JP2002529465A - Crfレセプターアンタゴニストおよびcrfレセプターアンタゴニストに関する方法 - Google Patents
Crfレセプターアンタゴニストおよびcrfレセプターアンタゴニストに関する方法Info
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Abstract
Description
要としている温血動物に、このようなアンタゴニストを投与することによって、
障害を処置する方法に関する。
halmi)から単離され、そして41−アミノ酸ペプチドとして同定された(
Valeら、Science 213:1394−1397,1981)。その
後、ヒトおよびラットCRFの配列は単離され、同一であることが決定されたが
、ヒツジCRFとは41アミノ酸残基のうち7アミノ酸残基で異なった(Riv
ierら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 80:4851,
1983;Shibaharaら、EMBO J.2:775,1983)。
ることが見出されている。CRFは、下垂体前葉からの副腎皮質刺激ホルモン(
「ACTH」)、β−エンドルフィン、および他のプロオピオメラノコルチン(
「POMC」)誘導ペプチドの基礎およびストレス放出の主要な生理学的調節因
子であると考えられている(Valeら、Science 213:1394−
1397,1981)。簡潔には、CRFは、以下の全体に分布されていること
が見出されている、原形質膜レセプターに結合することによって、その生物学的
効果を開始すると考えられている:脳(DeSouzaら、Science 2
24:1449−1451,1984)、下垂体(DeSouzaら、Meth
ods Enzymol.124:560,1986;Wynnら、Bioch
em.Biophys.Res.Comm.110:602−608,1983
)、副腎(Udelsmanら、Nature 319:147−150,19
86)、および脾臓(Webster,E.L.およびE.B.DeSouza
、Endocrinology 122:609−617,1988)。CRF
レセプターは、GTP結合タンパク質に結合され(Perrinら、Endoc
rinology 118:1171−1179,1986)、このGTP結合
タンパク質は、cAMPの細胞内産生のCRF刺激性増加を媒介する(Bile
zikjian,L.M.およびW.W.Vale、Endocrinolog
y 113:657−662,1983)。CRFのレセプターは、現在、ラッ
ト(Perrinら、Endo 133(6):3058−3061,1993
)、およびヒト脳(Chenら、PNAS 90(19):8967−8971
,1993;Vitaら、FEBS 335(1):1−5,1993)からク
ローニングされている。このレセプターは、7回膜貫通ドメイン(membra
ne spanning domain)を含む415アミノ酸のタンパク質で
ある。ラット配列とヒト配列との間の同一性の比較は、アミノ酸レベルで高程度
の相同性(97%)を表す。
ストレスに対する多くの内分泌応答、自律神経応答、および行動応答を調整し、
そして情動障害の病態生理学に関与し得ると考えられる。さらに、CRFは、免
疫系、中枢神経系、内分泌系、および心血管系間の情報伝達の重要な媒介物であ
ると考えられている(Croffordら、J.Clin.Invest.90
:2555−2564,1992;Sapolskyら、Science 23
8:522−524,1987;Tildersら、Regul.Peptid
es 5:77−84,1982)。概して、CRFは、中枢の中枢神経系神経
伝達物質の1つであり、ストレスに対する身体全体の応答を統合する重大な役割
を果たすようである。
されるものと同一の、行動応答、生理学的応答、および内分泌応答を誘発する。
例えば、CRFの脳室内注入は、以下を結果として生じる:行動活性化(Sut
tonら、Nature 297:331,1982)、脳波の持続的活性化(
Ehlersら、Brain Res.278:332,1983)、交感神経
副腎髄質経路の刺激(Brownら、Endocrinology 110:9
28,1982)、心拍数および血圧の上昇(Fisherら、Endocri
nology 110:2222,1982)、酸素消費量の増加(Brown
ら、Life Sciences 30:207,1982)、消化管活動の変
化(Williamsら、Am.J.Physiol.253:G582,19
87)、食物消費量の抑制(Levineら、Neuropharmacolo
gy 22:337,1983)、性行動の変更(Sirinathsingh
jiら、Nature 305:232,1983)、および免疫機能妥協(c
ompromise)(Irwinら、Am.J.Physiol.255:R
744,1988)。さらに、臨床データは、CRFが、うつ病、不安関連障害
、および神経性食欲不振において、脳で過剰分泌され得ることを示唆している。
(DeSouza、Ann.Reports in Med.Chem.25:
215−223,1990)。従って、臨床データは、CRFレセプターアンタ
ゴニストがCRFの神経精神障害顕在性分泌過多の処置に有用であり得る、新規
の抗うつ薬および/または抗不安薬を表し得ることを示唆している。
ierら、米国特許第4,605,642号;Rivierら、Science
224:889,1984を参照のこと)。これらのペプチドは、CRFレセ
プターアンタゴニストがCRFに対する薬理学的応答を減弱し得ることを証明し
たが、ペプチドCRFレセプターアンタゴニストは、安定性の欠損および制限さ
れた経口活性を含むペプチド治療法の通常の弱点を被る。より最近では、小分子
CRFレセプターアンタゴニストが報告されている。例えば、置換4−チオ−5
−オキソ−3−ピラゾリン(pyyrazoline)誘導体(Abreuら、
米国特許第5,063,245号)および置換2−アミノチアゾール誘導体(C
ourtemancheら、豪州特許AU−A−41399/93)は、CRF
レセプターアンタゴニストとして報告されている。これら特定の誘導体は、それ
ぞれ、1〜10μMの範囲および0.1〜10μMの範囲で、CRFのそのレセ
プターに対する結合を阻害することに有効であることが見出された。
り、それらは以下の特許文献に開示されている化合物を含む:WO94/136
43、WO94/13644、WO94/13661、WO94/13676、
WO94/13677、WO95/10506、WO95/33750、WO9
6/35689、WO97/00868、WO97/35539、WO97/3
5580、WO97/35846、WO97/44038、WO98/0351
0、WO98/05661、WO98/08846、WO98/08847、W
O98/11075、WO98/15543、WO98/21200およびWO
98/29413。
CRFレセプターを拮抗し得る生物学的活性低分子の開発が、所望の目標のまま
である。このようなCRFレセプターアンタゴニストは、一般に、ストレス関連
障害を含む、内分泌的、精神医学的、および精神性の状態または疾病の処置に有
用である。
を達成することに向けて為されたが、当該分野において、有効な低分子CRFレ
セプターアンタゴニストが依然として必要とされている。また、このようなCR
Fレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物、および例えばストレス関
連障害を処置するためのそれらの使用に関する方法の必要性が存在する。本発明
はこれらの必要性を満たし、そして他の関連した利点を提供する。
り具体的には、以下の一般構造(I):
ロドラッグ、および薬学的に受容可能な塩を含み、ここで、n、m、A、B、C
、X、R、R1、R2およびArは以下に定義される通りである。
性を有し、そして、ストレス関連障害を含む様々な障害または疾病を処置するの
に用いられ得る。このような方法は、有効量の本発明のCRFレセプターアンタ
ゴニストを、好ましくは薬学的組成物の形態で、それらを必要とする動物に投与
する工程を包含する。従って、別の実施形態では、1種以上の本発明のCRFレ
セプターアンタゴニストを、薬学的に受容可能なキャリアおよび/または希釈剤
と組み合わせて含む薬学的組成物が開示される。
かである。この目的のために、様々な参考文献が本明細書中に記載され、これら
はより詳細な特定の手順、化合物および/または組成物を記載し、そしてこれら
は本明細書中で参考としてその全体が援用される。
ストとして有用な化合物に関する。
の構造(I):
Cの全てが窒素ではなく;A−BまたはB−Cのいずれかが二重結合であり; Xは窒素またはCHであり; Arはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリー
ルであり; Rは、任意の置換基であり、該置換基は、各場合において、独立して、アル
キル、アルキリデニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり
、ここで、mは、0、1、2または3であり、そしてR置換基の数を表し; R1は、−C(H)0,1(R4)(R5)または−SO2R5であり; R2は、水素またはアルキルであり; R3は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり; R4は、水素、ケト、アルキル、アルキリデニル、またはハロであり;そし
て R5は、式−Y−Z−R6のラジカルであり、ここで、 Yは、アルカンジイル、置換アルカンジイル、または直接結合であり、 Zは、NH、−N(R7)、O、S、SO2、C(=O)、C(=O)O、
OC(=O)、NHC(=O)、C(=O)NH、NH(SO2)、(SO2)N
H、NR8C(=O)O、または直接結合であり; R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリ
ールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、
または置換複素環アルキル(substituted heterocylce
alkyl)であるか;または R7およびR8は、同一であるかまたは異なり、独立して、アルキル、置換
アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル
、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキル(subs
tituted heterocylcealkyl)であるか;または R6およびR7は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環式環(
heterocyle ring)、または置換複素環式環(substitu
ted heterocyle ring)を形成し; あるいは、R4およびR5が一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、シクロアルキルシクロアルキル、置換シクロアルキルシクロアルキル、シ
クロアルキルアリール、置換シクロアルキルアリール(cycloalkyar
yl)、シクロアルキル複素環、または置換シクロアルキル複素環を形成する。
または環状の、不飽和または飽和の脂肪族炭化水素を意味し、一方、用語「低級
アルキル」は、アルキルと同様の意味を有するが、1〜6個の炭素原子を含む。
代表的な飽和直鎖アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n
−ペンチル、n−ヘキシルなどを含み;一方、飽和分枝アルキルは、イソプロピ
ル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチルなどを含む
。代表的な飽和環状アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、−CH2シクロプロピル、−CH2シクロブチル、−CH2
シクロペンチル、−CH2シクロヘキシルなどを含み;一方、不飽和環状アルキ
ルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどを含む。環状アルキルは、
「単素環式環」とも称され、そしてデカリンおよびアダマンチルなどのジ−単素
環式環およびポリ−単素環式環を含む。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子間
