CN1142817A - 1n-烷基-n-芳基嘧啶胺及其衍生物 - Google Patents

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R·S·芝斯曼
R·J·乔瓦特
T·E·克里托斯
P·J·吉利冈
D·E·克里戈里迪斯
C·N·霍治
P·J·克伦尼斯基
E·L·施科菲德
S·W·谭
Z·R·瓦泽曼
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Abstract

本发明提供新的化合物及其药用组合物，以及用它们治疗情感性疾病，焦虑症，抑郁症，创伤后应激性障碍，进食障碍，核上性麻痹，肠激惹综合症，免疫抑制，阿尔海茨默氏综合症，胃肠道疾病，神经性厌食症，药物及酒精戒断症状，药物成瘾，炎症疾病或生育障碍等疾病的方法。本发明提供的新化合物为式(I)所示的化合物，其中R1，R3，R4，R5，Z，Y，V，X，X′，J，K，L和M如本文所定义。

Description

1N-烷基-N-芳基嘧啶胺及其衍生物
                         本发明背景本发明的领域
本发明涉及新的化合物，化合物及其药物组合物，以及使用它们治疗精神、神经疾患，包括严重抑郁、与焦虑有关的疾病，创伤后应激障碍，核上性麻痹，进食紊乱，肠激惹综合征，免疫抑制，阿尔海茨默氏综合征，胃肠道疾病及神经性厌食症，药物及酒精戒断症状，药物成瘾，炎症疾病及生育问题的方法。相关领域的描述：
促肾上腺皮质激素释放因子(此处简称为CRF)，是一个含四十一个氨基酸的多肽，它是调节鸦片黑皮质素前体(POMC)衍生肽从垂体前叶腺体分泌的一个基本生理调节子(J.Rivier et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.(USA)80：4851(1983)；W.Vale et al.，Science 213：1394(1981))。其除了在垂体腺体中起内分泌方面的作用以外，对CRF的免疫组织化学定位证明，这一激素在下丘脑外的中枢神经系统中有广泛分布，并且产生广泛的与大脑中的神经递质或神经调节子作用相当的自律性的，电生理的及行为效应。(W.Valeet al.，Rec.Prog.Horm.Res.39：245(1983)；G.F.Koob，Persp.Behav.Med.2：39(1985)：E.B.De Souza et al.，J.Neurosoi，5：3189(1985))。也有证据表明：CRF在免疫系统的反应与生理、心理及免疫性的刺激之间的整合过程中起重要作用(J.E.Blalock，Physiological Reviews 69：1(1989)；J.E.Morley，Life Sci.41：527(1987))。
临床的数据表明，CRF参予了包括抑郁，与焦虑有关的疾病及进食障碍在内的心理及精神疾病。并且已提出了CRF在阿尔海茨默氏综合征、帕金森氏综合征、亨延顿舞蹈病，进行性核上性麻痹及肌萎缩性侧索硬化症的病因学和病理生理学中作用的假说，因为这些疾病与中枢神经系统中CRF神经元的机能障碍有关。(参见E.B.De Souza.Hosp.Practice 23：59(1988))。
在情感性疾病或严重的抑郁症中，未服药的个体的脑脊液(CSF)中CRF的浓度大幅度升高。(C.B.Nemeroff et al.，Science 226：1342(1984)；C.M.Banki et al.，Am.J.Psychiatry 144：873(1987)；R.P.France et al.，Biol.Psychiatry 28：86(1988)；M.Arato et al.，Biol.Psychiatry 25：355(1989))。并且，自杀患者的额面皮层上的CRF受体的密度显著降低，这与CRF的过度分泌相对应(C.B.Nemeroff et al.，Arch.Gen.Psychiatry 45：577(1988))。另外，从抑郁病患者可观察到：促肾上腺皮质激素(ACTH)对CRF(静脉注射)的反应迟钝。(P.W.Gold et al.，Am J.Psychiatry 141：619(1984)；F.Holsboer et al.，Psychoneuroendocrinology 9：147(1984)； P.W.Gold et al.，New Eng.J.Med.314：1129(1986))。在大鼠及非人类灵长目动物上做的临床前研究为“CRF的过度分泌参予人类抑郁症状的产生”这一假说提供了进一步的支持。(R.M.Sapolsky，Arch.Gen.Psychiatry 46：1047(1989))。有初步证据表明：三环类抗抑郁药可以改变CRF的水平，从而调节大脑中CRF受体的数目(Grigoriadis et al.，Neuropsychopharmacology 2：53(1989))。
在对与焦虑相关的疾病的病因学研究中也支持了对CRF作用的假说。CRF可在动物体中产生促焦虑效应，在一系列的行为焦虑模型中已证明了苯并二氧杂/非苯并二氮杂类抗焦虑药与CRF之间有相互作用。(D.R.Britton et al.，Life Sci，31：363(1982)；C.W.Berridge and A.J.Dunn Regul.Peptides 16：83(1986))。在一系列行为模型中应用假设的CRF受体拮抗剂α-螺旋羊CRF(9-41)的初步研究证明此拮抗剂可产生在性质上类似于苯并二氮杂的“类抗焦虑”效应。(C.W.Berridge and A.J.Dunn Horm.Behav.21：393(1987)；Brain Research Reviews 15：71(1990))。神经化学，内分泌和受体结合的研究均证明CRF与苯并二氮杂抗焦虑药之间有相互作用，这一发现为CRF在这些疾病中的参予提供了进一步的证据。氯氮(利眠宁)在大鼠的争斗试验(K.T.Britton et al.，Psychopharmacology 86：170(1985)；K.T.Britton et al.，Psychopharmacology 94：306(1988))及声音刺激试验(N.R.Swerdlow et al.，Psychopharmacology 88：147(1986))中均减弱了CRF的促焦虑生成作用。在自发争斗试验中不单独产生行为作用的苯并二氮杂受体拮抗剂(Ro15-1788)以剂量依赖的方式逆转CRF的作用，而苯并二氮杂反转激动剂(FG7142)可增强CRF的作用(K.T.Britton et al.，Psychopharmacology94：306(1988))。
通常的抗焦虑药及抗抑郁药产生治疗作用的机制及作用部位还未被阐明。只是假想：它们参予了对这些疾病中观察到的CRF过度分泌的抑制。特别令人感兴趣的一点是：通过一系列行为模型对CRF受体拮抗剂(α-helical CRF9-41)作用的初步研究表明：CRF拮抗剂可产生性质上与苯并二氮杂相似的“类抗焦虑”作用。(参见G.F.Koob and K.T.Britton，In：Corticotropin-Releasing Factor：Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide E.B.De Souzaand C.B.Nemeroff eds.，CRC Press p.221(1990))。
为研究这些特异的细胞表面受体蛋白，化合物必须能以由特定受体的药理作用特征所显示的特异的方式与CRF受体相作用。对于这一点，已有证据表明本发明的可减轻与应激有关的疾病的生理反应的CRF拮抗剂化合物及其组合物对于治疗抑郁及与焦虑有关的疾病具有潜在的疗效。上面所提到的所有参考文章均并入本文作为参考。
美国专利Nos.4,788,195和4,876,252讲述了具有化学通式(A)的化合物的合成：
Figure A9419446500591
讲述了这些化合物可用于治疗哺乳动物的哮喘，过敏性疾病，炎症及糖尿病。
PCT申请WO 89/01938描述了具有化学式(B)的化合物的合成及应用：这些化合物可用于治疗神经性疾病，对于再生及修复神经细胞及改善、重建学习和记忆力有作用。
美国专利No.4,783,459描述了具有下列通式(C)的化合物的应用及合成：这些化合物具有杀真菌剂的作用，特别是对于植物的真菌疾病。
美国专利No.4,992,438中公开了具有下列分子式的化合物的应用及合成：
Figure A9419446500603
这些化合物的作用是作为具有广泛抗植物致病真菌活性的杀真菌剂而被描述。
欧洲专利申请0 013 143 A2中公开了具有下列通式的化合物的应用合成：描述了此类化合物用作芽前和芽后除草剂。
美国专利No.5,063,245中描述了利用具有下列通式的化合物而产生对CRF的拮抗作用的方法。
PCT申请WO 91/18887中描述具有下列通式的化合物：其中R2是含有一至四个碳的烷基，R3是取代苯基，所述化合物对抑制胃酸的分泌有用。
欧洲专利申请EP 0588762 A1公开了具有下列通式的化合物：
Figure A9419446500621
其中R4是含C1-C3烷基，该类化合物可用作蛋白激酶C的抑制剂及抗癌药。这一申请还一般性地公开了应用该化合物治疗艾滋病、动物粥样硬化，心血管及中枢神经系统的疾病。
欧洲专利申请EP 336494 A2中公开了具有下列通式的化合物：
Figure A9419446500622
其中X是N-R4，R4为取代或未取代的烷基，该类化合物可用作除草剂。
美国专利3,988,338中公开了具有下列通式的化合物：其中R″″可以是任选取代的苯基，该类化合物具有抗细胞激肽活性。
欧洲专利申请EP 0563001 A1中公开了具有下列通式的化合物：
Figure A9419446500631
该类化合物据称对于精神病、抑郁及惊厥的治疗有用。
欧洲专利申请EP 0155911 A1中公开了具有下列通式的化合物：其中R3是取代的苯基，该化合物可用作除草剂。
澳大利亚专利AU 8425873 A中包含具有下列通式的化合物：其中R2可为取代的苯基，该类化合物可作为抗溃疡药。
Eswaran et al.Org.Prep.Proced.Int.24(1)：71-3，(1992)中公开了作为合成中间物的5，7-二氮吲哚类化合物的应用。El-Bayouki et al，J.Heterocycl.Chem.22(3)：853-6，(1985)中包括作为合成中间物的5，7-二氮异吲哚类化合物的应用。
本发明的化合物及方法提供了能抑制大脑中CRF对其受体蛋白的作用的特异性高亲合力化合物的合成方法。这些化合物可用于治疗一系列神经变性、神经精神病和与应激有关的疾病，例如：肠激惹综合征，免疫抑制，阿尔海茨默氏综合征，胃肠道疾病，神经性厌食症，药物及酒精戒断症状，药物成瘾，炎症疾病及生育问题。本发明还提供适于这些方法的化合物及药物组合物。阅读下面的描述可使本领域的技术人员更清楚该发明的优点。
                        本发明的概述
本发明涉及N-烷基-N-芳基-嘧啶胺类化合物及其衍生物、组合物，其使用方法及合成。这些化合物与CRF受体相互作用并有拮抗活性，因此它们对于神经性及精神性疾病，包括：重症抑郁，与焦虑有关的疾病，创伤后的应激障碍及进食异常，核上性麻痹，肠激惹综合征，免疫抑制，阿尔海茨默氏综合征，胃肠道疾病，神经性厌食症，药物及酒精戒断后所出现的症状，药物成瘾，炎症疾病，生育疾病，有治疗作用。
本发明的新化合物包括如下结构式的化合物：
Figure A9419446500651
及其可药用的盐或前药，结构式中Y是CR3a，N或CR29。当Y是CR3a或N时：R1在每一种情况下独立地选自C1-C4烷基，C2-C4烯基，
C2-C4炔基，卤素，C1-C2卤代烷基，NR6R7、OR8
和S(O)nR8；R3是C1-C4烷基，芳基，C3-C6环烷基，C1-C2卤代
烷基，卤素，硝基，NR6R7，OR8，S(O)nR8，C(＝O)R9，
C(＝O)NR6R7，C(＝S)NR6R7，-(CHR16)kNR6R7，
(CH2)kOR8，C(＝O)NR10CH(R11)CO2R12，-C(OH)(R25)(R25a)，
-(CH2)pS(O)n-烷基，-(CHR16)R25，当R25不是含有
-NH-的环的-C(CN)(R25)(R16)，-C(＝O)R25，
-CH(CO2R16)2，NR10C(＝O)CH(R11)NR10R12，
NR10CH(R11)CO2R12；取代的C1-C4烷基，取代的C2-
C4烯基，取代的C2-C4炔基，取代的C1-C4烷氧基，
芳基-(取代的C1-C4)烷基，芳基-(取代的C1-C4)
烷氧基，取代的C3-C6环烷基，氨基-(取代的C1-C4)
烷基，取代的C1-C4烷基氨基，其中R27的取代可以存在
任何带有取代基的碳上；2-吡啶基，咪唑基，3-吡啶基，4
-吡啶基，2-甲基-3-吡啶基，4-甲基-3-吡啶基，呋
喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲基-3-呋喃基，2
-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，2-吩噻嗪基，
4-吡嗪基，氮杂环丁烷基，苯基，1H-吲唑基，2-吡咯烷
酮基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，2H-吡咯基，3H-
吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔唑基，4H-喹嗪基，6H-
1，2，5-噻二嗪基，吖啶基，吖辛因基，吖庚因基，苯并呋喃
基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，肉啉
基，十氢喹啉基，呋咱基，咪唑烷基，二氢吲哚基，中氮茚基，
吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢氮杂茚基，
异氮杂茚基，异喹啉基，苯并咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，吗
啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁唑烷基，噁唑基，
菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩氧硫杂环己二烯基
(phenoxathiinyl)，吩噁嗪基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌
啶基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，
哒嗪基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹
啉基，喹喔啉基，奎宁环基，β-咔啉基，四氢呋喃基，四氢异
喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基
(thiophenyl)，三嗪基，呫吨基；或者均可被0-3个选自氧
代和C1-C4烷基的基团取代的1-四氢喹啉基和2-四氢异
喹啉基；J，K和L在每一种情况下独立地选自N，CH和CX′；M是CR5或N；V是CR1a或N；Z是CR2或N；R1a，R2和R3a在每一种情况下独立地选自氢，卤素，卤甲基，
C1-C3烷基和氰基；R4是(CH2)mOR16，C1-C4烷基，烯丙基，炔丙基，
(CH2)mR13，或-(CH2)mOC(O)R16；X是卤素，S(O)2R8，SR8，卤甲基，-(CH2)pOR8，-OR8，氰
基，-(CHR16)pNR14R15，-C(＝O)R8，C1-C6烷基，C4
-C10环烷基-烷基，C1-C10烯基，C2-C10炔基，C1
-C10烷氧基，芳基-(C2-C10)-烷基，C3-C6环烷基，
芳基-(C1-C10)-烷氧基，硝基，(C1-C10)-烷硫基
(thio-(C1-C10)-alkyl)，-C(＝NOR16)-C1-C4-
烷基，-C(＝NOR16)H，或-C(＝O)NR14R15，这里R18的取代可
以存在于带有取代基的任何碳上；X′在每一种情况下独立地选自氢，卤素，S(O)nR8，卤甲基，
-(CHR16)pOR8，氰基，-(CHR16)pNR14R15，C(＝O)R8，C1
-C6烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷氧
基，芳基-(C1-C10)-烷基，C3-C6环烷基，芳基-
(C1-C10)-烷氧基，硝基，(C1-C10)-烷硫基，
-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，-C(＝NOR16)H，和
-C(＝O)NR14R15，这里R18的取代可以存在于任何带有取代基
的碳上；R5是卤素，-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，C1-C6烷基，
C1-C3卤烷基，-(CHR16)pOR8，-(CHR16)pS(O)nR8，
-(CHR16)pNR14R15，C3-C6环烷基，C2-C10烯
基，C2-C10炔基，芳基-(C2-C10)-烷基，芳基-
(C1-C10)-烷氧基，氰基，C3-C6环烷氧基，硝基，氨
基-(C2-C10)-烷基，(C2-C10)-烷硫基(thio-(C2
-C10)-alkyl)，SOn(R8)，C(＝O)R8，-C(＝NOR16)H或
-C(＝O)NR14R15，这里R18的取代可以存在于任何带有取代基
的碳上；R6和R7在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-
C10环烷基，C1-C6烷氧基，(C4-C12)-环烷基烷基，
-(CH2)kR13，(CHR16)pOR8，-(C1-C6烷基)-芳基，杂
芳基，芳基，-S(O)2-芳基或-(C1-C6烷基)-杂芳基或
芳基，而这里的芳基或杂芳基可被1-3个选自氢、卤素，C1
-C6烷基，C1-C6烷氧基，氨基，NHC(＝O)(C1-C6
烷基)，NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2，硝基，羧
基，CO2(C1-C6烷基)，氰基，和S(O)z-(C1-C6-
烷基)的基团任选取代；或者可结合在一起形成被0-3个R17
任选取代的-(CH2)qA(CH2)r-；或者，当考虑到共同连接的
氮时，可结合在一起形成一个杂环，所述杂环在碳上被1-3个
选自氢，C1-C6烷基，羟基，或C1-C6烷氧基的基团取
代；A是CH2，O，NR25，C(＝O)，S(O)n，N(C(＝O)R17)，N(R19)，
C(H)(NR14R15)，C(H)(OR20)，C(H)(C(＝O)R21)，或N(S(O)nR21)；R8在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，-(C4-
C12)环烷基烷基，(CH2)tR22，C3-C10环烷基，-NR6R7，
芳基，-NR16(CH2)nNR6R7，-(CH2)kR25，及(CH2)t杂芳
基或(CH2)t芳基，(CH2)t杂芳基或(CH2)t芳基都可被1-
3个选自氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氨基，
NHC(＝O)(C1-C6烷基)，NH(C1-C6烷基)，N(C1-
C6烷基)2，硝基，羧基，CO2(C1-C6烷基)，氰基和
S(O)2(C1-C6-烷基)的基团取代；R9在每一种情况下独立地选自R10，羟基，C1-C4烷氧基，
C3-C6环烷基，C2-C4烯基，被0-3个R18取代的芳基
和被0-3个R18取代的-(C1-C6烷基)-芳基；R10，R16，R23和R24在每一种情况下独立地选自氢或C1-
C4烷基；R11是被0-3个选自下列基团取代的C1-C4烷基，所述取代基
选自：
氧代，氨基，巯基，羟基，胍基，对羟基苯基，咪唑基，苯
基，吲哚基，二氢吲哚基；
或者，当和邻近的R10连在一起时，是(CH2)t；R12是氢或者是氮的合适的胺保护基或者羧基的合适的羧酸保护基；R13在每种情况下独立地选自CN，OR19，SR19和C3-C6环烷基；R14和R15在每种情况下独立地选自氢，C4-C10环烷基-烷基和
R19；R17在每一种情况下独立地选自R10，C1-C4烷氧基，卤素，
OR23，SR23，NR23R24，和(C1-C6)烷基(C1-C4)烷氧
基；R18在每一种情况下独立地选自R10，羟基，卤素，C1-C2卤烷
基，C1-C4烷氧基，C(＝O)R24，和氰基；R19在每一种情况下独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基，
(CH2)wR22，和被0-3个R18取代的芳基；R20在每一种情况下独立地选自R10，C(＝O)R31，和C2-C4烯
基；R21在每种情况下独立地选自R10，C1-C4烷氧基，NR23R24和
羟基；R22在每一种情况下独立地选自氰基，OR24，SR24，NR23R24，C1
-C6烷基，C3-C6环烷基，-S(O)nR31和-C(＝O)R25；R25可被0-3个R17任选取代，在每一种情况下独立地选自下列的
基团：苯基，吡唑基，咪唑基，2-甲基-3-吡啶基，4-甲
基-3-吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲
基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻
吩基，2-吩噻嗪基，4-吡嗪基，氮杂环丁烷基，1H-吲唑
基，2-吡咯烷酮基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，2H-
吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔唑基，4H-
喹嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，吖啶基，吖辛因基，吖庚
因基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，苯
并吡喃基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，二氢吲哚基，中氮茚
基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢氮杂茚
基，异氮杂茚基，异喹啉基，苯并咪唑基，异噻唑基，异噁唑
基，吗啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁唑烷基，
噁唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噁嗪基，吩氧硫杂环己
二烯基，吩噁嗪基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，喋啶
基，嘌呤基，吡喃基，吡唑烷基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡
咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎
宁环基，β-咔啉基，四氢呋喃基，四唑基，噻蒽基，噻唑基，
噻吩基，三嗪基，呫吨基，以及均可被0-3个选自氧代和C1
-C4烷基的基团取代的1-四氢喹啉基或2-四氢异喹啉基；R25a可被0-3个R17任选取代，在每种情况下独立地选自H和
R25；R27在每一种情况下独立地选自C1-C3烷基，C2-C4烯基，
C2-C4炔基，C2-C4烷氧基，芳基，硝基，氰基，卤素，
芳氧基，和任选通过O连接的杂环；R31在每一种情况下独立地选自C1-C4烷基，C3-C7环烷基，
C4-C10环烷基-烷基，和芳基-(C1-C4)-烷基；k，m和r在每一种情况下独立地选自1-4；n在每一种情况下独立地选自0-2；p，q和z在每一种情况下独立地选自0-3；t和w在每一种情况下独立地选自1-6；条件是当J是CX′，K和
L都是CH，并且M是CR5时，则
(A) 当V和Y是N，Z是CH，R1和R3是甲基，
    (1)并且R4是甲基时，则
       (a)当X是OH，X′是H时，R5不能是甲基；
       (b)当X和X′是-OCH3时，R5不能是-NHCH3或
          -N(CH3)2；
       (c)当X和X′是-OCH2CH3时，R5不能是
          -N(CH3)2；
    (2)并且R4是乙基时，则
       (a)当X和X′是-OCH3时，R5不能是甲胺；
       (b)当X是Br，X′是OH时，R5不能是OH；
       (c)当X是-SCH3，X′是H时，R5不能是
          -CH2OH，或CH2N(CH3)2；
(B) 当V和Y是N，Z是CH，R4是乙基，R5是异丙基，X
    是Br，X′是H，并且
    (1)R1是CH3时，则
       (a)R3不能是OH，1-哌嗪基，-CH2-1-哌啶
          基，-CH2-(N-4-甲基-1-哌嗪基)，
          -C(O)NH-苯基，-CO2H，-CH2O-(4-吡
          啶基)，-C(O)-NH2，2-吲哚基，-CH2O-
          (4-羧苯基)，-N(CH2CH3)(2-溴-4-
          异丙基苯基)；
    (2)R1是-CH2CH2CH3时，则R3不能是
       -CH2CH2CH3；
(C) 当V、Y和Z是N，R4是乙基，并且
    (1)R5是异丙基，X是溴，X′是H时，则
       (a)当R1是CH3时，R3不能是OH或-OCH2CN；
       (b)当R1是-N(CH3)2时，R3不能是
          -N(CH3)2；
    (2)R5是-OCH3，X是-OCH3，X′是H时，则R3
       和R1不能都是氯；进一步条件是，当J，K和L都是CH，M是CR5时，则
(D) V，Y和Z至少一个必须是N；
(E) 当V是CR1a时，Z和Y不能都是N；
(F) 当Y是CR3a时，Z和V不能都是N；
(G) 当Z是CR2时，V和Y必须都是N；
(H) 只有当V和Y都是N或当V是CR1a而Y是CR3a时，Z能
    是N；
(I) 当V和Y是N，Z是CR2，R2是H或者C1-C3烷基，
R4是C1-C3烷基时，R3不能是2-吡啶基，吲哚
基，二氢吲哚基，咪唑基，3-吡啶基，4-吡啶基，2
-甲基-3-吡啶基，4-甲基-3-吡啶基，呋喃基，
5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲基-3-呋喃基，2
-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，2-吩
噻嗪基或4-吡嗪基；
(J) 当V和Y是N；Z是CR2；R2是H或C1-C3烷基；
    R4是C1-C4烷基；R5，X和/或X′是OH，卤素，
    CF3，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4
    烷硫基，氰基，氨基，氨基甲酰基，或C1-C4链烷酰
    基；R1是C1-C4烷基时，则R3不能是-NH(取代
    的苯基)或-N(C1-C4烷基)(取代的苯基)；并且其中，当Y是CR29时；J，K，L，M，Z，A，k，m，n，p，q，r，t，w，R3，R10，R11，R12，R13，R16，R18，R19，R21，R23，R24，R25，和R27如上述定义，R25a除是上述定义内容外，还可以是C1-C4烷基，但是V是N；R1是C1-C2烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C2-
C4烷氧基，卤素，氨基，甲氨基，二甲氨基，氨甲基或N-甲
基氨甲基；R2在每一种情况下独立地选自氢，卤素，C1-C3烷基，硝基，
氨基和-CO2R10；R4和R29连接形成一个五元环，当R29是-C(R30)＝或者-N＝
时，R4是-C(R28)＝或者-N＝；当R29是-CH(R30)-时，
R4是-CH(R28)-；X是Cl，Br，I，S(O)nR8，OR8，卤甲基，-(CHR16)pOR8，氰基，
-(CHR16)pNR14R15，C(＝O)R8，C1-C6烷基，C2-C10
烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷氧基，芳基-(C1-
C10)-烷基，C3-C6环烷基，芳基-(C1-C10)-烷氧
基，硝基，(C1-C10)-烷硫基，-C(＝NOR16)-C1-C4
-烷基，-C(＝NOR16)H，或者C(＝O)NR14R15，这里R18的取代
可以存在任何带有取代基的碳上；X′是氢，Cl，Br，I，S(O)nR8，-(CHR16)pOR8，卤甲基，氰基，
-(CHR16)pNR14R15，C(＝O)R8，C1-C6烷基，C2-C10
烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷氧基，芳基-(C1-
C10)-烷基，C3-C6环烷基，芳基-(C2-C10)-烷氧
基，硝基，(C2-C10)-烷硫基，-C(＝NOR16)-C1-C4
-烷基，-C(＝NOR16)H或C(＝O)NR8R15，这里R18的取代可
以存在任何带有取代基的碳上；R5是卤素，-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，C1-C6烷基，
C1-C3卤烷基，C1-C6烷氧基，-(CHR16)pOR8，
-(CHR16)pS(O)nR8，-(CHR16)pNR14R15，C3-C6环烷
基，C2-C10烯基，C2-C10-炔基，芳基-(C2-C10)
-烷基，芳基-(C1-C10)-烷氧基，氰基，C3-C6环烷
氧基，硝基，氨基-(C1-C10)-烷基，(C1-C10)-烷硫
基，SOn(R8)，C(＝O)R8，-C(＝NOR16)H或C(＝O)NR8R15，
这里R18的取代可以存在任何带有取代基的碳上；R6和R7在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-
C10环烷基，-(CH2)kR13，-(C4-C12)-环烷基烷基，
C1-C6烷氧基，-(C1-C6烷基)-芳基，杂芳基，芳基，
-S(O)2-芳基及-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基，而这里
的芳基或杂芳基基团可被1-3个选自氢，卤素，C1-C6烷
基，C1-C6烷氧基，氨基，NHC(＝O)(C1-C6烷基)，
NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2，硝基，羧基，
CO2(C1-C6烷基)，和氰基的基团任选取代；或者R6和
R7可连在一起形成被0-3个R17任选取代的
-(CH2)qA(CH2)r-；或者，当考虑到共同连接的氮时，可连
在一起形成一个杂环，所述杂环在碳上被1-3个选自氢，C1
-C6烷基，羟基，或C1-C6烷氧基的基团所取代；R8在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，-(C4-
C12)环烷基烷基，(CH2)tR22，C3-C10环烷基，-(C1-
C6烷基)-芳基，杂芳基，-NR16，-N(CH2)nNR6R7，
-(CH2)kR25，-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基，其中
-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基可被1-3选自氢，卤素，
C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氨基，NHC(＝O)(C1-
C6烷基)，NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2，硝基，
羧基，CO2(C1-C6烷基)和氰基的基团任选取代；R9在每一种情况下独立地选自R10，羟基，C1-C4烷氧基，
C3-C6环烷基，C2-C4烯基以及被0-3个R18取代的
芳基；R14和R15在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，
C3-C5环烷基；(CH2)tR22和被0-3个R18
取代的芳基；R17在每一种情况下独立地选自R10，C1-C4烷氧基，卤素，
OR23，SR23，和NR23R24；R20在每一种情况下独立地选自R10和C(＝O)R31；R22在每一种情况下独立地选自氰基，OR24，SR24，NR23R24，C3
-C6环烷基，-S(O)nR31和-C(＝O)R25；R26是氢或卤素；R28是C1-C2烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，氢，
C1-C2烷氧基，卤素或C2-C4烷基氨基；R29和R4一起形成一个五元环，并且
当R4是-CH(R28)-时，R24是-CH(R30)-，
当R4是-C(R28)＝或-N＝时，R29是-C(R30)＝或-N-；R30是氢，氰基，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，卤素，C1
-C2烯基，硝基，酰氨基，羧基或氨基；R31是C1-C4烷基，C3-C7环烷基或芳基-(C1-C4)烷
基；条件是当J，K和L都是CH，M是CR5，Z是CH，R3是CH3，R28
是H，R5是异丙基，X是Br，X′是H，R1是CH3时，则
R30不能是H，-CO2H或-CH2NH2；进一步的条件是当J，K和L都是CH，M是CR5，Z是N，并且
(A)  R29是-C(R30)＝时，则R28或R30之一是氢；
(B)  R29是N时，则R3不是卤素，NH2，NO2，CF3，
     CO2H，CO2-烷基，烷基，酰基，烷氧基，OH或
     -(CH2)mO烷基；
(C)  R29是N时，如果X或X′是溴或甲基，R5是硝基，
     则R28不是甲基；或者
(D)  R29是N，R1是CH3，R3是氨基时，则R5不是卤
素或甲基；
本发明的优选化合物是下列式I化合物，其中Y是CR3a或N；R3是C1-C4烷基，芳基，卤素，C1-C2卤烷基，硝基，
NR6R7，OR8，SR8，C(＝O)R9，C(＝O)NR6R7，
C(＝S)NR6R7，(CH2)kNR6R7，(CH2)kOR8，
C(＝O)NR10CH(R11)CO2R12，-(CHR16)pOR8，
-C(OH)(R25)(R25a)，-(CH2)pS(O)n-烷基，在R25不是含
-NH-的环时的-C(CN)(R25)(R16)，-C(＝O)R25，
-CH(CO2R16)2，NR10C(＝O)CH(R11)NR10R12；取代的C1-C4
烷基，取代的C2-C4烯基，取代的C2-C4炔基，C3-
C6环烷基，取代的C1-C4烷氧基，芳基-(取代的C1-
C4)烷基，芳基-(取代的C1-C4)烷氧基，取代的C3
-C6环烷基，氨基-(取代的C1-C4)烷基，取代的C1
-C4烷基氨基，这里R27的取代可以存在任何带有取代基的
碳上；2-吡啶基，二氢吲哚基，吲哚基，吡唑基，咪唑基，3
-吡啶基，4-吡啶基，呋喃基，2，5-二甲基-3-呋喃基，
2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，氮杂环丁烷
基，2-吡咯烷酮基，2H-吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶
酮基，4aH-咔唑基，4H-喹嗪基，吖辛因基，吖庚因基，苯
并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，
肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，咪唑烷基，二氢吲哚基，中氮茚
基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢氮杂茚
基，异氮杂茚基，异喹啉基，苯并咪唑基，异噻唑基，异噁唑
基，吗啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁唑烷基，
噁唑基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，嘌呤基，
吡喃基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡咯
烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁
环基，β-咔啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，
四唑基，噻唑基，三嗪基，或者是均可以被0-3个选自氧代和
C1-C4烷基的基团取代的1-四氢喹啉基或2-四氢异喹啉
基；
J，K和L在每一种情况下独立地选自CH和CX′；
M是CR5；
R1a，R2和R3a在每一种情况下独立地选自氢，卤素，甲基或氰
   基；
X是卤素，S(O)2R8，SR8，卤甲基，(CH2)pOR8，氰基，
   -(CHR16)pNR14R15，C(＝O)R8，C1-C6烷基，C2-C10
   烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷氧基，芳基-(C1-
   C10)-烷基，C3-C6环烷基，芳基-(C1-C10)-烷氧
   基，硝基，(C1-C10)-烷硫基，-C(＝NOR16)-C1-C4
   -烷基，-C(＝NOR16)H或-C(＝O)NR14R15，这里R18的取代
   可以存在任何带有取代基的碳上；
X′是氢，卤素，S(O)nR8，卤甲基，(CH2)pOR8，氰基，
   -(CHR16)pNR14R15，C(＝O)R8，C1-C6烷基，C2-C10
   烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷氧基，芳基-(C1-
   C10)-烷基，C3-C6环烷基，芳基-(C1-C10)-烷氧
   基，硝基，(C1-C10)-烷硫基，-C(＝NOR16)-C1-C4
   -烷基，-C(＝NOR16)H或-C(＝O)NR14R15，这里R18的取代
   可以存在任何带有取代基的碳上；R5是卤素，-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，C1-C6烷基，
C1-C3卤烷基，C1-C6烷氧基，-(CHR16)pOR8，
-(CHR16)pS(O)nR8，-(CHR18)pNR14R15，C3-C6环烷
基，C2-C10烯基，C2-C10-炔基，芳基-(C2-C10)
-烷基，芳基-(C2-C10)-烷氧基，氰基，C3-C6环烷
氧基，硝基，氨基-(C2-C10)-烷基，(C2-C10)-烷硫
基，SOn(R8)，C(＝O)R8，-C(＝NOR16)H或C(＝O)NR14R15，
这里R18的取代可以存在任何带有取代基的碳上；R6和R7在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-
C10环烷基，环烷基烷基，-(CH2)kR13，C1-C6烷氧基，
-(CHR16)pOR8，-(C1-C6烷基)-芳基，芳基，杂芳基，
-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基，这里的芳基或杂芳基基团
可被1-3个选自氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧
基，NHC(＝O)(C1-C6烷基)，NH(C1-C6烷基)，N(C1
-C6烷基)2，羧基，CO2(C1-C6烷基)，氰基的基团任
选取代；或者R6和R7可以连接形成被0-3个R17任选取代
的-(CH2)qA(CH2)r-：或者，当考虑其共同连接的氮时，可
以一起连接形成一个杂环，所述杂环在碳上被1-3个选自氢，
C1-C6烷基，(C1-C6)烷基(C1-C4)烷氧基和
C1-C6烷氧基的基团取代；R8在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，-(C4-
C12)环烷基烷基，(CH2)tR22，C3-C10环烷基，-NR6R7，
芳基，-NR16(CH2)nNR6R7，-(CH2)kR25，以及(CH2)t杂
芳基或(CH2)t芳基，所述(CH2)t杂芳基或(CH2)t芳基均可以
被1-3个选自氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，
NHC(＝O)(C1-C6烷基)，NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6
烷基)2，羧基和CO2(C1-C6烷基)的基团任选取代；R10是氢；R13在每一种情况下独立地选自OR19，SR19和C3-C6环烷基；R14和R15在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-
C6环烷基和C4-C10环烷基-烷基；R17在每一种情况下独立地选自氢，C1-C4烷基，C1-C4烷
氧基和(C1-C6)烷基(C1-C4)烷氧基；R19在每一种情况下独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基
和被0-3个R18取代的芳基；R22在每一种情况下独立地选自氰基，OR24，SR24，NR23R24，C3
-C6环烷基，-S(O)nR31和-C(＝O)R25的基因中任选；R25可以被0-3个R17任选取代，在每一种情况下独立地选自下列
的基团：苯基，吡唑基，咪唑基，2-甲基-3-吡啶基，4-
甲基-3-吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二
甲基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-
噻吩基，2-吩噻嗪基，4-吡嗪基，1H-吲唑基，2-吡咯烷
酮基，2H-吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔
唑基，4H-喹嗪基，吖辛因基，苯并呋喃基，咔唑基，苯并二
氢吡喃基，苯并吡喃基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，二氢吲
哚基，中氮茚基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，
异二氢氮杂茚基，异氮杂茚基，异喹啉基(苯并咪唑基)，异
噻唑基，异噁唑基，吗啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉
基，噁唑烷基，噁唑基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，嘌呤基，吡
喃基，吡唑烷基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉
基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，β-
咔啉基，四氢呋喃基，四唑基，噻唑基，三嗪基，以及均可被0
-3个选自氧代和C1-C4烷基中的基团取代的1-四氢喹啉
基或2-四氢异喹啉基；R25a可以被0-3个R17任选取代，在每一种情况下独立地选自下
列的基团：H，苯基，吡唑基，咪唑基，2-甲基-3-吡啶基，
4-甲基-3-吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5
-二甲基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-
2-噻吩基，4-吡嗪基，1H-吲唑基，2-吡咯烷酮基，
2H-吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔唑基，
4H-喹嗪基，吖辛因基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，
苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，
二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡
喃基，异二氢氮杂茚基，异氮杂茚基，异喹啉基(苯并咪唑
基)，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，1，5-二氮杂萘基，八
氢异喹啉基，噁唑烷基，噁唑基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，嘌
呤基，吡喃基，吡唑烷基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，
吡咯啉基，  吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，
β-咔啉基，四氢呋喃基，四唑基，噻唑基，噻吩基
(thiophenyl)，三嗪基，以及均可被0-3个选自氧代和C1
-C4烷基中的基团取代的1-四氢喹啉基或2-四氢异喹啉基；t在每一种情况下独立地选自1-3；并且w是1-3。
本发明的其它优选化合物是下式I化合物，其中Y是CR24；Z是CR2；R1是甲基，氨基，氯或甲氨基；R2是氢；R3是C1-C4烷基，芳基，卤素，硝基，NR6R7，OR8，SR8，
C(＝O)R9，C(＝O)NR6R7，(CH2)kNR6R7，(CH2)kOR8，
-C(OH)(R25)(R25a)，-(CH2)pS(O)n-烷基，-C(＝O)R25，
-CH(CO2R16)2；取代的C1-C4烷基，取代的C2-C4
烯基，取代的C2-C4炔基，C3-C6环烷基，取代的C1
-C4烷氧基，芳基-(取代的C1-C4)烷基，芳基-(取
代的C1-C4)烷氧基，取代的C3-C6环烷基，氨基-
(取代的C1-C4)烷基，取代的C1-C4烷基氨基，或者
是氮连接的哌啶基，哌嗪基，吗啉代，硫吗啉代，咪唑基，2-
吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，这里R27的取代可以存在
任何带有取代基的碳上；J，K和L在每一种情况下独立地选自CH和CX′；M是CR5；R4和R29连接形成一个五元环并且R4是-CH＝；X是Br，I，S(O)nR8，OR8，NR14R15，R18取代的烷基或者氨基
-(C1-C2)烷基；X′是氢，Br，I，S(O)nR8，OR8，NR14R15，R18取代的
烷基或者氨基-(C1-C2)烷基；R5在每一种情况下独立地选自卤素，-C(＝NOR16)-C1-C4-烷
基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-(CHR16)pOR8，
-NR14R15，-(CHR16)pS(O)nR8，-(CHR16)pNR14R15，
C3-C6环烷基，C(＝O)R8和C(＝O)NR8R15；R6和R7在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-
C6环烷基，-(CH2)kR13，(C3-C6)环烷基-(C1-
C6)烷基，-(C1-C6烷基)-芳基，杂芳基，-(C1-
C6烷基)-杂芳基或芳基，这里的芳基或杂芳基基团可被1-
3个选自氢，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，氨基，
NHC(＝O)(C1-C2烷基)，NH(C1-C2烷基)，和N(C1-
C2烷基)2中的基团任选取代；或者R6和R7可以连接形成
被0-2个R17任选取代的-(CH2)qA(CH2)r-；或者，当考
虑到其共同连接的氮时，可以连接形成一个杂环，所述杂环在碳
上被1-2个选自氢，C1-C3烷基，羟基或C1-C3烷氧
基的基团取代；A是CH2，O，NR25，C(＝O)或S(O)n；R8在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，-(C4-
C12)环烷基烷基，(CH2)tR22，C3-C10环烷基，-NR6R7，
芳基，-NR16(CH2)nNR6R7，-(CH2)kR25，以及(CH2)t杂
芳基或(CH2)t芳基，所述(CH2)t杂芳基或(CH2)t芳基可以被
1-3个选自氢，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，氨基，
NHC(＝O)(C1-C2烷基)，NH(C1-C2烷基)，N(C1-
C2烷基)2的基团任选取代；R9是羟基，C1-C4烷基，
C1-C4烷氧基以及被0-2个R18取代的C3-C6环烷基；R14和R15在每一种情况下独立地选自氢，C1-C2烷基，
(CH2)tR22以及被0-2个R18取代的芳基；R16在每一种情况下独立地选自氢和C1-C2烷基；R17在每一种情况下独立地选自氢，C1-C2烷基，C1-C2烷
氧基，卤素和NR23R24；R18在每一种情况下独立地选自氢，C1-C2烷基，C1-C2烷
氧基，卤素和NR23R24；R22在每一种情况下独立地选自OR24，SR24，NR23R24，和
-C(＝O)R25；R23和R24在每一种情况下独立地选自氢和C1-C2烷基；R25可以被0-3个R17任选取代，在每一种情况下独立地选自下列
的基团：苯基，吡唑基，咪唑基，2-甲基-3-吡啶基，4-
甲基-3-吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二
甲基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-
噻吩基，2-吩噻嗪基，4-吡嗪基，1H-吲唑基，2-吡咯烷
酮基，2H-吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔
唑基，4H-喹嗪基，吖辛因基，苯并呋喃基，咔唑基，苯并二
氢吡喃基，苯并吡喃基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，二氢吲
哚基，中氮茚基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，
异二氢氮杂茚基，异氮杂茚基，异喹啉基，苯并咪唑基，异噻唑
基，异噁唑基，吗啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁
唑烷基，噁唑基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，
吡唑烷基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，
吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，β-咔啉基，
四氢呋喃基，四唑基，噻唑基，三嗪基，以及均可被0-3个选
自氧代和C1-C4烷基的基团取代的1-四氢喹啉基或2-四
氢异喹啉基；R25a在每一种情况下独立地选自H和C1-C4烷基；R29和R4连接形成一个五元环并且R29是-C(R30)＝；R30是氢，氰基，C1-C2烷基或卤素；k是1-3；p是0-2；q和r是2；t和w在每一种情况下独立地选自1-2；
本发明更优选的化合物是下列式I化合物，其中当Y是CR3a或N时：R1在每一种情况下独立地选自C1-C2烷基，C1-C2卤烷基，
NR6R7和OR8；R3在每一种情况下独立地选自下列的基团：是C1-C4烷基，
C1-C2卤烷基，NR6R7，OR8，C(＝O)R9，C(＝O)NR6R7，
(CH2)kNR6R7，(CH2)kOR8，当R25不是带有-NH-的环的
-C(CN)(R25)(R16)，-C(OH)(R25)(R25a)，-(CH2)pS(O)n-
烷基，-C(＝O)R25，-CH(CO2R16)2，2-吡啶基，二氢吲哚
基，吲哚基，吡唑基，咪唑基，3-吡啶基，4-吡啶基，呋喃
基，2，5-二甲基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5
-甲基-2-噻吩基，1H-吲唑基，2H-吡咯基，3H-吲
哚基，4-哌啶酮基，4H-喹嗪基，苯并呋喃基，咔唑基，苯
并吡喃基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，咪唑烷基，二氢吲哚
基，中氮茚基，吲哚基，异苯并呋喃基，异二氢氮杂茚基，异
氮杂茚基，异喹啉基(苯并咪唑基)，异噻唑基，异噁唑基，吗
啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁唑烷基，噁唑基，
哌嗪基，哌啶基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡唑烷基，吡唑啉
基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，
喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，β-咔啉基，四氢呋
喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，噻唑基，三嗪基，
以及均可被0-3个选自氧代和C1-C4烷基中的基团取代的
1-四氢喹啉基或2-四氢异喹啉基；R1a，R2和R3a在每一种情况下独立地选自氢，甲基和氰基；X是Cl，Br，I，OR8，NR14R15，(CH2)mOR16或-(CHR16)NR14R15；X′是氢，Cl，Br，I，OR8，NR14R15，(CH2)mOR16或
-(CHR16)NR14R15；R5是卤素，C1-C6烷基，C1-C3卤烷基，C1-C6烷氧
基，-(CHR16)pOR8，-(CHR16)pNR14R15或C3-C6环烷基；R6和R7在每一种情况下独立地选自C1-C6烷基，
-(CHR16)pOR8，C1-C6烷氧基和-(CH2)kR13；或者R6
和R7可以连接形成被-CH2OCH3任选取代的
-(CH2)qA(CH2)r-；A是CH2，O，S(O)n，N(C(＝O)R17)，N(R19)，C(H)(OR20)，NR25
或C(＝O)；R8在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环
烷基，(CH2)tR22，-NR6R7，-NR16(CH2)nNR6R7，
和-(CH2)kR25；R9是C1-C4烷基；R14和R15在每一种情况下独立地选自氢，C1-C2烷基，C3-
C6环烷基和C4-C6环烷基-烷基；R16是氢；R19是C1-C3烷基；R20在每一种情况下独立地选自氢，C1-C2烷基和C2-C3烯
基；R22在每一种情况下独立地选自OR24，-S(O)nR19和-C(＝O)R25；R23和R24在每一种情况下独立地选自氢和C1-C2烷基；R25可以被0-3个R17任选取代，在每一种情况下独立地选自下列
的基团：苯基，吡唑基，咪唑基，2-甲基-3-吡啶基，4-
甲基-3-吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二
甲基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-
噻吩基，2-吩噻嗪基，4-吡嗪基，1H-吲唑基，2-吡咯烷
酮基，2H-吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔
唑基，4H-喹嗪基，吖辛因基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，
二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，异二氢氮杂茚基，异氮杂茚基，
异喹啉基(苯并咪唑基)，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，1，
5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁唑烷基，噁唑基，哌嗪基，
