejemplo de prueba 2 < Experimento para inhibición de producción de cAMP utilizando células AtT-20> (1) Procedimiento de prueba: Células AtT-20 en una linea celular derivada de tumor de glándula pituitaria de ratón, que se conoce responde a la hormona de liberación de corticotropina (CRF) , para producir cAMP por activación del sistema adenilato ciclasa intracelular y para liberar hormona adrenocorticotrópica (ACTH) (Biochem. Biophys . Res. Com. , 106, 1364-1371, 1982) . En este experimento, células AtT-20 (1 x 105) se suspendieron en D-MEM (0.1% FBS) y sembraron en una placa de 96-pozos y luego se agregó inhibidor fosfodiesterasa 1 mM (concentración final) (IBMX, Calbiochem) antes de incubación por 30 minutos a 37 grados C. La solución de compuesto de prueba diluido luego se agrega antes de incubación por 30 minutos a 37 grados C, y se agrega CRF (concentración final: 30 nM) antes de mayor incubación por 30 minutos a 37 grados C. Las células se recolectaron por centrifugación (1,800 rpm (630 x g) , 5 minutos) , y luego Usaron con amortiguador de lisis (bromuro de dodeciltrimetilamonio al 0.2%), y la producción cAMP intracelular se ensayó por el método HTRF. El equipo HTRF cAMP (Nihon Schering) se utiliza para el ensayo cAMP.
[0280] (2) Cálculo de actividad inhibitoria de producción cAMP: Los datos obtenidos se procesaron de la siguiente manera. La producción de cAMP de cada muestra se representa como por ciento (% de control) , con C F (concentración final: 30 nM) -células agregadas definidas como 100% (control) . La concentración que exhibe 50% (% de control) se determina de una gráfica trazada con la concentración de compuesto de prueba en el e e horizontal y el por ciento (% de control) en el eje vertical, como el valor IC50.
[0281] <Resultados de prueba > En el Ejemplo de Prueba 1, todos los compuestos de la presente invención (Ejemplos 1-9, 11-14, 18, 20-27, 29, 31-34, 37, 38, 40, 43, 44, 46-51, 53-60) exhiben excelente afinidad de enlace para CRFR1. En el Ejemplo de Prueba 2 , todos los compuestos de la presente invención (Ejemplos 1-9, 11-14, 18, 20-24, 26, 27, 29, 32-34, 37, 38, 40, 43, 44, 46-51, 53-60) exhiben excelentes efectos inhibitorios en producción de cAMP inducida por CRF. Algunos de los resultados se ilustran en la Tabla 2.
[0282] [Tabla 2]
[0283] Ejemplo de Prueba 3 Evaluación de efecto antiansiedad en ratones en cámaras de luz/oscuridad (1) Procedimiento de prueba-. La prueba de ratones en cámara de luz-oscuridad, se lleva a cabo de acuerdo con un método modificado de Belzung C, Misslin R. , Vogel E. y colaboradores, (Referencia: "Behavioural effects of the benzodiazepine receptor partial agonist RO16-6028 in mice" (Efectos de comportamiento en el agonista parcial de receptor de benzodiazepina R016-6028 en ratones) , Psychopharmacology (Sicofarmacología) , 97, 388-391, 1989) . El aparato de prueba empleado fue una cámara de luz/oscuridad que comprenden una cámara de acralico negro de cubierta (cámara oscura; 15 x 10 x 20 cm) , una cámara de acrilico blanco descubierta (cámara de luz; 15 x 20 x 20 cm) y un túnel de acrilico negro (10 x 7 x 4.5 cm) que conecta la cámara oscura y la cámara de luz y permitir que un ratón se mueva libremente en ambas direcciones entre la cámara oscura y la cámara clara o de luz . En este aparato de prueba, sin embargo un polímero acrilico transparente se utilize para el lado frontal (20 x 20 cm) y el lado posterior (20 x 20 cm) de la caja de luz para permitir observación del comportamiento. Después de ajustar la iluminación en el piso de la caja de luz a una illuminancia de 150 Lux, ratones macho Balb/c de 5 semanas de edad (obtenido de Nihon Charles River) se introducen en la caja oscura al inicio de la prueba. Para la prueba, el compuesto de prueba se suspende en una solución de metilcelulosa acuosa al 0.5% y se administra oralmente a los animales de prueba una hora antes del inicio de la prueba.