に少なくとも1つの二重または三重結合を含む(それぞれ、「アルケニル」また
は「アルキニル」と称される)。代表的な直鎖および分枝アルケニルは、エチレ
ニル、プロピレニル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペン
テニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニ
ル、2,3−ジメチル−2−ブテニルなどを含み;一方、代表的な直鎖および分
枝アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1
−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1ブチニルなどを含む。
=C(CH3)CH2CH3などの、同じ炭素原子から2つの水素原子が取り除か
れた2価のアルキルを表す。
CH2−、−CH(CH3)CH2−などの、同じ炭素原子または異なる炭素原子
から2つの水素原子が取り除かれた2価のアルキルを意味する。
る。
ル)、−(CH2)2フェニル、−(CH2)3フェニル、−CH(フェニル)2な
どの、少なくとも1つのアルキル水素原子がアリール部分で置換されているアル
キルを意味する。
ら選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、そして少なくとも1つの炭素
原子を含む芳香族複素環式環を意味し、単環式および二環式環系の両方を含む。
代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチ
オフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジ
ル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズオ
キサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
トリアジニル、シノリニル(cinnolinyl)、フタラジニル、およびキ
ナゾリニルを含む(しかし、これらに限定されない)。
どのような、少なくとも1つのアルキル水素原子がヘテロアリール部分で置換さ
れているアルキルを意味する。
または芳香族のいずれかで、5−から7員単環式、または7−から14−員多環
式複素環式環を意味し、そしてこれは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選
択される1から4個のヘテロ原子を含み、そしてここで窒素および硫黄ヘテロ原
子は必要に応じて酸化され得、そして窒素ヘテロ原子は必要に応じて4級化され
得、上記の複素環のいずれかがベンゼン環と縮合した二環式環、および三環式(
そしてより多環式の)複素環式環を含む。複素環は、任意のヘテロ原子または炭
素原子を介して結合され得る。複素環は、上記で規定されたヘテロアリールを含
む。従って、上記に列挙された芳香族ヘテロアリールに加え、複素環はモルホリ
ニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロ
ラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロプリミジニル、テトラヒド
ロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テト
ラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどをも含む(しかし、これ
らに限定されない)。
れているアルキルを意味する(例えば、−CH2モルホリニルなど)。
タン、シクロヘキセンなどの、3〜8個の炭素原子を含む、飽和または不飽和(
しかし芳香族ではない)炭素環式環を意味する。
縮合したシクロアルキル環を意味する。
ロアルキル環を意味する。
する。
置換基で置換された上記の基(例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキルなど)の
いずれかを意味する。ケト置換基(「−C(=O)−」)の場合は、2つの水素
原子が置換されている。置換された場合、「置換基」は本発明の状況においては
、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、置
換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロア
リール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテ
ロアリールアルキル、複素環、置換された複素環、複素環アルキル、置換された
複素環アルキル、−NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRa NRb、−NRaC(=O)ORb、−NRaSO2Rb、−ORa、−C(=O)Ra 、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−S
H、−SRa、−SORa、−S(=O)2Ra、−OS(=O)2Ra、−S(=O
)2ORaを含み、ここでRaおよびRbは同一であるかまたは異なり、そして独立
して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換さ
れたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリー
ル、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロア
リールアルキル、複素環、置換された複素環、複素環アルキルまたは置換された
複素環アルキルである。
素原子がハロゲンで置換されているアルキルを意味する。
結合されたアルキル部分(すなわち、−O−アルキル)を意味する。
介して結合されたアルキル部分(すなわち、−S−アルキル)を意味する。
の、スルホニルブリッジを介して結合されたアルキル部分(すなわち、−SO2
−アルキル)を意味する。
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどの、窒素ブリッジを介して結
合された1または2個のアルキル部分(すなわち、−N−アルキル)を意味する
。
キルを意味する。
えばシクロプロピルメチル、ジシクロプロピルメチルなどの、1または2個のシ
クロアルキル基で置換されたメチル基を表す。
ルキルを表す。
−OC(=O)アルキル基で置換されたアルキル基を表す。
す。
。
たは2個のアルキルで置換されたアミノを表す。
、モノ(アルキルアミノ)またはジ(アルキルアミノ)で置換されたアルキルを
表す。
は−CH=CH−(すなわち、n=1かつm=1または2の場合)、または1、
2もしくは3個のR置換基で必要に応じて置換された、−CH2CH2CH2−(
すなわち、n=2かつm=1、2または3の場合)を表す。これに関する部分は
、−CH2CH(R)−、−CH(R)CH2−、−CH(R)CH(R)−、−
CH=C(R)−、−C(R)=CH−、−C(R)=C(R)−、−CH2C
H2CH(R)−、−CH2CH(R)CH2−、−CH(R)CH2CH2−、−
CH(R)CH2CH(R)、−CH(R)CH(R)CH2および−CH2CH
(R)CH(R)−であり、ここで、それぞれの場合のRは、同一であるか、ま
たは異なり、そして独立して上記で述べられたR基から選択される。
:
て本発明のCRFレセプターアンタゴニストは、構造(Ia)を有する。別の好
ましい実施形態においては、nが1であり、かつmが1であり、そして本発明の
CRFレセプターアンタゴニストは、構造(Ib)または(Ic)を有する。
トは、以下の構造(I−1)、(I−2)、(I−3)および(I−4)を有す
る化合物を含む:
合、本発明の代表的な化合物は以下の化合物(I−1a)、(I−2a)、(I
−3a)、および(I−4a)を含み;そして化合物(I−1)、(I−2)、
(I−3)および(I−4)のXが窒素の場合、本発明の代表的な化合物は以下
の化合物(I−1b)、(I−2b)、(I−3b)、および(I−4b)を含
む:
る:
、−CH(R4)(R5)および−C(R4)(R5)の両方を表す。これに関する
代表的な実施形態は、以下のR1部分(i)、(ii)および(iii)を含む
:
ち、=O)、ハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード)、メチル、エ
チル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、=CH2、=CHCH3、およ
び=CHCH2CH3を含む。従って、代表的なR1部分は以下:
いては、その結果のR1基は、構造:
ルなどを含む。同様に、置換されたシクロアルキルは、1個以上の上記で規定さ
れるような置換基を有する、シクロアルキルである。例えば、1つの実施形態に
おいては、シクロアルキルは1個以上のアルキル基で置換され、そして代表的な
R1部分は以下を含む:
例えば、メチルまたはエチルなどのアルキルから選択される。
形態において、その結果のR1基は、構造:
らのアナログを含む。
ルシクロアルキルまたはシクロアルキル複素環を形成し、そしてその結果のR1
基は、例えば、構造:
らのアナログを含む。
、 Zは、NH、−N(R7)、O、S、SO2、C(=O)、C(=O)O、O
C(=O)、NHC(=O)、C(=O)NH、NH(SO2)、(SO2)NH
、NR8C(=O)O、または直接結合であり; R6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリ
ール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、複素環、置換された複
素環、複素環アルキル、もしくは置換された複素環アルキルであり;または、 R7およびR8は、同一であるか、または異なり、そして独立してアルキル、
置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換
されたアリールアルキル、複素環、置換された複素環、複素環アルキル、もしく
は置換された複素環アルキルであり;または、 R6およびR7は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、複素環式環
もしくは置換された複素環式環を形成する。
接結合として、そしてR6を水素として有する。このようなR5部分は、アルキル
、飽和アルキル、不飽和アルキル、低級アルキル、低級飽和アルキル、低級不飽
和アルキル、飽和直鎖アルキル、飽和分枝鎖アルキル、飽和環状アルキル、不飽
和環状アルキル、アルケニル、直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニル、アルキニル
、直鎖アルキニル、および分枝鎖アルキニルを含む。代表的な例は、メチル、エ
チル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、iso−ブ
チル、1−エチルプロピル(すなわち、−CH(Et)2)、n−ペンチル、n
−ヘキシル、iso−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、およびエチニルである。
方、R6は、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたア
リールアルキルなどの芳香族環を含む。代表的な例は、フェニル、およびクロロ
フェニルである。
び上記で規定されるようなR6を有する。従って、R5がアミノであるように、R 6 は水素であり得る。あるいは、R5がアルキル置換アミノ基、例えばイソプロピ
ルアミノ、およびエチルアミノ、であるように、R6はアルキルであり得る。あ
るいは、R5がアリールアミノまたは置換されたアリールアミノ基、例えば(メ
トキシフェニル)アミノ、((トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ、(フ
ェニル置換フェニル)アミノ((ビフェニル)アミノとしても公知)、および(
ジ(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ、であるように、R6はアリールま
たは置換されたアリールであり得る。あるいは、R5が(アリールアルキル)ア
ミノまたは(置換アリールアルキル)アミノ、例えば(ベンジル)アミノ((フ
ェニルメチル)アミノとしても公知)、(シクロプロピルフェニル)アミノ、お
よび(フェニルエチル)アミノ、であるように、R6はアリールアルキルまたは