哌啶基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡唑烷基，哒嗪基，吡啶基，
嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，
喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四唑基，噻唑基，三嗪基，
以及均可被0-3个选自氧代和C1-C4烷基中的基团取代的
1-四氢喹啉基或2-四氢异喹啉基；R25a可被0-3个R17任选取代，在每一种情况下独立地选自下列
的基团：H，苯基，吡唑基，咪唑基，2-甲基-3-吡啶基，
4-甲基-3-吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5
-二甲基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-
2-噻吩基，2-吩噻嗪基，4-吡嗪基，1H-吲唑基，2-
吡咯烷酮基，2H-吡咯基，3H-吲哚基，4H-喹嗪基，吖辛
因基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，二氢吲哚基，中氮茚基，
吲哚基，异苯并呋喃基，异二氢氮杂茆基，异氮杂茚基，异喹啉
基，苯并咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，1，5-二氮杂
萘基，八氢异喹啉基，噁唑烷基，噁唑基，哌嗪基，哌啶基，吡
喃基，吡唑烷基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉
基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基，四氢
呋喃基，四唑基，噻唑基，三嗪基，以及均可被0-3个选自氧
代和C1-C4烷基中的基团取代的1-四氢喹啉基或2-四氢
异喹啉基；k是1-3；p和q是0-2；r是1-2。
本发明的其它更优选的化合物是下列式I化合物，其中，当Y是
CR29时：R1是甲基；R3是C1-C2烷基，NR6R7，OR8，SR8，被R27取代的C1
-C2烷基或芳基，卤素，或是氮连接的哌啶基，哌嗪基，吗啉
代，硫吗啉代，咪唑基；或是2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡
啶基，这里R27的取代可以存在任何带有取代基的碳上；X是Br，I，S(O)nR8，OR8，NR14R15或被R5取代的烷基；X′是氢，Br，I，S(O)nR8，OR8，NR14R15或被R5取代的
烷基；R5是卤素，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基或-NR14R15；R6和R7在每一种情况下独立地选自氢和C1-C2烷基；或者，
当考虑到其共同连接的氮时，可以连接形成哌啶、哌嗪、吗啉或
硫代吗啉；R8在每一种情况下独立地选自氢，C1-C2烷基以及被1-2个
选自氢，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，NHC(＝O)(C1
-C2烷基)，NH(C1-C2烷基)和N(C1-C2烷基)2的
基团任选取代的芳基；R14和R15在每一种情况下独立地选自氢和C1-C2烷基；R30是氢或氰基。下列化合物是特别优选的：
N-(2，4-二甲氧苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴苯基)-N-烯丙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-甲基苯基)-N-甲基-4-吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，4-二甲氧苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，4-二溴苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-乙基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-叔丁基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-叔丁基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-三氟甲基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-三氟甲基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，4，6-三甲氧苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，4，6-三甲氧苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-烯丙基-4-吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-正丁基苯基)-N-烯丙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-正丁基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-正丁基苯基)-N-丙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-环己基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二乙基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-正丁基苯基)-N-乙基-4，6-二乙基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-(4-甲酰哌嗪子基(piperazino))-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-烯丙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-甲基-6-三氟甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-甲氧乙基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基-N-乙基-4-吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基-N-乙基-4-甲基-6-(2-噻吩基)-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基-N-氰基甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基-N-环丙基甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-炔丙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-硫代吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘-4-甲氧乙基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘-4-甲氧甲基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘-4-甲氧乙基苯基)-N-乙基-4-吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘-4-甲氧甲基苯基)-N-乙基-4-吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲硫基-4-甲氧甲基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-二甲氨基-4-甲氧甲基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲硫基-4-甲氧甲基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲硫基-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-二甲氨基-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，4-二甲硫苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲硫基-4-甲硫甲基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-甲基-6-硫代吗啉代-2-嘧啶胺；
N-(2，4-二碘苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，4-二碘苯基)-N-乙基-4-吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-甲基-6-(N-甲基-2-羟基乙氨基)-2-嘧啶胺；
N-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-碘苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-三氟甲基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
4，6-二甲基-2-(N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-甲基氨基)吡啶；
4，6-二甲基-2-(N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基氨基)吡啶；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-2，4-二甲氧基-6-嘧啶胺；
2，6-二甲基-4-(N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)氨基)吡啶；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-6-甲基-4-(4-吗啉基羰基)-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-6-甲基-4-(吗啉基甲基)-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-6-甲基-4-(1-哌啶基羰基)-2-嘧啶胺；
2-((2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)乙氨基)-6-甲基-4-嘧啶甲酸甲酯；
2-((2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)乙氨基)-N-环己基-6-甲基-4-嘧啶甲酰胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-6-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-甲基-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-乙基-N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基-4-甲基-6-(4-硫代吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-乙基-N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基)-4-甲基-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-乙基-N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基)-4-甲基-6-(1-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-4，6-二甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-3-氰基-4，6-二甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-3-氰基-4-苯基-6-甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-4-苯基-6-甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4，6-二甲氧苯基)-3-氰基-4，6-二甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4，6-二甲氧苯基)-4，6-二甲基-7-吖吲哚；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-N，N-二乙氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-咪唑啉子基(imidazolino)-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4，6-二甲氧苯基)-N-乙基-4-吗啉代-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4，6-二甲氧苯基)-N-乙基-4-N，N-二甲氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2，4，6-三甲氧苯基)-N-乙基-4-吗啉代-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-N，N-二甲氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-噻唑烷子基(thiozolidino)-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-苄氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-苯氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4，6-二甲氧苯基)-N-乙基-4-(4-(哌嗪酸乙酯(ethylpiperinoate)))-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4，6-二甲氧苯基)-N-乙基-4-(4-(哌嗪酸(piperizinic acid)))-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-{3-(2-丙二酸二乙酯基)}-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4，6-二甲氧苯基)-N-乙基-4-(1-氰基-1-苯基甲基)-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4，6-二甲氧苯基)-N-1-甲基乙基-4-吗啉代-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-碘-4-二甲基羟基甲基苯基)-N-乙基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-甲基-6-(甲硫基(thiomethy))-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-甲基-6-(甲硫基(thiomethy))-2-嘧啶胺，S-二氧化物；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-甲基-6-(甲硫基(thiomethy))-2-嘧啶胺，S-氧化物；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-甲基-6-苄氧基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-碘-4-二甲基羟甲基)-N-乙基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-烯丙基-4-吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-氯-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲硫基-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4(S)-(N-甲基-2′-吡咯烷子基(pyrrolidino)甲氧基)-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基-4-硫代吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲硫基-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲亚磺酰基-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-噻唑烷子基(thiazolidino)-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘-4-甲氧甲基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4，6-二甲基-2-嘧啶氨基)-2，3，4，5-四氢  -4-(1-甲基乙基)-1，5-苯并硫氮杂(benzothiazepine)；
N-(2-甲磺酰基-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-乙硫基-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-乙硫基-4-甲氧基亚氨基乙基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲硫基-4-甲氧基亚氨基乙基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲磺酰基-4-甲氧基亚氨基乙基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-溴-2-甲硫苯基(methylthiophenyl))-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-乙基-2-甲硫苯基)-N-(1-甲基乙基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-乙基-2-甲硫苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲硫基-4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-乙酯基-2-甲硫苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-甲氧基-2-甲硫苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-氰基-2-甲硫苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-乙酰基-2-甲硫苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-丙酰基-2-甲硫苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-(1-甲氧乙基)-2-甲硫苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-{4-(N-甲基氨基)-2-甲硫苯基}-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-(N，N-二甲基氨基)-2-甲硫苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-甲酰基-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-羟基乙氧基甲基-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-6-羟基-4-甲氧苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(3-溴-4，6-二甲氧苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，3-二溴-4，6-二甲氧苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，6-二溴-4-乙氧苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-3-氰基-4，6-二甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-4，6-二甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-3-氰基-6-甲基-4-苯基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-6-甲基-4-苯基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4，6-二甲氧苯基)-3-氰基-4，6-二甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4，6-二甲氧苯基)-4，6-二甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-6-氯-3-氰基-4-甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-6-氯-4-甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-4-氯-3-氰基-6-甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-4-氯-6-甲基-7-吖吲哚；
N-(2-溴-6-甲氧基-3-吡啶基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(3-溴-5-甲基-2-吡啶基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-6-甲氧基-3-吡啶基)-N-乙基-4-甲基-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-{N-(2-呋喃甲基)-N-甲基氨基}羰基-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-{(4，4-亚乙二氧基哌啶子基)羰基}-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-(4-氧代哌啶子基)羰基-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-(4-氧代哌啶子基)甲基-6-甲基嘧啶胺，盐酸盐；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-(1-咪唑基)甲基-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-{3-(甲氧苯基)甲氧甲基}-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-(2-噻唑基)羰基-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-(2-咪唑基)羰基-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-(5-吲哚羰基)-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-(4-氟苯基)羰基-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-羧基-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-乙酰基-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-(羟基-3-吡啶基甲基)-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-{4-(甲氧苯基)-3-吡啶基羟甲基}-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-(3-吡唑基)-6-甲基嘧啶胺，盐酸盐；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-(1-氨基乙基)-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-{2-(4-四唑基)-1-甲基乙基}-6-甲基嘧啶胺；
2-(N-{2-溴-4-(2-丙基)苯基}氨基)-4-甲酯基-6-甲基嘧啶；
2-(N-{2-溴-4-(2-丙基)苯基}-N-乙基氨基)-4-甲酯基-6-甲基嘧啶；
2-(N-{2-溴-4-(2-丙基)苯基}-N-乙基氨基)-4-吗啉代羰基-6-甲基嘧啶；
9-{2-溴-4-(2-丙基)苯基}-2-甲基-6-吗啉代嘌呤；
9-{2-溴-4-(2-丙基)苯基}-2-甲基-6-吗啉代-8-氮杂嘌呤；
1-{2-溴-4-(2-丙基)苯基}-2-甲基-6-吗啉代-5，7-二氮杂吲唑；以及
2-(N-{2-溴-4-(2-丙基)苯基}-N-乙基氨基)-4-(吗啉代甲基)-6-甲基嘧啶。
上述化合物及其相应的盐具有对促肾上腺皮质激素释放因子受体的拮抗活性，可用于治疗哺乳动物的情感疾病，焦虑，抑郁，肠激惹综合征，免疫抑制，阿尔海茨默氏综合征，胃肠道疾病，神经性厌食症，药物及酒精戒断症状，药物成瘾，炎症疾病或生育问题。
进-步包括在本发明内的是治疗需要所述治疗的哺乳动物的情感疾病，焦虑，抑郁，肠激惹综合征，免疫抑制，阿尔海茨默氏综合征，胃肠道疾病，神经性厌食症，药物及酒精戒断症状，药物成瘾，炎症疾病或生育问题的方法，所述方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的下列式(I)化合物：
Figure A9419446501031
或者其可药用的盐或前药，其中Y是CR3a，N或CR29；当Y是CR3a或N时：R1在每一种情况下独立地选自C1-C4烷基，卤素，C1-C2
卤烷基，NR6R7，OR8和S(O)nR8；R3是C1-C4烷基，芳基，C3-C6环烷基，C1-C2卤代
烷基，卤素，硝基，NR6R7，OR8，S(O)nR8，C(＝O)R9，
C(＝O)NR6R7，C(＝S)NR6R7，-(CHR16)kNR6R7，
(CH2)kOR8，C(＝O)NR10CH(R11)CO2R12，-C(OH)(R25)(R25a)，
-(CH2)pS(O)n-烷基，-(CHR16)(R25)，当R25不是含有
-NH-的环的-C(CN)(R25)(R16)，-C(＝O)R25，
-CH(CO2R16)2，NR10C(＝O)CH(R11)NR10R12，
NR10CH(R11)CO2R12；取代的C1-C4烷基，取代的C2-
C4烯基，取代的C2-C4炔基，取代的C1-C4烷氧基，
芳基-(取代的C1-C4)烷基，芳基-(取代的C1-C4)
烷氧基，取代的C3-C6环烷基，氨基-(取代的C1-C4)
烷基，取代的C1-C4烷基氨基，其中R27的取代可以存在
任何带有取代基的碳上；2-吡啶基，咪唑基，3-吡啶基，4
-吡啶基，2-甲基-3-吡啶基，4-甲基-3-吡啶基，呋
喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲基-3-呋喃基，2
-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，2-吩噻嗪基，
4-吡嗪基，氮杂环丁烷基，苯基，1H-吲唑基，2-吡咯烷
酮基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，2H-吡咯基，3H-
吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔唑基，4H-喹嗪基，6H-
1，2，5-噻二嗪基，吖啶基，吖辛因基，吖庚因基，苯并呋喃
基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，肉啉
基，十氢喹啉基，呋咱基，咪唑烷基，二氢吲哚基，中氮茚基，
吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢氮杂茚基，
异氮杂茚基，异喹啉基，苯并咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，吗
啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁唑烷基，噁唑基，
菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩氧硫杂环己二烯基
(phenoxathiinyl)，吩噁嗪基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌
啶基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，
哒嗪基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹
啉基，喹喔啉基，奎宁环基，β-咔啉基，四氢呋喃基，四氢异
喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基
(thiophenyl)，三嗪基，呫吨基；或者均可被0-3个选自氧
代和C1-C4烷基的基团取代的1-四氢喹啉基和2-四氢异
喹啉基；J，K和L在每一种情况下独立地选自N，CH和CX1；M是CR5或N；V是CR1a或N；Z是CR2或N：R1a，R2和R3a在每一种情况下独立地选自氢，卤素，卤甲基，
C1-C3烷基和氰基；R4是(CH2)mOR16，C1-C4烷基，烯丙基，炔丙基，
(CH2)mR13，或-(CH2)mOC(O)R16；X是卤素，S(O)2R8，SR8，卤甲基，-(CH2)pOR8，-OR8，氰
基，-(CHR16)pNR14R15，-C(＝O)R8，C1-C6烷基，C4
-C10环烷基-烷基，C1-C10烯基，C2-C10炔基，C1
-C10烷氧基，芳基-(C2-C10)-烷基，C3-C6环烷基，
芳基-(C1-C10)-烷氧基，硝基，(C1-C10)-烷硫基
(thio-(C1-C10)-alkyl)，-C(＝NOR16)-C1-C4-
烷基，-C(＝NOR16)H，或-C(＝O)NR14R15，这里R18的取代可
以存在于带有取代基的任何碳上；X′在每一种情况下独立地选自氢，卤素，S(O)nR8，卤甲基，
-(CHR16)pOR8，氰基，-(CHR16)pNR14R15，C(＝O)R8，C1
-C6烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷氧
基，芳基-(C1-C10)-烷基，C3-C6环烷基，芳基-
(C1-C10)-烷氧基，硝基，(C1-C10)-烷硫基，
-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，-C(＝NOR16)H，和
-C(＝O)NR14R15，这里R18的取代可以存在于任何带有取代基
的碳上；R5是卤素，-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，C1-C6烷基，
C1-C3卤烷基，-(CHR18)pOR8，-(CHR16)pS(O)nR8，
-(CHR16)pNR14R15，C3-C6环烷基，C2-C10烯
基，C2-C10炔基，芳基-(C2-C10)-烷基，芳基-
(C1-C10)-烷氧基，氰基，C3-C6环烷氧基，硝基，氨
基-(C2-C10)-烷基，(C2-C10)-烷硫基(thio-(C2
-C10)-alkyl)，SOn(R8)，C(＝O)R8，-C(＝NOR16)H或
-C(＝O)NR14R15，这里R18的取代可以存在于任何带有取代基
的碳上；R6和R7在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-
C10环烷基，C1-C6烷氧基，(C4-C12)-环烷基烷基，
-(CH2)kR13，(CHR18)pOR8，-(C1-C6烷基)-芳基，杂
芳基，芳基，-S(O)2-芳基或-(C1-C6烷基)-杂芳基或
芳基，而这里的芳基或杂芳基可被1-3个选自氢、卤素，C1
-C6烷基，C1-C6烷氧基，氨基，NHC(＝O)(C1-C6
烷基)，NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2，硝基，羧
基，CO2(C1-C6烷基)，氰基，和S(O)z-(C1-C6-
烷基)的基团任选取代；或者可结合在一起形成被0-3个R17
任选取代的-(CH2)qA(CH2)r-；或者，当考虑到共同连接的
氮时，可结合在一起形成一个杂环，所述杂环在碳上被1-3个
选自氢，C1-C6烷基，羟基，或C1-C6烷氧基的基团取
代；A是CH2，O，NR25，C(＝O)，S(O)n，N(C(＝O)R17)，N(R19)，
C(H)(NR14R15)，C(H)(OR20)，C(H)(C(＝O)R21)，或N(S(O)nR21)；R8在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，-(C4-
C12)环烷基烷基，(CH2)tR22，C3-C10环烷基，-NR6R7，
芳基，-NR16(CH2)nNR6R7，-(CH2)kR25，及(CH2)t杂芳
基或(CH2)t芳基，(CH2)t杂芳基或(CH2)t芳基都可被1-
3个选自氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氨基，
NHC(＝O)(C1-C6烷基)，NH(C1-C6烷基)，N(C1-
C6烷基)2，硝基，羧基，CO2(C1-C6烷基)，氰基和
S(O)2(C1-C6-烷基)的基团取代；R9在每一种情况下独立地选自R10，羟基，C1-C4烷氧基，
C3-C6环烷基，C2-C4烯基，被0-3个R18取代的芳基
和被0-3个R18取代的-(C1-C6烷基)-芳基；R10，R16，R23和R24在每一种情况下独立地选自氢或C1-
C4烷基；R11是被0-3个选自下列基团取代的C1-C4烷基，所述取代基
选自：
氧代，氨基，巯基，羟基，胍基，对羟基苯基，咪唑基，苯
基，吲哚基，二氢吲哚基；
或者，当和邻近的R10连在一起时，是(CH2)t；R12是氢或者是氮的合适的胺保护基或者羧基的合适的羧酸保护基；R13在每种情况下独立地选自CN，OR19，SR19和C3-C6环烷基；R14和R15在每种情况下独立地选自氢，C4-C10环烷基-烷基和
R19；R17在每一种情况下独立地选自R10，C1-C4烷氧基，卤素，
OR23，SR23，NR23R24，和(C1-C6)烷基(C1-C4)烷氧
基；R18在每一种情况下独立地选自R10，羟基，卤素，C1-C2卤烷
基，C1-C4烷氧基，C(＝O)R24，和氰基；R19在每一种情况下独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基，
(CH2)wR22，和被0-3个R18取代的芳基；R20在每一种情况下独立地选自R10，C(＝O)R31，和C2-C4烯
基；R21在每种情况下独立地选自R10，C1-C4烷氧基，NR23R24和
羟基；R22在每一种情况下独立地选自氰基，OR24，SR24，NR23R24，C1
-C6烷基，C3-C6环烷基，-S(O)nR31和-C(＝O)R25；R25可被0-3个R17任选取代，在每一种情况下独立地选自下列的
基团：苯基，吡唑基，咪唑基，2-甲基-3-吡啶基，4-甲
基-3-吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲
基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻
吩基，2-吩噻嗪基，4-吡嗪基，氮杂环丁烷基，1H-吲唑
基，2-吡咯烷酮基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，2H-
吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔唑基，4H-
喹嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，吖啶基，吖辛因基，吖庚
因基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，苯
并吡喃基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，二氢吲哚基，中氮茚
基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢氮杂茚
基，异氮杂茚基，异喹啉基，苯并咪唑基，异噻唑基，异噁唑
基，吗啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁唑烷基，
噁唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噁嗪基，吩氧硫杂环己
二烯基，吩噁嗪基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，喋啶
基，嘌呤基，吡喃基，吡唑烷基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡
咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎
宁环基，β-咔啉基，四氢呋喃基，四唑基，噻蒽基，噻唑基，
噻吩基，三嗪基，呫吨基，以及均可被0-3个选自氧代和C1
-C4烷基的基团取代的1-四氢喹啉基或2-四氢异喹啉基；R25a可被0-3个R17任选取代，在每种情况下独立地选自H和
R25；R27在每一种情况下独立地选自C1-C3烷基，C2-C4烯基，
C2-C4炔基，C2-C4烷氧基，芳基，硝基，氰基，卤素，
芳氧基，和任选通过O连接的杂环；R31在每一种情况下独立地选自C1-C4烷基，C3-C7环烷基，
C4-C10环烷基-烷基，和芳基-(C1-C4)-烷基；k，m和r在每一种情况下独立地选自1-4；n在每一种情况下独立地选自0-2；p，q和2在每一种情况下独立地选自0-3；t和w在每一种情况下独立地选自1-6；条件是当J是CX′，K和
L都是CH，并且M是CR5时，则
(A) 当V和Y是N，Z是CH，R1和R3是甲基，
    (1)并且R4是甲基时，则
       (a)当X是OH，X′是H时，R5不能是甲基；
       (b)当X和X′是-OCH3时，R5不能是-NHCH3或
          -N(CH3)2；
       (c)当X和X′是-OCH2CH3时，R5不能是
          -N(CH3)2；
    (2)并且R4是乙基时，则
        (a)当X和X′是-OCH3时，R5不能是甲胺；
        (b)当X是Br，X′是OH时，R5不能是OH；
        (c)当X是-SCH3，X′是H时，R5不能是
           -CH2OH，或CH2N(CH3)2；
(B) 当V和Y是N，Z是CH，R4是乙基，R5是异丙基，X
    是Br，X′是H，并且
    (1)R1是CH3时，则
       (a)R3不能是OH，1-哌嗪基，-CH2-1-哌啶
          基，-CH2-(N-4-甲基-1-哌嗪基)，
          -C(O)NH-苯基，-CO2H，-CH2O-(4-吡
          啶基)，-C(O)-NH2，2-吲哚基，-CH2O-
          (4-羧苯基)，-N(CH2CH3)(2-溴-4-
          异丙基苯基)；
    (2)R1是-CH2CH2CH3时，则R3不能是
       -CH2CH2CH3；
(C) 当V、Y和Z是N，R4是乙基，并且
    (1)R5是异丙基，X是溴，X′是H时，则
       (a)当R1是CH3时，R3不能是OH或-OCH2CN；
       (b)当R1是-N(CH3)2时，R3不能是
          -N(CH3)2；
    (2)R5是-OCH3，X是-OCH3，X′是H时，则R3
       和R1不能都是氯；进一步条件是，当J，K和L都是CH，M是CR5时，则
(D) V，Y和Z至少一个必须是N；
(E) 当V是CR1a时，Z和Y不能都是N；
(F) 当Y是CR3a时，Z和V不能都是N；
(G) 当Z是CR2时，V和Y必须都是N；
(H) 只有当V和Y都是N或当V是CR1a而Y是CR3a时，Z能
    是N；
(I) 当V和Y是N，Z是CR2，R2是H或者C1-C3烷基，
    R4是C1-C3烷基时，R3不能是2-吡啶基，吲哚
    基，二氢吲哚基，咪唑基，3-吡啶基，4-吡啶基，2
    -甲基-3-吡啶基，4-甲基-3-吡啶基，呋喃基，
    5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲基-3-呋喃基，2
    -噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，2-吩
    噻嗪基或4-吡嗪基；
(J) 当V和Y是N；Z是CR2；R2是H或C1-C3烷基；
    R4是C1-C4烷基；R5，X和/或X′是OH，卤素，
    CF3，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4
    烷硫基，氰基，氨基，氨基甲酰基，或C1-C4链烷酰
    基；R1是C1-C4烷基时，则R3不能是-NH(取代
    的苯基)或-N(C1-C4烷基)(取代的苯基)；并且其中，当Y是CR29时；J，K，L，M，Z，A，k，m，n，p，q，r，t，w，R3，R10，R11，R12，R13，R16，R18，R19，R21，R23，R24，R25，和R27如上述定义，R25a除是上述定义内容外，还可以是C1-C4烷基，但是V是N；R1是C1-C2烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C2-
C4烷氧基，卤素，氨基，甲氨基，二甲氨基，氨甲基或N-甲
基氨甲基；R2在每一种情况下独立地选自氢，卤素，C1-C3烷基，硝基，
氨基和-CO2R10；R4和R29连接形成一个五元环，当R29是-C(R30)＝或者-N＝
时，R4是-C(R28)＝或者-N＝；当R29是-CH(R30)-时，
R4是-CH(R28)-；X是Cl，Br，I，S(O)nR8，OR8，卤甲基，-(CHR16)pOR8，氰基，
-(CHR16)pNR14R15，C(＝O)R8，C1-C6烷基，C2-C10
烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷氧基，芳基-(C1-
C10)-烷基，C3-C6环烷基，芳基-(C1-C10)-烷氧
基，硝基，(C1-C10)-烷硫基，-C(＝NOR16)-C1-C4
-烷基，-C(＝NOR16)H，或者C(＝O)NR14R15，这里R18的取代
可以存在任何带有取代基的碳上；X′是氢，Cl，Br，I，S(O)nR8，-(CHR16)pOR8，卤甲基，氰基，
-(CHR16)pNR14R15，C(＝O)R8，C1-C6烷基，C2-C10
烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷氧基，芳基-(C1-
C10)-烷基，C3-C6环烷基，芳基-(C2-C10)-烷氧
基，硝基，(C2-C10)-烷硫基，-C(＝NOR16)-C1-C4
-烷基，-C(＝NOR16)H或C(＝O)NR8R15，这里R18的取代可
以存在任何带有取代基的碳上；R5是卤素，-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，C1-C6烷基，
C1-C3卤烷基，C1-C6烷氧基，-(CHR16)pOR8，
-(CHR16)pS(O)nR8，-(CHR16)pNR14R15，C3-C6环烷
基，C2-C10烯基，C2-C10-炔基，芳基-(C2-C10)
-烷基，芳基-(C1-C10)-烷氧基，氰基，C3-C6环烷
氧基，硝基，氨基-(C1-C10)-烷基，(C1-C10)-烷硫
基，SOn(R8)，C(＝O)R8，-C(＝NOR16)H或C(＝O)NR8R15，
这里R18的取代可以存在任何带有取代基的碳上；R6和R7在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-
C10环烷基，-(CH2)kR13，-(C4-C12)-环烷基烷基，
C1-C6烷氧基，-(C1-C6烷基)-芳基，杂芳基，芳基，
-S(O)2-芳基及-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基，而这里
的芳基或杂芳基基团可被1-3个选自氢，卤素，C1-C6烷
基，C1-C6烷氧基，氨基，NHC(＝O)(C1-C6烷基)，
NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2，硝基，羧基，
CO2(C1-C6烷基)，和氰基的基团任选取代；或者R6和
R7可连在一起形成被0-3个R17任选取代的
-(CH2)qA(CH2)r-；或者，当考虑到共同连接的氮时，可连
在一起形成一个杂环，所述杂环在碳上被1-3个选自氢，C1
-C6烷基，羟基，或C1-C6烷氧基的基团所取代；R8在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，-(C4-
C12)环烷基烷基，(CH2)tR22，C3-C10环烷基，-(C1-
C6烷基)-芳基，杂芳基，-NR16，-N(CH2)nNR6R7，
-(CH2)kR25，-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基，其中
-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基可被1-3个选自氢，卤素，
C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氨基，NHC(＝O)(C1-
C6烷基)，NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2，硝基，
羧基，CO2(C1-C6烷基)和氰基的基团任选取代；R9在每一种情况下独立地选自R10，羟基，C1-C4烷氧基，
C3-C6环烷基，C2-C4烯基以及被0-3个R18取代的
芳基；R14和R15在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，
C3-C5环烷基；(CH2)tR22和被0-3个R18
取代的芳基；R17在每一种情况下独立地选自R10，C1-C4烷氧基，卤素，
OR23，SR23，和NR23R24；R20在每一种情况下独立地选自R10和C(＝O)R31；R22在每一种情况下独立地选自氰基，OR24，SR24，NR23R24，C3
-C6环烷基，-S(O)nR31和-C(＝O)R25；R26是氢或卤素；R28是C1-C2烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，氢，
C1-C2烷氧基，卤素或C2-C4烷基氨基；R29和R4一起形成一个五元环，并且
当R4是-CH(R28)-时，R24是-CH(R30)-，
当R4是-C(R28)＝或-N＝时，R29是-C(R30)＝或-N-；R30是氢，氰基，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，卤素，C1
-C2烯基，硝基，酰氨基，羧基或氨基；R31是C1-C4烷基，C3-C7环烷基或芳基-(C1-C4)烷
基；条件是当J，K和L都是CH，M是CR5，Z是CH，R3是CH3，R28
是H，R5是异丙基，X是Br，X′是H，R1是CH3时，则
R30不能是H，-CO2H或-CH2NH2；进一步的条件是当J，K和L都是CH，M是CR5，Z是N，并且
(A)  R29是-C(R30)＝时，则R28或R30之一是氢；
(B)  R29是N时，则R3不是卤素，NH2，NO2，CF3，
     CO2H，CO2-烷基，烷基，酰基，烷氧基，OH或
     -(CH2)mO烷基；
(C)  R29是N时，如果X或X′是溴或甲基，R5是硝基，
     则R28不是甲基；或者
(D)  R29是N，R1是CH3，R3是氨基时，则R5不是卤
     素或甲基；
此外本发明还包括一种药物组合物，其中含有药物适用的载体和治疗有效剂量的上述任何一种化合物。
本发明提供的化合物(特别是本发明的标记化合物)也可在测定一个潜在药物结合CRF受体的能力中作为标准和试剂。这些将可在包括本发明的一种化合物的商品试剂盒中提供。
                优选实施方案的详细描述
在本发明中已经揭示了所提供化合物可作为促肾上腺皮质激素释放因子的拮抗剂和用于情感性疾病，焦虑或抑郁症的治疗。
本发明还提供了治疗情感性疾病，焦虑或抑郁症的方法，该方法包括给患者施用一种治疗有效量的如上所述式(I)的化合物。所谓治疗有效量是指对拮抗患者CRF的不正常水平或治疗患者情感性疾病，焦虑或抑郁症的症状有效的本发明化合物的用量。
本文所述化合物可以有不对称中心。所有手性的，非对映的和外消旋的形式都包括在本发明中。许多烯键，C＝N双键和其它类似键的几何异构体也可存在本发明所述的化合物中。所有上述稳定异构体都考虑在本发明范围内。可以看出本发明的某些化合物含有一个不对称取代的碳原子，可以以光学活性或外消旋的形式分离。如何制备光学活性形式的技术是本领域熟知的，例如通过外消旋体的拆分或通过从光学活性的起始原料的合成。此外还认识到本发明化合物存在顺式和反式几何异构体，它们可以作为异构体混和物或作为分离的异构体得到。除了特别指出的特殊的立体化学或异构体外，一个结构的所有手性的，非对映的和外消旋的形式及其所有的几何异构形式都是预料中的，都包括在本发明范围内。
当任何可变因素(例如，R1到R10，m，n，A，w，Z等等)不只一次出现在任何基团中或在结构式(I)中及这里的任何其它结构式中时，每一次出现它的定义是独立于其它每次出现时的定义。例如，在一NR8R9中，每一个取代基可以从所限定的可能的R8和R9基团的清单中独立地选择。此外只有当结合可产生稳定化合物时，取代基和/或可变基团的结合才是允许的。
本发明所用术语“烷基”是指包括支链和直链的具有指定碳原子数目的饱和脂肪族烃基。“烯基”是指包括直链或者支链结构的，在链上任何稳定的位置上可以存在一个或多个不饱和碳-碳键的烃链，例如乙烯基、丙烯基，等等。“炔基”是指包括直链或者支链结构的，在链上任何稳定的位置上可以存在一个或多个碳-碳三键的烃链，例如乙炔基、丙炔基，等等。“卤烷基”是指包括支链和直链的、被一个或多个卤素取代的具有指定碳原子数目的饱和脂肪族烃基。“烷氧基”表示一个有指定碳原子数目的通过氧桥相连的烷基；“环烷基”是指饱和的环烃基，包括单环、双环或多环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、等等。这里所用的“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
这里所用的“芳基”或“芳香基”是指苯基、联苯基或萘基。
“杂芳基”是指可任意含有从O、N和S中所选的1到3个杂原子的，包括未取代的，单取代的或二取代的5-，6-或10-元单环或双环芳香环，它们被期望是有活性的。包括在杂芳基定义中的有下列基团，但并不限于此：2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-苯并呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或3-苯并[b]噻吩基，2-，3-或4-喹啉基，1-，3-或4-异喹啉基，2-或3-吡咯基，1-或2-或3-吲哚基，2-，4-或5-噁唑基，2-苯并噁唑基，2-或4-或5-咪唑基，1-或2-苯并咪唑基，2-或4-或5-噻唑基，2-苯并噻唑基，3-或4-或5-异噁唑基，3-或4-或5-吡唑基，3-或4-或5-异噻唑基，3-或4-哒嗪基，2-或4-或5-嘧啶基，2-吡嗪基，2-三嗪基，3-或4-肉啉基，1-(2，3-二氮杂萘基)，2-或4-喹唑啉基，及2-喹喔啉基环。特别优选的是2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-，3-或4-喹啉基，1-，3-或4-异喹啉基。
本发明所用术语“碳环”或“碳环基”是指任何稳定的3-到7-元单环或双环或者7-到14-元双环或三环或者至多26-元的多环的碳环，其中任何一个可以是饱和的，部分不饱和的或芳香的。这样的碳环的例子包括环丙基、环戊基、环己基、苯基、联苯基、萘基、2，3-二氢化茚基，金刚烷基或四氢化萘基(四氢化萘)，但不限于这些。
本发明所用术语“杂环”是指稳定的5-到7-元单环或双环或者7-到10-元双环的饱和或者不饱和的杂环，它们由碳原子和1到4个从N、O和S中独立地选取的杂原子组成，在这里氮和硫杂原子可任选进行氧化，氮可任选进行季铵化；并且包括上面定义的杂环与一个苯环稠合形成的双环基。杂环可在任何能产生稳定结构的杂原子或碳原子上和它的侧链基相连。如果产生的化合物是稳定的，则所描述的杂环可以在碳原子或氮原子上被取代。这样的杂环的例子包括但不限于吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基或苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基或八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基(thiophenyl)、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、吩氧硫杂环己二烯基、2H-吡咯基、吡咯、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚、3H-吲哚基、吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、咱啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢氮杂茚基、奎宁环基、吗啉基或噁唑烷基。此外还包括含有如上所述杂环的稠环和螺环化合物。