[0284] (2) Cálculo de efecto antiansiedad: El comportamiento de los ratones se observa para 5 minutos después del inicio de la prueba. El tiempo de residencia de luz se midió como un indicador del efecto antiansiedad, con "residencia de luz" definida como el estado en que las extremidades del ratón estaban en el piso de la caja de luz. La dosis mínima que alarga significativamente el tiempo de residencia a la luz con respecto al grupo administrado con vehículo se determina como la dosis efectiva mínima (MED = Mínimum Effective Dose) . La significancia estadística entre el grupo administrado con vehículo y los grupos administrados con el compuesto de prueba analizado por una comparación múltiple del tipo Dunnett después de análisis de una vía de variancia, cuando se ajustan múltiples dosis para la misma prueba, y por prueba U Mann-Whitney cuando solo se ajusta una dosis.
[0285] <Resultados de prueba > I7'-Ciclopropilmetil-.N'-7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoxi-metil) fenil] -2-etilpirazol [1, 5-a] piridin-3-il-JV-tetra-hidro-2H-4-piranilmetilamina exhibe un efecto excelente con base en evaluación del efecto antiansiedad en la prueba de ratones en la cámara de luz/oscuridad, con un valor MED de 10 mg/kg.
[0286] Ejemplo de prueba 4 Evaluación de inducción de enzima que metaboliza droga (CYP3A4) utilizando hepatocito humano crioconservado (1) Procedimiento de prueba: Hepatocitos crioconservados (In Vitro Technology) se descongelaron rápidamente con agitación a 37 grados C, y luego se agrega lentamente Medio de illiam's E (10% FBS , +PSG) enfriado por hielo a las células antes de centrifugación a 500 rpm por 5 minutos. Después de retirar el sobrenadante, los hepatocitos obtenidos se diluyen con Medio de William's E enfriado por hielo a una concentración de 5 x 105 células/mL, sembrado en una placa revestida con colágeno de 48 pozos (BD Biosciences) a 1 x 105 c lulas/cm2 e incuban por aproximadamente 24 horas a 37 grados C, 5% C02, después de lo cual el medio se cambia con Hepato-STIM™ (BD Biosciences) (+EGF, PSG, -FBS) y el cultivo se mantiene por otras 24 horas bajo condiciones de 37 grados C, 5% CO2. A aproximadamente 48 horas después de siembra de las células, el compuesto de prueba o ri ampicina (SIGMA, control positivo) en la forma de una solución diluida (utilizando Hepato-STIM™ (+EGF, PSG, -FBS) ) se agrega, se incuban hepatocitos por aproximadamente 24 horas bajo condiciones de 37 grados C, 5% C02, y el medio de cultivo se cambia con medio que contiene una dilución recientemente preparada del compuesto de prueba o rifampicina antes de mayor incubación por 24 horas bajo las mismas condiciones. Después de incubación, las celdas se lavan una vez con PBS, y el ARN total se extrae utilizando un mini equipo Qiagen RNeasy (Qiagen) . El ADNc se sintetiza por transcripción inversa extraído utilizando Reactivos de Transcripción Inversa TaqMan (Applied Biosystems) . La reacción de transcripción inversa se lleva a cabo utilizando oligo dT como cebador, con tratamiento a 25 grados C por 10 minutos, seguido por tratamiento a 48 grados C por 60 minutos, después de lo cual se inactivo la transcriptasa inversa por tratamiento a 95 grados C por 10 minutos. El cDNA obtenido, se suministra a un PCR utilizando un sistema Gene Amp PCR 9700. El cDNA obtenido se cuantificó utilizando un Equipo de Reactivos SYBR Green PCR Core (Applied Biosystems) , y el GAPDH mRNA CYP3A4 humano se cuantifica utilizando ABI7700 (Applied Biosystems) . Las secuencias cebadoras y las condiciones empleadas en el PCR se ilustran en las Tablas 3 y 4. Las abreviaturas empleadas en el ejemplo de prueba se explican a continuación.