置換されたアリールアルキルであり得る。この実施形態に従うと、好ましいR4
はカルボニルである。
あるZおよび上記で規定されるようなR6を有し、ここで、R7もまた上記で規定
されるとおりである。従って、R5は−Y−N(R7)(R6)であり、すなわち
、ジ置換アミノ部分を含む。1つの実施形態においては、Yはメチレン、すなわ
ち、−CH2−であり、従って、R5は−CH2−N(R7)(R6)である。上記
で規定されるように、R6およびR7は、アルキル、置換されたアルキル、アリー
ル、置換されたアリール、、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、
複素環、置換された複素環、複素環アルキル、または置換された複素環アルキル
から各々選択され、ここで、R6はさらに水素であり得る。1つの実施形態にお
いては、R6は水素である。
ルまたは置換されたアルキルであり得、これは、飽和アルキル、不飽和アルキル
、低級アルキル、低級飽和アルキル、低級不飽和アルキル、飽和直鎖アルキル、
飽和分枝鎖アルキル、飽和環状アルキル、不飽和環状アルキル、アルケニル、直
鎖アルケニル、分枝鎖アルケニル、アルキニル、直鎖アルキニル、および分枝鎖
アルキニルを含む。代表的な例は、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プ
ロピル、n−ブチル、t−ブチル、iso−ブチル、1−エチルプロピル(すな
わち、−CH(Et)2)、n−ペンチル、n−ヘキシル、iso−ヘキシル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびエチ
ニルである。
ル、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキルなど
の、芳香族環を含み得る。代表的な例は、フェニル、およびクロロフェニルであ
る。
ル)アミノ、(2−シアノエチル)(メチル)アミノ、(2−シアノエチル)(
ベンジル)アミノ、(エチル)((2−ジメチルアミノ)エチル))アミノ、(
2−ヒドロキシエチル)(ベンジル)アミノ、ジ(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ、(プロピル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ、(シクロヘキシル)(エチ
ル)アミノ、(カルボキシメチル)(メチル)アミノ、ジ(ベンジル)アミノ、
および((2−ヒドロキシ)(2−フェニル)エチル))(メチル)アミノであ
り得る。
緒になって、複素環式環または置換された複素環式環を形成し得る。従って、−
N(R6)(R7)は、アジリジニル、メチルで置換されたアジリジニル、
ヘテロ原子(すなわち、炭素ではない原子)を含み得る。例えば、複素環は、2
個目の窒素、または酸素、または硫黄をさらに含み得る。2個目の窒素が存在す
る場合、その複素環は、例えば、ピペラジニルにおけるように、2つの窒素を有
する。酸素が存在する場合、その複素環は、例えば、モルホリニルにおけるよう
に、酸素と窒素の両方を有する。硫黄が存在する場合、その複素環は、例えば、
チオモルホリニルにおけるように、硫黄と窒素の両方を有する。これらの2個以
上のヘテロ原子を有する複素環は、置換、または非置換であり得る。例えば、モ
ルホリニル基は2つのアルキル基で置換され得る(例えば、モルホリニル酸素原
子のいずれかの側にある1個のメチル基)。複素環がピペラジニル基である場合
、式−N(R6)(R7)で明示的に示されない窒素原子は置換され得、ここで、
例示的な置換基は、例えば、アルキル(例えば、メチル)、置換されたアルキル
(例えば、2−ヒドロキシエチル)、またはアリールアルキル(例えば、ベンジ
ル)である。
原子または直接結合であり、そしてR6は上記で定義されるとおりである。好ま
しい実施形態においては、R4は水素である。従って、Yは置換基を有している
アルカンジイルであり、ここで、その置換基は、例えば、ヒドロキシであり得る
。そのアルカンジイルは、例えば、エチレン(すなわち、−CH2−CH2−)、
またはn−プロピレン(すなわち、−CH2CH2CH2−)であり得、従って、
置換されたアルカンジイルは、例えば、−CH(OH)−CH2−、または−C
H2−CH(OH)−CH2−であり得る。
−)であり、Zはアミド、すなわち−NHC(=O)−または−C(=O)NH
−であり、そしてR6は上記で規定されるとおりである。好ましい実施形態にお
いては、R4は水素である。従って、1つの実施形態においては、R5は−CH2
−NHC(=O)−R6である。
−)、であり、Zはスルホニルアミド、すなわち、−NHSO2−または−SO2 NH−、であり、そしてR6は上記で規定されるとおりである。好ましい実施形
態においては、R4は水素である。従って、この実施形態においては、R5は−C
H2−NHSO2−R6である。
規定されるとおりである。従って、この実施形態においては、R5は−R6である
。1つの実施形態においては、R5が−R6の場合、R4はアルキルである。別の
実施形態においては、R5が−R6の場合、R4はカルボニルである。R6部分は、
アルキル、飽和アルキル、不飽和アルキル、低級アルキル、低級飽和アルキル、
低級不飽和アルキル、飽和直鎖アルキル、飽和分枝鎖アルキル、飽和環状アルキ
ル、不飽和環状アルキル、アルケニル、直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニル、ア
ルキニル、直鎖アルキニル、および分枝鎖アルキニルであり得る。代表的な例は
、メチル、トリフルオロメチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n
−ブチル、t−ブチル、iso−ブチル、1−エチルプロピル(すなわち、−C
H(Et)2)、n−ペンチル、n−ヘキシル、iso−ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびエチニルである
。R6は、置換されたアルキルであり得、ここで、置換されたアルキルは、1、
2、またはそれより多い置換基を有し得る。
規定されるとおりである。従って、この実施形態においては、R5は−R6である
。別の実施形態においては、R5が−R6の場合、R4は水素である。1つの実施
形態においては、R5が−R6の場合、R4はアルキルである。
−C(=O)O−または−OC(=O)−、であり、そしてR6は上記で規定さ
れるとおりである。この実施形態においては、R5は、−エステル−R6であり、
そして好ましくはR5は−C(=O)−O−R6である。1つの実施形態において
は、R4は水素である。そのR6部分はアルキルであり得、好ましくは低級飽和ア
ルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルなどである。
合または酸素であり、そしてR6は上記で規定されるとおりである。この実施形
態においては、R4は好ましくはHである。代替の実施形態においては、R4は好
ましくはアルキルである。アルカンジイルはC1〜C6アルカンジイル、例えば、
メチレン、エチレン、プロピレンなど、であり得、そして、アルカンジイル上の
置換基は、例えばヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルなどであり得る。従
って、Yは、−CH(OH)−または−CH(OH)−CH2−などであり得る
。1つの実施形態においては、R6はアリールまたは置換されたアリール、例え
ば、フェニルまたはクロロフェニル、である。別の実施形態においては、R6は
アルキルまたは置換されたアルキル、例えば、メチルまたはフルオロメチルであ
る。
、Zは直接結合であり、そしてR6は上記で規定されるとおりである。従って、
この実施形態においては、R1は−SO2−R6である。
、そしてR6は上記で規定されるとおりである。例えば、Yがメチレンであり、
ZがOであり、そしてR6がアルキル、特にメチルである場合、R5は、−CH2
−O−CH3であり得る。好ましい実施形態においては、R4はカルボニルである
。別の好ましい実施形態においては、R4は水素である。さらに別の好ましい実
施形態においては、R4はアルキルである。
R6は、式、=CH2、=CH−CH3、=CH−CH2−CH3、=CH−CH(
CH3)−CH3のアルキルまたは置換されたアルキル、およびこれらの同族体で
ある。その置換されたアルキル上の置換基は、例えば、ヒドロキシまたはハロゲ
ン(例えば、フルオロ)であり得る。
飽和アルキル、低級不飽和アルキル、飽和直鎖アルキル、飽和分枝鎖アルキル、
飽和環状アルキル、不飽和環状アルキル、アルケニル、直鎖アルケニル、分枝鎖
アルケニル、アルキニル、直鎖アルキニル、および分枝鎖アルキニルであり得る
。代表的な例は、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチ
ル、t−ブチル、iso−ブチル、1−エチルプロピル(すなわち、−CH(E
t)2)、n−ペンチル、n−ヘキシル、iso−ヘキシル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびエチニルである。
以上(one or may)の置換基を有し得る。適切な置換基には、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシ、およびハロゲン(すなわち、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、ヨード)が挙げられる。
キル、置換されたアリールアルキルを含み得る。代表的な例は、フェニル、メト
キシフェニル、およびクロロフェニルである。
アルキル、例えば、フラニル、フラニルメチル、およびチエニル、チエニルメチ
ル(thienymethyl)、であり得る。
アルキルである場合、R4は水素である。別の実施形態においては、R5が−R6
であり、そしてR6が上述のようなアルキルである場合、R4はアルキルである。
好ましい実施形態においては、R5が−R6であり、そしてR6が上述のような芳
香族環を含む場合、R4は水素である。別の実施形態においては、R5が−R6で
あり、そしてR6が上述のような芳香族環を含む場合、R4はアルキルである。
びメチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブ
チル、tert−ブチル、n−ペンチル、iso−ペンチル、neo−ペンチル
、−CH(エチル)2、−CH(n−プロピル)2、−CH(n−ブチル)2、−
CH2CH2OCH3、−CH(メチル)(CH2OCH3)、−CH(エチル)(
CH2OCH3)、−CH(n−プルピル)(CH2OCH3)、−CH(n−ブチ
ル)(CH2OCH3)、−CHC≡CH、−CH(メチル)(エチル)、−CH
(メチル)(n−プロピル)、−CH(メチル)(n−ブチル)、−CH(メチ
ル)(n−ペンチル)、−CH(メチル)(CH2CH2CH2CH(CH3)2)
、−CH(エチル)(n−プロピル)、−CH(エチル)(n−ブチル)、−C
H(エチル)(n−ペンチル)、−CH(n−プロピル)(n−ブチル)、−C
H(n−プロピル)(n−ペンチル)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ヘキシル、2−メチルシクロヘキシル、3−メチルシクロヘキシル、1,2,3
,4−テトラヒドロナフチル(1および2)、ベンジル、2−クロロベンジル、
−CH(メチル)(ベンジル)、−CH(エチル)(ベンジル)、−CH(n−
プロピル)(ベンジル)、−CH(n−ブチル)(ベンジル)、−CH2(シク
ロプロピル)、−CH2(シクロブチル)、−CH2CH(メチル)CH2CH3、
−CH2CH(エチル)CH2CH3、−CH2C(CH3)3、−CH2C≡CH、
−CH2C(=O)CH2CH3、−C(=O)シクロプロピル、−C(=O)N
Hベンジルを含む。
ロピル、iso−プロピル、iso−ブチル、=CH2および=CHCH3を含む
。
において同定されるAr基、ならびに、2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジ
メチル−フェニル、2−クロロ−4−メチルフェニル、2−メチル−4−クロロ
フェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2−クロロ−4−メトキシフェニ
ル、2−メチル−4−メトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2−ト
リフルオロメチル−4−クロロフェニル、3−メトキシ−4−クロロフェニル、