本发明所用术语“取代的”意思是假如没有原子超出其正常价，并且取代产生一个稳定的化合物时，指定部位的一个或多个氢被从指定基团中选出的基团代替。当取代基是氧代(即，＝O)时，则组成部分的一个原子上的两个氢被取代。
“稳定化合物”或“稳定结构”在本发明中是指化合物要足够稳定，在其从反应混合物中分离得到可用的纯度并制成有效的治疗剂过程中免于分解。
本发明所用的术语“合适的氨基酸保护基”是指已知的在有机合成领域中用于胺基或羧酸基团保护的任何基团。这样的氨基保护基包括在Greene and Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”John Wiley & Sons，New York(1991)和“ThePeptides：Analysis，Synthesis，Biology”，Vol.3，AcademicPress，New York(1981)中所列的那些，这些内容在此作为参考文献收录。任何本领域内已知的氨基保护基都可以使用。氨基保护基的例子包括下列，但并不限于这些：1)酰基类，例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；2)芳香族的氨基甲酸酯类，例如苄氧羰基(Cbz)和取代的苄氧羰基类，1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧羰基和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；3)脂肪族的氨基甲酸酯类，例如叔丁氧羰基(Boc)、乙氧羰基、二异丙基甲氧羰基和烯丙氧羰基；4)环烷基氨基甲酸酯类，例如环戊氧羰基和金刚烷氧羰基；5)烷基类，例如三苯甲基和苄基；6)三烷基甲硅烷类，例如三甲基甲硅烷；以及7)含硫醇类，例如苯基硫代羰基和二硫代琥珀酰基。
本发明所用术语“氨基酸”是指含有一个碱性的氨基和一个酸性的羧基的有机化合物。包括在其中的有天然氨基酸，修饰的和特殊的氨基酸，还有已知生物学上以游离或结合形式存在但通常不存在于蛋白质中的氨基酸。包括在其中的修饰的和特殊的氨基酸是诸如在象Roberts and Vellaccio(1983)The Peptides，5：342-429中所提到的那些，该文献有关内容在此以参考文献收编。在本发明实际中能应用的修饰的或特殊的氨基酸包括，但不限于：D-氨基酸类、羟基赖氨酸、4-羟基脯氨酸、N-Cbz保护的氨基酸、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸、高精氨酸、正亮氨酸、N-甲基氨基丁酸、萘氨基丙酸、苯基甘氨酸、β-苯基脯氨酸、叔亮氨酸、4-氨基环己基氨基丙酸、N-甲基正亮氨酸、3，4-脱氢脯氨酸、N，N-二甲基氨基甘氨酸、N-甲基氨基甘氨酸、4-氨基哌啶-4-羧酸、6-氨基己酸、反-4-(氨甲基)-环己烷羧酸、2-，3-，和4-(氨甲基)-苯甲酸、1-氨基环戊烷羧酸、1-氨基环丙烷羧酸和2-苄基-5-氨基戊酸。
本发明所用术语“氨基酸残基”是指存在于肽中的氨基酸(同上面的定义)的部分。
本发明所用“肽”一词是指由通过肽键连接的两个或多个氨基酸(与上面定义同)组成的化合物。“肽”-词还包括含有肽和非肽组分的化合物，例如假肽或肽模拟基或其它非氨基酸组分。即含有肽又含有非肽组分的这样一个化合物还可以称之为“肽类似物”。
“肽键”一词是指由一个氨基酸的羧基和第二个氨基酸的氨基之间失去一分子水生成的共价酰胺键。
本发明所用“可药用的盐类”指的是所公开化合物的衍生物，其中式(I)的母体化合物通过制成其酸性或碱性盐类进行结构改造。可药用的盐类的例子包括，但不限于，碱性残基例如胺类的无机或有机酸盐类；酸性残基例如羧酸的碱金属或有机盐类；等等。
“前药”被认为是当给受体哺乳动物施用这样的前药时，在体内能释放出式(I)的活性母体药的任何以共价键合的载体。式(I)化合物的前药是通过修饰化合物中的功能基制得，在例行操作中或体内，修饰基被去除变成母体化合物。前药包括式(I)化合物中的羟基、胺或巯基被键合到一些基团上，当给哺乳动物施药时，这些基团离去，分别生成游离的羟基、氨基或巯基。前药的例子包括，但不限于式(I)化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯(乙酰胺)、甲酸酯(甲酰胺)和苯甲酸酯(苯甲酰胺)衍生物，等等。
本发明化合物的可药用的盐类可以由这些化合物的游离酸或碱形式和化学计量的合适的碱或酸在水中、有机溶剂中或两者的混合溶剂中反应制得；通常，优选非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)p.1418中列有适用盐类的表，这本书的内容在此以参考文献收编。
                     合成
本发明新的取代的-2-嘧啶胺类化合物，取代的三嗪类化合物，取代的吡啶类化合物和取代的苯胺类化合物可以由下面概括的一般反应路线之一(反应路线1-23)制备。
结构式(I)的化合物，其中Z是CR2，J是CX′，K和L都是CH时，可以用如反应路线1中所示方法制备。通过分别用三氯氧化磷(POCl3)，三溴氧化磷(POBr3)，甲磺酰氯(MsCl)，对甲苯磺酰氯(TsCl)或甲硫基钠处理后，再任选地由过氧化氢、氯气或有机过酸例如间氯过苯甲酸氧化，将2-羟基-4，6-二烷基嘧啶(II)转化成相应的2位带有合适离去基团的衍生物(III)，离去基团例如Cl，Br，SO2CH3，OSO2CH3，OSO2C6H4-CH3或SCH3，但不限于这些。该衍生物和适当的2，4-取代的苯胺(IV)在一种高沸点溶剂中反应，例如乙二醇，甲氧基乙氧基乙醇等，但不限于这些，或者在一个非质子传递溶剂中反应，例如四氢呋喃，二噁烷，甲苯，二甲苯或N，N-二甲基甲酰胺，任选地使用诸如氢化钠(NaH)，二异丙基酰胺锂(LDA)等碱促进反应，它们是优选的。偶合产物(V)在非质子传递溶剂，例如四氢呋喃(THF)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中用碱，例如NaH或LDA或者是叔丁醇钾在叔丁醇中的混合物(tBuOK/tBuOH)处理后，再用烷基化试剂R4L1，例如碘代烷烃，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯处理得到式(I)的相应的烷基化产物。
                 反应路线1
式(I)的化合物，当其中V和Y是N，Z、J、K和L都是CH时，可以按如反应路线2中所示方法制备。取代的苯胺(VI)用合适的试剂，例如氨基氰处理转化成相应的鈲盐(VII)。
                 反应路线2
鈲盐(VII)在碱，例如碳酸钾(K2CO3)存在下在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中或者是在一个存在有相应醇盐的醇溶剂中与β-二酮(VIII)反应生成相应的嘧啶(IX)。接着，用和反应路线1中所述的相同条件，烷基化生成(X)，其中X′是氢的式(I)的化合物。
                 反应路线3
式(I)的化合物，当其中V和Y是N，Z、J、K和L都是CH，R3是NR6R7时，可以按如反应路线3所示方法制备。在非亲核性碱，例如三烷基胺存在下用伯或仲胺处理2，4-二氯-6-烷基嘧啶(XI)，选择性地生成相应的4-取代氨基的产物(XII)。
接着，在和反应路线1中所述相同的条件下，和取代的苯胺(IV)反应生成相应的仲嘧啶胺(XIII)。然后再在反应路线1和反应路线2中所述条件下烷基化。
                 反应路线4
Figure A9419446501251
式(I)的化合物，当其中J，K，和L是CH，Z是OR2，V和Y是N时，也可以由反应路线4中所列途径制备。鈲盐(XII)在碱，例如相应醇溶剂中的醇盐存在下和β-酮酯(XV)反应生成加合物(XVI)。(XVI)中的羟基用三氯氧化磷，三溴氧化磷，甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐处理得到(XVII)，其中L是离去基团，分别为Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf。(XVII)的L基团被亲核试剂，例如NR6R7、OR6、SR6、CN、有机锂、有机镁、有机钠、有机钾、烷基铜酸酯或者一般来说有机金属试剂取代生成相应的加合物(IX)，它在标准条件下进一步被烷基化生成产物(XVIII)。
在苯环的2-位上被取代的式(I)的化合物可以如反应路线5中所示方法制备。
                 反应路线5
Figure A9419446501261
式(I)的化合物，当其中X是除溴外的其它基团时，可以由反应路线5中所示的中间体制备。其中X1是溴或氢的2-卤化合物(V)，和金属试剂，例如n-BuLi或t-BuLi，但不限于这些，在非质子传递溶剂中，优选乙醚或四氢呋喃反应得到相应的2-锂代中间体(X＝Li，不分离)，它接着和亲电试剂，例如碘或三甲基氯化锡((CH3)3SnCl)反应得到相应的2-取代的产物(XIX)。这些中间体也可以用本领域技术人员熟知的钯催化的偶合反应进一步反应制备本发明化合物。
式(I)的化合物，当其中Z、K和L都是CH，J是N或CH，R4是乙基时，可以按如反应路线6中所示方法制备。烷基锂和2-氯嘧啶依次的加成/再次氧化可以得到中间体(XXII)，其中R1和R3是相互独立的。在反应路线1的类似条件下氯被一个适当的氮亲核试剂，例如苯胺取代，随后用反应路线1或2的类似方法烷基化连上R4基团可以得到本发明的化合物。
                 反应路线6
式(I)的化合物，当其中Z是N时，可以按照反应路线7中所列方法制备。已知物三嗪(XXIII)，(其合成方法在J.Amer.Chem.Soc.77：2447(1956)中报道)可和取代的苯胺(IV)以反应路线1类似方式反应。类似地，2，4-二氯-6-甲基三嗪(可用US3,947,374中报道的方法制备)可以和取代的苯胺(IV)偶联得到其中R3是氯的(XXIV)。在质子性或非质子传递性溶剂中的亲核加成可得到这个位置(XXV)上的种种取代基。按如前所述仲胺的烷基化得到式(I)的三嗪化合物。
                 反应路线7
Figure A9419446501281
                 反应路线8
R3是羧基衍生基的化合物按照反应路线8合成。由Budesinskyand Roubinek，Collection.Czech.Chem.Comm.26：2871-2885(1961)中报道的文献方法制备的式(XXVI)的嘧啶酯和式(IV)的胺在惰性溶剂中反应得到式(XXVII)的中间体。惰性溶剂包括1到6个碳原子的低级烷基醇、4到10个碳原子的二烷基醚、4到10个碳原子的环醚(优选二噁烷)、二烷基甲酰胺(优选N，N-二甲基甲酰胺)、二烷基乙酰胺(优选N，N-二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷酮)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、5到10个碳原子的烃或者6到10个碳原子的芳香烃。式(XXVII)的化合物在惰性溶剂中用碱和式R4 X的化合物处理，其中X是卤素(优选Cl、Br或I)。可用的碱包括叔胺、碱金属氢化物(优选氢化钠)、芳香胺(优选吡啶)、或者碱金属碳酸盐或醇盐。惰性溶剂的选择一定要和碱的选择适合(参见J.March，Advanced Organic Chemistry(New York：J.Wiley and Sons，1985)pp.364-366，412；H.O.House，Modern Synthetic Reactions(New York：W.A.Benjamin Inc.，1972，pp.510-536))。溶剂包括1到6个碳原子的低级烷基醇、低级烷基腈(优选乙腈)、4到10个碳原子的二烷基醚、4到10个碳原子的环醚(优选四氢呋喃或二噁烷)、二烷基甲酰胺(优选N，N-二甲基甲酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷酮)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、5到10个碳原子的烃或者6到10个碳原子的芳香烃。通过酸性或碱性水解(参见J.March，Advanced Organic Chemistry(New York：J.Wiley and Sons，1985)pp.334-338)或者在50到200℃温度范围(优选100到180℃)在惰性溶剂中用碱金属的盐(优选LiI或NaCN)处理(参见McMurray，J.E.Organic Reactions，Dauben，W.G.et al.，eds.，J.Wiley and Sons，New York(1976)，Vol，24，pp.187-224)，式(XXVIII)的酯可转化成式(XXIX)的酸。惰性溶剂包括二烷基甲酰胺(优选N，N-二甲基甲酰胺)、二烷基乙酰胺(优选N，N-二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷酮)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)或者芳香胺(优选吡啶)。结构式(XXIX)的酸可以用卤化剂处理生成酰卤，可以分离也可以不分离，然后和式HNR6R7的胺反应得到结构式(XXX)的酰胺，根据文献(J.March，Advanced Organic Chemistry，J.Wiley and Sons，New York(1985)，pp.370-373，389)所述用或不用惰性溶剂，用或不用碱。卤化剂包括亚硫酰氯(SOCl2)、草酰氯((COCl)2)、三氯化磷(PCl3)、五氯化磷(PCl5)或者三氯氧化磷(POCl3)。惰性溶剂包括1到6个碳原子及2到6个卤素原子的低级卤代烷(优选二氯甲烷或二氯乙烷)、4到10个碳原子的二烷基醚、4到10个碳原子的环醚(优选二噁烷)或者6到10个碳原子的芳香烃。碱包括三烷基胺或芳香胺(优选吡啶)。另外，式(XXVII)的酯也可以和式HNR6R7的胺反应生成式(XXX)的酰胺，根据文献(参见J.March，Advanced Organic Chemistry(New York：J.Wiley and Sons，
1985)pp.370-373，389)所述用或不用惰性溶剂，用或不用碱。溶剂包括1到6个碳原子的低级烷基醇，低级烷基腈(优选乙腈)、4到10个碳原子的二烷基醚、4到10个碳原子的环醚(优选四氢呋喃或二噁烷)、二烷基甲酰胺(优选N，N-二甲基甲酰胺)、二烷基乙酰胺(优选N，N-二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷酮)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、5到10个碳原子的烃或者6到10个碳原子的芳香烃。可用的碱包括叔胺、碱金属氢化物(优选氢化钠)、芳香胺(优选吡啶)或碱金属的碳酸盐或醇盐。式(XXX)的酰胺在惰性溶剂中可以用还原剂处理得到式(XXXI)的胺。可用的还原剂包括，碱金属铝的氢化物(优选氢化铝锂)、碱金属的硼氢化物(优选硼氢化锂)、碱金属三烷氧基铝的氢化物(例如氢化三叔丁氧基铝锂)、二烷基铝的氢化物(例如氢化二异丁基铝)、甲硼烷、二烷基甲硼烷(例如二异戊基甲硼烷)、碱金属三烷基硼的氢化物(例如氢化三乙基硼锂)，但不限于这些。惰性溶剂包括1到6个碳原子的低级烷基醇、醚类溶剂(例如乙醚或四氢呋喃)、6到10个碳原子的芳香或非芳香烃。还原的反应温度约在-78°到200℃的范围，优选50°到120℃之间。还原剂和溶剂的选择就如上面引用的March参考文献中(pp.1093-1110)所述，对于那些本领域专业人员来说是公知的。
反应路线9描述了生成式(XXXIII)的化合物的合成和化学改性方法。在惰性溶剂中式(XXVIII)的酯或式(XXIX)的酸可以用还原剂处理得到式(XXXII)的醇。这样的还原剂包括，碱金属铝的氢化物(优选氢化铝锂)、碱金属的硼氢化物(优选硼氢化锂)、碱金属三烷氧基铝的氢化物(例如氢化三叔丁氧基铝锂)、二烷基铝的氢化物(例如氢化二异丁基铝)、甲硼烷、二烷基甲硼烷(例如二异戊基甲硼烷)、碱金属三烷基硼的氢化物(例如氢化三乙基硼锂)，但不限于这些。惰性溶剂包括1到6个碳原子的低级烷基醇、醚类溶剂(例如乙醚或四氢呋喃)、6到10个碳原子的芳香或非芳香烃。还原的反应温度在约-78°到200℃的范围，优选50°到120℃之间。还原剂和溶剂的选择，如上面引用的March参考文献(pp.1093-1110)中所述，对于那些本领域专业人员来说是公知的。式(XXXII)的醇用碱和其中X是卤素原子的式R8X的化合物处理可以转化成式(XXXIII)的醚。这个反应中可用的碱包括，碱金属的氢化物，优选氢化钠、碱金属的碳酸盐，优选碳酸钾、碱金属的二烷基酰胺盐，优选二异丙酰胺锂、碱金属的双-(三烷基甲硅烷基)酰胺，优选双-(三甲基硅烷基)酰胺钠、烷基碱金属化合物(例如丁基锂)、碱金属的醇盐(例如乙醇钠)、烷基碱土金属的卤化物(例如溴化甲基镁)、三烷基胺(例如三乙胺或二异丙基乙胺)、多环二胺(例如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯)或季铵盐(例如Triton B(氢氧化四烃铵))，但不限于这些。惰性溶剂的选择一定要和碱的选择相适合(J.March，AdvancedOrganic Chemistry(New York：J.Wiley and Sons，1985)pp.255-446；H.O.House，Modern Synthetic Reactions(New York：W.A.Benjamin Inc.，1972，pp.546-553))。溶剂包括1到6个碳原子的低级烷基醇、4到10个碳原子的二烷基醚、4到10个碳原子的环醚，优选四氢呋喃或二噁烷、二烷基甲酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺、二烷基乙酰胺，优选N，N-二甲基乙酰胺、环酰胺，优选N-甲基吡咯烷酮，5到10个碳原子的烃或者6到10个碳原子的芳香烃。
                 反应路线9
Figure A9419446501341
另一方面，通过和卤化剂或者磺酰化剂反应，式(XXXII)的化合物可以转化成式(XXXIV)的化合物，其中Y是卤素、芳基磺酰氧基(优选对甲苯磺酰氧基)、烃基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)、卤代烃基磺酰氧基(优选三氟甲磺酰氧基)。卤化剂的实例包括SOCl2、PCl3、PCl5、POCl3、Ph3P-CCl4、Ph3P-CBr4、Ph3P-Br2、Ph3P-I2、PBr3、PBr5，但不限于这些。卤化剂和反应条件的选择对于熟悉现有方法的专业人员来说是清楚的(March参考文献，pp.382-384)。磺酰化剂包括(低级烷基)磺酰氯(优选甲磺酰氯)，(低级卤代烷基)磺酸酐(优选三氟甲磺酸酐)，苯基或烷基取代的苯磺酰氯(优选对甲苯磺酰氯)，但不限于这些。磺酰化作用或卤化作用如文献(March参考文献，pp.1172，382-384)所述可能需要一个碱。这样的碱包括叔胺、碱金属的氢化物(优选氢化钠)，芳香胺(优选吡啶)或碱金属的碳酸盐或醇盐。用于卤化作用或磺酰化作用的溶剂如参考文献所述在反应条件下应是惰性的。这样的溶剂包括低级卤代烷(优选二氯甲烷或二氯乙烷)，醚类溶剂(优选四氢呋喃或二噁烷)。式(XXXIV)的中间体用式R8OH的化合物在惰性溶剂中处理则可以转化成式(XXXIII)的化合物，用或不用碱(March参考文献，pp.342-343)。这样的碱包括碱金属氢化物，优选氢化钠、碱金属的碳酸盐，优选碳酸钾、碱金属的二烷基酰胺，优选二异丙酰胺锂、碱金属的双-(三烷基甲硅烷基)酰胺，优选双-(三甲基硅烷基)酰胺钠、烷基碱金属化合物(例如正丁基锂)、碱金属的醇盐(例如乙醇钠)、烷基碱土金属的卤化物(例如溴化甲基镁)、三烷基胺(例如三乙胺或二异丙基乙胺)、多环二胺(例如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯)或季铵盐(例如Triton B(氢氧化四烃铵))。溶剂包括1到6个碳原子的低级烷基醇、4到10个碳原子的二烷基醚、4到10个碳原子的环醚，优选四氢呋喃或二氧杂环己烷、二烷基甲酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺、二烷基乙酰胺，优选N，N-二甲基乙酰胺、环酰胺，优选N-甲基吡咯烷酮，5到10个碳原子的烃或者6到10个碳原子的芳香烃。
如同一般文献(Mitsunobu.O.，Synthesis I：1-28(1981))中所描述的，式(XXXIII)的中间体可由式(XXXII)的中间体在惰性溶剂中和三芳基膦(优选三苯基膦)、偶氮二羧酸二-(低级烷)酯以及式R8OH的化合物反应制备。
式(XXXI)的化合物可在惰性溶剂中，在有或没有碱的情况下，用式HNR6R7的化合物处理式(XXXIV)的化合物来制备(反应路线9)。所用的碱和惰性溶剂与反应路线8中由化合物(XXVIII)转化为化合物(XXX)所用的相同。
在嘧啶环的4-位上被取代的式(I)的化合物可以按如反应路线10中所示方法制备。
                 反应路线10
Figure A9419446501371
已知的嘧啶(XXXV)(其合成在Eur.J.Med.Chem.23：60(1988)中报道)可以和取代的苯胺(IV)以反应路线1类似的方式反应。用三氯氧化磷、三溴氧化磷、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐中的任何一个处理(XXXVI)中的羟基得到(XXXVII)，其中L是离去基团。然后在经典的条件下烷基化得到(XXXVIII)。(XXXVIII)的L基团被亲核试剂，例如NR6R7、OR6、SR6、CN或者有机金属试剂取代生成相应的加合物(XXXIX)。
结构式(I)的化合物，当其中X或X′是烷硫基或者是官能化的烷硫基时，可以在反应路线11中所描述的条件下合成。
                 反应路线11
在碱，例如碳酸钾、碳酸钠、碱金属的醇盐、氢化钾、钠或锂、二烷基酰胺化锂、钠或钾，或者碱金属的存在下以及铜粉或铜盐存在下，用取代的2-巯基嘧啶XL处理适当的邻位官能团化的苯胺XXXIX得到相应的芳基硫醚XLI，用强酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或高氯酸处理芳基硫醚XLI经Smiles重排得到相应的二硫化物XLIII。该二硫化物用还原剂，例如硼氢化钠还原成硫化物XLIV，并用合适的烷基化剂，例如卤代烷、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯在硫上烷基化。XLI的重排可以在合适的溶剂，例如十氢化萘、二甲苯、高沸点的醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中，用强碱，例如氢化锂、钠或钾、二烷基酰胺锂、钠或钾，或者锂、钠或钾金属进行。在碱，例如碳酸钾、钠或锂，烷醇钾、钠或锂或者三烷基胺及如上所述的合适的烷基化剂作用下，重排产物可以在硫上被选择性地烷基化。硫醚可以用如上所述的相同条件下在氮上进一步烷基化生成化合物XLV。
式(I)的化合物，当其中R3是(CH2)kOR8，R8是(CH2)tC(＝O)OR24，(CH2)tC(＝O)NR6R7，或(CH2)tNR6R7时，可以按照反应路线12所示方法制备。
                 反应路线12
Figure A9419446501401
以实例24的产物作为起始原料，分别用与制备实例25、16和17的产物的相类似的步骤可制备化合物XLVII、XLVIII和XLIX。
本发明的新的7-氮杂吲哚按下面反应路线13所示方法制备。甲酰丁二腈的钾盐用适当取代的苯胺L处理得到LI。LI经碱催化环合生成1-芳基-2-氨基-4-氰基吡咯LII。再和适当的1，3-二羰基化合物反应得到所需的7-氮杂吲哚LIII。
                 反应路线13
Figure A9419446501411
把3-氰基化合物和65％硫酸一起回流很容易去除结构LIII的3位上的氰取代基。然后通过卤化或硝化3位可以重新被取代。硝基还原能够得到3-氨基取代物。
另一方面，用“Comprehensive Organic Transformations”，by Richard C.Laroek，VCH Publishers，Inc.，New York，1989中所述方法氰基可以转化成期望的L基团。例如，氰基可以用氢化二异丁基铝还原成3-醛，3-醛可以在Wolff-Kishner条件下(KOH在热在二甘醇中)还原经过胺得到L为甲基的化合物。此外，把醛加入到溴化甲基三苯基鏻和叔丁醇钾在四氢呋喃中的混合物里，醛可以转化为L＝CH＝CH2的化合物(Wittig反应)，用硼氢化反应-质子分解可以将乙烯基还原成L＝CH2CH3的化合物(J.Am.Chem.Soc.81：4108(1959))。
反应路线13所示方法一般得到取代基R1和R3异构的混合物，然后可以将它们分离，但有时优选的异构体是以较低的产率得到的那个。如果发生这种情况，反应路线14可以用来制备优选的异构体。在加热或者酸催化的条件下用适当的酰基-或芳酰基-乙酸酯处理中间体LII生成6-羟基化合物LV。化合物LV被转化为6-氯代化合物LVI，再脱去氰基生成化合物LVII。当希望R1是除氯之外的取代基时，氯可以被转化成其它取代基。例如，用烷基格利雅(Grignard)试剂处理化合物LVII可以得到化合物LVIII，其中R1＝烷基，和伯胺或者仲胺共热则可以得到化合物LVIII，其中R1＝氨基。
                 反应路线14
Figure A9419446501431
反应路线15提供了制备本发明化合物的另一条路线。在酸催化条件下中间体LII可以用适当的酰基乙醛二烷基缩醛处理得到化合物LXa和LXb，分别为在4-位和6-位上未被取代的7-氮杂吲哚。化合物LXa可用间氯过氧苯甲酸氧化生成N-氧化的化合物LXI。化合物LXI和三氯氧化磷共热可以得到化合物XIIa，其再脱去氰基生成化合物LXIII。
其中R3是氨基取代基的化合物LXIV可以由LXIII和适当的胺共热制备；若R3＝烷氧基，可用金属的醇盐和LXIII共热；若R3＝芳基，化合物LXIII在四(三苯基膦)钯(TTPP)和碳酸钠存在下可以用芳基硼酸进行处理；若R3＝烷基、链烯基、芳烷基和环烷基，同样在TTPP存在下，化合物LXIII可以和适当的有机锡试剂偶合。
其中，R3是硝基的化合物LXIV可以由LXI的硝化，脱氰以及用三价磷化合物，例如亚磷酸三乙酯还原N-氧化物制备。
用所描述的用于LXa的取代的方法，化合物LXb可以在6-位上被取代。
                 反应路线15
本发明的新的7-氮杂苯并咪唑可以如用反应路线16中所示方法制备，其中R29是氮。在碱，例如氢化钠的存在下，化合物L和LXV可以加热反应生成二芳基胺LXVI。用氯化亚锡还原硝基可以得到LXVII，LXVII可以环合生成7-氮杂苯并咪唑LXVIII。
                 反应路线16
Figure A9419446501451
本发明的嘌呤类化合物可以用如反应路线17和18所示方法制备。
                 反应路线17
在碱，例如氢化钠的存在下，化合物L和LXIX(J.HeterocyclicChem.28：465(1991))可以加热生成化合物LXX。在无机酸催化剂存在下，LXX和适当的羧酸共热可以得到LXXI，其中R28是氢、烷基、链烯基或炔基。采用上述引入R3得到化合物LXIV的方法之一，则可以把氯取代基转化成R3得到化合物LXXII。
反应路线18所示方法可以用来制备R28是卤素或者烷氧基的嘌呤。化合物LXX可以和二烷基碳酸酯，例如碳酸二乙酯共热生成羰基化合物LXXIII，如果转化率太慢，可以用更活泼的化合物，例如氯甲酸三氯甲酯或羰基二咪唑代替碳酸二乙酯。用上述引入R3得到LXIV的方法之一，则可以把氯取代基转化为R3生成LXXIV。LXXIV和三氯氧化磷共热可以得到2-氯代嘌呤LXXV。为了制备2-烷氧基嘌呤，LXXVI、LXXV可以和醇R31OH的金属盐，例如钠盐或钾盐共热，其中R31是C1-C4烷基。
                 反应路线18
Figure A9419446501471
本发明的7-氮杂二氢吲哚的合成方法如反应路线19中所示。
带有希望的R1和R2基团的一般结构LXXVIII的许多化合物已由W.Paudler and T.-K.Chem，J.Heterocyclic Chem.7：767(1970)描述。这些化合物可以用一个过酸，例如间氯过氧化苯甲酸氧化成砜LXXIX。在所需的苯胺和碱，例如氢化钠的存在下，加热砜LXXIX生成二芳基胺LXXX。用所需的未取代的或者4-取代的碘代3-丁炔(或甲磺酸3-丁炔酯)对LXXX进行烷基化可以得到LXXXI。LXXXI经过一个分子内Diels-Alder反应生成LXXXII。
在许多情况下，所希望的4-取代的碘代3-丁炔是不容易得到的或是不稳定的。如果是那样的位，可用未取代的碘代3-丁炔生成其中R3＝H的化合物LXXXII。
                 反应路线19
本发明的5，7-二氮杂吲哚的合成如反应路线20所示。
在乙醇钠-乙醇存在下，用LXXXIV处理所需的甲脒LXXXIII可以得到嘧啶LXXXV。在三氯氧化磷中回流LXXXV生成二氯嘧啶LXXXVI。通过在-78℃用一个当量的臭氧处理化合物LXXXVI生成臭氧化物，再用碘化钠和乙酸处理化合物LXXXVI可以转化为羰基化合物LXXXVII。E.Basagni等，Bull.Soc.Chem.Fr.，4338(1969)讲述了用一个不同的途径制备LXXXVII(R1＝H，R28＝CH3，或者R1＝R28＝CH3)的方法。
在偶联反应前，在催化量的酸存在下通过用2，2-二甲氧基丙烷处理保护化合物LXXXVII的羰基生成化合物LXXXVIII。化合物LXXXVIII在碱，例如氢化钠的存在下，通过加热和适当的苯胺L偶联得到化合物LXXXIX。化合物LXXXIX可以环合生成5，7-二氮杂吲哚XC，即其中R3＝Cl的目标化合物。化合物XC也是一个有用的用于制备带有其它R3基团的化合物XCl的中间体。例如，氯取代的化合物和合适的胺共热生成所期望的氨基化合物。和金属的醇盐共热则生成所期望的烷氧基化合物。用R3MgBr(R3＝烷基、芳基或芳烷基)处理化合物XC(R3＝Cl)可把氯取代的化合物转化为所期望的烷基、芳基或芳烷基化合物XCl。
                 反应路线20
Figure A9419446501501
其中R5是二甲基羟甲基，X′是碘，R1和R3是氯的化合物可以按照反应路线21制备。在碳酸氢钠存在下在二氯甲烷/水(50∶50)混合物中，4-氨基苯甲酸乙酯被碘化生成化合物(XCII)。此化合物和氰尿酰氯偶联，然后用和反应路线1类似的方法把生成的仲胺烷基化得到XCIII。用5个当量的MeMgBr处理化合物XCIII得到所期望的化合物(XCIV)。
                 反应路线21
反应路线22描述了式(I)的化合物的合成，式(I)化合物中Y＝N，Z＝CR2，R3是COR25、CH(OH)R25或C(OH)R25R25a。如现有技术(参见J.I.Levin，E.Turos，S.M.Weinrdb，Synthetic Communications 12：989-993(1982))所述，在惰性溶剂，优选芳烃(例如苯)或醚类溶剂(例如四氢呋喃)中，在三烷基铝试剂(优选Me3Al)存在下，通过用式HN(ORa)Rb(其中Ra和Rb是低级烷基(优选Me))的胺处理式(XCVI)的酯被转化成式(XCVII)的酰胺。如现有技术(参见S.Nahm and S.M.Weinreb，Tetrahedron Letters 22：3815-3818(1981))所述，在惰性溶剂，优选醚类溶剂(例如，乙醚或四氢呋喃)中，通过用有机锂试剂R25Li或者卤化有机镁R25MgX(其中X＝Cl、Br或I)处理，式(XCVIII)的酰胺可转化为式(XCVIII)的酮。另一方面，如现有技术(参见Y.Ahn and T.Cohen，Tetrahedron Letters 35：203-206(1994))中所述，在惰性溶剂(优选醚类溶剂(例如，四氢呋喃))中，在无机盐(优选过渡金属的卤化物(例如，CeCl3))存在下通过用有机锂试剂R25Li处理，还可以从式(XCV)的酸制备式(XCVIII)的酮。另外，在惰性溶剂(优选醚类溶剂，例如乙醚或四氢呋喃)中，在-100到150℃(优选-78到80℃)的温度范围内，通过和有机锂试剂R25Li或卤化有机镁R25MgX(其中X＝Cl、Br或I)反应，式(XCVI)的酯可以直接转化为式(XCVIII)的酮(参见J.March，Advanced Organic Chemistry(New York：J.Wiley andSons，1985，pp.433-434)。在惰性溶剂(优选醚类溶剂，例如乙醚或四氢呋喃)中，在-100到150℃(优选-78到80℃)的温度范围内，式(XCVIII)的酮可以和有机锂试剂R25aLi或卤化有机镁R25aMgX(其中X＝Cl、Br或I)反应转化为式(XCIX)的醇(参见上文的March参考文献，pp434-435)。此外，在惰性溶剂(优选醚类溶剂，例如乙醚或四氢呋喃)中，在温度范围从-100到150℃(优选-78到100℃)内，式(XCVI)的酯通过和有机锂试剂R25aLi或卤化有机镁R25aMgX(其中X＝Cl、Br或I)反应可以转化为式(XCIX)的醇，这里优选使用过量的有机金属试剂(参见上文的March参考文献，pp434-435)。在最后的例子中，R25＝R25a。在惰性溶剂中，式(XCVIII)的酮用还原剂处理可以转化为式(C)的醇。该还原剂包括，碱金属铝的氢化物(优选氢化铝锂)、碱金属的硼氢化物(优选硼氢化钠)、碱金属三烷氧基铝的氢化物(例如氢化三叔丁氧基铝锂)、氢化二烷基铝(例如氢化二异丁基铝)、甲硼烷、二烷基甲硼烷(例如二异戊基甲硼烷)、碱金属三烷基硼的氢化物(例如三乙基硼氢化锂)，但不限于这些。惰性溶剂包括1到6个碳原子的低级烷基醇，醚类溶剂(例如乙醚或四氢呋喃)，6到10个碳原子的芳香或非芳香烃。还原的反应温度范围为约从-78°到200℃，优选约从0℃到120℃。如上面引用的March参考文献(AdvancedOrganic Chemistry，pp.1093-1110)中所述，对那些本领域的专业人员来说，还原剂和溶剂的选择是公知的。
                 反应路线22
结构式(I)的化合物也可以用反应路线23中所示方法制备。如现有技术(参见R.N.Butler，Tetrazole，in ComprehensiveHeterocyclic Chemistry；A.R.Katritzky，C.W.Rees，Eds.，(New York：Pergamon Press，1984)，pp.828-832)所述，在极性溶剂中高温下(优选0到150℃)，式(CI)的化合物(式I，其中Z＝CR2，Y＝N，R3＝(CHR″)pCN)可以和叠氮化钠及氯化铵反应生成式(CII)的四唑。该极性溶剂可以是二烷基甲酰胺(优选N，N-二甲基甲酰胺)，二烷基乙酰胺(优选N，N-二甲基乙酰胺)，环酰胺(优选N-甲基吡咯烷酮)，二烷基亚砜(优选二甲亚砜)或者二噁烷。在惰性溶剂中，式(CIII)的化合物(式I，其中Y＝N，Z＝CR2，R3＝COCH3)可以用卤化剂处理得到式(CIV)的卤代酮。所述卤化剂包括溴、氯、碘的N-卤代丁二酰亚胺(例如，N-溴丁二酰亚胺)，N-卤邻苯二甲酰亚胺(例如，N-溴邻苯二甲酰亚胺)或者N-四取代铵的过溴化铵(例如，过溴化四乙铵)(参见上文的March参考文献，Advanced Organic Chemistry，pp.539-531；S.Kajigaeshi，T.Kakinami，T.Okamoto，S.Fujisaki，Bull.Chem.Soc.Japan 60：1159-1160(1987)以及其中引用的参考文献)。惰性溶剂包括1到6个碳原子和2到6个卤素原子的低级卤代烷烃(优选二氯甲烷或二氯乙烷)，4到10个碳原子的二烷基醚，4到10个碳原子的环醚(优选二噁烷)以及6到10个碳原子的芳烃。如现有技术(H.Brederick and G.Theilig，Chem.Ber.86：88-108(1953))中所述，在有或没有惰性溶剂的情况下，式(CIV)的卤代酮用甲酰胺处理可以转化为式(CVII)的咪唑。另一方面，如现有技术(参见J.T.Gupton，S.S.Andrew，C.Colon，SyntheticCommunications 12：35-41(1982)；R.F.Abdulla，K.H.Fuhr，J.Organic Chem.43：4248-4250(1978))中所述，在惰性溶剂中，在有或没有碱的情况下，通过和N，N-二(低级烷基)甲酰胺二(低级烷基)缩醛(例如N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)或者Gold试剂(氯化(二甲氨基亚甲基氨基亚甲基)-二甲基铵)反应，式(CIII)的酮可以转化为插烯酰胺(CV)。所述惰性溶剂包括6到10个碳原子的芳烃，1到6个碳原子的低级烷基醇，4到10个碳原子的二烷基醚或者4到10个碳原子的环醚(优选二噁烷)。所述碱可以包括叔胺、碱金属的氢化物(优选氢化钠)、芳香胺(优选吡啶)或碱金属的碳酸盐或醇盐。如现有技术(参见G.Sarodnick，Chemische Zeitung 115：217-218(1991)；Y.Lin，S.A.Lang，J.Heterocyclic Chem.14：345(1977)；E.Stark等，ChemischeZeitung 101：161(1977)；J.V.Greenhill，Chem.Soc.Reviews6：277(1977))中所述，插烯酰胺(CV)可以和肼在惰性溶剂中缩合形成式(CVI)的吡唑。所述惰性溶剂包括6到10个碳原子的芳香烃、1到6个碳原子的低级烷基醇，4到10个碳原子的二烷基醚，或者4到10个碳原子的环醚(优选二噁烷)。
                 反应路线23
按照反应路线24和25中所示方法，很容易合成本发明的嘌呤和8-氮杂嘌呤类化合物。嘌呤(CXI)是从合适取代的嘧啶(CVIII)衍生而来。三取代的羟基嘧啶在标准条件下用发烟硝酸硝化。随后用三氯氧化磷处理把羟基  化合物转化为氯代衍生物，再在乙酸和甲醇中用铁粉还原硝基生成氨基嘧啶(CIX)。化合物CIX在碱催化剂存在下和合适取代的苯胺反应生成苯胺基嘧啶(CX)，然后在乙酸酐中苯胺基嘧啶(CX)和原甲酸三乙酯反应转化为所期望的嘌呤(CXI)。从化合物CX起始，通过和亚硝酸钠在乙酸中反应能够制备所期望的8-氮杂嘌呤。
                 反应路线24
如果嘌呤的R3基团是氯，这个取代基可以如反应路线25所示进一步转化为其它的R3取代基。温度在20到200℃的范围内，在有或者没有惰性溶剂的情况下，R3是氯的化合物(CXII)和亲核试剂反应产生8-氮杂嘌呤(CXIII)。以类似方式，有合适取代的嘌呤(CXI)的R3能转化为其它的官能团生成所期望的取代类型的嘌呤(CXIV)。同样，如果R1基团是氯，经过和合适的亲核试剂反应它可以被转化为其它的官能团。亲核试剂包括胺、羟基或巯基化合物及其盐类。
                 反应路线25
Figure A9419446501591
其中，J、K和/或L是N的式(I)的化合物，例如(CXXVII)、(CXXVIII)、(CXXIX)或(CXXX)可按照反应路线26和27所示方法制备。式(I)化合物的低级环杂环的制备方法如反应路线26中所示。2，4-二羟基-5-硝基嘧啶(CXV)通过用三氯氧化磷处理首先被转化为二氯化合物(CXVI)，然后，化合物(CXVI)分别和带有合适的R5或X基团的MR5及MX反应转化为对称双取代的嘧啶(CXVII)和(CXVIII)，其中M是金属原子。不言而喻，R5和X有相同定义的式(I)的化合物处于本发明的范围内。形成不对称双取代化合物(CXIX)和(CXX)的方法是用等摩尔量的MR5和X处理得到统计分布的产物(CXVII)、(CXVIII)、(CXIX)和(CXX)，它们可以用一般操作，例如，重结晶或色谱法纯化。
所期望的本发明的(N-嘧啶基-N-烷基)氨基嘧啶类化合物可按照反应路线27的方法制备。合适取代的2-羟基嘧啶(CXXI)通过用三氯氧化磷处理被转化为2-氯嘧啶(CXXII)。在碱例如NaH存在下，分别通过用合适的5-氨基嘧啶，(CXVII)，(CXVIII)，(CXIX)和(CXX)处理(CXXII)制备中间体(N-嘧啶基)氨基嘧啶(CXXIII)，(CXXIV)，(CXXV)和(CXXVI)。(CXXIII)，(CXXIV)，(CXXV)和(CXXVI)中的氨基用R4I和氢化钠处理简单烷基化生成所期望的(N-嘧啶基-N-烷基)氨基嘧啶，(CXXVII)，(CXXVIII)，(CXXIX)和(CXXX)。
                 反应路线26
                 反应路线27
本发明中的(N-杂环-N-烷基)氨基嘧啶或者(N-杂环-N-烷基)氨基三嗪也可以按照反应路线28的方法制备。用三溴化四取代铵，优选用三溴化苄基三甲基铵(BTMABr3)，市售的氨基取代的杂环(CXXXI)可以被溴化生成合适取代的邻溴-氨基杂环(CXXXII)。该反应在碱存在下，在惰性溶剂中进行，其中，惰性溶剂包括例如，低级醇或者1到4个碳原子和1到4个卤素原子的卤代烷烃；碱包括，例如碱金属或碱土金属的碳酸盐。然后化合物(CXXXII)和取代的嘧啶或三嗪(CXXXIII)偶联生成(N-杂环)氨基嘧啶(CXXXIVa)或(N-杂环)氨基三嗪(CXXXIVb)。在碱存在下，(CXXXIVa或b)再分别进一步烷基化成目标化合物(N-杂环-N-烷基)氨基嘧啶(CXXXVa)或(N-杂环-N-烷基)氨基三嗪(CXXXVb)。
                 反应路线28
Figure A9419446501631
本发明的化合物及其合成方法由如下实施例和制备例进一步说明，所有温度都是摄氏温度。
                  实施例1
      N-(2-溴-4-甲基苯基)-N-甲基
           -4，6-二甲基-2-嘧啶胺
步骤A：将三氯氧化磷(60ml)缓慢加入冰浴冷却的4，6-二甲基-2-羟基嘧啶(37.1g)中，将混合物于0℃搅拌15分钟，再加热回流23小时。将混合物冷却至室温，缓慢倾在冰上，用乙醚(20×100ml)提取，合并乙醚层，用硫酸镁干燥，真空浓缩得一类白色晶状固体(19.77g)。剩余物  进行轻于水的液/液  提取(乙醚)19.5小时，浓缩后再得到类白色晶状固体(3.53g)。共得到2-氯-4，6-二甲基嘧啶23.31g(收率55％)。
步骤B：将2-溴-4-甲基苯胺(2.6g，1当量)加入步骤A所得产物(2.0g)于乙二醇(80ml)的溶液中，混合物加热回流4.5小时。冷至室温后，混合物在水(200ml)和乙酸乙酯(3×100ml)之间分配。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水洗，硫酸镁干燥，真空浓缩得棕色固体(4.92g)。产物用硅胶-60柱层析精制，流动相：25％乙酸乙酯的己烷溶液。得到淡褐色粉末状晶体的中间体N-(2-溴-4-甲基苯基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺(3.29g)(收率80％)。
步骤C：将溶于2-甲基-2-丙醇的叔丁醇钾(1.0M，6.8ml)和碘甲烷(1.0ml，5当量)加到溶于无水四氢呋喃(40ml)的步骤B所得产物(1.0g)中，混合物室温搅拌7 2小时，用水(50ml)和乙酸乙酯(2×100ml)之间分配，合并乙酸乙酯层，用盐水洗，硫酸镁干燥，真空浓缩得黄色液体(1.06g)。粗品用硅胶-60柱层析精制，流动相：15％乙酸乙酯的己烷溶液。得标题化合物的游离碱，为一粘稠黄色液体(0.89g，收率85％)。元素分析，计算值C14H16BrN3：％C：54.92；％H：5.27；％N：13.72；％Br：26.09。实测值：％C：54.61；％H：5.25；％N：13.55；％Br：26.32。
盐酸盐可用无水氯化氢/乙醚制备。mp 120-121℃。
                  实施例2
  N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-甲基
         -4，6-二甲基-2-嘧啶胺
步骤A：将实施例1，步骤A中所得产物(2.01g，14.01mmol)，2-溴-4-(1-甲基乙基)苯胺(3g，14.10mmol)于乙二醇(20ml)中的混合物加热回流1.5小时，然后冷至室温，在乙酸乙酯(200ml)和氢氧化钠水溶液(1M，50ml)之间分配，有机层用盐水洗，干燥，真空浓缩。剩余物用硅胶层析，流动相：5％乙酸乙酯的己烷溶液，纯化得到2-N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-4，6-二甲基嘧啶胺(3.28g)。
步骤B：将由步骤A所得产物(1.64g，5.12mmol)用于四氢呋喃(10ml)中的氢化钠(60％于油中，0.41g，10.25mmol)在25℃处理15分钟并加入碘甲烷(0.82ml，13mmol)，混合物于25℃搅拌90小时，在水(30ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配，再用附加的乙酸乙酯(60ml)提取水层，合并的有机层用盐水洗，干燥，真空浓缩。剩余物用硅胶层析，流动相：8％乙酸乙酯的己烷溶液，纯化得到为一游离碱的标题化合物(1.4g)。
将游离碱溶于乙醚(10ml)中，用无水氯化氢乙醚溶液(1M，6ml)处理，收集析出的固体，真空干燥即得(mp 163-164℃)。
                  实施例3
       N-(2-溴-4-乙基苯基)-N-甲基-
            4，6-二甲基-2-嘧啶胺
步骤A：将2-溴-4-乙酰基-N-乙酰苯胺(2g，7.81mmol)溶于三氟乙酸(20ml)中，再加入三乙基甲硅烷(2.8ml，17.5mmol)。使混合物变得温热，在不冷却状况下搅拌反应4小时。然后用浓NH4OH和NaHCO3碱化，用乙酸乙酯(2×100ml)提取，合并有机层，用盐水洗，干燥、真空浓缩。剩余物纯度＞90％，直接使用于下一步骤。
步骤B：用步骤A中所得产物，重复实施例1中所示的方法，得到较高收率的所需的化合物。
                  实施例4
  N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基
       -4-吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺
步骤A：将2，4-二氯-6-甲基嘧啶(4g，24.54mmol)，吗啉(2.14ml，24.54mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(4.52ml)于乙醇(60ml)中的混合物于0℃搅拌3小时，25℃搅拌24小时，然后回流1小时。真空除去溶剂，剩余物在  乙酸乙酯(200ml)和氢氧化钠水溶液(1M，50ml)之间分配，用水和盐水洗有机层，干燥、真空浓缩。剩余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到2-氯-4-吗啉代-6-甲基嘧啶(3.8g)。
步骤B：由步骤A中所得产物(1g，4.67mmol)和2-溴-4-(1-甲基乙基)苯胺(1g，4.67mmol)于乙二醇(6ml)中加热回流1.5小时。冷却后，混合物在乙酸乙酯(100ml)和氢氧化钠水溶液(1M，20ml)之间分配，有机层用水和盐水洗，干燥，于旋转蒸发器中浓缩。剩余物经硅胶层析，流动相：25％乙酸乙酯己烷溶液，纯化得到2-N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-4-吗啉代-6-甲基嘧啶胺(1.5g)。
步骤C：步骤B的产物(1.0g，2.56mmol)用四氢呋喃(10ml)中的氢化钠(60％分散于油中，0.15g，3.75mmol)于25℃处理20分钟，接着加入碘乙烷(0.32ml，4mmol)。混合物于25℃搅拌24小时，再加热回流5小时。在乙酸乙酯(100ml)和水(20ml)之间分配后，用盐水洗有机层，干燥、真空浓缩。剩余物用硅胶层析纯化，流动相：12％乙酸乙酯的己烷溶液，得到为游离碱的标题化合物(0.94g)。
上述标题化合物盐酸盐的制备：将游离碱溶于乙醚(10ml)，用无水氯化氢/乙醚(1M，4ml)处理。收集析出的固体，真空干燥(mp 219-222℃)。
                  实施例5
   N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基
       -4，6-二甲基-2-嘧啶胺
步骤A：将氯化氢/乙醚(1M，38ml，38mmol)加到2-溴-4-(1-甲基乙基)苯胺(6g，28.2mmol)和氨基氰(4.7g，112.08mmol)溶于乙酸乙酯(100ml)和乙醇(13ml)中的溶液中，混合物于25℃搅拌1小时，经蒸馏将反应体积减至75ml。剩余物加热回流3小时，冷却后，加入乙醚(120ml)，析出固体。得到2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基鈲盐盐酸盐，干燥(10.4g)不用精制直接用于下一步反应。
步骤B：将步骤A的产物(5.0g，13.47mmol)，碳酸钾(1.86g，13.47mmol)和2，4-戊二酮(2.8ml，27.28mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(35ml)中的混合物加热回流24小时。冷却后，反应溶液在乙酸乙酯(120ml)和氢氧化钠水溶液(0.5M，100ml)之间分配，水层再用乙酸乙酯(120ml)提取一次，合并有机层，用水和盐水洗，干燥，真空浓缩。剩余物用硅胶层析纯化，流动相：8％乙酸乙酯的己烷溶液，得到2-N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基-4，6-二甲基嘧啶胺(3.37g)。
步骤C：以实施例4，步骤C中类似的方法，用溶于四氢呋喃中的氢化钠和碘乙烷将步骤B中层析出的产物(3.0g，9.37mmol)烷基化，分离得到标题化合物，为游离碱(2.88g)，
盐酸盐的制备：通过实施例4类似的方法，用氯化氢/乙醚得到固体，mp 151-153℃。
                  实施例6
N-乙基-N-(2-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯基)
      -4-吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺
步骤A：将乙酰氯(18.8ml，0.26mol)滴加到冷至0℃的4-羟乙基苯胺(16.55g，0.12mol)于吡啶(23ml，0.29mol)和CH2Cl2(100ml)中的混合物中。混合物于0℃搅拌2小时，在25℃搅拌48小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，用CH2Cl2提取分离，用盐水洗，干燥、真空浓缩。剩余物用硅胶层析纯化，流动相：25％的EtOAc己烷溶液和1∶1 EtOAc/己烷，得到产物(24g，收率90％)。
步骤B：按照Org.Synth.Coll.Vol I.111描述的方法对4-乙酰氧基乙基-N-乙酰苯胺进行溴化，其中，N-乙酰苯胺(14g，63mmol)溶于冰醋酸(70ml)中，将溴(4ml，77.4mmol)滴加进去，所生成的溶液于25℃搅拌60小时。加入亚硫酸钠溶液(20ml)，接着加入H2O(200ml)，过滤，得到沉淀的溴化物。滤液再用H2O(300ml)稀释，冷却，又得到附加量的溴化物。分离的溴化物在盐酸溶液(6M，100ml)中加热回流2h，然后用固体NaHCO3中和所得到的混合物，再用乙酸乙酯(2×160ml)提取。合并有机层，用盐水洗，干燥、真空浓缩。剩余物用硅胶层析纯化，流动相：EtOAc/己烷1∶1。以两步反应总收率20％，得到产物(2.8g)。
步骤C：2-溴-4-羟乙基苯胺(1.6g，7.3mmol)和2-氯-4，6-二甲基嘧啶(1.1g，7.3mmol)于乙二醇中回流反应1.5小时。冷却后，混合物在EtOAc(100ml)和NaOH溶液(0.5M，25ml)之间分配。水层再用EtOAc(50ml)提取一次，合并有机层，用盐水洗，干燥，真空浓缩。剩余物用硅胶层析纯化，流动相：EtOAc/己烷1∶1，得到产物(1.3g)，收率64％。
步骤D：把步骤C的产物(1.39g，4.77mmol)溶在无水CH2Cl2(30ml)中，将3，4-二氢-2H-吡喃(1.65ml，11.98mmol)加入，接着将浓H2SO4(0.2ml)加入。混合物于25℃搅拌60h，加入固体K2CO3(1g)，接着加入饱和NaHCO3(50ml)。混合物在EtOAc(120ml)和NaHCO3溶液(20ml)之间分配。用盐水洗乙酸乙酯层，干燥、真空浓缩。将溶于无水THF(15ml)中的干燥粗产物用氢化钠(60％分散于油中，380mg)于25℃处理15分钟，接着加入碘乙烷(1ml，9.45mmol)，混合物于25℃搅拌12h，加热回流4h，接着用EtOAc(120ml)和H2O(20ml)提取分离。用盐水洗涤EtOAc层，干燥、真空浓缩。剩余物用硅胶层析纯化，流动相：15％EtOAc/己烷，以两步总收率78％，得到产物(1.6g)。
步骤E：把步骤D产物溶于MeOH(20ml)中，将浓H2SO4(0.4ml)加入，再加入HCl/乙醚(1M，1.5ml)，将混合物于25℃搅拌2h，用固体K2CO3(1g)中止反应，在EtOAc(100ml)、NaHCO3溶液(30ml)和NaOH溶液(2ml，2M)之间分配，水层再用EtOAc(60ml)提取一次，合并EtOAc层，用盐水洗，干燥、真空浓缩。剩余物用硅胶层析纯化，流动相：40％EtOAc/己烷，得到产物(1.23g)，收率95％。
步骤F：步骤E的产物用于THF(10ml)中的NaH(60％分散于油中，120mg，3mmol)于0℃处理5分钟，于25℃处理15分钟。将碘甲烷(0.25ml，4mmol)加入混合物于25℃搅拌20h，反应溶液在EtOAc(100ml)和H2O(25ml)之间分配。用盐水洗EtOAc层，干燥，真空浓缩。剩余物用硅胶层析纯化，流动相：20％EtOAc/己烷，得到产物(680mg)(收率91％)，产物用1M HCl/乙醚处理可转化为盐酸盐，mp 117-118.5℃。
                  实施例7
N-乙基-N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基)
      -4-吗啉基-6-甲基-2-嘧啶胺
在-78℃，把溶于四氢呋喃(15ml)中的实施例4的游离碱(1.4g，3.34mmol)用正丁基锂(1.6M于己烷中，3.3ml，3.7mmol)处理。搅拌15分钟后，滴加四氢呋喃(5ml)中的碘(1.0g，4mmol)溶液，于-78℃再搅拌30分钟，升至25℃后，反应溶液在乙酸乙酯(100ml)和亚硫酸氢钠(饱和，20ml)之间分配。水洗乙酸乙酯层，然后用盐水洗，干燥，真空浓缩。剩余物用硅胶层析纯化，流动相：15％乙酸乙酯己烷溶液，得固体的标题化合物(0.9g)，mp 96-98℃。
                  实施例8
  N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基
    -6-甲基-4-(2-噻吩基)-2-嘧啶胺
步骤A：把2-氯嘧啶(2.0g)溶于乙醚(50ml)中，冷至-30℃，将于乙醚中的甲基锂溶液(1.4mol，15ml)缓慢加入，反应溶液于-30℃搅拌30分钟，再于0℃搅拌30分钟。将乙酸(冰乙酸，1.2ml)，水(0.5ml)和四氢呋喃(5ml)的混合物加入以终止反应。将溶于四氢呋喃(20ml)中的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(4.79g)加入，反应溶液再于室温搅拌5分钟。混合物冷至0℃，将氢氧化钠水溶液(3M，50ml)加入，再搅拌10分钟。分出有机层，水洗，硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到的剩余物用硅胶层析纯化(流动相30％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf 0.4)，得到2-氯-4-甲基嘧啶(1.4g)，m.p.48-50℃。