[0287] FBS : Suero Bovino Fetal PSG: Penicilina (100 U/ml) , Estreptomicina (100 µg/ml) , Glutamina (2 mM) EGF: Factor de Crecimiento Epidérmico GAPDH: Gliceraldehido-3 -Fosfato Dehidrogenasa
[0288] [Tabla 3] Secuencias Sebadoras Iso- GenBank# CebaNombre Secuencia zima dor CYP3A4 NM017460 F HCYP3A4_F3 TAGCTGAGGATGAAGAATGG R HCYP3A4_R3 GTGGATTGTTGAGAGAGTCG GAPDH _33197 F hGAPDHJF GAAGGTGAAGGTCGGAGTC R hGAPDH_R GAAGATGGTGATGGGATTTC
[0289] [Tabla 4] Condiciones PCR Temperatura Tiempo 95 10 min 94 15s Desnaturalizado 56 15s Alineamiento 72 30s extensión 40 ciclos
[0290] (2) Cálculo de capacidad de inducción de CYP3A4: Los datos obtenidos se procesaron de la siguiente manera. El valor de la cantidad de CYP3A4 mRA obtenido por PCR dividido por la cantidad de GAPDH mRNA se calculó y la proporción ("veces") del valor obtenido por adición del compuesto de prueba con respecto al valor del control negativo (DMSO 0.1%), y la proporción del valor de control positivo (rifampicina 10 µ?) con respecto al valor negativo, se calcularon ambas. A continuación, para comparación de cada corrida de prueba, las diferencias entre el valor de la cantidad CYP3A4 mRNA dividido por la cantidad GAPDH mRNA con adición del compuesto de prueba a diversas concentraciones y con adición del control negativo, se calcularon como porcentajes, con 100% que se define como la diferencia entre los valores de la cantidad CYP3A4 mRNA dividida por la cantidad GAPDH mRNA para el control positivo y control negativo, para determinar la capacidad de inducción de cada compuesto de prueba.
[0291] <Resultados de prueba> En el Ejemplo de Prueba 4, los compuestos de la invención (Ejemplos 1, 3, 59) evaluaron la inducción de la enzima que metaboliza droga con hepatocitos humanos crioconservados , a fin de estimar la inducción CYP en el hígado, para pronosticar interacciones de droga como efectos secundarios de consideración para administración como tratamiento para humanos . Los resultados de prueba para las concentraciones de compuesto de prueba de 1 µ? indicaron débil capacidad de inducción no mayor a 40%, en donde los valores de "veces" para el control positivo se definen como 100%. Algunos de los resultados de prueba obtenidos utilizando los compuestos de prueba se ilustran en la Tabla 5.
[0292] [Tabla 5]
[0293] Diversos otros ensayos también se emplearon además del Ejemplo de Prueba 4 anterior a fin de evaluar las capacidades de inducción de la enzima que metaboliza droga y los compuestos de la presente invención se confirmó que tienen bajas capacidades de inducción para aquellas diversas enzimas que metabolizan droga por igual . Aplicabilidad Industrial
[0294] La presente invención puede proporcionar una composición farmacéuticamente novedosa que comprende un compuesto de pirazolo [1 , 5-a] piridina novedoso, que tiene antagonismo de receptor CRF, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores. Un compuesto de la presente invención, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores tienen excelente antagonismo contra receptor CRF, especialmente contra receptor CRF1, y su toxicidad es baja y su seguridad es alta, por lo tanto su utilidad como medicina es alta. Un compuesto de la presente invención o semejantes y una composición farmacéutica que los comprende son útiles para la terapia o prevención para una enfermedad asociada con CRF y/o receptor de CRF, especialmente para depresión, síntomas depresivos (depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de menores, depresión de post-parto, etc.), manía, ansiedad, desorden de ansiedad generalizada, desorden de pánico, fobias, desorden obsesivo-compulsivo, desorden de tensión post-traumática, syndrome de Tourette, autismo, desorden afectivo, distimia, desorden bipolar, personalidad ciclotímica, esquizofrenia, úlcera péptica, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, diarrea, constipación, íleo post-operativo, desordenes gastrointestinales asociados con tensión, vómito nervioso o semejantes.