2,5−ジメトキシ−4−クロロフェニル、2−メトキシ−4−トリクロロメチ
ルフェニル、2−メトキシ−4−イソプロピルフェニル、2−メトキシ−4−ト
リフルオロメチルフェニル、2−メトキシ−4−イソプロピルフェニル 2−メ
トキシ−4−メチルフェニル、4−メチル−6−ジメチルアミノピリジン−3−
イル、4−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリジン−3−イル、6−ジメチルア
ミノ−ピリジン−3−イルおよび4−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イルを含
む(しかし、これらに限定されない)。
R4は、水素、ケト、C1-6アルキル、モノ−もしくはジ(C3-6シクロアルキル
)メチル、C3-6シクロアルキル、C3-6アルケニル、ヒドロキシC1-6アルキル
、C1-6アルキルカルボニルオキシC1-6アルキル、またはC1-6アルキルオキシ
C1-6アルキルであり;R5は水素、Ar、C1-6アルキルAr、OAr、C1-8ア
ルキル、C3-6シクロアルキル、O(C1-8アルキル)、モノ−もしくはジ(C3- 6 シクロアルキル)メチル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C1-6アルキル
オキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシAr、ヒドロキシC1-6アルキル、
チエニルC1-6アルキル、フラニルC1-6アルキル、C1-6アルキルチオC1-6アル
キル、モルホリニル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル
、アミノ、(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、(C1-6ア
ルキルAr)アミノ、(C1-6アルキル)(Ar)アミノ、C1-6アルキルカルボ
ニルC1-6アルキル、スルホニル(C1-8アルキル)、−C(=O)C1-6アルキ
ル、イミダゾリルで置換されたC1-6アルキル、または式、−(C1-6アルカンジ
イル)−O−(CO)0,1−Arのラジカルであり;あるいはR4およびR5は一
緒になってC3-8シクロアルキルまたは、C1-6アルキルから独立して選択される
1個以上の置換基で必要に応じて置換されているArと縮合しているC5-8シク
ロアルキルを形成し;そしてArは、それぞれの場合において、独立して、ハロ
、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、C1-6アルキルオキシ、ベンジ
ルオキシ、C1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、およびモノ−もしくはジ(C1 -6 アルキル)アミノから独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で必要
に応じて置換された、フェニルもしくはナフチルであり;または、ハロ、C1-6
アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキルオキシ、
ベンジルオキシ、C1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1 -6 アルキル)アミノ、およびピペリジニルから独立して選択される1、2もしく
は3個の置換基で必要に応じて置換された芳香族C3-12複素環である。
有機合成的手法により調製され得、そして一般的に遊離塩基として使用され得る
。あるいは、本発明の化合物は、酸付加塩の形態で用いられ得る。本発明の遊離
塩基アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野において周知の方法により調製され得
、そして有機および無機酸から形成され得る。適切な有機酸には、マレイン酸、
フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シ
ュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マ
ンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコー
ル酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸に
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。従って、用語
、構造(I)の「薬学的に受容可能な塩」は、全てのいかなる受容可能な塩の形
態をも包含することが意図される。
して、実施例において述べられる代表的な方法により、製造され得る。例えば、
構造(I)の合成は、以下に示されるように、所望の副構造(I−1)、(I−
2)、(I−3)または(I−4)の合成により、一般に実施される。次に、各
々のこれらの副構造の合成は、実施例において例示される。
により、のちに対応する構造(I−1)(構造「10」)または(I−4)(構
造「8」)に変換される中間体4の合成を経由して製造され得る: 反応スキームA
びCに従って製造され得る: 反応スキームB
によって決定され得る。本発明の適切なCRFアンタゴニストは、CRFのその
レセプターへの特異的結合を阻害し、CRFと関連する活性を拮抗し得る。構造
(I)の化合物は、CRFアンタゴニストとしての活性について、1種以上の本
目的に一般的に認められたアッセイにより評価され得、これには、DeSouz
aら(J.Neuroscience 7:88,1987)およびBatta
gliaら(Synapse 1:572,1987)により開示されたアッセ
イが含まれる(しかし、これらに限定されない)。上記のように、適切なCRF
アンタゴニストは、CRFレセプター親和性を示す化合物が含まれる。CRFレ
セプター親和性は、放射標識化CRF(例えば、[125I]チロシン−CFR)
のそのレセプター(例えば、ラット大脳皮質膜から調製されるレセプター)との
結合を阻害する化合物の能力を測定する、結合研究によって決定され得る。De
Souzaら(前出、1987)により記載された放射性リガンド結合アッセイ
は、CRFレセプターに対する化合物の親和性を決定するためのアッセイを提供
する。このような活性は、典型的には、レセプター由来の放射性標識化リガンド
の50%を置換するのに必要な化合物の濃度としてのIC50から計算され、そし
て以下の等式から計算される「Ki」値として報告される:
親和性である(ChengおよびPrusoff、Biochem.Pharm
acol.22:3099、1973)。
スト活性が、CRFに関連する活性を拮抗する化合物の能力により確立され得る
。例えば、CRFはアデニル酸シクラーゼ活性を含む、様々な生化学プロセスを
刺激することが公知である。それゆえ、化合物は、CRFアンタゴニストとして
、例えば、cAMPレベルを測定することにより、CRF刺激アデニル酸シクラ
ーゼ活性を拮抗するその能力によって、評価され得る。Battagliaら(
前出、1987)により記載されたCRF刺激アデニル酸シクラーゼ活性アッセ
イは、CRF活性を拮抗する化合物の能力を決定するためのアッセイを提供する
。従って、CRFレセプターアンタゴニスト活性は、一般的に、初期結合アッセ
イ(例えば、DeSouza(前出、1987)により開示される)、続いて、
cAMPスクリーニングプロトコル(例えば、Battaglia(前出、19
87)により開示される)を含むアッセイ技術によって決定され得る。
ゴニストは、10μM未満のKiを有する。本発明の好ましい実施形態では、C
RFレセプターアンタゴニストは1μM未満のKi、より好ましくは0.25μ
M未満(すなわち、250nM)のKiを有する。以下に、より詳細に述べられ
るように、本発明の代表的な化合物のKi値は、実施例9において述べられる方
法によりアッセイされた。1μM未満のKiを有している好ましい化合物は、化
合物番号I−2a−1からI−2a−6、I−2a−8、I−2a−9、I−2
a−12からI−2a−25、I−2a−27からI−2a−44、I−2a−
46からI−2a−76、I−4b−1およびI−4b−2である。250nM
未満のKiを有しているより好ましい化合物は、化合物番号I−2a−1からI
−2a−4、I−2a−6、I−2a−8、I−2a−9、I−2a−12から
I−2a−18、I−2a−20からI−2a−25、I−2a−28からI−
2a−36、I−2a−38からI−2a−43、I−2a−46からI−2a
−73、I−2a−76、I−4b−1およびI−4b−2である。
示し、そして、内分泌的、精神医学的、および神経性障害または疾病を含む、広
範な障害または疾病の処置のための治療薬として使用され得る。より具体的には
、本発明のCRFレセプターアンタゴニストは、CRFの分泌過多から生じる生
理学的状態または障害を処置することに有用であり得る。CRFは、ストレスに
対する内分泌応答、行動応答および自動応答を活性化および統合する中枢の神経
伝達物質として考えられているので、本発明のCRFレセプターアンタゴニスト
は、神経精神医学的障害の処置に用いられ得る。本発明のCRFレセプターアン
タゴニストにより処置可能であり得る神経精神医学的障害は、情動障害(例えば
、うつ病);不安関連障害(例えば、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害
、異常攻撃性、心血管異常(例えば、不安定狭心症)および反応性高血圧);な
らびに摂食障害(例えば、神経性食欲不振、過食症、および過敏性腸症候群)を
含む。CRFアンタゴニストはまた、様々な疾患状態に関連したストレス誘導免
疫抑制および発作の処置に有用であり得る。本発明のCRFアンタゴニストの他
の使用は、炎症性状態(例えば、慢性関節リウマチ、ブドウ膜炎、喘息、炎症性
腸疾患およびG.I.運動(G.I.motility))、クッシング病、点
頭痙攣、てんかん、ならびに乳児および成人の両方における他の発作(seiz
ures)、ならびに様々な物質乱用および禁断症状(アルコール症を含む)の
処置を含む。
有する薬学的組成物が開示される。投与のために、本発明の化合物は薬学的組成
物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のCRFレセプターア
ンタゴニスト(すなわち、構造(I)の化合物)ならびに薬学的に受容可能なキ
ャリアおよび/または希釈物を含有する。CRFレセプターアンタゴニストは、
特定の疾患を処置するのに効果的な量で、つまり、CRFレセプターアンタゴニ
スト活性を達成するのに十分な量で組成物中に存在し、そして好ましくは患者に
対して受容可能な毒性である。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、投与経路
に依存して、1投薬量当たり0.1mg〜250mgの量の、より好ましくは1
mg〜60mgのCRFレセプターアンタゴニストを含有し得る。適切な濃度お
よび投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。
いる。液体溶液として処方された組成物の場合、受容可能なキャリアおよび/ま
たは希釈物は生理食塩水および滅菌水を含み、そして必要に応じて、抗酸化剤、
緩衝剤、静菌剤および他の通常の添加物を含み得る。組成物は、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤、または錠剤としても処方され得、これらはCRFレセプターアンタ
ゴニストに加えて、希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤、ならびに滑沢剤
を含む。当業者はさらに、適切な様式で、および容認されたやり方(例えば、R
emington’s Pharmaceutical Sciences,G
ennaro編、Mack Publishing Co.,Easton,P
A 1990に開示されたやり方)に従って、CRFレセプターアンタゴニスト
を処方し得る。
ドラッグは、そのようなプロドラッグが患者に投与される際に、インビボで構造
(I)の化合物を放出する、あらゆる共有結合したキャリアである。プロドラッ
グは、通常の操作またはインビボのいずれかにより、修飾が切断され親化合物を
与えるような方法で官能基を修飾することにより一般的に調製される。プロドラ
ッグは、例えば、患者に投与される際に、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒド
リル基が、それらを切断してヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成
するあらゆる基に結合された、本発明の化合物を含む。従って、プロドラッグの
代表的な例は、構造(I)の化合物のアルコールおよびアミン官能基のアセテー
ト、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を含む(しかし、これらに限定されな
い)。さらに、カルボン酸(−COOH)の場合、メチルエステル、エチルエス
テルなどのようなエステルが使用され得る。
ミ化合物として、ラセミ混合物および独立したエナンチオマーまたはジアステレ
オマーとして生じ得る。このような、それらの混合物を含む、全ての異性形態は
本発明の中に含まれる。さらには、構造(I)の化合物の結晶形態のいくつかは
多形として存在し得、これらは、本発明に含まれる。さらに、構造(I)の化合
物のいくつかはまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このよう
な溶媒和物は、同様に本発明の範囲内に含まれる。
は疾病を含む、多様な障害または疾病を処置する方法を提供する。これらの方法
は、本発明の化合物を温血動物に、障害または疾病を処置するのに十分な量で投
与する工程を包含する。このような方法には、本発明のCRFレセプターアンタ
ゴニストの、好ましくは薬学的組成物の形態での、全身投与が含まれる。本明細
書で用いられるように、全身投与は、経口および非経口の投与方法を包含する。
経口投与の場合、CRFレセプターアンタゴニストの適切な薬学的組成物は、散
剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、およびカプセル剤、ならびに液剤、シロップ剤、懸濁
剤、およびエマルジョンを含む。これらの組成物はまた、香料、保存料、懸濁化
剤、濃厚化剤、および乳化剤、ならびに他の薬学的に受容可能な添加物を含有し
得る。非経口(parental)投与の場合、本発明の化合物は水性注入溶液
中で調製され得、これは、CRFレセプターアンタゴニストに加えて、緩衝剤、
抗酸化剤、静菌剤、およびこのような溶液で一般的に用いられる他の添加物を含
み得る。
めに用いられ得る。特に、本発明の化合物は、以下の処置のために温血動物に投
与され得る:うつ病、不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、異常攻撃性、不安定
狭心症、反応性高血圧、神経性食欲不振、過食症、過敏性腸症候群、ストレス誘
導免疫抑制、発作、炎症、クッシング病、点頭痙攣、てんかん、および物質乱用
または禁断症状。
により調製され得る。実施例13はレセプターの結合活性度(Ki)を決定する
ための方法を示し、実施例14はCRF刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性の
ための本発明のスクリーニングした化合物のアッセイを開示する。
(1)(5.0g,21.36mmole)、4−へプチルアミン(21.36
mmole)およびトリエチルアミン(2.97ml、21.36mmole)
を還流温度で一晩加熱した。エタノールをエバポレートし、残渣を酢酸エチルに
溶解し、飽和炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄した。炭酸水素ナトリウムお
よび減圧濃縮によって有機相を乾燥した。化合物(2)を、酢酸エチル−ヘキサ
ンでのシリカゲルカラム溶出によって化合物(1)および(3)と分離した。
.0mmole)を一晩還流した。エタノールをエバポレートし、残渣を酢酸エ
チルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して化合物(4)
を得た。化合物(4)はこれ以上精製させることなく次の工程で用いた。
時間還流し、冷却し、氷に注ぎ、1N NaOHによって中和した。水相を酢酸
エチルによって抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムによって
乾燥し、濃縮することにより所望される化合物(5)を得た。
−エトキシ)ビニルスズ(10.0mmole)およびビス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(II)クロライド(10%mole)を添加した。この混
合物を24時間還流した。この溶液を酢酸エチルと水の間で分配した。ブライン
で洗浄した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をCCl4に
溶解し、それを氷浴温度で過臭化ピリジニウム(75.0mmole)のCCl 4 懸濁液に注いだ。温度を室温まで上げ、4時間攪拌した。この混合物をクロロ
ホルムで希釈し、ブライン、塩酸溶液(10%)、飽和炭酸水素塩溶液で連続的
に洗浄し、炭酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。化合物(6)をシリカ
ゲルカラムによって精製した。
メチルジシリザン(litium hexamethyldisilizane
)THF溶液(11.0mmole)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌し
た。この混合物を酢酸エチルで希釈した1N HClで中和した。有機相をブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をTHFに溶解し
、BH3−THF(1M)を添加し、反応を8時間還流した。この混合物を1N
HClで加水分解し、酢酸エチルで希釈し、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和
溶液およびブラインにより洗浄後、減圧濃縮することで化合物(7)を得た。
)を添加し、次に2,3−クロロ−5−トリフルオメチル−ピリジン(2,3−
chloro−5−trifluomethyl−pyridine)(0.6
mmole)を添加した。この混合物を90℃で一晩加熱した。この反応混合物
を1N HClで中和し、水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、減圧濃縮した。化合物(8)を酢酸
エチル−ヘキサンでのシリカゲルカラム溶出により精製した。
ロロ−6−メチル−3−エチルエステルピリミジン(1’)を対応するピリジン
(1)の代わりに用いることを除いて同様の手順で生成され得る。
ロフェニルヒドラジン(25.0mmole)を一晩還流した。エタノールをエ
バポレートし、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮させることで化合物(4’)を得た。化合物(4’)はこれ以上精
製せずに次の工程に用いた。
de)(15ml)の混合物を3時間還流し、冷却後、氷に注ぎ、1N NaO
Hで中和した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮することで所望の化合物(5’)を得た。
−エトキシ)ビニルスズ(10.0mmole)およびビス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(II)クロライド(10.0%mole)を添加した。こ
の混合物を24時間還流した。この溶液を酢酸エチルと水の間で分配した。ブラ
インで洗浄した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。その残渣をC
Cl4に溶解し、それを氷浴温度で過臭化ピリジニウム(75.0mmole)
のCCl4懸濁液に注いだ。温度を室温まで上げ、4時間攪拌した。混合物をク
ロロホルムで希釈し、ブライン、塩酸溶液(10%)、飽和炭酸水素塩溶液で連
続的に洗浄し、炭酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。化合物(6’)を
シリカゲルカラムによって精製した。
1.0mmole)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を
酢酸エチルで希釈した1N HClで中和した。有機相をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をTHFに溶解し、BH3−THF
(1M)を添加し、この反応溶液を8時間還流した。この混合物を1N HCl
で加水分解し、酢酸エチルで希釈し、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およ
びブラインにより洗浄後、減圧濃縮することで化合物(7’)を得た。
アミド(70ml)懸濁液に、5℃においてα−2,4−トリクロロアセトフェ
ノン(15gms,67mmol)を攪拌しながら添加した。5分後、得られた
溶液を室温まで加温し、続いて50℃で0.5時間加熱した。加熱後、溶液をポ
ンプによって濃縮し、得られた固体を酢酸エチル/炭酸水素ナトリウム溶液の間
で分配し、得られた有機相を合わせた。これを乾燥し、全ての溶媒を除去して固
体を得た。この固体を塩化メチレンおよびエーテルから再結晶して化合物(1)
9.6gmを得た。
のジメチルホルムアミドジメチルアセタール(30ml)溶液を1時間還流した
。還流後t.l.c.が反応の完了を示してから、高真空下で全ての溶媒を除去
し、黄褐色固体(2)を得た。
液に無水ヒドラジン(1.2g,36mmol)を添加した。黄褐色の懸濁液は
ゆっくりと透明な暗褐色溶液に変化した。その溶液を室温で1時間攪拌し、更に
無水ヒドラジン(1.2g,36mmol)を添加した。この溶液を2時間加熱
還流し、白色固体が生成した。この反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾過に
より除いた。この濾液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの
間で分配した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて
濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトフラフィー(f
lash chromatography)により精製することで褐色粘着性固
体として所望の生成物(3)(7.7g,33.8mmol,94%)を得た。
その確認をGC/MSで行った。
ロゾールピリジン(pyrrozolepyridine)(4)) 化合物(3)(7.7g,33.8mmol)、エチルアセトアセテート(8
.4g,65mmol)および120mgのp−トルエンスルホン酸一水和物の
200mLベンゼン溶液を2時間還流した。その反応混合物を濃縮し、20mL
のジフェニルエーテルに溶解した。そのジフェニルエーテルを240℃まで10
分間加熱し、冷却して濾過することにより固体を採取し、ジエチルエーテルでリ
ンスした。生成物(4)を褐色固体(2.5g,8.4mmol,25%)とし
て得た。確認は1H NMRで行った。
ールピリジン(pyrrozolepyridine)(5)) 化合物(4)(2.0g,6.8mmol)およびオキシ塩化リン(10mL
)の混合物を2時間還流し、冷却後砕いた氷に注ぎ、1NのNaOHを用いて中
和した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ濃縮し、エーテル中で粉砕して黄色固体を得た。所望の生成物(
5)を淡黄色の固体(1.1g,3.2mmol,47%)として得、GC/M
S、元素分析および1H NMRにより同定した。
ニル)−ピロゾールピリジン(6)) 5mLのReacti−Vials中の(5)(0.3g,0.69mmol
)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(250mg)、0.8mLの4−へ
プチルアミンの混合物を180℃で6時間還流した。反応混合物を冷却し、酢酸
エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮した後シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸
エチル、1:1)で精製し、黄色油状物として所望の生成物(6)(140mg
,0.36mmol,37%)を得、GC/MSおよび1H NMRで同定した
。
,4’−ジクロロフェニル)‐ピロゾールピリジン(6)(43.9mg,0.