步骤B：将于己烷中的正丁基锂溶液(1.6M，2.7ml)于0℃加到无水乙醚(25ml)中的噻吩(0.66g)中，反应溶液于0℃搅拌15分钟，冷至-30℃后，将2-氯-4-甲基嘧啶(1.0g)于乙醚(10ml)中的溶液缓慢加入，反应溶液于-30℃搅拌30分钟，再于0℃搅拌30分钟，然后用醋酸(冰醋酸0.45ml)，水(0.5ml)和四氢呋喃(1.0ml)的混合物终止反应。将于四氢呋喃(5ml)中的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌加入，反应溶液于室温搅拌5分钟，冷至0℃，然后加入氢氧化钠水溶液(3M，50ml)。分出有机层，水洗，硫酸镁干燥，蒸去溶剂，剩余粗油状物用硅胶层析(30％乙酸乙酯己烷溶液，Rf 0.55)纯化，得到2-氯-4-甲基-6-(2-噻吩基)嘧啶(0.21g)。元素分析，理论值：％C：51.46；％H：3.33；％N：13.33。实测值：％C：51.77；％H：3.35；％N：12.97。
步骤C：2-溴-4-(1-甲基乙基)苯胺(0.26g)和2-氯-4-甲基-6-(2-噻吩基)嘧啶(0.21g)于乙二醇中加热回流24小时，然后反应混合物用乙酸乙酯稀释，氢氧化钠水溶液(10％，3×100ml)洗，干燥有机层，除去溶剂得到粗制棕色油状物，其用硅胶层析精制，流动相：20％乙酸乙酯己烷溶液(Rf 0.5)，得到固体N-(2-溴-4-异丙基苯基)-4-甲基-6-(2-噻吩基)-2-嘧啶胺(0.1g)，mp 98-101℃，质谱(NH3-CI/DDIP)390(M+H)+。
步骤D：将步骤C的产物(0.1g)缓慢加到氢化钠(50mg)于无水四氢呋喃中的溶液中，加完后，加入碘乙烷(0.1g)，混合物回流2 4小时。将混合物冷却，加入水(0.5ml)。蒸去溶剂，将粗物料溶解于乙酸乙酯中，水洗(3×50ml)和干燥。蒸除溶剂，粗品用硅胶层析纯化，流动相：10％乙酸乙酯己烷溶液(Rf 0.5)，得到标题化合物(70mg)，为游离碱。
用前面报导过的方法可制备盐酸盐，mp 95-97℃；质谱(NH3-CI/DDIP)：417(M+H)+，元素分析：理论值(C26H22N3BrS·HCl)：％C：53.10；％H：5.09；％N：9.51。实测值：％C：53.78；％H：5.22；％N：9.10。
                  实施例9
    N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-
      环丙甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺
用类似于实施例2的方法，通过步骤A中代替用2-溴-4-(1-甲基乙基)苯胺(4.0g)和2-氯-4，6-二甲基嘧啶制备标题化合物得到所期望的嘧啶胺中间体，质谱(NH3-CI/DDIP)：321(M+H)+。本实施例的步骤B中通过代替用(溴甲基)环丙烷得到所需的物质，质谱(NH3-CI/DDIP)：374(M+H)+。
制得该游离碱的盐酸盐，mp 146-148℃。
                  实施例10
     N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-
       丙炔基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺
通过在实施例9中代替用2-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯胺基)-4，6-二甲基嘧啶和氯代丙炔，标题化合物以  游离碱形式分离得到，质谱(NH3-CI/DDIP)：358(M+H)+。
制备了该游离碱的盐酸盐。
                  实施例11
    N-乙基-N-(2-碘-4-(2-甲氧基乙基)
  苯基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺，盐酸盐
步骤A：用类似于实施例6中所述的方法以及Tet.Lett.33：373-376(1992)中所报道的方法， 4-羟乙基苯胺被碘化。将苯胺(2g，14.58mmol)溶于25ml的CH3CN中，加入含有NaHCO3(1.68g，20mmol)的15ml水溶液。混合物加冰冷却至12-15℃，加入碘(3.9g，15.35mmol)。反应混合物在25℃搅拌16小时，然后在EtOAc(100ml)和NaOH溶液(20ml，1M)之间分配。EtOAc层用盐水洗涤，干燥后真空浓缩。剩余物用硅胶层析纯化，用1∶1 EtOAc/己烷洗脱得到1.8g产物，产率47％。
步骤B：步骤A的产物(6.3g，23.94mmol)溶于100ml EtOAc和10ml EtOH的混合溶剂中，加入氨基氰(4.7g，112.5mmol)，接着加入31ml的1M HCl乙醚溶液。反应瓶装上蒸馏头，蒸去50ml溶剂。剩余混合物用15ml EtOH稀释，加热回流5小时。冷却后，加入100ml Et2O，沉淀的盐用EtOAc洗涤，干燥后得4.5g产物，产率55％。
步骤C：将步骤B得到的鈲盐(8.53g，24.95mmol)，碳酸钾(3.84g，27.72mmol)和2，4-戊二酮(9 ml，42.65mmol)在DMF(70ml)中加热回流16h。反应混合物在EtOAc(150ml)和50mlH2O之间分配，有机层用H2O(2×80ml)和盐水洗涤后，干燥并在减压下浓缩。剩余物用硅胶层析精制。用1∶1 EtOAc/己烷洗脱得到2.8g产物，产率30％。
步骤D：3.3g(8.93mmol)步骤C的产物溶于60ml CH2Cl2中，加入3.1ml(22.7mmol)的3，4-二氢-2H-吡喃及0.5ml的浓硫酸，反应混合物在25℃搅拌16小时，再加入0.2ml的硫酸，继续搅拌3小时。加入100ml EtOAc和100ml饱和NaHCO3溶液，将两层分开。水层再用100ml的EtOAc萃取，合并有机层，用NaHCO3、盐水洗涤，干燥后减压浓缩。剩余物用硅胶层析纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱得到1.2g产物，产率31％。
步骤E：将步骤D得到的产物溶于15ml无水THF中，加入NaH(60％分散于油中，220mg，5.5mmol)。混合物在25℃搅拌15分钟，加入0.5ml(5.7mmol)的碘乙烷。反应混合物在25℃搅拌16小时，然后加热回流2小时。反应产物在100ml EtOAc和30ml H2O之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥后真空浓缩。剩余物用硅胶层析纯化，用10％ EtOAc/己烷洗脱得到1.1g产物。此产物溶于20mlMeOH中，加入3ml的1M HCl乙醚溶液，混合物在25℃搅拌2小时。然后加入30ml 1M的NaOH，用EtOAc(100ml)提取。EtOAc层用盐水洗涤后，干燥并真空浓缩。剩余物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤F：将步骤E的产物(950mg，2.4mmol)溶于10ml的无水THF中，用NaH(60％分散于油中，140mg，3.5mmol)处理，在25℃搅拌15分钟后加入0.25ml碘乙烷(4mmol)。得到的混合物25℃搅拌16小时，然后在EtOAc(100ml)和水(20ml)之间分配。有机层用盐水洗涤后，干燥并真空浓缩。剩余物用硅胶层析纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱得500mg产物，用通常方法把产物转化为盐酸盐，mp 129-131℃。
                  实施例12
    N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-
         乙基-4-甲基-2-嘧啶胺
步骤A：用实施例8的步骤C中所述相同方法，将实施例8的步骤A得到的产物(0.2g)和2-溴-4-(1-甲基乙基)苯胺偶联得到粘稠的油状物N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-4-甲基-2-嘧啶胺(0.7g)；质谱(NH3-CI/DDIP)：307(M+H)+。
步骤B：用实施例8的步骤D中所述相同方法，步骤A的产物用碘乙烷烷基化生成所需的产物N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-甲基-2-嘧啶胺(0.3g)，产物以游离碱形式存在。
此产物的盐酸盐用通常方法制备，mp 145-147℃。质谱(NH3-CI/DDIP)：334(M+H)+。
                  实施例13
  N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-
  甲基-6-(N-甲基-2-羟乙基氨基)-2-嘧啶胺
步骤A：将1.0g 2，4-二氯-6-甲基嘧啶和0.4g 2-(甲氨基)乙醇的乙醇溶液(50ml)回流24小时。蒸干溶剂得到粗产物，将其用硅胶层析纯化，用含5％甲醇的氯仿洗脱得到370mg 2-氯-4-甲基-6-(N-甲基-2-羟乙基氨基)嘧啶。质谱(NH3-CI/DDIP)：202(M+H)+。
步骤B：步骤A产物中的羟基在无水四氢呋喃中用N，N-二(1-甲基乙基)乙胺和溴甲基甲基醚(0.35g)处理以甲氧甲基醚的形式(MOM-醚)被保护，得到保护的产物(310mg，质谱246(M+H)+)，此保护产物无需纯化直接应用。
步骤C：用实施例8，步骤C的方法，保护的MOM-醚和2-溴-4-(1-甲基乙基)苯胺偶联。在这些条件下，甲氧甲基保护基也被去除得到N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-4-甲基-6-(N-甲基-2-羟乙基氨基)-2-嘧啶胺(质谱NH3-CI/DDIP 379(M+H)+)。为进行后继反应，此羟基如步骤B所述被再保护，(MOM-醚质谱(NH3-CI/DDIP))：453(M+H)+)。用实施例8，步骤D的方法，用碘乙烷进行烷基化。在甲醇(5ml)和盐酸(1M，5ml)溶液中，室温搅拌2 4小时MOM-醚脱保护。同前加工并分离，标题化合物以游离碱形式得到。
盐酸盐用上述方法制备。高分辨质谱：407.144640(M+H)+；理论值407.144648(M+H)+。
                  实施例14
N-乙基-N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基)-4-
    硫代吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺，S-氧化物
按照J.H.Bushweller等，J.Org.Chem.54：2404，(1989)的方法，用高碘酸钠氧化实施例22的产物，得到所需的产物。
                  实施例15
  N-(2-溴-4-(异丙氧基)苯基)-N-乙基-
         4，6-二甲基-2-嘧啶胺
步骤A：Kajigaeshi等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.61：597-599(1988)中报道，2-溴-4-异丙氧基苯胺的合成通过4-异丙氧基苯胺的溴化完成。4-异丙氧基苯胺、1当量的三溴化苄基三甲基铵和2当量的碳酸钙在MeOH∶CH2Cl2(2∶5)的溶液中室温搅拌1小时。过滤除去固体物，滤液减压蒸发。剩余物溶于水中，用CH2Cl2提取此混合物三次。将提取液合并，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发得到一棕色油状物，其用硅胶柱纯化，用含15％EtOAc的己烷洗脱。(Rf＝0.43)。
步骤B：应用实施例1中步骤B-C的工艺，用步骤A所得的苯胺替代得到标题化合物。
                  实施例16
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-
    甲基-6-(4-吗啉基羰基)-2-嘧啶胺
搅拌下往悬浮于无水THF(10ml)中的氢化钠(60％分散于油中，0.24g，60mmol)中加入0.52g(6.0mmol)吗啉；把反应混合物加热至回流温度，搅拌1小时。然后冷却反应混合物至室温，加入2.0g2-(N-(2-溴-4-(2-丙基)苯基)-N-乙基氨基)-4-甲氧羰基-6-甲基嘧啶(5.1mmol)，继续搅拌26小时。再把反应混合物倒入1N NaOH溶液中，搅拌并用EtOAc提取三次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。柱层析(Et2O洗脱)纯化得到固体的标题化合物900mg，产率39％；
mp 145℃；NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.5(d，1H，J＝1)，7.2(dd，1H，J＝7，1)，7.1(d，1H，J＝7)，6.8(br s，1H)，4.3-4.15(m，1H)，3.9-3.3(m，11H)，3.1-3.0(m，1H)，2.9(septet，1H，J＝7)，1.3(d，6H，J＝7)，1.15(t，3H，J＝7)；元素分析(C21H27BrN4O2)，计算值：C，56.38，H，6.08，N，12.52，Br，17.86；实测值：C，56.07，H，6.05，N，12.29，Br，18.08。
                  实施例17
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-6-
    甲基-4-(4-吗啉基甲基)-2-嘧啶胺
氮气氛下，室温搅拌750mg(1.72mmol)的N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基-N-乙基-4-甲基-6-(4-吗啉基羰基)-2-嘧啶胺在1.4ml无水THF中的溶液，滴加入甲硼烷的THF溶液(1M，3.6ml，3.6mmol)。然后把反应混合物升温至回流温度，搅拌20小时。冷至室温后，缓慢加入3.5ml的乙酸，混合物再加热至回流温度，搅拌30分钟。冷至室温后，反应混合物倒入3N NaOH溶液中，混合并用EtOAc提取三次。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。剩余物经柱层析(EtOAc洗脱)纯化得到油状的标题化合物300mg，产率39％，(Rf＝0.3)；NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.5(s，1H)，7.2(d，1H，J＝7)，7.15(d，1H，J＝7)，6.5(s，1H)，4.3-4.1(m，1H)，3.8-3.6(m，7H)，3.5-3.3(m，2H)，2.9(septet，1H，J＝7)，2.55-2.35(br m，3H)，2.35-2.25(m，2H)，1.3(d，6H，J＝7)，1.2(t，3H，J＝7)；CI-HRMS：计算值：423.1603(M+H)，实测值：433.1586。
                  实施例18
2-((2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)乙基氨基)
      -6-甲基-4-嘧啶羧酸甲酯
氮气氛下在室温往氢化钠(60％分散于油中，4.8g，120mmol)的THF(150ml)溶液中在30分钟内分批加入42.8g(118mmol)2-((2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)氨基)-6-甲基-4-嘧啶羧酸甲酯。不再产生气体后，一次加入31.2g(16ml，200mmol)的碘乙烷，加热反应混合物，轻微回流24小时。冷至室温后，用水小心终止反应，反应混合物用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，减压下蒸去溶剂得到棕色油状物。油状物经柱层析(Et2O∶己烷1∶1洗脱)纯化得到两个馏分：(1)2-((2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)氨基)-6-甲基-4-嘧啶羧酸甲酯4.6g，产率11％，Rf＝0.8和(2)20g的粗品油状标题化合物(Rf＝0.7)。用己烷重结晶，真空干燥得到固体的标题化合物18.0g，产率39％；
                 mp 81-82℃：NMR(CDCl3，300MHz)：d7.5(br s，1H)，7.25(d，1H，J＝7)，7.15(d，1H，J＝7)，7.1(s，1H)，4.3-4.1(m，1H)，4.05-3.75(m，4H)，2.95(septet，1H，J＝7)，2.3(br s，3H)，1.3(d，6H，J＝7)，1.25(t，3H，J＝7)；CI-HRMS：计算值：392.0974(M+H)，实测值：392.0960。
                  实施例19
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-
   甲基-6-(4-甲基哌嗪基羰基)-2-嘧啶胺
用和实施例16所用的类似方法，但是用4-甲基哌嗪替代得到所需的产物；mp 81-82℃。
                  实施例20
N-(2-溴-4-(2-羟乙基)苯基)-N-乙基-
       4，6-二甲基-2-嘧啶胺
如前所述，用HCl·乙醚脱去THP-羟基保护基得到标题化合物；mp 58-60℃。
                  实施例21
   N-甲基-N-(2-甲氧基-4-(1-甲基乙基)
      苯基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺
步骤A：用实施例1的方法，用2-氨基-5-甲基苯酚替代得到中间体仲胺。
步骤B：通过在THF中，用过量的氢化钠和碘甲烷对氨基和酚羟基双甲基化得到所需的产物。
                  实施例22
  N-乙基-N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基)
    -4-硫代吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺
用实施例11的碘化方法和实施例4中所述的一般合成方法得到所需的化合物；mp 51-53℃。
                  实施例23
N-[2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-乙基-4-
   甲基-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺
步骤A：在氮气保护下于-20℃，在10分钟的期间内，把溴化甲基镁(300mmol，3M乙醚溶液，Aldrioh)滴加到氰尿酰氯(12.9g，69.9mmol)的CH2Cl2(300ml)溶液中，并继续在-20℃搅拌4.5小时，保持反应温度低于-15℃以下滴加36ml水。使反应混合物升至室温，加入40g硫酸镁。静置1小时。反应混合物过滤，除去溶剂剩下一黄色固体(11.06g)。此物质用快速柱层析(CH2Cl2洗脱，硅胶)纯化得到白色固体的2，4-二氯-6-甲基-5-三嗪7.44g，产率65％。
步骤B：氮气保护下，2，4-二氯-6-甲基-S-三嗪(3g，18.29mmol)，2-溴-N-乙基-4-异丙基苯胺(6.07g，25.07mmol)和二异丙基乙基胺(3.2g，25.07mmol)在二噁烷(60ml)中加热回流三小时。除去溶剂，剩余物用快速柱层析(CH2Cl2洗脱，硅胶)纯化得到透明的油状产物(4.58g)，产率68％。
步骤C：氮气保护下在室温把步骤B得到的产物(500mg，1.35mmol)溶于20ml二噁烷中，一次加入247mg(2.84mmol)吗啉。室温下继续搅拌17小时。除去反应溶剂，剩余物用乙酸乙酯/己烷(1∶3)沉淀。沉淀物用快速柱层析(EtOAc/己烷，1∶3洗脱，硅胶)纯化。收集的产物为透明油状物(550mg)，产率97％。C19H26N3OBr
                  实施例24
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基
   -4-甲基-6-(羟甲基)-2-嘧啶胺
氮气保护下，实施例18的产物和1.5当量的硼氢化锂在无水THF中搅拌50小时。然后把反应混合物倒入水中，用CHCl3提取三次。合并的提取液用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到产率近乎定量的淡黄色油状产物。
                  实施例25
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基
  -4-甲基-6-(甲氧基甲基)-2-嘧啶胺
氮气保护下，在无水THF中的实施例24的产物和1.1当量的氢化钠中，加入1.1当量的碘甲烷。四小时后，把反应物倒入水中并用CHCl3提取三次。合并的提取液用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。剩余物用硅胶层析纯化，用含10％EtOAc的己烷洗脱得到淡黄色油状物。(Rf＝0.37)
                  实施例26
    N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基
   -4-甲基-6-甲硫基(thiomethyl)-2-嘧啶胺
步骤A：2-溴-4-异丙基苯胺(8.9g，42mmol)和6-羟基-4-甲基-2-甲硫基嘧啶(5g，32mmol)在氮气保护下化合，在190℃加热8小时。反应混合物冷至室温。剩余物用快速层析(CH2Cl2/MeOH，25∶1洗脱，硅胶)纯化得到9.16g白色固体，产率89％。
步骤B：步骤A的产物(6g，18.6mmol)和三氯氧化磷(20ml，214mmol)在氮气保护下回流15分钟。将反应混合物冷至室温，缓慢倾入200g冰中，搅拌约30分钟至冰熔化，水溶液用乙酸乙酯提取(3×100ml)。合并的有机层用100ml水和100ml盐水处理后，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂剩下6.1g的褐色油状物。此油状物用快速层析(CH2Cl2/己烷，1∶1洗脱，硅胶)纯化得到4.48g透明油状物，产率70％。
步骤C：氮气保护下，步骤B的产物4.3g(12.65mmol)溶于30ml二甲基甲酰胺中，少量分批加入氢化钠(658mg，16.45mmol，60％分散于油中)。加完后室温下继续搅拌4小时，反应混合物中加入100ml水并用乙酸乙酯提取(3×100ml)。合并的有机层用100ml水和100ml盐水处理。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂剩下 4.8g褐色油状物。此物质用快速层析(EtOAc/己烷，1∶6洗脱，硅胶)纯化得到4.4g油状物，产率95％。
步骤D：氮气保护下，步骤C的产物(2g，5.4mmol)和硫代甲醇钠(558mg，7.6mmol)在50ml二噁烷中加热回流20小时。蒸去溶剂后，剩余物用快速层析(CH2Cl2/己烷，1∶1洗脱，硅胶)纯化得到1.86g透明油状物，产率91％。分析：MS(NH3-CI/DDIP)：380(M+H)+。
                  实施例27
  N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-
   甲基-6-(甲硫基)-2-嘧啶胺，S-二氧化物
氮气保护下，把实施例26的产物1.8g(4.8mmol)溶于100mlCH2Cl2中，少量分批加入3.16g的3-氯过氧苯甲酸(14.67mmol，纯度80-85％)，加完后继续搅拌30分钟。未反应的过氧化物用5ml 10％硫化钠消耗掉，反应混合物用150ml CH2Cl2稀释，随后用100ml 5％碳酸氢钠和100ml盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂剩下2.19克黄色油状物。此物质用快速层析(CH2Cl2洗脱，硅胶)纯化得到1.6克油状物，产率79％。MS(NH3-CI/DDIP)：412(M+H)+。
                  实施例28
 N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-
   甲基-6-(甲硫基)-2-嘧啶胺，S-氧化物
往实施例26产物(770mg，2mmol)的甲醇溶液(200ml)中一次加入高碘酸钠(648mg，3mmol)的水(10ml)溶液，将反应混合物回流28小时。蒸去反应溶剂，剩余物在乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)之间分配。分出有机层用50ml盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到820mg褐色剩余物。此物质用快速层析(EtOAc/己烷，1∶1洗脱，硅胶)纯化得到570mg油状物，产率71％。MS(NH3-CI/DDIP)：396(M+H)+。
                  实施例29
   N-[2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-乙基-4-
     甲基-6-苄氧基-1，3，5-三嗪-2-胺
把苄醇(197mg，1.82mmol，1.2当量)缓慢加入到NaH(73mg60％油分散液，1.82mmol)的无水DMF溶液中，室温搅拌15分钟。然后加入实施例2 3之步骤B的产物(560mg，1.52mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌2小时。再把反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取三次。有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。粗品油状物经硅胶层析，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱得到标题化合物。C22H25N4OBr计算值：C，55.46，H，5.46，N，11.76；实测值：C，55.30，H，5.41，N，12.02。
                  实施例30
  N-[2-碘-4-二甲基羟基甲基苯基]-N-乙基-
       4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-胺
步骤A：把4-氨基苯甲酸乙酯(5.0g，30.27mmol)和碳酸氢钠(3.81g，45.40mmol，1.5当量)加入到二氯甲烷和水50∶50的混合溶剂中。混合物冷却至0℃，缓慢加入I2(11.53g，45.40mmol，1.5当量)。再把反应混合物升至室温，搅拌72小时。然后将两层分开，水层用二氯甲烷洗涤。合并所有有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。得到的油状物经硅胶层析纯化，用含30％乙酸乙酯的己烷洗脱得到3-碘-4-氨基苯甲酸乙酯。C9H10NO2I MS 294(M+H)+309(M+NH4)+。
步骤B：搅拌下往NaH(0.21g，5.2mmol)的25ml无水DMF溶液中加入步骤A的产物(1.0g，3.4mmol)，室温搅拌10分钟。然后加入0.8g(5.2mmol)碘乙烷，搅拌24小时。再把反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用含30％乙酸乙酯的己烷洗脱得到3-碘-4-(N-乙基)氨基苯甲酸乙酯，C11H14NO2I MS 320(M+H)+。
步骤C：把步骤B的产物(0.32g，1.0mmol)溶于二噁烷中，缓慢加入氰尿酰氯(0.18g，1.0mmol)。反应物加热回流4小时，再室温搅拌24小时。然后倒入水中，用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用含10％乙酸乙酯的己烷洗脱得到N-[2-碘-4-乙氧羰基苯基]-N-乙基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-胺。C14H13N4O2Cl2I MS 467(M+H)+。
步骤D：把步骤C的产物(0.26g，0.6mmol)溶于20ml二氯甲烷中，冷却至-20℃。缓慢加入溴化甲基镁(3M乙醚溶液，0.9ml，0.33g，3.0mmol，5当量)。使反应混合物升至室温，搅拌4小时，然后倒入水中，分层。水层用二氯甲烷提取，合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用含30％乙酸乙酯的己烷洗脱得到标题化合物。C15H18N4OICl  MS 453(M+H)+。
                  实施例31
N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-烯丙基
     -4-吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺
mp 109-112℃。元素分析(C21H27N4IOHCl)：理论值C：48.99，H：5.48，N：10.88，I：24.65，Cl：6.89。实测值：C：48.81，H：5.43，N：10.59，I：24.67，Cl：6.86。
                  实施例32
  N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基
      -4-氯-6-甲基-2-嘧啶胺
胍由相应的鈲盐用K2CO3处理得到，取胍的粗品39.5mmol，15ml(118mmol)乙酰乙酸乙酯和2.0g(14.47mmol)K2CO3在120ml无水乙醇中加热回流100小时。然后减压蒸去溶剂，剩余物经硅胶层析纯化，用40％EtOAc/己烷洗脱得到4克产品，三步的总产率27％。
把上面反应得到的4-羟基嘧啶(2.47g，6.69mmol)溶于20mlPOCl3中，在25℃搅拌4小时。将反应混合物倒入冰中，搅拌30分钟，用100ml EtOAc提取。EtOAc提取液用盐水洗涤，干燥，减压蒸去溶剂。剩余物经硅胶层析纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱得到1.64克相应的4-氯嘧啶，产率63％。
取上步得到的4-氯嘧啶1.6克(1.43mmol)和溶于10ml无水DMF中的0.33克(8.25mmol)的NaH(60％油分散液)在25℃一起搅拌1 5分钟。然后加入0.7ml(8.75mmol)的EtI，反应物在0℃搅拌2小时，在25℃搅拌16小时。在100ml EtOAc和25ml水之间分配，EtOAc层用水(2×30ml)、盐水洗涤，干燥并减压蒸去溶剂。剩余物经硅胶层析纯化，用8％EtOAc/己烷洗脱得到1.2克的粘稠的液体产物，产率70％；C16H19N3ClI的元素分析：理论值：C：46.23，H：4.61，N：10.11，Cl：8.53，I：30.53。实测值：C：46.36，H：4.57，N：9.89，Cl：8.79，I：30.38。
                  实施例33
   N-(2-甲硫基-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-
  乙基-4(S)-(N-甲基-2′-吡咯烷子基甲氧基)
           -6-甲基-2-嘧啶胺
氮气保护下，在10ml无水THF中的上述的氯嘧啶0.66克(1.59mmo l)，70mg(1.76mmol)，NaH(60％油分散物)和0.19ml(1.6mmol)的(S)-N-甲基脯氨醇在25℃搅拌36小时，然后回流2小时。混合物在10ml EtOAc和20ml水之间分配，EtOAc层用水、盐水洗涤，干燥，减压蒸去溶剂。剩余物经硅胶层析纯化，用0.5％NH4OH/5％CH3OH/CH2Cl2洗脱得到340mg产品，此产品用1M的HCl乙醚溶液处理转化为二盐酸盐。mp101-103℃(分解)。C22H31N4IO·2HCl元素分析：理论值C：46.57，H：5.86，N：9.88，Cl：12.50；实测值C：46.49，H：6.02，N：9.45，Cl：12.69。
                  实施例34
  N-(2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基-4-
     硫代吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺
把580mg(2.46mmol))2-氯-4-硫代吗啉代-6-甲基嘧啶，793mg(2.7mmol)2，6-二溴-4-异丙基苯胺和216mg(5.4mmol)NaH(60％油溶液)在甲苯中回流6小时，经硅胶层析纯化，用25％EtOAc/己烷洗脱，产率79％。mp 194-195℃。C18H22N4Br2S元素分析：理论值C：44.46，H：4.56，N：11.52，Br：32.87，S：6.59。实测值C：44.67，H：4.54，N：11.24，Br：32.8，S：6.62。
                  实施例35
N-(2-甲硫基-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-
     乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺
本产品是通过适当取代的2-溴-4-异丙基苯胺基嘧啶和n-BuLi在THF中0℃进行锂-溴置换，随后和二甲基二硫醚反应合成的。用硅胶层析纯化，8％EtOAc/己烷洗脱，产率37％：mp 64-66℃。C18H25N3S元素分析：理论值C：68.53，H：7.99，N：13.32，S：10.16。实测值C：68.43，H：7.94，N：13.16，S：10.02。
                  实施例36
  N-(2-甲硫基-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-
   乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺盐酸盐
用一般方法制备实施例25的盐酸盐；mp 141-142℃。C18H25N3S·HCl元素分析：理论值C：61.43，H：7.45，N：11.94，S：9.11，Cl：10.07。实测值C：61.07，H：7.40，N：11.80，S：9.37，Cl：9.77。
                  实施例37
N-(2-甲基亚磺酰基-4-(1-甲基乙基)苯基)
    -N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺
25℃在6ml MeOH和3ml水中，实施例35的硫化物(300mg，0.95mmol)和300mg(1.41mmol)的NaIO4反应24小时。反应混合物在100ml EtOAc和25ml水之间分配，EtOAc提取液用水、盐水洗涤后，干燥，减压蒸去溶剂。剩余物经硅胶层析纯化，用1∶1 EtOAc/己烷洗脱得到220mg产品，产率70％；mp 144-146℃。C18H25N3O5元素分析：理论值C：65.22，H：7.60，N：12.68，S：9.67。实测值C：65.12，H：7.63，N：12.48，S：9.71。
                  实施例38
N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基
   -4-噻唑烷子基-6-甲基-2-嘧啶胺
标题化合物以粘稠状液体形式得到。C19H25N4IS元素分析：理论值C：48.72，H：5.38，N：11.96，S：6.84，I：27.09。实测值C：48.80，H：5.36，N：11.84，S：6.95 I：27.05。
                   实施例39
  N-(2-碘-4-甲氧基甲基苯基)-N-乙基-
       4，6-二甲基-2-嘧啶胺
标题化合物以粘稠状液体形式得到。C16H20N3IO元素分析：理论值C：48.37，H：5.08，N：10.58。实测值C：48.27，H：5.00，N：10.07。
                   实施例40
N-(4，6-二甲基-2-嘧啶氨基)-2，3，4，5-四氢
   -4-(1-甲基乙基)-1，5-苯并硫氮杂
将4克(15.32mmol)的2-碘-4-异丙基苯胺和2.53克(18.4mmol)的4，6-二甲基-2-巯基嘧啶溶于30ml DMF中，加入4.8克(34.4mmol)的K2CO3和600mg(9.2mmol)的铜粉，得到的混合物加热回流2小时。冷却后，加入30ml EtOAc，滤去固体物。滤液在200ml EtOAc和50ml水之间分配。EtOAc层用水(3×60ml)，盐水洗涤，干燥，减压蒸去溶剂得油状剩余物，不经进一步提纯直接用于下步反应；MS(m/e)275(M+2，20％)；274(M+1，100％)。
上步的粗产物0.6克(2.2mmol)溶于8ml无水的二甲苯中，加入132mg(3.3mmol)NaH(60％油溶液)，混合物加热回流5小时。然后加入0.22ml(2.2mmol)1，3-二溴丙烷，反应物再加热2小时。又加入60mg(1.2mmol)的NaH(60％油溶液)，继续加热3小时。冷却后，滤去固体物，减压除去溶剂，剩余物经硅胶层析纯化，用8％EtOAc/己烷洗脱得到220mg的产物，两步产率32％；高分辨质谱：计算值：314.169095；实测值：314.168333。用1M的HCl乙醚处理，产物转化为盐酸盐，mp 157-159℃。
                   实施例41
N-(2-甲磺酰基-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-
     乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺
实施例37的亚砜化物(100mg，0.3mmol)在4ml CH2Cl2和8ml水中与氯化苄基三乙基胺20mg(0.09mmol)和高锰酸钾94.5mg(0.6mmol)于25℃搅拌16h。混合物在60ml EtOAc和40ml水之间分配，EtOAc层用水，盐水洗涤，干燥，真空浓缩。剩余物用硅胶层析精制，流动相为25％EtOAc的己烷溶液，得到产物85mg(收率81％)，mp 174-175.3℃。C18H25N3O2S的元素分析：理论值：C：62.22，H：7.25，N：12.09，S：9.23。实测值：C：62.13，H：7.28，N：11.93，S：9.12。
                   实施例42
  N-(2-乙硫基-4-(1-甲基乙基)苯基-N-
     乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺
标题化合物可用制备实施例3 6的产物的相同方法制备。mp 128-130℃。C19H27N3S·HCl的元素分析：理论值：C：62.36，H：7.71，N：11.48，S：8.76，Cl：9.69。实测值：C：62.64，H：7.75，N：11.43，S：8.59，Cl：9.58。
                   实施例43
N-(2-乙硫基-4-甲氧基亚氨基乙基苯基)-N-
     乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺
标题化合物可用制备实施例44的产物的相同方法制备。mp 77-78℃。C19H26N4OS的元素分析：理论值：C：63.66，H：7.31，N：15.63，S：8.95。实测值：C：63.70，H：7.32，N：15.64，S：8.94。
                   实施例44
N-(2-甲硫基-4-甲氧基亚氨基乙基苯基)-N-
     乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺
将9.0g I2(35.4mmol)加到于20ml CH2Cl2中的4g(29.6mmol)4′-氨基苯乙酮和含3.6g(42mmol)NaHCO3的50ml水中，混合物于25℃搅拌20h。接着加入20ml饱和Na2SO3溶液，搅拌10min，在120ml EtOAc和10ml水之间分配。EtOAc层用盐水洗，干燥、真空浓缩，剩余物经硅胶层析纯化，流动相：25％EtOAc的己烷溶液，得到产物6.1g(收率：79％)。
向40ml乙醇和10ml 3M NaOH的混合物中的3.05g 4′-氨基-3′-碘-苯乙酮(11.69mmol)中加入甲氧基胺盐酸盐2.10g(25.20mmol)，将混合物加热回流2h，真空浓缩除去乙醇，剩余物在100ml EtOAc和30ml水之间分配，用水，盐水洗涤EtOAc层，干燥、真空浓缩。剩余物经硅胶层析纯化，流动相：20％EtOAc的己烷溶液，得到产物2.8g(收率83％)。
上述产物1.5g(5.18mmol)按前述方法和4，6-二甲基-2-巯基嘧啶偶联，层析精制后，得到相应加合物，收率70％。
上述加合物1.1g(3.64mmol)用7ml无水二甲苯中的氢化钠190mg(4.73mmol，60％于油中)处理，回流5.5小时。反应混合物在100ml EtOAc和20ml水之间分配，用水，盐水洗涤EtOAc层，干燥，真空浓缩。剩余物用硅胶层析精制，流动相：25％EtOAc己烷溶液，得到产物900mg(收率82％)。
上述产物900mg(2.98mmol)用K2CO3 470mg(3.4mmol)和CH3I0.2ml(3.54mmol)于25℃处理4h。然后在100ml EtOAc和20ml水之间分配，用盐水洗涤EtOAc层，干燥，真空浓缩。剩余物不必精制直接用于下列反应。
上述产物940mg(2.97mmol)用NaH 160mg(4.0mmol，60％于油中)和7ml无水DMF于25℃处理20min，然后加入碘乙烷0.32ml(4.0mmol)。混合物于25℃搅拌16h，在100ml EtOAc和20ml水之间分配，用盐水洗涤EtOAc层，干燥，真空浓缩，剩余物经硅胶层析纯化，流动相：25％EtOAc/己烷，得到产物600mg(收率58％)mp 106-108℃。C18H24N4OS的元素分析：理论值：C：62.76，H：7.02，N：16.27，S：9.31。实测值：C：62.75，H：7.03，N：16.12，S：9.45。
                 实施例45
N-(2-甲磺酰基-4-甲氧基亚氨基乙基苯基)-N-
       乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺
把上述所得硫化物(0.3g，0.87mmol)溶于10ml CH2Cl2中，加入间-氯过苯甲酸(mCPBA 85％)0.53g(2.61mmol)，混合物于25℃搅拌16min。用Na2SO3终止反应，反应混合物在40ml CH2Cl2和30ml 5％NaHCO3之间分配，，干燥有机层，真空浓缩，剩余物经硅胶层析纯化，流动相：40％EtOAc/己烷，得到产物430mg，收率40％，mp 151-154℃。C18H24N4O3S的元素分析：理论值：C：57.43，H：6.43，N：14.88，S：8.52。实测值：C：57.24，H：6.40，N：14.18，S：8.60。
                  实施例46
    N-(4-溴-2-甲硫基苯基)-N-乙基-
         4，6-二甲基-2-嘧啶胺
2-碘-4-溴苯胺和4，6-二甲基-2-巯基嘧啶偶联，收率93％。将1g加合物(3.22mmol)溶于10ml甲醇中，将4ml(4mmol)1M HCl/乙醚加入，混合物于25℃搅拌2h，真空浓缩除去溶剂，剩余物在150ml 1∶1的EtOAc/CH2Cl2的混合物和80ml饱和NaHCO3之间分配，干燥有机层，真空浓缩得到900mg的二硫化物。将二硫化物溶于10ml无水乙醇中且冷至0℃，加入110mg(2.92mmol)NaBH4，将混合物温热至25℃，搅拌20min，然后加入CH3I 0.36ml(5.76mmol)，混合物于25℃搅拌2h。真空浓缩除去溶剂，剩余物在100mlEtOAc和30ml饱和NaHCO3之间分配，用盐水洗涤EtOAc层，干燥、真空浓缩，剩余物经硅胶层析纯化，流动相：20％EtOAc/己烷。得到产物840mg，两步总收率80％，MS(m/e)：326(M+3，100％)；324(M+1，93％)。
以上述条件进行乙基化，收率90％，mp 91-93℃。C15H18BrN3S的元素分析，理论值：C：51.15，H：5.15，N：11.93，Br：22.68，S：9.10。实测值：C：51.25，H：5.15，N：11.89，Br：22.42，S：9.22。
                 实施例47
N-(4-乙基-2-甲硫基苯基)-N-(1-甲基
     乙基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺
以类似于制备实施例46的产物的方法制备标题化合物，mp 85-87℃。C18H25N3S的元素分析，理论值：C：68.53，H：7.99，N：13.32，S：10.16。实测值：C：68.56，H：8.08，N：13.24，S：10.27。
                 实施例48
  N-(4-乙基-2-甲硫基苯基)-N-乙基-
        4，6-二甲基-2-嘧啶胺
以类似于制备实施例46的产物的方法制备标题化合物，mp 140-141℃。C17H23N3S·HCl的元素分析，理论值：C：60.43，H：7.16，N：12.44，S：9.49，Cl：10.49。实测值：C：60.42，H：6.89，N：12.36，S：9.61，Cl：10.63。
                 实施例49
  N-(2-甲硫基-4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)
   苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺
以类似于制备实施例46的产物的方法制备标题化合物，mp 158-160℃。C18H24N4OS的元素分析.理论值：C：62.76，H：7.02，N：16.26，S：9.31。实测值：C：62.67，H：7.07，N：16.24，S：9.56。
                 实施例50
N-(4-乙酯基-2-甲硫基苯基)-N-乙基-
      4，6-二甲基-2-嘧啶胺
以类似于制备实施例46产物的方法制备标题化合物，mp 99-100℃。C18H23N3O2S的元素分析，理论值：C：62.58，H：6.71，N：12.16，S：9.28。实测值：C：62.83，H：6.78，N：12.08，S：9.44。
                 实施例51
N-(4-甲氧基-2-甲硫基苯基)-N-乙基-
      4，6-二甲基-2-嘧啶胺
将352mg(1mmol)4-溴-2-甲巯基苯胺基嘧啶、14.3mg(0.1mmol)CuBr和0.5ml(2.5mmol)25％w/w MeONa/MeOH的混合物在5ml无水THF中加热回流1.5h，反应混合物在100ml EtOAc和30ml水之间分配，EtOAc层用水(2×30ml)，盐水洗涤，干燥，真空浓缩，剩余物经硅胶层析纯化，流动相：20％ EtOAc/己烷，得产物210mg(收率69％)，mp 128-130℃。C16H21N3OS·1/4H2O的元素分析，理论值：C：62.41，H：7.07，N：13.64，S：10.41。实测值：C：62.06，H：6.97，N：13.26，S：10.47。
                 实施例52
N-(4-氰基-2-甲硫基苯基)-N-乙基-
      4，6-二甲基-2-嘧啶胺
以类似于制备实施例51产物的方法制备标题化合物，mp 112-113℃。C16H18N4S的元素分析，理论值：C：64.40，H：6.08，N：18.78，S：10.74。实测值：C：64.28，H：6.16，N：18.58，S：11.08。
                 实施例53
N-(4-乙酰基-2-甲硫基苯基)-N-乙基-
       4，6-二甲基-2-嘧啶胺
将在乙醚中的3M CH3MgI溶液1.1ml(3.3mmol)加到于10ml无水苯的实施例52的腈(0.5g，1.68mmol)中，混合物于25℃搅拌2h，回流1h，用水和10％HCl终止反应，再搅拌20分钟，然后加入1M NaOH直至溶液呈碱性，混合物用EtOAc(100ml)提取，有机层用水，盐水洗涤、干燥、真空浓缩，剩余物经硅胶层析纯化，流动相：20％EtOAc/己烷，得到产物370mg(收率70％)；mp 125-126℃。C17H21N3OS的元素分析，理论值：C：64.73，H：6.71，N：13.32，S：10.16。实测值：C：64.53，H：6.73，N：13.08，S：10.19。
                 实施例54
N-(4-丙酰基-2-甲硫基苯基)-N-乙基-
      4，6-二甲基-2-嘧啶胺
以类似于制备实施例5 3的产物的方法制备标题化合物，mp 139-141℃。C18H23N3OS的元素分析，理论值C：65.62，H：7.04，N：12.75，S：9.73。实测值C：65.33，H：7.19，N：12.51，S：9.62。
                 实施例55
N-(4-(1-甲氧基乙基)-2-甲硫基苯基)-N-
      乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺
将127mg(3.33mmol)NaBH4加到冷却至0℃的20ml无水乙醇中的实施例5 3的酮(1.05g，3.33mmol)中，混合物温热至25℃，搅拌16h。真空浓缩除去溶剂，剩余物在100ml EtOAc和30ml 0.3MNaOH之间分配，EtOAc层用水、盐水洗，干燥，真空浓缩，剩余物经硅胶层析纯化，流动相：2∶1 EtOAc/己烷，得到1g产物，mp46-49℃。将所得的醇0.72g(2.27mmol)和于5ml无水DMF中的108.09mg(2.7mmol)NaH(60％于油中)于25℃反应20min，接着加入0.3ml(4.8mmol)CH3I，混合物搅拌20h，再加入60mg(1.5mmol)的NaH(60％)，同样再加0.1ml CH3I，混合物再搅拌16h。混合物在100ml EtOAc和30ml水之间分配，乙酸乙酯层用水(2×30ml)、盐水洗，干燥，真空浓缩，剩余物经硅胶层析纯化，流动相：20％ EtOAc/己烷，得粘稠状液态产物600mg。产物经1M HCl/乙醚处理可转化为盐酸盐，mp 120-122℃。
                 实施例56
N-(4-(N-甲氨基)-2-甲硫基苯基)-N-
     乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺
将0.2g(0.58mmol)4-N-乙酰基-N-甲基-2-甲巯基苯胺基嘧啶在10ml乙醇和含272mg(5mmol)KOH的2ml水中的溶液回流4h，再加入200mg KOH，继续回流3h。真空浓缩除去乙醇，剩余物在100ml EtOAc和30ml水之间分配，EtOAc层用盐水洗，干燥，真空浓缩，剩余物经硅胶层析纯化，流动相：1∶1 EtOAc/己烷，得到产物140mg，收率80％，mp 141-142℃。C16H22N4S的元素分析，理论值C：63.54，H：7.33，N：18.52，S：10.60。实测值C：63.63，H：7.41，N：18.55，S：10.80。
                 实施例57
N-(4-(N，N-二甲氨基)-2-甲硫基苯基)
   -N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺
将60mg(1.5mmol)NaH(60％于油中)加到4ml无水DMF中的0.36g(1.2mmol)4-N-甲基-2-甲巯基苯胺基嘧啶中，混合物搅拌20min，加入0.1ml(1.67mmol)CH3I，继续于25℃反应16h，混合物随后在100ml EtOAc和20ml水之间分配，EtOAc层用水、盐水洗，干燥，真空浓缩，剩余物经硅胶层析纯化，流动相：20％EtOAc/己烷，得到产物1 50mg(收率40％)，mp 119-120℃。C17H24N4S的元素分析，理论值C：64.52，H：7.64，N：17.70，S：10.13。实测值C：64.55，H：7.65，N：17.50，S：10.31。
                 实施例58
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基-N-乙基
    -4-甲酰基-6-甲基-2-嘧啶胺
于25ml二氯甲烷中将实施例2 3的产物(453mg，1.2mmol)和二氧化锰(1.7g，20mmol)加热回流3天，经硅藻土滤板过滤，滤液真空浓缩得浅黄色油，油用硅胶层析精制，流动相：10％乙酸乙酯的己烷溶液，得白色固体112mg，CI-HRMS：计算值：362.0868(M+H)，实测值：362.0864。
                 实施例59
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基
   -4-羟基乙氧基甲基-6-甲基-2-嘧啶胺
将在10ml乙醇中的上文反应路线12所得化合物XLVII(0.41g，0.92mmol)，硼氢化钠(76mg，2mmol)于室温搅拌21小时，用1.0N盐酸将反应液酸化，搅拌10分钟，再用1.0N氢氧化钠碱化，用二氯甲烷提取，合并提取液，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得一透明油状物，然后经硅胶层析纯化，流动相：30％乙酸乙酯己烷溶液，得到产物345mg(收率92％)。CI-HRMS：计算值：408.1287(M+H)，实测值：408.1284。
                 实施例60
N-(2-溴-6-羟基-4-甲氧基苯基)-N-
    乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺
                             在氮气保护下，将N-(2-溴-4，6-二甲氧基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺的二氯甲烷(15ml)溶液在干冰/丙酮浴中冷却，缓慢加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，0.58ml)。反应溶液逐渐升温至室温，搅拌过夜。用水终止反应后，水层用饱和碳酸氢钠碱化，二氯甲烷提取，合并的提取液用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到褐色固体，固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到产物58mg，mp 157-160℃。元素分析，理论值％C：51.15，％H：5.15，％N：11.93，％Br：22.69。实测值％C：51.02，％H：5.10，％N：11.83，％Br：22.52。
                 实施例61
N-(3-溴-4，6-甲氧基苯基)-N-乙基-
     4，6-二甲基-2-嘧啶胺