Claims (1)

  1. 279 REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula: [en donde R es un grupo representado por la fórmula -Glz-Rlz (en donde Glz es un solo enlace, oxígeno o azufre y Rlz es metilo o etilo) o metoximetilo ; R5 y R6 cada uno independientemente son hidrógeno, t-butoxicarbonilo o un grupo representado por la fórmula -Xsb-X7b (en donde X6 es metileno y X7b es Ci_6 alquilo, C3-S cicloalquilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo) ; y dos de R40, R41 y R42 son Ci-6 alcoxi mientras que el resto es un grupo representado por la fórmula -vl -V2a (en donde Vla es un solo enlace, -C0-, Cz_6 alquileno, C2-6 alquenileno o C2-e alquinileno y V2a es hidrógeno, hidroxilo, 0?-6 alquilo opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionado del grupo substituyente B a continuación, Ci- 280 6 alcoxi opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente B a continuación, un grupo representado por -N(R3c)R3d (en donde R3c y R3d cada uno independientemente son hidrógeno o Cx-6 alquilo substituido opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente B a continuación) , metansulfoniloxi , p-toluensulfoniloxi , pirrolidinilo, piperazinilo, piperidilo, morfolinilo, C3_8 cicloalquilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo) , en donde el grupo substituyente B es el grupo que consiste de átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, ciano, Ci_6 alcoxi, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidilo, morfolinilo, C3-8 cicloalquilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo] , una sal de los mismos o un hidrato de los anteriores . 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal o un hidrato de los anteriores, en donde R1 es metilo, etilo, metoxi, metiltio o metoximetilo . 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en donde R40 y R42 cada uno independientemente son Ci-s alcoxi, y R41 es un grupo representado por la fórmula: 281 (en donde R44 y R45 cada uno independientemente son hidrogeno, metilo o etilo; y R43 es CX-6 alquilo opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyente B a continuación, en donde el grupo substituyente B es el grupo que consiste de átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, ciano, Ci_6 alcoxi, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidilo, morfolinilo, C3_8 cicloalquilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo) . 4. Un compuesto representado por la fórmula: [en donde R5t y RbC cada uno independientemente son 282 ciclopropilmetilo, (4-tetrahidropiranil) metilo, (3-tetrahidrofuranil) metilo o (2 -tetrahidrofuranil) metilo,· Rlt: es metoxi, metiltio, metilo, etilo o metoximetilo; y R3t es Cx_6 alquilo] , una sal de los mismos o un hidrato de los anteriores . 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en donde R43t es metilo. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, una sal del mismos o un hidrato de los anteriores, en donde Rlt: es metoxi, metiltio o etilo. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en donde R5t es ciclopropilmetilo o (4-tetrahidropiranil) metilo; 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 , una sal del mismos o un hidrato de los anteriores, en donde R5t es (4-tetrahidropiranil) metilo . 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en donde R5t es (4-tetrahidropiranil) metilo, y Rst es ciclopropilmetilo. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los 283 anteriores, en donde el compuesto es N-ciclopropilmetil-?-?- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazolo [1, 5-a] piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina, N-ciclopropilmetil-N-7- [4- (etoximetil) -2 , 6-dimetoxifenil] -2-etilpirazol [1,5-a] piridin-3-il--Y-tetrahidro-2ff-4-piranilmetilamina o N-ciclopropilmetil-N- [7- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) -fenil] -2- (metilsulfañil) pirazolo [1 , 5-a] piridin-3-il] -N-tetrahidro-2ií-4-piranilmetilamina . 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en donde el compuesto es .N-ciclopropilmetil-?-?- [2 , 6-dimetoxi-4- (metoximetil) fenil] -2-etilpirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilo-ÍV-tetrahidro-2H~4-piranilmetilamin . 12. Un antagonista de receptor de factor de liberación de corticotropina (CRF) , que comprende un compuesto de acuerdo la reivindicación 1 o una sal del mismo . 13. Un antagonista de receptor de factor de liberación de corticotropina (CRF) 1 que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo. 14. Un agente terapéutico o profiláctico para 284 una enfermedad asociada con un factor de liberación de corticotropina (CRF) , que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo. 15. Un agente terapéutico o profiláctico para depresión, un síntoma depresivo, mania, ansiedad, desorden de ansiedad general, desorden de pánico, fobia, desorden obsesivo-compulsivo, desorden por tensión post-traumática, síndrome de Tourette, autismo, desorden afectivo, distimia, desorden bipolar, personalidad ciclotímica o esquizofrenia, que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo. 16. Un agente terapéutico o profiláctico para úlcera péptica, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, diarrea, constipación, íleo post-operativo, desorden gastrointestinal asociado con tensión o vómito nervioso, que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo. 17. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, para la fabricación de un medicamento. 18. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores para la fabricación de un agente terapéutico o un agente, profiláctico para una enfermedad para la cual 285 es efectiva inhibición del receptor de factor liberación, de corticotropina (CRF) .
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