11mmol)、炭酸カリウム(31.0mg,0.22mmol)および1,
2−ジブロモエタンの混合物を85℃まで一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し
、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過および減圧濃縮した。化合物(7)をジクロロメタン−メタノール(
10−1)でのシリカゲルカラム溶出により精製し、LC/MSで同定した。
温度で16時間活性二酸化マンガン触媒(100mg)で処理した。触媒をセラ
イトパッドを通して濾過することによって取り除き、濾液をエバポレートして乾
燥させ、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)の分取TLC(Prepative
TLC)(シリカゲル)で精製し、化合物(8)を得た。
の220mlの97%硫酸に滴下した。その混合物を55℃まで加熱し、30m
lの70%硝酸(0.5mol,1.1当量)をゆっくり添加した。次いで、こ
の反応混合物を55℃で3時間攪拌し(反応をTLC酢酸エチル/ヘキサン 1
/1で確認した。ピラゾールのRf=0.4,I2活性,ニトロピラゾールのRf
=0.6,UV活性)、冷却させ、600mlの氷水に注ぎ、6NのNaOH溶
液で中和した(pH=7)。次いで生成物を酢酸エチルで抽出(5×150ml
)した。有機相を合わせ、水(100ml)、ブライン溶液(100ml)で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過および減圧濃縮により白色固体として所望
の生成物(9)(37.0g,326mmol,74%)を得た。GC/MS:
m/z=113(100%) (4−アミノピラゾール(10)) 4−ニトロピラゾール(9)(15.0g,133mmol)を炭素担持パラ
ジウム10%(7.0g,6.65mmol,5%mol)のエタノール(10
0ml)懸濁液に添加した。この混合物を水素圧力(40psi)下、室温で3
時間振盪した。反応の終了をTLCで確認(酢酸エチル/ヘキサン 1/1,4
−ニトロピラゾールのRf=0.6,UV活性,4−アミノピラゾールのRf=0
.1,UV活性)した。触媒をセライトパッドを通して濾過することにより取り
除き、溶媒をエバポレートした。生成物(10)を赤紫色油状物(10.5g,
126mmol,95%)として得た。これは、精製なしで次の工程に用いた。
GC/MS:m/z=83(100%)。
エチル(18.0g,140mmol,1.05当量)および触媒量のパラ−ト
ルエンスルホン酸一水和物(1.3g,6.65mmol,5%)の100mL
ベンゼン溶液をディーンスタークトラップを用いて約1時間還流した。反応の終
了をTLCで確認(酢酸エチル/ヘキサン 1/ 1,4−アミノピラゾールの
Rf=0.1,イミンのRf=0.5,UV活性,一晩後に褐色)した。溶媒を減
圧下で除去し、シリカクロマトグラフィーのショートカラムを通すことでイミン
を精製し、所望の生成物(11)を黄褐色固体(22.4g,125mmol,
91%)として得た。GC/MS:m/z=195(100%)。
およびジフェニルエーテル(30mL)の沸騰溶液に添加した。その混合物を固
体が生成するまで加熱した(5分間)。続けてその反応混合物をさらに2分間加
熱した。加熱を止めた。環化(cylcization)の終了をLC/MSで
確認した(196の消失)。室温まで冷却後、300mlのジエチルエーテルを
添加し、反応混合物を15分間攪拌した。固体をジエチルエーテルでリンスした
。所望の生成物(12)を黄褐色結晶性固体(5.09g,34.1mmol,
95%)として得た。LC/MS:[M+H]’=150。
.7mmol)を110℃で30分間加熱した。反応の終了をLC/MSで確認
した(150の消失,168の出現)。室温まで冷却後、反応混合物を氷に注ぎ
、6N NaOH溶液によってpH=5になるまでpH調整を行った。固体を濾
過によって採取し、母水相を酢酸エチルで抽出(3×250ml)した。合わせ
た有機相に前述の固体を溶解させ、ブライン溶液(1×250ml)で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥、濾過および濃縮を行った。粗生成物をシリカゲルのショ
ートカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(13)を淡黄色固
体(4.50g,26.8mmol,87%)として得た。GC/MS:m/z
=167(100%);LC/MS:[M+H]’=168。
14)) 塩素化合物(13)(600mg,3.58mmol)を氷浴中の水/メタノ
ール(12mL/12mL)混合物に溶解した。臭素(629mg,3.94m
mol,1.1当量)の水/メタノール(1mL/1mL)溶液を冷却した混合
物に滴下した。10分後、溶液はより透明になり、LC/Mは塩素化合物がもは
や存在しない事を示した。反応混合物からメタノールを取り除き、濃縮した。粗
反応混合物を酢酸エチルで抽出(3×50ml)した。有機相を合わせ、ブライ
ン溶液で洗浄(1×100ml)し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過および減圧濃
縮を行った。所望の生成物(14)が淡黄色固体として得られた。GC/MS:
m/z=245,247(100%);LC/MS:[M+H]’=246,2
48。
]ピリジン(15)) 反応バイアル中の化合物(14)(1.0g,0.4mmol)および5−ア
ミノノナン(1.7g,12mmol)およびp−トルエンスルホン酸(1.5
g,8mmol)を160℃で一晩加熱した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧
下で濃縮した。この残渣をトルエンで粉砕し、生成した固体を単離し、減圧下で
乾燥させることで912mgの生成物(15)を白色固体として得た。LCMS
:(M+H)=353,354。
)−ピラゾロ[4,3b]ピリジン(16)) 化合物(15)(100mg,0.27mmol)、2,4−ジクロロフェニ
ルボロン酸(dichlorophenylboronic acid)(63
.7mg),エタノール(0.6ml)、炭酸ナトリウムの2M溶液(0.6m
l)、Pd(PPh3)4(10mg)およびトルエン(1.6ml)の混合物を
160℃で一晩加熱した。その溶液を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を
MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製し34mgの生成物(16)を与えた。LCMA(M+H)=419,
420。
に炭酸カリウム(67.18mg,0.48mmol)およびジブロモエタン(
30.48mg,0.16mmol)を添加し、この混合物を還流温度で一晩加
熱した。その混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。この有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1−1
)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、10mgの生成物
(17)(下の表2に「Cdp.No.(I−2a−1)」として参照)を与え
た。LC/MS(M+H)=445,446。
よって調製し、それらの分析データを次の表1に示した。
得る:
Org.Chem.40:2825−2830,1975)およびオキシ塩化リ
ン(15mL)の混合物を3時間還流し、冷却した。それを砕氷に注ぎ、1N
NaOHで中和した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮することで所望の生成物(2’)を得た。
20mmol)混合物にメタノール(10mL)および水(10mL)中の臭素
(3.84g,24mmol)を添加した。その反応混合物を室温で2時間攪拌
した。この反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出
した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで
所望の生成物(3’)を与えた。
びp−トルエンスルホン酸一水和物(100mg)の混合物を120℃で5時間
還流した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液の
間で分配した。この有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し
、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製で所望の生成物(4’
)を得た。
キス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(578mg,0.5mm
ol,10%mol)および2.0M炭酸ナトリウム水溶液(8mL)を添加し
、次に2,4‐ジクロロベンゼンボロン酸(dichlorobenzeneb
oronic acid)(1.14g,6mmol)のエチルアルコール溶液
(8mL)を添加した。得られた混合物を窒素下で一晩還流した。反応混合物を
冷却し、酢酸エチルで希釈し、一度飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。この残渣をシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物(5’)を得た。
ジブロモエタン(1mL)および炭酸カリウム(276mg,2mmol)の混
合物を4時間還流した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリ
ウム水溶液の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより所
望の生成物(6’)を得た。
Soc.,2952−57,1950)によって調製された化合物(3)(7.
31g,50mmol)とジクロロメタン(200mL)中のmCPBA(9.
49g,55mmol)の混合物を室温で2時間攪拌した。その反応混合物をジ
クロロメタンと水の間で分配した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過および濃縮によってN−Oxide(4)を所望の生成物として得た。
15mL)の混合物を3時間還流し、冷却後、砕氷に注ぎ、1N NaOHで中
和した。その水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウム下で乾燥させ、濃縮させることで化合物(5)を得た。
,20mmol)の混合物にメタノール(10mL)および水(10mL)中の
臭素(3.84g,24mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間
攪拌した。この反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで
抽出した。この酢酸エチル相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および
濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製するこ
とで化合物(6)を得た。
びp−トルエンスルホン酸一水和物(100mg)の混合物を120℃で5時間
還流した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液の
間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム下で乾燥、濃縮させ
、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製で化合物(7)を与え
た。
ラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(Lancaster)
(578mg,0.5mmol,10%mol)および2.0M炭酸ナトリウム
水溶液(8mL)を添加し、次に2,4−ジクロロ−ベンゼンボロン酸(1.1
4g,6mmol)のエチルアルコール(8mL)溶液を加えた。得られた黄褐
色混合物を一晩還流した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、一度
飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製す
ることにより化合物(8)を与えた。
,2−ジブロモエタン(1ml)および炭酸カリウム(276mg,2mmol
)の混合物を4時間還流した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと炭酸水素
ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製するこ
とにより化合物(9)を得た。
得る。
em.Pharm.Bull.12:1030−1039,1964)(3.3
4g,20mmol)の混合物にメタノール(10mL)および水(10mL)
中の臭素(3.84g,24mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2
時間攪拌した。この反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチ
ルで抽出した。この酢酸エチル相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過およ
び濃縮を行った。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製する
ことにより所望の生成物(2’)を得た。
びp−トルエンスルホン酸一水和物(100mg)の混合物を120℃で5時間
還流した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液の
間で分配した。この有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し
、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより所望の生成
物(3’)を得た。
ス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(578mg,0.5mmo
l,10%mol)および2.0M炭酸ナトリウム水溶液(8mL)を添加し、
次に2,4−ジクロロベンゼンボロン酸(1.14g,6mmol)のエチルア
ルコール(8mL)溶液を添加した。得られた混合物を窒素下で一晩還流した。
この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、一度飽和塩化アンモニウム溶液
で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮した。残渣を
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより所望の生成物
(4’)を得た。
−ジブロモエタン(1mL)および炭酸カリウム(276mg,2mmol)の
混合物を4時間還流した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと炭酸水素ナト
リウム水溶液の間で分配した。この有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製するこ
とにより所望の生成物(5’)を得た。
−ピロール−3−カルボニトリル(3)) アセトール(1)(20.0mL,0.260mol)の2,4,6−トリメ
チルアニリン(2)(36.5mL,0.260mol)溶液および4−トルエ
ンスルホン酸一水和物(0.20g)をベンゼン(115mL)中で水を除去す
るためにディーンスタークトラップを使用しながら還流した。2時間後、マロン
ニトリル(16.4mL,0.260mol)を添加し、引き続き14時間加熱
した。混合物を室温まで冷却し、濃縮させ、残渣をクロマトグラフ(酢酸エチル
の15%ヘキサン溶液で溶出)することで27.0g(43%)の化合物(3)
を褐色油状物として得た。
−1H−ピロール−2−イル(yl)]アセトアミド(4)) 化合物(3)(25.3g,0.106mol)および無水酢酸(11.0m
L,0.117mol)の混合物を酢酸(25mL)中で45分間還流した。こ
れを室温まで冷却し、砕氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮させることで33.6g(100%)
の化合物(4)を黄色泡状物として得た。
ヒドロ−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−オン(one)(5)) 化合物(4)(32.1g,0.144mol)および85%リン酸(30m
L)の混合物を130℃で30分間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し
、激しく攪拌しながら氷水に注ぎ、生じた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させるこ
とで21.6g(67%)の化合物(5)を淡紅色の固体として得た。
−3,7−ジヒドロ−ピロール[2,3−d]ピリミジン(6)) POCl3(30mL)中の化合物(5)(18.3g,65.0mmol)
の混合物を3時間還流し、室温まで冷却した。それを氷水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ
、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ(酢酸エチルの10%ヘキサン溶液
で溶出)することで16.3g(84%)の化合物(6)を黄褐色粉末として得
た。
−5−(2−クロロアセチル)−3,7−ジヒドロピロロ(dihydropy
rrolo)[2,3−d]ピリミジン(7)) 化合物(6)(11.2g,37.4mmol)をクロロホルム溶液(150
ml)もしくは20当量の塩化アルミニウムおよび25当量の塩化クロロアセチ
ルに添加した。その溶液を還流温度で16時間加熱した。有機相を分離し、水相
を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で
エバポレートすることにより化合物(7)を得た。
メチルフェニル)−5−(2−クロロアセチル)−3,7−ジヒドロピロロ(d
ihydropyrrolo)[2,3−d]ピリミジン(8)) 化合物(7)(730mg,2mmol)、4−アミノヘプタン(250mg
,2.2mmol)およびトリエチルアミン(250mg,2.5mmol)の
混合物を周囲の温度で16時間攪拌した。その溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラ
インで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥させるためにエバポ
レートすることにより化合物(8)を得た。
し、1Mのリチウムヘキサメチルジシリザン(hexamethyldisil
izane)のTHF溶液(1ml)をゆっくり添加した。その反応溶液を還流
温度で16時間加熱し、乾燥のためにエバポレートし、酢酸エチルおよびヘキサ
ンでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製で化合物(9)を得た。
る。
)−1H−ピロール−3−カルボキシレート(11)) アセトール(1)(20mL,0.26mol)、2,4,6−トリメチルア
ニリン(2)(36.5mL,0.260mol)および4−トルエンスルホン
酸一水和物(0.21g)の溶液を、水の除去のためにディーンスタークトラッ
プを使いながらベンゼン(115mL)中で還流した。2時間後、エチルシアノ
アセテート(27.7mL,0.26mol)を添加し、続けて14時間加熱し
た。その混合物を室温まで冷却し、濃縮させ、残渣をクロマトグラフ(酢酸エチ
ルの15%ヘキサン溶液で溶出)することにより、21.4g(29%)の化合
物(11)を黄色油状物として得た。
6−トリメチルフェニル)−1H−ピロロ(pyrrolo)[2,3−b]ピ
リジン(12)) 化合物(11)(12.3g,43.0mmol)、エチル3−エトキシクロ
トネート(ethoxycrotonate)(6.79g,43.0mmol
)および4−トルエンスルホン酸一水和物(0.50g)のキシレン(100m
L)溶液を30分間還流した。次の30分間で蒸留して溶媒を取り除き、混合物
を室温まで冷却した。無水エタノール(50mL)中のt−ブトキシカリウム(
4.82g,43.0mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱し、室
温まで冷却した。酢酸(2.50mL)で処理し、減圧下で濃縮した。残渣を酢
酸エチルに溶解し、ジエチルエーテルで処理することで6.91g(46%)の
化合物(12)が白色粉末として沈殿した。
ル)−1H−ピロロ(pyrrolo)[2,3−b]ピリジン(13)) 1.0Mの水酸化リチウム(25mL)およびエタノール(15mL)中の化
合物(12)(4.11g,11.7mmol)を還流温度で17時間加熱した
。その混合物を室温まで冷却し、希塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した
。合わせた有機抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃
縮した。この物質をジフェニルエーテル(2.5mL)中、200℃で2時間加
熱し、室温まで冷却した。メタノール−酢酸エチルから結晶化させることで1.