步骤A：(3-溴-4，6-二甲氧基苯胺的合成)：将于20ml氯仿中的溴(5.27g，33mmol)缓慢加到2，4-二甲氧基苯胺(5.0g，33mmol)和碳酸钾(10.4g，75mmol)在30ml氯仿中的混合物中，搅拌2小时后，反应混合物用水洗3次，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到深色固体，经硅胶层析精制，流动相：20％乙酸乙酯的己烷溶液，得到一褐色固体产物1.77g(收率23％)。
步骤B：使用实施例1，步骤B～C的方法，只是用上面步骤A的苯胺替代得到标题化合物。
                 实施例62
N-(2，3-二溴-4，6-二甲氧基苯基)-N-
    乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺
步骤A：(合成2，3-二溴-4，6-二甲氧基苯胺)：2，4-二甲氧基苯胺、1当量三溴苄基三甲基铵、和2当量碳酸钙在甲醇：二氯甲烷(2∶5)的溶液中于室温搅拌1小时，溶液经过滤，滤液真空蒸发，残余物溶解于水中，用二氯甲烷提取三次。合并的提取液用硫酸镁干燥、过滤和真空蒸发得到棕色油状物，经硅胶层析精制，流动相：20％乙酸乙酯的己烷溶液(Rf＝0.2)。
步骤B：采用实施例1，步骤B～C的方法，只是用上面步骤A的苯胺替代得到标题化合物。
                 实施例63
N-(2，6-二溴-4-(乙氧基)苯基)-N-
    乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺
步骤A：采用4-乙氧基-苯胺的溴化方法(由Kajigaeshi等，在Bull.Chem.Soc.Jpn 61：597-599(1988)中发表)合成了2，6-二溴-4-乙氧基-苯胺。将苯胺、1当量的三溴苄基三甲基铵、2当量的碳酸钙在MeOH∶CH2Cl2(2∶5)的溶液中于室温搅拌1小时。收集固体，滤液真空蒸发，剩余物溶于H2O中，用CH2Cl2提取3次，合并提取液，MgSO4干燥、过滤，真空浓缩，得到棕色油状物，经硅胶层析精制，流动相10％EtOH的己烷溶液。
步骤B：采用实施例1，步骤B～C的方法，只是用上面步骤A的苯胺替代得到标题化合物。
                 实施例64
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-3-氰基-
    4，6-二甲基-7-氮杂吲哚
将甲酰基-丁二腈的钾盐42.80g(0.200mmol)(K.Gewald，Z.Chem.1：349(1961))和2-溴-4-异丙基苯胺29.20g(0.200mmol)在50ml冰乙酸和120ml乙醇的混合物中的溶液于氮气保护下回流2小时，混合物浓缩除去大部分乙酸和乙醇，剩余物溶解于乙酸乙酯中，溶液用10％碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，蒸发得到暗色油状物，经硅胶层析纯化，流动相：80∶20己烷/乙酸乙酯，得到N-(2-溴-4-异丙基苯基)-氨亚甲基-丁二腈24.23g，(收率40％)质谱：(m+NH4)+＝321.0，计算值321.0。
步骤B：向10ml 1M的叔丁醇钾的四氢呋喃溶液和10ml乙醇的溶液中加入1.11g(3.65mmol)N-(2-溴-4-异丙基-苯基)-氨亚甲基-丁二腈(步骤A)，混合物于氮气保护下搅拌16小时，蒸发除去溶剂，剩余物溶解于乙酸乙酯，依次用1N盐酸、10％碳酸氢钠溶液和盐水洗，将溶液用无水硫酸钠干燥，蒸发得到暗色剩余物，将其溶于二氯甲烷，加入20g硅胶，混合物蒸发至干，混合物用在己烷中的150g硅胶层析柱顶部，10、15、20、25和30％的乙酸乙酯己烷溶液梯度洗脱，得到1-(2-溴-4-异丙基苯基)-2-氨基-4-氰基-吡咯0.65g(收率59％)。质谱：(m+H)+＝304.0；计算值：304.0。硅胶薄层层析，流动相：70∶30己烷/乙酸乙酯，Rf＝0.22。为进行步骤C放大了制备规模。
步骤C：18.51g(0.0609mole)1-(2-溴-4-异丙基苯基)-2-氨基-4-氰基-吡咯，300ml乙醇，0.6ml浓盐酸和10ml(9.75g，0.0974mole)2，4-戊二酮的混合物于氮气保护下，搅拌回流4小时，冷却，减压除去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯，溶液用10％碳酸氢钠洗，再用盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到暗色焦油状剩余物21.76g，剩余物经硅胶层析纯化，用0、10、15、20、25和30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，初始馏分为1-(2-溴-4-异丙基苯基)-3-氰基-4，6-二甲基-7-氮杂吲哚17.6g(78％)，mp 105.8℃，质谱：(m+H)+＝368.0749，计算值368.0762(79Br)硅胶薄层层析，展开剂70∶30己烷-乙酸乙酯，Rf＝0.45。
                  实施例65
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-4，6-
     二甲基-7-氮杂吲哚
将4.00g 1-(2-溴-4-异丙基苯基)-3-氰基-4，6-二甲基-7-氮杂吲哚和40ml  65％硫酸的混合物回流1小时，冷却后倾在冰上，加入浓氨水直至混合物pH呈碱性，混合物用乙酸乙酯提取，将溶液溶于60∶40的己烷/乙酸乙酯溶液，过一短硅胶柱，蒸去溶剂，剩余物用20ml己烷结晶，得到1-(2-溴-4-异丙基苯基)-4，6-二甲基-7-氮杂吲哚2.45g(收率66％)。质谱：(m+H)+＝343.0818；计算值343.0810。硅胶TLC，展开剂70∶30己烷/乙酸乙酯，Rf＝0.57。
                 实施例66
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-3-氰基-6-
     甲基-4-苯基-7-氮杂吲哚
737mg(2.00mmol)实施例64(步骤B)的产物、324mg(2.00mmol)苯甲酰丙酮和25ml二甲苯的混合物于装有水分离器的烧瓶中加热2小时，蒸发除去溶剂，剩余物经硅胶层析纯化，用0、5、10和15％的乙酸乙酯己烷溶液梯度洗脱，得到1-(2-溴-4-异丙基苯基)-3-氰基-4-甲基-6-苯基-7-氮杂吲哚和1-(2-溴-4-异丙基苯基)-3-氰基-6-甲基-4-甲基-7-氮杂吲哚，Rf值分别为0.38和0.28(硅胶，展开剂：80∶20己烷/乙酸乙酯)。结构的确定是基于实施例67的脱氰基化的化合物的nmr数据的。
                 实施例67
     1-(2-溴-4-异丙基苯基)-6-
      甲基-4-苯基-7-氮杂吲哚
将130mg(0.302mmol)1-(2-溴-4-异丙基苯基)-3-氰基-6-甲基-4-苯基-7-氮杂吲哚(实施例66)和10ml65％硫酸的混合物回流1小时。混合物倾在冰上，加入浓氨水直至混合物pH值呈碱性，混合物用乙酸乙酯提取，浓缩提取液，用硅胶层析纯化，流动相：70∶30己烷-乙酸乙酯。得到1-(2-溴-4-异丙基苯基)-6-甲基-4-苯基-7-氮杂吲哚112mg(收率92％)。质谱：(m+H)+＝405.10；计算值405.10。
以同样的方法得到1-(2-溴-4-异丙基苯基)-4-甲基-6-苯基-7-氮杂吲哚，mp 95.8℃。
                 实施例68
    1-(2-溴-4，6-二甲氧基苯基)-3-
    氰基-4，6-二甲基-7-氮杂吲哚
步骤A：根据实施例64步骤A的方法，从2-溴-4，6-二甲氧基苯胺合成N-(2-溴-4，6-二甲氧基苯基)-氨基亚甲基丁二腈。质谱：(m+H)+＝322.0，计算值322.16，Rf＝0.19(硅胶，展开剂60∶40己烷/乙酸乙酯)。
步骤B：根据实施例64步骤B描述的方法将步骤A的产物环合，得到1-(2-溴-4，6-二甲氧基苯基)-2-氨基-4-氰基-吡咯(收率79％)Rf＝0.19(硅胶，展开剂：60∶40己烷/乙酸乙酯)。
步骤C：根据实施例64步骤C的方法将步骤B的产物用2，4-戊二酮处理，得到1-(2-溴-4，6-二甲氧基苯基)-3-氰基-4，6-二甲基-7-氮杂吲哚(收率92％)。质谱(m+H)+＝388.0，计算值388.0。Rf＝0.44(硅胶，展开剂60∶40己烷/乙酸乙酯)。
                 实施例69
    1-(2-溴-4，6-二甲氧基苯基)-
      4，6-二甲基-7-氮杂吲哚
将200mg 1-(2-溴-4，6-二甲氧基苯基)-3-氰基-4，6-二甲基-7-氮杂吲哚和10ml 65％硫酸的混合物回流1小时。混合物根据实施例65的方法处理，得到185mg粗产物。取40mg用制备型液相色谱在腈柱上精制，流动相95∶5 1-氯丁烷/乙腈，得到1-(2-溴-4，6-二甲氧基苯基)-4，6-二甲基-7-氮杂吲哚11mg，质谱：(m+H)+＝360.9，计算值：361.1。
                  实施例70
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-6-氯-3-
    氰基-4-甲基-7-氮杂吲哚
步骤A：将3.04g实施例64(步骤B)的产物、1.9ml(1.94g，14.9mmol)乙酰乙酸乙酯和0.1ml浓盐酸在30ml乙醇中的溶液回流16小时。冷却后析出沉淀。过滤得到1.68g晶体，mp 202.4℃，为1-(2-溴-4-异丙基苯基)-4-甲基-7-氮杂吲哚-6-酮。硅胶TLC，展开剂己烷/乙酸乙酯(70∶30)，呈一单点，Rf＝0.29，质谱(m+H)+＝370.5；计算值370.05(79Br)。
步骤B：185mg 7-氮杂吲哚-6-酮(步骤A)和50ml三氯氧化磷的混合物于高压釜180℃反应10小时，过量的三氯氧化磷经减压蒸馏除去，剩余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离出乙酸乙酯层，先用10％碳酸氢钠洗，再用盐水洗，溶液用硫酸钠干燥，蒸发。剩余物经硅胶TLC检测，展开剂：己烷/乙酸乙酯(70∶30)，显示于Rf＝0.52处有一主要的新点，于Rf＝0.45和0.29处有小点。经硅胶层析纯化，用5、10、15和20％乙酸乙酯己烷溶液梯度洗脱，得Rf＝0.52处的产物109mg，mp 123.8℃。此产物是1-(2-溴-4-异丙基苯基)-6-氯-3-氰基-4-甲基-7-氮杂吲哚。
                  实施例71
    1-(2-溴-4-异丙基苯基)-6-氯-4-
           甲基-7-氮杂吲哚
将52mg 1-(2-溴-4-异丙基苯基)-6-氯-3-氰基-4-甲基-7-氮杂吲哚和10ml 65％硫酸的混合物回流1小时，将冷却的溶液倾在冰上，加入17ml浓氨水，用乙酸乙酯提取呈碱性的混合物，提取液用盐水洗，用硫酸钠干燥和蒸发，剩余物经硅胶TLC检测，展开剂：己烷/乙酸乙酯(70∶30)，显示于Rf＝0.58处有一主要的新点，Rf＝0.52处有微量的起始原料点，粗产物用制备型TLC精制，得非晶态的产物39mg，放置后缓慢变成结晶。质谱，(m+H)+＝363.0247；计算值：363.0264(79Br，35Cl)。
                 实施例72
    1-(2-溴-4-异丙基苯基)-3-氰基
        -6-甲基-7-氮杂吲哚
将0.10ml浓盐酸加到1.085g(5.07mmol)实施例64(步骤B)的产物和0.80ml(0.797g，6.03mmol)乙酰乙醛缩二甲醇在20ml乙醇中的溶液中，混合物回流16小时，冷却，蒸发，得到暗色粘稠油状物，采用硅胶TLC，展开剂：己烷/乙酸乙酯(70∶30)，显示有两个主要点，Rf 0.47和0.41。将油状物溶于乙酸乙酯，加入20ml硅胶，混合物蒸发至干。将粉末状剩余物加至在己烷中的60ml硅胶的层析柱顶部，用0、5、10、15、20和25％的乙酸乙酯己烷溶液梯度洗脱，洗脱出的第一馏分为所需的1-(2-溴-4-异丙基苯基)-3-氰基-6-甲基-7-氮杂吲哚，0.32g，Rf 0.47。此物可用己烷结晶，得到晶体176mg，mp 176.0℃，质谱(m+H)+＝354.0595；计算值：354.0606。
                 实施例73
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-6-甲基-7-氮杂吲哚
按照实施例6 5描述的方法将实施例72的产物和65％硫酸反应，得到粘稠油状的所需产物。硅胶TLC(展开剂：己烷/乙酸乙酯(70∶30))显示Rf＝0.57。质谱(m+H)+＝329.0641，计算值：329.0653。
                 实施例74
    1-(2-溴-4-异丙基苯基)-4-氯-3-
        氰基-6-甲基-7-氮杂吲哚
步骤A：将1.24g 1-(2-溴-4-异丙基-苯基)-3-氰基-6-甲基-7-氮杂吲哚(实施例7 2)和1.42g 85％过苯甲酸于20ml氯仿的溶液回流6小时，将混合物冷却，先用10％碳酸氢钠溶液洗，再用盐水洗，用硫酸钠干燥，蒸发得到剩余物，硅胶TLC(二氯甲烷/甲醇(95∶5))显示于Rf 0.88有一微量点，Rf 0.34是一主要点。剩余物用硅胶层析精制，先用二氯甲烷，再用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得微量的未反应的1-(2-溴-4-异丙基苯基)-3-氰基-6-甲基-7-氮杂吲哚(Rf 0.88)和0.92g 1-(2-溴-4-异丙基苯基)-3-氰基-6-甲基-7-氮杂吲哚-7-氧化物(Rf 0.34)；mp 179.2℃，质谱(m+H)+＝370.0559计算值：370.0555(79Br)。
步骤B：将370mg 7-氧化物(步骤A)和5ml三氯氧化磷的混合物回流2小时，将溶液冷却，倾在冰上，搅拌直至大多数三氯氧化磷水解，混合物用浓氨水调至碱性，用乙酸乙酯提取，提取液用硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得粘稠剩余物。硅胶TLC(二氯甲烷/甲醇(95∶5))显示Rf＝0.79为一主要点。剩余物用硅胶制备TLC精制，己烷/乙酸乙酯(70∶30)展开，得到晶体。用己烷重结晶得到1 58mg 1-(2-溴-4-异丙基苯基)-4-氯-3-氰基-6-甲基-7-氮杂吲哚，mp 123.3℃。质谱：(m+H)+＝388.0197，计算值：388.0216(79Br，36Cl)。
                 实施例75
    1-(2-溴-4-异丙基苯基)-4-氯-6-
          甲基-7-氮杂吲哚
将190mg 3-氰基-7-氮杂吲哚(实施例71)和5ml 65％硫酸的混合物回流30分钟，将溶液倾在冰上，用乙酸乙酯提取，提取液用盐水洗，用硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得到剩余物。剩余物经硅胶TLC(己烷/乙酸乙酯(60∶40))，显示于Rf＝0.67有一主要点。剩余物用制备TLC精制，得到130mg粘稠油状物，油状物为1-(2-溴-4-异丙基苯基)-4-氯-6-甲基-7-氮杂吲哚。质谱(m+H)+＝363.0246，计算值：363.0264(79Br，35Cl)。
                 实施例76
    N-[2-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基]-N-
        乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺
步骤A：在3.18g(25.6mmol)商业上得到的5-氨基-2-甲氧基吡啶在50ml二氯甲烷和20ml甲醇中的溶液中，加入10g(25.6mmol)三溴化苄基三甲基铵，反应混合物在室温下搅拌24小时。然后蒸去溶剂，所得剩余物溶于水，用乙酸乙酯提取(3×100ml)。有机提取液用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经硅胶柱层析纯化，用含30％乙酸乙酯的己烷洗脱得到5-氨基-2-溴-6-甲氨基吡啶。C6H7N2OBr MS 203(M+H)+。
步骤B：上面步骤A的产物在DMF中用1.2当量的NaH和2-氯-4，6-二甲基嘧啶(实施例1，步骤A)偶联生成N-[2-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基]-4，6-二甲基-2-嘧啶胺。C12H13N4OBr MS 309(M+H)+。
步骤C：上面步骤B的产物用和实施例4的步骤C所用相同方法进行烷基化得到标题化合物。C14H17N4OBr MS 337(M+H)+。
                 实施例77
    N-[3-溴-5-甲基-吡啶-2-基]-N-
       乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺
步骤A：1.0g(5.35mmol)的商业上可获得的2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶在DMF中用1.2当量的NaH和2-氯-4，6-二甲基嘧啶(实施例1，步骤A)偶联生成N-[3-溴-5-甲基-吡啶-2-基]-4，6-二甲基-2-嘧啶胺。C12H13N4Br MS 293(M+H)+。
步骤B：步骤A的产物用和实施例4的步骤C所用相同方法进行烷基化得到标题化合物。C14H17N4Br MS 321(M+H)+。
                 实施例78
    N-[6-甲氧基-吡啶-3-基]-N-乙基-
         4，6-二甲基-2-嘧啶胺
在25ml无水DNF中的200mg的N-[2-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基]-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺中，加入500mgK2CO3、100mg CuI和0.4ml吗啉，反应物加热回流6小时。然后把反应混合物过滤，滤液倒入水中，用乙酸乙酯提取(3×50ml)。提取液干燥后蒸去溶剂，所得剩余物经硅胶柱层析纯化，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱(Rf 0.4)得到标题化合物。C14H18N4O MS 259(M+H)+。
                 实施例79
N-[2-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基]-N-乙基-4-
  甲基-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺
步骤A：在冷却至0℃的50ml  CH2Cl2中的2.0克(12.3mmol)的2，4-二氯-6-甲基-5-三嗪(实施例23的步骤A)中，加入1.1ml(12.3mmol)吗啉，反应温度升至室温，搅拌2小时。然后把反应混合物倒入水中，分层。水层用CH2Cl2洗涤(3×50ml)，合并有机层，干燥。蒸去溶剂后粗产物经硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯的己烷洗脱得到2-氯-4-(N-吗啉代)-6-甲基-S-三三嗪。C8H11N4OCl(M+H)+。
步骤B：把在二噁烷中的实施例76，步骤A的产物(0.6克，3.0mmol)和实施例79，步骤A的产物(0.63克，3.0mmol)在室温搅拌24小时。然后把反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取(3×50ml)。提取液用硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩，粗产物经硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯的己烷洗脱得到偶联产物C14H17N6O2BrMS 381(M+H)+。
步骤C：上面步骤B的产物用和实施例5的步骤C所用相同方法进行烷基化得到标题化合物。C16H21N6O2Br MS 409(M+H)+。
                 实施例80
    N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-
      乙基-4-(N-(2-呋喃甲基)-N-
      甲基氨基)羰基-6-甲基嘧啶胺
0.1g(2.4mmol)氢化钠(60％油分散液)用己烷洗涤并倾析两次后，悬浮于5ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌下滴加N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基-N-乙基-4-((2-呋喃甲基)-氨基)羰基-6-甲基嘧啶胺(1.0g，2.2mmol)的无水DMF(5ml)溶液。30分钟后，加入0.37g(2.6mmol)碘甲烷，反应混合物搅拌18小时。小心加入50ml水，用氯仿提取含水混合物三次。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩后得到一棕色油状物。经柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶2洗脱)得到棕色油状的标题化合物850mg，产率82％，(Rf 0.35)。NMR(CDCl3，300 MHz)：7.5(d，1H，J＝9)，7.3(d，1H，J＝12)，7.25-7.2(m，1H)，7.12(dd，1H，J＝8，1)，6.8(s，1H)，6.3(d，1H，J＝12)，6.0(brs，0.5H)，5.9(br s，0.5H)，4.65(br s，2H)，4.2(br s，1H)，3.75-3.6(m，1H)，3.0-2.8(m，4H)，2.4(br s，3H)，1.40(d，6H，J＝7)，1.2(t，3H，J＝8)；CI-HRMS：计算值(C23H27BrN4O2)：471.1396(M+H)+；实测值：471.1387。
                 实施例81
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-
 ((4，4-亚乙二氧基哌啶子基)羰基)-6-甲基嘧啶胺
0.12g(3mmol)氢化钠(60％油分散液)用己烷洗涤并倾析两次后，悬浮于5 ml无水THF中，搅拌下滴加4-哌啶乙二醇缩酮(0.43g，3mmol)的无水THF(5ml)溶液。反应混合物加热至回流温度，搅拌30分钟，然后冷却至室温。加入1.0g(2.54mmol)的2-((2-溴-4-(1-甲基乙基)-苯基)乙基氨基)-6-甲基-4-嘧啶羧酸甲酯(实施例18)的无水THF(10ml)溶液，反应混合物室温搅拌98小时。把反应混合物倒入100ml 1N的NaOH溶液中，混合后用乙酸乙酯提取三次，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得到一棕色油状物。经柱层析纯化(氯仿∶甲醇9∶1洗脱)得到N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-(4，4-亚乙二氧基-哌啶子基)羰基-6-甲基嘧啶胺260mg，为橙黄色油状物，产率52％，Rf 0.75。CI-HRMS：计算值(C24H31BrN4O3)：503.16578(M+H)；实测值：503.16571。
                 实施例82
   N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基
  -4-(4-氧代哌啶子基)羰基-6-甲基嘧啶胺
把260mg的N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-((4，4-亚乙二氧基哌啶子基)羰基)-6-甲基嘧啶胺在2.5ml 1N HCl溶液和2.5ml THF的混合溶剂中的溶液在回流温度下搅拌20小时。反应混合物倒入1N NaOH溶液中，用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得到黄色油状的标题化合物240mg，产率100％，Rf 0.75。NMR(CDCl3，300MHz)：7.5(s，1H)，7.2(d，1H，J＝8)，7.1(d，1H，J＝8)，6.8(br s，1H)，4.3-4.1(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.75-3.6(m，1H)，3.55-3.4(m，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.6-2.3(m，4H)，2.0-1.6(m，2H)，1.4-1.15(m，12H)；CI-HRMS：计算值(C22H27BrN4O2)：495.1396(M+H)；实测值：459.1386。
                 实施例83
    N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-
  (4-氧代哌啶子基)甲基-6-甲基嘧啶胺，盐酸盐
氮气保护下，搅拌下把甲硼烷的四氢呋喃溶液(1M，29ml，29mmol)滴加到N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-(4，4-亚乙二氧基-哌啶子基)羰基-6-甲基嘧啶胺(1.67g，3.3mmol)的无水THF(7ml)溶液中。反应混合物加热到回流温度，搅拌20小时，然后冷至室温。滴加冰醋酸，再把反应混合物升温至回流温度，搅拌4小时后冷至室温。反应混合物减压浓缩，剩余物用过量的1N NaOH溶液处理，用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得到油状物。经柱层析纯化(乙酸乙酯洗脱)得到浅棕色油状物N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-(4，4-亚乙二氧基哌啶子基)甲基-6-甲基嘧啶胺860mg。CI-MS 489，491(M+H)。
将缩酮溶于10ml 33％HCl溶液和5ml THF的混合溶剂中。所得溶液回流下搅拌65小时，然后冷至室温，用1N NaOH溶液碱化。含水混合物用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到一油状物。经柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷4∶1洗脱)得到600mg的标题化合物的游离碱，为油状物，总产率41％。CI-HRMS：计算值(C22H29BrN4O)：444.1603(M+H)；实测值：444.1594。
上面的油状物(0.55g，1.24mmol)溶解于5ml乙醚中，用1N的HCl乙醚溶液处理。收集生成的沉淀并用大量的乙醚洗涤。真空干燥得到白色粉末化合物500mg，产率84％：mp 186-188℃；元素分析(C22H29BrN4O-HCl)：理论值：C，54.92，H，6.24，N，11.65，Br，16.64，Cl，7.39；实测值：C，54.62，H，6.37，N，11.41，Br，16.57，Cl，7.35。
                 实施例84
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-
     (咪唑-1-基)甲基-6-甲基嘧啶胺
在0℃氮气保护下，往N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-羟甲基-6-甲基嘧啶胺(1.57g，4.3mmol)，三乙胺(2.5ml，17mmol)和二氯甲烷(15ml)的混合物中滴加甲磺酰氯(0.54g，4.7mmol)，反应混合物在0℃搅拌1.5小时。然后依次用冰冻的1N HCl溶液、饱和的NaHCO3溶液和饱和的NaCl溶液洗涤反应混合物。用MgSO4干燥二氯甲烷溶液，过滤后减压除去溶剂得到无色透明油状物N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-甲磺酰氧甲基-6-甲基嘧啶胺1.6g；NMR(CDCl3，300MHz)：7.5(d，1H，J＝1)，7.25-7.1(m，2H)，6.5(s，1H)，5.05-4.9(br s，2H)，4.3-4.1(m，1H)，3.8-3.6(m，1H)，3.0-2.85(m，1H)，2.8-2.6(br s，3H)，2.5-2.25(br m，3H)，1.3(d，6H，J＝8)，1.2(t，3H，J＝8)；CI-MS：442，444(M+H).
将0.1g(2.4mmol)氢化钠用己烷洗涤并倾析两次后，悬浮于10ml无水THF中，一次加入146mg(2.14mmol)咪唑，反应混合物升温至回流温度，搅拌2小时。冷至室温后，往反应混合物中滴加粗甲磺酸酯的无水THF(10ml)溶液。反应混合物再搅拌6 8小时，倒入水中，用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得到一油状物。经柱层析纯化(乙酸乙酯洗脱)得到(1)N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-羟甲基-6-甲基嘧啶胺130mg，总产率8％，Rf 0.7和(2)标题化合物600mg，总产率59％，Rf 0.07；NMR(CDCl3，300MHz)：7.6-7.4(m，2H)，7.2(dd，1H，J＝7，1)，7.15(d，1H，J＝8)，7.05(s，1H)，7.0-6.8(m，1H)，6.05(s，1H)，4.95-4.8(m，2H)，4.25-4.1(m，1H)，3.8-3.6(m，1H)，3.0-2.85(m，1H)，2.4-2.1(br m，3H)，1.3(d，6H，J＝8)，1.2(t，3H，J＝8)；CI-HRMS：计算值(C20H24BrN5)：413.1293(M+H)；实测值：413.1275。
                 实施例85
   N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-
  (3-(甲氧基苯基)甲氧基甲基)-6-甲基嘧啶胺
在0℃氮气保护下，往N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-羟甲基-6-甲基嘧啶胺(1.0g，2.7mmol)，三乙胺(1.4ml，10mmol)和二氯甲烷(20ml)的混合物中滴加甲磺酰氯(0.34g，3.0mmol)。除反应时间是15分钟外，整个反应按实施例84进行。
如实施例84，0.12g(3mmol)氢化钠和0.41g(3mmol)3-甲氧基苄醇在10ml无水THF中反应。滴加粗甲磺酸酯的无水THF(10ml)溶液。反应混合物在回流温度搅拌18小时，冷至室温后倒入1N NaOH溶液中，用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤后减压浓缩得到一油状物。经柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1洗脱)得到粘稠的黄色液体即标题化合物800mg，总产率60％，Rf 0.7；NMR(CDCl3，300MHz)：7.5(s，1H)，7.3-7.1(m，4H)，6.95-6.9(m，2H)，6.85(br d，1H，J＝8)，6.75(s，1H)，5.6(br s，2H)，4.45-4.3(m，2H)，4.25-4.05(m，1H)，3.8(s，3H)，3.8-3.6(m，1H)，2.9(septet，1H，J＝7)，2.3(br s，3H)，1.3(d，6H，J＝7)，1.2(t，3H，J＝7)；CI-HRMS：计算值(C25H30BrN3O2)：484.1599，实测值：484.1592。
                 实施例86
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基
   -4-(2-噻唑基)羰基-6-甲基嘧啶胺
在-78℃氮气保护下，在5ml无水THF中的正丁基锂的己烷溶液(2.4M，1.34ml，3.24mmol)中滴加0.49g(0.27ml，3.0mmol)的2-溴噻唑。加完后，反应混合物在-78℃搅拌30分钟。滴加1.0g(2.5mmol)的2-(N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基氨基)-6-甲基-4-嘧啶羧酸甲酯(实施例18)的无水THF(10ml)溶液。然后把反应混合物升温至-60℃，搅拌4小时。加入饱和的NaHCO3水溶液，反应混合物温热至室温。用乙酸乙酯提取三次，合并的有机层用水洗两次，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得一暗棕色油状物。经柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1洗脱)得到标题化合物950mg，是一棕色固体，产率85％，
Rf 0.43)：mp 97-98.5℃；NMR(CDCl3，300MHz)：8.0(s，1H)，7.60(s，1H)，7.4-7.2(m，4H，J＝6)，3.05-2.9(m，1H)，2.8-2.7(m，1H)，2.6(brs，3H)，1.4-1.2(m，9H)；CI-HRMS：计算值：445.0698(M+H)，实测值：455.0699；元素分析(C20H21BrN4S)计算值：C，54.05，H，4.73，N，12.61，Br，18.02，S，7.21；实测值：C，53.86，H，4.66，N，12.53，Br，18.20，S，7.46。
                  实施例87
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基
   -4-(2-咪唑基)羰基-6-甲基嘧啶胺
在-78℃氮气保护下，往1-(二甲氨基甲基)咪唑(0.63g，5mmol)的无水乙醚(50ml)溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(2.4M，2.1ml，5mmol)，得到的淡黄色悬浮液在-78℃搅拌1小时。一次加入1.47g(5mmol)的2-(N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基氨基)-6-甲基-4-嘧啶羧酸甲酯(实施例18)，反应混合物用23小时升至室温。加入1N HCl溶液调pH＝1(试纸)，反应混合物搅拌4小时。加入3N NaOH溶液至反应液成碱性(pH＝10，试纸)。用乙酸乙酯提取三次，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤后减压浓缩得到一棕色含油固体。经柱层析纯化(氯仿∶甲醇9∶1洗脱)得到标题化合物900mg，为一黄色玻璃体，产率42％，
        Rf 0.43)：mp 75-76℃；NMR(CDCl3，300 MHz)：12.2-12.1(m，1H)，7.7(d，1H，J＝1)，7.45-7.35(m，2H)，7.3-7.2(m，2H)，6.55(br s，1H)，4.3(sextet，1H，J＝7)，3.8(sextet，1H，J＝7)，3.05(septet，1H，J＝7)，2.65(br s，3H)，1.4(d，6H，J＝7)，1.3(t，3H，J＝7)；CI-HRMS：计算值：428.1086(M+H)，实测值：428.1089；元素分析(C20H22BrN5O)计算值：C，56.08，H，5.18，N，16.35，Br，18.66；实测值：C，56.20，H，5.10，N，15.88，Br，18.73。
                  实施例88
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基
   -4-(5-吲哚羰基)-6-甲基嘧啶胺
0.16g(1.4mmol)氢化钾(35％分散于油中)用己烷洗涤并倾析两次后，悬浮于5ml无水乙醚中，氮气保护下冷却至0℃，向其中加入0.27g(1.4mmol)的5-溴吲哚的无水乙醚溶液。搅拌30分钟后，反应混合物冷却至-78℃，经套管输送到预冷却的(-78℃)叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，1.6ml，2.7mmol)的无水乙醚(5ml)混合溶液中。得到的白色悬浮液在-78℃搅拌30分钟，滴加0.5g(1.25mmol)2-(N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基氨基)-6-甲基-4-嘧啶羧酸甲酯(实施例18)的无水乙醚(5ml)溶液。如实施例87中，终止反应后，用乙酸乙酯提取反应混合物三次，合并的有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得到一暗棕色油状物。经柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶4洗脱)得到标题化合物140mg，是一浅棕色固体，产率24％，Rf 0.2；mp 77-79℃；NMR(DMSO-d6，400MHz，90℃)：11.6-11.35(br s，1H)，8.30(s，1H)，7.75(dd，1H，J＝8，1)，7.55(d，1H，J＝1)，7.4-7.35(m，2H)，7.35-7.25(m，2H)，6.9(s，1H)，6.60-6.55(m，1H).4.1-3.7(m，2H)，2.95-2.8(m，1H)，2.4(br s，3H)，1.25-1.1(m，9H)；元素分析(C25H25BrN4O)计算值：C，62.90，H，5.28，N，11.74，Br，16.74；实测值：C，63.13，H，5.60，N，11.37，Br，16.80。
                    实施例89
   N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基
   -4-(4-氟代苯基)羰基-6-甲基嘧啶胺
在5-10℃及氮气氛下向N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.46克，15mmol)的苯(20 ml)悬浮液中滴加三甲基铝的甲苯溶液(2M，7.5ml，15mmol)，将反应混合物温度在1小时内升至室温。将混合物转移至一滴液漏斗，滴加于溶有2-(N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)-苯基)-N-乙基氨基)-6-甲基-4-嘧啶羧酸甲酯(实施例18)(2.25克，5.73mmol)的在苯(40ml)中的溶液。加热回流并搅拌16小时。冷却至室温，混合物倒入5％HCl溶液(100ml)中，混和并用乙酸乙酯提取3次。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，真空下浓缩得到棕色油状物。经柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)得到N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-(N-甲基-N-甲氧基羧酰氨基)-6-甲基嘧啶胺(1.0克，产率41％，Rf＝0.4)；CI-MS：421，423(M+H)+。
将酰胺粗产物溶于无水THF(10ml)。滴加4-氟苯基溴化镁在乙醚中的溶液(2M，1.25ml，2.5mmol)，反应混合物搅拌22小时。倒入1N NaOH溶液(50ml)以终止反应，用乙酸乙酯提取此水溶液3次。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤后真空下浓缩，得到桔黄色油状物。经柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)得到一黄色固体标题产物(700mg，产率为65％，Rf＝0.5)：
               mp 70℃；NMR(CDCl3，300MHz)：8.3-8.05(m，2H)，7.55(d，1H，J＝1)，7.2-6.75(m，5H)，4.85-4.7(m，1H)，4.3-4.15(m，1H)，2.95(septet，1H，J＝7)，2.5(br s，3H)，1.4-1.15(m，9H)；CI-HRMS：计算值(C23H23BrFN3O)：456.1087(M+H)+，实测值：456.1084。
                   实施例90
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基
       -4-羧基-6-甲基嘧啶胺
将2-(N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)-苯基)-N-乙基氢基)-6-甲基-4-嘧啶羧酸甲酯(实施例18)(10克，25mmol).乙醇(100ml)及1N NaOH溶液(250ml)的混合物于回流温度搅拌18小时。冷却至室温后，真空下浓缩混合物至二分之一体积，用浓HCl溶液酸化。用氯仿提取3次，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，真空下除去溶剂，产生一浅棕色固体(9.0克，产率95％)。mp 102-104℃。NMR(CDCl3，300MHz)：7.55(d，1H，J＝1)，7.25-7.20(m，2H)，7.15(d，1H，J＝7)，4.30-4.10(m，1H)，3.88-3.7(m，1H)，3.00-2.85(m，1H)，2.55(br s，3H)，2.30(brs，1H)，1.30(d，6H，J＝7)，1.20(t，3H，J＝7)；CI-HRMS：计算值(C17H20BrN3O)：378.0817(M+H)+，实测值：378.0813。
                实施例91
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基
       -4-乙酰基-6-甲基嘧啶胺
将三氯化铈(4.9克，19.6mmol)于180℃、电磁搅拌下真空干燥4小时。冷却至室温，于氮气保护下，在无水THF(50ml)中搅拌此固体16小时。
N2气氛中，边搅拌边将N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-羧基-6-甲基嘧啶胺(3.7克，9.8mmol)的无水THF溶液(25ml)冷却至-78℃，滴加甲基锂的乙醚溶液(1.4M，7ml，9.8mmol)，-78℃搅拌反应混合物1小时。通过套管将CeCl3悬浮液转移至反应混合物中，-78℃持续搅拌5小时。滴加甲基锂的乙醚溶液(1.4M，7ml，9.8mmol)，在16小时内将反应混合物的温度逐渐升至室温。在冷却反应混合物至-78℃后，加入1N HCl溶液终止反应，加热至室温。用乙酸乙酯提取所得到的混合物3次。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，真空下浓缩可产生一桔黄色油状物。经柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)可得到油状标题产物(2.5克，产率68％，Rf 0.5)；
                          NMR(CDCl3，300 MHz)：7.55(d，1H，J＝1)，7.25-7.15(m，2H)，6.95(s，1H)，4.30-4.10(m，1H)，3.90-3.70(m，1H)，3.00-2.85(m，1H)，2.80-2.05(m，6H)，1.35-1.20(m，9H)；CI-HRMS：计算值(C16H22BrN3O)：376.1024(M+H)+，实测值：376.1042。
                实施例92
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-
  (羟基-3-吡啶基-甲基)-6-甲基嘧啶胺(XU472)
往溶有N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-(3-吡啶基羰基)-6-甲基嘧啶胺(0.6克，1.4mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入硼氢化钠(0.11克，2.8mmol)。搅拌71小时后，真空下浓缩该反应混合物，用1N NaOH溶液处理，并用乙酸乙酯提取3次。合并了的有机层用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤，真空下浓缩可得到无色油状物。经柱层析纯化(氯仿∶甲醇＝9∶1)可得油状标题产物(600mg，产率为96％，Rf 0.4)。
         NMR(CDCl3，300 MHz)：8.65-8.45(m，2H)，7.55(br s，2H)，7.3-7.1(m，2H)，6.25-6.15(m，1H)，5.7-5.5(m，0.5H)，5.45-5.3(m，0.5H)，5.15-4.95(m，1H)，4.3-4.1(m，1H)，3.9-3.7(m，1H)，3.0-2.85(m，1H)，2.45-2.2(m，3H)，2.3-2.2(m，1H)，1.35-1.2(m，9H)；CI-HRMS：计算值(C22H25BrN4O)：441.1290(M+H)+，实测值：441.1274。
                实施例93
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基
   -4-(4-甲氧基苯基)-3-吡啶基-
       羟甲基)-6-甲基嘧啶胺
在氮气氛下将溶有4-溴苯甲醚(0.2克，1.1mmol)的无水THF(10ml)溶液搅拌下冷却至-78℃。滴加叔丁基锂的戊烷溶液(1.7M，1.4ml，2.4mmol)后，搅拌反应混合物0.5小时。滴加溶有N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-(3-吡啶基-羰基)-6-甲基嘧啶胺(0.45克，1mmol)的无水THF(10ml)溶液，在18小时内使反应混合物逐步升温至室温。将混合物倒入饱和NH4Cl溶液，用乙酸乙酯提取3次。合并了的有机层用MgSO4干燥，过滤，真空下浓缩得到油状物。经柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)可得浅棕色玻璃状标题产物(170mg，产率31％，Rf＝0.2)。mp 68-70℃。NMR(CDCl3，300MHz)：8.6-8.4(m，2H)，7.7-7.5(m，1H)，7.5(s，1H)，7.25-7.05(m，6H)，6.95-6.75(m，2H)，6.25-6.2(m，1H)，5.85-5.7(m，1H)，4.25-4.05(m，1H)，3.8(br s，3H)，3.95-3.75(m，1H)，3.00-2.8(m，1H)，2.45-2.1(br s，3H)，1.35-1.15(m，9H)；CI-HRMS：计算值(C29H31BrN4O2)：547.1709(M+H)+，实测值：547.1709。
                实施例94
    N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基
   -4-(3-吡唑基)-6-甲基嘧啶胺，盐酸盐
边搅拌边往甲醇(20ml)中加入钠(0.08克，3.5mmol)。钠反应完后，加入溶有N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-乙酰基-6-甲基-嘧啶胺(1.0克，2.67mmol)的甲醇溶液(5ml)，搅拌混合物5分钟。加入金氏试剂(Gold′sreagent)((二甲氨基亚甲氨基亚甲基))二甲基-铵氯化物(0.66克，4mmol)，持续搅拌19小时。真空下浓缩反应混合物，用氯仿溶解剩余物，用饱和NaHCO3溶液洗该溶液，用MgSO4干燥后过滤，真空下除去溶剂可得到棕色固体，于己烷沉淀该产物得到黄色固体N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-(3-二甲氨基丙烯酰基)-6-甲基嘧啶胺(700mg)：NMR(CDCl3，300MHz)：7.9-7.65(br s，1H)，7.5(s，1H)，7.25-7.2(m，2H)，7.15(s，1H)，6.1-5.8(brs，1H)，4.3-4.15(m，1H)，3.9-3.75(m，1H)，3.2-3.0(br s，3H)，3.0-2.85(m，1H)，2.8-2.6(br s，3H)，2.5-2.3(br s，3H)，1.35-1.2(m，9H)；CI-MS：431，433(M+H).
在氮气氛下溶于甲苯(15ml)的上述插烯酰胺及无水肼(0.15克，4.7mmol)溶液在回流温度下搅拌16小时。反应混合物倒入水并用乙酸乙酯提取3次。合并了的有机层用MgSO4干燥，过滤，真空下浓缩可得到油状物。经柱层析纯化(乙醚)得到浅黄玻璃状游离碱形式的标题产物(600mg，59％总产率，Rf 0.4)：NMR(CDCl3，300MHz)：7.6(s，1H)，7.55(s，1H)，7.3-7.2(m，2H)，6.8(s，1H)，6.75-6.6(brs，1H)，4.3-4.15(m，1H)，3.9-3.7(m，1H)，3.00-2.85(m，1H)，2.5-2.2(brs，3H)，1.3(d，6H，J＝8)，1.25(t，3H，J＝8)；CI-HRMS：计算值(C19H22BrN5)：339.1137(M+H)+，实测值：399.1140。
将游离碱溶于醚并用过量的1N HCl乙醚溶液处理。收集沉淀，并用大量乙醚洗涤。60℃真空下干燥得到粉末状标题产物(500mg，产率72％)，mp 235-237℃；NMR(DMSO-d6，
300MHz)：7.9-7.7(m，1H)，7.6(s，1H)，7.4-7.3(m，2H)，7.2(s，1H)，7.05-6.85(m，1H)，4.3-4.1(m，1H)，3.85-3.65(m，1H)，3.05-2.9(m，1H)，2.45-2.1(br m，3H)，1.25(d，6H，J＝8)，1.2(t，3H，J＝8)；元素分析(C19H22BrN5-HCl)计算值：C，52.75，H，5.31，N，16.03，Br，18.29，Cl，8.12。实测值：C，52.53，H，5.28，N，15.93，Br，18.44，Cl，8.17。
               实施例95
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基
   -4-(1-氨基乙基)-6-甲基嘧啶胺
室温下搅拌N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-乙酰基-6-甲基-嘧啶胺(0.5克，1.33mmol)、乙酸铵(1.1克，14mmol)、氰基硼氢化钠(59mg，0.9mmol)及甲醇(5ml)组成的混合物90小时。加入浓HCl直至溶液呈酸性(pH＝2)，真空下浓缩该反应混合物。用水溶解剩余物，用浓NaOH溶液碱化并用乙醚提取3次。合并了的有机层用MgSO4干燥，过滤后真空下浓缩，得到油状物。经柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，然后氯仿∶甲醇∶NH4OH＝95∶5∶0.5)得到(1)N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-(1-氨基乙基)-6-甲基-嘧啶胺(80mg，产率16％，Rf 0.34(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1))，(2)棕色油状标题产物(180mg，产率36％，Rf＝0.34(氯仿∶甲醇∶NH4OH＝95∶5∶0.5))：NMR(CDCl3，300MHz)：7.5(d，1H，J＝1)，7.2-7.1(m，2H)，6.4(s，1H)，4.25-4.05(m，1H)，3.9-3.65(m，2H)，3.0-2.85(m，1H)，2.4-2.2(br m，3H)，1.9-1.6(br m，3H)，1.3(d，6H，J＝8)，1.2(t，3H，J＝8)；CI-HRMS(C18H25BrN4)：377.1341(M+H)，实测值：377.1330.
               实施例96
    N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-
  (2-(4-四唑基)-1-甲基乙基)-6-甲基嘧啶胺
于0℃氮气氛下搅拌由N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-(1-羟乙基)-6-甲基嘧啶胺(1.1克，2.7mmol)、三乙胺(1.5ml，11mmol)及二氯甲烷(15ml)组成的混合物。滴加甲磺酰氯(364mg，3.2mmol)，搅拌混合物1.5小时。相继用冰冷的1N HCl溶液，饱和NaHCO3溶液及饱和NaCl溶液洗该混浊液。用MgSO4干燥，过滤，真空下除去溶剂可得到透明无色油状的N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-(1-甲磺酰氧基乙基)-6-甲基嘧啶胺(1.0克)：NMR(CDCl3，300MHz)：7.5(d，1H，J＝1)，7.25-7.1(m，2H)，6.55(s，1H)，4.3-4.05(m，1H).3.85-3.6(m，1H)，3.0-2.5(m，4H)，2.5-2.05(br m，3H)，1.3(d，6H，J＝8)，1.2(t，3H，J＝8)；CI-MS：456，458(M+H).
将甲碳酰酯粗产物在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)中与氰化钠(0.54克，1.1mmol)混合，于回流温度搅拌67小时。冷却至室温后，将混合物倒于水(200ml)中，混匀，用乙酸乙酯抽提3次。合并了的有机层用MgSO4干燥，过滤，真空下浓缩可得到油状物。经柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)可得到油状N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-(1-氰基乙基)-6-甲基嘧啶胺(440mg，Rf 0.24)。NMR(CDCl3，300 MHz)：7.5(d，1H，J＝1)，7.25-7.1(m，2H)，6.65-6.55(m，1H)，4.3-4.05(m，1H)，3.9-3.5(m，2H)，3.0-2.85(m，1H)，2.55-2.0(br m，3H)，1.8-1.4(br m，3H)，1.4-1.1(m，9H)；CI-MS：387，389(M+H).
100-105℃搅拌由氰化物粗品、叠氮化钠(600mg，9mmol)、氯化铵(492mg，9mmol)和DMF(20ml)组成的混合物112小时。冷却至室温后，将反应混合物倒于水(200ml)中，用1N NaOH溶液将其碱化(pH＞10)并用氯仿提取3次。合并了的有机层用MgSO4干燥，过滤，真空下浓缩可得到油状物。经柱层析纯化(氯仿∶甲醇＝9∶1)可得到棕色固体(Rf 0.22)。用乙醚重结晶可得到白色固体标题产物(35mg，总产率3％)：mp 127-129℃。NMR(CDCl3，400MHz)：7.75(s，0.4H)，7.7(s，0.6H)，7.45(d，0.6H，J＝8)，7.4(d，0.4H，J＝8)，7.3-7.2(m，2H)，6.5(s，0.4H)，6.48(s，0.6H)，4.28-4.0(m，1.4H)，4.28-4.18(m，0.6H)，3.94-3.82(m，0.6H)，3.8-3.7(m，0.4H)，3.1-3.0(m，1H)，2.45(s，3H)，1.5(d，3H，J＝8)，1.4-1.3(m，5H)，1.3-1.2(m，4H)；CI-HRMS：430.1355(M+H)；430.1347.