41g(43%)の化合物(13)を白色粉末として得た。
−1H−ピロロ(pyrrolo)[2,3−b]ピリジン(14)) 化合物(14)は、化合物(6)の調製において用いた上記のものと同様の手
順にしたがって化合物(13)から調製した。
−5−(2−クロロアセチル)−1H−ピロロ(pyrrolo)[2,3−b
]ピリジン(15)) 化合物(15)は、化合物(7)の調製において開示された上記のものと同様
の手順にしたがって化合物(14)から調製した。
メチルフェニル)−5−(2−クロロアセチル)−1H−ピロロ(pyrrol
o)[2,3−b]ピリジン(16)) 化合物(16)は、化合物(8)の調製において開示された上記のものと同様
の手順にしたがって化合物(15)から調製した。
の手順にしたがって化合物(16)から調製した。
mL)攪拌溶液に塩酸アセトアミジン(11.2g,119mmol)を添加し
た。5分後に、アリルマロン酸ジエチル(diethyl allylmalo
nate)(18mL,91mmol)を添加し、混合物を還流温度で15時間
加熱し、室温まで冷却した。これを減圧下で濃縮し、20gの粗ピリジノン(p
yridinone)を白色固体として得た。この物質をオキシ塩化リン(10
0mL)中で5時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、砕氷(200
mL)に注いだ。粉末NaHCO3で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた
抽出液を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフ(酢
酸エチルの10%ヘキサン溶液で溶出)することで7.32g(30%)のピリ
ミジン(18)を淡黄色油状物として得た。
ピリミジン(19)) 鉱油分散水素化ナトリウム(60%,1.38g,34.5mmol)をピリ
ミジン(18)(3.50g,17.2mmol)および2,4−ジクロロアニ
リン(3.07g,18.9mmol)のDMF(40mL)攪拌溶液に添加し
た。25分後、この混合物を水(100mL)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し
た。合わせた抽出液を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、残渣をクロマ
トグラフ(ジクロロメタンで溶出)することで2.09g(37%)のピリミジ
ン(19)を白色粉末として得た。
アザインドール(diazaindole)(20)) 過ヨウ素酸ナトリウム(Sodium periodate)(3.83g,
17.9mmol)を(19)(1.94g,5.90mmol)のアセトン−
水の3:1攪拌溶液(55mL)に添加した。均一性を得るために、混合物を軽
く加熱し、四酸化オスミウムの2.5%t−ブタノール溶液(0.4mL)を添
加した。20時間後、この混合物を水(50mL)および飽和チオ硫酸ナトリウ
ム(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を減圧下で濃
縮し、残渣をジクロロメタン(40mL)および4N HCl(5mL)中で4
時間攪拌した。この混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し
、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ(ジクロ
ロメタンで溶出)することにより0.929g(50%)のジアザインドール(
diazaindole)(20)を白色固体として与えた。
ノ)−6−メチル−5,7−ジアザインドール(21)) 臭素(0.077mL,1.5mmol)を(20)(214mg,0.68
5mmol)のジオキサン(21mL)攪拌溶液に添加した。4時間後、その混
合物をNaCl水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥
させ(MgSO4)、減圧下で濃縮することで粗臭化物を得た。この物質を4−
へプチルアミン(3mL)に溶解し、90℃で45分間加熱した。得られた混合
物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を分取TLC(ヘキサンの15%酢
酸エチル溶液で溶出)で精製することで、227mg(70%)の(21)を、
静置すると固化する黄色油状物として得た。
へプチル)アミノ−6−メチル−5,7−ジアザインドール(22)) 鉱油分散水素化ナトリウム(60%,80mg,2.0mmol)を(21)
(186mg,0.396mmol)のDMF攪拌溶液(5mL)に添加した。
10分後、ヨウ化アリル(0.15mL,1.6mmol)を添加し、90分間
攪拌を続けた。この混合物を水およびNaCl水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽
出した。合わせた抽出液を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、残渣を分
取TLC(ヘキサンの5%酢酸エチル溶液で溶出)で精製することで117mg
(58%)の(22)を白色固体として得た。
87mmol)のDMF(3ml)攪拌溶液にテトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0)(22mg,0.019mmol)を添加し、得られた
混合物を83℃で45分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、NaCl水溶液
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を減圧下で濃縮し、残渣を分取
TLC(ヘキサンの15%酢酸エチル溶液で溶出)で精製することで59mg(
86%)の(23)を無色油状物として得た。
担持パラジウム(3mg)を酢酸エチル(2mL)中で水素バルーン下で5時間
攪拌した。この混合物をセライトプラグ(plug of Celite)を通
して濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を分取TLC(ヘキサンの15%酢酸エチル
溶液で溶出)で精製することで4.9mg(52%)の(24)を無色の油状物
として与えた。
水和物(225mg,1.18mmol)およびDL−2−アミノ−1−ペンタ
ノール(1mL)を160℃で3時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、
ジクロロメタンで希釈した。これをシリカゲルカラム(ジクロロメタンの10%
メタノール溶液により溶出)での精製により408mg(100%)の化合物(
2)を黄色固体として得た。
溶解させ、110℃で4日間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、固体のN
aOHによって慎重に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾
燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮することで159mg(51%)の化合物
(3)を黄色発泡体として得た。
溶液に、鉱油分散水素化ナトリウム(60%,10mg,0.25mmol)を
添加した。5分後、1−ブロモプロパン(0.050mL,0.55mmol)
を添加し、引き続いて10分間攪拌を行った。この混合物を飽和炭酸水素ナトリ
ウムで慎重に希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を減圧下で濃縮し
、残渣を分取TLC(ジクロロメタンの10%メタノール溶液で溶出)で精製す
ることにより7mg(40%)のR1がn−プロピル基である化合物(4)を黄
色油状物として得た。
。
en))によって生成した。
00、1987)により一般的に記載されているような標準的な放射性リガンド
結合アッセイにより、CRFレセプターに対する結合活性について、評価し得る
。種々の放射性標識化CRFリガンドを利用することにより、このアッセイを、
本発明の化合物の任意のCRFレセプターサブタイプとの結合活性を評価するた
めに使用し得る。簡潔には、この結合アッセイは、放射性標識化CRFリガンド
のCRFレセプターからの置換を包含する。
にて、ヒトCRFレセプターで安定に形質転換したおよそ1×106個の細胞(
チューブ1個あたり)を用いて行う。各チューブは、非特異的結合を決定するた
めの未標識ソーバジン(sauvagine)、ウロテンシンI(uroten
sin I)またはCRF(最終濃度、1μM)と共にまたはそれなしで、約0
.1mlのアッセイ緩衝液(例えば、Dulbeccoリン酸緩衝化生理食塩水
、10mM塩化マグネシウム、20μMバシトラシン)、0.1mlの[125I
]チロシン−ヒツジCRF(最終濃度、約200pMまたはScatchard
分析により測定したものとほぼ同じKD)および0.1mlのCRFレセプター
含有細胞の膜懸濁液を受容する。この混合物を22℃で2時間インキュベートし
、続いて、遠心分離により、結合した放射性リガンドと遊離の放射性リガンドと
を分離する。これらのペレットの2回の洗浄に続いて、これらのチューブをペレ
ットのすぐ上で切断し、そしてガンマカウンターにて、およそ80%の効率で、
放射活性についてモニターする。全ての放射性リガンド結合データを、非線形最
小二乗曲線適合プログラムLIGAND OF Munson and Rod
bard(Anal.Biochem.107:220、1990)を用いて、
分析し得る。
化合物を、CRF刺激アデニル酸シクラーゼ活性についてスクリーニングし得る
。CRF刺激アデニル酸シクラーゼ活性の測定のためのアッセイを、Batta
gliaら(Synapse 1:572、1987)により一般的に記載され
ているようにして、全細胞調製物にアッセイを適合するように改良して、実施し
得る。
を含有し得る:2mMのL−グルタミン、20mMのHEPES、および1mM
のIMBX(DMEM緩衝液中)。刺激研究では、形質転換したCRFレセプタ
ーを有する全細胞を、24ウェルプレートに置き、そして特定のレセプターサブ
タイプの薬理学的な序列プロフィールを確立するために、種々の濃度のCRF関
連および無関連ペプチドを用いて、37℃で1時間、インキュベートする。この
インキュベーションに続いて、培地を吸引し、ウェルを新鮮な培地で穏やかに1
回リンスし、そして培地を吸引する。細胞内cAMPの量を決定するために、各
ウェルに、95%エタノールおよび20mM塩酸水溶液の溶液300μlを添加
し、そして得られた懸濁液を、−20℃で16〜18時間インキュベートする。
この溶液を1.5mlのエッペンドルフチューブ内に取り出し、そしてウェルを
さらなるエタノール/塩酸水溶液200μlで洗浄し、そして第一画分にプール
する。これらの試料を凍結乾燥し、次いで、酢酸ナトリウム緩衝液500μlで
再懸濁する。これらの試料中のcAMPの測定は、Biomedical Te
chnologies Inc.(Stoughton、MA)の単一抗体キッ
トを用いて、行う。これらの化合物の機能評価のためには、cAMP産生の80
%刺激を引き起こす単一濃度のCRFまたは関連ペプチドを、種々の濃度の競合
化合物(10-12〜10-6M)と共に、インキュベートする。
本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の改変を行われ得ることが
理解され得る。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外は、限定さ
れない。
可能な塩を含み、 ここで: nは1または2であり; AおよびCは、各々が独立して、窒素、炭素またはCHであり; Bは、窒素またはCR3であり; ただし、A、BおよびCのうち少なくとも1つは窒素であり;A、Bおよび
Cの全てが窒素ではなく;A−BまたはB−Cのいずれかが二重結合であり; Xは窒素またはCHであり; Arはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリー
ルであり; Rは、任意の置換基であり、該置換基は、各場合において、独立して、アル
キル、アルキリデニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり
、ここで、mは、0、1、2または3であり、そしてR置換基の数を表し; R1は、−C(H)0,1(R4)(R5)または−SO2R5であり; R2は、水素またはアルキルであり; R3は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり; R4は、水素、ケト、アルキル、アルキリデニル、またはハロであり;そし