               实施例97
   2-(N-(2-溴-4-(2-丙基)苯基)氨基)
      -4-甲酯基-6-甲基嘧啶胺
将溶于二噁烷(400ml)的2-氯-4-甲酯基-6-甲基嘧啶(47.0克，252mmol)与2-溴-4-(2-丙基)苯胺(54.0克，252mmol)的混合物在氮气氛下回流搅拌20小时。冷却混合物至室温，在旋转蒸发仪上浓缩。用饱和碳酸氢钠溶液处理剩余物，并用乙酸乙酯提取3次。合并了的有机层用MgSO4干燥，过滤后真空下除去溶剂可得到红色油状物。经柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)可得到粗品油状标题产物。用乙醚-己烷重结晶，过滤收集固体并在真空下干燥可得固体标题产物(42.8克，产率47％)：mp 75-76℃；NMR(CDCl3，300MHz)：8.4(d，1H，J＝8)；7.65(br s，1H)，7.4(d，1H，J＝1)，7.3(s，1H)，7.2(dd，1H，J＝8，1)，4.0(s，3H)，2.85(septet，1H.J＝7)，2.5(br s，3H)，1.25(d，6H，J＝7)；元素分析(C16H18BrN3O2)计算值：C，52.76，H，4.98，N，11.54，Br，21.94。实测值：C，52.71，H，4.99，N，11.38，Br，21.83。
                   实施例98
    2-(N-(2-溴-4-(2-丙基)苯基)-N-
   乙基氨基-4-甲酯基-6-甲基嘧啶胺
在室温及氮气保护下，搅拌4.8克(120mmol)的氢化钠(60％油分散物)用己烷(50ml)洗涤两次并倾析后，悬浮于150ml无水THF中的悬浮液，在30分钟的时间内分批加入42.8克的2-(N-2-溴-4-(2-丙基)苯基氨基)-4-甲酯基-6-甲基嘧啶(42.8克，118mmol)。气体的产生平息以后，一次性加入碘乙烷(31.2克，16ml，200mmol)，加热使混合物缓慢回流，搅拌24小时。反应混合物冷却至室温后，小心地加入水以终止反应，并用乙酸乙酯提取3次。合并了的有机相用水洗2次，用MgSO4干燥后过滤，真空下除去溶剂后可得到棕色油状物。经柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)可得到2个组分：(1)2-(N-(2-溴-4-(2-丙基)苯基氨基)-4-甲酯基-6-甲基嘧啶(4.6克，产率11％，Rf＝0.8)，(2)粗油状标题产物(20克，Rf＝0.7)。
用己烷将标题产物重结晶，真空下干燥可得到固体(18.0克，产率39％)：mp 81-82℃，NNR(CDCl3，300MHz)；7.5(br s，1H)，7.25(d，1H，J＝7)，7.15(d，1H，J＝7)，7.1(s，1H)，4.3-4.1(m，1H)，4.05-3.75(m，4H)，2.95(septet，1H，J＝7)，2.3(br s，3H)，1.3(d，6H，J＝7)，1.25(t，3H，J＝7)；CI-HRMS：计算值：392.0974(M+H)；实测值：392.0960。
               实施例99
      2-(N-(2-溴-4-(2-丙基)苯基)-N-
   乙基氨基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸，吗啉酰胺
用己烷洗氢化钠(60％分散于油中，0.24克，6.0mmol)两次，倾析后悬浮于无水四氢呋喃(10ml)中。往其中加吗啉(0.52克，6.0mmol)，将反应混合物加热至回流温度搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，加入2-(N-(2-溴-4-(2-丙基)苯基)-N-乙基氨基)-4-甲酯基-6-甲基-嘧啶(2.0克，5.1mmol)，持续搅拌26小时。将反应混合物倾入1N NaOH溶液中，搅拌并用乙酸乙酯提取3次。合并了的有机层用MgSO4干燥，过滤后于真空下浓缩。经柱层析纯化(乙醚)可得到固体状目的物(900mg，产率39％)。mp 145℃。NMR(CDCl3，300MHz)：7.5(d，1H，J＝1)，7.2(dd，1H，J＝7.1)，7.1(d，1H，J＝7)，6.8(br s，1H)，4.3-4.15(m，1H)，3.9-3.3(m，11H)，3.1-3.0(m，1H)，2.9(septet，1H，J＝7)，1.3(d，6H，J＝7)，1.15(t，3H，J＝7)；元素分析(C21H27BrN4O2)计算值：C，56.38，H，6.08，N，12.52，Br，17.86。实测值：C，56.07，H，6.05，N，12.29，Br，18.08。
               实施例100
  2-(N-(2-溴-4-(2-丙基)苯基)-N-乙基
    氨基)-4-(吗啉代甲基)-6-甲基嘧啶
在室温氮气氛下，往溶有2-(N-(2-溴-4-(2-丙基)苯基)-N-乙基氨基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸吗啉酰胺(750mg，1.72mmol)的无水四氢呋喃溶液(1.4ml)中滴加甲硼烷的四氢呋喃溶液(1M，3.6ml，3.6mmol)，将反应混合物加热至回流温度持续20小时。将反应混合物冷却至室温后，缓慢加入乙酸(3.5ml)，加热回流30分钟。冷却至室温后，将混合物倒入3N NaOH溶液中并用乙酸乙酯提取3次。合并了的有机层用MgSO4干燥，过滤后真空下浓缩。经柱层析纯化(乙酸乙酯)可得到油状标题产物(300mg，产率39％，Rf＝0.3)：NMR(CDCl3，300MHz)7.5(s，1H)，7.2(d，1H，J＝7)，7.15(d，1H，J＝7)，6.5(s，1H)，4.3-4.1(m，1H)，3.8-3.6(m，7H)，3.5-3.3(m，2H)，2.9(septet，1H，J＝7)，2.55-2.35(br m，3H)，2.35-2.25(m，2H)，1.3(d，6H，J＝7)，1.2(t，3H，J＝7)；CI-HRMS：计算值：433.1603(M+H)+，实测值：433.1586。
               实施例101
    9-[2-溴-4-(2-丙基)苯基]
       -2-甲基-6-氯嘌呤
步骤A：在用冰浴冷却反应瓶条件下，分批地将发烟硝酸(40ml)加入4，6-二羟基-2-甲基嘧啶。加完后，在冰浴条件下搅拌混合物60分钟，然后室温下搅拌60分钟。将混合物倒入冰中(60克)，让冰融化。过滤出浅粉色固体，用冷水(50ml)洗。将该物质置于真空烘箱中干燥过夜，得22.6克产物。
步骤B：在氮气氛下将“步骤A”的产物分批加入三氯氧化磷(125ml)中。分批加入N，N-二乙基苯胺(25ml)，回流该混合物150分钟，然后冷却至室温。将混合物倒入冰中(750克)，搅拌1小时。用乙醚(4×400ml)提取水层，合并提取物。用饱和盐水(300ml)洗提取物，有机层用Na2SO4干燥。干燥后的有机层过滤后，浓缩可得-褐色固体(12.5克)。
步骤C：将“步骤B”的产物(3.0克)加入乙酸(5.5ml)及甲醇(25ml)中。在溶液中加入铁粉(3.0克)后于60-65℃搅拌该混合物2小时。冷却至室温后过滤产物。浓缩滤液后可得一棕色固体，该固体用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并的有机相用NaOH(1N，2×100ml)，水(100ml)，和盐水(100ml)洗。有机相用Na2SO4干燥，过滤后浓缩得到冷却后可固化的琥珀色液体(2.13克)。MS(M+H)+178。
步骤D：将“步骤C”产物(2.0克)，2-溴-4-异丙基苯胺(2.4克).及二异丙基乙胺(1.52克)混合，加热混合物至160℃，持续25分钟。用快速层析纯化反应(CH2Cl2∶MeOH＝50∶1，硅胶)，浓缩含有产物的馏分可得到类白色固体(1.45克)。MS(M+H)+＝356。
步骤E：N2中将“步骤D”产物(1.32克)、原甲酸三乙酯(10ml)及醋酐(10ml)混合，回流4.5小时。反应物浓缩成一油状物，加入水(50ml)。用固体Na2CO3将含水混合物碱化(pH＝8)，并用CHCl3(3×80ml)提取。合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤后浓缩，可得到琥珀色油状物(1.63克)。用快速层析纯化后(CH2Cl2∶MeOH，50∶1，硅胶)可得到淡琥珀色玻璃状9[2-溴-4(2-丙基)苯基]-2-甲基-6-氯嘌呤(0.94克)。mp 49-52℃。MS(M+H)+267。
                   实施例102
           9[2-溴-4-(2-丙基)苯基]
            -2-甲基-6-吗啉代嘌呤
N2中将9[2-溴-4-(2-丙基)苯基]-2-甲基-6-氯嘌呤(1.3克)与吗啉(10ml)混合，回流6小时。反应混合物用旋转蒸发仪浓缩后，剩余物用快速层析纯化(CH2Cl2∶MeOH，50∶1，硅胶)得到黄色固体(0.54克)。MS(M+H)+416，418。
                   实施例103
           9[2-溴-4(2-丙基)苯基]-8-
             氮杂-2-甲基-6-氯嘌呤
步骤A：用冰冷却反应烧瓶的同时，将发烟硝酸(40ml)分批加入4，6-二羟基-2-甲基嘧啶中。加完后，在冰浴下搅拌混合物60分钟，然后室温再搅拌60分钟。将反应物倒于冰(60克)上，让冰融化。过滤出一浅粉色固体，用冷水(50ml)洗。真空下干燥过夜得到22.6克产物。
步骤B：N2下分批将“步骤A”的产物加入三氯氧化磷(125ml)中。然后分批加入N，N-二乙基苯胺(25ml)。将混合物回流150分钟后冷却至室温，倒于冰(750克)中，搅拌1小时。水层用乙醚(4×400ml)提取，将提取物合并。提取物用盐水(300ml)洗后，用Na2SO4干燥，过滤后浓缩可得到褐色固体(21.51克)。
步骤C：往乙酸(11ml)及甲醇(50ml)中加入“步骤B”的产物(6.5克)。在溶液中加入铁粉(6.0克)后于60-65℃搅拌2小时，冷至室温，过滤。浓缩滤液可得到棕色固体，该产物用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并的有机层用NaOH(1N，2×100ml)，水(100ml)及盐水(100ml)洗。有机相用Na2SO4干燥，过滤后浓缩得到冷却后可固化的琥珀色液体(4.75克)，MS(M+H)+178。
步骤D：将“步骤C”产物(4.75克)与2-溴-4-异丙基苯胺(5.71克)混合，将此混合物加热至140℃，维持60分钟。将反应物悬浮于CH2Cl2(300ml)，有机溶液用NaOH(1N，3×250ml)及盐水(250ml)洗。有机相用Na2SO4干燥，浓缩后得到暗色液体(9.28克)。用快速层析(CH2Cl2∶MeOH，50∶1，硅胶)纯化该液体可得到浅红色固体(6.27克)。MS(M+H)+356。
步骤E：往醋酸(50％，20ml)中加入“步骤D”的产物(2.0克)，室温下滴加亚硝酸钠(0.407克)的水溶液(2.0ml)。4.25小时后，过滤该混合物，收集固体，用快速层析(CH2Cl2∶MeOH，50∶1，硅胶)纯化，得到桔黄色油状9[2-溴-4-(2-丙基)苯基]-8-氮杂-2-甲基-6-氯嘌呤(0.75克)。MS(M+H)+368。
                   实施例104
         9[2-溴-4-(2-丙基)苯基]-8-氮杂
             -2-甲基-6-吗啉代嘌呤
N2下将9[2-溴-4(2-丙基)苯基]-8-氮杂-2-甲基-6-氯嘌呤(1.34克)与吗啉(10ml)混合，回流2.5小时。加入CH2Cl2(200ml)至混合物中，然后用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗该溶液。有机层用Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪浓缩后的剩余物用快速层析(CH2Cl2，硅胶)纯化，可得到黄色固体(0.62克)。mp 145-148℃。MS(M+H)+417，419。
                   实施例105
      2-(N-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-
          乙基氨基)-4，6-二甲基嘧啶
步骤A：N2下往三氯氧化磷(130ml)及N，N-二乙基胺(32ml)中加入5-硝基尿嘧啶(25克)，加热回流反应物70分钟。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰中(600克)，搅拌(60分钟)混合物直至其达到室温。用乙醚(4×300ml)提取水层，将提取物合并，用盐水(200ml)洗后用Na2SO4干燥。浓缩有机相可得桔红色液体(17.69克)。
步骤B：将溶于60ml甲醇的“步骤A”的产物(17.69克)滴加到冰浴冷却的烧瓶中的甲醇钠溶液(30％(重量)，38ml)中，加完后，室温下将反应混合物搅拌过夜，回流4小时，冷却至室温后，将反应混合物倒于冰(500克)中，过滤收集生成的白色沉淀物(10.38克)。
步骤C：往置于帕尔反应器(Parr reactor)中的乙醇(70ml)、甲醇(10ml)和水(1ml)的混合物液中加入“步骤B”的产物(4.1克)及Pd/C(10％(重量)，0.15克)。用氢气氢化反应物直至薄层层析的分析显示无起始物存在。用硅藻土滤板过滤反应物，浓缩滤液后得到褐色固体(3.32克)。
步骤D：在氮气氛下将“步骤C”的产物(1.086克)及2-氯-4，6-二甲基-嘧啶(1.0克)溶于THF(50ml)。分批加入氢化钠(0.336克，60％(重量)分散于油中)。加完后回流反应物5.5小时，冷却至室温，过滤除去固体。浓缩滤液，经快速层析精制(CH2Cl2∶MeOH，90∶10，硅胶)得到固体(0.52克)。MS：(M+H)+262。
步骤E：氮气中将“步骤D”的产物(2.0克)及碘乙烷(1.49克)溶于二甲基甲酰胺(20ml)中。分批加入氢化钠(0.383克，60％(重量)分散于油中)。加完后，室温下持续搅拌2 2小时。加水(200ml)，用乙酸乙酯(3×200ml)提取混合物。合并的提取物用水(100ml)和盐水(100ml)洗，用Na2SO4干燥后过滤，浓缩后可得到琥珀色液体2-(N-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-乙基氨基)-4，6-二甲基嘧啶(2.68克)。MS(M+H)+290。
通过往溶于有机溶剂的化合物溶液中加入相应的酸，可将上述许多化合物转化成盐。上面所加成的盐的选择不是为了限制本发明，而是为了说明所述合成方法的普遍性。下表(从表1至表17)中提供了用上述方法合成的代表性化合物的物理性质。表中以“Synth Ex”开头的-栏是指上述合成实施例1-105，缩写“MS”及“HRMS”分别指低及高分辨率质谱数据。
                        表1
Figure A9419446502331
  合成实例  实例    R1    R3      R4        X，X’          R5       m.p.℃1*  1       CH3   CH3     CH3       Br，H     CH3     120-1212            CH3   CH3     CH3       CH3O，H  CH3O    112-1133*          CH3   CH3     烯丙基     Br，H     H        127-1294*  2       CH3   CH3     CH3       Br，H     iC3H7 163-1645            CH3   CH3     C2H5     Br，H     H        94-956            CH3   吗啉代   CH3       Br，H     CH3     40-427            CH3   CH3     C2H5     CH3O，H CH3O    120-1218            CH3   CH3     CH3       Br，H     Br       101-1039*  3       CH3   CH3     CH3       Br，H    C2H5   126-12710*          CH3   CH3     C2H5     Br，H    tC4H9  191-19311*          CH3   CH3     CH3       Br，H    tC4H9  193-19512            CH3   CH3     CH3       Br，H     CF3     106-10713*          CH3   CH3     C2H5     Br，H     CF3    125-13014            CH3   CH3     CH3       CH3O，   CH3O    145-146
                                      CH3O15            CH3   CH3     C2H5     CH3O，   CH3O    115-116
                                      CH3O16*  4       CH3   吗啉代   C2H5     Br，H     iC3H7  219-22217*          CH3   吗啉代   烯丙基     Br，H      iC3H7  208-21118*          CH3   CH3     烯丙基     Br，H     nC4H9  116-11819*          CH3   CH3     C2H5     Br，H     nC4H9  124-12620            CH3   CH3     nC3H9    Br，H     nC4H9  49-5021*  5       CH3   CH3     C2H5     Br，H     iC3H7  151-153
  合成实例  实例   R1      R3           R4     X，X’            R5         m.p.℃22*         CH3    CH3          C2H5  Br，H      cC6H11  170-17223*         C2H5  C2H5       C2H5  Br，H      iC3H7   120-12124*         C2H5  C2H5       C2H5  Br，H      nC4H9   116-11825           CH3    4-CHO-        C2H5  Br，H      iC3H7   61-63
         -        哌嗪子基26*         CH3    CH3          烯丙基  Br，H      iC3H7   141-14227*         CH3    CH3          C2H5  I，H       iC3H7   149-15028           CH3    CF3          C2H5  Br，H      iC3H7   液体29*  6      CH3    CH3          C2H5  Br，H      C2H4-   117-119
                                                    OCH330    7      CH3    4-吗啉代      C2H5  I，H       iC3H7   96-9831*  8      CH3    2-噻吩基      C2H5  Br，H      iC3H7   95-9732           CH3    CH3          CH2CN  Br，H      iC3H733*         CH3    CH3          CH2    Br，H      iC3H7   146-148
                               环丙基34    10     CH3    CH3          炔丙基  Br，H      iC3H7   MS35    11     CH3    CH3          C2H5  I，H       C2H4-
                                                   OCH336           CH3    CH3          C2H5  I，H       CH2-OCH337*         CH3    4-烯丙氧基    C2H5  Br，H      iC3H7
                 哌啶-1-基38           CH3    吗啉代        C2H5  I，H       CH2-OCH339           CH3    CH3          C2H5  CH3S，H   CH2-OCH340           CH3    CH3          C2H5  (CH3)2N，CH2-OCH3
                                         H41           CH3    CH3          C2H5  CH3S，H   iC3H742           CH3    CH3          C2H5  (CH3)2N，iC3H7
                                         H43           CH3    CH3          C2H5  CH3S，H   CH3S44           CH3    CH3          C2H5  CH3S，H   CH2-SCH345           CH3    CH3          C2H5  Br，Br     iC3H746           CH3    硫代吗啉代    C2H5  Br，Br     iC3H747           CH3    CH3          C2H5  I，H       I48           CH3    吗啉代        C2H5  I，H       I49*  12     H       CH3          C2H5  Br，H      iC3H7   145-14750    13     CH3    N(CH3)CH2-  C2H5  Br，H      iC3H7   HRMS
                 CH2OH51*         CH3    CH3          CH2CH3CH3O      CH3
                                         CH3O
  合成实例  实例    R1    R3               R4     X，X’           R5      m.p.℃52*          CH3   CH3              CH3    H，H      I         175-17753*          CH3   CH3              CH3    I，H      H         164-16654*          CH3   CH3              CH3    CF3，H   H55*          CH3   CH3              CH2CH3Br，H     C2H4-  127-129
                                                       OCH2CH356    14      CH3   S-氧化硫代        C2H5  I，H       iC3H7  52-55
                 吗啉代57*  15      CH3   CH3              C2H5  Br，H      O-iC3H7MS58*  16      CH3   C(＝O)-4-         C2H5  Br，H      iC3H7  145
                 吗啉代59    17      CH3   CH2-4-           C2H5  Br，H      iC3H7  液体
                 吗啉代60            CH3   C(＝O)-1-         C2H5  Br，H      iC3H7  107-108
                 哌啶基61    18      CH3   C(＝O)OCH3       C2H5  Br，H      iC3H7  81-8262            CH3   C(＝O)NH-         C2H5  Br，H      iC3H7  115
                 环己基63   19       CH3   C(＝O)-(4-        C2H5  Br，H      iC3H7  81-82
                 甲基)-1-
                 哌嗪基64*  20      CH3   CH3              C2H5  Br，H     CH2-    56-58
                                                       CH2OH65*  21      CH3   CH3              CH3    OCH3，H  CH366*          CH3   CH3              C2H5  H，H      iC3H767            CF3   CH3              C2H5  Br，H      iC3H768*          CH3   CH3              CH3    H，H       I        175-17769*          CH3   CH3              CH3    CF3，H    H70*          CH3   CH3              CH2CN  Br，H      iC3H771*          CH3   CH3              CH3    Br，H      H72*          CH3   (2-甲氧基甲基)    CH3    Br，H      H
                  -1-吡咯基73    22      CH3   4-硫代吗啉代      C2H5  I，H       iC3H7  51-5373*  22      CH3   4-硫代吗啉代      C2H5  I，H       iC3H7  234-23674            CH3   4-羟基-1-哌啶基   C2H5  Br，H      iC3H7  61-63138   24      CH3   CH2OH            CH3    Br，H      iC3H7  油.MS139   25      CH3   CH2OCH3         CH3    Br，H      iC3H7  油.MS140   26      CH3   SCH3             C2H5  Br，H      iC3H7  油.MS141           CH3   CH3              C2H5  CH3O，Cl  CH3O    99-102
  合成实例   实例  R1   R3                 R4     X，X’             R5     m.p.℃142        
Figure A9419446502361
      C2H5  Br，H       iC3H7 78-81143*        CH3           C2H5  Br，H       iC3H7 131-135144*        CH3          C2H5  Br，H       iC3H7 98-102145          CH3  CH3               H       CH3O，Cl   CH3O   170-173146*        CH3  NHNH2             C2H5  Br，H       iC3H7 117-121147          CH3            C2H5  Br，H       iC3H7 油.MS148          CH3            C2H5  Br，H       iC3H7 油.MS149          CH3  OCH2Ph            C2H5  Br，H       iC3H7 油.MS150          CH3  O(CH2)3SCH3    C2H5  Br，H       iC3H7 油.MS152          CH3          C2H5  Br，H       iC3H7 油.MS153          CH3  
Figure A9419446502367
        C2H5  Br，H       iC3H7 油.MS154          CH3  Cl                 C2H5  Br，H       iC3H7 油.MS155          CH3  NH2               C2H5  Br，H       iC3H7 油.MS156          CH3  O(CH2)3SO2CH3 C2H5  Br，H       iC3H7 油.MS157          CH3          C2H5  Br，H       iC3H7 油.MS158          CH3  
Figure A9419446502369
        C2H5  Br，H       iC3H7 油.MS159  27      CH3  SO2CH3          C2H5  Br，H       iC3H7 油.MS160  28      CH3  SOCH3             C2H5  Br，H       iC3H7 油.MS161*        CH3  O(CH2)2N        C2H5  Br，H       iC3H7 143-146
               (CH3)2162          CH3  O(CH2)3SOCH3   C2H5  Br，H       iC3H7 油.MS163          CH3  NH(CH2)2        C2H5  Br，H       iC3H7 油.MS
               N(CH3)2
  合成实例  实例   R1    R3            R4     X，X’             R5         m.p.℃164          CH3   NH(CH2)4NH2C2H5  Br，H       iC3H7     油.MS165   31     CH3   吗啉代         烯丙基  I，H        iC3H7     109-112166   34     CH3   硫代-吗啉代    H       Br，Br      iC3H7     194-195167   32     CH3   Cl             C2H5  I，H        iC3H7     液体168   35     CH3   CH3           C2H5 SCH3，H    iC3H7     64-66169   37     CH3   CH3           C2H5 S(O)CH3 ， iC3H7     144-146
                                        H170* 36     CH3   CH3           C2H5 SCH3，H    iC3H7     141-142171   38     CH3   噻唑烷子基     C2H5  I，H        iC3H7     液体172   39     CH3   CH3           C2H5  I，H        CH3OCH2   液体173* 40     CH3   CH3           C3H6  S-，H       iC3H7     157-159174   41     CH3   CH3           C2H5  S(O)2CH3，iC3H7     174-176
                                         H175* 42     CH3   CH3           C2H5  SC2H5，H  iC3H7    128-130176   43     CH3   CH3           C2H5  SC2H5，H  CH3CNO-    77-78
                                                     CH3177   33     CH3   N-甲基脯       C2H5  SCH3，H    iC3H7     101-103
                氨醇178   44     CH3   CH3           C2H5  SCH3，H    CH3CNO-    106-108
                                                     CH3179   45     CH3   CH3           C2H5  S(O)2CH3，CH3CNO-    151-154
                                         H           CH3180   46     CH3   CH3           C2H5  SCH3，H    Br           91-93181   47     CH3   CH3           iC3H7 SCH3，H    C2H5      85-87182* 48     CH3   CH3           C2H5  SCH3，H    C2H5      104-141183   49     CH3   CH3           C2H5  SCH3，H    CH3NCO-    158-160
                                                     CH3184   50     CH3   CH3           C2H5  SCH3，H    CO2C2H5  99-100185   51     CH3   CH3           C2H5  SCH3，H    OCH3       128-130186   52     CH3   CH3           C2H5  SCH3，H    CN           99-100187   53     CH3   CH3           C2H5  SCH3，H    COCH3      125-126188   54     CH3   CH3           C2H5  SCH3，H    COC2H5    139-141189   55     CH3   CH3           C2H5  SCH3，H    CH(OCH3)   液体
                                                     CH3190    56    CH3   CH3           C2H5  SCH3，H    NHCH3      141-142191    57    CH3   CH3           C2H5  SCH3，H    N(CH3)2   119-120192          CH3   吡咯烷子基     C2H5  Br，H       iC3H7     106-107193          CH3   吡咯烷子基     CH3    Br，H       iC3H7     119-120194          CH3   哌啶子基       C2H5  Br，H       iC3H7     211-212
  合成实例  实例   R1    R3               R4            X，X’          R5     m.p.℃195          CH3   哌啶子基          CH3           Br，H    iC3H7  186-187196          CH3   CH3              C3H7         Br，H    iC3H7  150-151197          CH3   CH3              C4H9         Br，H    iC3H7  159-160198          CH3   CH3              N，N-二乙基    Br，H    iC3H7  101-102
                                  乙脒基199          CH3   CH3              N，N-二乙基    Br，H    iC3H7  65-66
                                  氨基乙基200          CH3   CH3              N，N-二甲基    Br，H    iC3H7  118-120
                                  氨基乙基201          CH3   CH3              Et             Br，H    OEt       HRMS202          CH3   CH3              Et             Br，OMe  OMe       113-115203          CH3   CH3              H              Br，OMe  OMe       177-179204          CH3   CH3              H              Br，H    OMe       118-119205          CH3   CH3              烯丙基         Br，OMe  OMe       88-90206          CH3   CH3              Et             Br，H    OMe       HRMS207          CH3   CH2OCH3         Et             I，H     iC3H7  HRMS208          CH3   CH2O(4-          Et             Br，H    iC3H7  HRMS
                甲氧基苯基)209          CH3   CH2OPh           Et             Br，H    iC3H7  HRMS210          CH3   CH2O(2-吡啶基)   Et             Br，H    iC3H7  HRMS211          CH3   CH2OCH2(4-      Et             Br，H    iC3H7  HRMS
                苯甲基甲酯)212          CH3   CH2OCH2(3，4，5 Et             Br，H    iC3H7  HRMS
                -三甲氧基苯基)213          CH3   CH2O(2-          Et             Br，H    iC3H7  HRMS
                嘧啶基)214          CH3   CH2O(3，4，5-    Et             Br，H    iC3H7  HRMS
                三甲氧基苯基)215          CH3   CH2O(3-(N，N-    Et             Br，H    iC3H7  HRMS
                二甲基)-苯胺基)216          CH3   CH2OCH2(3-      Et             Br，H    iC3H7  HRMS
                吡啶基)217          CH3   CH2O(4-          Et             Br，H    iC3H7  136-139
                苯甲酸甲酯)218          CH3   CH2O(4-(1-       Et             Br，H    iC3H7  HRMS
                咪唑基)-苯基)
  合成实例  实例  R1   R3                  R4   X，X’         R5      m.p.℃219         CH3  CH2OCH2(4-         Et    Br，H    iC3H7  HRMS
              吡啶基)220         CH3  CH2OCH3            Et    Br，H    iC3H7221         CH3  CH2OCH2(2-         Et    Br，H    iC3H7  HRMS
              呋喃基)222   58    CH3  CHO                  Et    Br，H    iC3H7  HRMS223         CH3  CH3                 H     Br，Br   OMe      175-177224   63    CH3  CH3                 Et    Br，Br   OEt      107-108225   59    CH3  CH2OCH2CH2OH     Et    Br，H    iC3H7  HRMS226         CH3  CH3                 Et    Br，Br   OMe      101-103227         CH3  CH2OCH2CH2OC     Et    Br，H    iC3H7  HRMS
              H3228         CH3  CH3                 H    Br，Br    OEt      165-167229         CH3  CH2OCH2CO(4-      Et    Br，H    iC3H7  HRMS
              吗啉代)230   60    CH3  CH3                 Et    Br，OH   OMe      157-160231         CH3  CH2OCH2CH2       Et    Br，H    iC3H7  HRMS
              (4-吗啉代)268         CH3  (4-(2-甲氧基-        Et    Br，H    iC3H7  57-60
              苯基)-哌嗪基)
              -羰基269         CH3  (1，2，3，4-         Et    Br，H    iC3H7  143-145
              四氢喹啉基)-羰基270         CH3  (2-呋喃基-甲基)      Et    Br，H    iC3H7  87-88
              氨基-羰基271         CH3  MeNHCO               Et    Br，H    iC3H7  油.MS272         CH3  (4-(吡嗪基)          Et    Br，H    iC3H7  51-53
              哌嗪子基)羰基273         CH3  (4-(2-嘧啶基)        Et    Br，H    iC3H7  114-116
              哌嗪子基)羰基274         CH3  (4-(2-吡啶基)        Et    Br，H    iC3H7  油MS
              哌嗪子基)-羰基275         CH3  (4-(2-甲氧基-        Et    Br，H    iC3H7  102-104
              苯基)-哌嗪基)
              -甲基-盐酸盐
  合成实例  实例    R1   R3                R4   X，X’         R5      m.p.℃276           CH3  N(2-呋喃基-        Et    Br，H    iC3H7  油.MS
                甲基)-N-
                甲基氨基甲基277           CH3  (1，2，3，4-四氢   Et    Br，H    iC3H7  88-90
                喹啉基)-甲基，
                盐酸盐278           CH3  (4-吡嗪基-哌嗪     Et    Br，H    iC3H7  油.MS
                子基)-甲基279           CH3  二甲基-氨基-       Et    Br，H    iC3H7  油.MS
                甲基280           CH3  (4-(2-吡啶基)      Et    Br，H    iC3H7  117-119
                哌嗪子基)
                甲基·盐酸盐281          CH3   (4-(2-嘧啶基)      Et    Br，H    iC3H7  125-127
                哌嗪子基)
                甲基·盐酸盐282          CH3   Me2NCO            Et    Br，H    iC3H7  80-82283          CH3   3-吲哚基-          Et    Br，H    iC3H7  105-107
                羰基·盐酸盐284          CH3   3-吡啶基-羰基      Et    Br，H    iC3H7  165-167285          CH3   3-苯基-羰基        Et    Br，H    iC3H7  油.MS286          CH3   3-吡唑基-羰基      Et    Br，H    iC3H7  171-173287          CH3   4-甲氧基-苯基      Et    Br，H    iC3H7  104-106
                -羰基288          CH3   2-呋喃基羰基       Et    Br，H    iC3H7  136-138289          CH3   双(4-甲氧基-       Et    Br，H    iC3H7  63-65
                苯基)羟基-甲基290          CH3   双(2-呋喃基)       Et    Br，H    iC3H7  97-99
                -羟基甲基291          CH3   (2-呋喃基)-        Et    Br，H    iC3H7  油，MS
                羟基甲基292          CH3   (4-甲氧基-         Et    Br，H    iC3H7  油，MS
                苯基)羟基甲基293          CH3   二苯基-羟基        Et    Br，H    iC3H7  56-58
                甲基294          CH3   双(4-吡啶基)       Et    Br，H    iC3H7  68-70
                羟基甲基
  合成实例  实例  R1   R3           R4   X，X’          R5      m.p.℃295         CH3  (1-羟基-1-    Et    Br，H     iC3H7  油，MS
              甲基)乙基296         CH3  1-羟基-乙基   Et    Br，H     iC3H7  油，MS*盐酸盐
                   表2
Figure A9419446502411
实例    R1     R3     R4      X，X’              R5     m.p.℃75      CH3    CH3    CH3     Br，H       CH376      CH3    CH3    CH3     CH3O，H    CH3O77      CH3    CH3    烯丙基   Br，H       H78*    CH3    CH3    CH3     Br，H       iC3H7  178-17979      CH3    CH3    C2H5   Br，H       H80      CH3    吗啉代  CH3     Br，H       CH381      CH3    CH3    C2H5   CH3O，H   CH3O82      CH3    CH3    CH3     Br，H       Br83      CH3    CH3    CH3     Br，H       C2H584      CH3    CH3    C2H5   Br，H       tC4H985      CH3    CH3    CH3     Br，H       tC4H986      CH3    CH3    CH3     Br，H       CF387      CH3    CH3    C2H5   Br，H       CF388      CH3    CH3    CH3     CH3O7     CH3O
                              CH3O实例   R1     R3           R4        X，X’             R5      m.p.℃89     CH3    CH3          C2H5     CH3O，    CH3O
                                     CH3O90     CH3    吗啉代        C2H5     Br，H      iC3H791     CH3    吗啉代        烯丙基     Br，H      iC3H792     CH3    CH3          烯丙基     Br，H      nC4H993     CH3    CH3          C2H5     Br，H      nC4H994     CH3    CH3          nC3H7    Br，H      nC4H995*   CH3    CH3          C2H5     Br，H      iC3H7  194-19696     CH3    CH3          C2H5     Br，H      cC6H1197     C2H5  C2H5       C2H5     Br，H      iC3H798     C2H5  C2H5       C2H5     Br，H      nC4H999     CH3    4-CHO-        C2H5     Br，H      iC3H7
            哌嗪子基100    CH3    CH3          烯丙基      Br，H      iC3H7101    CH3    CH3          C2H5     I，H       iC3H7102    CH3    CF3          C2H5     Br，H      iC3H7103    CH3    CH3          C2H5     Br，H      C2H4-OCH3104    CH3    吗啉代        C2H5     I，H       iC3H7105    CH3    2-噻吩基      C2H5     Br，H      iC3H7106    CH3    CH3          CH2CN     Br，H      iC3H7107    CH3    CH3          CH2环丙基 Br，H      iC3H7108    CH3    CH3          炔丙基     Br，H      iC3H7109    CH3    CH3          C2H5     I，H       C2H4-OCH3110    CH3    CH3          C2H5     I，H       CH2-OCH3111    CH3    吗啉代        C2H5     I，H       C2H4-OCH3112    CH3    吗啉代        C2H5     I，H       CH2-OCH3113    CH3    CH3          C2H5     CH3S，H   CH2-OCH3114    CH3    CH3          C2H5    (CH3)2N，CH2-OCH3
                                     H115    CH3    CH3          C2H5     CH3S，H   iC3H7116    CH3    CH3          C2H5    (CH3)2N，iC3H7
                                     H117    CH3    CH3          C2H5     CH3S，H   CH3S118    CH3    CH3          C2H5     CH3S，H   CH2-SCH3119    CH3    CH3          C2H5     Br，Br     iC3H7120    CH3    硫代吗啉代    C2H5     Br，Br     iC3H7121    CH3    CH3          C2H5     I，H       I实例     R1     R3           R4      X，X’          R5     mp，℃122      CH3   吗啉代         C2H5   I，H      I123      H      CH3           C2H5   Br，H     iC3H7124      CH3   N(CH3)CH2-  C2H5   Br，H     iC3H7
            CH2OH125      CH3   CH3          CH2CH3 CH3O，   CH3
                                     CH3O126      CH3   CH3          CH3      H，H      I127      CH3   CH3          CH3      I，H      H128      CH3   CH3          CH3      CF3，H   H129*    H      H             CH2CH3  Br，H     iC3H7 *盐酸盐
                      表3实例    R1     R3     R4       X，X’          R5      mp，℃130*   CH3O   CH3O   CH2CH3  Br，H    iC3H7  104-106*盐酸盐
                         表4实例    R1    R3   R4  X，X’          R5      m.p.℃131*   CH3   CH3  H    Br，H    iC3H7  124-125*盐酸盐
                         表5
Figure A9419446502442
实例    R1    R3    R4       X，X’          R5      m.p.℃132*   CH3   CH3   CH2CH3 Br，H    iC3H7  144-145*盐酸盐
                     表6
Figure A9419446502451
  合成实例  实例    R1     R3           R4   X，X’              R5      m.p.℃133           CH3    CH3          Et    Br，H       iC3H7  油.MS134   23      CH3    吗啉代        Et    Br，H       iC3H7  油.MS134*         CH3    吗啉代        Et    Br，H       iC3H7  59-63135           CH3    硫代吗啉代    Et    I，H        iC3H7  油.MS136           CH3    吗啉代        Et    I，H        iC3H7  油.MS137           CH3    哌啶基        Et    I，H        iC3H7  油.MS232           CH3    N’-N-二乙基  Et    Br，H       iC3H7  油.MS233           Cl      Cl            Et    Br，H       iC3H7  油.MS234           OCH3   OCH3        Et    Br，H       iC3H7  油.MS235           Cl      Cl            Et    I，H        iC3H7  油.MS236           CH3    咪唑啉子基    Et    Br，H       iC3H7  ＞200237           CH3    吗啉代        Et    Br，CH3O   CH3O    90-95238           CH3    N(CH3)2    Et    Br，CH3O   CH3O    65-58239           CH3    吗啉代        Et    CH3O       CH3O    油.MS
                                      CH3O240           CH3    N(CH3)2    Et    Br，H       iC3H7  72-75241           CH3    噻唑烷了基    Et    Br，H       iC3H7  70-72242*  29     CH3    苄氧基        Et    Br，H       iC3H7  89-90243           CH3    苯氧基        Et    Br，H       iC3H7  140-142244           CH3    4-乙基羧基    Et    Br，CH3O   CH3O    65-70
                  哌嗪实例  合成实例    R1    R3           R4       X，X’               R5          m.p.℃245               CH3   4-羧基哌嗪    Et        Br，CH3O   CH3O        95-100246               CH3   HC(CO2Et)2 Et        Br，H       iC3H7      油.MS247               CH3   PhCHCN        Et        Br，CH3O   CH3O        50-52248               CH3   吗啉代        iC3H7O Br，CH3O   CH3O        油.MS249* 30          -Cl    Cl            Et        I，H        CH(CH3)2OH 油.MS250               CH3   Cl            C2H5   Br，H       iC3H7      油.MS*盐酸盐
                              表7
Figure A9419446502461
实例   合成实例   R1     R2           R4     X，X’            R5    R6   m.p.℃251    62         CH3    CH3          Et      Br，OMe    OMe    Br    133-138252               CH3    CH3          H       H，OMe     OMe    Br    179-181253    61         CH3    CH3          Et      H，OMe     OMe    Br    143-145
                    表8
Figure A9419446502471
实例  合成实例  R1      R3       R30  X        X’             R5             mp.℃254    64       CH3     CH3      CN    Br       H       i-Pr            105.8313             CH3     CH3      CN    I        H       i-Pr314             CH3     CH3      CN    Br       6-CH3  i-Pr315             CH3     吗啉代    CN    I        6-CH3  i-Pr316             CH3     Cl        CN    I        H       1-甲氧基乙基317             CH3     Ph        CN    I        H       1-甲氧基乙基318             CH3     CH3      CN    Cl       H       1-甲氧基乙基319             CH3     CH3      CN    I        H       1-甲氧基乙基320             CH3     CH3      CN    Br       H       1-甲氧基乙基321             CH3     吗啉代    CN    I        CH3    OCH3255    74       CH3     Cl        CN    Br       H       i-Pr            179.2256    66       CH3     Ph        CN    Br       H       i-Pr            油322             CH3     Ph        CN    -SCH3   H       i-Pr323             CH3     CH3      H     Cl       OCH3   i-Pr257    65       CH3     CH3      H     Br       H       i-Pr            MS
                                                                      343.08324             CH3     CH3      H     -SCH3   H       i-Pr258    68       CH3     CH3      CN    Br       OCH3   OCH3          MS 388.0325             CH3     吗啉代    H     I        6-OCH3 i-Pr259    75       CH3     Cl        H     Br       H       i-Pr            MS 363.0实例  合成实例    R1    R3        R30  X     X’             R5         mp.℃326               CH3   Ph         H     I     H       1-甲氧基
                                                     乙基260   69          CH3   CH3       H     Br    OCH3   OCH3       MS 360.9327               CH3   CH3       H     I     H       1-甲氧基
                                                     乙基328               CH3   CH3       H     Br    H       1-甲氧基
                                                     乙基329               CH3   吗啉代     H     I     6-CH3  OCH3330               CH3   Cl         H     I     6-OCH3 i-Pr261   67          CH3   Ph         H     Br    H       i-Pr        MS 405.1331               CH3   -NHEt      H     Br    H       i-Pr332               CH3   -NHC(＝O)  H     Br    H       i-Pr
                     CH3333               CH3   OCH3      H     Br    H       i-Pr334               CH3   -OCH2Ph   H     Br    H       i-Pr335               CH3   CH2OPh    H     Br    H       i-Pr336               CH3   2-噻吩基   H     Br    H       i-Pr
                     甲氧基337               CH3   -OCH(OH)Ph H     Br    H       i-Pr338               CH3   正丙氧基   H     Br    H       i-Pr339               CH3   -C(＝O)N   H     Br    H       i-Pr
                     (Me)2340               CH3   -NHCH2Ph  H     Br    H       i-Pr262   70          Cl     CH3       CN    Br    H       i-Pr         123.8341               N2    CH3       H     Br    H       i-Pr
               Me2342               CH3   -CH2OCH3 H     Br    H       i-Pr263   71          Cl     CH3       H     Br    H       i-Pr         MS 363.0343               CH3   CH3       Et    Br    H       i-Pr344               CH3   CH3       -CCH  Br    H       i-Pr
             表9实例   R1     R3      X    X’                R5345    CH3    CH3     Br   H        i-Pr346    CH3    CH3     I    H        i-Pr347    CH3    CH3     Br   6-OCH3  OCH3348    CH3    吗啉代   I    6-CH3   i-Pr349    CH3    Ph       Br   H        i-Pr350    CH3    CH3     SMc  H        i-Pr
                表10
Figure A9419446502501
实例   R1     R3       R30  X     X’       R5351    CH3    CH3      H     Br    H    i-Pr352    CH3    CH3      H     I     H    i-Pr353    CH3    吗啉代    CN    Br    H    i-Pr354    CH3    Ph        CN    Br    H    i-Pr355    CH3    CH3      H     SMe   H    i-Pr
                        表11
Figure A9419446502511
   合成                                                  ms实例   实例    R5     R4    R3       X     Z   K   L    (m+H)264*          CH3   乙基    CH3      Br    CH  CH  CH   321265*          OCH3  乙基    CH3      Br    CH  CH  N    337266*          OCH3  乙基    CH3      Br    CH  CH  N    259267*          OCH3  乙基    CH3      Br    N   CH  N    409356            i-Pr    乙基    CH3      Br    N   N   N357            i-Pr    烯丙基  CH3      Br    N   N   N358            i-Pr    烯丙基  CH3      Br    CH  N   N359            i-Pr    乙基    CH3      Br    CH  N   N360            i-Pr    乙基    吗啉代    Br    N   N   N361            i-Pr    烯丙基  吗啉代    Br    N   N   N362            i-Pr    烯丙基  吗啉代    Br    CH  N   N363            i-Pr    乙基    吗啉代    Br    CH  N   N364            OCH3   乙基    CH3     Br    N   N   N365            OCH3   烯丙基  CH3     Br    N   N   N366            OCH3   烯丙基  CH3     Br    CH  N   N367            OCH3   乙基    CH3     Br    CH  N   N368            OCH3   乙基    吗啉代   Br    N   N   N369            OCH3   烯丙基  吗啉代   Br    N   N   N370            OCH3   烯丙基  吗啉代   Br    CH  N   N371            OCH3   乙基    吗啉代   Br    CH  N   N
   合成                                                         ms实例   实例   R5       R4        R3        X      Z   K  L    (m+H)372           OCH3     乙基       CH3       OCH3  N   N  N373           OCH3     烯丙基     CH3       OCH3  N   N  N374    105    OCH3     烯丙基     CH3       OCH3  CH  N  N     290375           OCH3     乙基       CH3       OCH3  CH  N  N376           OCH3     乙基       吗啉代     OCH3  N   N  N377           OCH3     烯丙基     吗啉代     OCH3  N   N  N378           OCH3     烯丙基     吗啉代     OCH3  CH  N  N379           OCH3     乙基       吗啉代     OCH3  CH  N  N380           OCH3     乙基       OCH3      OCH3  N   N  N381           OCH3     烯丙基     OCH3      OCH3  N   N  N382           OCH3     烯丙基     OCH3      OCH3  CH  N  N383           OCH3     乙基       OCH3      OCH3  CH  N  N384           OCH3     乙基       OCH2CH3  OCH3  N   N  N385           OCH3     烯丙基     OCH2CH3  OCH3  N   N  N386           OCH3     烯丙基     OCH2CH3  OCH3  CH  N  N387           OCH3     乙基       OCH2CH3  OCH3  CH  N  N*盐酸盐