て R5は、式−Y−Z−R6のラジカルであり、ここで、 Yは、アルカンジイル、置換アルカンジイル、または直接結合であり、 Zは、NH、−N(R7)、O、S、SO2、C(=O)、C(=O)O、
OC(=O)、NHC(=O)、C(=O)NH、NH(SO2)、(SO2)N
H、NR8C(=O)O、または直接結合であり; R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリ
ールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、
または置換複素環アルキルであるか;または R7およびR8は、同一であるかまたは異なり、独立して、アルキル、置換
アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル
、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであるか;
または R6およびR7は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環式環、
または置換複素環式環を形成し; あるいはR4およびR5が一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルキルシクロアルキル、置換シクロアルキルシクロアルキル、シク
ロアルキルアリール、置換シクロアルキルアリール(cycloalkyary
l)、シクロアルキル複素環、または置換シクロアルキル複素環を形成する、 化合物。
Claims (49)
- 【請求項1】 以下の構造: 【化1】 を有する化合物であって、その立体異性体、プロドラッグ、および薬学的に受容
可能な塩を含み、 ここで: nは1または2であり; AおよびCは、各々が独立して、窒素、炭素またはCHであり; Bは、窒素またはCR3であり; ただし、A、BおよびCのうち少なくとも1つは窒素であり;A、Bおよび
Cの全てが窒素ではなく;A−BまたはB−Cのいずれかが二重結合であり; Xは窒素またはCHであり; Arはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリー
ルであり; Rは、任意の置換基であり、該置換基は、各場合において、独立して、アル
キル、アルキリデニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり
、ここで、mは、0、1、2または3であり、そしてR置換基の数を表し; R1は、−C(H)0,1(R4)(R5)または−SO2R5であり; R2は、水素またはアルキルであり; R3は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり; R4は、水素、ケト、アルキル、アルキリデニル、またはハロであり;そし
て R5は、式−Y−Z−R6のラジカルであり、ここで、 Yは、アルカンジイル、置換アルカンジイル、または直接結合であり、 Zは、NH、−N(R7)、O、S、SO2、C(=O)、C(=O)O、
OC(=O)、NHC(=O)、C(=O)NH、NH(SO2)、(SO2)N
H、NR8C(=O)O、または直接結合であり; R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリ
ールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、
または置換複素環アルキルであるか;または R7およびR8は、同一であるかまたは異なり、独立して、アルキル、置換
アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル
、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであるか;
または R6およびR7は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環式環、
または置換複素環式環を形成し; あるいはR4およびR5が一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルキルシクロアルキル、置換シクロアルキルシクロアルキル、シク
ロアルキルアリール、置換シクロアルキルアリール(cycloalkyary
l)、シクロアルキル複素環、または置換シクロアルキル複素環を形成する、 化合物。 - 【請求項2】 請求項1に記載の化合物であって、ここで、nは1であり、
以下の構造: 【化2】 のうちの1つを有する、化合物。 - 【請求項3】 請求項1に記載の化合物であって、ここでnは2であり、そ
して以下の構造: 【化3】 のうちの1つを有する、化合物。 - 【請求項4】 請求項1に記載の化合物であって、以下の構造: 【化4】 のうちの1つを有する、化合物。
- 【請求項5】 請求項4の化合物であって、ここでXはCHであり、そして
以下の構造: 【化5】 のうち1つを有する、化合物。 - 【請求項6】 請求項4の化合物であって、ここでXは窒素であり、そして
以下の構造: 【化6】 のうち1つを有する、化合物。 - 【請求項7】 請求項1に記載の化合物であって、Arがフェニルまたは置
換フェニルである、化合物。 - 【請求項8】 請求項7に記載の化合物であって、ここで置換フェニルが2
,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−4−メチル−フェニル、2−メチル−4
−クロロ−フェニル、2,4,6−トリメチル−フェニル、2−クロロ−4−メ
トキシ−フェニル、2−メチル−4−メトキシ−フェニル、または2,4−ジメ
トキシフェニルである、化合物。 - 【請求項9】 Arがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請
求項1に記載の化合物。 - 【請求項10】 ヘテロアリールがピリジニルである、請求項9に記載の化
合物。 - 【請求項11】 請求項9に記載の化合物であって、ここで置換ヘテロアリ
ールが4−メチル−6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル、4−ジメチルア
ミノ−6−メチル−ピリジン−3−イルまたは6−ジメチルアミノ−ピリジン−
3−イルである、化合物。 - 【請求項12】 Rが水素である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項13】 Rがアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項14】 Rがアリールアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項15】 請求項1に記載の化合物であって、ここでR1が−CH(
n−プロピル)2、−CH(n−プロピル)(CH2OCH3)、−CH(フェニ
ル)(CH2OCH3)、−CH(CH2OR’)2、−CH(CH2OR’)(エ
チル)、−CH(CH2OR’)(n−ブチル)、−CH(CH2OR’)(te
rt−ブチル)、−CH(CH2OR’)(4−クロロ−フェニル)、−CH(
CH2OR)(CH2CH2SCH3)、−CH(CH2CH3)(CH2Oフェニル
)であり、ここで、各々の場合のR’は、独立してC1-6アルキルから選択され
る、化合物。 - 【請求項16】 R1が−SO2R5である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項17】 R1が−C(H)0,1−(R4)(R5)である、請求項1に
記載の化合物。 - 【請求項18】 R1が−CH2R5である、請求項17に記載の化合物。
- 【請求項19】 R1が−C(=O)R5である、請求項17に記載の化合物
。 - 【請求項20】 R1が−CH(R4)(R5)である、請求項17に記載の
化合物。 - 【請求項21】 R4が水素である、請求項1に記載の化合物
- 【請求項22】 R4がアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項23】 R4がケトである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項24】 Yがアルカンジイルまたは置換アルカンジイルである、請
求項1に記載の化合物。 - 【請求項25】 Yが直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項26】 ZがNH、−N(R7)、O、S、SO2、C(=O)、C
(=O)O、OC(=O)、NHC(=O)、C(=O)NH、NH(SO2)
、(SO2)NH、またはNR8C(=O)Oである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項27】 Zが直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項28】 R6が水素、アルキルまたは置換アルキルである、請求項
1に記載の化合物。 - 【請求項29】 R6がアリール、置換アリール、アリールアルキル、また
は置換アリールアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項30】 R6が複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換
複素環アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項31】 R2がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項32】 R2がエチルである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項33】 構造: 【化7】 を有する、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項34】 Arが2,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−4−メチ
ルフェニル、2−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル、または2−メトキ
シ−4−トリフルオロメチルである、請求項33に記載の化合物。 - 【請求項35】 mが0である、請求項33に記載の化合物。
- 【請求項36】 R1がCH(アルキル)(アルキル)である、請求項33
に記載の化合物。 - 【請求項37】 R1がCH(n−プロピル)2である、請求項36に記載の
化合物。 - 【請求項38】 R1がCH(n−ブチル)2である、請求項36に記載の化
合物。 - 【請求項39】 mが1であり、そしてRがアルキルである、請求項33に
記載の化合物。 - 【請求項40】 Rがメチル、エチルまたはn−プロピルである、請求項3
9に記載の化合物。 - 【請求項41】 R1が−CH2(シクロアルキル)である、請求項40に記
載の化合物。 - 【請求項42】 R1が−CH2(シクロプロピル)である、請求項41に記
載の化合物。 - 【請求項43】 R1がCH(アルキル)(アルキル)である、請求項40
に記載の化合物。 - 【請求項44】 R1がCH(n−プロピル)2またはCH(n−ブチル)2
である、請求項43に記載の化合物。 - 【請求項45】 請求項1に記載の化合物を薬学的に受容可能なキャリアま
たは希釈剤と組み合わせて含む、組成物。 - 【請求項46】 温血動物においてCRFの分泌過多を示す障害を処置する
ための方法であって、該方法が、該動物に、有効量の請求項45に記載の薬学的
組成物を投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項47】 前記障害が発作である、請求項46に記載の方法。
- 【請求項48】 前記障害がうつ病である、請求項46に記載の方法。
- 【請求項49】 前記障害が不安である、請求項46に記載の方法。
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US09/370,837 | 1999-08-09 | ||
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US09/401,364 | 1999-09-21 | ||
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