                     表12
Figure A9419446502531
实例   R1     R3       R30  X           X’              R5388    CH3    CH3      CN    Br          H        i-Pr389    CH3    CH3      CN    I           H        i-Pr390    CH3    CH3      CN    Br          6-CH3   i-Pr391    CH3    吗啉代    CN    I           6-CH3   i-Pr392    CH3    Cl        CN    I           H        1-甲氧基乙基393    CH3    Ph        CN    I           H        1-甲氧基乙基394    CH3    CH3      CN    Cl          H        1-甲氧基乙基395    CH3    CH3      CN    I           H        1-甲氧基乙基396    CH3    CH3      CN    Br          H        1-甲氧基乙基397    CH3    吗啉代    CN    I           CH3     OCH3398    CH3    Cl        CN    Br          H        i-Pr399    CH3    Ph        CN    Br          H        i-Pr400    CH3    Ph        CN    -SCH3      H        i-Pr401    CH3    CH3      H     Cl          OCH3    i-Pr402    CH3    CH3      H     Br          H        i-Pr403    CH3    CH3      H     -SCH3      H        i-Pr404    CH3    CH3      CN    Br          OCH3    OCH3405    CH3    吗啉代    H     I           6-OCH3  i-Pr实例   R1        R3            R30    X     X’            R5406    CH3       Cl             H       Br    H       i-Pr407    CH3       Ph             H       I     H       1-甲氧基乙基408    CH3       CH3           H       Br    OCH3   OCH3409    CH3       CH3           H       I     H       1-甲氧基乙基410    CH3       CH3           H       Br    H       1-甲氧基乙基411    CH3       吗啉代         H       I     6-CH3  OCH3412    CH3       Cl             H       I     6-CH3  i-Pr413    CH3       Ph             H       Br    H       i-Pr414    CH3       -NHEt          H       Br    H       i-Pr415    CH3       -NHC(＝O)CH3  H       Br    H       i-Pr416    CH3       OCH3          H       Br    H       i-Pr417    CH3       -OCH2Ph       H       Br    H       i-Pr418    CH3       CH2OPh        H       Br    H       i-Pr419    CH3       2-噻吩基       H       Br    H       i-Pr
   甲氧基420    CH3       OCH(OH)Ph      H       Br    H       i-Pr421    CH3       正-丙氧基      H       Br    H       i-Pr422    CH3       -C(＝O)N(Me)2 H       Br    H       i-Pr423    CH3       -NHCH2Ph      H       Br    H       i-Pr424    Cl         CH3           CN      Br    H       i-Pr425    N-Me2     CH3           H       Br    H       i-Pr426    CH3       -CH2OCH3     H       Br    H       i-Pr427    Cl         CH3           H       Br    H       i-Pr428    CH3       CH3           Et      Br    H       i-Pr429    CH3       CH3           -CCH    Br    H       i-Pr
                 表13实例   R1     R3           R30  X      X’              R5430    CH3    CH3          CN    Br     H        i-Pr431    CH3    CH3          CN    I      H        i-Pr432    CH3    CH3          CN    Br     6-CH3   i-Pr433    CH3    吗啉代        CN    I      6-CH3   i-Pr434    CH3    Cl            CN    I      H        1-甲氧基乙基435    CH3    Ph            CN    I      H        1-甲氧基乙基436    CH3    CH3          CN    Cl     H        1-甲氧基乙基437    CH3    CH3          CN    I      H        1-甲氧基乙基438    CH3    CH3          CN    Br     H        1-甲氧基乙基439    CH3    吗啉代        CN    I      CH3     OCH3440    CH3    Cl            CN    Br     H        i-Pr441    CH3    Ph            CN    Br     H        i-Pr442    CH3    Ph            CN    -SCH3 H        i-Pr443    CH3    CH3          H     Cl     OCH3    i-Pr444    CH3    CH3          H     Br     H        i-Pr445    CH3    CH3          H     -SCH3 H        i-Pr446    CH3    CH3          CN    Br     OCH3    OCH3447    CH3    吗啉代        H     I      6-OCH3  i-Pr实例   R1     R3            R30    X       X’              R5448    CH3    Cl             H       Br      H        i-Pr449    CH3    Ph             H       I       H        1-甲氧基乙基450    CH3    CH3           H       Br      OCH3    OCH3451    CH3    CH3           H       I       H        1-甲氧基乙基452    CH3    CH3           H       Br      H        1-甲氧基乙基453    CH3    吗啉代         H       I       6-CH3   OCH3454    CH3    Cl             H       I       6-CH3   i-Pr455    CH3    Ph             H       Br      H        i-Pr456    CH3    -NHEt          H       Br      H        i-Pr457    CH3    -NHC(＝O)CH3  H       Br      H        i-Pr458    CH3    OCH3          H       Br      H        i-Pr459    CH3    -OCH2Ph       H       Br      H        i-Pr460    CH3    CH2OPh        H       Br      H        i-Pr461    CH3    2-噻吩基       H       Br      H        i-Pr
           甲氧基462    CH3    OCH(OH)Ph      H       Br      H        i-Pr463    CH3    -正-丙氧基     H       Br      H        i-Pr464    CH3    -C(＝O)N(Me)2 H       Br      H        i-Pr465    CH3    -NHCH2Ph      H       Br      H        i-Pr466    Cl      CH2           CN      Br      H        i-Pr467    N-Me2  CH3           H       Br      H        i-Pr468    CH3    -CH2OCH3     H      Br      H        i-Pr469    Cl      CH3           H       Br      H        i-Pr470    CH3    CH3           Et      Br      H        i-Pr471    CH3    CH3           -CCH    Br      H        i-Pr
                     表14
Figure A9419446502571
实例   R1     R3      R30  X        X’               R5472    CH3    CH3     CN    Br       H        i-Pr473    CH3    CH3     CN    I        H        i-Pr474    CH3    CH3     CN    Br       6-CH3   i-Pr475    CH3    吗啉代   CN    I        6-CH3   i-Pr476    CH3    Cl       CN    I        H        1-甲氧基乙基477    CH3    Ph       CN    I        H        1-甲氧基乙基478    CH3    CH3     CN    Cl       H        1-甲氧基乙基479    CH3    CH3     CN    I        H        1-甲氧基乙基480    CH3    CH3     CN    Br       H        1-甲氧基乙基481    CH3    吗啉代   CN    I        CH3     OCH3482    CH3    Cl       CN    Br       H        i-Pr483    CH3    Ph       CN    Br       H        i-Pr484    CH3    Ph       CN    -SCH3   H        i-Pr485    CH3    CH3     H     Cl       OCH3    i-Pr486    CH3    CH3     H     Br       H        i-Pr487    CH3    CH3     H     -SCH3   H        i-Pr488    CH3    CH3     CN    Br       OCH3    OCH3489    CH3    吗啉代   H     I        6-OCH3  i-Pr实例   R1        R3            R30    X     X’              R5490    CH3       Cl             H       Br    H       i-Pr491    CH3       Ph             H       I     H       1-甲氧基乙基492    CH3       CH3           H       Br    OCH3   OCH3493    CH3       CH3           H       I     H       1-甲氧基乙基494    CH3       CH3           H       Br    H       1-甲氧基乙基495    CH3       吗啉代         H       I     6-CH3  OCH3496    CH3       Cl             H       I     6-CH3  i-Pr497    CH3       Ph             H       Br    H       i-Pr498    CH3       -NHEt          H       Br    H       i-Pr499    CH3       -NHC(＝O)CH3  H       Br    H       i-Pr500    CH3       OCH3          H       Br    H       i-Pr501    CH3       -OCH2Ph       H       Br    H       i-Pr502    CH3       CH2OPh        H       Br    H       i-Pr503    CH3       2-噻吩基       H       Br    H       i-Pr
              甲氧基504    CH3       OCH(OH)Ph      H       Br    H       i-Pr505    CH3       正-丙氧基      H       Br    H       i-Pr506    CH3       C(＝O)N(Me)2  H       Br    H       i-Pr507    CH3       -NHCH2Ph      H       Br    H       i-Pr508    Cl         CH3           CN      Br    H       i-Pr509    N-Me2     CH2           H       Br    H       i-Pr510    CH3       -CH2OCH3     H       Br    H       i-Pr511    Cl         CH3           H       Br    H       i-Pr512    CH3       CH3           Et      Br    H       i-Pr513    CH3       CH3           -CCH    Br    H       i-Pr
                           表15
Figure A9419446502591
实例   合成实例    R1        R3       X       X’                   R5      Mp(℃)514                CH3       CH3      Br      H          i-Pr515                CH3       CH3      I       H          i-Pr516                CH3       CH3      Br      6-OCH3    OCH3517                CH3       吗啉代    I       6-CH3     i-Pr518                CH3       Ph        Br      H          i-Pr519                CH3       CH3      SMe     H          i-Pr520    101         CH3       Cl        Br      H          i-Pr     49-52521                CH3       CH3      Br      H          i-Pr522                CH3       CH3      I       H          i-Pr523                CH3       CH3      Br      6-OCH3    OCH3524                CH3       吗啉代    I       6-CH3     i-Pr525                CH3       Ph        Br      H          i-Pr526                CH3       CH3      SMe     H          i-Pr527    102         CH3       吗啉代    Br      H          i-Pr     132-135528                CH2CH3   CH3      Br      H          i-Pr529                CH2CH3   CH3      I       H          i-Pr530                CH2CH3   CH3      Br      6-OCH3    OCH3531                CH2CH3   吗啉代    I       6-CH3     i-Pr532                CH2CH3   Ph        Br      H          i-Pr533                CH2CH3   CH3      SMe     H          i-Pr534                CH2CH3   Cl        Br      H          i-Pr535                CH2CH3   CH3      Br      H          i-Pr536                CH2CH3   CH3      I       H          i-Pr实例  合成实例      R1        R3        X        X’             R5     Mp(℃)537                 CH2CH3  CH3        Br       6-OCH3 OCH3538                 CH2CH3  吗啉代      I        6-CH3  i-Pr539                 CH2CH3  Ph          Br       H       i-Pr540                 CH2CH3  CH3        SMe      H       i-Pr541                 CH2CH3  吗啉代      Br       H       i-Pr
                                  表16实例   合成实例     R1      R3         X        X’             R5     Mp(℃)542                 CH3     CH3        Br       H       i-Pr543                 CH3     CH3        I        H       i-Pr544                 CH3     CH3        Br       6-OCH3 OCH3545                 CH3     吗啉代      I        6-CH3  i-Pr546                 CH3     Ph          Br       H       i-Pr547                 CH3     CH3        SMe      H       i-Pr548    103          CH3     Cl          Br       H       i-Pr    MS 368549                 CH3     CH3        Br       H       i-Pr550                 CH3     CH3        I        H       i-Pr551                 CH3     CH3        Br       6-OCH3 OCH3552                 CH3     吗啉代      I        6-CH3  i-Pr实例  合成实例    R1       R3     X     X’             R5    Mp(℃)553               CH3      Ph      Br    H       i-Pr554               CH3      CH3    SMe   H       i-Pr555   104         CH3      吗啉代  Br    H       i-Pr   145-148556               CH2CH3  CH3    Br    H       i-Pr557               CH2CH3  CH3    I     H       i-Pr558               CH2CH3  CH3    Br    6-OCH3 OCH3559               CH2CH3  吗啉代  I     6-CH3  i-Pr560               CH2CH3  Ph      Br    H       i-Pr561               CH2CH3  CH3    SMe   H       i-Pr562               CH2CH3  Cl      Br    H       i-Pr563               CH2CH3  CH3    Br    H       i-Pr564               CH2CH3  CH3    I     H       i-Pr565               CH2CH3  CH3    Br    6-OCH3 OCH3566               CH2CH3  吗啉代  I     6-CH3  i-Pr567               CH2CH3  Ph      Br    H       i-Pr568               CH2CH3  CH3    SMe   H       i-Pr569               CH2CH3  吗啉代  Br    H       i-Pr用途体外受体结合测定：
组织制备：断头处死雄性Sprague Dawley大鼠(180-200g)，在冰中分离出皮质，将其整个冻于液氮中，并于-70℃保存直至使用。测定的当天，将冷冻的组织称重，并于22℃用Polytron(Brinkmann Instruments，Westbury，NY；Setting 6)于含有50mM Tris，10mM MgCl2，2mM EGTA，pH 7.0的20倍体积冰冷的缓冲液中匀浆20秒钟。4℃将匀浆液以48,000×g离心10分钟。弃去上清液，在相同体积的缓冲液中将沉淀物再匀浆，并于4℃以48,000×g离心10分钟。产生的沉淀在上述缓冲液中再悬浮，以达到终浓度为20-40mg起始组织湿重/ml，用于下面的测定。根据Lowry(Lowry et al.，J.Biol.Chem.193：265(1951))所述，利用牛血清白蛋白作为标准品进行蛋白测定。
CRF受体结合：基本上按E.B.De Souza，J.Neurosci.7：88(1987)中所述的方法进行受体结合测定。
饱和曲线分析
在饱和曲线的实验中，往1.5ml的聚丙烯微量离心(microfuge)管中相继加入100μl 125I，羊CRF(终浓度为50pM-10nM)，100μl测定缓冲液(可具有也可不具有1mMr/h CRF终浓度，从而确定非特异性结合)及100μl膜悬浮液(如上所述)，加入的总体积为300μl。所有的测定均按E.B.De Souza，J.Neurosci.7：88(1987)中所述于22℃平衡2小时。通过在Beckman微量离心管中以12,000×g离心5分钟来终止反应。收集部分上清液来测定“游离”的放射性配基的浓度。抽取掉剩余的上清液，加入冰冷的PBS及0.01％Triton X-100，仔细地洗涤沉淀物后再离心，依照上面所述方法测放射性配基的结合活性。应用非线性最小平方曲线模拟程序LIGAND(P.J.Munson and D.Rodbard，Anal.Biochem.107：220(1980)分析饱和曲线上的数据。这一程序的显著优点是：它可将原始实验数据置于一个能把误差正态分布并且使之不受独立的变量影响的未转化的座标系中。LIGAND不是完全根据检测器的数据决定非特异性结合，而是将此指标作为一个与全部数据组无关的变量。亲和力常数(KD)及受体密度(Bmax)的参数是通过将评估参数初步应用到原始数据上的统计而获得的。本程序还提供同时分析多相曲线的多功能作用，从而提高分析的可靠性及可用于任何饱和实验的最终评估参数的有效性。
竞争曲线分析
在竞争实验中，将100μl[125I]羊CRF([125I] oCRF，终浓度200-300pM)与由100μl缓冲液(其中含有不同浓度的竞争性配基，通常是1pM至10mM)及100μl如上法所制备的膜悬浮液组成的混合液(总体积300μl)一起孵育，加入膜匀浆液起始反应，反应是在22℃时平衡2小时，通过在Beckman微量离心管中离心(12,000×g)终止该反应，并且将结合的放射性配基与游离型放射性配基分离。通过加入1ml冰冷的磷酸缓冲盐水及0.01％ Triton X-100，离心后去除上清液的方法洗涤沉淀表面二次后，可测定该沉淀大约有80％有效的放射性活性。非特异性结合是通过加入1mM未标记的大鼠/人CRF(r/h CRF)而测定的。用LIGAND程序分析竞争曲线上的数据。对于每一竞争曲线，放射性标记的配体与CRF受体([125I]CRF)之间结合的亲合力是从相对独立的饱和实验中取得的。这些评估在所测定的多肽的表观抑制常数(Ki)分析过程中是受到限制的。通常地，数据分析通过用一或两位点模型分析，比较二模型间相吻合的程度，从而可更准确地确定Ki。LIGAND提供的统计学分析既可分析单位点模型，又可分析多位点模型。对于两种多肽(α-螺CRF9-41及d-Phe CEF12-41)，及本发明中所有化合物，数据均明显适合于单位点模型；双位模型既不可能也不能显著提高评估参数对于数据的适用性。
本发明化合物的体外试验结果可见表17。可发现，对于本发明中有代表性的众多化合物，无论其存在形式是游离碱还是盐酸盐，均可在结合试验中产生基本上相同的抑制作用。
如果一个化合物在对CRF抑制中的Ki＜10000nM，就可认为其有活性。表17中，用如上所述的测定条件测定了Ki值。Ki是表示如下的：+++为＜500nM；++为501-2000nM；+为2001-10000nM。
              表17
实例号  合成实例        抑制
                        Ki(nM)
  1     1               ++
  2                     ++
  3                     ++
  4     2               +++
  5                     ++
  6                     ++
  7                     +++
  8                     +++
  9     3               +++
  10                    +++
  11                    +++
  12                    ++
  13                    +++
  14                    ++
  15                    +++
  16    4               +++实例号       合成实例        抑制
                         Ki(nM)17                         +++18                         +++19                         +++20                         +++21         5               +++22                         ++23                         +++24                         ++25                         +++26                         +++27                         +++28                         +++29         6               +++30         7               +++31         8               +++32                         +++33         9               +++34         10              +++37                         +++49         12              +50         13              +++51                         ++52                         +53                         +54                         +55                         +++56         14              +++57         15              +++58         16              +++59         17              +++60                         ++61         18              +++62                         ++63         19              +64         20              +65         21              +66                         +68                         +69                         +实例号        合成实例    抑制
                      Ki(nM)70                        +71                        +72                        +73            22          +++74                        +++78                        +95                        ++130                       ++131                       +132                       +133                       ++134           23          +++135                       +++136                       +++137                       +++138           24          +++139           25          +++140           26          +++141                       +++142                       +++143                       +++145                       +146                       +147                       +++148                       +++149                       +++150                       +++151                       +++152                       +++153                       +++154                       +++155                       +++156                       +++157                       +++158                       +++159           27          +++160           28          +++161                       +++162                       +++实例号       合成实例      抑制
                       Ki(nM)163                        ++165          31            +++166          34            +++167          32            +++168          35            +++170          36            +++171          38            +++172          39            +++173          40            ++174          41            +++175          42            ++176          43            +++177          33            ++178          44            +++179          45            +180          46            +++181          47            +++182          48            +++183          49            +184                        ++185          51            +++186          52            +++187                        +++188          54            +++189          55            +++190          56            +++191          57            +++192                        +++193                        +++194                        +++195                        +++196                        +++197                        ++201                        +++203                        ++204                        +205                        +++206                        +++207                        +++实例号    合成实例     抑制
                   Ki(nM)208                    +++209                    +++210                    ++211                    +++212                    +++213                    +++214                    ++215                    ++216                    +++217                    +++218                    +++219                    +++221                    +++222         58         ++223                    ++224         63         +++225         59         +++226                    +++227                    +++228                    ++229                    +230         60         +++231                    +232                    +++236                    +++237                    +++238                    +++239                    +++240                    +++241                    +++242         29         ++243                    +244                    +245                    +246                    +++247                    +++248                    +++249         30         +250                    ++实例号       合成实例    抑制
                     Ki(nM)251          62          ++252                      +253          61          ++254          64          +++255          74          ++256          66          +++257          65          +++258          68          +++259          75          +++260          69          +++261          67          +++262          70          +++263          71          +++264          77          +265          76          +++266          78          ++267          79          +++268                      +++269                      +++270                      +271                      +++272                      +273                      ++274                      +275                      +++276                      +++277                      +++278                      +++279                      +++280                      +++281                      +++282                      +++283                      +284                      +++285                      +++286                      +++287                      ++288                      +++289                      +++实例号       合成实例   抑制
                    Ki(nM)290                     +++291                     +++292                     +++293                     +++294                     +++295                     +++296                     +++297          80         +++298          82         +++299          83         +++300          84         +++301          85         +++302          86         +++303          87         +++304          88         +++305          89         +++307          91         +++308          92         +++309          93         +++310          94         ++311          95         +++312          96         +++对CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性的抑制
对CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性的抑制实验的操作可参见G.Battaglia et al.，Synapse 1：572(1987)。简单地说，该分析实验是将含有100mM Tris-HCl(pH 7.4，37℃)，10mM MgCl2，0.4mMEGTA，0.1％BSA，1 mM异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)，250U/ml磷酸肌酸激酶，5mM磷酸肌酸，100mM 5′-三磷酸鸟苷，100nMoCRF，拮抗型多肽(浓度范围10-9-10-6M)及0.8mg原始湿重的组织(大约40～60mg蛋白)的200ml缓冲液在37℃反应10分钟。通过加入1mM ATP/32P]ATP(大约2-4mCi/管)起始反应和通过加入100ml 50mM Tris-HCl，45mM ATP和2％十二烷基硫酸钠终止反应。为了监控cAMP的回收，分离前向每管加入1μl[3H]cAMP(大约40,000 dpm)。通过在Dowex和氧化铝柱上的连续洗脱，可将[32P]cAMP与[32P]ATP分离。回收率保持大于80％。
本发明的代表性化合物在此检测中表现出活性。IC50≤10,000nM。
体内生物学实验
可采用本领域中所能达到并被认可的任一生物分析实验来评估本发明化合物的体内活性。作为例证的实验有听力刺激实验(AcousticStartle Assay)，爬楼梯试验(the Stair Climbing Test)，及长期给药实验(Chronic Administration Assay)。在C.W.Berridgeand A.J.Dunn，Brain Research Reviews 15：71(1990)一文中描述了这些及其它一些对于鉴定本发明中化合物有用的试验模型。
可在任何啮齿类动物及小哺乳动物上测试化合物。本发明中实验的提出并非为了限制本发明的可行性。
前面的试验结果表明本发明化合物对于患抑郁症，情感失常和/或焦虑症的患者的与促肾上腺皮质激素释放因子的不正常水平有关的疾病的治疗有效。前面的试验结果还表明本发明的化合物对于治疗子宫的不正常收缩也有效。
本发明的化合物对上述疾病的治疗是通过哺乳动物体内的药物作用部位与活性药物相接触来实现的。该化合物可以任何常规的制剂形式作为药品使用，作为单独的治疗剂或者与其它治疗剂联用。它们可被单独使用，但一般是根据所选择的用药途径及标准的药剂学方法而与选择的药物载体结合给药。
用药的剂量随其用途及一些已知因素改变，这些因素有：具体药物的药动学特征；用药的模式及途径；用药者的年龄、体重及健康状况；症状的本质及发展状况；当前的治疗方法；治疗的频率；及期望的效果。治疗前述疾病或症状时，可每日口服本发明的化合物，剂量为每公斤体重0.002至200mg活性成分。通常，每日用药0.01至10mg/kg分一至四次使用，或采用缓释制剂均可得到所需的药效。
适于用药的剂型(组合物)每一单位可含有大约1mg至100mg的活性成分。在这样的药用组合物中，活性成分的含量通常为总组合物重量的0.5～95％。
活性成分可以固体剂型口服，所述固体剂型是例如胶囊剂，片剂或粉剂，也可以是液体剂型，如酏剂、糖浆剂及/或混悬液剂。本发明的化合物还可制成无菌液体剂型而用于非胃肠给药。
明胶胶囊剂可包含有活性成分和适当的载体，例如(不局限于此)：乳糖、淀粉、硬脂酸镁，硬脂酸或纤维素衍生物。可用相同的稀释剂压制成片剂。片剂及胶囊剂均可制成缓释产品从而可在一段时间内持续释放药物。压制成的片剂可做成糖衣的或有薄膜衣的，从而可掩盖任一不良的味道，或可保护活性成分不与空气接触，或使该片剂选择性地在胃肠道部位崩解。
口服的液体剂型中可加入调色或调味剂，从而使之易于被病人接受。
总之，水、药学上可使用的油、盐水、葡萄糖水溶液及相关的糖溶液及甘醇(例如：甘油或多聚乙二醇)均是非胃肠给药溶液适宜的载体。非胃肠施用的溶液最好包含有活性成分的水溶性盐，适宜的稳定剂，并且，如果需要，还要有缓冲物质。抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、抗坏血酸等，无论是单用还是联用，均是适宜的稳定剂。柠檬酸及其盐，及EDTA也可使用。另外，非胃肠给药溶液还应包含例如氯苄烷铵，尼泊金甲酯或丙酯及三氯丁醇等的防腐剂。
适宜的药学载体列于本领域中标准的参考书“Remington′sPharmaceutical Scienses”，A.Osol.中。
本发明化合物有用的给药剂型可描述于下：胶囊剂：
大量的胶囊单元可通过将100mg粉末状活性成分，150mg乳糖，50mg纤维素及6mg硬脂酸镁填充到标准的二部分组成的硬明胶胶囊中而制成。软明胶胶囊剂：
制备活性成分与可消化的油(例如大豆、棉籽油或橄榄油)的混合物，并通过正确的转移方法，将其注入明胶，从而形成一包含100mg活性成分的软明胶胶囊剂。洗胶囊剂并干燥之。片剂：
大量的片剂通常是通过经典的步骤制成的，因此其剂量单位是100mg活性成分，0.2mg硅胶，5mg硬脂酸镁，275mg微晶纤维素，11mg淀粉，及98.8mg乳糖。适宜的包衣可用于改善其味道或减缓其吸收。
本发明的化合物还可用作对于神经功能，障碍及疾病所进行的生化研究中的试剂或标准物。

Claims (10)

1.含有式(I)化合物或其可药用的盐或前药的组合物，
Figure A9419446500021
其中Y是CR3a，N或CR29，当Y是CR3a或N时；R1 在每一种情况下独立地选自C1-C4烷基，C2-C4烯基，
C2-C4炔基，卤素，C1-C2卤代烷基，NR6R7、OR8
和S(O)nR8；R3 是C1-C4烷基，芳基，C3-C6环烷基，C1-C2卤代
烷基，卤素，硝基，NR6R7，OR8，S(O)nR8，C(＝O)R9，
C(＝O)NR6R7，C(＝S)NR6R7，-(CHR16)kNR6R7，
(CH2)kOR8，C(＝O)NR10CH(R11)CO2R12，-C(OH)(R25)(R25a)，
-(CH2)pS(O)n-烷基，-(CHR16)R25，当R25不是含有-NH-
的环的-C(CN)(R25)(R16)，-C(＝O)R25，-CH(CO2R16)2，
NR10C(＝O)CH(R11)NR10R12，NR10CH(R11)CO2R12；取代的C1-C4烷基，取代的C2-C4烯基，取代的C2-C4炔基，取代的C1-C4烷氧基，芳基-(取代的C1-C4)烷基，芳基-(取代的C1-C4)烷氧基，取代的C3-C6环烷基，氨基-(取代的C1-C4)烷基，取代的C1-C4烷基氨基，其中R27的取代可以存在任何带有取代基的碳上；2-吡啶基，咪唑基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-甲基-3-吡啶基，4-甲基-3-吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，2-吩噻嗪基，4-吡嗪基，氮杂环丁烷基，苯基，1H-吲唑基，2-吡咯烷酮基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，2H-吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔唑基，4H-喹嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，吖啶基，吖辛因基，吖庚因基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，咪唑烷基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢氮杂茚基，异氮杂茚基，异喹啉基，苯并咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁唑烷基，噁唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)，吩噁嗪基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，β-咔啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基(thiophenyl)，三嗪基，呫吨基；或者均可被0-3个选自氧代和C1-C4烷基的基团取代的1-四氢喹啉基和2-
四氢异喹啉基；J，K和L在每一种情况下独立地选自N，CH和CX1；M是CR5或N；V是CR1a或N；Z是CR2或N；R1a，R2和R3a在每一种情况下独立地选自氢，卤素，卤甲基，
C1-C3烷基和氰基；R4 是(CH2)mOR16，C1-C4烷基，烯丙基，炔丙基，
(CH2)mR13，或-(CH2)mOC(O)R16；X是卤素，芳基，杂芳基，S(O)2R8，SR8，卤甲基，-(CH2)pOR8，
氰基，-(CHR16)pNR14R15，-C(＝O)R8，C1-C6烷基，
C4-C10环烷基烷基，C1-C10烯基，C2-C10炔基，C1
-C10烷氧基，芳基-(C2-C10)-烷基，C3-C6环烷基，
芳基-(C1-C10)-烷氧基，硝基，(C1-C10)-烷硫基
(thio-(C1-C10)-alkyl)，-C(＝NOR16)-C1-C4-
烷基，-C(＝NOR16)H，或-C(＝O)NR14R15，这里R18的取代可
以存在于任何带有取代基的碳上；X′在每一种情况下独立地选自氢，卤素，芳基，杂芳基，S(O)nR8，
卤甲基，-(CHR16)pOR8，氰基，-(CHR16)pNR14R15，
C(＝O)R8，C1-C6烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔
基，C1-C10烷氧基，芳基-(C1-C10)-烷基，C3-C6
环烷基，芳基-(C1-C10)-烷氧基，硝基，(C1-C10)-
烷硫基，-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，-C(＝NOR16)H，
和-C(＝O)NR14R15，这里R18的取代可以存在于任何带有取代
基的碳上；R5 是卤素，-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，C1-C6烷基，
C1-C3卤烷基，-(CHR16)pOR8，-(CHR16)pS(O)nR8，
-(CHR16)pNR14R15，C3-C6环烷基，C2-C10烯基，
C2-C10炔基，芳基-(C2-C10)-烷基，芳基-(C1-
C10)-烷氧基，氰基，C3-C6环烷氧基，硝基，氨基-
(C2-C10)-烷基，(C2-C10)-烷硫基(thio-(C2-
C10)-alkyl)，SOn(R8)，C(＝O)R8，-C(＝NOR16)H或
-C(＝O)NR14R15，这里R18的取代可以存在于任何带有取代基
的碳上；R6和R7在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-
C10环烷基，C1-C6烷氧基，(C4-C12)-环烷基烷基，
-(CH2)kR13，(CHR16)pOR8，-(C1-C6烷基)-芳基，杂
芳基，-S(O)2-芳基或-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基，
而这里的芳基或杂芳基可被1-3个选自氢，卤素，C1-C6
烷基，C1-C6烷氧基，氨基，NHC(＝O)(C1-C6烷基)，
NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2，硝基，羧基，
CO2(C1-C6烷基)，氰基，和S(O)z-(C1-C6-烷
基)的基团任选取代；或者可结合在一起形成被0-3个R17
任选取代的-(CH2)qA(CH2)r-：或者，当考虑到共同连接的
氮时，可结合在一起形成一个杂环，所述杂环在碳上被1-3个
选自氢，C1-C6烷基，羟基，或C1-C6烷氧基的基团取
代；A是CH2，O，NR25，C(＝O)，S(O)n，N(C(＝O)R17)，N(R19)，
C(H)(NR14R15)，C(H)(OR20)，C(H)(C(＝O)R21)，或N(S(O)nR21)；R8在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，-(C4-
C12)环烷基烷基，(CH2)tR22，C3-C10环烷基，-NR6R7，
芳基，杂芳基，-NR16(CH2)nNR6R7，-(CH2)kR25，及
(CH2)t杂芳基或(CH2)t芳基，所述(CH2)t杂芳基或(CH2)t
芳基都可被1-3个选自氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6
烷氧基，氨基，NHC(＝O)(C1-C6烷基)，NH(C1-C6烷
基)，N(C1-C6烷基)2，硝基，羧基，CO2(C1-C6烷
基)，氰基和S(O)z(C1-C6烷基)的基团任选取代；R9在每一种情况下独立地选自R10，羟基，C1-C4烷氧基，
C3-C6环烷基，C2-C4烯基，被0-3个R18取代的芳
基和被0-3个R18取代的-(C1-C6烷基)-芳基；R10，R16，R23和R24在每一种情况下独立地选自氢或C1-
C4烷基；R11是被0-3个选自下列基团取代的C1-C4烷基，所述取代基
选自：氧代，氨基，巯基，羟基，胍基，对羟基苯基，咪唑基，
苯基，吲哚基，二氢吲哚基；
或者，当和邻近的R10连在一起时，是(CH2)t；R12是氢或者是氮的合适的胺保护基或者羧基的合适的羧酸保护基；R13在每种情况下独立地选自CN，OR19，SR19和C3-C6环烷基；R14和R15在每种情况下独立地选自氢，C4-C10环烷基-烷基和
R19；R17在每一种情况下独立地选自R10，C1-C4烷氧基，卤素，
OR23，SR23，NR23R24，和(C1-C6)烷基(C1-C4)烷氧
基；R18在每一种情况下独立地选自R10，羟基，卤素，C1-C2卤烷
基，C1-C4烷氧基，C(＝O)R24，和氰基；R19在每一种情况下独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基，
(CH2)wR22，和被0-3个R18取代的芳基；R20在每一种情况下独立地选自R10，C(＝O)R31，和C2-C4烯
基；R21在每种情况下独立地选自R10，C1-C4烷氧基，NR23R24和
羟基；R22在每一种情况下独立地选自氰基，OR24，SR24，NR23R24，C1
-C6烷基，C3-C6环烷基，-S(O)nR31和-C(＝O)R25；R25可被0-3个R17任选取代，在每-种情况下独立地选自下列的
基团：苯基，吡唑基，咪唑基，2-甲基-3-吡啶基，4-甲
基-3-吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲
基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻
吩基，2-吩噻嗪基，4-吡嗪基，氮杂环丁烷基，1H-吲唑
基，2-吡咯烷酮基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，2H-
吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔唑基，4H-
喹嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，吖啶基，吖辛因基，吖庚
因基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，苯
并吡喃基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，二氢吲哚基，中氮茚
基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢氮杂茚
基，异氮杂茚基，异喹啉基，苯并咪唑基，异噻唑基，异噁唑
基，吗啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁唑烷基，
噁唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噁嗪基，吩氧硫杂环己
二烯基，吩噁嗪基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，喋啶
基，嘌呤基，吡喃基，吡唑烷基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡
咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎
宁环基，β-咔啉基，四氢呋喃基，四唑基，噻蒽基，噻唑基，
噻吩基，三嗪基，呫吨基，以及均可被0-3个选自氧代和C1
-C4烷基的基团取代的1-四氢喹啉基或2-四氢异喹啉基；R25a可被0-3个R17任选取代，在每种情况下独立地选自H和
R25；R27在每一种情况下独立地选自C1-C3烷基，C2-C4烯基，
C2-C4炔基，C2-C4烷氧基，芳基，硝基，氰基，卤素，
芳氧基，和任选通过O连接的杂环；R31在每一种情况下独立地选自C1-C4烷基，C3-C7环烷基，
C4-C10环烷基-烷基，和芳基-(C1-C4)-烷基；k，m和r在每一种情况下独立地选自1-4；n在每一种情况下独立地选自0-2；p，q和z在每一种情况下独立地选自0-3；t和w在每一种情况下独立地选自1-6；条件是当J是CX′，K和L都是CH，并且M是CR5时，则
(A)当V和Y是N，Z是CH，R1和R3是甲基，
  (1)并且R4是甲基时，则
    (a)当X是OH，X′是H时，R5不能是甲基；
    (b)当X和X′是-OCH3时，R5不能是-NHCH3或
       -N(CH3)2；
    (c)当X和X′是-OCH2CH3时，R5不能是
       -N(CH3)2；
  (2)并且R4是乙基时，则
    (a)当X和X′是-OCH3时，R5不能是甲胺；
    (b)当X是Br，X′是OH时，R5不能是OH；
    (c)当X是-SCH3，X′是H时，R5不能是
       -CH2OH，或CH2N(CH3)2；
(B)当V和Y是N，Z是CH，R4是乙基，R5是异丙基，X
   是Br，X′是H，并且
   (1)R1是CH3时，则
     (a)R3不能是OH，1-哌嗪基，-CH2-1-哌啶
        基，-CH2-(N-4-甲基-1-哌嗪基)，
        -C(O)NH-苯基，-CO2H，-CH2O-(4-吡
        啶基)，-C(O)-NH2，2-吲哚基，-CH2O-
       (4-羧苯基)，-N(CH2CH3)(2-溴-4-
       异丙基苯基)；
   (2)R1是-CH2CH2CH3时，则R3不能是
      -CH2CH2CH3；
(C)当V、Y和Z是N，R4是乙基，并且
   (1)R5是异丙基，X是溴，X′是H时，则
     (a)当R1是CH3时，R3不能是OH或-OCH2CN；
     (b)当R1是-N(CH3)2时，R3不能是
        -N(CH3)2；
   (2)R5是-OCH3，X是-OCH3，X′是H时，则R3
      和R1不能都是氯；进一步条件是，当J，K和L都是CH，M是CR5时，则
(D)V，Y和Z至少一个必须是N；
(E)当V是CR1a时，Z和Y不能都是N；
(F)当Y是CR3a时，Z和V不能都是N；
(G)当Z是CR2时，V和Y必须都是N；
(H)只有当V和Y都是N或当V是CR1a而Y是CR3a时，Z能
   是N；
(I)当V和Y是N，Z是CR2，R2是H或者C1-C3烷基，
   R4是C1-C3烷基时，R3不能是2-吡啶基，吲哚
   基，二氢吲哚基，咪唑基，3-吡啶基，4-吡啶基，2
   -甲基-3-吡啶基，4-甲基-3-吡啶基，呋喃基，
   5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲基-3-呋喃基，2
   -噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，2-吩
   噻嗪基或4-吡嗪基；
(J)当V和Y是N；Z是CR2；R2是H或C1-C3烷基；
   R4是C1-C4烷基；R5，X和/或X′是OH，卤素，
   CF3，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4
   烷硫基，氰基，氨基，氨基甲酰基，或C1-C4链烷酰
   基；R1是C1-C4烷基时，则R3不能是-NH(取代
   的苯基)或-N(C1-C4烷基)(取代的苯基)；并且其中，当Y是CR29时；J，K，L，M，Z，A，k，m，n，p，q，r，t，w，R3，R10，R11，R12，R13，R16，R18，R19，R21，R23，R24，R25，和R27如上述定义，R25a除是上述定义内容外，还可以是C1-C4烷基，但是V是N；R1是C1-C2烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C2-
C4烷氧基，卤素，氨基，甲氨基，二甲氨基，氨甲基或N-甲
基氨甲基；R2在每一种情况下独立地选自氢，卤素，C1-C3烷基，硝基，
氨基和-CO2R10；R4和R29连接形成一个五元环，当R29是-C(R30)＝或者-N＝
时，R4是-C(R28)＝或者-N＝；当R29是-CH(R30)-时，
R4是-CH(R28)-；X是Cl，Br，I，S(O)nR8，OR8，卤甲基，-(CHR16)pOR8，氰基，
-(CHR16)pNR14R15，C(＝O)R8，C1-C6烷基，C2-C10
烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷氧基，芳基-(C1-
C10)-烷基，C3-C6环烷基，芳基-(C1-C10)-烷氧
基，硝基，(C1-C10)-烷硫基，-C(＝NOR16)-C1-C4
-烷基，-C(＝NOR16)H，或者C(＝O)NR14R15，这里R18的取代
可以存在任何带有取代基的碳上；X′是氢，Cl，Br，I，S(O)nR8，-(CHR16)pOR8，卤甲基，氰基，
-(CHR16)pNR14R15，C(＝O)R8，C1-C6烷基，C2-C10
烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷氧基，芳基-(C1-
C10)-烷基，C3-C6环烷基，芳基-(C2-C10)-烷氧
基，硝基，(C2-C10)-烷硫基，-C(＝NOR16)-C1-C4
-烷基，-C(＝NOR16)H或C(＝O)NR8R15，这里R18的取代可
以存在任何带有取代基的碳上；R5是卤素，-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，C1-C6烷基，
C1-C3卤烷基，C1-C6烷氧基，-(CHR16)pOR8，
-(CHR16)pS(O)nR8，-(CHR16)pNR14R15，C3-C6环烷
基，C2-C10烯基，C2-C10-炔基，芳基-(C2-C10)
-烷基，芳基-(C1-C10)-烷氧基，氰基，C3-C6环烷
氧基，硝基，氨基-(C1-C10)-烷基，(C1-C10)-烷硫
基，SOn(R8)，C(＝O)R8，-C(＝NOR16)H或C(＝O)NR8R15，
这里R18的取代可以存在任何带有取代基的碳上；R6和R7在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-
C10环烷基，-(CH2)kR13，-(C4-C12)-环烷基烷基，
C1-C6烷氧基，-(C1-C6烷基)-芳基，杂芳基，芳基，
-S(O)2-芳基及-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基，而这里
的芳基或杂芳基基团可被1-3个选自氢，卤素，C1-C6烷
基，C1-C6烷氧基，氨基，NHC(＝O)(C1-C6烷基)，
NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2，硝基，羧基，
CO2(C1-C6烷基)，和氰基的基团任选取代；或者R6和
R7可连在一起形成被0-3个R17任选取代的
-(CH2)qA(CH2)r-；或者，当考虑到共同连接的氮时，可连
在一起形成一个杂环，所述杂环在碳上被1-3个选自氢，C1
-C6烷基，羟基，或C1-C6烷氧基的基团所取代；R8在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，-(C4-
C12)环烷基烷基，(CH2)tR22，C3-C10环烷基，-(C1-
C6烷基)-芳基，杂芳基，-NR16，-N(CH2)nNR6R7，
-(CH2)kR25，-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基，其中
-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基可被1-3个选自氢，卤素，
C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氨基，NHC(＝O)(C1-
C6烷基)，NH(C1-C5烷基)，N(C1-C6烷基)2，硝基，
羧基，CO2(C1-C6烷基)和氰基的基团任选取代；R9在每一种情况下独立地选自R10，羟基，C1-C4烷氧基，
C3-C6环烷基，C2-C4烯基以及被0-3个R18取代的
芳基；R14和R15在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，C3
-C6环烷基，(CH2)tR22和被0-3个R18取代的芳基；R17在每一种情况下独立地选自R10，C1-C4烷氧基，卤素，
OR23，SR23，和NR23R24；R20在每一种情况下独立地选自R10和C(＝O)R31；R22在每一种情况下独立地选自氰基，OR24，SR24，NR23R24，C3
-C6环烷基，-S(O)nR31和-C(＝O)R25；R26是氢或卤素；R28是C1-C2烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，氢，
C1-C2烷氧基，卤素或C2-C4烷基氨基；R29和R4一起形成一个五元环，并且
当R4是-CH(R28)-时，R24是-CH(R30)-，
当R4是-C(R28)＝或-N＝时，R29是-C(R30)＝或-N-；R30是氢，氰基，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，卤素，C1
-C2烯基，硝基，酰氨基，羧基或氨基；R31是C1-C4烷基，C3-C7环烷基或芳基-(C1-C4)烷
基；条件是当J，K和L都是CH，M是CR5，Z是CH，R3是CH3，R28
是H，R5是异丙基，X是Br，X′是H，R1是CH3时，则
R30不能是H，-CO2H或-CH2NH2；进一步的条件是当J，K和L都是CH，M是CR5，Z是N，并且
(A)  R29是-C(R30)＝时，则R28或R30之一是氢；
(B)  R29是N时，则R3不是卤素，NH2，NO2，CF3，
     CO2 H，CO2-烷基，烷基，酰基，烷氧基，OH或
     -(CH2)mO烷基；
(C)  R29是N时，如果X或X′是溴或甲基，R5是硝基，
 则R28不是甲基；或者(D)  R29是N，R1是CH3，R3是氨基时，则R5不是卤
 素或甲基。
2.含有式(I)化合物或其可药用的盐或前盐的组合物，
Figure A9419446500141
其中Y是CR3a或N，R1 在每一种情况下独立地选自C1-C4烷基，C2-C4烯基，
C2-C4炔基，卤素，C1-C2卤代烷基，NR6R7、OR8
和S(O)nR8；R3是C1-C4烷基，芳基，C3-C6环烷基，C1-C2卤代
烷基，卤素，硝基，NR6R7，OR8，S(O)nR8，C(＝O)R9，
C(＝O)NR6R7，C(＝S)NR6R7，-(CHR16)kNR6R7，
(CH2)kOR8，C(＝O)NR10CH(R11)CO2R12，-C(OH)(R25)(R25a)，
-(CH2)pS(O)n-烷基，-(CHR16)R25，当R25不是含有-NH-
的环的-C(CN)(R25)(R16)，-C(＝O)R25，-CH(CO2R16)2，
NR10C(＝O)CH(R11)NR10R12，
NR10CH(R11)CO2R12；取代的C1-C4烷基，取代的C2-
C4烯基，取代的C2-C4炔基，取代的C1-C4烷氧基，
芳基-(取代的C1-C4)烷基，芳基-(取代的C1-C4)
烷氧基，取代的C3-C6环烷基，氨基-(取代的C1-C4)
烷基，取代的C1-C4烷基氨基，其中R27的取代可以存在
任何带有取代基的碳上；2-吡啶基，咪唑基，3-吡啶基，4
-吡啶基，2-甲基-3-吡啶基，4-甲基-3-吡啶基，呋
喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲基-3-呋喃基，2
-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，2-吩噻嗪基，
4-吡嗪基，氮杂环丁烷基，苯基，1H-吲唑基，2-吡咯烷
酮基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，2H-吡咯基，3H-
吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔唑基，4H-喹嗪基，6H-
1，2，5-噻二嗪基，吖啶基，吖辛因基，吖庚因基，苯并呋喃
基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，肉啉
基，十氢喹啉基，呋咱基，咪唑烷基，二氢吲哚基，中氮茚基，
吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢氮杂茚基，
异氮杂茚基，异喹啉基，苯并咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，吗
啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁唑烷基，噁唑基，
菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩氧硫杂环己二烯基，吩噁嗪基，
2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，
吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡咯烷基，吡
咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，β
-咔啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，
噻蒽基，噻唑基，噻吩基(thiophenyl)，三嗪基，呫吨基；或
者均可被0-3个选自氧代和C1-C4烷基的基团取代的1-
四氢喹啉基和2-四氢异喹啉基；J，K和L在每一种情况下独立地选自N，CH和CX1；M是CR5或N；V是CR1a或N；Z是CR2或N；R1a，R2和R3a在每一种情况下独立地选自氢，卤素，卤甲基，
C1-C3烷基和氰基；R4是(CH2)mOR16，C1-C4烷基，烯丙基，炔丙基，
(CH2)mR13，或-(CH2)mOC(O)R16；X是卤素，芳基，杂芳基，S(O)2R8，SR8，卤甲基，-(CH2)pOR8，
氰基，-(CHR16)pNR14R15，-C(＝O)R8，C1-C6烷基，
C4-C10环烷基烷基，C1-C10烯基，C2-C10炔基，C1
-C10烷氧基，芳基-(C2-C10)-烷基，C3-C6环烷基，
芳基-(C1-C10)-烷氧基，硝基，(C1-C10)-烷硫基，
-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，-C(＝NOR16)H，或
-C(＝O)NR14R15，这里R18的取代可以存在于任何带有取代基
的碳上；X′在每一种情况下独立地选自氢，卤素，芳基，杂芳基，S(O)nR8，
卤甲基，-(CHR16)pOR8，氰基，-(CHR16)pNR14R15，
C(＝O)R8，C1-C6烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔
基，C1-C10烷氧基，芳基-(C1-C10)-烷基，C3-C6
环烷基，芳基-(C1-C10)-烷氧基，硝基，(C1-C10)-
烷硫基，-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，-C(＝NOR16)H，
和-C(＝O)NR14R15，这里R18的取代可以存在于任何带有取代
基的碳上；R5是卤素，-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，C1-C6烷基，
C1-C3卤烷基，-(CHR16)pOR8，-(CHR16)pS(O)nR8，
-(CHR16)pNR14R15，C3-C6环烷基，C2-C10烯基，
C2-C10炔基，芳基-(C2-C10)-烷基，芳基-(C1-
C10)-烷氧基，氰基，C3-C6环烷氧基，硝基，氨基-
(C2-C10)-烷基，(C2-C10)-烷硫基，SOn(R8)，
C(＝O)R8，-C(＝NOR16)H或-C(＝O)NR14R15，这里R18的取
代可以存在于任何带有取代基的碳上；R6和R7在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-
C10环烷基，C1-C6烷氧基，(C4-C12)-环烷基烷基，
-(CH2)kR13，(CHR16)pOR8，-(C1-C6烷基)-芳基，杂
芳基，-S(O)2-芳基或-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基，
而这里的芳基或杂芳基可被1-3个选自氢，卤素，C1-C6
烷基，C1-C6烷氧基，氨基，NHC(＝O)(C1-C6烷基)，
NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2，硝基，羧基，
CO2(C1-C6烷基)，氰基，和S(O)z-(C1-C6-烷
基)的基团任选取代；或者可结合在一起形成被0-3个R17
任选取代的-(CH2)qA(CH2)r-；或者，当考虑到共同连接的
氮时，可结合在一起形成一个杂环，所述杂环在碳上被1-3个
选自氢，C1-C6烷基，羟基，或C1-C6烷氧基的基团取
代；A是CH2，O，NR25，C(＝O)，S(O)n，N(C(＝O)R17)，N(R19)，
C(H)(NR14R15)，C(H)(OR20)，C(H)(C(＝O)R21)，或N(S(O)nR21)；R8在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，-(C4-
C12)环烷基烷基，(CH2)tR22，C3-C10环烷基，-NR6R7，
芳基，杂芳基，-NR16(CH2)nNR6R7，-(CH2)kR25，及
(CH2)t杂芳基或(CH2)t芳基，所述(CH2)t杂芳基或(CH2)t
芳基都可被1-3个选自氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6
烷氧基，氨基，NHC(＝O)(C1-C6烷基)，NH(C1-C6烷
基)，N(C1-C6烷基)2，硝基，羧基，CO2(C1-C6烷
基)，氰基和S(O)z(C1-C6烷基)的基团任选取代；R9在每一种情况下独立地选自R10，羟基，C1-C4烷氧基，
C3-C6环烷基，C2-C4烯基，被0-3个R18取代的芳
基和被0-3个R18取代的-(C1-C6烷基)-芳基；R10，R16，R23和R24在每一种情况下独立地选自氢或C1-
C4烷基；R11是被0-3个选自下列基团取代的C1-C4烷基，所述取代基
选自：氧代，氨基，巯基，羟基，胍基，对羟基苯基，咪唑基，
苯基，吲哚基，二氢吲哚基；
或者，当和邻近的R10连在一起时，是(CH2)t；R12是氢或者是氮的合适的胺保护基或者羧基的合适的羧酸保护基；R13在每种情况下独立地选自CN，OR19，SR19和C3-C6环烷基；R14和R15在每种情况下独立地选自氢，C4-C10环烷基-烷基和
R19；R17在每一种情况下独立地选自R10，C1-C4烷氧基，卤素，
OR23，SR23，NR23R24，和(C1-C6)烷基(C1-C4)烷氧
基；R18在每一种情况下独立地选自R10，羟基，卤素，C1-C2卤烷
基，C1-C4烷氧基，C(＝O)R24，和氰基；R19在每一种情况下独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基，
(CH2)wR22，和被0-3个R18取代的芳基；R20在每一种情况下独立地选自R10，C(＝O)R31，和C2-C4烯
基；R21在每种情况下独立地选自R10，C1-C4烷氧基，NR23R24和
羟基；R22在每一种情况下独立地选自氰基，OR24，SR24，NR23R24，C1
-C6烷基，C3-C6环烷基，-S(O)nR31和-C(＝O)R25；R25可被0-3个R17任选取代，在每一种情况下独立地选自下列的
基团：苯基，吡唑基，咪唑基，2-甲基-3-吡啶基，4-甲
基-3-吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲
基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻
吩基，2-吩噻嗪基，4-吡嗪基，氮杂环丁烷基，1H-吲唑
基，2-吡咯烷酮基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，2H-
吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔唑基，4H-
喹嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，吖啶基，吖辛因基，吖庚
因基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，苯
并吡喃基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，二氢吲哚基，中氮茚
基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢氮杂茚
基，异氮杂茚基，异喹啉基，苯并咪唑基，异噻唑基，异噁唑
基，吗啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁唑烷基，
噁唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噁嗪基，吩氧硫杂环己
二烯基，吩噁嗪基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，喋啶
基，嘌呤基，吡喃基，吡唑烷基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡
咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎
宁环基，β-咔啉基，四氢呋喃基，四唑基，噻蒽基，噻唑基，
噻吩基，三嗪基，呫吨基，以及均可被0-3个选自氧代和C1
-C4烷基的基团取代的1-四氢喹啉基或2-四氢异喹啉基；R25a可被0-3个R17任选取代，在每种情况下独立地选自H和
R25；R27在每一种情况下独立地选自C1-C3烷基，C2-C4烯基，
C2-C4炔基，C2-C4烷氧基，芳基，硝基，氰基，卤素，
芳氧基，和任选通过O连接的杂环；R31在每一种情况下独立地选自C1-C4烷基，C3-C7环烷基，
C4-C10环烷基-烷基，和芳基-(C1-C4)-烷基；k，m和r在每一种情况下独立地选自1-4；n在每一种情况下独立地选自0-2；p，q和z在每一种情况下独立地选自0-3；t和w在每一种情况下独立地选自1-6；条件是当J是CX′，K和L都是CH，并且M是CR5时，则
(A) 当V和Y是N，Z是CH，R1和R3是甲基，
    (1)并且R4是甲基时，则
      (a)当X是OH，X′是H时，R5不能是甲基；
      (b)当X和X′是-OCH3时，R5不能是-NHCH3或
         -N(CH3)2；
      (c)当X和X′是-OCH2CH3时，R5不能是
         -N(CH3)2；
    (2)并且R4是乙基时，则
      (a)当X和X′是-OCH3时，R5不能是甲胺；
      (b)当X是Br，X′是OH时，R5不能是OH；
      (c)当X是-SCH3，X′是H时，R5不能是
         -CH2OH，或CH2N(CH3)2；
(B) 当V和Y是N，Z是CH，R4是乙基，R5是异丙基，X
    是Br，X′是H，并且
    (1)R1是CH3时，则
      (a)R3不能是OH，1-哌嗪基，-CH2-1-哌啶
         基，-CH2-(N-4-甲基-1-哌嗪基)，
         -C(O)NH-苯基，-CO2H，-CH2O-(4-吡
         啶基)，-C(O)-NH2，2-吲哚基，-CH2O-
         (4-羧苯基)，-N(CH2CH3)(2-溴-4-
         异丙基苯基)；
    (2)R1是-CH2CH2CH3时，则R3不能是
       -CH2CH2CH3；
(C) 当V、Y和Z是N，R4是乙基，并且
    (1)R5是异丙基，X是溴，X′是H时，则
      (a)当R1是CH3时，R3不能是OH或-OCH2CN；
      (b)当R1是-N(CH3)2时，R3不能是
         -N(CH3)2；
    (2)R5是-OCH3，X是-OCH3，X′是H时，则R3
       和R1不能都是氯；进一步条件是，当J，K和L都是CH，M是CR5时，则
(D) V，Y和Z至少一个必须是N；
(E) 当V是CR1a时，Z和Y不能都是N；
(F) 当Y是CR3a时，Z和V不能都是N；
(G) 当Z是CR2时，V和Y必须都是N；
(H) 只有当V和Y都是N或当V是CR1a而Y是CR3a时，Z能
    是N；(I) 当V和Y是N，Z是CR2，R2是H或者C1-C3烷基，
R4是C1-C3烷基时，R3不能是2-吡啶基，吲哚
基，二氢吲哚基，咪唑基，3-吡啶基，4-吡啶基，2
-甲基-3-吡啶基，4-甲基-3-吡啶基，呋喃基，
5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲基-3-呋喃基，2
-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，2-吩
噻嗪基或4-吡嗪基；(J) 当V和Y是N；Z是CR2；R2是H或C1-C3烷基；
R4是C1-C4烷基；R5，X和/或X′是OH，卤素，
CF3，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4
烷硫基，氰基，氨基，氨基甲酰基，或C1-C4链烷酰
基；R1是C1-C4烷基时，则R3不能是-NH(取代
的苯基)或-N(C1-C4烷基)(取代的苯基)。
3.含有式(I)化合物或其可药用盐或前药的组合物其中Y是CR29，R1是C1-C2烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C2-
C4烷氧基，卤素，氨基，甲氨基，二甲氨基，氨甲基或N-甲
基氨基甲基；R3是C1-C4烷基，芳基，C1-C2卤代烷基，卤素，硝基，
NR6R7，OR8，S(O)nR8，C(＝O)R9，C(＝O)NR6R7，
C(＝S)NR6R7，(CHR16)kNR6R7，(CH2)kOR8，
C(＝O)NR10CH(R11)CO2R12，-C(OH)(R25)(R25a)，
-(CH2)pS(O)n-烷基，-(CHR16)R25，当R25不是含-NH-
环的-C(CN)(R25)(R16)，-C(＝O)R25，-CH(CO2R16)2，
NR10C(＝O)CH(R11)NR10R12，NR10CH(R11)CO2R12，取代的C1
-C4烷基，取代的C2-C4烯基，取代的C2-C4炔基，
C3-C6环烷基，取代的C1-C4烷氧基，芳基-(取代的
C1-C4)烷基，芳基-(取代的C1-C4)烷氧基，取代
的C3-C6环烷基，氨基-(取代的C1-C4)烷基，取代
的C1-C4烷氨基，此处R27的取代可存在任何含取代基的
碳上；2-吡啶基，吲哚基，二氢吲哚基，咪唑基，3-吡啶基，
4-吡啶基，2-甲基-3-吡啶基，4-甲基-3-吡啶基，
呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲基-3-呋喃基，
2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，2-吩噻嗪
基，4-吡嗪基，氮杂环丁烷基，苯基，1H-吲唑基，2-吡
咯烷酮基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，2H-吡咯基，3H
-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔唑基，4H-喹嗪基，6H-
1，2，5-噻二嗪基，吖啶基，吖庚因基，吖辛因基，苯并呋喃
基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，肉啉
基，十氢喹啉基，呋咱基，咪唑烷基，中氮茚基，异苯并呋喃基，
异苯并二氢吡喃基，异二氢氮杂茚基，异氮杂茚基，异喹啉基，
苯并咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，1，5-二氮杂萘基，
八氢异喹啉基，噁唑烷基，噁唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩吡嗪
基，吩嗪基，吩氧硫杂环己二烯基，吩噁嗪基，2，3-二氮杂萘
基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡唑烷基，吡
唑啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑
啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，β-咔啉基，四氢呋喃基，
四唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基(thiophenyl)，三嗪基，呫
吨基；均可被0-3个选自氧代和C1-C4烷基基团取代的1
-四氢喹啉基或2-四氢异喹啉基；J，K和L  在每一种情况下独立地选自N，CH和CX′；M是CR5或N；V是N；Z是CR2或N；R2 在每一种情况下独立地选自氢，卤素，C1-C3烷基，硝基，
氨基和-CO2R10；R4和R29结合在一起形成一个五元环，当R29是-C(R30)＝或
-N＝时，R4是-C(R28)＝或-N＝；或当R29是-CH(R30)-
时，R4是-CH(R28)-；X是Cl，Br，I，S(O)nR8，OR8，卤代甲基，-(CHR16)pOR8，氰
基，-(CHR16)pNR14R15，C(＝O)R8，C1-C6烷基，C2-
C10烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷氧基，芳基-(C1
-C10)-烷基，C3-C6环烷基，芳基-(C1-C10)-烷
氧基，硝基，(C1-C10)-烷硫基，-C(＝NOR16)-C1-
C4-烷基，-C(＝NOR16)H或-C(＝O)NR14R15，此处R18的
取代可存在任何含取代基的碳上；X′是氢，Cl，Br，I，S(O)nR8，-(CHR16)pOR8，卤代甲基，氰基，
-(CHR16)pNR14R15，C(＝O)R8，C1-C6烷基，C2-C10
烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷氧基，芳基-(C1-
C10)-烷基，C3-C6环烷基，芳基-(C2-C10)-烷氧
基，硝基，(C2-C10)-烷硫基，-C(＝NOR16)-C1-C4
-烷基，-C(＝NOR16)H或C(＝O)NR8R15，此处R18的取代可
存在任何含取代基的碳上；R5是卤素，-C(＝NOR16)-C1-C4烷基，C1-C6烷基，
C1-C3卤代烷基，C1-C6烷氧基，-(CHR16)pOR8，
-(CHR16)pS(O)nR8，-(CHR16)pNR14R15，C3-C6环烷基，
C2-C10烯基，C2-C10炔基，芳基-(C2-C10)-烷基，
芳基-(C1-C10)-烷氧基，氰基，C3-C6环烷氧基，硝
基，氨基-(C1-C10)-烷基，(C1-C10)-烷硫基，
SOn(R8)，C(＝O)R8，-C(＝NOR16)H，或C(＝O)NR8R15，此
处R18的取代可存在任何含取代基的碳上；R6和R7在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-
C10环烷基，-(CH2)kR13，(C4-C12)-环烷基烷基，C1
-C6烷氧基，-(C1-C6烷基)-芳基，杂芳基，-S(O)z
-芳基或-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基，此处芳基或杂芳
基基团可被1-3个选自氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6
烷氧基，氨基，NHC(＝O)(C1-C6烷基)，NH(C1-C6烷
基)，NH(C1-C6烷基)2，硝基，羧基，CO2(C1-C6烷
基)，和氰基中的基团任选取代，或被连起来组成可被0-3个
R17任选取代的-(CH2)qA(CH2)r-，或者考虑到共同连接的
氮时，能联起来组成一个杂环，所述杂环上的碳可被1-3个选
自氢，C1-C6烷基，羟基，和C1-C6烷氧基中的基团取
代；A是CH2，O，NR25，C(＝O)，S(O)n，N(C(＝O)R17)，N(R19)，
C(H)(NR14R15)，C(H)(OR20)，C(H)(C(＝O)R21)，或N(S(O)nR21)；R8在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，-(C4-
C12)环烷基烷基，(CH2)tR22，C3-C10环烷基，-NR16，
-N(CH2)nNR6R7；-(CH2)kR25，(CH2)t杂芳基和
(CH2)t芳基，后二者都可被1-3个选自氢，卤素，C1-
C6烷基，C1-C6烷氧基，氨基，NHC(＝O)(C1-C6烷
基)，NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2，硝基，羧基，
CO2(C1-C6烷基)和氰基中的基团任选取代；R9在每一种情况下独立地选自R10，羟基，C1-C4烷氧基，
C3-C6环烷基，C2-C4链烯基或被0-3个R18取代的
芳基；R10，R16，R23，R24在每一种情况下独立地选自氢或C1-
C4烷基；R11是C1-C4烷基，它被0-3个在每一种情况下独立地选自下
述的基团取代：氧代，氨基，巯基，羟基，胍基，对羟基苯基，
咪唑基，苯基，吲哚基，二氢吲哚基；或当和相邻的R10相联接
时，是(CH2)t；R12是氢或是氮的合适的胺保护基或是羧基的合适的羧酸保护基；R13在每一种情况下独立地选自CN，OR19，SR19，NR23R24和C3-
C6环烷基；R14和R15在每一种情况下独立地选自氢和R19；R17在每一种情况下独立地选自R10，C1-C4烷氧基，卤素，
OR23，SR23和NR23R24；R18在每一种情况下独立地选自R10，羟基，卤素，C1-C2卤代
烷基，C1-C4烷氧基，C(＝O)R24和氰基；R19在每一种情况下独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基，
(CH2)wR22，和被0-3个R18取代的芳基；R20在每一种情况下独立地选自R10和C(＝O)R31；R21在每一种情况下独立地选自R10，C1-C4烷氧基，NR23R24
和羟基；R22在每一种情况下独立地选自氰基，OR24，SR24，NR23R24，C3
-C6环烷基，-S(O)nR31和-C(＝O)R25；R25可被0-3个R17任选取代，在每一种情况下独立地选自下列基
团：苯基，吡唑基，咪唑基，2-甲基-3-吡啶基，4-甲基
-3-吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲基
-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻吩
基，2-吩噻嗪基，4-吡嗪基，氮杂环丁烷基，1H-吲唑基，
2-吡咯烷酮基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，2H-吡咯基，
3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔唑基，4H-喹嗪基，
6H-1，2，5-噻二嗪基，吖啶基，吖庚因基，吖辛因基，苯
并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，
肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，
异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢氮杂茚基，异氮杂
茚基，异喹啉基，苯并咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，
1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁唑烷基，噁唑基，菲啶基，
菲咯啉基，吩嗪基，吩噁嗪基，吩氧硫杂环己二烯基，吩噁嗪基，
2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，
吡唑烷基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡
咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，β-咔啉基，
四氢呋喃基，四唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基(thiophenyl)，
三嗪基，呫吨基，均可被0-3个选自氧代和C1-C4烷基中
的基团取代的1-四氢喹啉基或2-四氢异喹啉基；R25a可被0-3个R17任选取代，在每一种情况下独立地选自基团
R10和R25；R26是氢或卤素；R27在每一种情况下独立地选自C1-C3烷基，C2-C4烯基，
C2-C4炔基，C2-C4烷氧基，芳基，硝基，氰基，卤素，
芳氧基，以及任选通过O相连的杂环；R28是C1-C2烷基，C2-C4链烯基，C2-C4炔基，H，
C1-C2烷氧基，卤素或C2-C4烷氨基；R29和R4相连接组成一个五元环，并且
当R4是-CH(R28)-时，R29是-CH(R30)-，
当R4是-C(R28)＝或-N＝时，R29是-C(R30)＝或-N＝；R30是氢，氰基，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，卤素，
C1-C2烯基，硝基，或氨基；R31是C1-C4烷基，C3-C7环烷基，或芳基-(C1-
C4)烷基；k，m和r在每一种情况下独立地选自1-4；n在每一种情况下独立地选自0-2p和q在每一种情况下独立地选自0-3；t和w在每一种情况下独立地选自1-6；条件是当J，K和L都是CH，M是CR5，Z是CH，R3是CH3，R28
是H，R5是异丙基，X是Br，X′是H，以及R1是CH3时，
则R30不能是H，-CO2H或-CH2NH2；进一步条件是当J，K和L都是CH，M是CR5，Z是N，而且
(A)  R29是-C(R30)＝时，则R28或R30之一是氢；
(B)  R29是N时，则R3不是卤素，NH2，NO2，CF3，
     CO2H，CO2-烷基，烷基，酰基，烷氧基，OH或
     -(CH2)mO烷基；
(C)  R29是N时，如果X或X′是溴或甲基以及R5是硝基，
     则R28不是甲基；
(D)  R29是N，R1是CH3及R3是氨基时，则R5不是卤
     素或甲基。
4.权利要求2的组合物，其中R3是C1-C4烷基，芳基，卤素，C1-C2卤烷基，硝基，
NR6R7，OR8，SR8，C(＝O)R9，C(＝O)NR6R7，
C(＝S)NR6R7，(CH2)kNR6R7，(CH2)kOR8，
C(＝O)NR10CH(R11)CO2R12，-(CHR16)pOR8，
-C(OH)(R25)(R25a)，-(CH2)pS(O)n-烷基，在R25不是含
-NH-的环时的-C(CN)(R25)(R16)，-C(＝O)R25，
-CH(CO2R16)2，NR10C(＝O)CH(R11)NR10R12；取代的C1-C4
烷基，取代的C2-C4烯基，取代的C2-C4炔基，C3-
C6环烷基，取代的C1-C4烷氧基，芳基-(取代的C1-
C4)烷基，芳基-(取代的C1-C4)烷氧基，取代的C3
-C6环烷基，氨基-(取代的C1-C4)烷基，取代的C1
-C4烷基氨基，这里R27的取代可以存在任何带有取代基的
碳上；2-吡啶基，二氢吲哚基，吲哚基，吡唑基，咪唑基，3
-吡啶基，4-吡啶基，呋喃基，2，5-二甲基-3-呋喃基，
2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，氮杂环丁烷
基，2-吡咯烷酮基，2H-吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶
酮基，4aH-咔唑基，4H-喹嗪基，吖辛因基，吖庚因基，苯
并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，
肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，咪唑烷基，二氢吲哚基，中氮茚
基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢氮杂茚
基，异氮杂茚基，异喹啉基，苯并咪唑基，异噻唑基，异噁唑
基，吗啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁唑烷基，
噁唑基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，嘌呤基，
吡喃基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡咯
烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁
环基，β-咔啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，
四唑基，噻唑基，三嗪基，或者是均可以被0-3个选自氧代和
C1-C4烷基的基团取代的1-四氢喹啉基或2-四氢异喹啉
基；J，K和L在每一种情况下独立地选自CH和CX′；M是CR5；R1a，R2和R3a在每一种情况下独立地选自氢，卤素，甲基或氰
基；X是卤素，芳基，杂芳基，S(O)2R8，SR8，卤甲基，
(CH2)pOR8，氰基，-(CHR16)pNR14R15，C(＝O)R8，
C1-C6烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C1-
C10烷氧基，芳基-(C1-C10)-烷基，C3-C6环烷基，
芳基-(C1-C10)-烷氧基，硝基，(C1-C10)-烷硫基，
-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，-C(＝NOR16)H或
-C(＝O)NR14R15，这里R18的取代可以存在任何带有取代基的
碳上；X′是氢，卤素，芳基，杂芳基，S(O)nR8，卤甲基，
(CH2)pOR8，氰基，-(CHR16)pNR14R15，C(＝O)R8，C1-
C6烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷氧
基，芳基-(C1-C10)-烷基，C3-C6环烷基，芳基-
(C1-C10)-烷氧基，硝基，(C1-C10)-烷硫基，
-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，-C(＝NOR16)H或
-C(＝O)NR14R15，这里R18的取代可以存在任何带有取代基的
碳上；R5是卤素，-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，C1-C6烷基，
C1-C3卤烷基，C1-C6烷氧基，-(CHR16)pOR8，
-(CHR16)pS(O)nR8，-(CHR16)pNR14R15，C3-C6环烷
基，C2-C10烯基，C2-C10-炔基，芳基-(C2-C10)
-烷基，芳基-(C2-C10)-烷氧基，氰基，C3-C6环烷
氧基，硝基，氨基-(C2-C10)-烷基，(C2-C10)-烷硫
基，SOn(R8)，C(＝O)R8，-C(＝NOR16)H或C(＝O)NR14R15，
这里R18的取代可以存在任何带有取代基的碳上；R6和R7在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-
C10环烷基，环烷基烷基，-(CH2)kR13，C1-C6烷氧基，
-(CHR16)pOR8，-(C1-C6烷基)-芳基，芳基，杂芳基，
-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基，这里的芳基或杂芳基基团
可被1-3个选自氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧
基，NHC(＝O)(C1-C6烷基)，NH(C1-C6烷基)，N(C1
-C6烷基)2，羧基，CO2(C1-C6烷基)，氰基的基团任
选取代；或者R6和R7可以连接形成被0-3个R17任选取代
的-(CH2)qA(CH2)r-；或者，当考虑其共同连接的氮时，可
以一起连接形成一个杂环，所述杂环在碳上被1-3个选自氢，
C1-C6烷基，(C1-C6)烷基(C1-C4)烷氧基和
C1-C6烷氧基的基团取代；R8在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，-(C4-
C12)环烷基烷基，(CH2)tR22，C3-C10环烷基，NR6R7，
芳基，杂芳基，-NR16(CH2)nNR6R7，-(CH2)kR25，以及
(CH2)t杂芳基或(CH2)t芳基，所述(CH2)t杂芳基或(CH2)t
芳基均可以被1-3个选自氢，卤素，C1-C6烷基，C1-
C6烷氧基，NHC(＝O)(C1-C6烷基)，NH(C1-C6烷基)，
N(C1-C6烷基)2，羧基和CO2(C1-C6烷基)的基团任
选取代；R10是氢；R13在每一种情况下独立地选自OR19，SR19和C3-C6环烷基；R14和R15在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-
C6环烷基和C4-C10环烷基-烷基；R17在每一种情况下独立地选自氢，C1-C4烷基，C1-C4烷
氧基和(C1-C6)烷基(C1-C4)烷氧基；R18在每一种情况下独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基
和被0-3个R18取代的芳基；R22在每一种情况下独立地选自氰基，OR24，SR24，NR23R24，C3
-C6环烷基，-S(O)nR31和-C(＝O)R25；R25可以被0-3个R17任选取代，在每一种情况下独立地选自下列
的基团：苯基，吡唑基，咪唑基，2-甲基-3-吡啶基，4-
甲基-3-吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二
甲基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-
噻吩基，2-吩噻嗪基，4-吡嗪基，1H-吲唑基，2-吡咯烷
酮基，2H-吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔
唑基，4H-喹嗪基，吖辛因基，苯并呋喃基，咔唑基，苯并二
氢吡喃基，苯并吡喃基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，二氢吲
哚基，中氮茚基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，
异二氢氮杂茚基，异氮杂茚基，异喹啉基(苯并咪唑基)，异
噻唑基，异噁唑基，吗啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉
基，噁唑烷基，噁唑基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，嘌呤基，吡
喃基，吡唑烷基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉
基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，β-
咔啉基，四氢呋喃基，四唑基，噻唑基，三嗪基，以及均可被0
-3个选自氧代和C1-C4烷基中的基团取代的1-四氢喹啉
基或2-四氢异喹啉基；R25a可以被0-3个R17任选取代，在每一种情况下独立地选自下
列的基团：H，苯基，吡唑基，咪唑基，2-甲基-3-吡啶基，
4-甲基-3-吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5
-二甲基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-
2-噻吩基，4-吡嗪基，1H-吲唑基，2-吡咯烷酮基，
2H-吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔唑基，
4H-喹嗪基，吖辛因基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，
苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，
二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡
喃基，异二氢氮杂茚基，异氮杂茚基，异喹啉基(苯并咪唑
基)，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，1，5-二氮杂萘基，八
氢异喹啉基，噁唑烷基，噁唑基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，嘌
呤基，吡喃基，吡唑烷基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，
吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，
β-咔啉基，四氢呋喃基，四唑基，噻唑基，噻吩基
(thiophenyl)，三嗪基，以及均可被0-3个选自氧代和C1
-C4烷基中的基团取代的1-四氢喹啉基或2-四氢异喹啉基；t在每一种情况下独立地选自1-3；并且w是1-3。
5.权利要求2的组合物，其中R1在每一种情况下独立地选自C1-C2烷基，C1-C2卤烷基，
NR6R7和OR8；R3在每一种情况下独立地选自下列的基团：是C1-C4烷基，
C1-C2卤烷基，NR6R7，OR8，C(＝O)R9，C(＝O)NR6R7，
(CH2)kNR6R7，(CH2)kOR8，当R25不是带有-NH-的环的
-C(CN)(R25)(R16)，-C(OH)(R25)(R25a)，-(CH2)pS(O)n-
烷基，-C(＝O)R25，-CH(CO2R16)2，2-吡啶基，二氢吲哚
基，吲哚基，吡唑基，咪唑基，3-吡啶基，4-吡啶基，呋喃
基，2，5-二甲基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5
-甲基-2-噻吩基，1H-吲唑基，2H-吡咯基，3H-吲
哚基，4-哌啶酮基，4H-喹嗪基，苯并呋喃基，咔唑基，苯
并吡喃基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，咪唑烷基，二氢吲哚
基，中氮茚基，吲哚基，异苯并呋喃基，异二氢氮杂茚基，异
氮杂茚基，异喹啉基(苯并咪唑基)，异噻唑基，异噁唑基，吗
啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁唑烷基，噁唑基，
哌嗪基，哌啶基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡唑烷基，吡唑啉
基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，
喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，β-咔啉基，四氢呋
喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，噻唑基，三嗪基，
以及均可被0-3个选自氧代和C1-C4烷基中的基团取代的
1-四氢喹啉基或2-四氢异喹啉基；R1a，R2和R3a在每一种情况下独立地选自氢，甲基和氰基；X是Cl，Br，I，OR8，NR14R15，(CH2)mOR16或(CHR16)NR14R15；X′是氢，Cl，Br，I，OR8，NR14R15，(CH2)mOR16或
(CHR16)NR14R15；R5是卤素，C1-C6烷基，C1-C3卤烷基，C1-C6烷氧
基，(CHR16)pOR8，(CHR16)pNR14R15或C3-C6环烷基；R6和R7在每一种情况下独立地选自C1-C6烷基，
(CHR16)pOR8，C1-C6烷氧基和-(CH2)kR13；或者R6和
R7可以连接形成被-CH2OCH3任选取代的
-(CH2)qA(CH2)r-；A是CH2，O，S(O)n，N(C(＝O)R17)，N(R19)，C(H)(OR20)，NR25
或C(＝O)；R8在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环
烷基，(CH2)tR22，-NR6R7，-NR16(CH2)nNR6R7，
和-(CH2)kR25；R9是C1-C4烷基；R14和R15在每一种情况下独立地选自氢，C1-C2烷基，C3-
C6环烷基和C4-C6环烷基-烷基；R16是氢；R19是C1-C3烷基；R20在每一种情况下独立地选自氢，C1-C2烷基和C2-C3烯
基；R22在每一种情况下独立地选自OR24，-S(O)nR19和-C(＝O)R25；R23和R24在每一种情况下独立地选自氢和C1-C2烷基；R25可以被0-3个R17任选取代，在每一种情况下独立地选自下列
的基团：苯基，吡唑基，咪唑基，2-甲基-3-吡啶基，4-
甲基-3-吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二
甲基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-
噻吩基，2-吩噻嗪基，4-吡嗪基，1H-吲唑基，2-吡咯烷
酮基，2H-吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔
唑基，4H-喹嗪基，吖辛因基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，
二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，异二氢氮杂茚基，异氮杂茚基，
异喹啉基(苯并咪唑基)，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，1，
5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁唑烷基，噁唑基，哌嗪基，
哌啶基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡唑烷基，哒嗪基，吡啶基，
嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，
喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四唑基，噻唑基，三嗪基，
以及均可被0-3个选自氧代和C1-C4烷基中的基团取代的
1-四氢喹啉基或2-四氢异喹啉基：R25a可被0-3个R17任选取代，在每一种情况下独立地选自下列
的基团：H，苯基，吡唑基，咪唑基，2-甲基-3-吡啶基，
4-甲基-3-吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5
-二甲基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-
2-噻吩基，2-吩噻嗪基，4-吡嗪基，1H-吲唑基，2-
吡咯烷酮基，2H-吡咯基，3H-吲哚基，4H-喹嗪基，吖辛
因基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，二氢吲哚基，中氮茚基，
吲哚基，异苯并呋喃基，异二氢氮杂茆基，异氮杂茚基，异喹啉
基，苯并咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，1，5-二氮杂
萘基，八氢异喹啉基，噁唑烷基，噁唑基，哌嗪基，哌啶基，吡
喃基，吡唑烷基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉
基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基，四氢
呋喃基，四唑基，噻唑基，三嗪基，以及均可被0-3个选自氧
代和C1-C4烷基中的基团取代的1-四氢喹啉基或2-四氢
异喹啉基；
k是1-3；
p和q是0-2；
r是1-2。
6.权利要求3的组合物，其中Z是CR2；R1是C1-C2烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，氨基，
氯，或甲氨基；R2是氢；R3是C1-C4烷基，芳基，卤素，硝基，NR6R7，OR8，SR8，
C(＝O)R9，C(＝O)NR6R7，(CH2)kNR6R7，(CH2)kOR8，
-C(OH)(R25)(R25a)，-(CH2)pS(O)n-烷基，-C(＝O)R25，
-CH(CO2R16)2；取代的C1-C4烷基，取代的C2-C4
烯基，取代的C2-C4炔基，C3-C6环烷基，取代的C1
-C4烷氧基，芳基-(取代的C1-C4)烷基，芳基-(取
代的C1-C4)烷氧基，取代的C3-C6环烷基，氨基-
(取代的C1-C4)烷基，取代的C1-C4烷基氨基，或者
是氮连接的哌啶基，哌嗪基，吗啉代，硫吗啉代，咪唑基，2-
吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，这里R27的取代可以存在
任何带有取代基的碳上；J，K和L在每一种情况下独立地选自CH和CX′；M是CR5；R4和R29连接形成一个五元环并且R4是-CH＝；X是Br，I，S(O)nR8，OR8，NR14R15，R18取代的烷基，或者氨
基-(C1-C2)烷基；X′是氢，Br，I，S(O)nR8，OR8，NR14R15，R18取代的
烷基，或者氨基-(C1-C2)烷基；R5在每一种情况下独立地选自卤素，-C(＝NOR16)-C1-C4-烷
基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-(CHR16)pOR8，
-NR14R15，-(CHR16)pS(O)nR8，-(CHR16)pNR14R15，
C3-C6环烷基，C(＝O)R8和C(＝O)NR8R15；R6和R7在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-
C6环烷基，-(CH2)kR13，(C3-C6)环烷基-(C1-
C6)烷基，-(C1-C6烷基)-芳基，杂芳基，-(C1-
C6烷基)-杂芳基或芳基，这里的芳基或杂芳基基团可被1-
3个选自氢，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，氨基，
NHC(＝O)(C1-C2烷基)，NH(C1-C2烷基)，和N(C1-
C2烷基)2中的基团任选取代；或者R6和R7可以连接形成
被0-2个R17任选取代的-(CH2)qA(CH2)r-；或者，当考
虑到其共同连接的氮时，可以连接形成一个杂环，所述杂环在碳
上被1-2个选自氢，C1-C3烷基，羟基或C1-C3烷氧
基的基团取代；A是CH2，O，NR25，C(＝O)或S(O)n；R8在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，-(C4-
C12)环烷基烷基，(CH2)tR22，C3-C10环烷基，-NR6R7，
芳基，-NR16(CH2)nNR6R7，-(CH2)kR25，以及(CH2)t杂
芳基或(CH2)t芳基，所述(CH2)t杂芳基或(CH2)t芳基可以
被1-3个选自氢，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，氨基，
NHC(＝O)(C1-C2烷基)，NH(C1-C2烷基)，N(C1-
C2烷基)2的基团任选取代；R9是羟基，C1-C4烷基，
C1-C4烷氧基以及被0-2个R18取代的C3-C6环烷基；R14和R15在每一种情况下独立地选自氢，C1-C2烷基，
(CH2)tR22以及被0-2个R18取代的芳基；R16在每一种情况下独立地选自氢和C1-C2烷基；R17在每一种情况下独立地选自氢，C1-C2烷基，C1-C2烷
氧基，卤素和NR23R24；R18在每一种情况下独立地选自氢，C1-C2烷基，C1-C2烷
氧基，卤素和NR23R24；R22在每一种情况下独立地选自OR24，SR24，NR23R24，和
-C(＝O)R25；R23和R24在每一种情况下独立地选自氢和C1-C2烷基；R25可以被0-3个R17任选取代，在每一种情况下独立地选自下列
的基团：苯基，吡唑基，咪唑基，2-甲基-3-吡啶基，4-
甲基-3-吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二
甲基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-
噻吩基，2-吩噻嗪基，4-吡嗪基，1H-吲唑基，2-吡咯烷
酮基，2H-吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔
唑基，4H-喹嗪基，吖辛因基，苯并呋喃基，咔唑基，苯并二
氢吡喃基，苯并吡喃基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，二氢吲
哚基，中氮茚基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，
异二氢氮杂茚基，异氮杂茚基，异喹啉基，苯并咪唑基，异噻唑
基，异噁唑基，吗啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁
唑烷基，噁唑基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，
吡唑烷基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，
吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，β-咔啉基，
四氢呋喃基，四唑基，噻唑基，三嗪基，以及均可被0-3个选
自氧代和C1-C4烷基的基团取代的1-四氢喹啉基或2-四
氢异喹啉基；R25a在每一种情况下独立地选自H和C1-C4烷基；R29和R4连接形成一个五元环并且R29是-C(R30)＝；R30是氢，氰基，C1-C2烷基或卤素；k是1-3；p是0-2；q和r是2；t和w在每一种情况下独立地选自1-2。
7.权利要求3的组合物，其中R1是甲基；R3是C1-C2烷基，NR6R7，OR8，SR8，被R27取代的C1
-C2烷基或芳基，卤素，或是氮连接的哌啶基，哌嗪基，吗啉
代，硫吗啉代，咪唑基；或是2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡
啶基，这里R27的取代可以存在任何带有取代基的碳上；X是Br，I，S(O)nR8，OR8，NR14R15或被R5取代的烷基；X′是氢，Br，I，S(O)nR8，OR8，NR14R15或被R5取代的
烷基；R5是卤素，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基或-NR14R15；R6和R7在每一种情况下独立地选自氢和C1-C2烷基；或者，
当考虑到其共同连接的氮时，可以连接形成哌啶、哌嗪、吗啉或
硫代吗啉；R8在每一种情况下独立地选自氢，C1-C2烷基以及被1-2个
选自氢，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，NHC(＝O)(C1
-C2烷基)，NH(C1-C2烷基)和N(C1-C2烷基)2的
基团任选取代的芳基；R14和R15在每一种情况下独立地选自氢和C1-C2烷基；R30是氢或氰基。
8.权利要求1的组合物，含有选自下述的化合物：
N-(2，4-二甲氧苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴苯基)-N-烯丙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-甲基苯基)-N-甲基-4-吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，4-二甲氧苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，4-二溴苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-乙基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-叔丁基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-叔丁基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-三氟甲基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-三氟甲基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，4，6-三甲氧苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，4，6-三甲氧苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-烯丙基-4-吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-正丁基苯基)-N-烯丙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-正丁基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-正丁基苯基)-N-丙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-环己基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二乙基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-正丁基苯基)-N-乙基-4，6-二乙基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-(4-甲酰-哌嗪子基(piperazino))-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-烯丙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-甲基-6-三氟甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-甲氧乙基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基-N-乙基-4-吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基-N-乙基-4-甲基-6-(2-噻吩基)-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基-N-氰基甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-环丙基甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-炔丙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-硫代吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘-4-甲氧乙基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘-4-甲氧甲基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘-4-甲氧乙基苯基)-N-乙基-4-吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘-4-甲氧甲基苯基)-N-乙基-4-吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲硫基-4-甲氧甲基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-二甲氨基-4-甲氧甲基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲硫基-4-甲氧甲基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲硫基-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-二甲氨基-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，4-二甲硫苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲硫基-4-甲硫甲基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-甲基-6-硫代吗啉代-2-嘧啶胺；
N-(2，4-二碘苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，4-二碘苯基)-N-乙基-4-吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-甲基-6-(N-甲基-2-羟基乙氨基)-2-嘧啶胺；
N-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
4，6-二甲基-2-(N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基氨基)吡啶；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-2，4-二甲氧基-6-嘧啶胺；
2，6-二甲基-4-(N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)氨基)吡啶；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-6-甲基-4-(4-吗啉基羰基)-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-6-甲基-4-(吗啉基甲基)-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-6-甲基-4-(1-哌啶基羰基)-2-嘧啶胺；
2-((2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)乙氨基)-6-甲基-4-嘧啶甲酸甲酯；
2-((2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)乙氨基)-N-环己基-6-甲基-4-嘧啶甲酰胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-6-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-甲基-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-乙基-N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基-4-甲基-6-(4-硫代吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-乙基-N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基)-4-甲基-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-乙基-N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基)-4-甲基-6-(1-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-4，6-二甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-3-氰基-4，6-二甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-3-氰基-4-苯基-6-甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-4-苯基-6-甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4，6-二甲氧苯基)-3-氰基-4，6-二甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4，6-二甲氧苯基)-4，6-二甲基-7-吖吲哚；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-N，N-二乙氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-咪唑啉子基(imidazolino)-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4，6-二甲氧苯基)-N-乙基-4-吗啉代-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4，6-二甲氧苯基)-N-乙基-4-N，N-二甲氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2，4，6-三甲氧苯基)-N-乙基-4-吗啉代-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-N，N-二甲氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-噻唑烷子基(thiozolidi no)-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-苄氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-苯氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4，6-二甲氧苯基)-N-乙基-4-(4-(哌嗪酸乙酯(ethylpiper inoate)))-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4，6-二甲氧苯基)-N-乙基-4-(4-(哌嗪酸(piperizinic acid)))-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-{3-(2-丙二酸二乙酯基)}-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4，6-二甲氧苯基)-N-乙基-4-(1-氰基-1-苯基甲基)-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4，6-二甲氧苯基)-N-1-甲基乙基-4-吗啉代-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-碘-4-二甲基羟基甲基苯基)-N-乙基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-甲基-6-(甲硫基(thiomethyl))-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-甲基-6-(甲基亚磺酰基)-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-甲基-6-(甲基磺酰基)-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-甲基-6-苄氧基-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-碘-4-二甲基羟甲基)-N-乙基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-烯丙基-4-吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-氯-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲硫基-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4(S)-(N-甲基-2′-吡咯烷子基(pyrrolidino)甲氧基)-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基-4-硫代吗啉代-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲硫基-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲硫基-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲亚磺酰基-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4-噻唑烷子基(thiazolidino)-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-碘-4-甲氧甲基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4，6-二甲基-2-嘧啶氨基)-2，3，4，5-四氢-4-(1-甲基乙基)-1，5-苯并硫氮杂(benzothiazepine)；
N-(2-甲磺酰基-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-乙硫基-4-(1-甲基乙基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-乙硫基-4-甲氧基亚氨基乙基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲硫基-4-甲氧基亚氨基乙基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲磺酰基-4-甲氧基亚氨基乙基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-溴-2-甲硫苯基(methylthiophenyl))-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-乙基-2-甲硫苯基)-N-(1-甲基乙基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-乙基-2-甲硫苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-甲硫基-4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-乙酯基-2-甲硫苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-甲氧基-2-甲硫苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-氰基-2-甲硫苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-乙酰基-2-甲硫苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-丙酰基-2-甲硫苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-(1-甲氧乙基)-2-甲硫苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-{4-(N-甲基氨基)-2-甲硫苯基}-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(4-(N，N-二甲基氨基)-2-甲硫苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-甲酰基-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-羟基乙氧基甲基-6-甲基-2-嘧啶胺；
N-(2-溴-6-羟基-4-甲氧苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(3-溴-4，6-二甲氧苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，3-二溴-4，6-二甲氧苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(2，6-二溴-4-乙氧苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-3-氰基-4，6-二甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-4，6-二甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-3-氰基-6-甲基-4-苯基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-6-甲基-4-苯基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4，6-二甲氧苯基)-3-氰基-4，6-二甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4，6-二甲氧苯基)-4，6-二甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-6-氯-3-氰基-4-甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-6-氯-4-甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-4-氯-3-氰基-6-甲基-7-吖吲哚；
1-(2-溴-4-异丙基苯基)-4-氯-6-甲基-7-吖吲哚；
N-(2-溴-6-甲氧基-3-吡啶基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(3-溴-5-甲基-2-吡啶基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺；
N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-噻啶胺；
N-(2-溴-6-甲氧基-3-吡啶基)-N-乙基-4-甲基-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-{N-(2-呋喃甲基)-N-甲基氨基}羰基-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-{(4，4-亚乙二氧基哌啶子基)羰基}-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-(4-氧代哌啶子基)羰基-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-(4-氧代哌啶子基)甲基-6-甲基嘧啶胺，盐酸盐；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-(1-咪唑基)甲基-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-{3-(甲氧苯基)甲氧甲基}-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-(2-噻唑基)羰基-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-(2-咪唑基)羰基-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-(5-吲哚羰基)-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-(4-氟苯基)羰基-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-羧基-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-乙酰基-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-(羟基-3-吡啶基甲基)-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-{4-(甲氧苯基)-3-吡啶基羟甲基}-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-(3-吡唑基)-6-甲基嘧啶胺，盐酸盐；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-(1-氨基乙基)-6-甲基嘧啶胺；
N-{2-溴-4-(1-甲基乙基)苯基}-N-乙基-4-{2-(4-四唑基)-1-甲基乙基}-6-甲基嘧啶胺；
2-(N-{2-溴-4-(2-丙基)苯基}氨基)-4-甲酯基-6-甲基嘧啶；
2-(N-{2-溴-4-(2-丙基)苯基}-N-乙基氨基)-4-甲酯基-6-甲基嘧啶；
9-{2-溴-4-(2-丙基)苯基}-2-甲基-6-吗啉代嘌呤；
9-{2-溴-4-(2-丙基)苯基}-2-甲基-6-吗啉代-8-氮杂嘌呤；
1-{2-溴-4-(2-丙基)苯基}-6-甲基-4-吗啉代-5，7-二氮杂吲唑；
2-(N-{2-溴-4-(2-丙基)苯基}-N-乙基氨基)-4-吗啉代羰基-6-甲基嘧啶；以及
2-(N-{2-溴-4-(2-丙基)苯基}-N-乙基氨基)-4-(吗啉代甲基)-6-甲基嘧啶。
9.一种治疗需要所述治疗的哺乳动物情感性疾病，焦虑症，抑郁症，创伤后应激反应的失调，进食障碍，核上性麻痹，肠激惹综合征，免疫抑制，阿尔海茨默氏综合征，胃肠道疾病，神经性厌食症，药物和酒精的戒断症状，药物成瘾，炎症疾病或生育障碍的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的含有权利要求1-8中任一权项之组成(composition)的化合物。
10.药物组合物，含有可药用载体和治疗有效量的权利要求1-8中任一权项之组成(composition)的化合物。
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